NO341996B1 - Antibakterielle kinolin-derivater - Google Patents

Antibakterielle kinolin-derivater Download PDF

Info

Publication number
NO341996B1
NO341996B1 NO20092539A NO20092539A NO341996B1 NO 341996 B1 NO341996 B1 NO 341996B1 NO 20092539 A NO20092539 A NO 20092539A NO 20092539 A NO20092539 A NO 20092539A NO 341996 B1 NO341996 B1 NO 341996B1
Authority
NO
Norway
Prior art keywords
alkyl
aryl
formula
het
compound according
Prior art date
Application number
NO20092539A
Other languages
English (en)
Swedish (sv)
Other versions
NO20092539L (no
Inventor
Jérôme Emile Georges Guillemont
Koenraad Jozef Lodewijk Marcel Andries
Anil Koul
Ismet Dorange
Original Assignee
Janssen Pharmaceutica Nv
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Janssen Pharmaceutica Nv filed Critical Janssen Pharmaceutica Nv
Publication of NO20092539L publication Critical patent/NO20092539L/no
Publication of NO341996B1 publication Critical patent/NO341996B1/no

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
    • C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D215/16—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D215/20—Oxygen atoms
    • C07D215/22—Oxygen atoms attached in position 2 or 4
    • C07D215/227—Oxygen atoms attached in position 2 or 4 only one oxygen atom which is attached in position 2
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/47—Quinolines; Isoquinolines
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/04—Antibacterial agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/04—Antibacterial agents
    • A61P31/06—Antibacterial agents for tuberculosis
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
    • C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D215/04—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms, directly attached to the ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
    • C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D215/12—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
    • C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D215/12—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D215/14—Radicals substituted by oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
    • C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D215/16—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D215/36—Sulfur atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D407/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D405/00
    • C07D407/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D405/00 containing two hetero rings
    • C07D407/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D405/00 containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D409/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D409/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Quinoline Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)

Abstract

Den foreliggende oppfinnelsen angår nye substituerte kinolinderivater ifølge den generelle formel (Ia) eller formel (Ib): inkludert enhver stereokjemisk isomerform derav, hvori Q representerer et radikal med formel , et N-oksid derav, et farmasøytisk akseptabelt salt derav eller et solvat derav. De krevde forbindelsene er nyttige i behandlingen av en bakteriell infeksjon. Også krevet er en sammensetning omfattende en farmasøytisk akseptabel bærer og, som aktiv ingrediens, en terapeutisk effektiv mengde av de krevde forbindelsene, anvendelsen av de krevde forbindelsene eller sammensetninger for fremstillingen av et medikament for behandlingen av en bakteriell infeksjon og en fremgangsmåte for å fremstille de krevde forbindelsene.

Description

Den foreliggende oppfinnelsen angår nye substituerte kinolinderivater som angitt i krav 1 som er nyttige i behandlingen av bakterielle sykdommer, inkludert sykdommer forårsaket av patogene mykobakterier så som Mycobacterium tuberculosis, M. bovis, M. leprae, M. avium og M. marinum, eller patogene Staphylococci eller Streptococci.
BAKGRUNN FOR OPPFINNELSEN
Mycobacterium tuberculosis er årsaken til tuberkulose (TB), en alvorlig og potensielt dødelig infeksjon med en verdensomspennende spredning. Estimater fra Verdens Helseorganisasjon indikerer at mer enn 8 millioner mennesker pådrar TB hvert år, og 2 millioner mennesker dør fra tuberkulose årlig. I det siste tiåret, har antallet TB-tilfeller vokst 20% påverdensbasis med de fleste tilfellene i de fattigste samfunnene. Hvis disse trendene fortsetter vil TB-tilfeller øke med 41% i de neste tjue årene. Femti år etter introduksjonen av eneffektiv kjemoterapi er fortsatt TB, etter AIDS, den ledende smittsomme årsaken til dødelighet hos voksne i verden. Med på å vanskeliggjøre TB-epidemien er den økende mengdenav multi-legemiddel- resistente bakteriestammer, og den dødelige symbiosen med HIV.Mennesker som er HIV-positive og infisert med TB er 30 ganger mer utsatt for å utvikleaktiv TB enn mennesker som er HIV-negative og TB er ansvarlig for døden til en av tremennesker med HIV/AIDS på verdensbasis
Eksisterende tilnærminger for å behandle tuberkulose involverer alle kombinasjonen av flere midler. For eksempel er regimet anbefalt av the U.S. Public Health Service en kombinasjon av isoniazid, rifampicin og pyrazinamid i to måneder, fulgt av isoniazid og rifampicin alene i ytterligere fire måneder. Disse legemidler er brukt videre i ytterligere syv måneder i pasienter infisert med HIV. For pasienter infisert med multi-legemiddelresistente bakteriestammer av M. tuberculosis blir midler så som ethambutol, streptomycin, kanamycin, amikacin, capreomycin, etionamid, sykloserin, ciprofoksacin og ofloksacin tilsatt til kombinasjonsterapiene. Det eksisterer intet enkeltstående middel som er effektivt i den kliniske behandlingen av tuberkulose, eller kombinasjon av midler som tilbyr muligheten for terapi på mindre enn seks måneders varighet.
Det er et stort medisinsk behov for nye legemidler som forbedrer nåværende behandling ved å muliggjøre regimer som forenkler etterfølgelse for pasient og tilveiebringer. Kortere regimer og de som krever mindre overvåking er den beste måten for å oppnå dette. Mest av nytten fra behandling kommer i de første 2 måneder, under den intensive, eller baktericide,
fasen når fire legemidler blir gitt sammen; den bakterielle belastningen blir kraftig redusert, og pasienter blir ikke-smittsomme. Den 4- til 6-måneds fortsettelses- eller stertiliseringsfasen er nødvendig for å eliminre gjenværende bakterier og for å minimere risikoen for tilbakefall. Et kraftig steriliserende legemiddel som forkorter behandlingen til 2 måneder eller mindre ville være ekstremt nyttig. Legemidler som forenkler etterfølgelse ved å kreve mindre intensiv overvåking er det også behov for. En forbindelse som reduserer både den totale lengden av behandling og hyppigheten av legemiddeladministrasjonen vil selvfølgelig tilveiebringe den største nytten.
Med på å vanskeliggjøre TB-epidemien er den økende forekomsten av multi-legemiddelresistente bakteriestammer eller MDR-TB. Opp til fire prosent av alle tilfeller på verdensbasis er ansett som MDR-TB - de resistente ovenfor de mest effektive legemidlene av defire standardlegemidlene, isoniazid og rifampin. MDR-TB er dødelig når ubehandlet og kanikke bli godt nok behandlet gjennom standardterapien, slik at behandlingen krever opp til 2 år av "andre-linje" legemidler. Disse legemidlene er ofte toksiske, dyre og marginalt effektive. I fraværet av en effektiv terapi, fortsetter smittsomme MDR-TB pasienter å spre sykdommen, noe som produserer nye infeksjoner med MDR-TB stammer. Det er et stort medisinsk behov for et nytt legemiddel med en ny virkningsmekanisme, som sannsynligvis vil demonstrere aktivitet mot legemiddelresistent, spesielt MDR stammer.
