JP2009502869A - 抗細菌性キノリン誘導体 - Google Patents
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Abstract
【化1】
に従う新規な置換されたキノリン誘導体、それらの製薬学的に許容可能な酸もしくは塩基付加塩類、それらの第四級アミン類、それらの立体化学的異性体形態、それらの互変異性体形態およびそれらのN−オキシド形態に関する。特許請求された化合物は、マイコバクテリア疾病、特に例えば結核菌、ウシ結核菌、マイコバクテリウム・アビアムおよびマイコバクテリウム・マリナムの如き病原性マイクバクテリアにより引き起こされる疾病、を包含する細菌性疾病の処置に有用である。製薬学的に許容可能な担体および、活性成分としての、治療的に有効な量の特許請求された化合物を含んでなる組成物、細菌性疾病の処置用薬品の製造のための特許請求された化合物または組成物の使用、並びに特許請求された化合物の製造方法も特許請求される。
Description
結核菌は、世界的に分布する重大で且つ致死可能性のある感染症である結核症(TB)を引き起こす因子である。世界健康機関からの推定は毎年800万人以上がTBに罹りそして200万人が毎年結核症で死亡することを示している。最近の10年間に、TB症例は世界的に20%増加し、最貧社会で最高の負荷がかかる。これらの傾向が続くなら、TB発生は次の20年間に41%増加するであろう。有効な化学療法の導入から50年で、TBは世界の成人死亡の第一感染原因であるエイズの次である。TB流行の複雑性は多剤耐性菌の増加傾向およびHIVによる致命的な共生である。HIV−陽性であり且つTBに感染した人間はHIV−陰性である人間より30倍ほど活性TBを進行させるようでありそして世界的にはTBはHIV/エイズのある人間の死因の1/3である。
系統」薬品を必要とする。これらの薬品はしばしば有毒であり、高価でありそしてかろうじて有効である。有効な療法がないため、感染性MDR−TB患者は疾病を蔓延し続けて、MDR−TB菌による新たな感染を生ずる。薬品耐性、特にMDR菌、に対する活性を示すような新しい活性機構を有する新薬に関する大きな医学的要望がある。
処置の失敗はより長い感染期間ももたらし、それは集団内で移動する感染人間数を増加させそして耐性菌感染症にかかる危険性を全集団に与える。病院は世界的に抗微生物耐性問題の重大な構成要素である。高感受性患者、強力で且つ長期にわたる抗微生物剤の使用、並びに交差−感染の組み合わせが高度に耐性である細菌病原菌による感染症をもたらした。
本発明は、式(Ia)または式(Ib):
pは0、1、2、3または4に相当する整数であり、
qは1、2または3に相当する整数であり、
Zは式:
R1はシアノ、ハロ、アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシ、アルキルオキシ、アルキルチオ、アルキルオキシアルキル、アルキルチオアルキル、アリールアルキル、ジ(アリール)アルキル、アリールまたはHetであり、
R2は水素、アルキルオキシ、アリール、アリールオキシ、ヒドロキシ、メルカプト、アルキルオキシアルキルオキシ、アルキルチオ、モノもしくはジ(アルキル)アミノ、ピロリジノまたは式
R3はアルキル、アリールアルキル、アリール、モノ−もしくはジ−アルキルアミノアルキル、HetまたはHet−アルキルであり、
R4およびR5は各々独立して水素、アルキル、アルキルオキシアルキル、アリールアルキル、Het−アルキル、モノ−もしくはジアルキルアミノアルキル、Het、またはア
リールであり、或いは
R4およびR5はそれらが結合する窒素原子と一緒になって場合により1個もしくはそれ以上の置換基で置換されていてもよいピロリジノ、ピペリジノ、ピペラジノ、モルホリノ、4−チオモルホリノ、2,3−ジヒドロイソインドール−1−イル、チアゾリジン−3−イル、1,2,3,6−テトラヒドロピリジル、1,4−ジアザシクロヘプチル、1−アザ−4−オキサシクロヘプチル、1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン−2−イル、2H−ピロリル、ピロリニル、ピロリル、イミダゾリジニル、ピラゾリジニル、2−イミダゾリニル、2−ピラゾリニル、イミダゾリル、ピラゾリル、トリアゾリル、ピリジニル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニルおよびトリアジニルよりなる群から選択される基を形成し、各置換基はアルキル、ハロアルキル、ハロ、アリールアルキル、ヒドロキシ、アルキルオキシ、アミノ、モノ−もしくはジアルキルアミノ、アルキルチオ、アルキルオキシアルキル、アルキルチオアルキル、アリール、ピリジルまたはピリミジニルから選択され、
R6はアリールまたはHetであり、
R7は水素、ハロ、アルキル、アリールまたはHetであり、
R8は炭素数1〜6の直鎖状もしくは分枝鎖状の飽和炭化水素基であり、
R9は水素またはアルキルであり、
R10はオキソであり、そして
Xは−CH2−または−CO−であり、
アルキルは炭素数1〜6の直鎖状もしくは分枝鎖状の飽和炭化水素基であるか、または炭素数3〜6の環式の飽和炭化水素基であるか、または炭素数1〜6の直鎖状もしくは分枝鎖状の飽和炭化水素基に結合された炭素数3〜6の環式の飽和炭化水素基であり、ここで各炭素原子は場合によりシアノ、ヒドロキシ、アルキルオキシまたはオキソで置換されていてもよく、
アリールは各々が場合により1、2もしくは3個の置換基で置換されていてもよいフェニル、ナフチル、アセナフチルまたはテトラヒドロナフチルから選択される同素環であり、各置換基はヒドロキシ、ハロ、シアノ、ニトロ、アミノ、モノ−もしくはジアルキルアミノ、アルキル、ハロアルキル、アルキルオキシ、カルボキシル、アルキルオキシカルボニル、アミノカルボニル、モルホリニルまたはモノ−もしくはジアルキルアミノカルボニルから独立して選択され、
