JP2002513005A - Ｍｒｓ阻害剤および殺菌剤用のキノロン類 - Google Patents

Ｍｒｓ阻害剤および殺菌剤用のキノロン類

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リチャード・ルイス・ジャーベスト
デイビッド・ジョナサン・マクネア
ロバート・ジョン・シェパード
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スミスクライン・ビーチャム・パブリック・リミテッド・カンパニー
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Abstract

(57)【要約】 式（Ｉ）： 【化１】

Description

【発明の詳細な説明】
【０００１】 本発明は、メチオニルｔ−ＲＮＡシンセターゼ（ＭＲＳ）の阻害剤である新規
２−(ＮＨ−またはＯ−置換)キノロン類、その製造方法および治療におけるそれ
らの抗菌剤としての使用に関する。
【０００２】 ｔ−ＲＮＡシンセターゼは、タンパク質生合成に関与しており、その阻害によ
り、細胞増殖が停止させられると考えられる。かくして、例えば、シュードモナ
ス・フルオレセンス（Pseudomonas fluorescens）なる生物により産生されるム
ピロシン化合物は、抗菌剤であり、スミスクライン・ビーチャム（SmithKline B
eecham）により販売されている製品バクトロバン（Bactroban）において有効成
分として用いられている。ムピロシンは、イソロイシンｔ−ＲＮＡシンセターゼ
の阻害剤であることが証明されている。各ｔ−ＲＮＡシンセターゼは、薬物発見
のための独立した標的である。哺乳動物細胞に対するよりも細菌細胞に対する方
が選択的であるｔ−ＲＮＡシンセターゼ阻害剤は、抗菌剤として用いられる潜在
能力を有するので、かなりの治療目的を有するものである。
【０００３】 最近、スタヒロコッカス・アウレウス（S. aureus）などの生物におけるｔ−
ＲＮＡシンセターゼ遺伝子の配列が決定された。例えば、欧州特許出願第973003
17.1号（スミスクライン・ビーチャム、スタヒロコッカス・アウレウス・ＭＲＳ
）を参照のこと。これにより阻害剤の同定方法を補助する。
【０００４】 種々のクラスの２−アミノキノロン類が、従前に、例えば、WO 96/060884（抗
不整脈剤として）およびEP 0143630、ならびに米国特許第4005205号（Ｈ−２ヒ
スタミン受容体アンタゴニストとして）に開示されている。
【０００５】 本発明者らは、この度、メチオニルｔ−ＲＮＡシンセターゼの有効な阻害剤で
ある新規クラスの２−(ＮＨ−またはＯ−置換)キノロン類を見出した。したがっ
て、本発明は、式（Ｉ）：
【化７】 ［式中、 Ｒ1は、置換されていてもよいアリールまたは置換されていてもよいヘテロア
リールであり； Ｒ2は、水素、Ｃ(1-6)アルキル、アリールＣ(1-4)アルキル、アリールＣ(2-4) アルケニルまたはＣ(1-6)アルキルカルボニルであり； Ｒ3は、ハロ、シアノ、ヒドロキシ、(Ｃ1-6)アルキル（ハロ、ヒドロキシ、ア
ミノ、モノないしペルフルオロ(Ｃ1-3)アルキル、カルボキシまたは(Ｃ1-6)アル
コキシカルボニルにより置換されていてもよい）、(Ｃ3-7)シクロアルキル、Ｃ( 1-6) アルコキシ、アミノ、モノ−またはジ−(Ｃ1-6)アルキルアミノ、アシルア
ミノ、カルボキシ、(Ｃ1-6)アルコキシカルボニル、カルボキシ(Ｃ1-6)アルキル
オキシ、(Ｃ1-6)アルキルチオ、(Ｃ1-6)アルキルスルフィニル、(Ｃ1-6)アルキ
ルスルホニル、スルファモイル、モノ−およびジ−(Ｃ1-6)アルキルスルファモ
イル、カルバモイル、モノ−およびジ−(Ｃ1-6)アルキルカルバモイル、および
ヘテロサイクリルから選択され； ｍは、０または１ないし３の整数であり； Ｘは、ＣＨＲ4（ここで、Ｒ4は、水素、Ｃ(1-6)アルキルまたはアリールであ
る）、Ｃ(2-4)アルキレン、Ｃ(3-4)アルケニレンまたはＣＯであり； Ｙは、直鎖状のメチレン基２〜６個を有する連結基であり（ここで、１個また
はそれ以上のメチレン基は、１個またはそれ以上のＣ(1-6)アルキル、Ｃ(1-6)ア
ルコキシまたはＣ(1-6)アルキリデニル置換基を有していてもよく、ここで、鎖
の１,２−または１,３−炭素原子は、Ｃ(2-3)アルキレンまたはＣ3アルケニレン
橋により連結されていてもよい）； Ｒ1とＸと、またはＲ1とＲ2とは、ポリメチレン鎖により連結して、Ｃ(1-6)ア
ルキルにより置換されていてもよい５ないし７員環を形成してもよく； ＸとＲ2と、ＸとＹと、またはＹとＲ2とは、ポリメチレン鎖により連結して、
Ｃ(1-6)アルキルにより置換されていてもよい４ないし７員環を形成してもよく
； Ｚは、ＮＨまたはＯである］ で示される化合物およびその塩、好ましくは、その医薬上許容される塩を提供す
る。
【０００６】 式（Ｉ）で示される化合物は、スタヒロコッカス・アウレウス・メチオニルｔ
ＲＮＡシンセターゼの阻害剤である。
【０００７】 Ｒ1がアリールである場合のＲ1の代表例としては、フェニルおよびナフチル（
各々、４個までの置換基で置換されていてもよい）が挙げられる。かかる置換基
の代表例としては、Ｃ(1-6)アルキル、Ｃ(1-6)アルコキシ、ハロ、シアノ、アミ
ノ、スルファモイル、フェニルカルボニル、アリール、およびベンジルオキシが
挙げられる。好ましくは、フェニルまたはナフチルは、クロロ、ブロモ、ヨード
、メチル、エトキシ、アリルオキシ、フェネチルオキシまたはトリフルオロメチ
ルなどの親油性置換基２個または３個により置換されている。
【０００８】 Ｒ1がヘテロアリールである場合のＲ1の代表例としては、ピロリル、チエニル
、フラニル、ピリジル、キノリニル、ベンゾフラニル、およびインドリル（各々
、３個までの置換基で置換されていてもよい）が挙げられる。好ましくは、ヘテ
ロアリール環は、クロロ、ブロモ、ヨード、メチル、エトキシまたはトリフルオ
ロメチルなどの親油性置換基２個または３個により置換されている。かかる置換
基の代表例としては、ハロが挙げられる。
【０００９】 Ｒ1についてのアリールおよびヘテロアリール基の好ましい例としては、フェ
ニル、ピロリルおよびインドリルが挙げられる。
【００１０】 Ｒ2の代表例としては、水素、イソプロピル、アセチルおよび置換されていて
もよいベンジルが挙げられる。さらに代表的な例において、Ｒ2およびＸは、連
結してアゼチジン環を形成してもよいか、または、Ｒ2およびＹは、連結してピ
ペリジン環を形成してもよい。好ましくは、Ｒ2は、水素である。
【００１１】 Ｒ3の代表例としては、Ｃl、Ｂr、Ｍe、ＭeＯが挙げられる。
【００１２】 Ｘの代表例としては、メチルもしくはフェニルにより置換されていてもよいＣ
Ｈ2、Ｃ2Ｈ4、ＣＨ2ＣＨＣＨおよびＣＯが挙げられる。さらに代表的な例におい
て、Ｘは、置換されていてもよいポリメチレン鎖により、アリールであるＲ1基
、例えば、置換されていていもよいフェニルのオルト位に結合して５ないし７員
環を形成し、その結果、Ｒ1Ｘは、フェニルと縮合したシクロペンチル、シクロ
ヘキシルまたはシクロヘプチル環を形成する。Ｘは、また、ヘテロアリールであ
るＲ1基、例えば、置換されていてもよいチエニルまたはインドリルのオルト位
に結合してもよい。好ましくは、Ｘは、ＣＨ2であるか、または、Ｒ1Ｘは、アリ
ールまたはヘテロアリール環と縮合したＣ(5-7)シクロアルキル環である。
【００１３】 好ましくは、Ｙにおいて、アルキレン鎖の１,２−または１,３−炭素原子がＣ (2-3) −橋により連結されている場合、それらは、該鎖の炭素原子と一緒になっ
て１,２−シクロブチル、１,２−シクロペンチルまたは１,３−シクロヘキシル
基を形成する。Ｙの代表例としては、(ＣＨ2)n（ここで、ｎは、２、３、４およ
び５である）、ＣＨ2Ｃ(Ｍe)2ＣＨ2、１,２−シクロブチルメチル、１,２−シク
ロペンチルメチル、１,２−シクロペンテニルメチルおよびシス−１,３−シクロ
ヘキシルが挙げられる。好ましくは、Ｙは、(ＣＨ2)3または１,２−シクロペン
チルメチルである。 好ましくは、Ｚは、ＮＨである。
【００１４】 式（Ｉ）で示される化合物のサブグループは、Ｒ1がフェニルである化合物、
すなわち、式（ＩＡ）：
【化８】 ［式中、Ｒ2、Ｒ3、ｍ、ＹおよびＺは、上記定義と同じであり； Ｒ5は、水素であるか、またはＲ5およびＲ6は、(Ｃ1-6)アルキルにより置換さ
れていてもよいＣ(2-3)アルキレン橋を形成し； Ｒ7は、ハロ、シアノ、ヒドロキシ、(Ｃ1-6)アルキル（ハロ、ヒドロキシ、ア
ミノ、カルボキシまたは(Ｃ1-6)アルコキシカルボニルにより置換されていても
よい）、モノないしペルフルオロ(Ｃ1-3)アルキル、(Ｃ3-7)シクロアルキル、Ｃ (1-6) アルコキシ、アリールＣ(1-6)アルコキシ、アミノ、モノ−またはジ−(Ｃ1 -6 )アルキルアミノ、アシルアミノ、カルボキシ、(Ｃ1-6)アルコキシカルボニル
、カルボキシ(Ｃ1-6)アルキルオキシ、(Ｃ1-6)アルキルチオ、(Ｃ1-6)アルキル
スルフィニル、(Ｃ1-6)アルキルスルホニル、スルファモイル、モノ−およびジ
−(Ｃ1-6)アルキルスルファモイル、カルバモイル、モノ−およびジ−(Ｃ1-6)ア
ルキルカルバモイル、およびヘテロサイクリルから選択され； ｎは、０、１、２または３である］ で示される化合物である。
【００１５】 Ｒ5／Ｒ6橋の代表例としては、−(ＣＨ2)2−、−(ＣＨ2)3−および−ＣＨ(Ｃ
Ｈ3)ＣＨ2−が挙げられる。
【００１６】 Ｒ7の代表的な意味としては、ハロ、例えば、クロロ、ブロモ、ヨード、およ
び(Ｃ1-6)アルキル、例えばメチルが挙げられる。
【００１７】 式（Ｉ）で示される化合物の別のサブグループは、Ｒ1がインドールまたはピ
ロールである化合物、すなわち、式（ＩＢ）および（ＩＣ）：
【化９】
【化１０】 ［式中、Ｒ2、Ｒ3、ｍ、ＹおよびＺは、上記定義と同じであり、Ｒ8、Ｒ9、Ｒ10 およびｐは、各々、Ｒ5、Ｒ6、Ｒ7およびｎと同じ定義である］ で示される化合物である。
【００１８】 好ましくは、式（ＩＢ）および（ＩＣ）で示される化合物において、Ｒ2は、
水素であり、Ｙは、(ＣＨ2)3であり、Ｚは、ＮＨである。好ましくは、Ｒ8およ
びＲ9は、一緒になって、(ＣＨ2)3橋を形成するか、または、より好ましくは、
各々、水素である。
【００１９】 塩は、無機酸および有機酸により形成できる。式（Ｉ）で示される化合物の医
薬上許容される塩を形成できる適当な無機酸および有機酸の代表例としては、マ
レイン酸、フマル酸、安息香酸、アスコルビン酸、パモ酸、コハク酸、ビスメチ
レンサリチル酸、メタンスルホン酸、エタンジスルホン酸、酢酸、プロピオン酸
、酒石酸、サリチル酸、クエン酸、グルコン酸、アスパラギン酸、ステアリン酸
、パルミチン酸、イタコン酸、グリコール酸、ｐ−アミノ安息香酸、グルタミン
酸、ベンゼンスルホン酸、塩酸、臭化水素酸、硫酸、シクロヘキシルスルファミ
ン酸、リン酸および硝酸が挙げられる。
【００２０】 本明細書で用いる場合、「アルキル」なる用語および「アルコキシ」のような
類似の用語は、全ての直鎖および分枝鎖異性体を包含する。これらの代表例とし
ては、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、sec−ブチ
ル、イソブチル、ｔ−ブチル、ｎ−ペンチルおよびｎ−へキシルが挙げられる。
【００２１】 アルキル基についての好ましい置換基としては、例えば、特記しない限り、ハ
ロゲン、シアノ、アジド、ニトロ、カルボキシ、(Ｃ1-6)アルコキシカルボニル
、カルバモイル、モノ−またはジ−(Ｃ1-6)アルキルカルバモイル、スルホ、ス
ルファモイル、モノ−またはジ−(Ｃ1-6)アルキルスルファモイル、アミノ、モ
ノ−またはジ−(Ｃ1-6)アルキルアミノ、アシルアミノ、ウレイド、(Ｃ1-6)アル
コキシカルボニルアミノ、２,２,２−トリクロロエトキシカルボニルアミノ、ア
リール、ヘテロサイクリル、ヒドロキシ、(Ｃ1-6)アルコキシ、アシルオキシ、
オキソ、アシル、２−チエノイル、(Ｃ1-6)アルキルチオ、(Ｃ1-6)アルキルスル
フィニル、(Ｃ1-6)アルキルスルホニル、ヒドロキシイミノ、(Ｃ1-6)アルコキシ
イミノ、ヒドラジノ、ヒドラゾノ、ベンゾヒドロキシモイル、グアニジノ、アミ
ジノおよびイミノアルキルアミノが挙げられる。
【００２２】 本明細書で用いる場合、「アリール」なる用語としては、特記しない限り、５
個まで、好ましくは、３個までの置換基で置換されていてもよいフェニルまたは
ナフチルが挙げられる。
【００２３】 置換されている場合、アリール基は、置換基を３個まで有していてよい。アリ
ール基についての好ましい置換基としては、例えば、特記しない限り、ハロゲン
、シアノ、(Ｃ1-6)アルキル、モノないしペルフルオロ(Ｃ1-3)アルキル、(Ｃ3-7 )シクロアルキル、(Ｃ2-6)アルケニル、(Ｃ1-6)アルコキシ、(Ｃ2-6)アルケノキ
シ、アリールＣ(1-6)アルコキシ、ハロ(Ｃ1-6)アルキル、ヒドロキシ、アミノ、
モノ−またはジ−(Ｃ1-6)アルキルアミノ、アシルアミノ、ニトロ、カルボキシ
、(Ｃ1-6)アルコキシカルボニル、(Ｃ1-6)アルケニルオキシカルボニル、(Ｃ1-6 )アルコキシカルボニル(Ｃ1-6)アルキル、カルボキシ(Ｃ1-6)アルキル、(Ｃ1-6)
アルキルカルボニルオキシ、カルボキシ(Ｃ1-6)アルキルオキシ、(Ｃ1-6)アルコ
キシカルボニル(Ｃ1-6)アルコキシ、(Ｃ1-6)アルキルチオ、(Ｃ1-6)アルキルス
ルフィニル、(Ｃ1-6)アルキルスルホニル、スルファモイル、モノ−およびジ−(
Ｃ1-6)−アルキルスルファモイル、カルバモイル、モノ−およびジ−(Ｃ1-6)ア
ルキルカルバモイル、およびヘテロサイクリルが挙げられる。
【００２４】 本明細書で用いる場合、「ヘテロアリール」なる用語としては、環中に酸素、
窒素および硫黄から選択されるヘテロ原子を４個まで含み、３個までの置換基で
置換されていてもよい単環または縮合環が挙げられる。好ましくは、ヘテロアリ
ール環は、４ないし７個、好ましくは、５ないし６個の環原子を含有する。縮合
ヘテロアリール環系は、炭素環を含んでいてもよく、１個の複素環を含むことを
必要とするだけである。
【００２５】 本明細書で用いる場合、「ヘテロサイクリル」なる用語としては、環中に酸素
、窒素および硫黄から選択されるヘテロ原子を４個まで含み、３個までの置換基
で置換されていてもよい芳香族および非芳香族の単環または縮合環が挙げられる
。適当には、複素環は、４ないし７個、好ましくは、５ないし６個の環原子を含
有する。縮合複素環系は、炭素環を含んでいてもよく、１個の複素環を含むこと
を必要とするだけである。
【００２６】 置換されている場合、ヘテロアリールまたはヘテロサイクリル基は、置換基を
３個まで有することができる。好ましいかかる置換基としては、アリール基につ
いて上記した置換基およびオキソが挙げられる。
【００２７】 本明細書で用いる場合、「ハロゲン」および「ハロ」なる用語としては、各々
、フッ素、塩素、臭素およびヨウ素、ならびにフルオロ、クロロ、ブロモおよび
ヨードが挙げられる。
【００２８】 本発明の化合物は、実質的に純粋な形態、例えば、少なくとも純度５０％、適
当には、少なくとも純度６０％、有利には、少なくとも純度７５％、好ましくは
、少なくとも純度８５％、より好ましくは、少なくとも純度９５％、特に、少な
くとも純度９８％で提供される（全てのパーセンテージは、重量／重量で算出し
た）。不純物を含むかまたはあまり純粋ではない形態の本発明の化合物は、例え
ば、医薬用途に適した、より純粋な形態の同化合物または関連化合物（例えば、
対応する誘導体）の調製に用いることができる。
【００２９】 式（Ｉ）で示される好ましい化合物としては、以下化合物が挙げられる： ２−[３−(３,５−ジヨードベンジルアミノ)プロパ−１−イルアミノ]−１Ｈ
−キノリン−４−オン； ２−[３−(２−ベンジルオキシ−３,５−ジクロロベンジルアミノ)プロパ−１
−イルアミノ]−１Ｈ−キノリン−４−オン； ２−[３−(３−ブロモ−５−ヨードベンジルアミノ)プロパ−１−イルアミノ]
−１Ｈ−キノリン−４−オン； ２−[３−(２,３,５−トリクロロベンジルアミノ)プロパ−１−イルアミノ]−
１Ｈ−キノリン−４−オン・二塩酸塩； ２−[３−(３,５−ジブロモ−２−エトキシベンジルアミノ)プロパ−１−イル
アミノ]−１Ｈ−キノリン−４−オン・二塩酸塩 ； ２−[３−(５,７−ジクロロ−１,２,３,４−テトラヒドロナフタ−１−イルア
ミノ)プロパ−１−イルアミノ]−１Ｈ−キノリン−４−オン；
【００３０】 ２−[３−(２,３,４,９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−１−イルアミ
ノ)プロパ−１−イルアミノ]−１Ｈ−キノリン−４−オン； ２−[３−(２−tert−ブトキシカルボニルメトキシ−３,５−ジクロロベンジ
ルアミノ)プロパ−１−イルアミノ]−１Ｈ−キノリン−４−オン ； ２−[３−(３,５−ジクロロ−２−フェネトキシベンジルアミノ)プロピルアミ
ノ]−１Ｈ−キノリン−４−オン； ２−{[(１Ｒ,２Ｓ)−２−(３,５−ジブロモベンジルアミノ)シクロペンチルメ
チル]アミノ}−１Ｈ−キノリン−４−オン； ２−{[(１Ｒ,２Ｓ)−２−(３,５−ジブロモ−２−エトキシベンジルアミノ)シ
クロペンチルメチル]アミノ}−１Ｈ−キノリン−４−オン； ２−[３−(４,６−ジクロロインドール−２−イルメチルアミノ)プロパ−１−
イルアミノ]−１Ｈ−キノリン−４−オン；および ２−[３−(２−アミノ−３,５−ジブロモベンジルアミノ)プロパ−１−イルア
ミノ]−１Ｈ−キノリン−４−オン。
【００３１】 式（Ｉ）で示される化合物は、式（ＩＩ）：
【化１１】 ［式中、Ｒ2、Ｒ3、ｍ、ＹおよびＺは、上記定義と同じである］ で示される化合物を （ａ）ＸがＣＨ2、Ｃ(2-4)アルキレンまたはＣ(3-4)アルケニレンである式（
Ｉ）で示される化合物について、還元アルキル化条件下で、式（ＩＩＩ）： Ｒ1Ｘ1ＣＨＯ （ＩＩＩ） ［式中、Ｒ1は、上記定義と同じであり、Ｘ1は、ＸがＣＨ2である場合には結合
であり、ＸがＣ(3-4)アルキレンである場合にはＣ(2-3)アルキレンであり、また
は、ＸがＣ(3-4)アルケニレンである場合にはＣ(2-3)アルケニレンである］ で示されるアルデヒドと反応させるか； （ｂ）ＸがＣ(1-6)アルキルもしくはアリールにより置換されているＣＨ2であ
るかまたはＲ1およびＸがポリメチレン鎖により連結されている式（Ｉ）で示さ
れる化合物について、還元アルキル化条件下で、式（ＩＶ）： Ｒ1Ｒ4ＣＯ （ＩＶ） ［式中、Ｒ1は、上記定義と同じであり、Ｒ4は、Ｃ(1-6)アルキルまたはアリー
ルであり、Ｒ1およびＲ4は、ポリメチレン鎖により連結されていてもよい］ で示されるケトンと反応させるか；または （ｃ）ＸがＣＯである式（Ｉ）で示される化合物について、アシル化条件下で
、式（Ｖ）： Ｒ1ＣＯＯＨ （Ｖ） ［式中、Ｒ1は、上記定義と同じである］ で示される酸またはその活性誘導体、例えば、（混成）酸無水物と反応させるこ
とにより容易に調製できる。
【００３２】 適当な還元アルキル化条件は、当該技術分野でよく知られており、例えば、Ｄ
ＭＦ／酢酸のような溶媒系中の水素化トリアセトキシホウ素ナトリウム、または
メタノール／酢酸中の水素化シアノホウ素ナトリウムの使用が挙げられる。アル
デヒドによる還元アルキル化は、典型的には、室温で１〜１６時間行われる。ケ
トンによる還元アルキル化は、典型的には、還流メタノール中で１６〜４０時間
行われる。
【００３３】 適当なアシル化条件は、当該技術分野でよく知られており、ＤＭＦなどの溶媒
系中、ジイミドおよび１−ヒドロキシ−７−アザベンゾトリアゾールと一緒に酸
を用いることが挙げられる。
【００３４】 式（ＩＩ）で示される化合物は、容易に入手可能な２−置換キノロン、例えば
、式（ＶＩ）：
【化１２】 ［式中、 Ｒ3は、上記定義と同じであり； Ｒ11は、ハロ、例えば、クロロなどの離脱基であり； Ｒ12は、Ｃ(1-6)アルキル、例えば、メチルもしくはエチル、またはアリール
Ｃ(1-4)アルキル基である］ で示される化合物から、求核置換条件下でＲ11を式（ＶＩＩ）： ＨＮＲ2ＹＺＨ （ＶＩＩ） ［式中、Ｒ2、ＹおよびＺは、上記定義と同じである］ で示される化合物またはその活性誘導体で置換して中間体を得、次いで、酸加水
分解により式（ＩＩ）で示される化合物に変換することにより調製できる。
【００３５】 適当な条件は、当該技術分野においてよく知られており、大過剰の式（ＶＩＩ
）で示される化合物を用いて完全に反応させ、６０〜１３０℃で加熱することを
包含する。Ｎ,Ｎ−ジ(シクロヘキシル)エチルアミンのような第三級塩基などの
塩基の添加が有利な場合がある。酸加水分解は、Ｒ12がメチルである場合は還流
濃塩酸を用いて行われ、Ｒ6が４−メトキシベンジルである場合は室温でトリフ
ルオロ酢酸を用いて行われる。
【００３６】 式（ＩＩ）［式中、Ｚ＝ＮＨ］で示される化合物は、また、ミツノブ（Mitsun
obu）条件下で、例えば、トリブチルホスフィンおよび１,１'−アゾジピペリジ
ンジカルボキシラートを用いて、式（ＶＩＩＩ）： Ｒ13Ｒ14ＮＹＯＨ （ＶＩＩＩ） ［式中、Ｙは、上記定義と同じであり、Ｒ13およびＲ14は、アミノ保護基である
］ で示されるアルコールを一緒に式（ＩＸ）：
【化１３】 ［式中、 Ｒ3およびＲ12は、上記定義と同じであり； Ｒ15は、２,２,２−トリクロロエトキシカルボニルのようなアルコキシカルボ
ニル基である］ で示される化合物と反応させて中間体を得、次いで、必要な場合にはＲ13および
Ｒ14を除去することにより式（ＩＩ）で示される化合物に変換し、次いで、酸加
水分解することにより調製できる。
【００３７】 適当なアミノ保護基は、当該技術分野でよく知られており、慣用的な条件下で
分子の残部を分解せずに除去できるものである。アミノ基を保護する方法および
得られた保護誘導体を開裂する方法の包括的な説明は、例えば、“Protective G
roups in Organic Chemistry”（T.W. Greene and P.G.M. Wuts, Wiley-Intersc
ience, New York, 2nd edition, 1991）に開示されている。特に好適なアミノ保
護基としては、ベンジル、アルコキシカルボニル、４−メトキシベンジルオキシ
カルボニルおよび４−ニトロベンジルオキシカルボニルが挙げられる。
【００３８】 式（ＩＸ）で示される化合物は、式（Ｘ）：
【化１４】 ［式中、Ｒ3およびＲ12は、上記定義と同じである］ で示される化合物を一緒に、アルコキシカルボニル化合物、例えば、２,２,２−
トリクロロエトキシカルボニルクロリドと、第三級アミン塩基の存在下で反応さ
せることにより調製できる。
【００３９】 式（Ｉ）で示される化合物は、また、求核置換条件下で式（ＸＩ）： Ｒ1ＸＮＲ2ＹＺＨ （ＸＩ） ［式中、Ｒ1、Ｒ2、ＹおよびＺは、上記定義と同じである］ で示される化合物を一緒に式（Ｖ）で示される化合物と反応させ、次いで、酸加
水分解することにより調製できる。Ｚ＝Ｏの場合、求核置換反応用の塩基、例え
ば、水素化ナトリウムによりアニオンが形成される。
【００４０】 式（Ｉ）で示される化合物は、また、上記還元アミノ化条件下で式（ＸＩＩ）
： (Ｒ1Ｘ)Ｒ2ＮＨ （ＸＩＩ） ［式中、Ｒ1、Ｒ2、およびＸは、上記定義と同じである］ で示される化合物を一緒に式（ＸＩＩＩ）：
【化１５】 ［式中、Ｒ3、Ｒ12、Ｙ、およびＺは、上記定義と同じである］ で示される化合物と反応させ、次いで、酸加水分解することにより調製できる。
【００４１】 式（ＸＩＩＩ）で示される化合物は、式（ＸＩＶ）：
【化１６】 ［式中、Ｒ3、Ｒ12、Ｙ、およびＺは、上記定義と同じであり、Ｒ16は、Ｃ(1-6) アルキルである］ で示される化合物の緩酸加水分解により調製できる。
【００４２】 式（ＸＩＶ）で示される化合物は、求核置換条件下で式（ＸＶ）： (Ｒ16Ｏ)2ＣＨＹＺＨ （ＸＶ） ［Ｒ16、Ｙ、およびＺは、上記定義と同じである］ で示される化合物と一緒に式（ＶＩ）で示される化合物と反応させることにより
調製できる。
【００４３】 式（ＶＩ）で示される化合物について記載した求核置換反応において、式（Ｖ
Ｉ）で示される化合物の代わりに式（ＸＶＩ）：
【化１７】 ［式中、Ｒ3およびＲ11は、上記定義と同じである］ で示される化合物を用いることができ、この場合、最終の酸加水分解を必要とし
ない。
【００４４】 Ｒ2が水素以外である式（Ｉ）で示される化合物は、慣用的なアシル化または
還元アルキル化反応により、Ｒ2が水素である式（Ｉ）で示される対応する化合
物から容易に得ることができる。
【００４５】 式（Ｉ）で示される化合物の医薬上許容される塩は、当該技術分野で知られて
いる方法により適当な有機酸または無機酸を用いて形成される。例えば、塩基と
適当な無機酸または有機酸とを、エタノールのような水性混和性溶媒中で反応さ
せ、溶媒を除去することにより塩を形成するか、または、酸が可溶性である場合
にはエチルエーテルまたはクロロホルムのような水性不混和性溶媒中で反応させ
、所望の塩を直接分離するかまたは溶媒を除去することにより単離する。
【００４６】 本発明の化合物は、ヘモフィルス（Haemophilus）、例えば、ヘモフィルス・
インフルエンゼ（H. influenzae）Ｑ１；モラクセラ（Moraxella）、例えば、モ
ラクセラ・カタラーリス（M. catarrhalis）１５０２；ストレプトコッカス（St
reptococci）、例えば、ストレプトコッカス・ピオゲネス（S. pyogenes）ＣＮ
１０およびストレプトコッカス・ニューモニエ（S. pneumoniae）Ｒ６；スタヒ
ロコッカス（Staphylococci）、例えば、スタヒロコッカス・アウレウス（S. au
reus）Ｏｘｆｏｒｄ；エシェリキア（Escherichia）、例えば、イー・コリ（E.