Uttrykket "legemiddelresistent" som anvendt i det foregående eller i det følgende, er et uttrykk godt forstått av fagmannen i mikrobiologi. En legemiddelresistent mykobakterie er en mykobakterie som ikke lengre er mottakelig ovenfor minst ett tidligere effektivt legemiddel; som har utviklet evnen til å motstå antibiotisk angrep av minst ett tidligere effektivt legemiddel. En legemiddelresistent stamme kan overføre denne evnen til å motstå til sine etterkommere. Nevnte resistens kan oppstå på grunn av tilfeldige genetiske mutasjoner i bakteriecellen som forandrer dens følsomhet ovenfor et enkelt legemiddel eller ovenfor forskjellige legemidler.
MDR tuberkulose er en spesifikk type av legemiddelresistent tuberkulose grunnet en bakterie som er resistent ovenfor ihvertfall isoniazid og rifampicin (med eller uten resistens ovenfor andre legemidler), som for tiden er de to mest kraftige anti-TB-legemidlene. Følgelig, når anvendt i det foregående eller i det følgende inkluderer "legemiddelresistent" multi-legemiddelresistent.
En annen faktor i kontrollen av TB-epidemien er problemet med latent TB. Til tross for tiårmed tuberkulose (TB) kontrollprogrammer, er omtrent 2 milliarder mennesker smittet av M. tuberculosis, selv om det er asymptomatisk. Omtrent 10% av disse individene er i fare for å utvikle aktiv TB i løpet av deres levetid. Den globale TB-epidemien blir drevet fremover ved smitte av HIV-pasienter med TB og økningen av multi-legemiddelresistente TBstammer (MDR-TB). Reaktiveringen av latent TB er en høy-risiko faktor for sykdomsutvikling og står for 32% av dødsfallene hos HIV-smittede individer. For å kontrollere TBepidemien, må det oppdages nye legemidler som kan drepe inaktive eller latente bakterier. Den inaktive TB kan bli reaktivert for å forårsake sykdom av flere faktorer som undertrykking av vertsimmunitet ved bruk av immundempende midler som antistoffer mot tumor nekrosefaktor a eller interferon-y. I tilfellet av HIV-positive pasienter er den eneste profylaktiske behandlingen tilgjengelig for latent TB to-tre måneders behandlingsregimer medrifampicin, pyrazinamid. Effektiviteten til behandlingsregimet er fortsatt ikke avklart og videre er lengden av behandlingene en viktig begrensning i miljøer med begrensede ressurser. Følgelig er det et svært stort behov for å identifisere nye legemidler, som kan virke som kjemoprofylaktiske midler for individer som bærer på latente TB-bakterier. Tuberkelbakteriene kommer inn i friske individer ved inhalering; de blir fagocytosert av de alveolære makrofagene i lungene. Dette leder til en kraftig immunrespons og dannelse av granulomer, som består av makrofager infisert med M. tuberculosis omringet av T-celler. Etter enperiode på 6-8 uker forårsaker vertens immunrespons døden hos infiserte T-celler ved nekrose og akkumulering av kaseøst materiale med visse ekstracellulære bakterier, omringet av makrofager, epitelceller og lag med lymfevev i utkanten. I tilfellet av friske individer, blir flesteparten av mykobakteriene drept i disse omgivelsene, men en liten andel av bakterier overlever fortsatt og er trodd å eksistere i en ikke-reproduserende, hypometabolisk tilstandog er motstandsdyktige ovenfor å bli drept av anti-TB legemidler som isoniazid. Disse bakterier kan forbli i de forandrede fysiologiske omgivelsene til og med gjennom individers levetid uten å vise noen kliniske symptomer på sykdom. Imidlertid, i 10% av tilfellene kan disse latente bakteriene reaktivere seg og forårsake sykdom. En av hypotesene om utviklingen av disse motstandsdyktige bakteriene er patofysiologiske omgivelser i menneskelige lesjoner, nemlig redusert oksygentrykk, næringsbegrensning, og sur pH. Disse faktorene har blitt postulert å gjøre disse bakteriene fenotypisk tolerante overfor viktige antimykobakterielle legemidler.
I tillegg til håndteringen av TB-epidemien, er det det økende problemet med resistens overfor første-linje antibiotiske midler. Noen viktige eksempler inkluderer penicillin-resistent
Streptococcus pneumoniae, vancomycin-resistent enterococci, meticillin-resistent Staphylococcus aureus, multi-resistent salmonellae.
Konsekvensene av resistens overfor antibiotiske midler er alvorlige. Infeksjoner forårsaket av resistente mikrober responderer ikke på behandling, resulterende i forlenget sykdom og større risiko for død. Mislykkede behandlinger leder også til lengre perioder av infisering, noe som øker antallet av infiserte mennesker som beveger seg i samfunnet og følgelig utsetter den generelle befolkningen for risikoen å pådra seg en infeksjon fra en resistent stamme.
Sykehus er en kritisk del av problemet med antimikrobiell resistens på verdensbasis. Kombinasjonen av høyt mottakelige pasienter, intensiv og forlenget antimikrobiell bruk, og kryssinfeksjon har resultert i infeksjoner med høyt resistente bakterielle patogener.
Selvmedisinering med antimikrobiotika er en annen viktig faktor som bidrar til resistens. Selvmedisinert antimikrobiotika kan være unødvendig, er ofte utilstrekkelig dosert, eller inneholder ikke tilstrekkelige mengder med aktivt legemiddel.
Pasientetterfølgelse med anbefalt behandling er et annet stort problem. Pasienter glemmer å ta medisinen, stopper behandlingen sin når de begynner å føle seg bedre, eller har ikke råd til en full behandling, for derved å skape et ideelt miljø for mikrober å tilpasse seg istedet for å bli drept.
På grunn av den økende resistensen overfor flere antibiotika, blir leger konfrontert med infeksjoner for hvilke det ikke er noen effektiv terapi. Morbiditeten, dødeligheten, og de økonomiske kostnader av slike infeksjoner pålegger en økende byrde for helsemyndigheter på verdensbasis.
Det er derfor et stort behov for nye forbindelser for å behandle bakterielle infeksjoner, spesielt mykobakterielle infeksjoner inkludert legemiddelresistente og latente mykobakterielle infeksjoner, og også andre bakterielle infeksjoner spesielt de forårsaket av resistente bakterielle stammer.
W02004/011436, W02005/070924, W02005/070430 og W02005/075428 viser visse substituerte kinolinderivater som har aktivitet mot Mykobakterier, spesielt mot Mycobacterium tuberculosis. W02005/117875 beskriver substituerte kinolinderivater som har aktivitet mot resistente Mykobakterielle stammer. W02006/067048 beskriver substituerte
kinolinderivater som har aktivitet mot latent tuberkulose. En spesifikk forbindelse av disse substituerte kinolinderivater er beskrevet i Science (2005), 307, 223-227 og dens virkningsmåte er beskrevet i W02006/035051.