HetはN−フェノキシピペリジニル、ピペリジニル、ピロリル、ピラゾリル、イミダゾリル、フラニル、チエニル、オキサゾリル、イソキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニルもしくはピリダジニルから選択される単環式複素環、またはキノリニル、キノキサリニル、インドリル、ベンズイミダゾリル、ベンゾキサゾリル、ベンズイソキサゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンズイソチアゾリル、ベンゾフラニル、ベンゾチエニル、2,3−ジヒドロベンゾ[1,4]ジオキシニルもしくはベンゾ[1,3]ジオキソリルから選択される二環式複素環であり、各単環式および二環式複素環は場合により1、2もしくは3個の置換基で置換されていてもよく、各置換基はハロ、ヒドロキシ、アルキルまたはアルキルオキシから独立して選択され、
ハロはフルオロ、クロロ、ブロモまたはヨードから選択される置換基であり、そして
ハロアルキルは1個もしくはそれ以上の炭素原子が1個もしくはそれ以上のハロ原子で置換されている炭素数1〜6の直鎖状もしくは分枝鎖状の飽和炭化水素基であるかまたは炭素数3〜6の環式の飽和炭化水素基であるかまたは炭素数1〜6の直鎖状もしくは分枝鎖状の飽和炭化水素基に結合された炭素数3〜6の環式の飽和炭化水素基である]
に従う新規な置換されたキノリン誘導体、それらの製薬学的に許容可能な酸もしくは塩基付加塩類、それらの第四級アミン類、それらの立体化学的異性体形態、それらの互変異性体形態、それらのN−オキシド形態またはそれらのプロ−ドラッグ類に関する。
体形態、それらの互変異性体形態、それらのN−オキシド形態またはそれらのプロ−ドラッグ類は以下では本発明に従う化合物と称する。
の置換基で置換されていてもよく、各置換基はハロ、アルキルおよびArの群から独立して選択される。好ましくは、第四級化剤はアルキルハライドである。良好な脱離基を有する他の反応物、例えばトリフルオロメタンスルホン酸アルキル類、メタンスルホン酸アルキル類、およびp−トルエンスルホン酸アルキル類を使用することもできる。第四級アミンは正に荷電された窒素を有する。製薬学的に許容可能な対イオンはクロロ、ブロモ、ヨード、トリフルオロアセテート、アセテート、トリフラート、サルフェート、スルホネートを包含する。好ましくは、対イオンはヨードである。選択された対イオンはイオン交換樹脂を用いて導入されうる。
れらのプロドラッグ類である。
2−{ベンジル−[(6−メチル−2−フェニル−キノリン−3−イル)−フェニル−メチル]−アミノ}−N−(4−メチル−ピペラジン−1−イル)−アセトアミド、
N−[(6−ブロモ−2−メトキシ−キノリン−3−イル)−フェニル−メチル]−N’,N’−ジメチル−N−フェニル−エタン−1,2−ジアミン、
N−ベンジル−N−[(6−ブロモ−2−フェニル−キノリン−3−イル)−フェニル−メチル]−N’,N’−ジメチル−エタン−1,2−ジアミン、
2−{ベンジル−[(6−メチル−2−フェニル−キノリン−3−イル)−フェニル−メチル]−アミノ}−1−(4−メチル−ピペラジン−1−イル)−エタノン、
2−{[(6−ブロモ−2−メトキシ−キノリン−3−イル)−フェニル−メチル]−キノリン−5−イルメチル−アミノ}−1−(4−メチル−ピペラジン−1−イル)−エタノン、
2−{ベンジル−[(6−ブロモ−2−メトキシ−キノリン−3−イル)−フェニル−メチル]−アミノ}−1−(4−メチル−ピペラジン−1−イル)−エタノン、
N−ベンジル−N−[(6−ブロモ−2−メトキシ−キノリン−3−イル)−(2−フルオロ−フェニル)−メチル]−N’,N’−ジメチル−エタン−1,2−ジアミン、
{ベンジル−[(6−ブロモ−2−メトキシ−キノリン−3−イル)−フェニル−メチル]−アミノ}−酢酸エチルエステル、および
2−{ベンジル−[(6−メチル−2−フェニル−キノリン−3−イル)−フェニル−メチル]−アミノ}−1−ピペリジン−1−イル−エタノン、
並びにそれらの製薬学的に許容可能な酸もしくは塩基付加塩、それらの第四級アミン類、それらの立体化学的異性体形態、それらの互変異性体形態、それらのN−オキシド形態またはそれらのプロ−ドラッグ類
から選択される。
2−{ベンジル−[(6−メチル−2−フェニル−キノリン−3−イル)−フェニル−メチル]−アミノ}−1−(4−ベンジル−ピペラジン−1−イル)−エタノン、
N−[(6−ブロモ−2−メトキシ−キノリン−3−イル)−フェニル−メチル]−N−(2−メトキシ−フェニル)−N’,N’−ジメチル−エタン−1,2−ジアミン、
2−{ベンジル−[(6−メチル−2−フェニル−キノリン−3−イル)−フェニル−メチル]−アミノ}−N,N−ジメチル−アセトアミド、
N−ベンジル−N−[(6−ブロモ−2−フェニル−キノリン−3−イル)−フェニル−メチル]−N’,N’−ジメチル−エタン−1,2−ジアミン、
2−{ベンジル−[(6−メチル−2−フェニル−キノリン−3−イル)−フェニル−メチル]−アミノ}−1−(4−メチル−ピペリジン−1−イル)−エタノン、
2−{ベンジル−[(6−メチル−2−フェニル−キノリン−3−イル)−フェニル−メ
チル]−アミノ}−N,N−ジエチル−アセトアミド、
2−{ベンジル−[(6−ブロモ−2−フェニル−キノリン−3−イル)−フェニル−メチル]−アミノ}−N,N−ジメチル−アセトアミド、
2−{ベンゾフラン−2−イル−(2−フェニル−キノリン−3−イル)−メチル]−ベンジル−アミノ}−N−イソプロピル−N−メチル−アセトアミド、
2−{ベンジル−[(6−メチル−2−フェニル−キノリン−3−イル)−フェニル−メチル]−アミノ}−1−チオモルホリン−4−イル−エタノン、および