Coli）ＤＣ０、およびエンテロコッカス（Enterococci）、例えば、エンテロコ
ッカス・フェカーリス（Ent. faecelis）Ｉを包含するグラム陰性およびグラム
陽性の両生物に対して有効である。さらに、本発明の化合物は、他の抗菌剤、例
えば、β−ラクタム抗生物質、例えば、メチシリン；マクロライド；アミノグリ
コシド、およびリンコサミドに対して耐性（多剤耐性を包含する）を有する、ス
タヒロコッカス・アウレウスのようなスタヒロコッカス属の生物およびスタヒロ
コッカス・エピデルミディス（S. epidermidis）のようなスタヒロコッカス属の
コアグラーゼ陰性菌株に対して有効である。したがって、本発明の化合物は、Ｍ
ＲＳＡ、ＭＲＣＮＳおよびＭＲＳＥの治療に有用である。本発明の化合物は、ま
た、バンコマイシン耐性菌株を包含するエンテロコッカス・フェカーリスの菌株
に対して有効であり、したがって、ＶＲＥ生物が関与する感染の治療に有用であ
る。さらにまた、本発明の化合物は、ムピロシンに対して耐性を有するスタヒロ
コッカス属の微生物の処置に有用である。
【００４７】 処置できる細菌感染としては、気道感染、耳炎、髄膜炎、心内膜炎、ヒトの皮
膚および軟組織感染、ウシの乳房炎、ならびにブタおよびウシのような動物の呼
吸性感染が挙げられる。したがって、さらなる態様において、本発明は、ヒトま
たはヒト以外の動物における細菌感染の治療方法であって、かかる治療を必要と
するヒトまたはヒト以外の動物に治療上有効量の上記式（Ｉ）で示される化合物
を投与することからなる方法を提供する。
【００４８】 本発明は、医薬上許容される担体または賦形剤と一緒に式（Ｉ）で示される化
合物を含む医薬組成物を提供する。
【００４９】 本発明は、また、動物、特に、ヒトおよび家畜動物における細菌感染の治療方
法であって、かかる治療を必要とする患者に式（Ｉ）で示される化合物または本
発明の組成物を投与することからなる方法を提供する。
【００５０】 本発明は、さらに、細菌感染の治療に有用な医薬組成物の調製における式（Ｉ
）で示される化合物の使用を提供する。
【００５１】 本発明の化合物および組成物は、他の抗生物質との類似性により、ヒトまたは
獣医学用に便宜的な方法での投与用に製剤化できる。
【００５２】 本発明の化合物および組成物は、経口、局所または非経口などのいずれもの経
路による投与用に製剤化できる。当該組成物は、例えば、錠剤、カプセル剤、散
剤、顆粒剤、ロゼンジ剤、クリーム剤、シロップ剤、または、経口用に、または
注射もしくは輸液による非経口投与用の無菌形態に製剤化できる液体製剤、例え
ば、液剤または懸濁剤の剤形に調製できる。
【００５３】 経口投与用の錠剤およびカプセル剤は、単位投与形態であってもよく、例えば
、結合剤、例えば、シロップ、アラビアガム、ゼラチン、ソルビトール、トラガ
カントガム、またはポリビニルピロリドン；充填剤、例えば、ラクトース、シュ
ガー、トウモロコシデンプン、リン酸カルシウム、ソルビトールまたはグリシン
；錠剤形成用滑沢剤、例えば、ステアリン酸マグネシウム、タルク、ポリエチレ
ングリコールまたはシリカ；崩壊剤、例えば、ジャガイモデンプン；および医薬
上許容される湿潤剤、例えば、ラウリル硫酸ナトリウムを包含する慣用的な賦形
剤を含有してもよい。錠剤は、通常の製薬プラクティスにてよく知られている方
法に従って被覆できる。
【００５４】 経口液体製剤は、例えば、水性または油性懸濁剤、液剤、乳剤、シロップ剤ま
たはエリキシル剤の剤形であってもよく、または、使用前に水または他の適当な
ビヒクルで復元するための乾燥製品として提供できる。かかる液体製剤は、例え
ば、懸濁化剤、例えば、ソルビトール、メチルセルロース、グルコースシロップ
、ゼラチン、ヒドロキシエチルセルロース、カルボキシメチルセルロース、ステ
アリン酸アルミニウムゲルまたは水素添加食用油；乳化剤、例えば、レシチン、
モノオレイン酸ソルビタンまたはアラビアガム；非水性ビヒクル（食用油を包含
する）、例えば、扁桃油、油性エステル（例えば、グリセリン）、プロピレング
リコール、またはエチルアルコール；保存剤、例えば、ｐ−ヒドロキシ安息香酸
メチルもしくはプロピル、またはソルビン酸；ならびに、所望により慣用的なフ
レーバリング剤および着色剤を包含する慣用的な添加剤を含有することができる
。
【００５５】 局所投与用の本発明の組成物は、例えば、軟膏剤、クリーム剤、ローション剤
、眼軟膏剤、点眼剤、点耳剤、浸漬包帯剤、およびエアゾール剤の剤形であって
もよく、例えば、保存剤、薬物浸透を促進する溶媒、軟膏剤およびクリーム剤に
おける皮膚軟化剤を包含する適当な慣用添加剤を含有してもよい。かかる局所製
剤は、また、適当な慣用的な担体、例えば、クリーム基剤または軟膏基剤、およ
びローション用エタノールまたはオレイルアルコールを含有してもよい。かかる
担体は、製剤の約１重量％ないし約９８重量％を構成していてよく；より一般的
には、それらは、製剤の約８０重量％までを構成する。
【００５６】 本発明の組成物は、坐剤として製剤化でき、慣用的な坐剤基剤、例えば、カカ
オ脂または他のグリセリドを含有してよい。
【００５７】 非経口投与用の本発明の組成物は、便宜的には、流動性単位投与剤形であって
よく、当該化合物および無菌ビヒクル、好ましくは、水を用いて調製できる。当
該化合物は、ビヒクルおよび使用濃度に依存して、ビヒクルに懸濁しても溶解し
てもよい。液剤の調製において、当該化合物を注射用蒸留水に溶解し、濾過滅菌
した後、適当なバイアルまたはアンプルに充填し、次いで、密封する。有利には
、例えば、局所麻酔薬、保存剤、および緩衝化剤を包含する慣用添加剤をビヒク
ルに溶解することができる。該溶液の安定性を増強するために、当該組成物は、
バイアルに充填した後に冷凍でき、次いで、水分を真空除去する；次いで、得ら
れた凍結乾燥粉末をバイアルに密封し、使用前に、注射用蒸留水を入れたバイア
ルを供給して液体を復元できる。非経口懸濁剤は、化合物を溶解する代わりにビ
ヒクルに懸濁すること、および濾過により滅菌することができないこと以外は、
実質的に同一の方法で調製できる。当該化合物は、無菌ビヒクルに懸濁する前に
酸化エチレンに暴露して滅菌できる。有利には、化合物の均一な分布を容易にす
るためにかかる懸濁剤に界面活性剤または湿潤剤を含有させる。
【００５８】 本発明の化合物または組成物は、適当には、抗菌上有効量で患者に投与できる
。
【００５９】 本発明の組成物は、好適には、投与方法に依存して、本発明の化合物を０.１
重量％、好ましくは、１０ないし６０重量％含有できる（組成物の全重量をベー
スとする）。
【００６０】 本発明の化合物は、好適には、体重１ｋｇ当たり１.０〜５０ｍｇの日用量で
患者に投与できる。成人（体重約７０ｋｇ）については、毎日、本発明の化合物
５０〜３０００ｍｇ、例えば、約１５００ｍｇを投与できる。好適には、成人へ
の投与量は、１日当たり５〜２０ｍｇ／ｋｇである。しかしながら、通常の臨床
プラクティスに従って、より高いまたは低い投与量も用いることができる。
【００６１】 本発明の組成物が単位投与形態で提供される場合、各単位投与量は、適当には
、本発明の化合物２５〜１０００ｍｇ、好ましくは、５０〜５００ｍｇを含んで
良い。
【００６２】 以下の実施例にて本発明を例示する。 実施例 ＮＭＲ指定のために用いた一般的な番号付与系の例：
【化１８】
【００６３】 実施例１ − ２−[３−(３−キノリニルメチルアミノ)プロパ−１−イルアミ
ノ]−１Ｈ−キノリン−４−オン ａ） ２−(３−アミノプロパ−１−イルアミノ)−４−エトキシキノリン ２−クロロ−４−エトキシキノリン（J. Chem. Soc. Perkin Trans. 1, 1993,
181；３２３ｍｇ、１.５６ｍｍｏｌ）に１,３−ジアミノプロパン（３.９ｍｌ
、４７ｍｍｏｌ）を添加した。該混合物を、アルゴン下、６０℃で４８時間攪拌
した。過剰のジアミンを真空除去してクリーム色の残留物を得、これをフラッシ
ュシリカゲルクロマトグラフィー（ＤＣＭ中６％のＭeＯＨ／ＮＨ3（９：１）で
溶離）に付すことにより精製して、白色固体として標記化合物（２９４ｍｇ、７
７％）を得た；δH（ＣＤ3ＯＤ）１.４９（３Ｈ，ｔ）、１.７９（２Ｈ，ｍ）、
２.７４（２Ｈ，ｔ）、３.５１（２Ｈ，ｔ）、４.１３（２Ｈ，ｑ）、６.０９（
１Ｈ，ｓ）、７.１２（１Ｈ，ｔ）、７.４５（１Ｈ，ｔ）、７.５５（１Ｈ，ｄ
）、７.９０（１Ｈ，ｄ）；ＭＳ（ＡＰＣＩ−）２４４（１００％，[Ｍ−Ｈ]-）
、２１６（３４）。
【００６４】 ｂ） ２−(３−アミノプロパ−１−イルアミノ)−１Ｈ−キノリン−４−オン
・二塩酸塩 化合物１ａ（４５３ｍｇ、１.８５ｍｍｏｌ）に濃塩酸（２０ｍｌ）を添加し
た。該混合物をアルゴン下で２４時間還流させた。過剰の塩酸を真空除去して、
薄黄色固体として標記化合物（５４７ｍｇ、１００％）を得た；δH（ＣＤ3ＯＤ
）２.００−２.１５（２Ｈ，ｍ）、３.０５−３.１５（２Ｈ，ｍ）、３.５５−
３.６５（２Ｈ，ｍ）、６.３１（１Ｈ，ｓ）、７.３９（１Ｈ，ｔ）、７.６７（
１Ｈ，ｔ）、７.７５−７.９０（１Ｈ，ｍ）、７.９８（１Ｈ，ｄ）；ＭＳ（Ａ
ＰＣＩ＋）２１８（１００％，ＭＨ+）、２１９（３８）。
【００６５】 ｃ） ２−[３−(３−キノリニルメチルアミノ)プロパ−１−イルアミノ]−１
Ｈ−キノリン−４−オン ＤＭＦ／ＨＯＡc（１：１、０.２ｍｌ）中の化合物１ｂ（０.０３ｇ、０.１０
４ｍｍｏｌ）にＮaＯＡc（０.０１７ｇ、０.２０８ｍｍｏｌ）およびキノリン−
３−カルボキシアルデヒド（０.０１６ｇ、０.１０４ｍｍｏｌ）を添加した。該
混合物をアルゴン下で４０分間攪拌した後、Ｎa(ＡcＯ)3ＢＨ（０.０２４ｇ、０
.１１ｍｍｏｌ）を添加した。該反応液を２時間攪拌し、減圧下、蒸発させて容
量を減少させた。残留物をＥtＯＡcと１Ｍ ＮaＯＨとの間で分配させ、有機層を
乾燥させ（ＭgＳＯ4）、減圧下で蒸発させて濃縮した。粗製生成物をシリカゲル
クロマトグラフィー（ＣＨ2Ｃl2中２.５〜１０％のＭeＯＨ／２０Ｍ ＮＨ3（９
：１）で溶離）に付すことにより精製して標記化合物を得、薄黄色泡沫体として
単離した（０.０１６ｇ、４３％）。δH（メタノール−Ｄ4）８.９（１Ｈ，ｄ，
Ｊ＝２.２Ｈz，Ａr−Ｈ）、８.３（１Ｈ，ｂｓ，Ａr−Ｈ）、８.１−７.２（８
Ｈ，ｍ，ＡrＨ）、５.６５（１Ｈ，ｓ，３−Ｈ）、３.４（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６.８
Ｈz，２'−Ｈ）、２.８（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６.９Ｈz，４'−Ｈ）、１.９（２Ｈ，
ｍ，３'−Ｈ）。ＭＳ（ＥＳ＋）３５９（１００％，ＭＨ+）、２０１（６２％）
。
【００６６】 実施例２ − ２−[３−(２−ナフチルメチルアミノ)プロパ−１−イルアミノ]
−１Ｈ−キノリン−４−オン ＤＭＦ／ＨＯＡc（１：１、０.２ｍｌ）中の化合物１ｂ（０.０３９ｇ、０.１
３５ｍｍｏｌ）にＮaＯＡc（０.０２２ｇ、０.２７ｍｍｏｌ）およびナフタレン
−２−カルボキシアルデヒド（０.０２２ｇ、０.１４ｍｍｏｌ）を添加した。該
混合物をアルゴン下で７５分間攪拌した後、Ｎa(ＡcＯ)3ＢＨ（０.０３３ｇ、０
.１５６ｍｍｏｌ）を添加した。該反応液を２時間攪拌し、減圧下で蒸発させて
容量を減少させた。残留物をＥtＯＡcと１Ｍ ＮaＯＨとの間で分配させ、有機層
を乾燥させ（ＭgＳＯ4）、減圧下で蒸発させることにより濃縮した。残留物をシ
リカゲルクロマトグラフィー（ＣＨ2Ｃl2中２〜８％のＭeＯＨ／２０Ｍ ＮＨ3（
９：１）で溶離）に付すことにより精製して標記化合物を得、薄いピンク色の泡
沫体として単離した（０.０３０ｇ、６１％）。δH（メタノール−Ｄ4）８.０（
１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７.７Ｈz，５−Ｈ）、７.８−７.１（１０Ｈ，ｍ，ＡrＨ）、５.
６（１Ｈ，ｓ，３−Ｈ）、３.９（２Ｈ，ｓ，６'−Ｈ）、３.３（２Ｈ，t、Ｊ＝
６.６Ｈz，２'−Ｈ）、２.７（２Ｈ，t、Ｊ＝７.０Ｈz，４'−Ｈ）、１.８（２
Ｈ，ｍ，３'−Ｈ）。ＭＳ（ＥＳ＋）３５８（１００％、ＭＨ+）、２０１（６６
％）。
【００６７】 実施例３ − ２−[３−(２−ナフチルメチル(アセチル)アミノ)プロパ−１−
イルアミノ]−１Ｈ−キノリン−４−オン ＴＨＦ（０.５ｍｌ）中の化合物２（０.０１２ｇ、０.０３４ｍｍｏｌ）にピ
リジン（０.００４ｍｌ、０.０５ｍｍｏｌ）および無水酢酸（０.００４５ｍｌ
、０.０４４ｍｍｏｌ）を添加した。該混合物をアルゴン下で３０分間攪拌した
後、ＥtＯＡc（１０ｍｌ）を添加し、該溶液を１％クエン酸水溶液（２ｍｌ）お
よび飽和食塩水（２ｍｌ）で洗浄し、乾燥させ（ＭgＳＯ4）、減圧下で蒸発させ
ることにより濃縮した。該残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（ＣＨ2Ｃl2
中２〜８％のＭeＯＨ／２０Ｍ ＮＨ3（９：１）で溶離）に付すことにより精製
して標記化合物を得、無色の泡沫体として単離した（０.００６ｇ、４４％）。
δH（メタノール−Ｄ4）７.９５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８.１Ｈz，５−Ｈ）、７.８−
７.１（１０Ｈ，ｍ，ＡrＨ）、５.５（１Ｈ，ｓ，３−Ｈ）、４.７１、４.６８
（２Ｈ，２×ｓ，６'−Ｈ，回転異性体）、３.４（２Ｈ，ｍ，４'−Ｈ）、３.３
（２Ｈ，ｍ，２'−Ｈ）、２.１５、２.１３（３Ｈ，２×ｓ，アセチル，回転異
性体）、１.８（２Ｈ，ｍ，３'−Ｈ）。ＭＳ（ＣＩ＋）４００（１００％，ＭＨ
＋）。
【００６８】 実施例４ − ２−[３−(２−トリフルオロメチルベンジルアミノ)プロパ−１
−イルアミノ]−１Ｈ−キノリン−４−オン ａ） ＭeＯＨ／ＨＯＡc中０.１２５Ｍ ２−(３−アミノプロパ−１−イルア
ミノ)−１Ｈ−キノリン−４−オン ＭeＯＨ（１.８５ｍｌ）中の化合物１ｂ（０.１４ｇ、０.４８ｍｍｏｌ）にＨ
ＯＡc（０.０９６ｍｌ）およびＮaＯＭe（ＭeＯＨ中０.５Ｍ、１.９ｍｌ、０.９
５ｍｍｏｌ）を添加した。
【００６９】 ｂ） ２−[３−(２−トリフルオロメチルベンジルアミノ)プロパ−１−イル
アミノ]−１Ｈ−キノリン−４−オン 溶液４ａ（０.８ｍｌ、０.１ｍｍｏｌ）にＭeＯＨ（０.４ｍｌ）中の２−トリ
フルオロメチルベンズアルデヒド（０.０１５７ｇ、０.０９ｍｍｏｌ）を添加し
た。アルゴン下で１０分間攪拌した後、ＭeＯＨ（０.４ｍｌ）中のＮaＣＮＢＨ3 （９.５ｍｇ、０.１５ｍｍｏｌ）を添加し、該反応液を２時間攪拌した。反応混
合物をVarian Bond Elute ５００ｍｇ／２.８ｍｌ ＳＣＸカートリッジ（以下、
ＳＣＸカートリッジと記す）に添加し、ＭeＯＨ（４ｍｌ）でフラッシュした。
次いで、該カートリッジをＭeＯＨ中０.２Ｍ ＮＨ3 ４ｍｌで溶離し、この溶出
液を蒸発乾固させて標記化合物を得、ピンク色の泡沫体として単離した（０.０
２０ｇ、５９％）。δH（メタノール−Ｄ4）８.０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８.０Ｈz，
５−Ｈ）、７.２−７.８（７Ｈ，ｍ，Ａr−Ｈ）、５.７（１Ｈ，ｓ，３−Ｈ）、
４.０（２Ｈ，ｓ，６'−Ｈ）、３.５（２Ｈ，t、Ｊ＝６.７Ｈz，２'−Ｈ）、２.
８（２Ｈ，t、Ｊ＝６.９Ｈz，４'−Ｈ）、１.９（２Ｈ，ｍ，３'−Ｈ）。ＭＳ（
ＥＳ＋）３７６（４５％，ＭＨ+）、２０１（１００％）。
【００７０】 実施例５ − ２−[３−(４−クロロ−３−スルファモイルベンジルアミノ)プ
ロパ−１−イルアミノ]−１Ｈ−キノリン−４−オン 溶液４ａ（０.８ｍｌ、０.１ｍｍｏｌ）に４−クロロ−３−スルファモイルベ
ンズアルデヒド（０.０２ｇ、０.０９ｍｍｏｌ）（Loynes, J.M. et al., J. Me
d. Chem. 1965, 691-694）を添加した。アルゴン下で１時間攪拌した後、ＭeＯ
Ｈ（０.４ｍｌ）中のＮaＣＮＢＨ3（９.５ｍｇ、０.１５ｍｍｏｌ）を添加し、
該反応液を１６時間攪拌した。該反応混合物をＳＣＸカートリッジに添加し、Ｍ
eＯＨ（４ｍｌ）でフラッシュした。次いで、該カートリッジをＭeＯＨ中０.２
Ｍ ＮＨ3 ４ｍｌで溶離し、この溶出液を蒸発乾固させて標記化合物を得、ピン
クの泡沫体として単離した（０.０３２ｇ、８４％）。δH（メタノール−Ｄ4）
８.０（２Ｈ，ｍ）、７.５（３Ｈ，ｍ）、７.３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８.２Ｈz）、
７.２（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７.５Ｈz）、５.６（１Ｈ，ｓ）、３.８（２Ｈ，ｓ）、
３.３（２Ｈ，ｍ）、２.７（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６.９Ｈz）、１.８（２Ｈ，ｍ，３'
−Ｈ）。ＭＳ（ＥＳ＋）４２１、４２３（１００，４１％，ＭＨ+）、２０１（
８８％）。
【００７１】 実施例６ − ２−[３−(２−ベンジルオキシベンジルアミノ)プロパ−１−イ
ルアミノ]−１Ｈ−キノリン−４−オン 溶液４ａ（０.８ｍｌ、０.１ｍｍｏｌ）にＭeＯＨ（０.４ｍｌ）中の２−ベン
ジルオキシベンズアルデヒド（０.０１９１ｇ、０.０９ｍｍｏｌ）を添加した。
アルゴン下で１０分間攪拌した後、ＭeＯＨ（０.４ｍｌ）中のＮaＣＮＢＨ3（９
.５ｍｇ、０.１５ｍｍｏｌ）を添加し、該反応液を２時間攪拌した。該反応混合
物をＳＣＸカートリッジに添加し、ＭeＯＨ（４ｍｌ）でフラッシュした。次い
で、該カートリッジをＭeＯＨ中０.２Ｍ ＮＨ3 ４ｍｌで溶離し、この溶出液を
蒸発乾固させて標記化合物を得、ピンク色の泡沫体として単離した（０.０３２
ｇ、８６％）。δH（メタノール−Ｄ4）８.１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８.０Ｈz）、７.
５−７.０（１２Ｈ，ｍ,）、５.７（１Ｈ，ｓ，３−Ｈ）、５.１（２Ｈ，ｓ）
３.９（２Ｈ，ｓ） ３.３（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６.４Ｈz）、２.８（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝
６.８Ｈz）、１.８（２Ｈ，ｍ）。ＭＳ（ＥＳ＋）４１４（１００％，ＭＨ+）、
２０１（８８％）。
【００７２】 実施例７ − ２−[３−(３−クロロベンジルアミノ)プロパ−１−イルアミノ]
−１Ｈ−キノリン−４−オンおよび 実施例８ − ２−{３−[ビス(３−クロロベンジル)アミノ]プロパ−１−イル
アミノ}−１Ｈ−キノリン−４−オン 溶液４ａ（０.８ｍｌ、０.１ｍｍｏｌ）に３−クロロベンズアルデヒド（０.
０１２ｍｌ、０.１ｍｍｏｌ）を添加した。アルゴン下で２時間攪拌した後、Ｎa
ＣＮＢＨ3（１２ｍｇ、０.２ｍｍｏｌ）を添加し、該反応液を１６時間攪拌した
。該反応混合物をＳＣＸカートリッジに添加し、ＭeＯＨ（４ｍｌ）でフラッシ
ュした。次いで、該カートリッジをＭeＯＨ中０.２Ｍ ＮＨ3 ４ｍｌで溶離し、
この溶出液を蒸発乾固させた。残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（ＣＨ2
Ｃl2中２〜８％のＭeＯＨ／２０Ｍ ＮＨ3（９：１）で溶離）に付すことにより
精製して実施例８の化合物を得、薄いピンク色のガム状物として単離した（０.
００３ｇ、１３％）。δH（メタノール−Ｄ4）８.０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８.１Ｈz
，５−Ｈ）、７.５−７.０（１１Ｈ，ｍ，Ａr−Ｈ）、５.５（１Ｈ，ｓ，３−Ｈ
）、３.７（４Ｈ，ｓ，６'−Ｈ）、３.２（２Ｈ，ｍ，２'−Ｈ）、２.５（２Ｈ
，ｔ，Ｊ＝６.６Ｈz，４'−Ｈ）、１.８（２Ｈ，ｍ，３'−Ｈ）。ＭＳ（ＥＳ＋
）４６６、４６８（５９，３６％，ＭＨ+）、２０１（１００％）。
【００７３】 後のフラクションは、実施例７の化合物を含有しており、薄いピンク色の泡沫
体として単離した（０.０１７ｇ、５０％）。δH（メタノール−ｄ４）８.０（
１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８.０Ｈz）、７.５−７.１（７Ｈ，ｍ）、５.６（１Ｈ，ｓ）、
３.７（２Ｈ，ｓ）、３.３（２Ｈ，ｍ）、２.６（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７.０Ｈz）、
１.８（２Ｈ，ｍ）。ＭＳ（ＥＳ＋）３４２、３４４（４９，１９％，ＭＨ+）、
２０１（１００％）。
【００７４】 実施例９ − ２−[３−(３−クロロ−４−フルオロベンジルアミノ)プロパ−
１−イルアミノ]−１Ｈ−キノリン−４−オン 溶液４ａ（０.８ｍｌ、０.１ｍｍｏｌ）に３−クロロ−４−フルオロベンズア
ルデヒド（０.０１６ｇ、０.１ｍｍｏｌ）を添加した。アルゴン下で１時間攪拌
した後、ＭeＯＨ（０.２ｍｌ）中のＮaＣＮＢＨ3（９.５ｍｇ、０.１５ｍｍｏｌ
）を添加し、該反応液を１４時間攪拌した。該反応混合物をＳＣＸカートリッジ
に添加し、ＭeＯＨ（６ｍｌ）でフラッシュした。次いで、該カートリッジをＭe
ＯＨ中０.２Ｍ ＮＨ3 ４ｍｌで溶離し、この溶出液を蒸発乾固させて標記化合物
を得、ピンクの泡沫体として単離した（０.０２３ｇ、６７％）。δH（メタノー
ル−Ｄ4）８.０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８.０Ｈz）、７.５−７.０（６Ｈ，ｍ）、５.
６（１Ｈ，ｓ）、３.７（２Ｈ，ｓ）、３.３（２Ｈ，ｍ）、２.６（２Ｈ，ｔ，
Ｊ＝６.９Ｈz）、１.８（２Ｈ，ｍ）。ＭＳ（ＥＳ＋）３６０、３６２（１００
，３４％，ＭＨ+）、２０１（５５％）。
【００７５】 実施例１０ − ２−{３−[１−(３,４−ジクロロフェニル)エチルアミノ]プロ
パ−１−イルアミノ}−１Ｈ−キノリン−４−オン 溶液４ａ（０.８ｍｌ、０.１ｍｍｏｌ）に３,４−ジクロロアセトフェノン（
０.０１９ｇ、０.１ｍｍｏｌ）およびＮaＣＮＢＨ3（９.５ｍｇ、０.１５ｍｍｏ
ｌ）を添加した。該反応液をアルゴン下で６.５時間加熱還流した。該反応混合
物をＳＣＸカートリッジに添加し、ＭeＯＨ（４ｍｌ）でフラッシュした。次い
で、該カートリッジをＭeＯＨ中０.２Ｍ ＮＨ3 ４ｍｌで溶離し、この溶出液を
蒸発乾固させて標記化合物を得、ピンク色の泡沫体として単離した（０.０１８
ｇ、４６％）。δH（メタノール−Ｄ4／ＣＤＣl3）８.０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８.３
Ｈz，５−Ｈ）、７.５−７.０（１６Ｈ，ｍ，Ａr−Ｈ）、５.５（１Ｈ，ｓ，３
−Ｈ）、３.６５（１Ｈ，ｑ，Ｊ＝６.６Ｈz，７'−Ｈ）、３.２（２Ｈ，ｔ，Ｊ
＝６.７Ｈz，２'−Ｈ）、２.４５（２Ｈ，ｍ，４'−Ｈ）、１.７（２Ｈ，ｍ，３
'−Ｈ）。ＭＳ（ＥＳ＋）３９０、３９２（８３，５８％，ＭＨ+）、２０１（１
００％）。
【００７６】 実施例１１ − ２−{３−[３,４−ジクロロフェニル(フェニル)メチルアミノ]
プロパ−１−イルアミノ}−１Ｈ−キノリン−４−オン 溶液４ａ（１.６ｍｌ、０.２ｍｍｏｌ）に３,４−ジクロロベンゾフェノン（
０.０５ｇ、０.２ｍｍｏｌ）およびＮaＣＮＢＨ3（０.０１９ｇ、０.３ｍｍｏｌ
）を添加した。該反応液をアルゴン下で４０時間加熱還流し、次いで、減圧下で
蒸発させて容量を減少させた。残留物をＥtＯＡcと１Ｍ ＮaＯＨとの間で分配さ
せ、有機層を乾燥させ（ＭgＳＯ4）、減圧下で蒸発させることにより濃縮した。
粗製生成物をシリカゲルクロマトグラフィー（ＣＨ2Ｃl2中２〜６％のＭeＯＨ／
２０Ｍ ＮＨ3（９：１）で溶離）に付すことにより精製して標記化合物を得、薄
い泡沫体として単離した（０.０２５ｇ、２８％）。δH（メタノール−Ｄ4）８.
０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７.８Ｈz）、７.５−７.０（１１Ｈ，ｍ）、５.５５（１Ｈ
，ｓ，３−Ｈ）、４.７（１Ｈ，ｓ）、３.３（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６.６Ｈz）、２.
５５（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６.８Ｈz）、１.８（２Ｈ，ｍ）。ＭＳ（ＥＳ＋）４５２
、４５４（１００，５５％，ＭＨ+）、２３５、２３７（８８、５３％）。
【００７７】 実施例１２ − ２−[３−(４−フルオロベンジルアミノ)プロパ−１−イルア
ミノ]−１Ｈ−キノリン−４−オン 溶液４ａ（０.８ｍｌ、０.１ｍｍｏｌ）にＭeＯＨ（０.４ｍｌ）中の４−フル
オロベンズアルデヒド（０.０１２４ｇ、０.１ｍｍｏｌ）を添加した。アルゴン
下で１５分間攪拌した後、ＭeＯＨ（０.２ｍｌ）中のＮaＣＮＢＨ3（９.５ｍｇ
、０.１５ｍｍｏｌ）を添加し、該反応液を２時間攪拌した。該反応混合物をＳ
ＣＸカートリッジに添加し、ＭeＯＨ（６ｍｌ）でフラッシュした。次いで、該
カートリッジをＭeＯＨ中０.２Ｍ ＮＨ3 ４ｍｌで溶離し、この溶出液を蒸発乾
固させて標記化合物を得、ピンク色の泡沫体として単離した（０.０２４ｇ、７
４％）。δH（メタノール−Ｄ4）８.０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８.０Ｈz）、７.５（１
Ｈ，ｔ，Ｊ＝７.６Ｈz）、７.４（３Ｈ，ｍ） ７.３（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７.５７.
０５（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝８.７Ｈz）、５.７（１Ｈ，ｓ）、３.８（２Ｈ，ｓ） ３.
４（２Ｈ，ｍ）、２.７（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６.９Ｈz）、１.９（２Ｈ，ｍ）。ＭＳ
（ＥＳ＋）３２６（６２％，ＭＨ+）、２０１（１００％）。
【００７８】 実施例１３ − ２−[３−(ベンゾフラン−２−イルメチルアミノ)プロパ−１
−イルアミノ]−１Ｈ−キノリン−４−オン 溶液４ａ（３.２ｍｌ、０.４ｍｍｏｌ）にベンゾフラン−２−カルボキシアル
デヒド（０.０５８４ｇ、０.４ｍｍｏｌ）を添加した。アルゴン下で２時間攪拌
した後、ＭeＯＨ中のＮaＣＮＢＨ3（０.０３８ｇ、０.６ｍｍｏｌ）を添加し、
該反応液を１６時間攪拌した。反応混合物を減圧下で蒸発させて容量を減少させ
た。残留物をＥtＯＡcと０.１Ｍ ＮaＯＨとの間で分配させ、有機層を乾燥させ
（ＭgＳＯ4）、減圧下で蒸発させることにより濃縮した。残留物をシリカゲルク
ロマトグラフィー（ＣＨ2Ｃl2中２〜８％のＭeＯＨ／２０Ｍ ＮＨ3（９：１）で
溶離）に付すことにより精製して標記化合物を得た（０.０２８ｇ、６１％）；
δH（メタノール−Ｄ4）８.０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８.０Ｈz，５−Ｈ）、７.２−７
.８（７Ｈ，ｍ，Ａr−Ｈ）、６.６（１Ｈ，ｓ，Ａr−Ｈ）、５.６（１Ｈ，ｓ，
３−Ｈ）、３.９（２Ｈ，ｓ，６'−Ｈ）、３.３（２Ｈ，ｍ，２'−Ｈ）、２.７
（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６.９Ｈz，４'−Ｈ）、１.８（２Ｈ，ｍ，３'−Ｈ）。ＭＳ（
ＥＳ＋）３４８（１００％，ＭＨ+）。
【００７９】 実施例１４ − ２−[３−(シンナミルアミノ)プロパ−１−イルアミノ]−１Ｈ
−キノリン−４−オン 溶液４ａ（０.８ｍｌ、０.１ｍｍｏｌ）にシンナモアルデヒド（０.０１３２
ｇ、０.１ｍｍｏｌ）を添加した。アルゴン下で２時間攪拌した後、ＭeＯＨ（０
.２ｍｌ）中のＮaＣＮＢＨ3（９.５ｍｇ、０.１５ｍｍｏｌ）を添加し、該反応
液を１６時間攪拌した。該反応混合物をＳＣＸカートリッジに添加し、ＭeＯＨ
（６ｍｌ）でフラッシュした。次いで、該カートリッジをＭeＯＨ中０.２Ｍ Ｎ
Ｈ3 ４ｍｌで溶離し、この溶出液を蒸発乾固させて、不純物を含む標記生成物を
得た。この物質をシリカゲルクロマトグラフィー（ＣＨ2Ｃl2中２.５〜１０％の
ＭeＯＨ／２０Ｍ ＮＨ3（９：１）で溶離）に付すことにより精製して標記化合
物を得、ピンクの泡沫体として単離した（０.００５５ｇ、１６％）。δH（メタ
ノール−Ｄ4）８.０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８.０Ｈz）、７.６−７.１（８Ｈ，ｍ）、
６.６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１５.９Ｈz，８'−Ｈ）、６.３（１Ｈ，ｄｔ，Ｊ＝１５.
９，６.４Ｈz，７'−Ｈ）、５.７（１Ｈ，ｓ，３−Ｈ）、３.４（２Ｈ，ｄ，Ｊ
＝６.４Ｈz，６'−Ｈ）、３.３（２Ｈ，ｍ，２'−Ｈ）、２.８（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝
７.０Ｈz）、１.９（２Ｈ，ｍ）。ＭＳ（ＥＳ＋）３３４（１００％，ＭＨ+）、
２０１（３１％）。
【００８０】 実施例１５ − ２−[３−(２−メトキシシンナミルアミノ)プロパ−１−イル
アミノ]−１Ｈ−キノリン−４−オン 溶液４ａ（２.４ｍｌ、０.３ｍｍｏｌ）にＭeＯＨ（０.６ｍｌ）中の２−メト
キシシンナモアルデヒド（０.０１３２ｇ、０.３ｍｍｏｌ）およびＮaＣＮＢＨ3 （０.０１９ｇ、０.３ｍｍｏｌ）を添加した。該反応液をアルゴン下で１６時間
攪拌した。反応混合物を減圧下で蒸発させることにより濃縮し、残留物をＥtＯ
Ａc（５ｍｌ）と水（５ｍｌ）との間で分配させた。水性相を固体ＫＯＨで塩基
性化し、ＥtＯＡc（３×５ｍｌ）で抽出した。合わせた有機層を乾燥させ（Ｍg
ＳＯ4）、シリカゲルクロマトグラフィー（ＣＨ2Ｃl2中２.５〜１０％のＭeＯＨ
／２０Ｍ ＮＨ3（９：１）で溶離）に付すことにより精製して標記化合物を得、
ピンク色の泡沫体として単離した（０.０３５８ｇ、４９％）。δH（メタノール
−Ｄ4）８.０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８.１Ｈz）、７.５−６.７（８Ｈ，ｍ）、６.２
（１Ｈ，ｄｔ，Ｊ＝１６.０，６.６Ｈz）、５.６（１Ｈ，ｓ）、３.７（３Ｈ，
ｓ）、３.３（４Ｈ，ｍ）、２.７（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６.９Ｈz）、１.８（２Ｈ，
ｍ）。ＭＳ（ＥＳ＋）３６４（５４％，ＭＨ+）、１４７（１００％）。
【００８１】 実施例１６ − ２−(３−(４−メトキシシンナミルアミノ)プロパ−１−イル
アミノ]−１Ｈ−キノリン−４−オンおよび 実施例１７ − ２−{３−[ビス(４−メトキシシンナミル)アミノ]プロパ−１
−イルアミノ}−１Ｈ−キノリン−４−オン 溶液４ａ（２.４ｍｌ、０.３ｍｍｏｌ）にＭeＯＨ（０.６ｍｌ）中の４−メト
キシシンナモアルデヒド（０.０１３２ｇ、０.３ｍｍｏｌ）およびＮaＣＮＢＨ3 （０.０１９ｇ、０.３ｍｍｏｌ）を添加した。該反応液をアルゴン下で１６時間
攪拌した。反応混合物を減圧下で蒸発させることにより濃縮し、残留物をＥtＯ
Ａc（５ｍｌ）と水（５ｍｌ）との間で分配させた。水性相を固体ＫＯＨで塩基
性化し、ＥtＯＡc（３×５ｍｌ）で抽出した。合わせた有機層を乾燥させ（Ｍg
ＳＯ4）、シリカゲルクロマトグラフィー（ＣＨ2Ｃl2中２.５〜１０％ＭeＯＨ／
２０Ｍ ＮＨ3（９：１）で溶離）に付すことにより精製して実施例１７の化合物
を得、無色泡沫体として単離した（０.００８ｇ、１０％）。δH（メタノール−
Ｄ4）８.０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７.９Ｈz）、７.４（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝−７.０Ｈz）
、７.１（６Ｈ，ｍ）、６.７（４Ｈ，ｄ，Ｊ＝８.７Ｈz）、６.４（２Ｈ，ｄ，
Ｊ＝１５.８Ｈz）、６.１（２Ｈ，ｄｔ，Ｊ＝１５.８，６.８Ｈz）、５.６（１
Ｈ，ｓ）、３.７（６Ｈ，ｓ）、３.３（６Ｈ，ｍ）、２.６（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７.
１Ｈz）、１.８（２Ｈ，ｍ）。ＭＳ（ＥＳ＋）５１０（２０％，ＭＨ+）、１４
７（１００％）。
【００８２】 後のフラクションは、実施例１６の化合物を含有しており、ピンク色の固体と
して単離した（０.０２０７ｇ、２８％）。δH（メタノール−ｄ4）８.０５（１
Ｈ，ｄ，Ｊ＝７.９Ｈz）、７.５（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝６.９Ｈz）、７.４（１Ｈ，ｄ
，Ｊ＝８Ｈz）、７.２（３Ｈ，ｍ）、６.８（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８.７Ｈz）、６.５
（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１５.８Ｈz）、６.１（１Ｈ，ｄｔ，Ｊ＝１５.８，６.６Ｈz）
、５.６（１Ｈ，ｓ）、３.７（３Ｈ，ｓ）、３.３（４Ｈ，ｍ）、２.７（２Ｈ，
ｔ，Ｊ＝７.０Ｈz）、１.８（２Ｈ，ｍ）。ＭＳ（ＥＳ＋）３６４（３０％，Ｍ
Ｈ+）、１４７（１００％）。
【００８３】 実施例１８ − ２−[３−(３,４−ジクロロベンジルアミノ)プロパ−１−イル
アミノ]−１Ｈ−キノリン−４−オン・塩酸塩 ２−(３−アミノプロパ−１−イルアミノ)−１Ｈ−キノリン−４−オン（０.