Andre substituerte kinoliner er vist i US 5,965,572 (De Amerikanske forente stater) for å behandle antibiotisk resistente infeksjoner og i WOOO/34265 for å inhibere veksten av bakterielle mikroorganismer.
Formålet ifølge den foreliggende oppfinnelsen er å tilveiebringe nye forbindelser, spesielt substituerte kinolinderivater, som har evnen til å inhibere bakteriell vekst spesielt av Streptococci, Staphylococci eller mykobakterier og som derfor er nyttige i behandlingen av bakterielle sykdommer, spesielt de sykdommer forårsaket av patogene bakterier så som Streptococcus pneumonia, Staphylococcus aureus eller Mycobacterium tuberculosis (inkludert den latente sykdommen og inkludert legemiddelresistente M. tuberculosis stammer), M. bovis, M. leprae, M. avium og M. marinum.
Forbindelsene ifølge den foreliggende oppfinnelsen er karakterisert ved nærværet av en umettet karbonkjede knyttet til 3-posisjonen på kinolinkjernen og har følgelig en basisstruktur forskjellig fra kinolinderivatene beskrevet i de overnevnte dokumentene med tidligere kjent teknikk. Forbindelsene ifølge den foreliggende oppfinnelsen har derfor den fordelen at de er i stand til å danne færre enantiomere. Forbindelsene ifølge den foreliggende oppfinnelsen viser ikke bare aktivitet mot mykobakterielle stammer, men de har også forbedret aktivitet mot andre bakterielle stammer, spesielt mot Streptococci og/eller Staphylococci.
SAMMENDRAG AV OPPFINNELSEN
Den foreliggende oppfinnelsen angår nye substituerte kinolinderivater ifølge formel (Ia) eller (Ib):
(R
Q
(Ib)
N R9 R8
inkludert enhver stereokjemisk isomerform derav, hvori
Q representerer et radikal med formel
^R4
(CH2)q R5
R4 or
R5
R4
R5
or
(CH2)q
(CH2)q
R3a (a-3)
(a-1)
(a-2)
er et heltall lik 1, 2, 3 eller 4;
er et heltall lik null, 1, 2, 3 eller 4;
er hydrogen, cyano, formyl, karboksyl, halo, alkyl, C2-6alkenyl,C2-6alkynyl, haloalkyl, hydroksy, alkyloksy, alkyltio, alkyltioalkyl,-C=N-OR11, amino, mono eller di(alkyl)amino, aminoalkyl, mono ellerdi(alkyl)aminoalkyl, alkylkarbonylaminoalkyl, aminokarbonyl, mono eller di(alkyl)aminokarbonyl, arylalkyl, arylkarbonyl, R5aR4aNalkyl, di(aryl)alkyl, aryl, R5aR4aN-, R5aR4aN-C(=O)-, eller Het;
er hydrogen, alkyloksy, aryl, aryloksy, hydroksy, merkapto, alkyloksyalkyloksy, alkyltio, mono eller di(alkyl)amino, pyrrolidino eller et radikal med
P
q
R1
R2
formel hvori Y er CH2, O, S, NH eller 7V-alkyl;
er alkyl, arylalkyl, aryl-O-alkyl, aryl-alkyl-O-alkyl, aryl, aryl-aryl, Het, Het
R3
5 \_1 fenyl .
alkyl, Het-O-alkyl, Het-alkyl-O-alkyl eller
er hydrogen, cyano, alkyl, arylalkyl, aryl-O-alkyl, aryl-alkyl-O-alkyl, aryl,aryl-aryl, Het, Het-alkyl, Het-O-alkyl, eller Het-alkyl-O-alkyl;
R3a
R4 og R5 er, hver uavhengig, hydrogen; alkyl; alkyloksyalkyl; arylalkyl;
Het-alkyl; mono- eller dialkylaminoalkyl; bisyklo[2.2.1]heptyl; Het; aryl; eller -C(=NH)-NH2; eller
R4 og R5 sammen med nitrogenatomet til hvilket de er bundet danner et radikal valgt fra gruppen bestående av pyrrolidino, piperidino, piperazino, morfolino, 4tiomorfolino, 1,1-dioksid-tiomorfolinyl, azetidinyl, 2,3-dihydroisoindol-l-yl,tiazolidin-3-yl, 1,2,3,6-tetrahydropyridyl, heksahydro-1 Æ-azepinyl, heksahydro-IH-l ,4-diazepinyl, heksahydro-1,4-oksazepinyl, 1,2,3,4tetrahydroisokinolin-2-yl, 2,5-diazabisyklo[2.2.1]heptyl, pyrrolinyl, pyrrolyl, imidazolidinyl, pyrazolidinyl, 2-imidazolinyl, 2-pyrazolinyl, imidazolyl, pyrazolyl, triazolyl, pyridinyl, pyridazinyl, pyrimidinyl, pyrazinyl og triazinyl, hvert radikal valgfritt substituert med 1, 2, 3 eller 4 substituenter, hver substituent uavhengig valgt fra alkyl, haloalkyl, alkylkarbonyl, halo, arylalkyl, hydroksy, alkyloksy, amino, mono- eller dialkylamino, aminoalkyl, mono- eller dialkylaminoalkyl, alkyltio, alkyltioalkyl, aryl, pyridyl,pyrimidinyl, piperidinyl valgfritt substituert med alkyl eller pyrrolidinyl valgfritt substituert med arylalkyl;
R4a og R5a sammen med nitrogenatomet til hvilket de er bundet danner et radikal valgt fra gruppen bestående av pyrrolidino, piperidino, piperazino, morfolino, 4tiomorfolino, 2,3-dihydroisoindol-l-yl, tiazolidin-3-yl, 1,2,3,6tetrahydropyridyl, heksahydro-1 H-azcpinyl, heksahydro-IH-1,4-diazepinyl,heksahydro-1,4-oksazepinyl, 1,2,3,4-tetrahydroisokinolin-2-yl, pyrrolinyl,pyrrolyl, imidazolidinyl, pyrazolidinyl, 2-imidazolinyl, 2-pyrazolinyl, imidazolyl, pyrazolyl, triazolyl, pyridinyl, pyridazinyl, pyrimidinyl, pyrazinyl og triazinyl, hvert radikal valgfritt substituert med 1, 2, 3 eller 4 substituenter, hver substituent uavhengig valgt fra alkyl, haloalkyl, halo, arylalkyl, hydroksy, alkyloksy, amino, mono- eller dialkylamino, alkyltio, alkyltioalkyl,aryl, pyridyl eller pyrimidinyl;
R6 er aryl1 eller Het;
R7 er hydrogen, halo, alkyl, aryl eller Het;
R8 er hydrogen eller alkyl;
R9 er okso; eller
R8 og R9 danner sammen radikalet -CH=CH-N=;
R11 er hydrogen eller alkyl;
alkyl er et rettkjedet eller forgrenet mettet hydrokarbonradikal med fra 1 til 6 kar
bonatomer