2−{ベンジル−[(6−メチル−2−フェニル−キノリン−3−イル)−フェニル−メチル]−アミノ}−N−イソプロピル−N−メチル−アセトアミド、
並びにそれらの製薬学的に許容可能な酸もしくは塩基付加塩類、それらの第四級アミン類、それらの立体化学的異性体形態、それらの互変異性体形態、それらのN−オキシド形態またはそれらのプロ−ドラッグ類
から選択される。
本発明に従う化合物は、特にマイコバクテリア性疾病、特に例えば結核菌(潜在性疾病を包含しそして薬品耐性結核菌も包含する)、ウシ結核菌、マイコバクテリウム・アビアムおよびマイコバクテリウム・マリナムの如き病原性マイコバクテリアにより引き起こされる疾病、を包含する細菌性疾病の処置に適することが驚くべきことに示された。本発明はそれ故、薬品としての使用のための、以上で定義された式(Ia)または式(Ib)の化合物、それらの製薬学的に許容可能な酸もしくは塩基付加塩類、それらの第四級アミン類、それらの立体化学的異性体形態、それらの互変異性体形態、それらのN−オキシド形態およびそれらのプロ−ドラッグ類にも関する。
、希釈剤、潤滑剤、結合剤、崩壊剤などのいずれでも使用することができる。投与におけるそれらの容易さのために、錠剤およびカプセル剤が最も有利な経口薬用量単位形態であり、その場合には固体の製薬学的担体がもちろん使用される。非経口組成物のためには、担体は一般的には少なくとも大部分が殺菌水を含んでなるが、例えば溶解を助けるための、他の成分を含むことができる。例えば、担体が食塩水溶液、グルコース溶液または食塩水およびグルコース溶液の混合物を含んでなる注射液剤を製造することができる。注射懸濁剤を製造することもでき、その場合には適する液体担体、懸濁化剤などを使用することができる。使用直前に液体形態調剤に転化することが意図される固体形態の剤も包含される。
物および1種もしくは複数の他の抗細菌剤、処置される特定症状、処置される症状の重篤度、特定患者の年齢、体重、性別、食事、投与時間および全般的な身体的状態、並びに投与の方式および個人が受ける他の投薬に依存するであろう。さらに、処置される被験体の応答によりおよび/または本発明の化合物を処方する医師の評価により有効1日量を増減しうる。
icillin)(二ナトリウム、フェニルナトリウム、インダニルナトリウム)、スルベニシリン(sulbenicillin)、チカルシリン・ニナトリウム(ticarcillin disodium)、メチシリン・ナトリウム(methicillin
sodium)、オキサシリン・ナトリウム(oxacillin sodium)、クロキサシリン・ナトリウム(cloxacillin sodium)、ジクロキサシリン(dicloxacillin)、フルクロキサシリン(flucloxacillin)、アムピシリン(ampicillin)、メズロシリン(mezlocillin)、ピペラシリン・ナトリウム(piperacillin sodium)、アモキシリン(amoxicillin)、シクラシリン(ciclacillin)、ヘクタシリン(hectacillin)、スルバクタム・ナトリウム(sulbactam sodium)、タラムピシリン(talampicillin)塩酸塩、バカムピシリン(bacampicillin)塩酸塩、ピブメシリナム(pivmecillinam)、セファレキシン(cephalexin)、セファクロル(cefaclor)、セファログリシン(cephaloglycin)、セファドロキシル(cefadroxil)、セフラジン(cephradine)、セフロキサジン(cefroxadine)、セファピリン・ナトリウム(cephapirin sodium)、セファロシン・ナトリウム(cephalothin sodium)、セファセトリル・ナトリウム(cephacetrile sodium)、セフスロジン・ナトリウム(cefsulodin sodium)、セファロリジン(cephaloridine)、セファトリジン(cefatrizine)、セフォペラゾン・ナトリウム(cefoperazone sodium)、セファマンドール(cefamandole)、ベフォチアム(vefotiam)塩酸塩、セファゾリン・ナトリウム(cefazolin sodium)、セフチゾキシム・ナトリウム(ceftizoxime sodium)、セフォタキシム・ナトリウム(cefotaxime sodium)、セフメノキシム(cefmenoxime)塩酸塩、セフロキシム(cefuroxime)、セフトリアキソン・ナトリウム(ceftriaxone sodium)、セフタジジム(ceftazidime)、セフォキシチン(cefoxitin)、セフメタゾール(cefmetazole)、セフォテタン(cefotetan)、ラタモキセフ(latamoxef)、クラブラン酸、イミペネム(imipenem)、アズトレオナム(aztreonam)、テトラシクリン(tetracycline)、クロルテトラシクリン(chlortetracycline)塩酸塩、デメチルクロルテトラシクリン(demethylchlortetracycline)、オキシテトラシクリン(oxytetracycline)、メタシクリン(methacycline)、ドキシシクリン(doxycycline)、ロリテトラシクリン(rolitetracycline)、ミノシクリン(minocycline)、ダウノルビシン(daunorubicin)塩酸塩、ドキソルビシン(doxorubicin)、アクラルビシン(aclarubicin)、硫酸カナマイシン(kanamycin sulfate)、ベカナマイシン(bekanamycin)、トブラマイシン(tobramycin)、硫酸ゲンタマイシン(gentamycin sulfate)、ジベカシン(dibekacin)、アミカシン(amikacin)、ミクロノミシン(micronomicin)、リボスタマイシン(ribostamycin)、硫酸ネオマイシン(neomycin