４７７ｇ、２.２ｍｍｏｌ）のメタノール（２０ｍｌ）および酢酸（０.５ｍｌ）
中溶液にメタノール（５ｍｌ）中の３,４−ジクロロベンズアルデヒド（０.３８
５ｇ、２.２ｍｍｏｌ）を添加した。アルゴン下で３０分間攪拌した後、メタノ
ール（３ｍｌ）中の水素化シアノホウ素ナトリウム（０.２０７ｇ、３.３ｍｍｏ
ｌ）を添加し、該反応液を２時間攪拌した。次いで、該反応混合物を氷浴中で冷
却し、沈殿物を濾去し、冷メタノールで洗浄し、次いで、ジクロロメタンで洗浄
し、真空乾燥させて、標記化合物をピンク色の粉末として得た（０.５２６ｇ、
６４％）；δH（ＣＤ3ＯＤ／ＤＣl）２.１−２.２５（２Ｈ，ｍ）、３.２−３.
４（２Ｈ，ｍ，メタノール下）、３.６２−３.７３（２Ｈ，ｍ）、４.２７（２
Ｈ，ｓ）、６.３８（１Ｈ，ｓ）、７.４−７.９５（６Ｈ，ｍ）、８.１(１Ｈ，
ｄ）；ＭＳ（ＥＳ＋）３７６、３７８（５０，３３％，ＭＨ+）および２０１（
１００）。
【００８４】 実施例１９ − ２−[３−(４−シアノベンジルアミノ)プロパ−１−イルアミ
ノ]−１Ｈ−キノリン−４−オン 溶液４ａ（０.８ｍｌ、０.１ｍｍｏｌ）に４−シアノベンズアルデヒド（０.
０１３ｇ、０.１ｍｍｏｌ）を添加した。アルゴン下で７５分間振盪した後、メ
タノール（０.４ｍｌ）中の水素化シアノホウ素ナトリウム（９.５ｍｇ、０.１
５ｍｍｏｌ）を添加し、該反応液を１８時間振盪した。反応混合物をバイアルに
濾過し、次いで、ＳＣＸカートリッジに添加し、メタノール（４ｍｌ）でフラッ
シュした。次いで、該カートリッジをメタノール中０.２Ｍ ＮＨ3 ２ｍｌで溶離
し、次いで、メタノール中２Ｍ ＮＨ3 ２ｍｌで溶離した。両方の塩基性溶出液
は、所望の生成物を含有しており、そこで、それらを合わせて蒸発させた。粗製
生成物をフラッシュシリカゲルクロマトグラフィー（ジクロロメタン中０〜１０
％の「メタノール中１０％アンモニア」で溶離）に付すことにより精製して標記
化合物を白色泡沫体として得た（０.０１４ｇ、４２％）；δH（ＣＤ3ＯＤ）１.
７５−１.９５（２Ｈ，ｍ）、２.６６（２Ｈ，ｔ）、３.３５（２Ｈ，ｔ）,３.
８３（２Ｈ，ｓ）、５.６２（１Ｈ，ｓ）、７.１−７.７（７Ｈ，ｍ）、および
８.０−８.１（１Ｈ，ｍ）；ＭＳ（ＥＳ＋）３３３（１００％，ＭＨ+）および
２０１（９０）。
【００８５】 実施例２０ − ２−{３−[Ｎ−(３,４−ジクロロベンジル)−Ｎ−プロパ−２
−イルアミノ]プロパ−１−イルアミノ}−１Ｈ− キノリン−４−オン メタノール（２ｍｌ）および酢酸（０.１ｍｌ）中の化合物１８（０.０２６ｇ
、０.０７ｍｍｏｌ）にアセトン（０.０７３ｍｌ、１ｍｍｏｌ）を添加した。ア
ルゴン下で１時間攪拌した後、メタノール（０.１ｍｌ）中の水素化シアノホウ
素ナトリウム（６.３ｍｇ、０.１ｍｍｏｌ）を添加し、該反応液を１８時間攪拌
した。反応混合物を蒸発させ、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（
ジクロロメタン中０〜８％の「メタノール中１０％アンモニア」で溶離）に付す
ことにより精製して標記化合物を白色粉末として得た（０.０１７ｇ、５９％）
；δH（ＣＤ3ＯＤ／ＣＤＣl3／ＤＣl）１.５（６Ｈ，ｄ）、２.０−２.３（２Ｈ
，ｍ）、３.２−３.８（５Ｈ，ｍ）、４.３８（２Ｈ，ｄｄ）、６.３３（１Ｈ，
ｓ）、および７.４−８.２（７Ｈ，ｍ）；ＭＳ（ＥＳ＋）４１８、４２０（２０
，１２％，ＭＨ+）および２０１（１００）。
【００８６】 実施例２１ − ２−[３−(５−ブロモインドール−２−カルボキサミド)プロ
パ−１−イルアミノ]−１Ｈ−キノリン−４−オン ＤＭＦ（３ｍｌ）中の化合物１ｂ（３３ｍｇ、０.１５２ｍｍｏｌ）に５−ブ
ロモインドール−２−カルボン酸（４０ｍｇ、０.１６７ｍｍｏｌ）、１−ヒド
ロキシ−７−アザベンゾトリアゾール（２３ｍｇ、０.１６７ｍｍｏｌ）、およ
びジエチルアミノメチル−ポリスチレン（１５２ｍｇ、０.４５６ｍｍｏｌ）を
添加した。１５分後、該攪拌混合物に１−(３−ジメチルアミノプロピル)−３−
エチル−カルボジイミド・塩酸塩（３２ｍｇ、０.１６７ｍｍｏｌ）を添加した
。２４時間後、ポリスチレンを濾過により除去し、溶媒を真空除去した。得られ
た残留物をフラッシュシリカゲルクロマトグラフィー（ＥtＯＨ：ヘキサン（１
：３）で溶離）に付すことにより精製して標記化合物をピンク色の固体として得
た（４３ｍｇ、８７％）；δH（ＣＤ3ＯＤ）２.１５−２.２５（２Ｈ，ｍ）、３
.６３（２Ｈ，ｔ）、３.７７（２Ｈ，ｔ）、５.９３（１Ｈ，ｓ）、７.２６（１
Ｈ，ｓ）、７.４０−７.７０（４Ｈ，ｍ）、７.７８（１Ｈ，ｔ）、７.９７（１
Ｈ，ｓ）、８.３２（１Ｈ，ｄ）；ＭＳ（ＥＳ−）４３９、４３７（１００，９
４％[Ｍ−Ｈ]-）。
【００８７】 実施例２２ − ２−[３−(５,６−ジクロロニコチノイルアミノ)プロパ−１−
イルアミノ]−１Ｈ−キノリン−４−オン ＤＭＦ（３ｍｌ）中の化合物１ｂ（３６ｍｇ、０.１６６ｍｍｏｌ）に５,６−
ジクロロニコチン酸（３５ｍｇ、０.１８３ｍｍｏｌ）、１−ヒドロキシ−７−
アザベンゾトリアゾール（２５ｍｇ、０.１８３ｍｍｏｌ）、およびジエチルア
ミノメチル−ポリスチレン（１６６ｍｇ、０.４９８ｍｍｏｌ）を添加した。１
５分後、該攪拌混合物に１−(３−ジメチルアミノプロピル)−３−エチル−カル
ボジイミド・塩酸塩（３５ｍｇ、０.１８３ｍｍｏｌ）を添加した。１９時間後
、ポリスチレンを濾過により除去し、溶媒を真空除去した。得られた残留物をフ
ラッシュシリカゲルクロマトグラフィー（ＥtＯＨ：ヘキサン（３：７）で溶離
）に付すことにより精製して、標記化合物をピンク色の固体として得た（２８ｍ
ｇ、５８％）；δH（ＣＤ3ＯＤ）２.１５（２Ｈ，ｍ）、３.５７（２Ｈ，ｔ）、
３.７１（２Ｈ，ｔ）、５.８１（１Ｈ，ｓ）、７.４１（１Ｈ，ｔ）、７.５６（
１Ｈ，ｄ）、７.７２（１Ｈ，ｔ）、８.２２（１Ｈ，ｄ）、８.５７（１Ｈ，ｓ
）、８.９５（１Ｈ，ｓ）；ＭＳ（ＥＳ＋）３９１、３９３（１００，６８％Ｍ
Ｈ+）。
【００８８】 実施例２３ − ２−[２−(３,４−ジクロロベンジルアミノ)エチルアミノ]−
１Ｈ−キノリン−４−オン ａ） ２−(２−アミノエチルアミノ)−１Ｈ−キノリン−４−オン・二塩酸塩 ２−クロロ−４−エトキシキノリン（１.１１９ｇ、５.３９ｍｍｏｌ）および
エチレンジアミン（１０.８ｍｌ、１６２ｍｍｏｌ）を６０℃で５０時間加熱し
、次いで、蒸発乾固させた。残留物をフラッシュシリカゲルクロマトグラフィー
（ジクロロメタン中０〜１４％の「メタノール中１０％アンモニア」で溶離）に
付すことにより精製して２−(２−アミノエチルアミノ)−４−エトキシキノリン
（０.８３０ｇ、６７％）を得た。この物質（０.８２０ｇ、３.５４ｍｍｏｌ）
を濃塩酸（２５ｍｌ）に溶解し、１６時間穏やかに還流した。次いで、該混合物
を氷浴中で冷却し、沈殿物を濾去し、真空乾燥させて標記化合物をオフホワイト
色の粉末として得た（０.８６１ｇ、８８％）；δH（ＣＤ3ＯＤ）３.２−３.３
５（２Ｈ，ｍ，メタノール下）、３.８４（２Ｈ，ｔ）、６.３５（１Ｈ，ｓ）、
７.４６（１Ｈ，ｔ）、７.７−７.９（２Ｈ，ｍ）、８.１（１Ｈ，ｄ）；ＭＳ（
ＥＳ＋）２０４（５０％，ＭＨ+）および１８７（１００）。
【００８９】 ｂ） ２−[２−(３,４−ジクロロベンジルアミノ)エチルアミノ]−１Ｈ−キ
ノリン−４−オン 化合物２３ａ（０.０２８ｇ、０.１ｍｍｏｌ）、酢酸ナトリウム（０.０２１
ｇ、０.２５ｍｍｏｌ）および３,４−ジクロロベンズアルデヒド（０.０１８ｇ
、０.１ｍｍｏｌ）をメタノール中１％酢酸（０.３ｍｌ）に懸濁し、４時間攪拌
した。次いで、メタノール（０.２ｍｌ）中の水素化シアノホウ素ナトリウム（
０.０１３ｇ、０.２ｍｍｏｌ）を添加し、１６時間攪拌し続けた。次いで、ジク
ロロメタン（０.５ｍｌ）を添加し、該混合物を、脱脂綿を介してＳＣＸカート
リッジ上に濾過した。これをメタノールで洗浄し、次いで、メタノール中２Ｍ
ＮＨ3で溶離した。該生成物を含有するフラクションを合せ、蒸発させて標記化
合物を白色固体として得た（０.０２０ｇ、５６％）；δH（ＣＤ3)2ＳＯ／Ｄ2Ｏ
）２.６５−２.７５（２Ｈ，ｍ）、３.２−３.３（２Ｈ，ｍ）、３.７４（２Ｈ
，ｓ）、５.３９（１Ｈ，ｓ）、７.１−７.７（６Ｈ，ｍ）、７.９５(１Ｈ，ｄ
）；ＭＳ（ＥＳ＋）３６２、３６４（５０，３５％，ＭＨ+）および１８７（１
００）。
【００９０】 実施例２４ − ２−[２−(５,６−ジクロロニコチノイルアミノ)エチルアミノ
]−１Ｈ−キノリン−４−オン ＤＭＦ（２.５ｍｌ）中の化合物２３ａ（０.０５５ｇ、０.２ｍｍｏｌ）、ジ
エチルアミノメチルポリスチレン（０.２２ｇ、０.６６ｍｍｏｌ）、５,６−ジ
クロロニコチン酸（０.０４２ｇ、０.２２ｍｍｏｌ）、１−ヒドロキシ−７−ア
ザベンゾトリアゾール（０.０３０ｇ、０.２２ｍｍｏｌ）および１−(３−ジメ
チルアミノプロピル)−３−エチルカルボジイミド・塩酸塩（０.０４２ｇ、０.
２２ｍｍｏｌ）を、アルゴン下、室温で１８時間攪拌した。該混合物を濾過し、
酢酸エチルおよびジクロロメタンで充分に洗浄した。薄黄色の濾液を蒸発乾固さ
せた。残留物をフラッシュシリカゲルクロマトグラフィー（ジクロロメタン中０
〜１０％の「メタノール中１０％アンモニア」で溶離）に付すことにより精製し
て生成物を得た（０.０２４ｇ）。次いで、この物質を水と一緒にトリチュレー
トして標記化合物を白色固体として得た（０.００５２ｇ、７％）；δH［(ＣＤ3 )2ＳＯ／ＣＤ3ＯＤ］３.０−３.５５（４Ｈ，ｍ，メタノール下）、５.３１（１
Ｈ，ｓ）、７.０３（１Ｈ，ｔ）、７.２−７.４（２Ｈ，ｍ）、７.８（１Ｈ，ｄ
）、８.３５（１Ｈ，ｓ）、８.６９（１Ｈ，ｓ）；ＭＳ（ＥＳ＋）３７７、３７
９（１００，７０％，ＭＨ+）。
【００９１】 実施例２５ − ２−[２−(３−ベンゾイルベンゾイルアミノ)エチルアミノ]−
１Ｈ−キノリン−４−オン ＤＭＦ（１ｍｌ）中の化合物２３ａ（０.０２８ｇ、０.１ｍｍｏｌ）、ジエチ
ルアミノメチルポリスチレン（０.１ｇ、０.３ｍｍｏｌ）、３−ベンゾイル安息
香酸（０.０３４ｇ、０.１５ｍｍｏｌ）、Ｎ−ヒドロキシスクシンイミド（０.
０１７ｇ、０.１５ｍｌ）、およびジイソプロピルカルボジイミド（０.０２３ｍ
ｌ、０.１５ｍｍｏｌ）を、室温で２２時間、強く攪拌した。該混合物を、脱脂
綿を介してＳＣＸカートリッジ上に濾過した。メタノールで洗浄した後、カラム
をメタノール中２Ｍ ＮＨ3で溶離した。該生成物を含有するフラクションを合わ
せ、蒸発させてガム状物を得た（０.０４６ｇ）。この物質を酢酸エチル／メタ
ノール／ジエチルエーテルと一緒にトリチュレートして標記化合物を無色のガム
状物として得た（０.０３７ｇ、９０％）；δH（ＣＤ3ＯＤ）３.４−３.７（４
Ｈ，ｍ）、５.７３（１Ｈ，ｓ）、７.２−８.３（１３Ｈ，ｍ）；ＭＳ（ＥＳ＋
）４１２（１００％，ＭＨ+）。
【００９２】 実施例２６ − ２−[４−(３,４−ジクロロベンジルアミノ)ブタ−１−イルア
ミノ]−１Ｈ−キノリン−４−オン ａ） ２−(４−アミノブタ−１−イルアミノ)−１Ｈ−キノリン−４−オン・
二塩酸塩 ２−クロロ−４−メトキシキノリン（溶媒としてメタノールを用いた以外は、
２−クロロ−４−エトキシキノリンと同様に製造した；３.８７３ｇ、２０ｍｍ
ｏｌ）および１,４−ジアミノブタン（１２.３ｇ、１４０ｍｍｏｌ）を６０℃で
５０時間加熱した。次いで、該溶液を真空下で容量を減少させ、ジクロロメタン
で希釈した。固体を濾去し、ジクロロメタンで洗浄した。濾液を蒸発乾固させ、
フラッシュクロマトグラフィー（ジクロロメタン中０〜１０％の「メタノール中
１０％アンモニア」で溶離）に付すことにより精製して２−(４−アミノブタ−
１−イルアミノ)−４−メトキシキノリンを白色固体として得た（２.２９ｇ、４
７％）。濃塩酸（８０ｍｌ）中のこの物質（２.１４２ｇ、８.７３ｍｍｏｌ）を
１５時間穏やかに還流し、次いで、蒸発乾固させて標記化合物を白色泡沫体とし
て得た（２.６５ｇ、９９％）；δH（ＣＤ3ＯＤ）１.８−１.９（４Ｈ，ｍ）、
２.９５−３.０５（２Ｈ，ｍ）、３.５−３.６（２Ｈ，ｍ）、６.３６（１Ｈ，
ｓ）、７.４６（１Ｈ，ｔ）、７.７−７.９（２Ｈ，ｍ）、８.４５(１Ｈ，ｄ）
；ＭＳ（ＥＳ＋）２３２（１００％，ＭＨ+）。
【００９３】 ｂ） ２−[４−(３,４−ジクロロベンジルアミノ)ブタ−１−イルアミノ]−
１Ｈ−キノリン−４−オン 化合物２６ａ（０.０３０４ｇ、０.１ｍｍｏｌ）をメタノール（０.４ｍｌ）
および酢酸（０.０２ｍｌ）に溶解し、ナトリウムメトキシド（メタノール中０.
５Ｍ、０.４ｍｌ、０.２ｍｍｏｌ）で処理した。次いで、この溶液を３,４−ジ
クロロベンズアルデヒド（０.０１７５ｇ、０.１ｍｍｏｌ）に添加した。３０分
後、メタノール（０.１５ｍｌ）中の水素化シアノホウ素ナトリウム（０.００９
４ｇ、０.１５ｍｍｏｌ）を添加し、該反応液を室温で１６時間貯蔵した。生成
物が晶出し、これを濾去し、ジクロロメタンで洗浄し、乾燥させて標記化合物を
白色粉末として得た（０.０１８４ｇ、４７％）；δH［(ＣＤ3)2ＳＯ／ＣＤ3Ｏ
Ｄ］１.６−１.９（４Ｈ，ｍ）、２.９−３.１（２Ｈ，ｍ）、３.２５−３.４（
２Ｈ，ｍ）、４.１８（２Ｈ，ｓ，水下）、５.５（１Ｈ，ｓ）、７.２２（１Ｈ
，ｔ）、７.４５−７.６（３Ｈ，ｍ）、７.７６（１Ｈ，ｄ）、７.８９（１Ｈ，
ｄ）、８.０（１Ｈ，ｄ）；ＭＳ（ＥＳ＋）３９０、３９２（１００，８０％，
ＭＨ+）。
【００９４】 実施例２７ − ２−[３−(３,４−ジクロロベンジルアミノ)−２,２−ジメチ
ルプロパ−１−イルアミノ]−１Ｈ−キノリン−４−オン ａ） ２−(３−アミノ−２,２−ジメチルプロパ−１−イルアミノ)−４−メ
トキシキノリン 密封した反応試験管中、２−クロロ−４−メトキシキノリン（０.６３ｇ、３.
２５ｍｍｏｌ）および２,２−ジメチル−１,３−プロパンジアミン（２.００ｇ
、１９.５ｍｍｏｌ）の混合物を７５℃で１６時間攪拌した。該混合物を冷却し
、ＮaＨＣＯ3飽和水溶液と酢酸エチルとの間で分配させた。有機層を乾燥させ（
ＭgＳＯ4）、シリカ上に濃縮し、次いで、クロマトグラフィー（５％、次いで、
１０％メタノール／ＣＨ2Ｃl2 ＋ ０.５％ ８８０アンモニア水で溶離）に付し
て標記化合物を白色固体として得た（０.１９ｇ、２３％）。δH（ＣＤＣl3）０
.９９（６Ｈ，ｓ，Ｃ(ＣＨ3)2）、２.５７（２Ｈ，ｓ，２'−Ｈ）、３.４１（２
Ｈ，ｓ，４'−Ｈ）、３.９６（３Ｈ，ｓ，ＯＣＨ3）、５.９８（１Ｈ，ｓ，３−
Ｈ）、７.１２−７.９３（４Ｈ，ｍ，ＡrＨ）。ＭＳ（ＥＳ＋）２６０（ＭＨ+）
。
【００９５】 ｂ） ２−(３−アミノ−２,２−ジメチルプロパ−１−イルアミノ)キノリン
−４−オン・二塩酸塩 化合物２７ａ（０.２５ｇ、０.９６３ｍｍｏｌ）の塩酸（１０Ｍ、１５ｍｌ）
中溶液を還流させながら１６時間攪拌した。冷却後、該混合物を濃縮して標記化
合物を白色固体として得た（０.２９g、８５％）。δH（ＣＤ3ＯＤ）１.１２（
６Ｈ，ｓ，(ＣＨ3)2）、２.９９（２Ｈ，ｓ，２'−Ｈ）、３.５４（２Ｈ，ｓ，
４'−Ｈ）、６.４６（１Ｈ，ｓ，３−Ｈ）、７.３９−８.０６（４Ｈ，ｍ，Ａr
Ｈ）。ＭＳ（ＥＳ＋）２４６（ＭＨ+）。
【００９６】 ｃ） ２−[３−(３,４−ジクロロベンジルアミノ]−２,２−ジメチルプロパ
−１−イルアミノ)−１Ｈ−キノリン−４−オン 化合物２７ｂ（０.０４０ｇ、０.１１３ｍｍｏｌ）、酢酸ナトリウム（０.０
２３ｇ、０.２８２ｍｍｏｌ）および３,４−ジクロロベンズアルデヒド（０.０
２０g、０.１１３ｍｍｏｌ）のメタノール中１％酢酸（０.４ｍｌ）中懸濁液を
室温で４時間攪拌した。メタノール（０.３ｍｌ）中の水素化シアノホウ素ナト
リウム（０.０１４ｇ、０.２２６ｍｍｏｌ）を添加し、７２時間攪拌し続けた。
該混合物を濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィー（５％、次いで、１０％メタ
ノール／ＣＨ2Ｃl2 ＋ ０.５％８８０アンモニア水で溶離）に付して標記化合物
を白色固体として得た（０.０３４ｇ、７４％）。δH（ＣＤＣl3）０.９２（６
Ｈ，ｓ，(ＣＨ3)2）、２.３６（２Ｈ，ｓ，２'−Ｈ）、３.０８（２Ｈ，ｄ，６'
−Ｈ）、３.５７（２Ｈ，ｓ，４'−Ｈ）、５.７２（１Ｈ，ｓ，３−Ｈ）、７.０
１−８.２１（７Ｈ，ｍ，ＡrＨ）。ＭＳ（ＥＳ＋）４０４（ＭＨ+）。
【００９７】 実施例２８ − ２−[３−(３,４−ジクロロベンゾイルアミノ)−２,２−ジメ
チルプロパ−１−イルアミノ]−１Ｈ−キノリン−４−オン アルゴン下、室温で、化合物２７ｂ（０.０４０ｇ、０.１１３ｍｍｏｌ）、３
,４−ジクロロ安息香酸（０.０２２ｇ、０.１１３ｍｍｏｌ）、１−(３−ジメチ
ルアミノプロピル)−３−エチルカルボジイミド・塩酸塩（０.０４３ｇ、０.２
２５ｍｍｏｌ）および１−ヒドロキシ−７−アザベンゾトリアゾール（０.０３
１ｇ、０.２２５ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（４ｍｌ）中攪拌混合物にトリエチルアミ
ン（０.０９４ｍｌ、０.６７６ｍｍｏｌ）を添加し、１６時間攪拌した。該混合
物を酢酸エチルと水との間で分配させ、有機層を乾燥させ（ＭgＳＯ4）、シリカ
上に濃縮し、次いで、クロマトグラフィー（５％、次いで、１０％メタノール／
ＣＨ2Ｃl2 ＋ ０.５％８８０アンモニア水で溶離）に付して標記化合物を白色固
体として得た（０.０２９ｇ、６２％）。δH（ＣＤ3ＯＤ）１.００（６Ｈ，ｓ，
(ＣＨ3)2）、３.１０（２Ｈ，ｓ，２'−Ｈ）、３.２８（２Ｈ，ｓ，４'−Ｈ）、
５.６９（１Ｈ，ｓ，３−Ｈ）、７.１７−８.０３（７Ｈ，ｍ，ＡrＨ）。ＭＳ（
ＥＳ＋）４１８（ＭＨ+）。
【００９８】 実施例２９ − ２−[シス−３−(３,４−ジクロロベンジルアミノ)シクロヘキ
シルアミノ]−１Ｈ−キノリン−４−オン ａ） ２−(シス−３−アミノシクロヘキシルアミノ)−４−メトキシキノリン 実施例１ａに記載した方法と同様の方法により、シス−およびトランス−１,
３−ジアミノシクロヘキサン（５ｇ、４３.８ｍｍｏｌ）ならびに２−クロロ−
４−メトキシキノリン（０.９３ｇ、４.８ｍｍｏｌ）の混合物を７０℃で７６時
間加熱することにより標記化合物を製造した。粗製混合物をシリカゲルクロマト
グラフィー（ジクロロメタン中漸増濃度のメタノール／アンモニア（９：１）で
溶離）に付してクリーム色の固体を得た（２８％）。δH（ＣＤＣl3）１.０−１
.２（３Ｈ，ｍ）、１.４−２.０（６Ｈ，エンベロープ）、２.０−２.２（１Ｈ
，ｍ）、２.８−３.０（１Ｈ，ｍ）、２.８−３.０（１Ｈ，ｍ）、３.９７（３
Ｈ，ｓ）、４.６−４.８（１Ｈ，ｍ）、５.９４（１Ｈ，ｓ）、７.１８（１Ｈ，
ｔ）、７.５０（１Ｈ，ｔ）、７.６０（１Ｈ，ｄ）、７.９５（１Ｈ，ｄ）。Ｍ
Ｓ（ＥＳ+）２７２（１００％）ＭＨ+.
【００９９】 ｂ） ２−(シス−３−アミノシクロヘキシルアミノ)−１Ｈ−キノリン−４−
オン・二塩酸塩 化合物２９ａ（０.１８ｇ、０.６６ｍｍｏｌ）および濃塩酸（５ｍｌ）の混合
物から実施例１ｂに記載の方法と同様の方法により標記化合物を製造した。溶媒
を蒸発させた後、ベージュ色の固体を得た（９９％）。δH（ＣＤ3ＯＤ）１.２
−１.７（４Ｈ，エンベロープ）、１.８−２.２（３Ｈ，エンベロープ）、２.３
８（１Ｈ，ｄ）、３.３−３.４（１Ｈ，ｍ）、４.０−４.２（１Ｈ，ｍ）、６.
２８（１Ｈ，ｓ）、７.４０（１Ｈ，ｔ）、７.６９（１Ｈ，ｔ）、 ７.９１（１
Ｈ，ｄ）、８.０４（１Ｈ，ｄ）。ＭＳ（ＥＳ+）２５８（１００％）ＭＨ+。
【０１００】 ｃ） ２−[シス−３−(３,４−ジクロロベンジルアミノ)シクロヘキシルアミ
ノ]−１Ｈ−キノリン−４−オン １％酢酸／メタノール（１ｍｌ）中の化合物２９ｂ（０.１ｇ、０.３ｍｍｏｌ
）、酢酸ナトリウム（０.０６２ｇ、０.７５ｍｍｏｌ）、３,４−ジクロロベン
ズアルデヒド（０.０５４ｇ、０.３ｍｍｏｌ）および水素化シアノホウ素ナトリ
ウム（０.０３９g、０.６ｍｍｏｌ）から実施例１ｃに記載の方法と同様の方法
により標記化合物を製造した。粗製生成物をシリカゲルクロマトグラフィー（ジ
クロロメタン中漸増濃度のメタノール／アンモニア（９：１）で溶離）に付して
ガム状物を得た（５９％）。δH（ＣＤ3ＯＤ）０.８−１.３（４Ｈ，エンベロー
プ）、１.３−１.９（４Ｈ，エンベロープ）、２.０−２.１（１Ｈ，ｍ）、３.
２−３.４（１Ｈ，ｍ）、３.５３（２Ｈ，ｓ）、５.３−５.５（１Ｈ，ｍ）、６
.９−７.４（６Ｈ，エンベロープ）、７.８−７.９（１Ｈ，ｍ）。ＭＳ（ＥＳ+
）４１６（１００％）、４１８（７０％）ＭＨ+。
【０１０１】 実施例３０ − ２−[５−(３,４−ジクロロベンジルアミノ)ペンタ−１−イル
アミノ]−１Ｈ−キノリン−４−オン ａ） ２−(５−アミノペンタ−１−イルアミノ)−４−メトキシキノリン １,５−ジアミノペンタン（５ｇ、４９ｍｍｏｌ）および２−クロロ−４−メ
トキシキノリン（０.９３ｇ、４.８ｍｍｏｌ）から実施例１ａに記載の方法と同
様の方法により標記化合物を製造し、シリカゲルクロマトグラフィー（ジクロロ
メタン中漸増濃度のメタノール／アンモニア（９：１）で溶離）に付した後、ク
リーム色の固体を得た（３０％）。δH（ＣＤＣl3）１.０−１.８（８Ｈ，エン
ベロープ）、２.７２（２Ｈ，ｔ）、３.４−３.５（２Ｈ，ｍ）、３.９７（３Ｈ
，ｓ）、４.６−４.７９（１Ｈ，ｍ）、５.９４（１Ｈ，ｍ）、７.１８（１Ｈ，
ｔ）、７.５１（１Ｈ，ｔ）、７.６０（１Ｈ，ｄ）、７.９６（１Ｈ，ｄ）。Ｍ
Ｓ（ＥＳ+）２６０（９０％）ＭＨ+。
【０１０２】 ｂ） ２−(５−アミノペンタ−１−イルアミノ)−１Ｈ−キノリン−４−オン
・二塩酸塩 化合物３０ａ（０.３５ｇ、１.３５ｍｍｏｌ）および濃塩酸（１５ｍｌ）から
実施例１ｂに記載の方法と同様の方法により標記化合物を製造し、溶媒を蒸発さ
せた後、ベージュ色の泡沫体を得た（８５％）。δH（Ｄ6−ＤＭＳＯ）１.４−
１.８（６Ｈ，エンベロープ）、２.８−２.９（２Ｈ，ｍ）、３.５−３.７（２
Ｈ，ｍ）、６.６４（１Ｈ，ｓ）、７.４４（１Ｈ，ｔ）、７.７７（１Ｈ，ｔ）
、８.００（１Ｈ，ｄ）、８.０−８.３（４Ｈ，エンベロープ）、９.２−９.４
（１Ｈ，ｂｒ．ｍ）、１２.４−１２.６（１Ｈ，ｂｒ．ｍ）、１２.９−１３.１
（１Ｈ，ｂｒ．ｍ）。ＭＳ（ＥＳ+）４９１（２１％）[２Ｍ＋Ｈ]+、２４６（１
００％）ＭＨ+。
【０１０３】 ｃ） ２−[５−(３,４−ジクロロベンジルアミノ)ペンタ−１−イルアミノ]
−１Ｈ−キノリン−４−オン １％酢酸／メタノール（１ｍｌ）中の化合物３０ｂ（０.１ｇ、０.３１ｍｍｏ
ｌ）、酢酸ナトリウム（０.０６４g、０.６２ｍｍｏｌ）、３,４−ジクロロベン
ズアルデヒド（０.０５６ｇ、０.３１ｍｍｏｌ）および水素化シアノホウ素ナト
リウム（０.０４ｇ、０.６２ｍｍｏｌ）から実施例１ｃに記載の方法と同様の方
法により標記化合物を製造した。該粗製化合物をシリカゲルクロマトグラフィー
（ジクロロメタン中漸増濃度のメタノール／アンモニア（９：１）で溶離）に付
してガム状物を得、これをジエチルエーテル／メタノールと一緒にトリチュレー
トした後、結晶化した（６７％）。δH（ＣＤ3ＯＤ）１.４−１.８（６Ｈ，エン
ベロープ）、２.６１（２Ｈ，ｔ）、３.２−３.４（２Ｈ，ｍ）、３.７９（２Ｈ
，ｓ） ５.６２（１Ｈ，ｓ）、７.２−７.３（２Ｈ，ｍ）、７.３−７.６９（４
Ｈ，ｍ）、８.０８（１Ｈ，ｄ）。ＭＳ（ＥＳ+）４０６（７１％）、４０４（１
００％）ＭＨ+。
【０１０４】 実施例３１ − ２−[５−(３,４−ジクロロベンゾイルアミノ)ペンタ−１−イ
ルアミノ]−１Ｈ−キノリン−４−オン 乾燥ＤＭＦ（２ｍｌ）中の化合物３０ｂ（０.０７ｇ、０.２２ｍｍｏｌ）、１
−ヒドロキシ−７−アザベンゾトリアゾール（０.０３ｇ、０.２２ｍｍｏｌ）、
１−(３−ジメチルアミノプロピル)−３−エチルカルボジイミド・塩酸塩（０.
０５ｇ、０.２６ｍｍｏｌ）、３,４−ジクロロ安息香酸（０.０４２ｇ、０.２２
ｍｍｏｌ）およびジイソプロピルエチルアミン（０.１１５ｍｌ、０.６６ｍｍｏ
ｌ）から実施例２４に記載の方法と同様の方法により標記化合物を製造した。シ
リカゲルクロマトグラフィー（ジクロロメタン中漸増量のメタノール／アンモニ
ア（９：１）で溶離）に付して白色固体を得た（３５％）。δH（ＣＤ3ＯＤ）１
.５−１.９（６Ｈ，エンベロープ）、３.３−３.５（４Ｈ，ｍ）、５.７０（１
Ｈ，ｓ）、７.３０（１Ｈ，ｔ）、７.４５（１Ｈ，ｄ）、７.５８（１Ｈ，ｄ）
、７.６５（１Ｈ，ｄ）、７.７７（１Ｈ，ｄｄ）、８.０２（１Ｈ，ｄ）、８.１
１（１Ｈ，ｄ）。ＭＳ（ＥＳ+）４２０（７１％）、４１８（１００％）ＭＨ+。
【０１０５】 実施例３２ − ２−[３−(３,４−ジクロロベンジルアミノ)プロピルオキシ]
−１Ｈ−キノリン−４−オン・二トリフルオロ酢酸塩 ａ） ３−(３,４−ジクロロベンジルアミノ)プロパノール ３−アミノプロパノール（１.５ｇ、２０ｍｍｏｌ）を乾燥ＤＭＦに溶解し、
３,４−ジクロロベンジルクロリド（２.６２ｍｌ、１９ｍｍｏｌ）で処理し、次
いで、無水炭酸カリウム（１.３８ｇ、１０ｍｍｏｌ）で処理した。該反応混合
物を室温で一夜攪拌した。該混合物を１Ｍ ＨＣlとジクロロメタンとの間で分配
させ、層を分取し、水性相をジクロロメタンで洗浄した。水性相を１Ｍ ＮaＯＨ
でpＨ１２に調節し、ジクロロメタンで抽出した。有機抽出物を乾燥させ（ＭgＳ
Ｏ4）、蒸発させて標記化合物を無色油状物として得た（０.９６ｇ、２２％）；
δH（ＣＤＣl3）１.６８−１.７７（２Ｈ，ｍ）、２.８７（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝５.