aryl
er en homosykel valgt fra fenyl, naftyl, acenaftyl eller tetrahydronaftyl, hver er valgfritt substituert med 1, 2 eller 3 substituenter, hver substituent er uavhengig valgt fra hydroksy, halo, cyano, nitro, amino, mono- eller dialkylamino, alkyl, C2-6alkenyl valgfritt substituert med fenyl, haloalkyl, alkyloksy,haloalkyloksy, karboksyl, alkyloksykarbonyl, aminokarbonyl, morfolinyl eller mono- eller dialkylaminokarbonyl;
aryl1
er en homosykel valgt fra fenyl, naftyl, acenaftyl eller tetrahydronaftyl, hver er valgfritt substituert med 1, 2 eller 3 substituenter, hver substituent er uavhengig valgt fra hydroksy, halo, cyano, nitro, amino, mono- eller dialkylamino, alkyl, haloalkyl, alkyloksy, alkyltio, haloalkyloksy, karboksyl, alkyloksykarbonyl, aminokarbonyl, morfolinyl, Het eller mono- eller dialkylaminokarbonyl;
Het
er en monosyklisk heterosykel valgt fra .V-fcnoksypipcridinyl, piperidinyl,pyrrolyl, pyrazolyl, imidazolyl, furanyl, tienyl, oksazolyl, isoksazolyl, tiazolyl, isotiazolyl, pyridinyl, pyrimidinyl, pyrazinyl eller pyridazinyl; eller en bisyklisk heterosykel valgt fra kinolinyl, kinoksalinyl, indolyl, benzimidazolyl, benzoksazolyl, benzisoksazolyl, benzotiazolyl, benzisotiazolyl, benzofuranyl, benzotienyl,
2,3-dihydrobenzo[l,4]dioksinyl eller benzo[l,3]dioksolyl; hver monosykliske eller bisykliske heterosykel er valgfritt substituert med 1, 2 eller 3 substituenter, hver substituent uavhengig valgt fra halo, hydroksy, alkyl eller alkyloksy;
et N-oksidene derav, et farmasøytisk akseptabelt salt derav eller et solvat derav.
Når anvendt heri er uttrykket "forbindelser med formel (Ia) eller (Ib)" eller "forbindelser ifølge oppfinnelsen" også ment å inkludere deres farmasøytisk akseptable salter eller deres .V-oksidformcr eller deres solvater.
Forbindelsene med formel (Ia) og (Ib) er relatert ved at f.eks. en forbindelse ifølge formel (Ib), med R9 lik okso og R8 lik hydrogen, er den tautomere ekvivalenten av en forbindelse ifølge formel (Ia) med R2 lik hydroksy (keto-enol tautomerisme).
I definisjonen av Het, er det ment å inkludere alle de mulige isomere formene av heterosyklene, f.eks., pyrrolyl omfatter 1 Æ-pyrrolyl og 2/7-pyrrolyl.
Aryl, aryl1 eller Het listet opp i definisjonene av substituentene til forbindelsene med formel (Ia) eller (Ib) (se f.eks. R ) som nevnt i det foregående eller i det følgende, kan være bundet til resten av molekylet med formel (Ia) eller (Ib) gjennom ethvert ringkarbon eller heteroatom som passende, hvis ikke annet er spesifisert. Følgelig, når f.eks. Het er imidazolyl kan den være 1-imidazolyl, 2-imidazolyl, 4-imidazolyl og lignende.
Linjer tegnet fra substituenter inn til ringsystemer indikerer at bindingen kan bli knyttet til ethvert av de egnede ringatomene.
De farmasøytisk akseptable salter som nevnt i det foregående eller i det følgende, er ment å omfatte de terapeutisk aktive, ikke-toksiske, syretilsetningssaltformene som forbindelseneifølge formel (Ia) eller formel (Ib) er i stand til å danne. Nevnte syretilsetningssalter kan bli oppnådd ved å behandle baseformen av forbindelsene ifølge formel (Ia) eller formel (Ib) med passende syrer, f.eks. uorganiske syrer, f.eks. hydrogenhalid, spesielt saltsyre, hydrogenbromid, svovelsyre, salpetersyre og fosforsyre; organiske syrer, f.eks. eddiksyre, hydroksyeddiksyre, propansyre, melkesyre, druesyre, oksalsyre, malonsyre, ravsyre, maleinsyre, fumarsyre, eplesyre, vinsyre, sitronsyre, metansulfonsyre, etansulfonsyre, benzensulfonsyre, p-toluensulfonsyre, cyklaminsyre, salisylsyre, p-aminosalisylsyre og embonsyre.
Forbindelsene med formel (Ia) eller (Ib) inneholdende sure protoner kan bli konvertert til sine terapeutisk aktive ikke-toksiske metall- eller amintilsetningssaltformer ved behandlingmed passende organiske og uorganiske baser. De farmasøytisk akseptable salter som nevnt i det foregående eller i det følgende, er også ment å omfatte de terapeutisk aktive ikketoksiske metall- eller amintilsetningssaltformer (basetilsetningssaltformer) som forbindelsene med formel (Ia) eller (Ib) er i stand til å danne. Passende basetilsetningssaltformer omfatter, f.eks., ammoniumsaltene, alkalie- og jordalkaliemetallsaltene, f.eks. litium, natrium, kalium, magnesium, kalsium saltene og lignende, salter med organiske baser, f.eks. primære, sekundære og tertiære alifatiske og aromatiske aminer så som metylamin, etylamin, propylamin, isopropylamin, de fire butylamin-isomerene, dimetylamin, dietylamin,dietanolamin, dipropylamin, diisopropylamin, di-w-butylamin, pyrrolidin, piperidin, morfolin, trimetylamin, trietylamin, tripropylamin, kinuklidin, pyridin, kinolin og isokinolin, benzatin, .V-mctyl-D-glukamin, 2-amino-2-(hydroksymetyl)-l,3-propanediol, hydrabaminsalter, og salter med aminosyrer så som, f.eks., arginin, lysin og lignende.
Motsvarende kan nevnte syre eller basetilsetningssaltformer bli konvertert til de frie formene ved behandling med en egnet base eller syre.