sulfate)、硫酸パロモマイシン(paromomycin sulfate)、硫酸ストレプトマイシン(streptomycin sulfate)、ジヒドロストレプトマイシン(dihydrostreptomycin)、デストマイシンA(destomycin A)、ヒグロマイシンB(hygromycin B)、アプラマイシン(apramycin)、シソミシン(sisomicin)、硫酸ネチルミシン(netilmicin sulfate)、スペクチノマイシン(spectinomycin)塩酸塩、硫酸アストロミシン(astromicin sulfate)、バリダマイシン(validamycin)、カスガマイシン(kasugamycin)、ポリオキシン(polyoxin)、ブラスチシジンS(blasticidin S)、エリスロマイシン(erythromycin)、エリスロマイシン・エストレート(erythromycin estolate)、燐酸オレアンドマイシン(oleandomycin phosphate)、トラセチロレアンドマイシン(tracetyloleandomycin)、キタサマイシン(kitasamycin)、ジョサマイシン(josamycin)、スピラマイシン(spiramycin)、チロシン(tylosin)、イベルメクチン(ivermectin)、ミデカマイシン(midecamycin)、硫酸ブレオマイシン(bleomycin sulfate)、硫酸ペプロマイシン(peplomycin sulfate)、グラミシジンS(gramicidin S)、ポリミキシンB(polymyxin B)、バシトラシン(bacitracin)、硫酸コリスチン(colistin sulfate)、コリスチンメタンスルホン酸ナトリウム(colistinmethanesulfonate sodium)、エンラマイシン(enramycin)、ミカマイシン(mikamycin)、バージニアマイシン(virginiamycin)、硫酸カプレオマイシン(capreomycin sulfate)、バイオマイシン(viomycin)、エンビオマイシン(enviomycin)、バンコマイシン(vancomycin)、アクチノマイシンD(actinomycin D)、ネオカルジノスタチン(neocarzinostatin)、ベスタチン(bestatin)、ペプスタチン(pepstatin)、モネンシン(monensin)、ラサロシド(lasalocid)、サリノマイシン(salinomycin)、アムフォテリシンB(amphotericin B)、ニスタチン(nystatin)、ナタマイシン(natamycin)、トリコマイシン(trichomycin)、ミスラマイシン(mithramycin)、リンコマイシン(lincomycin)、クリンダマイシン(clindamycin)、パルミチン酸クリンダマイシン(clindamycin palmitate)塩酸塩、フラボホスホリポール(flavophospholipol)、シクロセリン(cycloserine)、ペシロシン(pecilocin)、グリセオフルビン(griseofulvin)、クロラムフェニコール(chloramphenicol)、パルミチン酸クロラムフェニコール(chloramphenicol palmitate)、ミトマイシンC(mitomycin C)、ピロールニトリン(pyrrolnitrin)、フォスフォマイシン(fosfomycin)、フシジン酸、ビコザマイシン(bicozamycin)、チアムリン(tiamulin)、シッカニン(siccanin)である。
本発明に従う化合物は、各々が当業者に既知である段階の連続により一般的に製造する
ことができる。
より、R1がピリジルである対応する式(I)の化合物に転化することができる。
以下で、「DME」は1,2−ジメトキシエタンであると定義され、「NBS」はN−ブロモスクシンアミドであると定義され、「DMF」はN,N−ジメチルホルムアミドであると定義され、「THF」はテトラヒドロフランであると定義され、「DIPE」はジイソプロピルエーテルであると定義され、「BTEAC」は塩化ベンジルトリエチルアンモニウムであると定義され、「EDCI」は1−(3−ジメチルアミノプロピル)−3−エチルカルボジイミド.HClであると定義され、「HOBT」は1−ヒドロキシベンズトリアゾールであると定義され、「DIAD」はアゾジカルボン酸ジイソプロピルであると定義されそして「ポリメルラブNCO」はメチルイソシアネートポリスチレンであると定義される。
実施例A1
a)中間体1の製造
b)中間体2の製造
c)中間体3の製造
a)中間体4の製造
b)中間体5の製造
c)中間体6の製造
d)中間体7の製造
中間体8の製造
a)中間体9の製造
b)中間体34の製造
a)中間体10の製造
b)中間体11の製造
c)中間体12の製造
a)中間体13の製造
b)中間体14の製造
c)中間体15の製造
d)中間体16の製造
e)中間体17の製造
f)中間体18の製造
g)中間体37の製造
a)中間体19の製造
b)中間体20の製造
a)中間体21の製造
機層を分離し、乾燥し(MgSO4)、濾過し、そして溶媒を蒸発させた。残渣をシリカゲル上のカラムクロマトグラフィー(溶離剤:CH2Cl2/CH3OH/NH4OH98/2/0.1;15−40μm)により精製した。2つの画分を集めそして溶媒を蒸発させた。収量:1.7gの中間体21(37%)。
b)中間体27の製造
a)中間体22の製造
b)中間体23の製造
a)中間体24の製造
b)中間体25の製造
c)中間体26の製造
a)中間体28の製造
b)中間体29の製造
イル(0.00005モル)の混合物を80℃において3時間にわたり撹拌し、H2Oの中に注ぎそしてCH2Cl2で抽出した。有機層を分離し、乾燥し(MgSO4)、濾過し、そして溶媒を蒸発させた。収量:1.3gの中間体29(100%)(融点:110℃)。