７Ｈz）、３.７５（２Ｈ，ｓ）、３.８０（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝５.３Ｈz）、７.１２
−７.４１（３Ｈ，ｍ）；ＭＳ（ＥＳ+）２３４（５％、ＭＨ+）、１５９（１０
０）。
【０１０６】 ｂ） ２−クロロ−４−(４−メトキシベンジルオキシ)キノリン ２,４−ジクロロキノリン（４.４８ｇ、２５ｍｍｏｌ）を乾燥ＴＨＦ（１００
ｍｌ）に溶解し、アルゴン雰囲気下、水素化ナトリウム（油中６０％分散体、５
.６２ｇ、２５ｍｍｏｌ）で２０分間にわたって滴下処理した。さらに３０分後
、反応混合物を１５−クラウン−５（５.６２ｇ、２５ｍｍｏｌ）で処理し、次
いで、４−メトキシベンジルアルコール（３.４４ｇ、２３ｍｍｏｌ）で処理し
た。該反応液を室温で一夜攪拌した。次いで、該反応混合物を蒸発させて容量を
減少させ、水と酢酸エチルとの間で分配させた。有機層を食塩水で洗浄し、乾燥
させ（ＭgＳＯ4）、蒸発させた。キーゼルゲル（Kieselgel）６０上でクロマト
グラフィー（ヘキサン中１０％酢酸エチルで溶離）に付して標記化合物を白色固
体として得た（２.６７ｇ、３９％）；δH（ＣＤＣl3）５.２０（２Ｈ，ｓ）、
６.８３（１Ｈ，ｓ）、６.９７および７.４３（４Ｈ，２×ｄ，Ｊ＝８.６Ｈz）
、７.４９（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝８.１Ｈz）、７.７０（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝８.２Ｈz）、
７.９４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８.３Ｈz）、８.１７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８.２Ｈz）；Ｍ
Ｓ（ＥＳ+）３００（ＭＨ+，１０％）、１２１（１００）。
【０１０７】 ｃ） ２−[３−(３,４−ジクロロベンジルアミノ)プロピルオキシ]−４−(４
−メトキシベンジルオキシ)キノリン アルゴン雰囲気下、室温で、水素化ナトリウム（油中６０％分散体、８.０ｍ
ｇ、０.２ｍｍｏｌ）の懸濁液に３−(３,４−ジクロロベンジルアミノ)プロパノ
ール（４７ｍｇ、０.２ｍｍｏｌ）の乾燥ＴＨＦ（０.５ｍｌ）中溶液を添加した
。１０分後、該混合物をさらに２０分間加熱還流した。２−クロロ−４−(４−
メトキシベンジルオキシ)キノリン（６２ｍｇ、０.２ｍｍｏｌ）の乾燥ＴＨＦ（
０.５ｍｌ）中溶液を添加し、アルゴン雰囲気下でさらに３０分間還流し続けた
。溶媒を蒸発させ、残留物をトルエンに溶解し、キーゼルゲル６０のカラムに添
加した。酢酸エチル：ヘキサン：２Ｍ メタノール性アンモニア（７０：２９：
１）の混合物で溶離して標記化合物を無色の油状物として得た（１７ｍｇ、１７
％）；δH（ＣＤＣl3）１.６（１Ｈ，ｂｒ．ｓ）、１.９７−２.１２（２Ｈ，ｍ
）、２.７９（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６.８Ｈz）、３.７６（２Ｈ，ｓ）、３.８４（３
Ｈ，ｓ）、４.５７（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６.２Ｈz）、５.１４（２Ｈ，ｓ）、６.２
７（２Ｈ，ｓ）、６.９６（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８.６Ｈz）、７.１３−７.４４（６
Ｈ，ｍ）、７.５８（１Ｈ，ｄｔ，Ｊ＝１.１，７.１Ｈz）、７.７０（１Ｈ，ｄ
，Ｊ＝８.２Ｈz）、８.０９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８.２Ｈz）；ＭＳ（ＥＳ+）４９７
（ＭＨ+，５０％）、２１６（１００）。
【０１０８】 ｄ） ２−[３−(３,４−ジクロロベンジルアミノ)プロピルオキシ]−１Ｈ−
キノリン−４−オン・二トリフルオロ酢酸塩 化合物３２ｃ（１７ｍｇ、０.０３４ｍｍｏｌ）をトリフルオロ酢酸（１ｍｌ
）に溶解し、室温で１０分間攪拌した。溶媒を蒸発させ、残留物をトルエン（４
ｍｌ）と一緒に２回共沸した。エーテルと一緒にトリチュレートして標記化合物
を白色固体として得た（７.０ｍｇ、３４％）；δH（ＣＤ3ＯＤ）２.２８−２.
４３（２Ｈ，ｍ）、３.２８−３.４０（２Ｈ，ｍ，ＣＤ3ＯＤシグナル下）、４.
３２（２Ｈ，ｓ）、４.５０（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝５.９Ｈz）、６.２０（１Ｈ，ｓ）
、７.４４−７.７７（６Ｈ，ｍ）、８.２３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８.１Ｈz）；ＭＳ
（ＥＳ＋）３７７（ＭＨ+，４０％）、２１６（１００）。
【０１０９】 実施例３３ − ２−{２−[(３,４−ジクロロベンジルアミノ)メチル]ペンタ−
１−イルアミノ]−１Ｈ−キノリン−４−オン ａ） ２−プロピル−１,３−プロパンジアミン Buchi水素添加装置中、２−プロピルマロノニトリル（２４.６ｇ、２２７ｍｍ
ｏｌ）、ＣＨＣl3（２１８ｍｌ、２.７２ｍｏｌ）、およびＥtＯＨ（３.９ｌ）
にＰtＯ2（５.１７ｇ、２２.７ｍｍｏｌ）を添加した。該混合物を５０ｐ.ｓ.ｉ
.で２３時間水素添加した後、溶媒を真空除去した。残留物をＨ2Ｏ（１００ｍｌ
）に溶解し、ＮaＯＨ（２７.２ｇ、６８１ｍｍｏｌ）を添加し、該混合物をＮa
Ｃlで飽和し、ＤＣＭ（２００ｍｌ）で５回抽出し、乾燥させ（Ｋ2ＣＯ3）、濾
過し、真空濃縮した。得られた油状物を真空蒸留（沸点７８〜８１、６.２ ｍｂ
ａｒ）により精製して標記化合物を無色油状物として得た（７.３７ｇ、２８％
）；δH（ＣＤ3ＯＤ、ＤＣl） ０.９９（３Ｈ，ｔ）、１.３６−１.５８（４Ｈ
，ｍ）、２.２０−２.３２（１Ｈ，ｍ）、３.０３−３.１７（４Ｈ，ｍ）。
【０１１０】 ｂ） ２−[２−(アミノメチル)ペンタ−１−イルアミノ]−４−メトキシキノ
リン ２−クロロ−４−メトキシキノリン（１.７４ｇ、９.０ｍｍｏｌ）および上記
（ａ）からのジアミン（３.８５ｇ、３３.１ｍｍｏｌ）の混合物をアルゴン下で
攪拌し、６０℃に８７時間加熱した。過剰のジアミンをクーゲルロール（Kugelr
hor）蒸留により除去し、得られた残留物をフラッシュシリカゲルクロマトグラ
フィー（ＤＣＭ中１〜４％のＭeＯＨ／ＮＨ3（９：１）で溶離）に付すことによ
り精製して標記化合物を無色油状物として得た（０.７７ｇ、３１％）；δH（Ｃ
Ｄ3ＯＤ）０.９４（３Ｈ，ｔ）、１.２７−１.４９（４Ｈ，ｍ）、１.６５−１.
７６（１Ｈ，ｍ）、２.４９−２.６８（２Ｈ，ｍ）、３.３８（１Ｈ，ｄｄ）、
３.６１（１Ｈ，ｄｄ）、３.９４（３Ｈ，ｓ）、６.１５（１Ｈ，ｓ）、７.０７
（１Ｈ，ｔ）、７.３８−７.５０（２Ｈ，ｍ）、７.８５（１Ｈ，ｄ）；ＭＳ（
ＥＳ＋）２７４（１６％，ＭＨ＋）、２５７（４７）、１８７（１００）。
【０１１１】 ｃ） ２−[２−(アミノメチル)ペンタ−１−イルアミノ]−１Ｈ−キノリン−
４−オン・二塩酸塩 上記（ｂ）からの化合物（７６６ｍｇ、２.８ｍｍｏｌ）に濃塩酸（２０ｍｌ
）を添加し、該混合物をアルゴン下で１７時間還流した。過剰の塩酸を真空除去
して標記化合物を薄黄色固体として得た（９４２ｍｇ、１００％）；δH（ＣＤ3 ＯＤ）０.９６（３Ｈ，ｔ）、１.３５−１.５７（４Ｈ，ｍ）、２.１０−２.２
１（１Ｈ，ｍ）、２.９５−３.１４（２Ｈ，ｍ）、３.５４（２Ｈ，ｄ）、６.３
９（１Ｈ，ｓ）、７.４５（１Ｈ，ｔ）、７.７０−７.８３（２Ｈ，ｍ）、８.０
８（１Ｈ，ｄ）；ＭＳ（ＥＳ＋）２６０（３５％，ＭＨ＋）、２４３（３２）、
１７３（１００）。
【０１１２】 ｄ） ２−{２−[(３,４−ジクロロベンジルアミノ)メチル]ペンタ−１−イル
アミノ]−１Ｈ−キノリン−４−オン メタノール（３ｍｌ）中の上記（ｃ）からの化合物（３６ｍｇ、０.１１ｍｍ
ｏｌ）にＡcＯＨ（０.０６ｍｌ）およびＮaＯＭe（０.４３ｍｌ、ＭeＯＨ中０.
５Ｍ）を添加し、次いで、３,４−ジクロロベンズアルデヒド（１９ｍｇ、０.１
１ｍｍｏｌ）を添加した。アルゴン下で１０分間攪拌した後、ＮaＣＮＢＨ3（１
０ｍｇ、０.１６ｍｍｏｌ）を添加し、該反応液をさらに２４時間攪拌した。該
混合物をＳＣＸカートリッジに添加し、メタノール（４ｍｌ）で溶離し、次いで
、メタノール中のＮＨ3（０.２Ｍ、４ｍｌ）で溶離した。塩基性溶出液を合せ、
真空濃縮して標記化合物を薄いピンク色のガム状物として得た（３６ｍｇ、８０
％）；δH（ＣＤ3ＯＤ）１.１７（３Ｈ，ｔ）、１.５０−１.７１（４Ｈ，ｍ）
、２.０２−２.１３（１Ｈ，ｍ）、２.６７（１Ｈ，ｄｄ）、２.８６（１Ｈ，ｄ
ｄ）、３.５１（１Ｈ，ｄｄ）、３.６３（１Ｈ，ｄｄ）、３.９９（２Ｈ，ｓ）
、５.９１（１Ｈ，ｓ）、７.４２−７.５１（３Ｈ，ｍ）、７.６４−７.７７（
３Ｈ，ｍ）、８.３１（１Ｈ，ｄ）；ＭＳ（ＥＳ＋）４２０、４１８（６３，７
８％，ＭＨ＋）、２４３（１００）。
【０１１３】 実施例３４ − ２−[３−(３,５−ジクロロベンジルアミノ)プロパ−１−イル
アミノ]−１Ｈ−キノリン−４−オン メタノール（３ｍｌ）中の実施例１（ｂ）からの化合物（３３ｍｇ、０.１１
ｍｍｏｌ）にＡcＯＨ（０.０６ｍｌ）およびＮaＯＭe（０.４６ｍｌ、ＭeＯＨ中
０.５Ｍ）を添加し、次いで、３,５−ジクロロベンズアルデヒド（２２ｍｇ、０
.１２ｍｍｏｌ）を添加した。アルゴン下で１５分間攪拌した後、ＮaＣＮＢＨ3
（１１ｍｇ、０.１７ｍｍｏｌ）を添加し、該反応液をさらに２４時間攪拌した
。該混合物をＳＣＸカートリッジに添加し、メタノール（４ｍｌ）で溶離し、次
いで、メタノール中のＮＨ3（０.２Ｍ、４ｍｌ）で溶離した。塩基性溶出液を合
せ、真空濃縮して標記化合物を無色ガム状物として得た（３１ｍｇ、７３％）；
δH（ＣＤ3ＯＤ）１.８１−１.９２（２Ｈ，ｍ）、２.６９（２Ｈ，ｔ）、３.３
８（２Ｈ，ｔ）、３.７７（２Ｈ，ｓ）、５.６６（１Ｈ，ｓ）、７.２１−７.３
５（５Ｈ，ｍ）、７.５２（１Ｈ，ｔ）、８.０８（１Ｈ，ｄ）；ＭＳ（ＥＳ＋）
３７８、３７６（４０，５７％，ＭＨ＋）、２０１（１００）。
【０１１４】 実施例３５ − ２−[３−(３−ヨードベンジルアミノ)プロパ−１−イルアミ
ノ]−１Ｈ−キノリン−４−オン メタノール（３ｍｌ）中の実施例１（ｂ）からの化合物（３０ｍｇ、０.１０
ｍｍｏｌ）にＡcＯＨ（０.０６ｍｌ）およびＮaＯＭe（０.４１ｍｌ、ＭeＯＨ中
０.５Ｍ）を添加し、次いで、３−ヨードベンズアルデヒド（２４ｍｇ、０.１０
ｍｍｏｌ）を添加した。アルゴン下で１５分間攪拌した後、ＮaＣＮＢＨ3（１０
ｍｇ、０.１６ｍｍｏｌ）を添加した。該反応液を実施例３４におけると同様に
後処理して標記化合物を無色ガム状物として得た（３６ｍｇ、８１％）；δH（
ＣＤ3ＯＤ）１.８１−１.９２（２Ｈ，ｍ）、２.７０（２Ｈ，ｔ）、３.３８（
２Ｈ，ｔ）、３.７４（２Ｈ，ｓ）、５.６６（１Ｈ，ｓ）、７.０３−７.１２（
１Ｈ，ｍ）、７.１９−７.３７（３Ｈ，ｍ）、７.４７−７.６３（２Ｈ，ｍ）、
７.７７（１Ｈ，ｓ）、８.０７（１Ｈ，ｄ）；ＭＳ（ＥＳ＋）４３４（１００％
，ＭＨ＋）。
【０１１５】 実施例３６ ２−[３−(３,５−ジヨードベンジルアミノ)プロパ−１−イルアミノ]−１Ｈ
−キノリン−４−オン メタノール（３ｍｌ）中の実施例１（ｂ）からの化合物（３０ｍｇ、０.１０
ｍｍｏｌ）にＡcＯＨ（０.０６ｍｌ）およびＮaＯＭe（０.４１ｍｌ、ＭeＯＨ中
０.５Ｍ）を添加し、次いで、３,５−ジヨードベンズアルデヒド（３７ｍｇ、０
.１０ｍｍｏｌ）を添加した。アルゴン下で４０分間攪拌した後、ＮaＣＮＢＨ3
（１０ｍｇ、０.１６ｍｍｏｌ）を添加した。該反応液を実施例３４におけると
同様に後処理してガム状物を得、さらに、フラッシュシリカゲルクロマトグラフ
ィー（ＤＣＭ中１０％のＭeＯＨ／ＮＨ3（９：１）で溶離）に付すことにより精
製して標記化合物を無色ガム状物として得た（３６ｍｇ、５５％）；δH（ＣＤ3 ＯＤ）１.７６−１.８７（２Ｈ，ｍ）、２.７３（２Ｈ，ｔ）、３.２９（２Ｈ，
ｔ）、３.７３（２Ｈ，ｓ）、５.５５（１Ｈ，ｓ）、７.１５（１Ｈ，ｔ）、７.
２５（１Ｈ，ｄ）、７.４３（１Ｈ，ｔ）、７.６９（２Ｈ，ｓ）、 ７.９１（１
Ｈ，ｓ）、７.９６（１Ｈ，ｄ）；ＭＳ（ＥＳ＋）５６０（１００％，ＭＨ＋）
。
【０１１６】 実施例３７ − ２−[３−(４,５−ジブロモチエニルアミノ)プロパ−１−イル
アミノ]−１Ｈ−キノリン−４−オン メタノール（６ｍｌ）中の実施例１（ｂ）からの化合物（７３ｍｇ、０.２５
ｍｍｏｌ）にＡcＯＨ（０.１２ｍｌ）およびＮaＯＭe（１.０ｍｌ、ＭeＯＨ中０
.５Ｍ）を添加し、次いで、４,５−ジブロモチオフェン−２−カルボキシアルデ
ヒド（６８ｍｇ、０.２５ｍｍｏｌ）を添加した。アルゴン下で３０分間攪拌し
た後、ＮaＣＮＢＨ3（２４ｍｇ、０.３８ｍｍｏｌ）を添加した。該反応液を実
施例３４におけると同様に後処理して無色ガム状物を得、ＨＣl（ジオキサン中
４Ｎ）を添加し、次いで、真空除去して標記化合物を白色粉末として得た（７２
ｍｇ、５３％）；δH（ＤＭＳＯ−ｄ6、ＤＣl）２.０４−２.１５（２Ｈ，ｍ）
、３.１３（２Ｈ，ｔ）、３.６８（２Ｈ，ｔ）、４.４０（２Ｈ，ｓ）、６.５８
（１Ｈ，ｓ）、７.３９（１Ｈ，ｓ）、７.５０（１Ｈ，ｔ）、７.７９（１Ｈ，
ｔ）、８.０２（１Ｈ，ｄ）；ＭＳ（ＥＳ＋）４７４、４７２、４７０（４４，
７９，３９％ ＭＨ＋）、２０１（１００）。
【０１１７】 実施例３８ − ２−[３−(４−クロロ−３−トリフルオロメチルベンジルアミ
ノ)プロパ−１−イルアミノ]−１Ｈ−キノリン−４−オン メタノール（６ｍｌ）中の実施例１（ｂ）からの化合物（７３ｍｇ、０.２５
ｍｍｏｌ）にＡcＯＨ（０.１２ｍｌ）およびＮaＯＭe（１.０ｍｌ、ＭeＯＨ中０
.５Ｍ）を添加し、次いで、４−クロロ−３−トリフルオロメチルベンズアルデ
ヒド（５２ｍｇ、０.２５ｍｍｏｌ）を添加した。アルゴン下で２５分間攪拌し
た後、ＮaＣＮＢＨ3（２４ｍｇ、０.３８ｍｍｏｌ）を添加した。該反応液を実
施例３４におけると同様に後処理して無色のガム状物を得、さらに、フラッシュ
シリカゲルクロマトグラフィー（ＤＣＭ中１０％のＭeＯＨ／ＮＨ3（９：１）で
溶離）に付すことにより精製して標記化合物を無色ガム状物として得た（７３ｍ
ｇ、７１％）；δH（ＣＤ3ＯＤ）１.８２−１.９３（２Ｈ，ｍ）、２.７１（２
Ｈ，ｔ）、３.３８（２Ｈ，ｔ）、３.８４（２Ｈ，ｓ）、５.６５（１Ｈ，ｓ）
、７.２０−７.３５（２Ｈ，ｍ）、７.４７−７.６２（３Ｈ，ｍ）、７.９０（
１Ｈ，ｓ）、８.０８（１Ｈ，ｄ）；ＭＳ（ＥＳ＋）４１０（２７％，ＭＨ＋）
、２０１（１００）。
【０１１８】 実施例３９ − ２−[３−(２−ベンジルオキシ−３,５−ジクロロベンジルア
ミノ)プロパ−１−イルアミノ]−１Ｈ−キノリン−４−オン メタノール（３ｍｌ）中の実施例１（ｂ）からの化合物（３６ｍｇ、０.１２
ｍｍｏｌ）にＡcＯＨ（０.０６ｍｌ）およびＮaＯＭe（０.４９ｍｌ、ＭeＯＨ中
０.５Ｍ）を添加し、次いで、２−ベンジルオキシ−３,５−ジクロロベンズアル
デヒド（３５ｍｇ、０.１２ｍｍｏｌ）を添加した。アルゴン下で５分間攪拌し
た後、ＮaＣＮＢＨ3（１２ｍｇ、０.１９ｍｍｏｌ）を添加した。該反応液を実
施例３４におけると同様に後処理してガム状物を得、さらにフラッシュシリカゲ
ルクロマトグラフィー（ＤＣＭ中８％のＭeＯＨ／ＮＨ3（９：１）で溶離）に付
すことにより精製して標記化合物を無色ガム状物として得た（３７ｍｇ、６２％
）；δH（ＣＤ3ＯＤ）１.５９−１.７０（２Ｈ，ｍ）、２.４７（２Ｈ，ｔ）、
３.１８（２Ｈ，ｔ）、３.５３（２Ｈ，ｓ）、４.８９（２Ｈ，ｓ）、５.５１（
１Ｈ，ｓ）、７.１０−７.４３（１０Ｈ，ｍ）、７.９７（１Ｈ，ｄ）；ＭＳ（
ＥＳ＋）４８４、４８２（７１，９２％，ＭＨ＋）、１６１（１００）。
【０１１９】 実施例４０ − ２−[３−(３,５−ジブロモベンジルアミノ)プロパ−１−イル
アミノ]−１Ｈ−キノリン−４−オン 実施例１（ｂ）からの化合物（４３ｍｇ、０.１５ｍｍｏｌ）のメタノール（
０.６ｍｌ）中溶液にＡcＯＨ（０.０３８ｍｌ）、およびメタノール性ＮaＯＭe
（０.５Ｍ、０.６ｍｌ）を添加し、次いで、３,５−ジブロモベンズアルデヒド
（０.１５ｍｍｏｌ）のメタノール（０.６ｍｌ）中溶液を添加した。アルゴン下
で１５分間攪拌した後、ＮaＣＮＢＨ3（１３ｍｇ、０.２１ｍｍｏｌ）のメタノ
ール（０.６ｍｌ）中溶液を添加した。４時間後、該反応液を実施例３４におけ
ると同様に後処理してガム状物を得、メタノール−酢酸エチルと一緒にトリチュ
レートして標記化合物を白色固体として得た（４３ｍｇ、６２％）；δH（ＣＤ3 ＯＤ）１.８７（２Ｈ，ｍ）、２.７０（２Ｈ，ｔ）、３.３９（２Ｈ，ｔ）、３.
７７（２Ｈ，ｓ）、５.６６（１Ｈ，ｓ）、７.２５−７.３７（２Ｈ，ｍ）、７.
５−７.６４（４Ｈ，ｍ）、８.０９（１Ｈ，ｍ）；ＭＳ（ＥＳ＋）４６４、４６
６、４６８（１８，３８，１９％，ＭＨ＋）。
【０１２０】 実施例４１ − ２−[３−(３,５−ジブロモ−４−メチルベンジルアミノ)プロ
パ−１−イルアミノ]−１Ｈ−キノリン−４−オン ａ） ３,５−ジブロモ−４−メチルベンジルアルデヒド −７８℃に冷却したアルゴン下の３,５−ジブロモ−４−メチル安息香酸メチ
ル（０.６２ｇ、２ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２ｍｌ）中溶液に水素化トリス(ジエチ
ルアミノ)アルミニウムナトリウムのＴＨＦ中溶液（０.７５Ｍ、２.６ｍｌ）を
添加し、この温度で攪拌した。１.５時間後、２Ｍ塩酸を滴下し、次いで、ジク
ロロメタンを滴下した。有機層を乾燥させ（ＭgＳＯ4）、溶媒を蒸発させて標記
化合物を白色の油状固体として得（０.５７ｇ、１００％）、それ以上精製せず
に用いた；δH（ＣＤＣl3）２.６５（３Ｈ，ｓ）、８.１５（２Ｈ，ｓ）、９.８
６（１Ｈ，ｓ）。
【０１２１】 ｂ） ２−[３−(３,５−ジブロモ−４−メチルベンジルアミノ)プロパ−１−
イルアミノ]−１Ｈ−キノリン−４−オン 実施例１（ｂ）からの化合物（４３ｍｇ、０.１５ｍｍｏｌ）のメタノール（
０.６ｍｌ）中溶液にＡcＯＨ（０.０３８ｍｌ）、およびメタノール性ＮaＯＭe
（０.５Ｍ、０.６ｍｌ）を添加し、次いで、３,５−ジブロモ−４−メチルベン
ズアルデヒド（０.１５ｍｍｏｌ）のメタノール（０.６ｍｌ）中溶液を添加した
。アルゴン下で１５分間攪拌した後、ＮaＣＮＢＨ3（１３ｍｇ、０.２１ｍｍｏ
ｌ）のメタノール（０.６ｍｌ）中溶液を添加した。４時間後、該反応液を実施
例３４におけると同様に後処理してガム状物を得、メタノール−酢酸エチルと一
緒にトリチュレートして標記化合物を白色固体として得た（３１ｍｇ、４３％）
；δH（ＣＤ3ＯＤ）１.８８（２Ｈ，ｍ）、２.５５（３Ｈ，ｓ）、２.７１（２
Ｈ，ｔ）、３.４０（２Ｈ，ｔ）、３.７４（２Ｈ，ｓ）、５.６７（１Ｈ，ｓ）
、７.２４−７.３７（２Ｈ，ｍ）、７.５−７.６（３Ｈ，ｍ）、８.１０（１Ｈ
，ｍ）；ＭＳ（ＥＳ＋）４７８、４８０、４８＋２（１８，３７，１９％，ＭＨ
＋）。
【０１２２】 実施例４２ − ２−[３−(３,４,５−トリブロモベンジルアミノ)プロパ−１
−イルアミノ]−１Ｈ−キノリン−４−オン 実施例１（ｂ）からの化合物（３５ｍｇ、０.１２ｍｍｏｌ）のメタノール（
０.５ｍｌ）中溶液にＡcＯＨ（０.０３ｍｌ）、およびメタノール性ＮaＯＭe（
０.５Ｍ、０.５ｍｌ）を添加し、次いで、３,４,５−トリブロモベンズアルデヒ
ド（０.１２ｍｍｏｌ）のメタノール（０.５ｍｌ）中溶液を添加した。アルゴン
下で１５分間攪拌した後、ＮaＣＮＢＨ3（１０.５ｍｇ、０.１７ｍｍｏｌ）のメ
タノール（０.５ｍｌ）中溶液を添加した。４時間後、該反応液を実施例３４に
おけると同様に後処理してガム状物を得、メタノール−酢酸エチルと一緒にトリ
チュレートして標記化合物を白色固体として得た（２２ｍｇ、３４％）；δH（
ＣＤ3ＯＤ）１.８６（２Ｈ，ｍ）、２.７１（２Ｈ，ｔ）、３.４１（２Ｈ，ｔ）
、３.７５（２Ｈ，ｓ）、５.６８（１Ｈ，ｓ）、７.２３−７.３７（２Ｈ，ｍ）
、７.５５（１Ｈ，ｍ）、７.７３（２Ｈ，ｓ）、８.１０（１Ｈ，ｍ）；ＭＳ（
ＥＳ＋）５４２、５４４、５４６、５４８（８，２３，２４，７％，ＭＨ＋）。
【０１２３】 実施例４３ − ２−[３−(３−ブロモ−５−ヨードベンジルアミノ)プロパ−
１−イルアミノ]−１Ｈ−キノリン−４−オン 化合物１ｂ（３５ｍｇ、０.１２ｍｍｏｌ）のメタノール（０.５ｍｌ）中溶液
にＡcＯＨ（０.０３ｍｌ）、およびメタノール性ＮaＯＭe（０.５Ｍ、０.５ｍｌ
）を添加し、次いで、３,４,５−トリブロモベンズアルデヒド（０.１２ｍｍｏ
ｌ）のメタノール（０.５ｍｌ）中溶液を添加した。アルゴン下で１５分間攪拌
した後、ＮaＣＮＢＨ3（１０.５ｍｇ、０.１７ｍｍｏｌ）のメタノール（０.５
ｍｌ）中溶液を添加した。４時間後、該反応液を実施例３４におけると同様に後
処理してガム状物を得、メタノール−酢酸エチルと一緒にトリチュレートして標
記化合物を白色固体として得た（３２ｍｇ、５２％）；δH（ＣＤ3ＯＤ）１.８
９（２Ｈ，ｍ）、２.７１（２Ｈ，ｔ）、３.４２（２Ｈ，ｔ）、３.７６（２Ｈ
，ｓ）、５.６８（１Ｈ，ｓ）、７.２５−７.３９（２Ｈ，ｍ）、７.５２−７.
６（２Ｈ，ｍ）、７.７６−７.８３（２Ｈ，ｍ）、８.１２（１Ｈ，ｍ）；ＭＳ
（ＥＳ＋）５１２、５１４（５６，５５％，ＭＨ＋）。
【０１２４】 実施例４４ − ２−{３−[Ｎ−(３,４−ジクロロベンジル)−Ｎ−メチルアミ
ノ]プロパ−１−イルアミノ}−１Ｈ−キノリン−４−オン ２−[３−(３,４−ジクロロベンジルアミノ)プロパ−１−イルアミノ]−１Ｈ
−キノリン−４−オン（０.０２６ｇ、０.０７ｍｍｏｌ）をメタノール（２ｍｌ
）および酢酸（０.０５ｍｌ）に溶解した。これを氷浴中で冷却し、連続してメ
タノール（０.４ｍｌ）中の水素化シアノホウ素ナトリウム（６.３ｍｇ、０.１
ｍｍｏｌ）およびホルムアルデヒド（水／メタノール中３.７％、０.０５７ｍｌ
、０.０７ｍｍｏｌ）で処理し、次いで、４時間攪拌した。反応混合物をＳＣＸ
カートリッジ上でクロマトグラフィー（メタノール、次いで、メタノール中０.