Uttrykket farmasøytisk akseptabelt salt omfatter også de kvaternære ammoniumsaltene (kvaternære aminer) som forbindelsene med formel (Ia) eller (Ib) er i stand til å danne ved reaksjon mellom et basisk nitrogen til en forbindelse med formel (Ia) eller (Ib) og et egnet kvaterniserende middel, så som, f.eks., et valgfritt substituert Ci-ealkylhalid, arylCj_ealkylhalid, Ci-ealkylkarbonylhalid, arylkarbonylhalid, HctCUealkylhalid eller Hetkarbonylhalid, f.eks. metyljodid eller benzyljodid. Fortrinnsvis representerer Het en monosyklisk heterosykel valgt fra furanyl eller tienyl; eller en bisyklisk heterosykel valgt fra benzofuranyl eller benzotienyl; hver monosykliske og bisykliske heterosykel kan valgfritt være substituert med 1, 2 eller 3 substituenter, hver substituent uavhengig valgt fra gruppen av halo, alkyl og aryl. Det kvaterniserende midlet er fortrinnsvis Ci-ealkylhalid. Andre reaktanter med gode utgående grupper kan også bli anvendt, så som Ci-ealkyl trifluormetansulfonater, Ci-ealkyl metansulfonater, og Ci-ealkylp-toluensulfonater. Et kvaternært amin haret positivt ladet nitrogen. Farmasøytisk akseptable mot-ioner inkluderer klor, brom, jod,trifluoracetat, acetat, triflat, sulfat, sulfonat. Fortrinnsvis er mot-ionet jod. Det valgte motionet kan bli introdusert ved å bruke ionebytte-materiale.
Uttrykket solvat omfatter hydratene og løsemiddeltilsetningsformene som forbindelsene med formel (Ia) eller (Ib) er i stand til å danne, så vel som saltene derav. Eksempler på slike former er f.eks. hydrater, alkoholater og lignende.
Innenfor rammen av denne søknaden er en forbindelse ifølge oppfinnelsen ment å omfatte alle stereokjemisk isomere former derav. Uttrykket "stereokjemisk isomere former" som anvendt i det foregående eller i det følgende, definerer alle de mulige stereoisomere formene som forbindelsene med formel (Ia) og (Ib), og deres N-oksider, farmasøytisk akseptablesalter, solvater eller fysiologisk funksjonelle derivater, kan inneha. Med mindre annet er nevnt eller indikert betyr den kjemiske betegnelsen av forbindelser blandingen av alle mulige stereokjemisk isomere former.
Spesielt kan stereogene sentre ha R- eller S-konfigurasjonen; substituenter på bivalentesykliske (delvis) mettede radikaler kan ha enten cis- eller trans-konfigurasjonen. Forbindelser omfattende dobbeltbindinger kan ha en E (entgegen) eller Z zusammen) -stereokjemived nevnte dobbeltbinding. Uttrykkene cis, trans, R, S, E og Z er velkjent for en fagmann. Stereokjemisk isomere former av forbindelsene med formel (Ia) og (Ib) er åpenbart ment å være innen omfanget av denne oppfinnelsen.
Av spesiell interesse er de forbindelser med formel (Ia) eller (Ib) som er stereokjemisk rene.
Ved å følge CAS-nomenklaturkonvensjoner, når to stereogene sentre av kjent absolutt konfigurasjon er tilstede i et molekyl, blir en R eller S beskrivelse tilordnet (basert på CahnIngold-Prelog sekvensregel) det lavest tallsatte kirale senteret, referansesenteret. Konfigurasjonen av det andre stereogene senteret er indikert ved å bruke relative beskrivelser [R*,R* ] eller [R* 5*], hvor R* alltid er spesifisert som referansesenteret og [R*2?*] indikerer sentre med den samme kiralitet og [R*,5*] indikerer sentre av ulik kiralitet. For eksempel, hvis det lavest tallsatte kirale senteret i molekylet har en S konfigurasjon og det andre senteret er R, ville stereo-beskrivelsen være spesifisert som 5*]. Hvis "a" og "0" eranvendt: posisjonen med den høyest prioriterte substituenten på det asymmetriske karbonatomet i ringsystemet som har det laveste ring-nummeret, er vilkårlig alltid i "a"-posisjonentil gjennomsnittsplanet bestemt ved ringsystemet. Posisjonen med den høyest prioriterte substituenten på det andre asymmetriske karbonatomet i ringsystemet relativ til posisjonen med den høyest prioriterte substituenten på referanseatomet blir betegnet "a", hvis det er på den samme side av gjennomsnittsplanet bestemt ved ringsystemet, eller "0", hvis det er på den andre siden av gjennomsnittsplanet bestemt ved ringsystemet.
Når en spesifikk stereoisomer form er indikert, betyr dette at nevnte form er hovedsaklig fri, dvs. assosiert med mindre enn 50 %, fortrinnsvis mindre enn 20 %, mer fortrinnsvis mindre enn 10 %, enda mer fortrinnsvis mindre enn 5 %, videre fortrinnsvis mindre enn 2 % og mest fortrinnsvis mindre enn 1 % av den/de andre isomeren(e). Følgelig, når en forbindelse med formel (Ia) eller (Ib) er f.eks. spesifisert som (E), betyr dette at forbindelsen er hovedsaklig fri for (Z)-isomeren.
Spesielt med hensyn på det faktum at forbindelsene med formel (Ia) eller (Ib) inneholder i substituent Q minst 1 dobbeltbinding, kan forbindelsene ha en E-konfigurasjon ved dendobbeltbindingen, de kan ha en Z-konfigurasjon ved den dobbeltbindingen eller de kanvære en blanding av E- og Z-konfigurasjon ved den dobbeltbindingen. Fortrinnsvis harforbindelsen med formel (Ia) eller (Ib) som definert i det foregående eller i det følgende, en spesifikk konfigurasjon ved den dobbeltbindingen (hovedsaklig fri for den andre konfigurasjonen).
Forbindelser med formel (Ia) eller (Ib) hvori Q er et radikal med formel (a-2) eller (a-3)inneholder også minst et kiralt senter, dvs. karbonatomet som binder substituent Q til kinolinenheten. Disse forbindelser kan ha R-konfigurasjon ved det karbonatomet, S konfigurasjon ved det karbonatomet eller de kan være en blanding av R og S ved det karbonatomet. Fortrinnsvis har forbindelsen med formel (Ia) eller (Ib) som definert i det foregående
eller i det følgende en spesifikk konfigurasjon ved det karbonatomet (hovedsaklig fri for den andre konfigurasjonen).
Forbindelsene ifølge hvilken som helst av formel (Ia) og (Ib) kan bli syntetisert i form av blandinger, spesielt rasemiske blandinger, av enantiomere som kan bli separert fra hverandre ved å følge spaltningsprosedyrer kjent i teknikken. De rasemiske forbindelsene ifølge hvilken som helst av formel (Ia) og (Ib) kan bli konvertert til de tilsvarende diastereomere saltformene ved reaksjon med en egnet kiral syre. Nevnte diastereomere saltformer er deretter separert, f.eks., ved selektiv eller fraksjonert krystallisering og enantiomerene blir frigjort derfra ved alkali. En alternativ metode for å separere de enantiomere formene til forbindelsene ifølge hvilken som helst av formel (Ia) og (Ib) involverer væskekromatografi ved å bruke en kiral stasjonærfase. Nevnte rene stereokjemiske isomere former kan også bli avledet fra de tilsvarende rene stereokjemiske isomere former av egnede utgangsstoffer, forutsatt at reaksjonen foregår stereospesifikt. Fortrinnsvis hvis en spesifikk stereoisomer er ønsket vil nevnte forbindelse bli syntetisert ved stereospesifikke fremstillingsmetoder. Disse metodene vil fordelaktig benytte enantiomert rene utgangsstoffer.