中間体30の製造
a)中間体31の製造
b)中間体32の製造
ラフィー(溶離剤:シクロヘキサン/CH2Cl2:70/30)により精製した。純粋画分を集めそして溶媒を蒸発させた。収量:1.6gの中間体32(40%)。
c)中間体33の製造
a)中間体35の製造
b)中間体36の製造
実施例B1
a)化合物146の製造
b)化合物150の製造
c)化合物152の製造
a)化合物131の製造
b)化合物137の製造
c)化合物145の製造
d)化合物151の製造
)のCH3CN(20ml)中混合物を18時間にわたり撹拌しそして還流し、次に室温に冷却しそしてH2OおよびEtOAcの中に注いだ。有機層を飽和NaClで洗浄し、乾燥し(MgSO4)、濾過しそして溶媒を蒸発させた。残渣(3g)をジエチルエーテルから結晶化させた。沈殿を濾別しそして乾燥した。収量:1.85gの最終化合物151(74%)(融点:148℃)。
e)化合物129の製造
f)化合物153の製造
g)化合物132の製造
h)化合物130の製造
i)化合物143の製造
j)化合物148の製造
k)化合物141の製造
a)化合物53の製造
b)化合物30の製造
c)化合物3の製造
d)化合物41の製造
e)化合物45の製造
f)化合物36の製造
a)化合物104の製造
b)化合物69の製造
c)化合物72の製造
d)化合物66の製造
e)化合物114の製造
f)化合物122の製造
g)化合物70の製造
化合物59の製造
化合物154の製造
化合物29の製造
a)化合物51の製造
b)化合物18の製造
化合物22の製造
a)化合物20の製造
b)化合物37の製造
a)化合物83の製造
b)化合物47の製造
c)化合物2の製造
多くの化合物に関して、融点またはLCMSデータのいずれかが記録された。
可能なら、融点(または範囲)はレイカ・VMHB・コフラー・バンク(Leica VMHB Koffler bank)を用いて得られた。融点は補正されていない。
方法1:
LCMSを行った(クロマシルC18(インターキム(Interchim)、モントルコン、フランス)5μm、4.6×150mm)上で正方式での100から900amuに走査する電子噴霧イオン化;流速1ml/分。2つの移動相(移動相A:30%の6.5mM酢酸アンモニウム+40%のアセトニトリル+30%の蟻酸(2ml/l);移動相B:100%のアセトニトリル)を使用して1分間にわたる100%Aから4分間にわたる100%B、5分間にわたる100%Bから3分間にわたる100%Amおよび2分間にわたる100%Aでの再平衡化の勾配条件を行った)。
LCMSを行った(クロマシルC18(インターキム、モントルコン、フランス)3.5μm、4.6×100mm)上で正および負(パルス)の両方の方式での電子噴霧イオン化;流速0.8ml/分。2つの移動相(移動相A:35%の6.5mM酢酸アンモニウム+30%のアセトニトリル+35%の蟻酸(2ml/l);移動相B:100%のアセトニトリル)を使用して1分間にわたる100%Aから4分間にわたる100%B、4分間にわたる1.2ml/分の流速での100%Bから3分間にわたる0.8ml/分の流速での100%A、および1.5分間にわたる100%Aでの再平衡化の勾配条件を行った)。
LCMSを行った(サンファイアー(Sunfire)C18(ウォーターズ(Waters)、ミルフォード、米国)3.5μm、4.6×100mm)上で正および負(パルス)の両方の方式での電子噴霧イオン化;流速0.8ml/分。2つの移動相(移動相A:35%の6.5mM酢酸アンモニウム+30%のアセトニトリル+35%の蟻酸(2ml/l);移動相B:100%のアセトニトリル)を使用して1分間にわたる100%Aから4分間にわたる100%B、4分間にわたる1.2ml/分の流速での100%Bから3分間にわたる0.8ml/分の流速での100%A、および1.5分間にわたる100%Aでの再平衡化の勾配条件を行った)。
LCMSを行った(エクステラ(Xterra)MS C18(ウォーターズ、ミルフォード、マサチュセッツ州)5μm、3.9×150mm)上で正方式での電子噴霧イオン化;流速1ml/分。2つの移動相(移動相A:85%の6.5mM酢酸アンモニウム+15%のアセトニトリル;移動相B:20%の6.5mM酢酸アンモニウム+80%のアセトニトリル)を使用して3分間にわたる100%Aから5分間にわたる100%B、6分間にわたる100%Bから3分間にわたる100%A、および3分間にわたる100%Aでの再平衡化の勾配条件を行った)。
D.1.結核菌(M.tuberculosis)に対して化合物を試験するためのインビトロ方法。
平底の殺菌性96−ウエルプラスチックマイクロタイタープレートに0.25%のBSAが補充された180μlの殺菌性脱イオン水を充填した。引き続き、化合物の培液(7.8×最終試験濃度)を45μl量でカラム2内の一連の二重ウエルに加えて細菌成長に対するそれらの効果を評価した。一連の5倍希釈(180μl中の45μl)をカラム2から11のマイクロタイタープレート中で注文製作されたロボットシステム(ジマーク・コーポレーション、ホプキントン、マサチュセッツ州)を用いて直接行った。ピペット先端を3回の希釈後毎に変えて高度に疎水性の化合物によるピペット操作誤差を最少にした。接種物あり(カラム1)およびなし(カラム12)の未処置対照試料が各マイクロタイタープレートに含まれた。1ウエル当たり約250CFUの細菌接種物を、2.8×ミュエラー−ヒントン(Mueller−Hinton)ブロス培地中に100μl量で、カラム12を除いて、列A〜Hに加えた。カラム12には同量の接種物なしのブロス培地を列A〜Hに加えた。培養物を37℃において48時間にわたり湿った5%CO2雰囲気(解放空気弁および連続的排気のあるインキュベーター)内でインキュベートした。接種2日後であるインキュベーションの終了時に、細菌成長を蛍光光度法により定量化した。そのために、アラマー・ブルー(Alamar Blue)(10×)を全てのウエルに20μlの量で加えそしてプレートをさらに2時間にわたり50℃においてインキュベートした。