２Ｍ ＮＨ3で溶離）に付すことにより精製して標記化合物を薄いピンク色の固体
として得た（０.０２７ｇ、９９％）；δH（ＣＤ3ＯＤ）１.７−１.９（２Ｈ，
ｍ）、２.１６（３Ｈ，ｓ）、２.４３（２Ｈ，ｔ）、３.２５−３.３５（２Ｈ，
ｍ）、３.４３（２Ｈ，ｓ）、５.５７（１Ｈ，ｓ）、７.１−７.６（６Ｈ，ｍ）
、および８.０３（１Ｈ，ｄ）；ＭＳ（ＥＳ＋）３９０、３９２（４５、３０％
、ＭＨ+）および２０１（１００）。
【０１２５】 実施例４５ − ２−[３−(２,３,５−トリクロロベンジルアミノ)プロパ−１
−イルアミノ]−１Ｈ−キノリン−４−オン・二塩酸塩 実施例１（ｂ）からの化合物（０.０７２５ｇ、０.２５ｍｍｏｌ）のメタノー
ル（２ｍｌ）および酢酸（０.２ｍｌ）中溶液に連続してナトリウムメトキシド
（メタノール中０.５Ｍ、１ｍｌ、０.５ｍｍｏｌ）、２,３,５−トリクロロベン
ズアルデヒド（０.０５２ｇ、０.２５ｍｍｏｌ）、およびメタノール（０.５ｍ
ｌ）中水素化シアノホウ素ナトリウム（０.０２５ｇ、０.４ｍｍｏｌ）を添加し
た。該混合物を、アルゴン下、室温で６時間攪拌した。蒸発乾固した後、残留物
をフラッシュシリカゲルクロマトグラフィー（ジクロロメタン中０〜１０％の「
メタノール中１０％アンモニア」で溶離）に付すことにより精製して不純物を含
む生成物を得た。この物質を、さらに、ＳＣＸカートリッジ上でクロマトグラフ
ィー（メタノール、次いで、メタノール中０.２ＭのＮＨ3で溶離）に付すことに
より精製して標記化合物の遊離塩基を得た（０.０４ｇ、３９％）；δH（ＣＤ3
ＯＤ）１.９２（２Ｈ，五重項）、２.７７（２Ｈ，ｔ）、３.４３（２Ｈ，ｔ）
、３.９３（２Ｈ，ｓ）、５.６９（１Ｈ，ｓ）、７.２−７.６（５Ｈ，ｍ）、お
よび８.１１（１Ｈ，ｄｄ）；ＭＳ（ＥＳ＋）４１０、４１２、４１４（１００
，９８，４０％，ＭＨ+）および２０１（８０）。この物質をジクロロメタンに
溶解し、ジオキサン中４ＭのＨＣlで処理し、蒸発させた後、標記化合物を白色
粉末として得た（０.０４８ｇ）。
【０１２６】 実施例４６ − ２−[３−(３,５−ジブロモ−２−エトキシベンジルアミノ)プ
ロパ−１−イルアミノ]−１Ｈ−キノリン−４−オン・二塩酸塩 実施例１（ｂ）からの化合物（０.０７２５ｇ、０.２５ｍｍｏｌ）のメタノー
ル（２ｍｌ）および酢酸（０.２ｍｌ）中溶液に連続してナトリウムメトキシド
（メタノール中０.５Ｍ、１ｍｌ、０.５ｍｍｏｌ）、３,５−ジブロモ−２−エ
トキシベンズアルデヒド（０.０７７ｇ、０.２５ｍｍｏｌ）、およびメタノール
（０.５ｍｌ）中の水素化シアノホウ素ナトリウム（０.０２５ｇ、０.４ｍｍｏ
ｌ）を添加した。該混合物を、アルゴン下、室温で６時間攪拌した。蒸発乾固さ
せた後、残留物をフラッシュシリカゲルクロマトグラフィー（ジクロロメタン中
０〜１０％の「メタノール中１０％アンモニア」で溶離）に２回付すことにより
精製して遊離塩基を得た（０.０６１ｇ、４７％）；δH（ＣＤ3ＯＤ）１.３６（
３Ｈ，ｔ）、１.８８（２Ｈ，五重項）、２.７６（２Ｈ，ｔ）、３.３５（２Ｈ
，ｔ）、３.８７（２Ｈ，ｓ）、３.９６（２Ｈ，ｑ）、５.６１（１Ｈ，ｓ）、
７.１５−７.３５（２Ｈ，ｍ）、７.４−７.５（１Ｈ，ｍ）、７.５５（１Ｈ，
ｄ）、７.６５（１Ｈ，ｄ）、および８.０３（１Ｈ，ｄｄ）；ＭＳ（ＥＳ＋）５
０８、５１０、５１２（５０，１００，５０％，ＭＨ+）および２０１（４５）
。この物質をジクロロメタンに溶解し、ジオキサン中４ＭのＨＣlで処理し、蒸
発させた後、標記化合物を白色粉末として得た（０.０７ｇ）。
【０１２７】 実施例４７ − ２−[３−(１,３−ジクロロ−５,６−ジヒドロ−４Ｈ−シクロ
ペンタ[ｃ]チオフェン−４−イルアミノ]プロパ−１−イルアミノ}−１Ｈ−キノ
リン−４−オン 実施例１（ｂ）からの化合物（０.０４３５ｇ、０.１５ｍｍｏｌ）のメタノー
ル（１.６ｍｌ）および酢酸（０.２ｍｌ）中溶液にナトリウムメトキシド（メタ
ノール中０.５Ｍ、０.６ｍｌ、０.３ｍｍｏｌ）を添加した。次いで、この溶液
を１,３−ジクロロ−５,６−ジヒドロ−４Ｈ−シクロペンタ[ｃ]チオフェン−４
−オン（０.０６２ｇ、０.３ｍｍｏｌ）に添加し、混合物を加温して溶液を得た
これにメタノール（１ｍｌ）中の水素化シアノホウ素ナトリウム（０.０３１ｇ
、０.５ｍｍｏｌ）を添加した。次いで、該反応液を４時間攪拌し、さらに水素
化シアノホウ素ナトリウムを添加し、次いで、１６時間還流した。該溶液を蒸発
乾固させ、残留物をフラッシュクロマトグラフィー（ジクロロメタン中０〜７％
の「メタノール中１０％アンモニア」で溶離）に付すことにより精製して不純物
を含有する生成物を得た。これをさらにＳＣＸカートリッジ上で精製して（メタ
ノール、次いで、メタノール中０.２ＭのＮＨ3で溶離）標記化合物を無色ガム状
物として得た（０.０３５ｇ、５７％）；δH（ＣＤ3ＯＤ）１.８５−２.０５（
２Ｈ，ｍ）、２.２−２.４（１Ｈ，ｍ）、２.５−２.９５（５Ｈ，ｍ）、３.４
６（２Ｈ，ｔ）、４.１−４.２（１Ｈ，ｍ）、５.７２（１Ｈ，ｓ）、７.２５−
７.６５（３Ｈ，ｍ）、および８.１５（１Ｈ，ｄｄ）；ＭＳ（ＥＳ＋）４０８、
４１０、４１２（１００，７０，１５％，ＭＨ+）および２０１（１００）。
【０１２８】 実施例４８ − ２−[３−(５,７−ジメチル−１,２,３,４−テトラヒドロ−ナ
フタレン−１−イルアミノ)プロパ−１−イルアミノ]−１Ｈ−キノリン−４−オ
ン 実施例１（ｂ）からの化合物（０.０４３５ｇ、０.１５ｍｍｏｌ）のメタノー
ル（１.６ｍｌ）および酢酸（０.２ｍｌ）中溶液にナトリウムメトキシド（メタ
ノール中０.５Ｍ、０.６ｍｌ、０.３ｍｍｏｌ）を添加した。次いで、この溶液
を５,７−ジメチルテトラロン（０.０５２ｇ、０.３ｍｍｏｌ）に添加し、混合
物を加温して溶液を得た。これにメタノール（１ｍｌ）中の水素化シアノホウ素
ナトリウム（０.０３１ｇ、０.５ｍｍｏｌ）を添加した。次いで、該反応液をア
ルゴン下で４１時間還流し、さらに、１６時間後および２５時間後に水素化シア
ノホウ素ナトリウムを添加した。該溶液を蒸発乾固させ、残留物をフラッシュク
ロマトグラフィー（ジクロロメタン中０〜７％の「メタノール中１０％アンモニ
ア」で溶離）に付すことにより精製して不純物を含有する生成物を得た。これを
さらにＳＣＸカートリッジ上で精製して（メタノール、次いで、メタノール中０
.２ＭのＮＨ3で溶離）標記化合物をオフホワイト色の泡沫体として得た（０.０
３５ｇ、６３％）；δH（ＣＤ3ＯＤ）１.６−２.７（１４Ｈ，ｍ）、２.７７（
２Ｈ，ｔ）、３.２５−３.４５（２Ｈ，ｍ）、３.７５（１Ｈ，ｔ）、５.６３（
１Ｈ，ｓ）、６.８３（１Ｈ，ｓ）、６.９８（１Ｈ，ｓ）、７.０５−７.５（３
Ｈ，ｍ）、および８.０４（１Ｈ，ｄｄ）；ＭＳ（ＥＳ＋）３７６（８０％，Ｍ
Ｈ+）、２１８（４５）、および１５９（１００）。
【０１２９】 実施例４９ − ２−[２−(２−(３,４−ジクロロフェニル)エチルアミノ)エチ
ルアミノ]−１Ｈ−キノリン−４−オン 実施例２３（ａ）からの化合物（０.０５５ｇ、０.２ｍｍｏｌ）のメタノール
（０.７ｍｌ）および酢酸（０.１ｍｌ）中溶液に連続してナトリウムメトキシド
（メタノール中０.５Ｍ、０.８ｍｌ、０.４ｍｍｏｌ）、メタノール（２ｍｌ）
中の３,４−ジクロロフェニルアセトアルデヒド（０.０４７ｇ、０.２５ｍｍｏ
ｌ）、およびメタノール（１ｍｌ）中の水素化シアノホウ素ナトリウム（０.０
２２ｇ、０.３５ｍｍｏｌ）を添加した。該混合物を、アルゴン下、室温で２時
間攪拌した。蒸発乾固させた後、残留物をフラッシュシリカゲルクロマトグラフ
ィー（ジクロロメタン中０〜１０％の「メタノール中１０％アンモニア」で溶離
）に付すことにより精製して標記化合物を無色ガム状物として得た（０.０２ｇ
、２７％）；δH（ＣＤ3ＯＤ）２.８−３.１（６Ｈ，ｍ）、３.４９（２Ｈ，ｔ
）、５.７４（１Ｈ，ｓ）、７.２１（１Ｈ，ｄｄ）、７.３−７.５（４Ｈ，ｍ）
、７.５５−７.６５（１Ｈ，ｍ）、および８.１５（１Ｈ，ｄｄ）；ＭＳ（ＥＳ
＋）３７６、３７８（４５，３０％，ＭＨ+）および１８７（１００）。
【０１３０】 実施例５０ − ２−[３−(２−(３,４−ジクロロフェニル)エチルアミノ)プロ
パ−１−イルアミノ]−１Ｈ−キノリン−４−オン 実施例１（ｂ）からの化合物（０.０５８ｇ、０.２ｍｍｏｌ）のメタノール（
０.７ｍｌ）および酢酸（０.１ｍｌ）中溶液に連続してナトリウムメトキシド（
メタノール中０.５Ｍ、０.８ｍｌ、０.４ｍｍｏｌ）、メタノール（２ｍｌ）中
の３,４−ジクロロフェニルアセトアルデヒド（０.０４７ｇ、０.２５ｍｍｏｌ
）、およびメタノール（１ｍｌ）中の水素化シアノホウ素ナトリウム（０.０２
２ｇ、０.３５ｍｍｏｌ）を添加した。該混合物を、アルゴン下、室温で２時間
攪拌した。蒸発乾固させた後、残留物をフラッシュシリカゲルクロマトグラフィ
ー（ジクロロメタン中０〜１０％の「メタノール中１０％アンモニア」で溶離）
に付すことにより精製して標記化合物を無色ガム状物として得た（０.０２６ｇ
、３４％）；δH（ＣＤ3ＯＤ）１.７−１.９（２Ｈ，ｍ）、２.６−２.８５（６
Ｈ，ｍ）、３.２８（２Ｈ，ｔ）、５.５８（１Ｈ，ｓ）、７.０８（１Ｈ，ｄｄ
）、７.１５−７.２５（１Ｈ，ｍ）、７.２５−７.３５（３Ｈ，ｍ）、７.４−
７.５（１Ｈ，ｍ）、および８.０１（１Ｈ，ｄｄ）；ＭＳ（ＥＳ＋）３９０、３
９２（４７，３２％，ＭＨ+）および２０１（１００）。
【０１３１】 実施例５１ − ２−[３−(５,７−ジクロロ−１,２,３,４−テトラヒドロナフ
タ−１−イルアミノ)プロパ−１−イルアミノ]−１Ｈ−キノリン−４−オン ａ） ５,７−ジクロロテトラロン １１０℃で１時間、次いで、１２０−１３０℃でさらに１時間処理する以外は
、ブチロラクトン２ｇ、ＡlＣl3 ６.１２ｇおよび１,３−ジクロロベンゼン２０
ｍｌを用いて、４,６−ジクロロ−３−メチルインダン−１−オンの製造に関す
るKerrおよびRaeの方法（Aust J. Chem，1978, 31, 341-346）を行った。シリカ
ゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン中０〜６０％のジクロロメタンで溶離
）に付すことにより精製して、４,６−ジクロロ−３−メチルインダン−１−オ
ン（１.６ｇ、３２％）に添加して標記化合物（０.１２ｇ、２.４％）を得た。
δH（ＣＤＣl3）２.１５ （２Ｈ，ｍ）、２.６５（２Ｈ，ｔ）、３.０（２Ｈ，
ｔ）、７.５５（１Ｈ，ｄ）、７.９５（１Ｈ，ｄ）。
【０１３２】 ｂ） ２−[３−(５,７−ジクロロ−１,２,３,４−テトラヒドロナフタ−１−
イルアミノ)プロパ−１−イルアミノ]−１Ｈ−キノリン−４−オン メタノール／ＨＯＡｃ（２ｍｌ／０.０４ｍｌ）中の実施例１（ｂ）からの化
合物（０.０５８ｇ、０.２ｍｍｏｌ）にＮaＯＡｃ（０.０３４ｇ、０.４ｍｍｏ
ｌ）、５,７−ジクロロテトラロン（０.０４３ｇ、０.２ｍｍｏｌ）および水素
化シアノホウ素ナトリウム（０.０２ｇ、０.３ｍｍｏｌ）を添加した。該混合物
をアルゴン下で還流させながら１６時間攪拌した。該混合物を冷却し、酢酸エチ
ルおよび水を添加した。水性相を酢酸エチルで抽出し、合わせた有機層を乾燥さ
せ（ＭgＳＯ4）、蒸発乾固させ、残留物のメタノール溶液をＳＣＸカートリッジ
に添加し、ＭeＯＨ（４ｍｌ）でフラッシュした。次いで、該カートリッジをＭe
ＯＨ中０.２ＭのＮＨ3 ４ｍｌで溶離し、この溶出液を蒸発乾固させ、標記化合
物を得、無色の泡沫体として単離した（０.０４８ｇ、５８％）。δH（ＣＤ3Ｏ
Ｄ）１.８−２.１（６Ｈ，ｍ）、２.７−２.９（４Ｈ，ｍ）、３.５（２Ｈ，ｔ
）、３.９（１Ｈ，ｔ） ５.７（１ｈ，ｓ）、７.２５−７.４（３Ｈ，ｍ） ７.
５（１Ｈ，ｄ）、７.５５（１Ｈ，ｔ）、８.１５（１Ｈ，ｄ）；ＭＳ（ＥＳ＋）
４１６／４１８（６５／４０％，ＭＨ+）、２０１（１００）。
【０１３３】 実施例５２ − ２−[３−(４,６−ジクロロ−３−メチルインダン−１−イル
アミノ)プロパ−１−イルアミノ]−１Ｈ−キノリン−４−オン 実施例５１（ｂ）の方法を用いて、４,６−ジクロロ−３−メチルインダン−
１−オン（０.０４３ｇ、０.２ｍｍｏｌ）から１：１のジアステレオマー混合物
として標記化合物を無色泡沫体として単離した（０.０３８ｇ、４６％）；δH（
ＣＤ3ＯＤ）１.１５、１.３（３Ｈ，２×ｄ）、１.５、１.７５−２.１５、２.
６（４Ｈ 、３×ｍ）、２.７（２Ｈ，ｍ）、４.１５、４.４５（１Ｈ，２×ｄｄ
）、５.６（１Ｈ，ｓ）、７.１−７.２５（３Ｈ，ｍ）、７.３（１Ｈ，ｂｓ）、
７.４（１ｈ，ｍ）、８.０（１Ｈ，ｄ）；ＭＳ（ＥＳ＋）４１６／４１８（７５
／４５％，ＭＨ+）、２０１（１００％）。
【０１３４】 実施例５３ − ２−[３−(５,６,７−トリクロロ−１,２,３,４−テトラヒド
ロナフタ−１−イルアミノ)プロパ−１−イルアミノ]−１Ｈ−キノリン−４−オ
ン ａ） ５,６,７−トリクロロテトラロン、４,５,６−トリクロロ−３−メチル
インダン−１−オンおよび５,６,７−トリクロロ−３−メチルインダン−１−オ
ン １,２,３−トリクロロベンゼンを用いて実施例５１（ａ）の方法を行い、最小
極性生成物である５,６,７−トリクロロテトラロンを得た（０.０５ｇ、１％）
。δH（ＣＤＣl3）２.２（２Ｈ，ｍ）、２.６５（２Ｈ，ｔ）、３.０（２Ｈ，ｔ
）、８.１（１Ｈ，ｓ）。次に溶出した生成物は、４,５,６−トリクロロ−３−
メチルインダン−１−オンであった（１.４５ｇ、２５％）。δH（ＣＤＣl3）１
.４５（１Ｈ，ｄ）、２.４（１Ｈ，ｄｄ）、３.０（１Ｈ，ｄｄ）、３.６（１Ｈ
，ｍ）、７.７５（１Ｈ，ｓ）。最後に溶出した生成物は、５,６,７−トリクロ
ロ−３−メチルインダン−１−オンであった（０.１１ｇ、２％）。δH（ＣＤＣ
l3）１.４（１Ｈ，ｄ）、２.４（１Ｈ，ｄｄ）、３.０（１Ｈ，ｄｄ）、３.３５
（１Ｈ，ｍ）、７.５５（１Ｈ，ｓ）。
【０１３５】 ｂ） ２−[３−(５,６,７−トリクロロ−１,２,３,４−テトラヒドロナフタ
−１−イルアミノ)プロパ−１−イルアミノ]−１Ｈ−キノリン−４−オン 実施例５１（ｂ）におけると同様に、５,６,７−トリクロロテトラロン（０.
０２５ｇ、０.１ｍｍｏｌ）を実施例１（ｂ）からの化合物（０.０２９g、０.１
ｍｍｏｌ）と反応させて標記化合物を得、無色泡沫体として単離した（０.０３
８ｇ、８４％）。δH（ＣＤ3ＯＤ）１.７５−２.１（６Ｈ，ｍ）、２.７−２.９
（４Ｈ，ｍ）、３.４５（２Ｈ，ｔ）、３.８（１Ｈ，ｔ）、５.７（１Ｈ，ｓ）
、７.２５−７.３５（２Ｈ，ｍ）、７.５５（１Ｈ，ｔ）、７.６５（１Ｈ，ｓ）
、８.１（１Ｈ，ｄ）；ＭＳ（ＥＳ＋）４５０／４５２（１００／９５％，ＭＨ+ ）。
【０１３６】 実施例５４ − ２−[３−(５,６,７−トリクロロ−３−メチルインダン−１−
イルアミノ)プロパ−１−イルアミノ]−１Ｈ−キノリン−４−オン 実施例５１（ｂ）におけると同様に、５,６,７−トリクロロ−３−メチルイン
ダン−１−オン（０.０５０g、０.２mmol）を実施例１（ｂ）からの化合物（０.
０５８g、０.２mol）と反応させて、ジアステレオマーの２：１混合物として標
記化合物を得、無色ガム状物として単離した（０.０６０ｇ、６７％）。δH（Ｃ
Ｄ3ＯＤ）とりわけ、１.２５（３Ｈ，ｍ）、４.３５（１Ｈ，微量のジアステレ
オマー、ｄ）、４.４５（１Ｈ，主要なジアステレオマー、ｔ）、７.２−７.３
（２Ｈ，ｍ）、７.３５（１Ｈ，ｓ）、７.５（１Ｈ，ｔ）、８.０５（１Ｈ，ｄ
）；ＭＳ（ＥＳ＋）４５０／４５２（１００／９０％，ＭＨ+）、２０１（６０
％）。
【０１３７】 実施例５５ − ２−[３−(４,６−ジクロロインダン−１−イルアミノ)プロパ
−１−イルアミノ]−１Ｈ−キノリン−４−オン ａ） ４,６−ジクロロインダノン ポリリン酸（７ｇ）中の３−(２,４−ジクロロフェニル)プロパン酸（０.４４
ｇ、２ｍｍｏｌ）をアルゴン下で１００℃に加熱した。９０分後、該混合物を冷
却し、水（２０ｍｌ）で処理し、ヘキサン（４０ｍｌ）で抽出した。ヘキサン層
を乾燥させ（ＭgＳＯ4）、蒸発乾固させた。残留物をシリカゲルカラムクロマト
グラフィー（ヘキサン中０〜３０％のジクロロメタンで溶離）に付すことにより
精製して標記化合物を黄色固体として得た（０.０１８ｇ、４.５％）。δH（Ｃ
ＤＣl3）２.８（２Ｈ，ｍ）、３.１（２Ｈ，ｍ）、７.６（１Ｈ，ｄ）、７.６５
（１Ｈ，ｄ）.
【０１３８】 ｂ） ２−[３−(４,６−ジクロロインダン−１−イルアミノ)プロパ−１−イ
ルアミノ]−１Ｈ−キノリン−４−オン 実施例５１（ｂ）におけると同様に、４,６−ジクロロ−３−メチルインダン
−１−オン（０.０１８ｇ、０.０９ｍｍｏｌ）を実施例１（ｂ）からの化合物（
０.０２６ｇ、０.０９ｍｍｏｌ）と反応させて標記化合物を得、無色ガム状物と
して単離した（０.０２３ｇ、６３％）。δH（ＣＤ3ＯＤ）１.９５（３Ｈ，ｍ）
、２.４５（１Ｈ，ｍ）、２.７５−２.９（３Ｈ，ｍ）、３.０（１Ｈ，ｍ）、３
.４５（２Ｈ，ｔ）、４.３５（１Ｈ，ｔ）、５.７（１Ｈ，ｓ）、７.２−７.３
５（３Ｈ，ｍ）、７.４（１Ｈ，ｓ）、７.５（１Ｈ,ｍ）、８.１（１Ｈ，ｄ）；
ＭＳ（ＥＳ＋）４０２／４０４（１００／７５％，ＭＨ+）。
【０１３９】 実施例５６ − ２−{３−[２−(３,４−ジクロロフェニル)アゼチジン−１−
イル]プロパ−１−イルアミノ}−１Ｈ−キノリン−４−オン ａ） ４−(３,４−ジクロロフェニル)アゼチジン−２−オン ジエチルエーテル（８ｍｌ）中のクロロスルホニルイソシアナート（ＣＳＩ）
（２.４６ｍｌ）に３,４−ジクロロスチレン（４.８９ｇ、２８.３ｍｍｏｌ）を
攪拌しながら滴下した。該反応液を３５℃に９０分間加熱した後、さらにＣＳＩ
１ｍｌを添加した。該反応液を３５℃で１６時間放置し、次いで、油浴温度を
７０℃に上昇させ、エーテルを留去した。該反応液を７０℃で１時間攪拌し、次
いで、冷却し、ジクロロメタン（５０ｍｌ）にてスラリー化し、攪拌しながら亜
硫酸水素ナトリウム（１０ｇ）および炭酸カリウム（１５ｇ）を含有する水に滴
下し、氷浴を用いて冷却した。３０分間攪拌した後、相を分取し、有機相を乾燥
させて（ＭgＳＯ4）黄色油状物を得た（４ｇ）。シリカゲルカラムクロマトグラ
フィー（ヘキサン中０〜５０％のジクロロメタンで溶離）に付すことにより精製
して標記化合物を白色固体として得た（２.６ｇ、４３％）。δH（ＣＤＣl3）２
.８５（１Ｈ，ｄｄ）、３.４５（１Ｈ，ｍ）、４.７（１Ｈ，ｍ）、６.３５（１
Ｈ，ｂｓ）、７.２５（１Ｈ，ｍ）、７.４５（２Ｈ，ｍ）。
【０１４０】 ｂ） ２−(３,４−ジクロロフェニル)アゼチジン ジエチルエーテル（１２ｍｌ）中の水素化アルミニウムリチウム（０.６３ｇ
、１６.５ｍｍｏｌ）に４−(３,４−ジクロロフェニル)アゼチジン−２−オン（
１ｇ、４.６ｍｍｏｌ）を添加した。該混合物をアルゴン下で４時間還流し、次
いで、冷却し、２０％塩化アンモニウム水溶液（３ｍｌ）を添加した。ジエチル
エーテル（３０ｍｌ）を添加し、混合物を濾過し、不溶性物質をさらにジエチル
エーテル（２０ｍｌ）で洗浄した。合わせた濾液を乾燥させ（Ｎa2ＳＯ4）、減
圧下で蒸発させて黄色油状物を得た（０.７６ｇ）。この物質の一部（０.５５ｇ
）をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン中２〜１０％のＭe
ＯＨ／.８８０ ＮＨ3（９：１）で溶離）に付すことにより精製して標記化合物
を得た（０.４４ｇ、６５％）。δH（ＣＤＣl3）２.０（１Ｈ，ｂｓ）、２.３（
１Ｈ，ｍ）、２.５５（１Ｈ，ｍ）、３.３４（１ｈ，ｍ）、３.７５（１Ｈ，ｍ
）、４.９（１Ｈ，ｔ）、７.２（１Ｈ，ｄｄ）、７.４（１Ｈ，ｄ）、７.５（１
Ｈ，ｄ）。
【０１４１】 ｃ） ２−(３,３−ジエトキシプロパ−１−イルアミノ)−４−メトキシキノ
リン ２−クロロ−４−メトキシキノリン（０.５７６ｇ、３ｍｍｏｌ）に１−アミ
ノ−３,３−ジエトキシプロパン（０.５１５ｇ、３.５ｍｍｏｌ）およびジイソ
プロピルエチルアミン（５ｍｌ）を添加した。該混合物を、アルゴン下、９５℃
で６０時間攪拌した。揮発性物質を真空除去し、残留物を酢酸エチルと水との間
で分配させた。酢酸エチル可溶性物質をシリカゲルクロマトグラフィー（ジクロ
ロメタン中０〜１０％のＭeＯＨ／ＮＨ3（９：１）で溶離）に付すことにより精
製して標記化合物を黄色ガム状物として得た（１１０ｍｇ、１２％）；δH（Ｃ
Ｄ3ＯＤ）１.１（６Ｈ，ｔ）、１.８５（２Ｈ，ｍ）、３.３５−３.７（６Ｈ，
ｍ）、３.９（３Ｈ，ｓ）、４.６（１Ｈ，ｔ）、６.０５（１Ｈ，ｓ）、７.０（
１Ｈ，ｔ）、７.３５（１Ｈ，ｔ）、７.４５（１Ｈ，ｄ）、７.８（１Ｈ，ｄ）
；ＭＳ（ＥＳ＋）３０５（６３％，ＭＨ+）、２５９（２８）、２１３（４２）
、１８７（１００）。
【０１４２】 ｄ） ２−[３−[２−(３,４−ジクロロフェニル)アゼチジン−１−イル]プロ
パ−１−イルアミノ}−４−メトキシキノリン ＴＨＦ（４ｍｌ）中の２−[３,３−ジエトキシプロピルアミノ]−４−メトキ
シキノリン（０.０４６ｇ、０.１５ｍｍｏｌ）を０.５Ｍ ＨＣl（２ｍｌ）で１
０分間処理した。反応混合物を蒸発乾固させ、メタノール／ＨＯＡｃ（１ｍｌ／
０.０１８ｍｌ）中の残留物にＮaＯＡｃ（０.０２４ｇ、０.３ｍｍｏｌ）、２−
(３,４−ジクロロフェニル)アゼチジン（０.０３ｇ）および水素化シアノホウ素
ナトリウム（０.００９ｇ、０.１５ｍｍｏｌ）を添加した。２０℃で４０分間反
応させた後、該反応液を減圧下で蒸発乾固させ、残留物を酢酸エチルと飽和炭酸
水素ナトリウムとの間で分配させた。有機層を乾燥させ、減圧下で蒸発乾固させ
、シリカゲルクロマトグラフィー（ジクロロメタン中１〜３％のＭeＯＨ／ＮＨ3 （９：１）で溶離）に付すことにより精製して標記化合物を無色ガム状物として
得た（５０ｍｇ、８０％）；δH（ＣＤ3ＯＤ）１.５５（２Ｈ，ｍ）、 ２.０（
１Ｈ，ｍ）、２.２５（１Ｈ，ｍ）、２.４５−２.７（２Ｈ，ｍ）、２.８（１Ｈ
，ｍ）、３.２−３.４（４Ｈ，ｍ）、３.９（３Ｈ，ｓ）、３.９５（１Ｈ，ｔ）
、６.０（１Ｈ，ｓ）、７.０５（１Ｈ，ｔ）、７.１５−７.５（５Ｈ，ｍ）、７
.８（１Ｈ，ｄ）；ＭＳ（ＥＳ＋）４１６／４１８（４７／３２％，ＭＨ+）、２
４４（５０）、２０１（１００）。
【０１４３】 ｅ） ２−{３−[２−(３,４−ジクロロフェニル)アゼチジン−１−イル]プロ
パ−１−イルアミノ}−１Ｈ−キノリン−４−オン ２−{３−[２−(３,４−ジクロロフェニル)アゼチジン−１−イル]プロパ−１
−イルアミノ}−４−メトキシキノリン（０.０４ｇ、０.０９６ｍｍｏｌ）を、
還流させながら４５分間、１０Ｍ ＨＣl（４ｍｌ）で処理した。反応混合物を蒸
発乾固させ、残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（ジクロロメタン中１０％
のＭeＯＨ／ＮＨ3（９：１）で溶離）に付すことにより精製して標記化合物を無
色ガム状物として得た（９ｍｇ、２３％）；δH（ＣＤ3ＯＤ）１.７５（２Ｈ，
ｍ）、２.２（１Ｈ，ｍ）、２.４５（１Ｈ，ｍ）、２.７−２.９（２Ｈ，ｍ）、
３.０５（１Ｈ，ｍ）、３.３５（２Ｈ，ｍ）、３.５５（１Ｈ，ｍ）、５.７（１
Ｈ，ｓ）、７.３−７.５（４Ｈ，ｍ）、７.６−７.７（２Ｈ，ｍ）、８.１（１
Ｈ，ｄｄ）；ＭＳ（ＥＳ＋）４０２／４０４（５３／３９％，ＭＨ+）、２３０
（６０）、１８７（１００）。
【０１４４】 実施例５７ − ２−{３−[(４,５−ジブロモフラ−２−イルメチル)アミノ]プ
ロパ−１−イルアミノ}−１Ｈ−キノリン−４−オン メタノール／ＨＯＡｃ（１ｍｌ／０.０２ｍｌ）中の実施例１（ｂ）からの化
合物（０.０２９ｇ、０.１ｍｍｏｌ）にＮaＯＡc（０.０１７ｇ、０.２ｍｍｏｌ
）、４,５−ジブロモフラン−２−カルボキシアルデヒド（０.０２４ｇ、０.１
ｍｍｏｌ）および水素化シアノホウ素ナトリウム（０.０９ｇ、０.１５ｍｍｏｌ
）を添加した。該反応液をアルゴン下で１６時間攪拌した。該反応液をＳＣＸカ
ートリッジに添加し、ＭeＯＨ（４ｍｌ）でフラッシュした。次いで、該カート
リッジをＭeＯＨ中０.２Ｍ ＮＨ3 ４ｍｌで溶離し、この溶出液を蒸発乾固させ
て標記化合物を得、黄色ガム状物として単離した（０.０１ｇ、２２％）；δH（
ＣＤ3ＯＤ）１.７５（２Ｈ，ｍ）、２.６５（２Ｈ，ｔ）、３.３（２Ｈ，ｔ）、
３.７（２Ｈ，ｓ）、５.５５（１Ｈ，ｓ）、６.４（１Ｈ，ｓ）、７.２（１Ｈ，
ｔ）、７.３（１Ｈ，ｄ）、７.４５（１Ｈ，ｔ）、８.０（１Ｈ，ｄ）；ＭＳ（
ＥＳ＋）４５４／４５６／４５８（４８／１００／４８％，ＭＨ+）。
【０１４５】 実施例５８ − ２−{２−[(３,４−ジクロロベンジルアミノ)メチル]アリルア
ミノ}−１Ｈ−キノリン−４−オン ａ） ２−(２−アミノメチルアリルアミノ)−４−メトキシキノリン ２−クロロ−４−メトキシキノリン（５００ｍｇ、２.５９ｍｍｏｌ）および
２−メチレンプロパン−１,３−ジアミン（J. Prakt. Chem., 1977, 319(3), 46
3）（７００ｍｇ、８.１ｍｍｏｌ）から、実施例１（ａ）に記載の方法に従って
標記化合物を製造した。粗製生成物をシリカゲルクロマトグラフィー（ジクロロ
メタンおよび１０％濃アンモニア水を含有する漸増量のメタノールで溶離）に付
すことにより精製してクリーム色の固体を得た。δH（ＣＤＣl3 ＋ Ｄ2Ｏ）３.
３３（２Ｈ，ｓ）、３.８９（３Ｈ，ｓ）、４.１６（２Ｈ，ｓ）、５.０４（２
Ｈ，ｄ，Ｊ＝７.４Ｈz）、５.９３（１Ｈ，ｓ）、７.１８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝６.
８５Ｈz）、７.５１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１.５６および６.８７Ｈz）、７.６０（
１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８.４Ｈz）、７.９３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１.２および８.１５Ｈz
）；ＭＳ（ＥＳ+）２４４（５４％）ＭＨ+、２２７（１００％）。
【０１４６】 ｂ） ２−(２−アミノメチルアリルアミノ)−１Ｈ−キノリン−４−オン・二
塩酸塩 ２−(２−アミノメチルアリルアミノ)−４−メトキシキノリン（７０ｍｇ、０
.２９ｍｍｏｌ）および濃塩酸（２ｍＬ）から、実施例１（ｂ）に記載の方法に
従って標記化合物を製造し、それ以上精製せずに用いた。δH（ＣＤ3ＯＤ）３.