De tautomere formene av forbindelsene med formel (Ia) eller (Ib) er ment å omfatte de forbindelser med formel (Ia) eller (Ib) hvori f.eks. en enol-gruppe blir konvertert til en ketogruppe (keto-enol tautomerisme). Tautomere former av forbindelsene med formel (Ia) og(Ib) eller av intermediater ifølge den foreliggende oppfinnelsen er ment å være innen omfanget av denne oppfinnelsen.
N-oksidformene av de foreliggende forbindelser er ment å omfatte forbindelsene med formel (Ia) eller (Ib) hvori en eller flere tertiære nitrogenatomer er oksidert til det såkalte Noksid.
Forbindelsene med formel (Ia) og (Ib) kan bli konvertert til de tilsvarende N-oksidformeneved å følge prosedyrer kjent i teknikken for å konvertere et trivalent nitrogen til dets .V-oksidform. Nevnte .V-oksidcringsrcaksjon kan generelt bli utført ved å reagere utgangsstoffet med formel (Ia) eller (Ib) med et egnet organisk eller uorganisk peroksid. Passende uorganiske peroksider omfatter, f.eks., hydrogenperoksid, alkaliemetall- eller jordalkaliemetallperoksider, f.eks. natriumperoksid, kaliumperoksid; passende organiske peroksider kan omfatte peroksosyrer så som, f.eks., benzenkarboperoksosyre eller halo-substituertbenzenkarboperoksosyre, f.eks. 3-klorbenzenkarboperoksosyre, peroksoalkankarboksylsyrer, f.eks. peroksoeddiksyre, alkylhydroperoksider, f.eks. t.butyl hydro-peroksid. Egnede
løsemidler er, f.eks., vann, lavere alkoholer, f.eks. etanol og lignende, hydrokarboner, f.eks. toluen, ketoner, f.eks. 2-butanon, halogenerte hydrokarboner, f.eks. diklormetan, og blandinger av slike løsemidler.
Innenfor rammen av denne søknaden er en forbindelse ifølge oppfinnelsen ment å omfatte alle isotope kombinasjoner av dens kjemiske elementer. Innenfor rammen av denne søknaden omfatter et kjemisk element, spesielt når nevnt i forbindelse med en forbindelse ifølge formel (Ia) eller (Ib), alle isotoper og isotopblandinger av dette elementet, enten naturlig forekommende eller syntetisk produsert, enten med naturlig overvekt eller i en isotopberiket form. Spesielt, når hydrogen er nevnt, er det forstått å referere til 'H, 2H, 3H og blandinger derav; når karbon er nevnt, er det forstått å referere til nC, 12C, 13C, 14C og blandinger derav; når nitrogen er nevnt, er det forstått å referere til 13N, 14N, 15N og blandinger derav; når oksygen er nevnt, er det forstått å referere til 140,150,160,170,18O og blandinger derav; og når fluor er nevnt, er det forstått å referere til 18F, 19F og blandinger derav.
En forbindelse ifølge oppfinnelsen omfatter derfor i grunnen en forbindelse med en eller flere isotoper av et eller flere elementer, og blandinger derav, inkludert en radioaktiv forbindelse, også kalt radiomerket forbindelse, hvori en eller flere ikke-radioaktive atomer harblitt byttet ut med en av dets radioaktive isotoper. Med utrykket "radiomerket forbindelse" er ment enhver forbindelse ifølge formel (Ia) eller (Ib), et farmasøytisk akseptabelt salt derav eller en N-oksidform derav eller et solvat derav, som inneholder minst ett radioaktivtatom. For eksempel kan en forbindelse bli merket med positron- eller gammaemitterenderadioaktive isotoper. For radioligand-bindingsteknikker (membranreseptor assayer), er 3Hatomet eller I-atomet det ønskede atom for å bli byttet ut. For billeddiagnostikk er demest vanlig anvendte positron emitterende (PET) radioaktive isotopene nC, 18F, 15O og
N, hvorav alle er akseleratorprodusert og har halveringstider på henholdsvis 20, 100, 2 og 10 minutter. Siden halveringstidene på disse radioaktive isotopene er så korte, er det bare mulig å bruke dem ved institusjoner som har en akselerator til stede for deres produksjon, noe som dermed begrenser deres anvendelse. De mest vanlig anvendte av disse er 18F, "mTc, 2O1T1 og 123I. Håndteringen av disse radioaktive isotoper, deres produksjon, isolering og inkorporering i et molekyl er kjent for fagmannen.
Spesielt er det radioaktive atomet valgt fra gruppen av hydrogen, karbon, nitrogen, svovel, oksygen og halogen. Fortrinnsvis er det radioaktive atomet valgt fra gruppen av hydrogen, karbon og halogen.
Spesielt er den radioaktive isotopen valgt fra gruppen av 3H, nC, 18F, 122I, 123I, 125I, 131I, 75Br, 76Br, 77Br og 82Br. Fortrinnsvis er den radioaktive isotopen valgt fra gruppen av 3H, 11^ IStt
Cog F.
Innenfor rammen av denne søknaden er alkyl et rettkjedet eller forgrenet mettet hydrokarbonradikal som har fra 1 til 6 karbonatomer; hvori hvert karbonatom kan være valgfritt substituert med cyano, hydroksy, Ci-ealkyloksy eller okso. Fortrinnsvis er alkyl et rettkjedet eller forgrenet mettet hydrokarbonradikal som har fra 1 til 6 karbonatomer; hvori hvert karbonatom kan være valgfritt substituert med hydroksyl eller Ci-ealkyloksy.
Fortrinnsvis er alkyl metyl, etyl eller sykloheksylmetyl, mer fortrinnsvis metyl eller etyl. En interessant utførelsesform av alkyl i alle definisjoner anvendt i det foregående eller i det følgende er Ci-ealkyl som representerer et rettkjedet eller forgrenet mettet hydrokarbonradikal som har fra 1 til 6 karbonatomer så som f.eks. metyl, etyl, propyl, 2-metyl-etyl, pentyl,heksyl og lignende. En foretrukket undergruppe av Ci-ealkyl er Ci_4alkyl som representereret rettkjedet eller forgrenet mettet hydrokarbonradikal som har fra 1 til 4 karbonatomer så som f.eks. metyl, etyl, propyl, 2-metyl-etyl og lignende.