感受性試験用の細菌懸濁液の製造
100mlのミュエラー−ヒントン・ブロス(ベクトン・ディキンソン(Becton
Dickinson)−登録番号275730)を殺菌性脱イオン水の中に含有するフラスコ内でこの試験で使用される細菌を振りながら37℃において一晩にわたり成長させた。株(0.5ml/チューブ)を−70℃において使用まで貯蔵した。細菌滴定をマイクロタイタープレート内で行ってTCID50を検知し、ここでTCID50は接種した培養物の50%で細菌成長をもたらす希釈度を表わす。一般的に、約100のTCID50の接種物レベルを感受性試験用に使用した。
マイクロタイタープレート検定
平底の殺菌性96−ウエルプラスチックマイクロタイタープレートに0.25%のBSAが補充された180μlの殺菌性脱イオン水を充填した。引き続き、化合物の培液(7.8×最終試験濃度)を45μl量でカラム2内の一連の二重ウエルに加えて細菌成長に対するそれらの効果を評価した。一連の5倍希釈(180μl中の45μl)をカラム2からカラム11に達するまでマイクロタイタープレート中で直接行った。接種物あり(カラム1)およびなし(カラム12)の未処置対照試料が各マイクロタイタープレートに含まれた。細菌タイプにより、1ウエル当たり約10〜60CFUの細菌接種物(100TCID50)を、2.8×ミュエラー−ヒントン・ブロス培地中に100μl量で、カラム12を除いて、列A〜Hに加えた。カラム12には同量の接種物なしのブロス培地を列A〜Hに加えた。培養物を37℃において24時間にわたり通常の雰囲気(解放空気弁および連続的排気のあるインキュベーター)内でインキュベートした。接種1日後であるインキュベーションの終了時に、細菌成長を蛍光光度法により定量化した。そのために、レサズリン(resazurin)(0.6mg/ml)を全てのウエルに接種3時間後に20μl量で加え、そしてプレートを一晩にわたり再びインキュベートした。青色からピンク色への変色は細菌の成長を示した。コンピューター−調節された蛍光光度計(サイトフルオル、バイオサーチ)内で530nmの励起波長および590nmの発光波長において蛍光を読み取った。化合物により得られた成長抑制%を標準的方法に従い計算した。IC90(μg/mlで表示)は細菌成長に関する90%抑制濃度として定義された。結果は表9に示される。
使用する培地がミュエラー−ヒントン寒天を含むNCCLS標準*に従う標準的寒天希釈方法を行うことにより、MIC99値(細菌成長の99%抑制を得るための最低濃度)を測定することができる。*Clinical laboratory standard institute.2005.Methods for dilution Antimicrobial susceptibility tests for bacteria that grows Aerobically: approved standard−sixth edition
化合物の殺細菌または静細菌活性を時間死滅検定においてブロス微量希釈方法*を用いて測定することができる。黄色ブドウ球菌およびメチシリン耐性黄色ブドウ球菌(MRSA)に関する時間死滅検定では、黄色ブドウ球菌およびMRSAの出発接種物はミュエラー−ヒントン・ブロス中の106CFU/mlである。抗細菌性化合物をMIC(すなわち、マイクロタイタープレート内で測定されるIC90)の0.1〜10倍の濃度で使用する。抗細菌剤を受容しないウエルが培養成長対照である。微生物および試験化合物を含有するプレートを37℃においてインキュベートした。0、4、24、および48時間のインキュベーション後に、殺菌性PBS中での順次希釈(10−1〜10−6)およびミュエラー−ヒントン寒天上でのプレート培養(200μl)による生存数測定用に試料を取り出す。プレートを37℃において24時間にわたりインキュベートしそしてコロニー数を測定する。1ml当たりのlog10CFUを時間に対してプロットすることにより死滅曲線を作成することができる。殺細菌効果は一般的に未処置接種物と比べて1ml当たりのCFU数における3−log10減少として定義される。薬品の有効な残存効果は順次希釈およびプレート培養に使用される最高希釈におけるコロニーの計数により除かれる。
*Zurenko,G.E.et al.In vitro activities of U−100592 and U−100766,novel oxazolidinone antibacterial agents.Antimicrob.Agents Chemother.40,839−845(1996)
合計細胞ATP濃度における変化を(ATP・バイオルミネッセンス・キット(ATP
bioluminescence Kit)、ロッシュ(Roche)を用いて)分析するために、黄色ブドウ球菌(ATCC29213)株を100mlのミュエラー−ヒントン・フラスコ内で成長させそしてシェーカー−インキュベーター内で24時間にわたり37℃において(300rpm)インキュベートすることにより検定を行う。OD405nmを測定しそしてCFU/mlを計算する。培養物を1×106CFU/mlに希釈し(ATP測定用の最終濃度:1ウエル当たり1×105CFU100μl)そして試験化合物をMIC(すなわち、マイクロタイタープレート内で測定されるIC90)の0.1〜10倍の濃度で加える。これらのチューブを0、30および60分間にわたり300rpmおよび37℃においてインキュベートする。スナップ−キャップチューブからの0.6ml細菌懸濁液を使用しそして新しい2mlのエッペンドルフ・チューブを加える。0.6mlの細胞溶解試薬(ロッシュ・キット)を加え、最大速度で撹拌しそして5分間にわたり室温においてインキュベートする。氷の上で冷却する。ルミノメーター(注入器付きのルミノスカン・アセント・ラブシステムズ(Luminoskan Ascent Labsystems))を30℃まで暖める。1つのカラム(=6ウエル)に100μlの同じ試料を充填する。100μlのルシフェラーゼ試薬を注入器システムを用いることにより各ウエルに加える。ルミネセンスを1秒間にわたり測定する。