９２（２Ｈ，ｓ）、４.５３（２Ｈ，ｓ）、５.５９（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝１２.８）
、６.６１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝ ０.９Ｈz）、７.６５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝７.１８お
よび７.１２Ｈz）、７.９３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝７.２１および７.２３Ｈz）、８
.０２−８.１６（１Ｈ，ｍ）、８.２５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８.０８Ｈz）；ＭＳ（
ＥＳ+）２３０（３１％）ＭＨ+ ２１３（１００％）。
【０１４７】 ｃ） ２−{２−[(３,４−ジクロロベンジルアミノ)メチル]アリルアミノ}−
１Ｈ−キノリン−４−オン ２−(２−アミノメチルアリルアミノ)−１Ｈ−キノリン−４−オン・二塩酸塩
（８５ｍｇ、０.２８ｍｍｏｌ）、３,４−ジクロロベンズアルデヒド（５０ｍｇ
、０.２９ｍｍｏｌ）、酢酸ナトリウム（４７ｍｇ、０.５８ｍｍｏｌ）および水
素化シアノホウ素ナトリウム（１８ｍｇ、０.２９ｍｍｏｌ）から、実施例２３
（ｂ）に記載の方法に従って標記化合物を製造した。粗製生成物をシリカゲルク
ロマトグラフィー（ジクロロメタンおよび１０％濃アンモニア水を含有する漸増
濃度のメタノールで溶離）に付すことにより精製して白色固体を得た。δH（Ｃ
Ｄ3ＯＤ）３.２１（２Ｈ，ｓ）、３.６６（２Ｈ，ｓ）、３.８９（２Ｈ，ｓ）、
５.０７（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝ ８.４１Ｈz）、５.５５（１Ｈ，ｓ）、７.１−７.２
（３Ｈ，ｍ）、７.３３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８.２Ｈz）、７.４−７.５（２Ｈ，ｍ
）、７.９７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８.７５）；ＭＳ（ＥＳ+）３８８（１００％）Ｍ
Ｈ+。
【０１４８】 実施例５９ − ２−{[１−(３,４−ジクロロベンジル)ピペリジン−２−イル
エチル]アミノ}−１Ｈ−キノリン−４−オン ａ） ２−(ピリジン−２−イル)エチルカルバミン酸tert−ブチルエステル ５℃で乾燥ジメチルホルムアミド（３５ｍＬ）およびトリエチルアミン（１１
ｍＬ、８２ｍｍｏｌ）に溶解した２−(ピリジン−２−イル)エチルアミン（１０
ｇ、８２ｍｍｏｌ）の溶液にジ炭酸ジ−tert−ブチル（１７.８ｇ、８２ｍｍｏ
ｌ）を滴下した。室温で一夜攪拌した後、溶媒を蒸発させ、残留物をジエチルエ
ーテル（１００ｍＬ）と水（１００ｍＬ）との間で分配させた。有機層を分取し
、乾燥させ、蒸発させて標記化合物を無色のシロップとして得た。δH（ＣＤＣl 3 ）１.４３（９Ｈ，ｓ）、２.９８（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６.５５Ｈz）、３.５４（２
Ｈ，ｑ，Ｊ＝６.２５Ｈz）、５.２８（１Ｈ，ｂｒ．ｓ）、７.０９−７.２０（
２Ｈ，ｍ）、７.６０（１Ｈ，ｄｔ，Ｊ＝１.７６および７.６８Ｈz）、８.５３
（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝４.８３Ｈz）；ＭＳ（ＥＳ+）２３３（７８％）ＭＨ+、１６７
（１００％）。
【０１４９】 ｂ） ２−(２−tert−ブトキシカルボニルアミノエチル)−１−(３,４−ジク
ロロベンジル)ピリジウムブロミド ２(−ピリジン−２−イル)エチルカルバミン酸tert−ブチルエステル（２.１
６ｇ、１１.７ｍｍｏｌ）および３,４−ジクロロベンジルブロミド（２.８ｇ、
１１.７ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（４０ｍＬ）中混合物を還流させながら加
熱した。２０時間後、該混合物を冷却し、溶媒を蒸発させて標記化合物を白色泡
沫体として得た。δH（ＣＤＣl3）１.３７（９Ｈ，ｓ）、３.４７−３.６５（４
Ｈ，ｍ）、６.１０−６.１８（１Ｈ，ｍ）、６.４７（２Ｈ，ｓ）、７.３４−７
.４５（２Ｈ，ｍ）、７.５６（１Ｈ，ｓ）、７.９５（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７.３２Ｈ
z）、８.０７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７.６８Ｈz）、８.３６（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７.６３
Ｈz）、９.５３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７.３０Ｈz）；ＭＳ（ＥＳ+）３８１（１２％
）Ｍ+、３２５（５１％）。
【０１５０】 ｃ） ２−[１−(３,４−ジクロロベンジル)−１,２,３,６−テトラヒドロピ
リジン−２−イル]エチルカルバミン酸tert−ブチルエステル ５℃でエタノール（４０ｍＬ）に溶解した２−(２−tert−ブトキシカルボニ
ルアミノエチル)−１−(３,４−ジクロロベンジル)ピリジウムブロミド（４.５
ｇ、９.７ｍｍｏｌ）の溶液を水素化ホウ素ナトリウム（７３４ｍｇ、１９.８ｍ
ｍｏｌ）で１５分間にわたって滴下処理した。室温で１.５時間攪拌した後、ア
セトン（１０ｍＬ）の添加により過剰の還元試薬を分解し、得られた溶液を蒸発
乾固させた。該残留物をジクロロメタン（７０ｍＬ）と水（３０ｍＬ）との間で
分配させ、有機層を分離し、乾燥させ、蒸発させて粗製生成物を得た。シリカゲ
ルクロマトグラフィー（ジクロロメタンおよび漸増量のメタノールで溶離）に付
して標記化合物を薄黄色シロップとして得た。δH（ＣＤＣl3）１.４３（９Ｈ，
ｓ）、１.５３−１.９５（４Ｈ，ｍ）、２.２１−２.３６（２Ｈ，ｍ）、２.８
２−３.２５（４Ｈ，ｍ）、３.６１（２Ｈ，ｓ）、５.１５（１Ｈ，ｂｒ．ｓ）
、５.５８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８.１５Ｈz）、７.３７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８.２１Ｈz
）、７.４３（１Ｈ，ｓ）；ＭＳ（ＥＳ+）３８５（１０％）ＭＨ+、３２９（１
００％）。
【０１５１】 ｄ） ２−[１−(３,４−ジクロロベンジル)−１,２,３,６−テトラヒドロピ
リジン−２−イル]エチルアミン ５℃でジクロロメタンに溶解した２−[１−(３,４−ジクロロベンジル)−１,
２,３,６−テトラヒドロピリジン−２−イル]エチルカルバミン酸tert−ブチル
エステル（１.０ｇ、２.９ｍｍｏｌ）の溶液にトリフルオロ酢酸（１０ｍＬ）を
添加した。室温で２.５時間攪拌した後、溶媒を蒸発させ、ジクロロメタン（５
０ｍＬ）と炭酸水素ナトリウム飽和水溶液（２５ｍＬ）との間で分配させた。有
機層を分取し、乾燥させ、蒸発させて標記化合物を無色ガム状物として得た。δ H （ＣＤＣl3 ＋ Ｄ2Ｏ）１.４６−１.６３（１Ｈ，ｍ）、１.７１−１.９５（２
Ｈ，ｍ）、２.１８−２.４７（１Ｈ，ｍ）、２.６８−３.０７（４Ｈ，ｍ）、３
.６０（２Ｈ，ｓ）、５.３０（１Ｈ，ｓ）、５.５７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１０.１Ｈ
z）、５.７４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１０.２Ｈz）、７.１０−７.５０（３Ｈ，ｍ）；
ＭＳ（ＥＳ+）２８５（１００％）ＭＨ+.
【０１５２】 ｅ） ２−{２−[１−(３,４−ジクロロベンジル)−１,２,３,６−テトラヒド
ロピリジン−２−イル]エチルアミノ}−１Ｈ−キノリン−４−オン ２−[１−(３,４−ジクロロベンジル)−１,２,３,６−テトラヒドロピリジン
−２−イル]エチルアミン（２８４ｍｇ、１ｍｍｏｌ）、２−クロロ−１Ｈ−キ
ノリン−４−オン（１８４ｍｇ、１.０３ｍｍｏｌ）およびジイソプロピルエチ
ルアミン（０.１８ｍＬ、１.０３ｍｍｏｌ）の混合物を１１０℃で加熱した。５
６時間後、該混合物を冷却し、残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（ジクロ
ロメタンおよび１０％アンモニア水を含有する漸増量のメタノールで溶離）に付
すことにより精製して標記化合物をピンク色の泡沫体として得た。δH（ＣＤ3Ｏ
Ｄ）１.５９−１.６９（１Ｈ，ｍ）、１.８３−２.１０（２Ｈ，ｍ）、２.２１
−２.４２（１Ｈ，ｍ）、２.９０−３.１５（４Ｈ，ｍ）、３.６７（２Ｈ，ｓ）
、５.５５−５.６４（１Ｈ，ｓ）、５.６６（１Ｈ，ｓ）、５.７２−５.８７（
１Ｈ，ｍ）、７.１８−７.５８（６Ｈ，ｍ）、８.１０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝６.６７
Ｈz）；ＭＳ（ＥＳ+）４２６（１００％ ）ＭＨ+。
【０１５３】 ｆ） ２−{[１−(３,４−ジクロロベンジル)ピペリジン−２−イルエチル]ア
ミノ}−１Ｈ−キノリン−４−オン エタノール（１５ｍＬ）に溶解した２−{２−[１−(３,４−ジクロロベンジル
)−１,２,３,６−テトラヒドロピリジン−２−イル]エチルアミノ}−１Ｈ−キノ
リン−４−オン（６２ｍｇ、０.１５ｍｍｏｌ）を室温および大気圧で２４時間
二酸化白金上で水素化した。反応混合物を濾過し、蒸発させて標記化合物を無色
ガム状物として得た。δH（ＣＤ3ＯＤ）１.１６−１.８０（８Ｈ，ｍ）、２.３
３−２.５１（１Ｈ，ｍ）、２.５７−２.７１（１Ｈ，ｍ）、２.８１−２.９６
（１Ｈ，ｍ）、３.１６−３.３７（２Ｈ，ｍ）、３.７１−３.８８（２Ｈ，ｍ）
、５.５５（１Ｈ，ｓ）、７.４４−７.６９（６Ｈ，ｍ）、７.９７（１Ｈ，ｄ，
Ｊ＝７.７８Ｈz）；ＭＳ（ＥＳ+）４３０（１００％）ＭＨ+。
【０１５４】 実施例６０ − ２−{[２−(３,４−ジクロロベンジルアミノ)シクロペンチル]
メチルアミノ}−１Ｈ−キノリン−４−オン ａ） （２−アミノシクロペンチル)アセトアミド ７−アザ−ビシクロ−[３,２,０]−ヘプタ−６−オン（１３.４７ｇ、０.１２
１ｍｏｌ）およびアンモニア水（密度０.８８ｇ／ｍｌ、７０ｍｌ）の混合物を
一緒に１００℃および９０ｐｓｉで１６時間攪拌した。冷却後、該混合物を濾過
し、濾液を濃縮して黄色固体の残留物を得た。該残留物を水に溶解し、酢酸エチ
ルで２回抽出し、次いで、濃縮し、真空乾燥させて標記化合物を黄色固体として
得た（シスおよびトランス異性体の５０：５０混合物；１０.６１g、６８％）。
δH（ＣＤ3ＯＤ）１.４５−２.１５（６Ｈ，ｍ，(ＣＨ2)3）、２.５０−２.８８
（１Ｈ，ｍ，ＣＨＮＨ2）、３.４５−３.７０（１Ｈ，ｍ，ＣＨＣＯＮＨ2）。Ｍ
Ｓ（ＥＳ＋）１２９（Ｍ＋Ｈ）。
【０１５５】 ｂ） （２−アミノシクロペンチル)メチルアミン アルゴン下、（２−アミノシクロペンチル)アセトアミド（９.８３ｇ、０.０
７６７ｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（１００ｍｌ）中攪拌懸濁液にボラン−メ
チルスルフィド複合体（０.５ｍｌ、０.００５ｍｏｌ）を滴下した。添加後、該
混合物を室温で１８時間攪拌した。メタノール（５ｍｌ）を添加し、該混合物を
還流させながら１０分間攪拌し、次いで、濃縮した。残留物を塩酸（２Ｍ、２５
ｍｌ）に溶解し、還流させながら３０分間攪拌した。冷却後、該混合物をジクロ
ロメタンで２回抽出し、次いで、水性ＮaＯＨ（２Ｍ）でpＨ１４に調節し、連続
抽出器によりクロロホルムで２４時間抽出した。有機溶液を濃縮して標記化合物
を黄色の可動性油状物として得た（シスおよびトランス異性体の５０：５０混合
物；８.４８ｇ、９７％）。δH（ＣＤ3ＯＤ）１.２５−２.１０（７Ｈ，ｍ，Ｃ
ＨＣＨ2ＮＨ2、(ＣＨ2)3）、２.４５−２.９０（２Ｈ，ｍ，(ＣＨ)2）、３.３０
−３.４９（１Ｈ，ｍ，ＣＨＮＨ2）。ＭＳ（ＥＳ−）１１３（Ｍ−Ｈ）。
【０１５６】 ｃ） ２−[(２−アミノシクロペンチル)メチルアミノ]−４−メトキシキノリ
ン (２−アミノシクロペンチル)メチルアミン（０.５０ｇ、０.００４３８ｍｏｌ
）、２−クロロ−４−メトキシキノリン（０.８５ｇ、０.００４３８ｍｏｌ）お
よびＮ,Ｎ'−ジイソプロピルエチルアミン（１ｍｌ）を密封した試験管中で一緒
に８０℃で１６時間攪拌した。冷却後、混合物をメタノールで希釈し、シリカゲ
ル上に濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィー（ジクロロメタン中５％、１０％
、次いで、２０％の「メタノール中１０％の８８０アンモニア水」で溶離）に付
すことにより精製して標記化合物を白色ガム状物として得た（シスおよびトラン
ス異性体の５０：５０混合物；０.０９５ｇ、８％）。δH（ＣＤ3ＯＤ）１.４０
−２.２５（７Ｈ，ｍ，(ＣＨ2)3、ＣＨＣＨ2ＮＨ）、２.９６−３.７６（３Ｈ，
ｍ，ＣＨＮＨ2、ＣＨ 2ＮＨ）、４.０２（３Ｈ，ｓ，ＯＣＨ3）、６.０２−６.２
３（１Ｈ，２ｓ，３−Ｈ）、７.１３−７.９５（４Ｈ，ｍ，ＡrＨ）。ＭＳ（Ｅ
Ｓ＋）２７２（Ｍ＋Ｈ）。
【０１５７】 ｄ） ２−[(２−アミノシクロペンチル)メチルアミノ]−１Ｈ−キノリン−４
−オン・二塩酸塩 ２−[(２−アミノシクロペンチル)メチルアミノ]−４−メトキシキノリン（０
.０９０ｇ、０.３３２ｍｍｏｌ）の塩酸（１０Ｍ、５ｍｌ）中溶液を還流させな
がら８時間攪拌した。冷却後、該混合物を濃縮して標記化合物を淡い茶色の固体
として得た（シスおよびトランス異性体の５０：５０混合物；０.１１ｇ、１０
０％）。δH（ＣＤ3ＯＤ）１.４５−２.８０（７Ｈ，ｍ，(ＣＨ2)3、ＣＨＣＨ2
ＮＨ）、３.４０−３.９５（３Ｈ，ｍ，ＣＨＮＨ2、ＣＨ 2ＮＨ）、６.４３−６.
４５（１Ｈ，２ｓ，３−Ｈ）、７.４７−８.１８（４Ｈ，ｍ，ＡrＨ）。ＭＳ（
ＥＳ＋）２５８（Ｍ＋Ｈ）。
【０１５８】 ｅ） ２−{[２−(３,４−ジクロロベンジルアミノ)シクロペンチル]メチルア
ミノ}−１Ｈ−キノリン−４−オン ２−[(２−アミノシクロペンチル)メチルアミノ]−１Ｈ−キノリン−４−オン
・二塩酸塩（０.０４０ｇ、０.１２１ｍｍｏｌ）、酢酸ナトリウム（０.０２５
ｇ、０.３０３ｍｍｏｌ）および３,４−ジクロロベンズアルデヒド（０.０２１
ｇ、０.１２１ｍｍｏｌ）のメタノール中１％酢酸（０.４ｍｌ）中懸濁液を室温
で４時間攪拌した。メタノール（０.３ｍｌ）中の水素化シアノホウ素ナトリウ
ム（０.０１４５ｇ、０.２４２ｍｍｏｌ）を添加し、７２時間攪拌し続けた。該
混合物を濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィー（ジクロロメタン中５％、次い
で、１０％の「メタノール中１０％の８８０アンモニア水」で溶離）に付して一
部分離した標記化合物のシスおよびトランス異性体を得た（全収量０.０２６ｇ
、５２％）。 高Ｒf成分（白色固体、３０％低いＲf成分を含む、０.００４６ｇ）；δH（Ｃ
Ｄ3ＯＤ）１.２２−２.１５（６Ｈ，ｍ，(ＣＨ2)3）、２.２１−２.２７（１Ｈ
，ｍ，ＣＨＣＨ2ＮＨ）、２.８０−２.８８（１Ｈ，ｍ，ＣＨＮＨ2、３０％低い
Ｒf成分）、３.０５−３.１５（１Ｈ，ｍ，ＣＨＮＨ2）、 ３.３０−３.４８（
２Ｈ，ｍ，ＣＨＣＨ 2ＮＨ）、３.６７−３.８５（２Ｈ，ｍ，ＡrＣＨ2）、５.６
０（１Ｈ，ｓ，３−Ｈ，３０％低いＲf成分）、５.６２（１Ｈ，ｓ，３−Ｈ）、
７.１５− ８.０２（７Ｈ，ｍ，ＡrＨ）。ＭＳ（ＥＳ＋）４１７（Ｍ＋Ｈ）。 低Ｒf成分（白色固体、３０％高いＲf成分を含む、０.０２１６ｇ）；δH（Ｃ
Ｄ3ＯＤ）１.３１−１.９８（６Ｈ，ｍ，(ＣＨ2)3）、１.９６−２.０２（１Ｈ
，ｍ，ＣＨＣＨ2ＮＨ）、２.２３−２.２７（１Ｈ，ｍ，ＣＨＣＨ2ＮＨ，３０％
高いＲf成分）、２.７４−２.７７（１Ｈ，ｍ，ＣＨＮＨ2）、３.０６−３.１１
（１Ｈ，ｍ，ＣＨＮＨ2,３０％高いＲf成分）、３.０８−３.２８（２Ｈ，ｍ，
ＣＨＣＨ 2ＮＨ）、３.６１−３.８０（２Ｈ，ｍ，ＡrＣＨ2）、５.５８（１Ｈ，
ｓ，３−Ｈ）、５.６０（１Ｈ，ｓ，３−Ｈ，３０％高いＲf成分）、７.１４−
８.０２（７Ｈ，ｍ，ＡrＨ）。ＭＳ（ＥＳ＋）４１６（Ｍ＋）。
【０１５９】 実施例６１ − ２−[３−(３,４−ジクロロベンジルアミノ)−２−メトキシプ
ロパ−１−イルアミノ]−１Ｈ−キノリン−４−オン ａ） ２−メトキシ−１,３−プロパンジアミン・二トリフルオロ酢酸塩 Ｎ,Ｎ'−ジ(ｔ−ブチルオキシカルボニル)−２−メトキシ−１,３−プロパン
ジアミン（１２.５６ｇ、０.０４１３ｍｏｌ）にトリフルオロ酢酸（５０ｍｌ）
を添加し、該溶液を室温で１６時間攪拌した。該混合物を濃縮して黄色ガム状物
を得、ジエチルエーテルと一緒にトリチュレートして標記化合物を得、濾過し、
乾燥させた（１３.５６ｇ、９９％）。δH（ＣＤ3ＯＤ）３.０７−３.３５（４
Ｈ，ｍ，２ＣＨ2）、３.５４（３Ｈ，ｓ，ＯＣＨ3）、３.８１−３.９０（１Ｈ
，ｍ，ＣＨＯＣＨ3）。
【０１６０】 ｂ） ２−(３−アミノ−２−メトキシプロパ−１−イルアミノ)−４−メトキ
シキノリン ２−クロロ−４−メトキシキノリン（１.７５ｇ、０.００９０３ｍｏｌ）、２
−メトキシ−１,３−プロパンジアミン・二トリフルオロ酢酸塩（６.００ｇ、０
.０１８１ｍｏｌ）およびＮ,Ｎ'−ジイソプロピルエチルアミン（２０ｍｌ）の
混合物を密封した反応試験管中で１１０℃で１８時間攪拌した。冷却後、二相混
合物をメタノールで希釈し、シリカ上に濃縮し、次いで、シリカゲルクロマトグ
ラフィー（１００％ジクロロメタン、ジクロロメタン中５％、１０％、次いで、
２０％の「メタノール中１０％の８８０アンモニア水」で溶離）に付すことによ
り精製して標記化合物を黄色油状物として得た（０.８６g、３６％）。δH（Ｃ
Ｄ3ＯＤ）３.２６−３.５６（４Ｈ，ｍ，２ＣＨ2）、３.４６（３Ｈ，ｓ，ＣＨ
ＯＣＨ 3）、３.４０−３.６０（１Ｈ，ｍ，ＣＨＯＣＨ3）、４.０２（３Ｈ，ｓ
，ＣＯＣＨ3）、６.１０（１Ｈ，ｓ，３−Ｈ）、７.００−７.８１（４Ｈ，ｍ，
ＡrＨ）。ＭＳ（ＥＳ＋）２６２（Ｍ＋Ｈ）。
【０１６１】 ｃ） ２−(３−アミノ−２−メトキシプロパ−１−イルアミノ)キノリン−４
−オン・二塩酸塩 ２−(３−アミノ−２−メトキシプロパ−１−イルアミノ)−４−メトキシキノ
リン（０.８４ｇ、０.００３２１ｍｏｌ）の塩酸（１０Ｍ、３０ｍｌ）中溶液を
還流させながら２４時間攪拌した。冷却後、該混合物を濃縮して標記化合物を淡
い茶色の固体として得た（０.８８g、８５％）。δH（ＣＤ3ＯＤ）３.００−３.
９０（５Ｈ，ｍ，２ＣＨ2、ＣＨＯＣＨ3）、３.３６（３Ｈ，ｓ，ＣＨＯＣＨ 3）
、６.４８（１Ｈ，ｓ，３−Ｈ）、７.４７−８.１５（４Ｈ，ｍ，ＡrＨ）。ＭＳ
（ＥＳ＋）２４８（Ｍ＋Ｈ）。
【０１６２】 ｄ） ２−[３−(３,４−ジクロロベンジルアミノ)−２−メトキシプロパ−１
−イルアミノ]−１Ｈ−キノリン−４−オン ２−(３−アミノ−２−メトキシプロパ−１−イルアミノ)キノリン−４−オン
・二塩酸塩（０.１５ｇ、０.４６８ｍｍｏｌ）、酢酸ナトリウム（０.０９６ｇ
、１.１７ｍｍｏｌ）および３,４−ジクロロベンズアルデヒド（０.０８２ｇ、
０.４６８ｍｍｏｌ）のメタノール中１％酢酸（１.４ｍｌ）中懸濁液を室温で４
時間攪拌した。メタノール（１.１ｍｌ）中の水素化シアノホウ素ナトリウム（
０.０５９ｇ、０.９３７ｍｏｌ）を添加し、７２時間攪拌し続けた。該混合物を
濃縮し、クロマトグラフィー（ジクロロメタン中２％、５％、次いで、１０％の
「メタノール中１０％の８８０アンモニア水」で溶離）に付して標記化合物を白
色固体として得た（０.０４６ｇ、２４％）。δH（ＣＤ3ＯＤ）２.６０−３.５
１（５Ｈ，ｍ，２ＣＨ 2ＣＨ，ＣＨＯＣＨ3）、３.３４（３Ｈ，ｓ，ＣＨＯＣＨ 3 ）、３.６８−３.６９（２Ｈ，ｄ，ＣＨ2Ａr）、５.５８（１Ｈ，ｓ，３−Ｈ）
、７.２１−８.０９（７Ｈ，ｍ，ＡrＨ）。ＭＳ（ＥＳ＋）４０６（Ｍ＋）。
【０１６３】 実施例６２ − ２−[３−(３,４−ジクロロベンジルアミノ)プロパ−１−イル
アミノ]−６−メチル−１Ｈ−キノリン−４−オン・二塩酸塩 ａ） ２,４−ジクロロ−６−メチルキノリン 還流冷却器を装着した丸底フラスコ中のオキシ塩化リン（２２.４ｍｌ）にマ
ロン酸（４.６８ｇ）および４−メチルアニリン（３.２１ｇ、３０.０ｍｍｏｌ
）を添加した。該混合物を９５℃で１６時間加熱し、次いで、１４５℃で１時間
加熱した。揮発性物質を真空蒸発させ、得られた黒色油状物を攪拌しながら氷上
に注ぎ、残留物質を少量のジオキサンに溶解した。ジクロロメタンを添加し、氷
が融解した後、層を分取した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、
濃縮し、約５ｃｍのシリカゲルプラグを介して濾過し、ＥtＯＡc：ヘキサン（１
：１）で溶離して標記化合物を橙−茶色の固体として得た（４.１８ｇ、６６％
）。δH（ＣＤＣl3）２.５８（ｓ，３Ｈ）、７.４７（ｓ，１Ｈ）、７.６１（ｄ
ｄ，Ｊ＝８.６，１.８Ｈz，１Ｈ）、７.９−７.９７（ｍ，２Ｈ）；ＭＳ（ＡＰ+ ）２１２（ＭＨ+，１００％）。
【０１６４】 ｂ） ２−クロロ−４−メトキシ−６−メチルキノリン メタノール（３４ｍｌ）中の２,４−ジクロロ−６−メチルキノリン（４.１ｇ
、１９ｍｍｏｌ）にＫＯＨ（１.４２ｇ）を添加し、得られた溶液を還流させな
がら２.５時間加熱した。該混合物を真空濃縮し、酢酸エチルと半濃縮食塩水と
の間で分配させた。有機層を濃縮し、クロマトグラフィー（シリカゲル、ＥtＯ
Ａc：ヘキサン（１：５→１：３））に付した。最初に、４−クロロ−２−メト
キシ−６−メチルキノリンが溶出し、次いで、２,４−ジクロロ−６−メチルキ
ノリンが溶出し、次いで、無色結晶質の標記化合物が溶出した（１.９７ｇ、４
９％）。δH（ＣＤＣl3）２.５２（ｓ，３Ｈ）、４.０５（ｓ，３Ｈ）、６.７１
（ｓ，１Ｈ）、７.５３（ｄｄ，Ｊ＝８.６，２.０，１Ｈ）、７.８３（ｄ，Ｊ＝
８.６，１ Ｈ）、７.９０（ｂｒ．ｓ，１ Ｈ）；ＭＳ（ＡＰ+）２０８（ＭＨ+、
１００％）。
【０１６５】 ｃ） Ｎ−(３−アミノプロパ−１−イル)−３,４−ジクロロベンジルアミン ６０℃で、乾燥ＴＨＦ（２００ｍｌ）中の１,３−ジアミノプロパン（４２ｍ
ｌ）に３,４−ジクロロベンジルクロリド（１３.９ｍｌ、１００ｍｍｏｌ）の乾
燥ＴＨＦ ９０ｍｌ中溶液を３時間にわたって滴下した。該混合物を６０℃でさ
らに１５分間保持し、次いで、２５℃で３日間保持した。沈殿物を濾過により除
去し、母液を真空濃縮した。残留物を水とｔ−ブチルメチルエーテル（ＴＢＭＥ
）との間で分配させた。有機層にＨＣl水溶液（２Ｍ）を添加し、該混合物を濾
過した。層を分取し、水性層にＮaＯＨを攪拌しながら添加した。得られた混合
物をＴＢＭＥで抽出し、有機抽出物を乾燥させ（Ｎa2ＣＯ3）、濾過し、溶媒を
蒸発させて標記化合物を僅かに濁った油状物として得た（１８.２ｇ、７８％）
。δH（ＣＤＣl3）１.２０（ｂｒ．ｓ，約３Ｈ）、１.５８−１.７１（ｍ，２Ｈ
）、２.６７（ｔ，Ｊ＝６.９，２Ｈ）、２.７８（ｔ，Ｊ＝６.８，２Ｈ）、３.
７４（ｓ，２Ｈ）、７.１５（ｄｄ，Ｊ＝８.２，２.０，１Ｈ）、７.３７（ｄ，
Ｊ＝８.２，１Ｈ）、７.４３（ｄ，Ｊ＝１.９，１Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ+）２３３（
ＭＨ+，１３％）、１５９（１００）。
【０１６６】 ｄ） ２−[３−(３,４−ジクロロベンジルアミノ)プロパ−１−イルアミノ]
−４−メトキシ−６−メチルキノリン ２−クロロ−４−メトキシ−６−メチルキノリン（９４ｍｇ、０.４５ｍｍｏ
ｌ）およびＮ−(３−アミノプロパ−１−イル)−３,４−ジクロロベンジルアミ
ン（０.２１ｇ）の混合物を７０℃で１５時間加熱し、１００℃で２時間加熱し
、次いで、１２０℃で１５時間加熱した。得られた混合物をカラムクロマトグラ
フィー（シリカゲル、ＭeＯＨ：ＮＨ3：ＣＨ2Ｃl2（２０：２：１００））に付
して標記化合物を赤色薄膜として得た（６５ｍｇ、３６％）。δH（ＣＤＣl3）
１.７２−１.８９（ｍ，３Ｈ ＋ Ｈ2Ｏ）、２.４２（ｓ，３Ｈ）、２.７４（ｔ
，Ｊ＝６.４，２Ｈ）、３.５３−３.６５（ｍ，２Ｈ）、３.７１（ｓ，２Ｈ）、
３.９４（ｓ，３Ｈ）、５.０６（ｂｒ．ｓ，１Ｈ）、５.８７（ｓ，１Ｈ）、７.
１２（ｄｄ，Ｊ＝８.２，２.０，１Ｈ）、７.２８−７.３６（ｍ，２Ｈ）、７.
４０−７.４８（ｍ，２Ｈ）、７.７２（ｂｒ．ｓ，１Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ+）４０
４（ＭＨ+，４３％）、２２９（１００）。
【０１６７】 ｅ） ２−[３−(３,４−ジクロロベンジルアミノ)プロパ−１−イルアミノ]
−６−メチル−１Ｈ−キノリン−４−オン・二塩酸塩 ジオキサン２ｍｌおよび濃ＨＣl水溶液５ｍｌ中の２−[３−(３,４−ジクロロ
ベンジルアミノ)プロパ−１−イルアミノ]−４−メトキシ−６−メチルキノリン
（５０ｍｇ、０.１２ｍｍｏｌ）を１００℃で１８時間加熱した。揮発性物質を
真空蒸発させ、残留物をＣＨＣl3と一緒にトリチュレートし、濾過して標記化合
物を黄色粉末として得た（４４ｍｇ、７６％）。δH（ＣＤ3ＯＤ、４００ＭＨz
）１.９７−２.０８（ｍ，２Ｈ，ＣＨ2ＣＨ 2ＣＨ2）、２.３５（ｓ，３Ｈ，Ａr
−ＣＨ 3）、３.１２（ｔ，Ｊ＝７.８，２Ｈ，ＣＨ 2ＣＨ2ＣＨ2）、３.５３（ｔ
，Ｊ＝６.７，２Ｈ，ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ 2）、４.１３（ｓ，２Ｈ，ＡrＣＨ 2Ｎ）、
６.２０（ｓ，１Ｈ，ＨＣＣ＝Ｏ）、７.３６（ｄｄ，Ｊ＝８.２，２.０，１Ｈ，
Ａr−Ｈ）、７.４７−７.５２（ｍ，２Ｈ，Ａr−Ｈ）、７.５７−７.６６（ｍ，
２Ｈ，Ａr−Ｈ）、７.７６（ｓ，１Ｈ，Ａr−Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ+）３９０（ＭＨ + ，６４％）、２１５（１００）。
【０１６８】 実施例６３ − ２−[３−(３,４−ジクロロベンジルアミノ)プロパ−１−イル
アミノ]−５−クロロ−１Ｈ−キノリン−４−オン・二塩酸塩 ａ） ２,４,５−トリクロロキノリン 還流冷却器を装着した丸底フラスコ中のオキシ塩化リン（２２.４ｍｌ）にマ
ロン酸（４.５６ｇ）および３−クロロアニリン（３.１５ｍｌ、３０.０ｍｍｏ
ｌ）を添加した。該混合物を９５℃で１６時間加熱し、次いで、１４５℃で１時
間加熱した。揮発性物質を真空蒸発させ、得られた黒色油状物を氷上に攪拌しな
がら注ぎ、残留物質を少量のジオキサンに溶解した。ジクロロメタンおよびＥt
ＯＡcを添加し、氷が融解した後、層を分取した。有機層を濃縮し、約５ｃｍの
シリカゲルプラグを介して濾過し、ＥtＯＡc：ヘキサン（１：１）で溶離して２
つの主要な化合物の混合物を得、カラムクロマトグラフィー（ＥtＯＡc：ヘキサ
ン（１：８→１：６））に付すことにより分取した。最初に、２,４,７−トリク
ロロキノリンが溶出し、次いで、無色固体の標記化合物が溶出した（１.０３ｇ
、１５％）。δH（ＣＤＣl3）７.５５（ｓ，１Ｈ）、７.６０−７.７０（ｍ，２
Ｈ）、７.９７（ｄｄ，Ｊ＝７.７，２.０，１Ｈ）；ＭＳ（ＡＰ+）２３２（ＭＨ + ，１００％）。
【０１６９】 ｂ） ２,５−ジクロロ−４−メトキシキノリン ２,４,５−トリクロロキノリン（０.７９ｇ、３.４ｍｍｏｌ）にＫＯＭe（Ｍe
ＯＨ中０.５Ｍ懸濁液２０.４ｍｌ）を添加した。該混合物を還流させながら２.
５時間還流した。ＥtＯＡcを添加し、該溶液を室温に冷却した。溶媒を真空蒸発
させ、残留物をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、ＥtＯＡc：ヘキサン（
１：６→１：３））に付した。最初に、４,５−ジクロロ−２−メトキシキノリ
ンが溶出し、次いで、２,４,５−トリクロロキノリンが溶出し、次いで、無色固
体の標記化合物が溶出した（０.４３ｇ、４４％）。δH（ＣＤＣl3）４.０４（
ｓ，３Ｈ）、６.７７（ｓ，１Ｈ）、７.５０−７.６０（ｍ，２Ｈ）、７.８５（
ｄｄ，Ｊ＝６.７，３.０，１Ｈ）；ＭＳ（ＡＰ+）２２８（ＭＨ+，１００％）。
【０１７０】 ｃ） ２−[３−(３,４−ジクロロベンジルアミノ)プロパ−１−イルアミノ]
−５−クロロ−４−メトキシキノリン ２,５−ジクロロ−４−メトキシキノリン（０.１２ｇ、０.５３ｍｍｏｌ）お
よびＮ−(３−アミノプロパ−１−イル)−３,４−ジクロロベンジルアミン（０.
３７ｇ）の混合物を１００℃で８時間加熱した。得られた混合物をカラムクロマ
トグラフィー（シリカゲル、ＭeＯＨ：ＮＨ3：ＣＨ2Ｃl2（１０：１：１５０→
１０：１：１００））に付して標記化合物を無色の薄膜として得た（９３ｍｇ、
４１％）。δH（ＣＤＣl3）１.７０−１.８７（ｍ，３Ｈ ＋ Ｈ2Ｏ）、２.７４
（ｔ，Ｊ＝６.３，２Ｈ）、３.５４−３.６５（ｍ，２Ｈ）、３.７２（ｓ，２Ｈ
）、３.９１（ｓ，３Ｈ）、５.２２（ｂｒ．ｔ，１Ｈ）、５.９０（ｓ，１Ｈ）
、７.１０−７.１７（ｍ，２Ｈ）、７.２８−７.３７（ｍ，２Ｈ）、７.４０−
７.４５（ｍ，２Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ+）４２４（ＭＨ+，３７％）、２４９（１０
０）。
【０１７１】 ｄ） ２−[３−(３,４−ジクロロベンジルアミノ)プロパ−１−イルアミノ]
−５−クロロ−１Ｈ−キノリン−４−オン・二塩酸塩 ジオキサン：濃ＨＣl水溶液（１：２）（７ｍｌ）中の２−[３−(３,４−ジク
ロロベンジルアミノ)プロパ−１−イルアミノ]−５−クロロ−４−メトキシキノ
リン（７８ｍｇ、０.１８ｍｍｏｌ）を８０℃で１８時間加熱した。揮発性物質
を真空蒸発させ、残留物をＣＨＣl3：ｔＢuＯＭe（２：１）と一緒にトリチュレ
ートし、濾過して標記化合物を無色固体として得た（３０ｍｇ、３４％）。δH
（ＣＤ3ＯＤ）２.１０−２.２７（ｍ，２Ｈ，ＣＨ2ＣＨ 2ＣＨ2）、約３.２７（
ｔ，ＭeＯＨピークと合併，２Ｈ，ＣＨ 2ＣＨ2ＣＨ2）、３.６７（ｔ，Ｊ＝６.７
，２Ｈ，ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ 2）、４.２９（ｓ，２Ｈ，Ａr−ＣＨ 2−Ｎ）、６.３９
（ｓ，１Ｈ，ＨＣＣ＝Ｏ）、７.４７−７.５６（ｍ，２Ｈ，Ａr−Ｈ）、７.６０
−７.７２（ｍ，２Ｈ，Ａr−Ｈ）、７.７８−７.９０（ｍ，２Ｈ，Ａr−Ｈ）；
ＭＳ（ＥＳ+）４１０（ＭＨ+，５９％）、２３５（１００）。
【０１７２】 実施例６４ − ２−[３−(２,３,４,９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール
−１−イルアミノ)プロパ−１−イルアミノ]−１Ｈ−キノリン−４−オン メタノール（２ｍｌ）および酢酸（０.１ｍｌ）中の化合物１ｂ（０.０４４ｇ
、０.１５ｍｍｏｌ）に連続してメタノール性ナトリウムメトキシド（０.５Ｍ、
０.６ｍｌ、０.３ｍｍｏｌ）、１−オキソ−２,３,４,９−テトラヒドロ−１Ｈ
−カルバゾール（３７ｍｇ、０.２ｍｍｏｌ）、および水素化シアノホウ素ナト
リウム（２５ｍｇ、０.４ｍｍｏｌ）を添加した。該混合物を還流させながら６
２時間加熱し、次いで、冷却した。該反応液を実施例３６におけると同様に精製
して標記化合物を白色ガム状物として得た（１０ｍｇ、１７％）；δH（ＣＤ3Ｏ
Ｄ）１.７５−２.２（６Ｈ，ｍ）、２.６５−２.７５（２Ｈ，ｍ）、２.８−２.