Innenfor rammen av denne søknaden er C2-6alkenyl et rettkjedet eller forgrenet hydrokarbonradikal som har fra 2 til 6 karbonatomer inneholdende en dobbeltbinding så som etenyl, propenyl, butenyl, pentenyl, heksenyl og lignende; C2-6alkynyl er et rettkjedet eller forgrenet hydrokarbonradikal som har fra 2 til 6 karbonatomer inneholdende en trippelbinding så som etynyl, propynyl, butynyl, pentynyl, heksynyl og lignende; Cresykloalkyl er et syklisk mettet hydrokarbonradikal som har fra 3 til 6 karbonatomer og er generisk for syklopropyl, syklobutyl, syklopentyl, sykloheksyl
Innenfor rammen av denne søknaden er halo en substituent valgt fra gruppen av fluor, klor, brom og jod og haloalkyl er et rettkjedet eller forgrenet mettet hydrokarbonradikal som har fra 1 til 6 karbonatomer eller et syklisk mettet hydrokarbonradikal som har fra 3 til 6 karbonatomer eller et syklisk mettet hydrokarbonradikal som har fra 3 til 6 karbonatomer bundet til et rettkjedet eller forgrenet mettet hydrokarbonradikal som har fra 1 til 6 karbonatomer; hvori en eller flere karbonatomer er substituert med en eller flere haloatomer. Fortrinnsvis er halo brom, fluor eller klor; spesielt klor eller brom. Fortrinnsvis er haloalkyl polyhaloCi-ealkyl som er definert som mono- eller polyhalosubstituert Ci-ealkyl, f.eks., metyl med en eller flere fluoratomer, f.eks., difluormetyl eller trifluormetyl, 1,1-difluor-etyl oglignende. I tilfelle mer enn ett haloatom er knyttet til en alkyl eller Ci-ealkyl-gruppe innen
for definisjonen av haloalkyl eller polyhaloCi-ealkyl, kan de være den samme eller forskjellig
En første interessant utførelsesform angår en forbindelse med formel (Ia) eller (Ib) hvori
Q representerer et radikal med formel
^n:
(CH2)q
or
^n:
(CH2)q
^n:
(CH2)q
R3a (a-3)
(a-1)
(a-2)
er et heltall lik 1,2,3 eller 4;
q er et heltall lik null, 1,2,3 eller 4;
R1 er hydrogen, cyano, formyl, karboksyl, halo, alkyl, C2-6alkenyl,C2-6alkynyl, haloalkyl, hydroksy, alkyloksy, alkyltio, alkyltioalkyl,-C=N-OR11, amino, mono eller di(alkyl)amino, aminoalkyl, mono ellerdi(alkyl)aminoalkyl, alkylkarbonylaminoalkyl, aminokarbonyl, mono eller di(alkyl)aminokarbonyl, arylalkyl, arylkarbonyl, R5aR4aNalkyl, di(aryl)alkyl, aryl, R5aR4aN-, R5aR4aN-C(=O)-, eller Het;
R er hydrogen, alkyloksy, aryl, aryloksy, hydroksy, merkapto, alkyloksyalkyloksy, alkyltio, mono eller di(alkyl)amino, pyrrolidino eller et radikal
med formel hvori Y er CH2, O, S, NH eller 7V-alkyl;
R3 er alkyl, arylalkyl, aryl-O-alkyl, aryl-alkyl-O-alkyl, aryl, Het, Het-alkyl,
Het-O-alkyl, Het-alkyl-O-alkyl eller " ' ;
R3a er hydrogen, cyano, alkyl, arylalkyl, aryl-O-alkyl, aryl-alkyl-O-alkyl, aryl,Het, Het-alkyl, Het-O-alkyl, eller Het-alkyl-O-alkyl;
R4 og R5 er, hver uavhengig, hydrogen; alkyl; alkyloksyalkyl; arylalkyl;
Het-alkyl; mono- eller dialkylaminoalkyl; Het; aryl; eller -C(=NH)-NH2;eller
R4 og R5 sammen med nitrogenatomet til hvilket de er bundet danner et radikal valgt fra gruppen bestående av pyrrolidino, piperidino, piperazino, morfolino, 4-tiomorfolino, 2,3-dihydroisoindol-l-yl, tiazolidin-3-yl, 1,2,3,6tetrahydropyridyl, heksahydro-l//-azepinyl, heksahydro-1H-1,4diazepinyl, heksahydro-1,4-oksazepinyl, 1,2,3,4-tetrahydroisokinolin-2-yl,
2,5-diazabisyklo[2.2.1]heptyl, pyrrolinyl, pyrrolyl, imidazolidinyl, pyrazolidinyl, 2-imidazolinyl, 2-pyrazolinyl, imidazolyl, pyrazolyl, triazolyl,pyridinyl, pyridazinyl, pyrimidinyl, pyrazinyl og triazinyl, hvert radikal valgfritt substituert med 1,2,3 eller 4 substituenter, hver substituent uavhengig valgt fra alkyl, haloalkyl, alkylkarbonyl, halo, arylalkyl, hydroksy, alkyloksy, amino, mono- eller dialkylamino, alkyltio, alkyltioalkyl, aryl,pyridyl, pyrimidinyl, piperidinyl eller pyrrolidinyl valgfritt substituert med arylalkyl;
R4a og R5a sammen med nitrogenatomet til hvilket de er bundet danner et radikal valgt fra gruppen bestående av pyrrolidino, piperidino, piperazino, morfolino, 4tiomorfolino, 2,3-dihydroisoindol-l-yl, tiazolidin-3-yl, 1,2,3,6tetrahydropyridyl, heksahydro-l//-azepinyl, heksahydro-1H-1,4diazepinyl, heksahydro-1,4-oksazepinyl, 1,2,3,4-tetrahydroisokinolin-2-yl,pyrrolinyl, pyrrolyl, imidazolidinyl, pyrazolidinyl, 2-imidazolinyl, 2pyrazolinyl, imidazolyl, pyrazolyl, triazolyl, pyridinyl, pyridazinyl, pyrimidinyl, pyrazinyl og triazinyl, hvert radikal valgfritt substituert med 1, 2, 3 eller 4 substituenter, hver substituent uavhengig valgt fra alkyl, haloalkyl, halo, arylalkyl, hydroksy, alkyloksy, amino, mono- eller dialkylamino, alkyltio, alkyltioalkyl, aryl, pyridyl eller pyrimidinyl;
R6 er aryl1 eller Het;
R7 er hydrogen, halo, alkyl, aryl eller Het;
R8 er hydrogen eller alkyl;
R9 er okso; eller
R og R danner sammen radikalet -CH=CH-N=;
R11 er hydrogen eller alkyl;
aryl er en homosykel valgt fra fenyl, naftyl, acenaftyl eller tetrahydronaftyl, hver er valgfritt substituert med 1, 2 eller 3 substituenter, hver substituent er uavhengig valgt fra hydroksy, halo, cyano, nitro, amino, mono- ellerdialkylamino, alkyl, haloalkyl, alkyloksy, haloalkyloksy, karboksyl, alkyloksykarbonyl, aminokarbonyl, morfolinyl eller mono- eller dialkylaminokarbonyl;
aryl1 er en homosykel valgt fra fenyl, naftyl, acenaftyl eller tetrahydronaftyl, hver er valgfritt substituert med 1, 2 eller 3 substituenter, hver substituent er uavhengig valgt fra hydroksy, halo, cyano, nitro, amino, mono- ellerdialkylamino, alkyl, haloalkyl, alkyloksy, alkyltio, haloalkyloksy, karbok
syl, alkyloksykarbonyl, aminokarbonyl, morfolinyl, Het eller mono- ellerdialkylaminokarbonyl;
Het er en monosyklisk heterosykel valgt fra /V-fcnoksypipcricIinyl, piperidinyl,pyrrolyl, pyrazolyl, imidazolyl, furanyl, tienyl, oksazolyl, isoksazolyl, tiazolyl, isotiazolyl, pyridinyl, pyrimidinyl, pyrazinyl eller pyridazinyl; eller en bisyklisk heterosykel valgt fra kinolinyl, kinoksalinyl, indolyl, benzimidazolyl, benzoksazolyl, benzisoksazolyl, benzotiazolyl, benzisotiazolyl, benzofuranyl, benzotienyl, 2,3-dihydrobenzo[l,4]dioksinyl eller benzo[l,3]dioksolyl; hver monosykliske eller bisykliske heterosykel er valgfritt substituert med 1,2 eller 3 substituenter, hver substituent uavhengig valgt fra halo, hydroksy, alkyl eller alkyloksy.