Claims (10)
- 一般式(Ia)または式(Ib):
pは0、1、2、3または4に相当する整数であり、
qは1、2または3に相当する整数であり、
Zは式:
R1はシアノ、ハロ、アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシ、アルキルオキシ、アルキルチオ、アルキルオキシアルキル、アルキルチオアルキル、アリールアルキル、ジ(アリール)アルキル、アリールまたはHetであり、
R2は水素、アルキルオキシ、アリール、アリールオキシ、ヒドロキシ、メルカプト、アルキルオキシアルキルオキシ、アルキルチオ、モノもしくはジ(アルキル)アミノ、ピロリジノまたは式
R3はアルキル、アリールアルキル、アリール、モノ−もしくはジ−アルキルアミノアルキル、HetまたはHet−アルキルであり、
R4およびR5は各々独立して水素、アルキル、アルキルオキシアルキル、アリールアルキル、Het−アルキル、モノ−もしくはジアルキルアミノアルキル、Het、またはアリールであり、或いは
R4およびR5はそれらが結合する窒素原子と一緒になって場合により1個もしくはそれ以上の置換基で置換されていてもよいピロリジノ、ピペリジノ、ピペラジノ、モルホリノ、4−チオモルホリノ、2,3−ジヒドロイソインドール−1−イル、チアゾリジン−3−イル、1,2,3,6−テトラヒドロピリジル、1,4−ジアザシクロヘプチル、1−アザ−4−オキサシクロヘプチル、1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン−2−イル、2H−ピロリル、ピロリニル、ピロリル、イミダゾリジニル、ピラゾリジニル、2−イミダゾリニル、2−ピラゾリニル、イミダゾリル、ピラゾリル、トリアゾリル、ピリジニル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニルおよびトリアジニルよりなる群から選択される基を形成し、各置換基はアルキル、ハロアルキル、ハロ、アリールアルキル、ヒドロキシ、アルキルオキシ、アミノ、モノ−もしくはジアルキルアミノ、アルキルチオ、アルキルオキシアルキル、アルキルチオアルキル、アリール、ピリジルまたはピリミジニルから選択され、
R6はアリールまたはHetであり、
R7は水素、ハロ、アルキル、アリールまたはHetであり、
R8は炭素数1〜6の直鎖状もしくは分枝鎖状の飽和炭化水素基であり、
R9は水素またはアルキルであり、
R10はオキソであり、そして
Xは−CH2−または−CO−であり、
アルキルは炭素数1〜6の直鎖状もしくは分枝鎖状の飽和炭化水素基であるか、または炭素数3〜6の環式の飽和炭化水素基であるか、または炭素数1〜6の直鎖状もしくは分枝鎖状の飽和炭化水素基に結合された炭素数3〜6の環式の飽和炭化水素基であり、ここで各炭素原子は場合によりシアノ、ヒドロキシ、アルキルオキシまたはオキソで置換されていてもよく、
アリールは各々が場合により1、2もしくは3個の置換基で置換されていてもよいフェニル、ナフチル、アセナフチルまたはテトラヒドロナフチルから選択される同素環であり、各置換基はヒドロキシ、ハロ、シアノ、ニトロ、アミノ、モノ−もしくはジアルキルアミノ、アルキル、ハロアルキル、アルキルオキシ、カルボキシル、アルキルオキシカルボニル、アミノカルボニル、モルホリニルまたはモノ−もしくはジアルキルアミノカルボニルから独立して選択され、
HetはN−フェノキシピペリジニル、ピペリジニル、ピロリル、ピラゾリル、イミダゾリル、フラニル、チエニル、オキサゾリル、イソキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニルもしくはピリダジニルから選択される単環式複素環、またはキノリニル、キノキサリニル、インドリル、ベンズイミダゾリル、ベンゾキサゾリル、ベンズイソキサゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンズイソチアゾリル、ベンゾフラニル、ベンゾチエニル、2,3−ジヒドロベンゾ[1,4]ジオキシニルもしくはベンゾ[1,3]ジオキソリルから選択される二環式複素環であり、各単環式および二環式複素環は場合により1、2もしくは3個の置換基で置換されていてもよく、各置換基はハロ、ヒドロキシ、アルキルまたはアルキルオキシから独立して選択され、
ハロはフルオロ、クロロ、ブロモまたはヨードから選択される置換基であり、そして
ハロアルキルは1個もしくはそれ以上の炭素原子が1個もしくはそれ以上のハロ原子で置換されている炭素数1〜6の直鎖状もしくは分枝鎖状の飽和炭化水素基であるかまたは炭素数3〜6の環式の飽和炭化水素基であるかまたは炭素数1〜6の直鎖状もしくは分枝鎖状の飽和炭化水素基に結合された炭素数3〜6の環式の飽和炭化水素基である]
に従う化合物、その製薬学的に許容可能な酸もしくは塩基付加塩、その第四級アミン、その立体化学的異性体形態、その互変異性体形態、そのN−オキシド形態またはそのプロ−ドラッグ。 - pが0または1であり、R1がハロまたはアルキルであり、R2がアルキルオキシまたはアリールであり、R3がアリール、アリールアルキルまたはHet−アルキルであり、qが1であり、R4およびR5が各々独立してアルキルであり、或いはR4およびR5がそれらが結合する窒素原子と一緒になって、アルキルもしくはアリールアルキルで置換された4−チオモルホリノ、ピペリジノまたはピペラジノ基を形成し、R6が場合によりハロで置換されていてもよいアリールであり、或いはR6がベンゾフラニルであり、R7が水素であり、そしてR8が炭素数1〜4の直鎖状もしくは分枝鎖状の飽和炭化水素基であることを特徴とする請求項1に記載の化合物。