９（２Ｈ，ｍ）、３.４５−３.６５（２Ｈ，ｍ）、４−４.１（１Ｈ，ｍ）、５.
６９（１Ｈ，ｓ）、６.９５−７.４５（７Ｈ，ｍ）、および８.１(１Ｈ，ｄ）；
ＭＳ（ＥＳ＋）３８７（３５％，ＭＨ+）および２１８（１００）。
【０１７３】 実施例６５ − ２−{３−[(３,４,５−トリブロモチオフェン−２−イルメチ
ル)アミノ)プロパ−１−イルアミノ]−１Ｈ−キノリン−４−オン 実施例３６と同様の方法で標記化合物を製造して白色泡沫体を得た（７.５ｍ
ｇ、１４％）；δH（ＣＤ3ＯＤ）１.７−１.８５（２Ｈ，ｍ）、２.６５（２Ｈ
，ｔ）、３.３（２Ｈ，ｔ）、３.８５（２Ｈ，ｓ）、５.５５（１Ｈ，ｓ）、７.
１−７.５（３Ｈ，ｍ）、および８.０（１Ｈ，ｄ）；ＭＳ（ＥＳ＋）５４８、５
５０、５５２、５５４（１５，４５，４５，１５％，ＭＨ+）および２０１（１
００）。
【０１７４】 実施例６６ − ２−{３−[(３,４−ジブロモ−５−メチル−１Ｈ−ピロール−
２−イルメチル)アミノ)プロパ−１−イルアミノ]−１Ｈ−キノリン−４−オン 実施例３６と同様の方法で標記化合物を製造して黄褐色の粉末を得た（３４ｍ
ｇ、４９％）；δH（ＣＤ3ＯＤ）１.７−１.８５（２Ｈ，ｍ）、２.１１（３Ｈ
，ｓ）、２.６２（２Ｈ，ｔ）、３.３１（２Ｈ，ｔ）、３.６６（２Ｈ，ｓ）、
５.５９（１Ｈ，ｓ）、７.１−７.２５（２Ｈ，ｍ）、７.４−７.５（１Ｈ，ｄ
ｔ）、および８.０（１Ｈ，ｄｄ）；ＭＳ（ＥＳ＋）４６７、４６９、４７１（
５０，１００，５０％，ＭＨ+）および２１８（４５）。
【０１７５】 実施例６７ − ２−[３−(２−tert−ブトキシカルボニルメトキシ−３,５−
ジクロロベンジルアミノ)プロパ−１−イルアミノ]−１Ｈ−キノリン−４−オン
ａ） ２−tert−ブトキシカルボニルメトキシ−３,５−ジクロロベンズアル
デヒド ＤＭＦ（１０ｍｌ）中の３,５−ジクロロサリチルアルデヒド（２.２ｇ、１１
ｍｍｏｌ）に乾燥炭酸カリウム（２.８ｇ、２０ｍｍｏｌ）およびブロモ酢酸ter
t−ブチル（１.４７ｍｌ、１０ｍｍｏｌ）を添加した。該反応液を２０℃で５時
間攪拌し、次いで、ジエチルエーテル（２００ｍｌ）および水（１００ｍｌ）を
添加した。有機層を０.１Ｍ ＮaＯＨ、水および飽和食塩水で洗浄し、次いで、
乾燥させ（ＭgＳＯ4）、蒸発させて容量を減少させた。ヘキサン（１００ｍｌ）
を添加して生成物を沈殿させ、回収し、ヘキサンで洗浄し、乾燥させて標記化合
物を得た（２.７ｇ、９０％）。δH（ＣＤＣl3）１.４７（９Ｈ，ｓ）、４.６９
（２Ｈ，ｓ）、７.６（１Ｈ，ｄ）、７.７５（１Ｈ，ｄ）、１０.５５（１Ｈ，
ｓ）。
【０１７６】 ｂ） ２−[３−(２−tert−ブトキシカルボニルメトキシ−３,５−ジクロロ
ベンジルアミノ)プロパ−１−イルアミノ]−１Ｈ−キノリン−４−オン 実施例１ｂにおけると同様に製造した化合物（０.１３ｇ、０.４５ｍｍｏｌ）
のメタノール（１ｍｌ）および酢酸（０.２ｍｌ）中溶液にナトリウムメトキシ
ド（メタノール中０.５Ｍ、１.８ｍｌ、０.９ｍｍｏｌ）を添加した。この溶液
のアリコート（１.３４ｍｌ；２−(３−アミノプロパ−１−イルアミノ)−１Ｈ
−キノリン−４−オン０.２ｍｍｏｌ）を２−tert−ブトキシカルボニルメトキ
シ−３,５−ジクロロベンズアルデヒド（０.０６１ｇ、０.２ｍｍｏｌ）に添加
し、次いで、メタノール（０.６ｍｌ）中の水素化シアノホウ素ナトリウム（０.
０２ｇ、０.３２ｍｍｏｌ）を添加した。該混合物を、アルゴン下、室温で１時
間攪拌した。該生成物をＳＣＸカートリッジ上でクロマトグラフィー（メタノー
ル、次いで、メタノール中０.２Ｍ ＮＨ3で溶離）に付すことにより精製して標
記化合物を無色ガム状物として得た（０.０８ｇ、７９％）；δH（ＣＤ3ＯＤ）
１.３９（９Ｈ，ｓ）、１.８（２Ｈ，ｍ）、２.６２（２Ｈ，ｔ）、３.３３（２
Ｈ，ｔ）、３.８２（２Ｈ，ｓ）、４.５２（２Ｈ，ｓ）、 ５.５７（１Ｈ，ｓ）
、７.１−７.５（５Ｈ，ｍ）、および７.９９（１Ｈ，ｄｄ）；ＭＳ（ＥＳ＋）
５０６、５０８、５１０（１２，１０，３％，ＭＨ+）、４５０、４５２（１０
，８％）および２０１（８０）。
【０１７７】 実施例６８ − ２−[３−(２−アリルオキシ−３,５−ジクロロベンジルアミ
ノ)プロパ−１−イルアミノ]−１Ｈ−キノリン−４−オン 実施例１ｂにおけると同様に製造した化合物（３６ｍｇ、０.１２ｍｍｏｌ）
のメタノール（１ｍｌ）中溶液にＡcＯＨ（０.１ｍｌ）およびＮaＯＭe（０.５
ｍｌ、ＭeＯＨ中０.５Ｍ）を添加し、次いで、２−アリルオキシ−３,５−ジク
ロロベンズアルデヒド（Synth. Commun. 1996, 26, 1996, 3201-16；２９ｍｇ、
０.１２ｍｍｏｌ）を添加した。アルゴン下で３０分間攪拌した後、ＮaＣＮＢＨ 3 （１２ｍｇ、０.１９ｍｍｏｌ）を添加し、該反応液をさらに２４時間攪拌した
。該混合物を真空濃縮し、フラッシュシリカゲルクロマトグラフィー（ＤＣＭ中
１０％のＭeＯＨ／ＮＨ3（９：１）で溶離）に付すことにより精製した。生成物
含有フラクションを真空濃縮し、次いで、ＳＣＸカートリッジに添加し、メタノ
ール（４ｍｌ）、次いで、メタノール中ＮＨ3（０.２Ｍ、４ｍｌ）で溶離した。
塩基性溶出液を合せ、真空濃縮して標記化合物を無色ガム状物として得た（３３
ｍｇ、０.０７６ｍｍｏｌ、６２％）；δH（ＣＤ3ＯＤ）１.９０−２.００（２
Ｈ，ｍ）、２.７９（２Ｈ，ｔ）、３.４７（２Ｈ，ｔ）、３.９１（２Ｈ，ｓ）
、４.５７（２Ｈ，ｄｔ）、５.３０（１Ｈ，ｄ）、５.４５（１Ｈ，ｄ）、５.７
３（１Ｈ，ｓ）、６.０８−６.２３（１Ｈ，ｍ）、７.３３（１Ｈ，ｔ）、７.３
９（１Ｈ，ｄ）、７.４７（２Ｈ，ｓ）、７.５９（１Ｈ，ｔ）、８.１７（１Ｈ
，ｄ）；ＭＳ（ＥＳ＋）４３４、４３２（６９，１００％，ＭＨ＋）。
【０１７８】 実施例６９ − ２−[３−(３,５−ジクロロ−２−フェネトキシベンジルアミ
ノ)プロピルアミノ]−１Ｈ−キノリン−４−オン ａ） ３,５−ジクロロ−２−フェネトキシベンズアルデヒド ＤＭＦ（５ｍｌ）中の３,５−ジクロロサリチルアルデヒド（２２９ｍｇ、１.
２ｍｍｏｌ）にＫ2ＣＯ3（１.０６ｇ、７.７ｍｍｏｌ）を添加し、次いで、(２
−ブロモエチル)ベンゼン（０.１４ｍｌ、１.０ｍｍｏｌ）を添加した。該混合
物をアルゴン下で５日間攪拌し、次いで、Ｈ2Ｏ（３０ｍｌ）で希釈し、Ｅt2Ｏ
（５０ｍｌ）で３回抽出し、乾燥させ（ＭgＳＯ4）、濾過し，真空濃縮して標記
化合物を白色粉末として得た（２０７ｍｇ、０.７ｍｍｏｌ、７０％）；δH（Ｃ
ＤＣl3）３.１７（２Ｈ，ｔ）、４.３１（２Ｈ，ｔ）、７.１９−７.３６（５Ｈ
，ｍ）、７.６０（１Ｈ，ｄ）、７.６７（１Ｈ，ｄ）、９.９５（１Ｈ，ｓ）。
【０１７９】 ｂ） ２−[３−(３,５−ジクロロ−２−フェネトキシベンジルアミノ)プロピ
ルアミノ]−１Ｈ−キノリン−４−オン 実施例１ｂにおけると同様に製造した化合物（３６ｍｇ、０.１２ｍｍｏｌ）
のメタノール（３ｍｌ）中溶液にＡcＯＨ（０.０６ｍｌ）およびＮaＯＭe（０.
５ｍｌ、ＭeＯＨ中０.５Ｍ）を添加し、次いで、３,５−ジクロロ−２−フェネ
トキシベンズアルデヒド（３７ｍｇ、０.１２ｍｍｏｌ）を添加した。アルゴン
下で１０分間攪拌した後、ＮaＣＮＢＨ3（１２ｍｇ、０.１９ｍｍｏｌ）を添加
し、該反応液をさらに２４時間攪拌した。該混合物をＳＣＸカートリッジに添加
し、メタノール（４ｍｌ）、次いで、メタノール中ＮＨ3（０.２Ｍ、４ｍｌ）で
溶離した。塩基性溶出液を合せ、真空濃縮して無色のガム状物を得、フラッシュ
シリカゲルクロマトグラフィー（ＤＣＭ中１０％のＭeＯＨ／ＮＨ3（９：１）で
溶離）に付すことにより精製して標記化合物を無色ガム状物として得た（３９ｍ
ｇ、０.０７９ｍｍｏｌ、６３％）；δH（ＣＤ3ＯＤ）１.６８−１.７９（２Ｈ
，ｍ）、２.４７（２Ｈ，ｔ）、３.０５（２Ｈ，ｔ）、３.３２（２Ｈ，ｔ）、
３.５１（２Ｈ，ｓ）、４.１６（２Ｈ，ｔ）、５.６６（１Ｈ，ｓ）、７.１１−
７.２８（７Ｈ，ｍ）、７.３３（１Ｈ，ｄ）、７.３８（１Ｈ，ｄ）、７.５２（
１Ｈ，ｔ）、８.１１（１Ｈ，ｄ）；ＭＳ（ＥＳ＋）４９８、４９６（５１，７
６％，ＭＨ＋）、２０１（１００）。
【０１８０】 実施例７０ − ２−{[(１Ｒ,２Ｒ)−２−(３,４−ジクロロベンジルアミノ)シ
クロペンチル−メチル]アミノ}−１Ｈ−キノリン−４−オン ａ． {(１Ｓ,２Ｒ)−２−[Ｎ−ベンジル−Ｎ−((Ｒ)−１−フェネチル)アミ
ノ]シクロペンチル}メタノール ＴＨＦ（３.５ｍＬ）中１.０Ｍ水素化アルミニウムリチウム溶液のジエチルエ
ーテル（３０ｍＬ）中溶液に(１Ｓ,２Ｒ)−２−[Ｎ−ベンジル−Ｎ−((Ｒ)−１
−フェネチル)アミノ]シクロペンタンカルボン酸ｔ−ブチルエステル（J. Chem.
Soc., 1994, 1411）（０.６５g、１.７ｍｍｏｌ）のジエチルエーテル（２０ｍ
Ｌ）中溶液を滴下した。還流させながら４時間加熱した後、該混合物を５℃に冷
却し、連続して水（０.１３ｍＬ）、１０％水酸化ナトリウム溶液（０.１３ｍＬ
）および水（０.２６ｍＬ）で処理した。得られた混合物を室温で０.５時間攪拌
し、濾過し、該溶液を蒸発させて無色の油状物０.４５ｇを得た。 δH（ＣＤＣl3）１.１０−１.２１（１Ｈ，ｍ）、１.３２−１.４３（１Ｈ，
ｍ）、１.４５（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝７.００Ｈz）、１.５３−１.７１（４Ｈ，ｍ）
、２.２５−２.４０（１Ｈ，ｍ）、３.２０−３.３１（１Ｈ，ｍ）、３.４２−
３.５５（２Ｈ，ｍ）、３.７４（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝１０.０Ｈz）、３.９６（１Ｈ
，ｄ，Ｊ＝１４.３Ｈz）、４.２０（１Ｈ，ｑ，Ｊ＝６.７０Ｈz）、４.６１−４
.７２（１Ｈ，ｍ）、７.２０−７.４２（１０Ｈ，ｍ）。ＭＳ（ＣＩ+）３３２（
１００％）ＭＮa+、３１０（６７％）ＭＨ+。
【０１８１】 ｂ． (４−エトキシキノリン−２−イル)カルバミン酸２,２,２−トリクロロ
エチルエステル ５℃で、２−アミノ−４−エトキシキノリン（Arzneim. Forsch., 1974, 24,
8に開示された方法に従って製造した；５.０９ｇ、２７ｍｍｏｌ）およびトリエ
チルアミン（５.５ｍＬ、４０.５ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（５０ｍＬ）中溶
液にジクロロメタン（２０ｍＬ）中のトリクロロエトキシカルボニルクロリド（
４.１ｍＬ、３０ｍｍｏｌ）を添加した。室温で２４時間後、該混合物を水（５
０ｍＬ）で洗浄し、有機相を分取し、乾燥させ、蒸発させて薄黄色固体５.３２
ｇを得た。シリカゲルクロマトグラフィー（漸増濃度のジエチルエーテルを７０
％まで含有する４０−６０石油エーテル）に付して標記化合物を白色結晶質固体
として得た（２.５ｇ）。 δH（ＣＤＣl3）１.５８（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７.０２Ｈz）、４.３３（２Ｈ，ｑ
，Ｊ＝７.００Ｈz）、４.８４（２Ｈ，ｓ）、７.２６（１Ｈ，ｓ）、７.３９（
１Ｈ，ｔ，Ｊ＝８.１７Ｈz）、７.６４（１Ｈ，ｓ）、７.６７（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝
５.３３Ｈz）、７.３２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８.２０Ｈz）。ＭＳ（ＥＳ+）３６５（
４８％）ＭＨ+。
【０１８２】 ｃ． {(１Ｒ,２Ｒ)−２−[Ｎ−ベンジル−Ｎ−((Ｒ)−１−フェネチル)アミ
ノ]シクロペンチルメチル}(４−エトキシキノリン−２−イル)カルバミン酸２,
２,２−トリクロロエチルエステル アルゴン下、１０℃で、４−(エトキシキノリン−２−イル)カルバミン酸２,
２,２−トリクロロエチルエステル（０.６６５ｇ、１.８４ｍｍｏｌ）、{(１Ｓ,
２Ｒ)−２−[Ｎ−ベンジル−Ｎ−((Ｒ)−１−フェネチル)アミノ]シクロペンチ
ル}メタノール（０.５６５ｇ、１.８３ｍｍｏｌ）、およびトリ−ｎ−ブチルホ
スフィン（０.６６５ｇ、３.３ｍｍｏｌ）の乾燥ベンゼン（３５ｍＬ）中溶液に
１,１'−アゾジピペリジンジカルボキシレート（０.６９９ｇ、３.３ｍｍｏｌ）
ベンゼン（１０ｍＬ）中溶液を添加した。室温で２４時間攪拌した後、該混合物
をジエチルエーテルで希釈し、濾過した。濾液を蒸発させ、シリカ上でのクロマ
トグラフィー（石油エーテル／ジエチルエーテルで溶離）に付して標記化合物を
無色油状物として得た（０.２６４ｇ）。 δH（ＣＤＣl3）０.９１（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７.３０Ｈz）、１.２７−１.７６（
６Ｈ，ｍ）、１.５１（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６.９６Ｈz）、２.９８（１Ｈ，ｑ，Ｊ＝
６.６８Ｈz）、３.４４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１５.５０Ｈz）、４.１０（１Ｈ，Ｊ＝
１５.５１Ｈz）、４.１５−４.３８（５Ｈ，ｍ）、４.６８（１Ｈ，ｄ×ｄ，Ｊ
＝３.５５および１０.４４Ｈz）、４.７７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１１.９５Ｈz）、４
.９４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１１.９６Ｈz）、７.１０−７.２８（１０Ｈ，ｍ）、７.
４１−７.５３（２Ｈ，ｍ）、７.６０−７.７１（１Ｈ，ｍ）、７.８５（１Ｈ，
ｄ×ｄ，Ｊ＝３.５０および８.３４Ｈz）、８.１７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝４.１０Ｈz
）。ＭＳ（ＣＩ+）６５６（７３％）、ＭＨ+。
【０１８３】 ｄ． ２−[(１Ｒ,２Ｒ)−２−アミノシクロペンチルメチル)アミノ]−４−エ
トキシキノリン・二フマル酸塩 {(１Ｒ,２Ｒ)−２−[Ｎ−ベンジル−Ｎ−((Ｒ)−１−フェネチル)アミノ]シク
ロペンチルメチル}−(４−エトキシキノリン−２−イル)カルバミン酸２,２,２
−トリクロロエチルエステル（０.２ｇ、０.３ｍｍｏｌ）、１０％パラジウム−
炭（０.０２５ｇ）およびギ酸アンモニウム（０.１ｇ）のメタノール中混合物を
アルゴン下で還流させながら４時間加熱した。該混合物濾過し、溶媒を蒸発させ
た。得られた固体をジクロロメタン（１０ｍＬ）と水（１０ｍＬ）との間で分配
させた。水性層を分取し、凍結乾燥させて白色固体０.０９３ｇを得た。 δH（ＣＤ3ＯＤ）１.４８（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝６.９７Ｈz）、１.５３−１.６７
（１Ｈ，ｍ）、１.７０−１.８９（３Ｈ，ｍ）、２.０２−２.１０（１Ｈ，ｍ）
、２.１４−２.２２（１Ｈ，ｍ）、２.７９−２.５８（１Ｈ，ｍ）、３.４２（
１Ｈ，ｄ×ｄ，Ｊ＝９.０５および１３.４３Ｈz）、３.５６（１Ｈ，ｄ×ｄ，Ｊ
＝６.２９および１３.０１Ｈz）、３.８６（１Ｈ，ｑ，Ｊ＝６.４０Ｈz）、４.
１８（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝６.９１Ｈz）、５.９９（１Ｈ，ｓ）、７.３７（１Ｈ，ｔ
，Ｊ＝７.７０Ｈz）、７.５１（１Ｈ，ｄ×ｔ，Ｊ＝０.７８および７.９６Ｈz）
、７.６６（１Ｈ，ｄ×ｔ，Ｊ＝０.７３および８.１０Ｈz）、７.８５（１Ｈ，
ｄ，Ｊ＝７.８７Ｈz）。ＭＳ（ＥＳ+）２８６（１００％）ＭＨ+。
【０１８４】 ｅ． ２−[((１Ｒ,２Ｒ)−２−アミノシクロペンチルメチル)アミノ]−１Ｈ
−キノリン−４−オン・二塩酸塩 ２−[(１Ｒ,２Ｒ)−２−アミノシクロペンチルメチル)アミノ]−４−エトキシ
キノリン・二ギ酸塩（０.０９３ｇ、０.３２ｍｍｏｌ）および濃塩酸（５ｍＬ）
から、実施例１ｂに記載した方法に従って標記化合物を製造した。 δH（ＣＤ3ＯＤ）１.８１−２.２９（６Ｈ，ｍ）、２.６５（１Ｈ，ｑ，Ｊ＝
７.２８Ｈz）、３.６７（１Ｈ，ｄ×ｄ，Ｊ＝５.０８および１３.３６Ｈz）、３
.７８（１Ｈ，ｄ×ｄ，Ｊ＝７.３７および１３.５０Ｈz）、３.８９−３.９７（
１Ｈ，ｍ）、６.４９（１Ｈ，ｓ）、７.５０（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７.７１Ｈz）、７
.７６（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７.２０Ｈz）、７.９６−８.０８（１Ｈ，ｍ）、８.１１
（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７.４３Ｈz）。ＭＳ（ＥＳ+）２５８（６３％）ＭＨ+。
【０１８５】 ｆ． ２−{[(１Ｒ,２Ｒ)−２−(３,４−ジクロロベンジルアミノ)シクロペン
チルメチル]アミノ}−１Ｈ−キノリン−４−オン 酢酸のメタノール中１％溶液（２ｍＬ）中の２−[((１Ｒ,２Ｒ)−２−アミノ
シクロペンチルメチル)アミノ]−１Ｈ−キノリン−４−オン・二塩酸塩(０.０５
９ｇ、０.１８ｍｍｏｌ）、３,４−ジクロロベンズアルデヒド（０.０３１ｇ、
０.１８ｍｍｏｌ）、酢酸ナトリウム（０.０４５g、０.５４ｍｍｏｌ）および水
素化シアノホウ素ナトリウム（０.０２ｇ、０.３２ｍｍｏｌ）から、実施例６１
ｄに記載した方法に従って標記化合物を製造した。 δH（ＣＤ3ＯＤ）１.６１−１.７２（３Ｈ，ｍ）、１.７９−１.９６（３Ｈ，
ｍ）、２.２７−２.３７（１Ｈ，ｍ）、３.１８（１Ｈ，ｑ，Ｊ＝６.４４Ｈz）
、３.３０（１Ｈ，ｄ×ｄ，Ｊ＝６.６７および１３.３４Ｈz）、３.４９（１Ｈ
，ｄ×ｄ，Ｊ＝６.９５および１３.２８Ｈz）、３.７５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１３.
８２Ｈz）、３.８８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１３.７６Ｈz）、５.７０（１Ｈ，ｓ）、
７.１８−７.３２（４Ｈ，ｍ）、７.４２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８.２６Ｈz）、７.５
１（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７.８４Ｈz）、８.１０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８.０２Ｈz）。Ｍ
Ｓ（ＥＳ+）８３３（５％）[２Ｍ]Ｈ+、４１６（８７％）ＭＨ+。
【０１８６】 実施例７１ − ２−{[(１Ｒ,２Ｓ)−２−(３,４−ジクロロベンジルアミノ)シ
クロペンチルメチル]アミノ}−１Ｈ−キノリン−４−オン ａ． {(１Ｒ,２Ｓ)−２−[Ｎ−ベンジル−Ｎ−((Ｓ)−１−フェネチル)アミ
ノ]シクロペンチルメチル}−(４−エトキシキノリン−２−イル)カルバミン酸２
,２,２−トリクロロエチルエステル (１Ｓ,２Ｓ)−２−[Ｎ−ベンジル−Ｎ−((Ｒ)−１−フェネチル)アミノ]シク
ロペンタンカルボン酸 t−ブチルエステル（J. Chem. Soc., 1994, 1411）から
、実施例７０ａ−７０ｃに記載した方法と同一の方法により標記化合物を製造し
た。 δH（ＣＤＣl3）１.２８（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６.８２Ｈz）、１.４７−１.７１（
９Ｈ，ｍ）、２.０３−２.１８（１Ｈ，ｍ）、２.８６（１Ｈ，ｑ，Ｊ＝７.６Ｈ
z）、３.５１−３.７２（３Ｈ，ｍ）、３.８２（１Ｈ，ｑ，Ｊ＝６.５０Ｈz）、
４.１８−４.３６（３Ｈ，ｍ）、４.７２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１２.０Ｈz）、４.８
７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１２.０Ｈz）、６.９５（１Ｈ，ｓ）、７.０４−７.４３（
１０Ｈ，ｍ）、７.４９（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝６.３０Ｈz）、７.６８（１Ｈ，Ｊ＝６
.４２Ｈz）、７.９４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７.２０Ｈz）、８.２０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝
７.１７Ｈz）。ＭＳ（ＣＩ+）６５４（１００％）ＭＨ+。
【０１８７】 ｂ． ２−[(１Ｒ,２Ｓ)−２−アミノシクロペンチルメチル)アミノ]−４−エ
トキシキノリン・二ギ酸塩 {(１Ｒ,２Ｓ)−２−[Ｎ−ベンジル−Ｎ−((Ｓ)−１−フェネチル)アミノ]シク
ロペンチルメチル}−(４−エトキシキノリン−２−イル)カルバミン酸２,２,２
−トリクロロエチルエステルから、実施例７０ｄに記載した方法と同一の方法に
より標記化合物を製造した。 δH（ＣＤ3ＯＤ）１.５８（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝６.９９Ｈz）、１.６７（４Ｈ，ｍ
）、２.０４−２.２５（２Ｈ，ｍ）、２.３６−２.４８（１Ｈ，ｍ）、３.４０
−３.６２（２Ｈ，ｍ）、３.８１−３.９３（１Ｈ，ｍ）、４.３５（２Ｈ，ｑ，
Ｊ＝６.９８Ｈz）、６.５１（１Ｈ，ｓ）、７.４２（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７.５０Ｈz
）、７.７０（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７.４７Ｈz）、７.９５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７.８２
Ｈz）、８.０３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８.１６Ｈz）。ＭＳ（ＥＳ+）２８６（１００
％）ＭＨ+。
【０１８８】 ｃ． ２−[((１Ｒ,２Ｓ)−２−アミノシクロペンチルメチル)アミノ]−１Ｈ
−キノリン−４−オン・二塩酸塩 ２−[(１Ｒ,２Ｓ)−２−アミノシクロペンチルメチル)アミノ]−４−エトキシ
キノリン・二ギ酸塩から、実施例７０ｅに記載した方法と同一の方法により標記
化合物を製造した。 δH（ＣＤ3ＯＤ）１.６９−１.８７（４Ｈ，ｍ）、２.０５−２.２４（２Ｈ，
ｍ）、２.３７−２.４５（１Ｈ，ｍ）、３.３９−３.５２（２Ｈ，ｍ）、３.８
０−３.９１（１Ｈ，ｍ）、６.４１（１Ｈ，ｓ）、７.４２（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７.
７３Ｈz）、７.７０（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７.４１Ｈz）、７.９１−８.０２（１Ｈ，
ｍ）、８.０５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８.０６Ｈz）。ＭＳ（ＥＳ+）２５８（１００％
）ＭＨ+。
【０１８９】 ｄ． ２−{[(１Ｒ,２Ｓ)−２−(３,４−ジクロロベンジルアミノ)シクロペン
チルメチル]アミノ}−１Ｈ−キノリン−４−オン 酢酸ナトリウム（０.０２０ｇ、０.２４２ｍｍｏｌ）、水素化シアノホウ素ナ
トリウム（０.０１２ｇ、０.１９４ｍｍｏｌ）、３,４−ジクロロベンズアルデ
ヒド（０.０１７ｇ、０.０９６９ｍｍｏｌ）、および２−[((１Ｒ,２Ｓ)−２−
アミノシクロペンチルメチル)アミノ]−１Ｈ−キノリン−４−オン・二塩酸塩（
０.０３２ｇ、０.０９６９ｍｍｏｌ）を用いて、実施例６１ｄに記載した方法に
より標記化合物を製造した。 δH（ＣＤ3ＯＤ）１.２５−２.０５（７Ｈ，ｍ）、２.７３−２.８１（１Ｈ，
ｍ）、３.１０−３.２９（２Ｈ，ｍ）、３.６１−３.８０（２Ｈ，ｍ）、５.５
６（１Ｈ，ｓ）、７.１３−８.００（７Ｈ，ｍ）。ＭＳ（ＡＰ+）４１６（Ｍ+）
。
【０１９０】 実施例７２ − ２−{[(１Ｓ,２Ｓ)−２−(３,４−ジクロロベンジルアミノ)シ
クロペンチル−メチル]アミノ}−１Ｈ−キノリン−４−オン (１Ｒ,２Ｓ)−２−[Ｎ−ベンジル−Ｎ−((Ｒ)−１−フェネチル)アミノ]シク
ロペンタンカルボン酸ｔ−ブチルエステル（J. Chem. Soc., 1994, 1411）から
出発して、実施例７１に記載の方法により標記化合物を製造した。 δH（ＣＤ3ＯＤ）１.５５−２.００（６Ｈ，ｍ）、２.２８−２.３５（１Ｈ，
ｍ）、３.１８−３.５３（３Ｈ，ｍ）、３.７３−３.９２（２Ｈ，ｍ）、５.６
９（１Ｈ，ｓ）、７.２１−８.０９（７Ｈ，ｍ）。ＭＳ（ＥＳ+）４１６（Ｍ+）
。
【０１９１】 実施例７３ − ２−{[(１Ｒ,２Ｓ)−２−(３,５−ジブロモベンジルアミノ)シ
クロペンチル−メチル]アミノ}−１Ｈ−キノリン−４−オン 酢酸ナトリウム（０.０１６ｇ、０.１８９ｍｍｏｌ）、水素化シアノホウ素ナ
トリウム（０.０１０ｇ、０.１５１ｍｍｏｌ）、実施例７１ｃの化合物（０.０
２５ｇ、０.０７５７ｍｍｏｌ）、および３,５−ジブロモベンズアルデヒド（０
.０２０ｇ、０.０７５７ｍｍｏｌ）を用いて、実施例６１ｄに記載の方法に従っ
て標記化合物を製造した。 δH（ＣＤ3ＯＤ）１.３１−２.１１（７Ｈ，ｍ）、２.７８−２.８６（１Ｈ，
ｍ）、３.２１−３.３９（２Ｈ，ｍ）、３.６８−３.８８（２Ｈ，ｍ）、５.６
７（１Ｈ，ｓ）、７.２３−８.１０（７Ｈ，ｍ）。ＭＳ（ＥＳ+）５０５（Ｍ+）
。
【０１９２】 実施例７４ − ２−{[(１Ｒ,２Ｓ)−２−(４,５−ジブロモ−２−チオフェン
メチルアミノ)−シクロペンチルメチル]アミノ}−１Ｈ−キノリン−４−オン 酢酸ナトリウム（０.０２２ｇ、０.２６５ｍｍｏｌ）、水素化シアノホウ素ナ
トリウム（０.０１３ｇ、０.２１２ｍｍｏｌ）、実施例７１ｃの化合物（０.０
３５ｇ、０.１０６ｍｍｏｌ）、および４,５−ジブロモチオフェン−２−カルボ
キシアルデヒド（０.０２９ｇ、０.１０６ｍｍｏｌ）を用いて、実施例６１ｄに
記載の方法に従って標記化合物を製造した。 δH（ＣＤ3ＯＤ）１.３２−２.０７（７Ｈ，ｍ）、２.７８−２.８７（１Ｈ，
ｍ）、３.１８−３.３４（２Ｈ，ｍ）、３.８０−３.９８（２Ｈ，ｍ）、５.６
３（１Ｈ，ｓ）、６.８１（１Ｈ，ｓ）、７.１８−８.０６（４Ｈ，ｍ）。ＭＳ
（ＥＳ+）５１２（ＭＨ+）。
【０１９３】 実施例７５ − ２−{[(１Ｒ,２Ｓ)−２−(３,５−ジブロモ−２−エトキシベ
ンジルアミノ)シクロペンチル−メチル]アミノ}−１Ｈ−キノリン−４−オン 酢酸ナトリウム（０.０２２ｇ、０.２６５ｍｍｏｌ）、水素化シアノホウ素ナ
トリウム（０.０１３ｇ、０.２１２ｍｍｏｌ）、実施例７１ｃの化合物（０.０
３５ｇ、０.１０６ｍｍｏｌ）、および３,５−ジブロモ−２−エトキシベンズア
ルデヒド（０.０３２ｇ、０.１０６ｍｍｏｌ）を用いて、実施例６１ｄに記載し
た方法に従って標記化合物を製造した。 δH（ＣＤ3ＯＤ）１.２５−２.１３（７Ｈ，ｍ）、１.２９−１.３３（３Ｈ，
ｔ）、２.８７−２.９５（１Ｈ，ｍ）、３.１９−３.３６（２Ｈ，ｍ）、３.７
８−３.９０（２Ｈ，ｍ）、３.９０−３.９８（２Ｈ，ｑ）、５.６２（１Ｈ，ｓ
）、７.１７−８.０５（６Ｈ，ｍ）。ＭＳ（ＥＳ+）５５０（ＭＨ+）。
【０１９４】 実施例７６ − ２−[３−(４,６−ジクロロインドール−２−イルメチルアミ
ノ)プロパ−１−イルアミノ]−１Ｈ−キノリン−４−オン アルゴン下、−７８℃で、ＴＨＦ（１ｍｌ）中の４,６−ジクロロインドール
−２−カルボン酸エチル（０.２５８ｇ、１ｍｍｏｌ）に水素化トリス(ジエチル
アミノ)アルミニウムナトリウム溶液１ｍｌ（ＮaＡlＨ4（ＴＨＦ中１Ｍ、６ｍｌ
）およびジエチルアミン（１.８６ｍｌ、１８ｍｍｏｌ）から製造した、０℃／
７０分）を添加した。−７８℃で２０分後、反応液を１時間にわたって０℃に加
温した後、５Ｍ ＨＣl（１.５ｍｌ）、水（１０ｍｌ）およびジエチルエーテル
（５０ｍｌ）を添加した。相を分取し、有機層を食塩水で洗浄し、乾燥させ（Ｍ
gＳＯ4）、減圧下で蒸発乾固させてピンク色の固体を得た（２００ｍｇ；ＮＭＲ
積分の比較は、約４０％のアルデヒドの存在を示した）。この物質（１３２ｍｇ
）に２−(３−アミノプロパ−１−イルアミノ)−１Ｈ−キノリン−４−オンのＭ
eＯＨ／ＨＯＡｃ中０.１２５Ｍ溶液（２ｍｌ、実施例４ａにおけると同様に製造
した）および水素化シアノホウ素ナトリウム（０.０３１ｇ、０.５ｍｍｏｌ）を
添加した。２.５時間後、該反応混合物をVarian Bond Elute １ｇ ＳＣＸカート
リッジに添加し、ＭeＯＨでフラッシュし、次いで、ＭeＯＨ中０.２Ｍ ＮＨ3で
溶離した。生成物含有フラクションを合わせ、シリカゲルクロマトグラフィー（
ＣＨ2Ｃl2中０〜１２％のＭeＯＨ／２０Ｍ ＮＨ3（９：１）で溶離）に付すこと
により精製して標記化合物を得、無色固体として単離した（０.０５０ｇ、４８
％）。δH（メタノール−Ｄ4）８.１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８.１、１.３Ｈz）、７
.５（１Ｈ，ｄｔ，Ｊ＝１.３，７.７）、７.２−７.３（３Ｈ，ｍ）、７.０（１
Ｈ，ｄ，Ｊ＝１.６Ｈz）、６.５（１Ｈ，ｓ）、５.７（１Ｈ，ｓ）、３.９５（
２Ｈ，ｓ）、３.４（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６.７Ｈz）、２.８（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６.８
Ｈz）、１.９（２Ｈ，ｍ）。ＭＳ（ＥＳ＋）４１５、４１７（３５％，２５％，
ＭＨ+）、２１８（１００％）。
【０１９５】 実施例７７ − ２−[３−(２−アミノ−３,５−ジブロモベンジルアミノ)プロ
パ−１−イルアミノ]−１Ｈ−キノリン−４−オン メタノール（２ｍｌ）中の実施例１（ｂ）からの生成物（７２ｍｇ、０.２５
ｍｍｏｌ）に酢酸（０.２ｍｌ）およびナトリウムメトキシド（ＭeＯＨ中０.５
Ｍ、１.０ｍｌ）を添加し、次いで、２−アミノ−３,５−ジブロモベンズアルデ
ヒド（６９.８ｍｇ、０.２５ｍｍｏｌ）を添加した。アルゴン下で１０分間攪拌
した後、水素化シアノホウ素ナトリウム（２５ｍｇ、０.４ｍｍｏｌ）を添加し
た。該混合物を、アルゴン下、室温で２時間攪拌した。蒸発乾固させた後、残留
物をフラッシュシリカゲルクロマトグラフィー（ジクロロメタン中０〜２０％の
ＭeＯＨ／.８８０アンモニア（９：１）で溶離）に付すことにより精製して標記
化合物を無色油状物として得（２２ｍｇ、１８％）、これをエーテルと一緒にト
リチュレートして固体を得た；δH（ＣＤ3ＯＤ）１.７９−１.８８（２Ｈ，ｍ）
、２.８３（２Ｈ，ｔ）、３.２８（２Ｈ，ｔ）、３.８６（２Ｈ，ｓ）、５.５５
（１Ｈ，ｓ）、７.１５（１Ｈ，ｔ）、７.２１（１Ｈ，ｄ）、７.２７（１Ｈ，
ｄ）、７.４１（１Ｈ，ｄ）、７.４３（１Ｈ，ｔ）、７.９８（１Ｈ，ｄ）；Ｍ
Ｓ（ＥＳ＋）４８１（２５％、ＭＨ＋）、２１８（１００）。
【０１９６】 生物学的データ １．酵素阻害 − アミノアシル化アッセイ 本発明の化合物を、組換えスタヒロコッカス・アウレウス・ＭＲＳを用いて、
それらの、メチオニルｔ−ＲＮＡシンセターゼ（ＭＲＳ）酵素を阻害する能力に
ついて、以下のとおりアッセイする：
【０１９７】
【表１】
【０１９８】 室温で１０分間、反応混合物２５ｕｌに適当に希釈した純粋な酵素（阻害剤と
一緒にプレインキュベートした）２０ｕｌを添加することにより反応を開始する
。１００ｕｌの５％トリクロロ酢酸、１０％グリセロールを添加することにより
反応を停止させる。Packard Filtermate Cell Harvesterを用いて、ＴＣＡ沈殿
物を乾燥Unifilter ＧＦＣプレート上に収穫する。フィルターを５０％工業用変
性アルコール２００ｕｌで４回洗浄した後、乾燥させる。３０ｕｌのMicroscint
２０を各ウェルに添加し、プレートをTopCount（Packard 96ウェルカウンター
）で計数する。
【０１９９】 試薬 イー・コリＭＲＥ６００ｔＲＮＡ混合物およびＡＴＰは、ベーリンガー−マン
ハイム（Boehringer-Mannheim）から購入し、Ｌ−[35Ｓ]メチオニンは、アマシ
ャム（Amersham）から購入し、その他の試薬は、シグマ（Sigma）から購入した
。 純粋な組換えスタヒロコッカス・アウレウス・ＭＲＳ（EP出願番号97300317.1
、スミスクライン・ビーチャム（SmithKline Beecham））は、標準的な精製方法
を用いて得た。該酵素を、１０ｍＭ Tris／Ｃl、２ｍＭ ＤＴＴ ｐＨ７.９から
なる希釈緩衝液にて希釈する。
【０２００】 結果 実施例１〜６３は、＜３〜７００ｎＭの範囲の、スタヒロコッカス・アウレウ
ス・ＭＲＳに対するＩＣ50値を有する。全てが哺乳動物の酵素に対して高度に選
択的である（１０ｕＭまでラットＹＲＳを阻害しない）。
【０２０１】 ２．抗菌活性 本発明の化合物を、標準的なＭＩＣアッセイに溶解性を促進するためにシクロ
デキストリンを含ませるという変更を加えて用いて、ある種の病原生物（スタヒ
ロコッカス・アウレウス、ストレプコッカス・ニューモニエ、エンテロコッカス
・フェカーリス、ヘモフィリス・インフルエンゼおよびモラクセラ・カタラーリ
スの菌株）に対する抗菌活性についてアッセイした。 実施例１８、３６〜４３、４５〜４７、５１、５３、５５、６０、６７〜６９
、７１および７３〜７７は、スタヒロコッカス・アウレウス、ストレプコッカス
・ニューモニエ、およびエンテロコッカス・フェカーリスのような上記生物のあ
る種の菌株に対して＜１ｕｇ／ｍｌのＭＩＣを有し、モラクセラ・カタラーリス
に対するＭＩＣは、２〜６４ｕｇ／ｍｌの範囲であった。 実施例６４は、ヘモフィリス・インフルエンゼに対して有効であった。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.7 識別記号 ＦＩ テーマコート゛(参考） Ｃ０７Ｄ 405/12 Ｃ０７Ｄ 405/12 409/12 409/12 (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＣＹ， ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，Ｉ Ｔ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ ，ＣＦ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＧＷ，ＭＬ， ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＧＨ，ＧＭ，Ｋ Ｅ，ＬＳ，ＭＷ，ＳＤ，ＳＬ，ＳＺ，ＵＧ，ＺＷ)，Ｅ Ａ(ＡＭ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ，ＭＤ，ＲＵ，ＴＪ ，ＴＭ)，ＡＥ，ＡＬ，ＡＭ，ＡＴ，ＡＵ，ＡＺ，ＢＡ ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，ＣＡ，ＣＨ，ＣＮ，ＣＵ， ＣＺ，ＤＥ，ＤＫ，ＥＥ，ＥＳ，ＦＩ，ＧＢ，ＧＤ，Ｇ Ｅ，ＧＨ，ＧＭ，ＨＲ，ＨＵ，ＩＤ，ＩＬ，ＩＮ，ＩＳ ，ＪＰ，ＫＥ，ＫＧ，ＫＰ，ＫＲ，ＫＺ，ＬＣ，ＬＫ， ＬＲ，ＬＳ，ＬＴ，ＬＵ，ＬＶ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＫ，Ｍ Ｎ，ＭＷ，ＭＸ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＰＴ，ＲＯ，ＲＵ ，ＳＤ，ＳＥ，ＳＧ，ＳＩ，ＳＫ，ＳＬ，ＴＪ，ＴＭ， ＴＲ，ＴＴ，ＵＡ，ＵＧ，ＵＳ，ＵＺ，ＶＮ，ＹＵ，Ｚ Ａ，ＺＷ (72)発明者 ジョン・マイケル・バーグ イギリス、シーエム19・５エイダブリュ ー、エセックス、ハーロウ、サード・アベ ニュー、ニュー・フロンティアーズ・サイ エンス・パーク・サウス、スミスクライ ン・ビーチャム・ファーマシューティカル ズ (72)発明者 パメラ・ブラウン イギリス、シーエム19・５エイダブリュ ー、エセックス、ハーロウ、サード・アベ ニュー、ニュー・フロンティアーズ・サイ エンス・パーク・サウス、スミスクライ ン・ビーチャム・ファーマシューティカル ズ (72)発明者 ジョン・スティーブン・エルダー イギリス、シーエム19・５エイダブリュ ー、エセックス、ハーロウ、サード・アベ ニュー、ニュー・フロンティアーズ・サイ エンス・パーク・サウス、スミスクライ ン・ビーチャム・ファーマシューティカル ズ (72)発明者 アンドリュー・キース・フォレスト イギリス、シーエム19・５エイダブリュ ー、エセックス、ハーロウ、サード・アベ ニュー、ニュー・フロンティアーズ・サイ エンス・パーク・サウス、スミスクライ ン・ビーチャム・ファーマシューティカル ズ (72)発明者 ディーター・ボルフガング・ハムプレヒト イギリス、シーエム19・５エイダブリュ ー、エセックス、ハーロウ、サード・アベ ニュー、ニュー・フロンティアーズ・サイ エンス・パーク・サウス、スミスクライ ン・ビーチャム・ファーマシューティカル ズ (72)発明者 リチャード・ルイス・ジャーベスト イギリス、シーエム19・５エイダブリュ ー、エセックス、ハーロウ、サード・アベ ニュー、ニュー・フロンティアーズ・サイ エンス・パーク・サウス、スミスクライ ン・ビーチャム・ファーマシューティカル ズ (72)発明者 デイビッド・ジョナサン・マクネア イギリス、シーエム19・５エイダブリュ ー、エセックス、ハーロウ、サード・アベ ニュー、ニュー・フロンティアーズ・サイ エンス・パーク・サウス、スミスクライ ン・ビーチャム・ファーマシューティカル ズ (72)発明者 ロバート・ジョン・シェパード イギリス、シーエム19・５エイダブリュ ー、エセックス、ハーロウ、サード・アベ ニュー、ニュー・フロンティアーズ・サイ エンス・パーク・サウス、スミスクライ ン・ビーチャム・ファーマシューティカル ズ Ｆターム(参考） 4C031 JA01 4C063 AA01 BB09 CC14 CC76 CC94 DD06 DD10 DD14 EE01 4C086 AA01 AA02 AA03 BC28 GA07 MA01 MA04 NA14 ZB35

Claims (18)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】 式（Ｉ）： 【化１】 ［式中、 Ｒ1は、置換されていてもよいアリールまたは置換されていてもよいヘテロア
    リールであり； Ｒ2は、水素、Ｃ(1-6)アルキル、アリールＣ(1-4)アルキル、アリールＣ(2-4) アルケニルまたはＣ(1-6)アルキルカルボニルであり； Ｒ3は、ハロ、シアノ、ヒドロキシ、(Ｃ1-6)アルキル（ハロ、ヒドロキシ、ア
    ミノ、モノないしペルフルオロ(Ｃ1-3)アルキル、カルボキシまたは(Ｃ1-6)アル
    コキシカルボニルにより置換されていてもよい）、(Ｃ3-7)シクロアルキル、Ｃ( 1-6) アルコキシ、アミノ、モノ−またはジ−(Ｃ1-6)アルキルアミノ、アシルア
    ミノ、カルボキシ、(Ｃ1-6)アルコキシカルボニル、カルボキシ(Ｃ1-6)アルキル
    オキシ、(Ｃ1-6)アルキルチオ、(Ｃ1-6)アルキルスルフィニル、(Ｃ1-6)アルキ
    ルスルホニル、スルファモイル、モノ−およびジ−(Ｃ1-6)アルキルスルファモ
    イル、カルバモイル、モノ−およびジ−(Ｃ1-6)アルキルカルバモイル、および
    ヘテロサイクリルから選択され； ｍは、０または１ないし３の整数であり； Ｘは、ＣＨＲ4（ここで、Ｒ4は、水素、Ｃ(1-6)アルキルまたはアリールであ
    る）、Ｃ(2-4)アルキレン、Ｃ(3-4)アルケニレンまたはＣＯであり； Ｙは、直鎖状のメチレン基２〜６個を有する連結基であり（ここで、１個また
    はそれ以上のメチレン基は、１個またはそれ以上のＣ(1-6)アルキル、Ｃ(1-6)ア
    ルコキシまたはＣ(1-6)アルキリデニル置換基を有していてもよく、ここで、鎖
    の１,２−または１,３−炭素原子は、Ｃ(2-3)アルキレンまたはＣ3アルケニレン
    橋により連結されていてもよい）； Ｒ1とＸと、またはＲ1とＲ2とは、ポリメチレン鎖により連結して、Ｃ(1-6)ア
    ルキルにより置換されていてもよい５ないし７員環を形成してもよく； ＸとＲ2と、ＸとＹと、またはＹとＲ2とは、ポリメチレン鎖により連結して、
    Ｃ(1-6)アルキルにより置換されていてもよい４ないし７員環を形成してもよく
    ； Ｚは、ＮＨまたはＯである］ で示される化合物およびその塩、好ましくは、その医薬上許容される塩。
  2. 【請求項２】 Ｒ1がアリールである場合、Ｒ1がフェニルおよびナフチル（
    各々、４個までの置換基で置換されていてもよい）である請求項１記載の式（Ｉ
    ）で示される化合物。
  3. 【請求項３】 Ｒ1がヘテロアリールである場合、Ｒ1がピロリル、チエニル
    、フラニル、ピリジル、キノリニル、ベンゾフラニルおよびインドリル（各々、
    ３個までの置換基で置換されていてもよい）である請求項１記載の式（Ｉ）で示
    される化合物。
  4. 【請求項４】 Ｒ2が水素である請求項１ないし３いずれか１項記載の式（
    Ｉ）で示される化合物。
  5. 【請求項５】 Ｘがメチルまたはフェニルにより置換されていてもよいＣＨ 2 、Ｃ2Ｈ4、ＣＨ2ＣＨＣＨおよびＣＯであり； Ｘが置換されていてもよいポリメチレン鎖によりアリールであるＲ1基のオル
    ト位に結合して５ないし７員環を形成するか；または ＸがヘテロアリールであるＲ1基のオルト位に結合する、請求項１ないし４い
    ずれか１項記載の式（Ｉ）で示される化合物。
  6. 【請求項６】 ＸがＣＨ2であるか、または、Ｒ1Ｘがアリールもしくはヘテ
    ロアリール環と縮合したＣ(5-7)シクロアルキル環である請求項１ないし５いず
    れか１項記載の式（Ｉ）で示される化合物。
  7. 【請求項７】 Ｙがアルキレン鎖である場合、該アルキレン鎖の１,２−ま
    たは１,３−炭素原子が連結してＣ(2-3)−橋を形成し、該鎖の炭素と一緒になっ
    て１,２−シクロブチル、１,２−シクロペンチルまたは１,３−シクロヘキシル
    基を形成する請求項１ないし６いずれか１項記載の式（Ｉ）で示される化合物。
  8. 【請求項８】 Ｙが(ＣＨ2)3または１,２−シクロペンチルメチルである請
    求項１ないし６いずれか１項記載の式（Ｉ）で示される化合物。
  9. 【請求項９】 ＺがＮＨである請求項１ないし８いずれか１項記載の式（Ｉ
    ）で示される化合物。
  10. 【請求項１０】 式（ＩＡ）： 【化２】 ［式中、Ｒ2、Ｒ3、ｍ、ＹおよびＺは、請求項１における定義と同じであり； Ｒ5は、水素であるか、または、Ｒ5およびＲ6は、(Ｃ1-6)アルキルにより置換
    されていてもよいＣ(2-3)アルキレン橋を形成し； Ｒ7は、ハロ、シアノ、ヒドロキシ、(Ｃ1-6)アルキル（ハロ、ヒドロキシ、ア
    ミノ、カルボキシまたは(Ｃ1-6)アルコキシカルボニルにより置換されていても
    よい）、モノないしペルフルオロ(Ｃ1-3)アルキル、(Ｃ3-7)シクロアルキル、Ｃ (1-6) アルコキシ、アリールＣ(1-6)アルコキシ、アミノ、モノ−またはジ−(Ｃ1 -6 )アルキルアミノ、アシルアミノ、カルボキシ、(Ｃ1-6)アルコキシカルボニル
    、カルボキシ(Ｃ1-6)アルキルオキシ、(Ｃ1-6)アルキルチオ、(Ｃ1-6)アルキル
    スルフィニル、(Ｃ1-6)アルキルスルホニル、スルファモイル、モノ−およびジ
    −(Ｃ1-6)アルキルスルファモイル、カルバモイル、モノ−およびジ−(Ｃ1-6)ア
    ルキルカルバモイル、およびヘテロサイクリルから選択され； ｎは、０、１、２または３である］ で示される化合物。
  11. 【請求項１１】 式（ＩＢ）および（ＩＣ）： 【化３】 【化４】 ［式中、Ｒ2、Ｒ3、ｍ、ＹおよびＺは、上記定義と同じであり、Ｒ8、Ｒ9、Ｒ10 およびｐは、それぞれ、請求項１０におけるＲ5、Ｒ6、Ｒ7およびｎの定義と同
    じである］ で示される化合物。
  12. 【請求項１２】 以下の化合物から選択される式（Ｉ）で示される化合物： ２−[３−(３−キノリニルメチルアミノ)プロパ−１−イルアミノ]−１Ｈ−キ
    ノリン−４−オン； ２−[３−(２−ナフチルメチルアミノ)プロパ−１−イルアミノ]−１Ｈ−キノ
    リン−４−オン； ２−[３−(２−ナフチルメチル(アセチル)アミノ)プロパ−１−イルアミノ]−
    １Ｈ−キノリン−４−オン； ２−[３−(２−トリフルオロメチルベンジルアミノ)プロパ−１−イルアミノ]
    −１Ｈ−キノリン−４−オン； ２−[３−(４−クロロ−３−スルファモイルベンジルアミノ)プロパ−１−イ
    ルアミノ]−１Ｈ−キノリン−４−オン； ２−[３−(２−ベンジルオキシベンジルアミノ)プロパ−１−イルアミノ]−１
    Ｈ−キノリン−４−オン； ２−[３−(３−クロロベンジルアミノ)プロパ−１−イルアミノ]−１Ｈ−キノ
    リン−４−オン； ２−{３−[ビス(３−クロロベンジル)アミノ]プロパ−１−イルアミノ}−１Ｈ
    −キノリン−４−オン； ２−[３−(３−クロロ−４−フルオロベンジルアミノ)プロパ−１−イルアミ
    ノ]−１Ｈ−キノリン−４−オン； ２−{３−[１−(３,４−ジクロロフェニル)エチルアミノ]プロパ−１−イルア
    ミノ}−１Ｈ−キノリン−４−オン； ２−{３−[３,４−ジクロロフェニル(フェニル)メチルアミノ]プロパ−１−イ
    ルアミノ}−１Ｈ−キノリン−４−オン； ２−[３−(４−フルオロベンジルアミノ)プロパ−１−イルアミノ]−１Ｈ−キ
    ノリン−４−オン； ２−[３−(ベンゾフラン−２−イルメチルアミノ)プロパ−１−イルアミノ]−
    １Ｈ−キノリン−４−オン； ２−[３−(シンナミルアミノ)プロパ−１−イルアミノ]−１Ｈ−キノリン−４
    −オン； ２−[３−(２−メトキシシンナミルアミノ)プロパ−１−イルアミノ]−１Ｈ−
    キノリン−４−オン； ２−(３−(４−メトキシシンナミルアミノ)プロパ−１−イルアミノ]−１Ｈ−
    キノリン−４−オン； ２−{３−[ビス(４−メトキシシンナミル)アミノ]プロパ−１−イルアミノ}−
    １Ｈ−キノリン−４−オン； ２−[３−(３,４−ジクロロベンジルアミノ)プロパ−１−イルアミノ]−１Ｈ
    −キノリン−４−オン・塩酸塩； ２−[３−(４−シアノベンジルアミノ)プロパ−１−イルアミノ]−１Ｈ−キノ
    リン−４−オン； ２−{３−[Ｎ−(３,４−ジクロロベンジル)−Ｎ−プロパ−２−イルアミノ]プ
    ロパ−１−イルアミノ}−１Ｈ− キノリン−４−オン； ２−[３−(５−ブロモインドール−２−カルボキサミド)プロパ−１−イルア
    ミノ]−１Ｈ−キノリン−４−オン； ２−[３−(５,６−ジクロロニコチノイルアミノ)プロパ−１−イルアミノ]−
    １Ｈ−キノリン−４−オン； ２−[２−(３,４−ジクロロベンジルアミノ)エチルアミノ]−１Ｈ−キノリン
    −４−オン； ２−[２−(５,６−ジクロロニコチノイルアミノ)エチルアミノ]−１Ｈ−キノ
    リン−４−オン； ２−[２−(３−ベンゾイルベンゾイルアミノ)エチルアミノ]−１Ｈ−キノリン
    −４−オン； ２−[４−(３,４−ジクロロベンジルアミノ)ブタ−１−イルアミノ]−１Ｈ−
    キノリン−４−オン； ２−[３−(３,４−ジクロロベンジルアミノ)−２,２−ジメチルプロパ−１−
    イルアミノ]−１Ｈ−キノリン−４−オン； ２−[３−(３,４−ジクロロベンゾイルアミノ)−２,２−ジメチルプロパ−１
    −イルアミノ]−１Ｈ−キノリン−４−オン； ２−[シス−３−(３,４−ジクロロベンジルアミノ)シクロヘキシルアミノ]−
    １Ｈ−キノリン−４−オン； ２−[５−(３,４−ジクロロベンジルアミノ)ペンタ−１−イルアミノ]−１Ｈ
    −キノリン−４−オン； ２−[５−(３,４−ジクロロベンゾイルアミノ)ペンタ−１−イルアミノ]−１
    Ｈ−キノリン−４−オン； ２−[３−(３,４−ジクロロベンジルアミノ)プロピルオキシ]−１Ｈ−キノリ
    ン−４−オン・二トリフルオロ酢酸塩； ２−{２−[(３,４−ジクロロベンジルアミノ)メチル]ペンタ−１−イルアミノ
    ]−１Ｈ−キノリン−４−オン； ２−[３−(３,５−ジクロロベンジルアミノ)プロパ−１−イルアミノ]−１Ｈ
    −キノリン−４−オン； ２−[３−(３−ヨードベンジルアミノ)プロパ−１−イルアミノ]−１Ｈ−キノ
    リン−４−オン； ２−[３−(３,５−ジヨードベンジルアミノ)プロパ−１−イルアミノ]−１Ｈ
    −キノリン−４−オン； ２−[３−(４,５−ジブロモチエニルアミノ)プロパ−１−イルアミノ]−１Ｈ
    −キノリン−４−オン； ２−[３−(４−クロロ−３−トリフルオロメチルベンジルアミノ)プロパ−１
    −イルアミノ]−１Ｈ−キノリン−４−オン； ２−[３−(２−ベンジルオキシ−３,５−ジクロロベンジルアミノ)プロパ−１
    −イルアミノ]−１Ｈ−キノリン−４−オン； ２−[３−(３,５−ジブロモベンジルアミノ)プロパ−１−イルアミノ]−１Ｈ
    −キノリン−４−オン； ２−[３−(３,５−ジブロモ−４−メチルベンジルアミノ)プロパ−１−イルア
    ミノ]−１Ｈ−キノリン−４−オン； ２−[３−(３,４,５−トリブロモベンジルアミノ)プロパ−１−イルアミノ]−
    １Ｈ−キノリン−４−オン； ２−[３−(３−ブロモ−５−ヨードベンジルアミノ)プロパ−１−イルアミノ]
    −１Ｈ−キノリン−４−オン； ２−{３−[Ｎ−(３,４−ジクロロベンジル)−Ｎ−メチルアミノ]プロパ−１−
    イルアミノ}−１Ｈ−キノリン−４−オン； ２−[３−(２,３,５−トリクロロベンジルアミノ)プロパ−１−イルアミノ]−
    １Ｈ−キノリン−４−オン・二塩酸塩； ２−[３−(３,５−ジブロモ−２−エトキシベンジルアミノ)プロパ−１−イル
    アミノ]−１Ｈ−キノリン−４−オン・二塩酸塩； ２−[３−(１,３−ジクロロ−５,６−ジヒドロ−４Ｈ−シクロペンタ[ｃ]チオ
    フェン−４−イルアミノ]プロパ−１−イルアミノ}−１Ｈ−キノリン−４−オン
    ； ２−[３−(５,７−ジメチル−１,２,３,４−テトラヒドロ−ナフタレン−１−
    イルアミノ)プロパ−１−イルアミノ]−１Ｈ−キノリン−４−オン； ２−[２−(２−(３,４−ジクロロフェニル)エチルアミノ)エチルアミノ]−１
    Ｈ−キノリン−４−オン； ２−[３−(２−(３,４−ジクロロフェニル)エチルアミノ)プロパ−１−イルア
    ミノ]−１Ｈ−キノリン−４−オン； ２−[３−(５,７−ジクロロ−１,２,３,４−テトラヒドロナフタ−１−イルア
    ミノ)プロパ−１−イルアミノ]−１Ｈ−キノリン−４−オン； ２−[３−(４,６−ジクロロ−３−メチルインダン−１−イルアミノ)プロパ−
    １−イルアミノ]−１Ｈ−キノリン−４−オン； ２−[３−(５,６,７−トリクロロ−１,２,３,４−テトラヒドロナフタ−１−
    イルアミノ)プロパ−１−イルアミノ]−１Ｈ−キノリン−４−オン； ２−[３−(５,６,７−トリクロロ−３−メチルインダン−１−イルアミノ)プ
    ロパ−１−イルアミノ]−１Ｈ−キノリン−４−オン； ２−[３−(４,６−ジクロロインダン−１−イルアミノ)プロパ−１−イルアミ
    ノ]−１Ｈ−キノリン−４−オン； ２−{３−[２−(３,４−ジクロロフェニル)アゼチジン−１−イル]プロパ−１
    −イルアミノ}−１Ｈ−キノリン−４−オン； ２−{３−[(４,５−ジブロモフラ−２−イルメチル)アミノ]プロパ−１−イル
    アミノ}−１Ｈ−キノリン−４−オン； ２−{２−[(３,４−ジクロロベンジルアミノ)メチル]アリルアミノ}−１Ｈ−
    キノリン−４−オン； ２−{[１−(３,４−ジクロロベンジル)ピペリジン−２−イルエチル]アミノ}
    −１Ｈ−キノリン−４−オン； ２−{[２−(３,４−ジクロロベンジルアミノ)シクロペンチル]メチルアミノ}
    −１Ｈ−キノリン−４−オン； ２−[３−(３,４−ジクロロベンジルアミノ)−２−メトキシプロパ−１−イル
    アミノ]−１Ｈ−キノリン−４−オン； ２−[３−(３,４−ジクロロベンジルアミノ)プロパ−１−イルアミノ]−６−
    メチル−１Ｈ−キノリン−４−オン・二塩酸塩； ２−[３−(３,４−ジクロロベンジルアミノ)プロパ−１−イルアミノ]−５−
    クロロ−１Ｈ−キノリン−４−オン・二塩酸塩； ２−[３−(２,３,４,９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−１−イルアミ
    ノ)プロパ−１−イルアミノ]−１Ｈ−キノリン−４−オン； ２−{３−[(３,４,５−トリブロモチオフェン−２−イルメチル)アミノ)プロ
    パ−１−イルアミノ]−１Ｈ−キノリン−４−オン； ２−{３−[(３,４−ジブロモ−５−メチル−１Ｈ−ピロール−２−イルメチル
    )アミノ)プロパ−１−イルアミノ]−１Ｈ−キノリン−４−オン； ２−[３−(２−tert−ブトキシカルボニルメトキシ−３,５−ジクロロベンジ
    ルアミノ)プロパ−１−イルアミノ]−１Ｈ−キノリン−４−オン； ２−[３−(２−アリルオキシ−３,５−ジクロロベンジルアミノ)プロパ−１−
    イルアミノ]−１Ｈ−キノリン−４−オン； ２−[３−(３,５−ジクロロ−２−フェネトキシベンジルアミノ)プロピルアミ
    ノ]−１Ｈ−キノリン−４−オン； ２−{[(１Ｒ,２Ｒ)−２−(３,４−ジクロロベンジルアミノ)シクロペンチルメ
    チル]アミノ}−１Ｈ−キノリン−４−オン； ２−{[(１Ｒ,２Ｓ)−２−(３,４−ジクロロベンジルアミノ)シクロペンチルメ
    チル]アミノ}−１Ｈ−キノリン−４−オン； ２−{[(１Ｓ,２Ｓ)−２−(３,４−ジクロロベンジルアミノ)シクロペンチルメ
    チル]アミノ}−１Ｈ−キノリン−４−オン； ２−{[(１Ｒ,２Ｓ)−２−(３,５−ジブロモベンジルアミノ)シクロペンチルメ
    チル]アミノ}−１Ｈ−キノリン−４−オン； ２−{[(１Ｒ,２Ｓ)−２−(４,５−ジブロモ−２−チオフェンメチルアミノ)−
    シクロペンチルメチル]アミノ}−１Ｈ−キノリン−４−オン； ２−{[(１Ｒ,２Ｓ)−２−(３,５−ジブロモ−２−エトキシベンジルアミノ)シ
    クロペンチルメチル]アミノ}−１Ｈ−キノリン−４−オン； ２−[３−(４,６−ジクロロインドール−２−イルメチルアミノ)プロパ−１−
    イルアミノ]−１Ｈ−キノリン−４−オン；および ２−[３−(２−アミノ−３,５−ジブロモベンジルアミノ)プロパ−１−イルア
    ミノ]−１Ｈ−キノリン−４−オン から選択される請求項１記載の式（Ｉ）で示される化合物。
  13. 【請求項１３】 医薬上許容される担体または賦形剤と一緒に抗菌上有効量
    の請求項１記載の物質または化合物を含む医薬組成物。
  14. 【請求項１４】 治療用の請求項１記載の化合物。
  15. 【請求項１５】 細菌感染の治療用の請求項１記載の化合物。
  16. 【請求項１６】 細菌感染の治療用薬物の製造における請求項１記載の化合
    物の使用。
  17. 【請求項１７】 式（Ｉ）で示される化合物の製造方法であって、式（ＩＩ
    ）： 【化５】 ［式中、Ｒ2、Ｒ3、ｍ、ＹおよびＺは、請求項１における定義と同じである］ で示される化合物を （ａ）ＸがＣＨ2、Ｃ(2-4)アルキレンまたはＣ(3-4)アルケニレンである式（
    Ｉ）で示される化合物について、還元アルキル化条件下で、式（ＩＩＩ）： Ｒ1Ｘ1ＣＨＯ （ＩＩＩ） ［式中、Ｒ1は、上記定義と同じであり、Ｘ1は、ＸがＣＨ2である場合には結合
    であり、ＸがＣ(3-4)アルキレンである場合にはＣ(2-3)アルキレンであり、また
    は、ＸがＣ(3-4)アルケニレンである場合にはＣ(2-3)アルケニレンである］ で示されるアルデヒドと反応させるか； （ｂ）ＸがＣ(1-6)アルキルもしくはアリールにより置換されているＣＨ2であ
    るかまたはＲ1およびＸがポリメチレン鎖により連結されている式（Ｉ）で示さ
    れる化合物について、還元アルキル化条件下で、式（ＩＶ）： Ｒ1Ｒ4ＣＯ （ＩＶ） ［式中、Ｒ1は、上記定義と同じであり、Ｒ4は、Ｃ(1-6)アルキルまたはアリー
    ルであり、Ｒ1およびＲ4は、ポリメチレン鎖により連結されていてもよい］ で示されるケトンと反応させるか；または （ｃ）ＸがＣＯである式（Ｉ）で示される化合物について、アシル化条件下で
    、式（Ｖ）： Ｒ1ＣＯＯＨ （Ｖ） ［式中、Ｒ1は、上記定義と同じである］ で示される酸またはその活性誘導体、例えば、（混成）酸無水物と反応させる ことからなる方法。
  18. 【請求項１８】 式（Ｉ）で示される化合物の製造方法であって、 （ａ）求核置換条件下で、式（ＸＩ）： Ｒ1ＸＮＲ2ＹＺＨ （ＸＩ） ［式中、Ｒ1、Ｒ2、ＹおよびＺは、請求項１における定義と同じである］ で示される化合物を一緒に式（Ｖ）で示される化合物と反応させ、次いで、酸加
    水分解するか；または （ｂ）上記還元アミノ化条件下で、式（ＸＩＩ）： (Ｒ1Ｘ)Ｒ2ＮＨ （ＸＩＩ） ［式中、Ｒ1、Ｒ2、およびＸは、上記定義と同じである］ で示される化合物を一緒に式（ＸＩＩＩ）： 【化６】 ［式中、Ｒ3、Ｒ12、Ｙ、およびＺは、上記定義と同じである］ で示される化合物と反応させ、次いで、酸加水分解すること からなる方法。
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