- pが1であり、Zが式(a)の基であり、R1がブロモまたはメチルであり、R2がメチルオキシまたはフェニルであり、R3が場合によりメチルオキシで置換されていてもよいフェニル、またはベンジルであり、qが1であり、R4およびR5が各々メチル、エチルまたはイソプロピルであり或いはR4およびR5がそれらが結合する窒素原子と一緒になって4−チオモルホリノ基、4−位置がメチルで置換されたピペリジノ基または4−位置がベンジルで置換されたピペラジノ基を形成し、R6がフェニルまたはベンゾフラニルであり、そしてR7が水素であることを特徴とする請求項1および2のいずれか1項に記載の化合物。
- pが0または1であり、R1がブロモまたはメチルであり、R2がメチルオキシまたはフェニルであり、R3がフェニル、ベンジルまたはキノリン−5−イルメチルであり、qが1であり、R4およびR5が各々メチルであり或いはR4およびR5がそれらが結合する窒素原子と一緒になって4−位置がメチルで置換されたピペラジノ基を形成し、R6が場合により2−位置がフルオロで置換されていてもよいフェニルであり、R7が水素であり、そしてR8がエチルであることを特徴とする請求項2に記載の化合物。
- 化合物が
2−{ベンジル−[(6−メチル−2−フェニル−キノリン−3−イル)−フェニル−メチル]−アミノ}−N−(4−メチル−ピペラジン−1−イル)−アセトアミド、
N−[(6−ブロモ−2−メトキシ−キノリン−3−イル)−フェニル−メチル]−N’,N’−ジメチル−N−フェニル−エタン−1,2−ジアミン、
N−ベンジル−N−[(6−ブロモ−2−フェニル−キノリン−3−イル)−フェニル−メチル]−N’,N’−ジメチル−エタン−1,2−ジアミン、
2−{ベンジル−[(6−メチル−2−フェニル−キノリン−3−イル)−フェニル−メチル]−アミノ}−1−(4−メチル−ピペラジン−1−イル)−エタノン、
2−{[(6−ブロモ−2−メトキシ−キノリン−3−イル)−フェニル−メチル]−キノリン−5−イルメチル−アミノ}−1−(4−メチル−ピペラジン−1−イル)−エタノン、
2−{ベンジル−[(6−ブロモ−2−メトキシ−キノリン−3−イル)−フェニル−メチル]−アミノ}−1−(4−メチル−ピペラジン−1−イル)−エタノン、
N−ベンジル−N−[(6−ブロモ−2−メトキシ−キノリン−3−イル)−(2−フルオロ−フェニル)−メチル]−N’,N’−ジメチル−エタン−1,2−ジアミン、
{ベンジル−[(6−ブロモ−2−メトキシ−キノリン−3−イル)−フェニル−メチル]−アミノ}−酢酸エチルエステル、および
2−{ベンジル−[(6−メチル−2−フェニル−キノリン−3−イル)−フェニル−メチル]−アミノ}−1−ピペリジン−1−イル−エタノン、
その製薬学的に許容可能な酸もしくは塩基付加塩、その第四級アミン、その立体化学的異性体形態、その互変異性体形態、そのN−オキシド形態またはそのプロ−ドラッグ
から選択されることを特徴とする請求項1に記載の化合物。 - 化合物が
2−{ベンジル−[(6−メチル−2−フェニル−キノリン−3−イル)−フェニル−メチル]−アミノ}−1−(4−ベンジル−ピペラジン−1−イル)−エタノン、
N−[(6−ブロモ−2−メトキシ−キノリン−3−イル)−フェニル−メチル]−N−(2−メトキシ−フェニル)−N’,N’−ジメチル−エタン−1,2−ジアミン、
2−{ベンジル−[(6−メチル−2−フェニル−キノリン−3−イル)−フェニル−メチル]−アミノ}−N,N−ジメチル−アセトアミド、
N−ベンジル−N−[(6−ブロモ−2−フェニル−キノリン−3−イル)−フェニル−メチル]−N’,N’−ジメチル−エタン−1,2−ジアミン、
2−{ベンジル−[(6−メチル−2−フェニル−キノリン−3−イル)−フェニル−メ
チル]−アミノ}−1−(4−メチル−ピペリジン−1−イル)−エタノン、
2−{ベンジル−[(6−メチル−2−フェニル−キノリン−3−イル)−フェニル−メチル]−アミノ}−N,N−ジエチル−アセトアミド、
2−{ベンジル−[(6−ブロモ−2−フェニル−キノリン−3−イル)−フェニル−メチル]−アミノ}−N,N−ジメチル−アセトアミド、
2−{ベンゾフラン−2−イル−(2−フェニル−キノリン−3−イル)−メチル]−ベンジル−アミノ}−N−イソプロピル−N−メチル−アセトアミド、
2−{ベンジル−[(6−メチル−2−フェニル−キノリン−3−イル)−フェニル−メチル]−アミノ}−1−チオモルホリン−4−イル−エタノン、および
2−{ベンジル−[(6−メチル−2−フェニル−キノリン−3−イル)−フェニル−メチル]−アミノ}−N−イソプロピル−N−メチル−アセトアミド、
その製薬学的に許容可能な酸もしくは塩基付加塩、その第四級アミン、その立体化学的異性体形態、その互変異性体形態、そのN−オキシド形態またはそのプロ−ドラッグ
から選択されることを特徴とする請求項1に記載の化合物。 - 薬品としての使用のための請求項1〜6のいずれか1項に記載の化合物。
- 製薬学的に許容可能な担体および、活性成分としての、治療的に有効な量の請求項1〜6のいずれか1項で定義された化合物を含んでなる組成物。
- 細菌性疾病の処置用薬品の製造のための請求項1〜6のいずれか1項に記載の化合物または請求項8に記載の組成物の使用。
- 患者に治療的に有効な量の請求項1〜6のいずれか1項に記載の化合物または請求項8に記載の製薬学的組成物を投与することを含んでなる、細菌性疾病に罹っているかまたはその危険性のある患者の処置方法。
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