En andre interessant utførelsesform angår en forbindelse med formel (Ia) eller (Ib) hvori Q representerer et radikal med formel
^R4
(CH2)q R5
R4 or
R5
R4
R5
or
(CH2)q
(CH2)q
R3a (a-3)
(a-1)
(a-2)
er et heltall lik 1, 2, 3 eller 4;
er et heltall lik null, 1, 2, 3 eller 4;
er hydrogen, cyano, formyl, karboksyl, halo, Ci-ealkyl, C2-6alkenyl,C2-6alkynyl, haloCYealkyl, hydroksy, Ci-ealkyloksy, Cl ealkyltio,Ci-ealkyltioCi-ealkyl, -C=N-OR11, amino, mono eller di(Ci_6alkyl)amino,aminoCi-ealkyl, mono eller di(Ci_6alkyl)aminoCi_6alkyl,Ci-ealkylkarbonylaminoCi-ealkyl, aminokarbonyl, mono ellerdi(Ci_6alkyl)aminokarbonyl, arylCi-ealkyl, arylkarbonyl, R5aR4aNCi-6alkyl,di(aryl)Ci.6alkyl, aryl, R5aR4aN-, R5aR4aN-C(=O)-, eller Het;
er hydrogen, Ci-ealkyloksy, aryl, aryloksy, hydroksy, merkapto,Ci-ealkyloksyCi-ealkyloksy, Ci-ealkyltio, mono eller di(Ci_6alkyl)amino, pyr
P
q
R1
R2
hvori Y er CH2, O, S, NH el
rolidino eller et radikal med formel ler N-C i-ealkyl;
R er Ci-ealkyl, arylCi-ealkyl, aryl-O-Ci-ealkyl, aryl-Ci-ealkyl-O-Ci-ealkyl, aryl,
aryl-aryl, Het, Het-Ci-ealkyl, Het-O-Ci-ealkyl,Het-Cj-ealkyl-O-Ci-ealkyl eller ;
R3a er hydrogen, cyano, Ci-ealkyl, arylCi-ealkyl, aryl-O-Ci-ealkyl,
aryl-Ci-ealkyl-O-Ci-ealkyl, aryl, aryl-aryl, Het, Het-Ci-ealkyl,Het-O-Ci-ealkyl, eller Het-Ci-ealkyl-O-Ci-ealkyl;
R4 og R5 er, hver uavhengig, hydrogen; Ci-ealkyl; Ci-ealkyloksyCi-ealkyl; arylCiealkyl; Het-Ci-ealkyl; mono- eller diCi-ealkylaminoCi-ealkyl;bisyklo[2.2.1]heptyl; Het; aryl; eller-C(=NH)-NH2; eller
R4 og R5 sammen med nitrogenatomet til hvilket de er bundet danner et radikal valgt fra gruppen bestående av pyrrolidino, piperidino, piperazino, morfolino, 4tiomorfolino, 1,1-dioksid-tiomorfolinyl, azetidinyl, 2,3-dihydroisoindol-l-yl,tiazolidin-3-yl, 1,2,3,6-tetrahydropyridyl, heksahydro-1 Æ-azepinyl, heksahydro-IH-l ,4-diazepinyl, heksahydro-1,4-oksazepinyl, 1,2,3,4tetrahydroisokinolin-2-yl, 2,5-diazabisyklo[2.2.1]heptyl, pyrrolinyl, pyrrolyl, imidazolidinyl, pyrazolidinyl, 2-imidazolinyl, 2-pyrazolinyl, imidazolyl, pyrazolyl, triazolyl, pyridinyl, pyridazinyl, pyrimidinyl, pyrazinyl og triazinyl, hvert radikal valgfritt substituert med 1, 2, 3 eller 4 substituenter, hver substituent uavhengig valgt fra alkyl, haloCi-ealkyl,Ci-ealkylkarbonyl, halo, arylCi-ealkyl, hydroksy, Ci-ealkyloksy, amino, mono- eller diCi-ealkylamino, aminoCi-ealkyl, mono- ellerdiCi-ealkylaminoCi-ealkyl, Ci-ealkyltio, Ci-ealkyltioCi-ealkyl, aryl, pyridyl,pyrimidinyl, piperidinyl valgfritt substituert med Ci-ealkyl eller pyrrolidinylvalgfritt substituert med arylCi-ealkyl;
R4a og R5a sammen med nitrogenatomet til hvilket de er bundet danner et radikal valgt fra gruppen bestående av pyrrolidino, piperidino, piperazino, morfolino, 4tiomorfolino, 2,3-dihydroisoindol-l-yl, tiazolidin-3-yl, 1,2,3,6tetrahydropyridyl, heksahydro- l//-azepinyl, heksahydro- IH-1,4-diazepinyl,heksahydro-1,4-oksazepinyl, 1,2,3,4-tetrahydroisokinolin-2-yl, pyrrolinyl,pyrrolyl, imidazolidinyl, pyrazolidinyl, 2-imidazolinyl, 2-pyrazolinyl, imidazolyl, pyrazolyl, triazolyl, pyridinyl, pyridazinyl, pyrimidinyl, pyrazinyl og triazinyl, hvert radikal valgfritt substituert med 1, 2, 3 eller 4 substituenter, hver substituent uavhengig valgt fra Ci-ealkyl, haloCi-ealkyl, halo,
arylCi-ealkyl, hydroksy, Ci-ealkyloksy, amino, mono- eller diCi-ealkylamino,Ci-ealkyltio, Ci-ealkyltioCi-ealkyl, aryl, pyridyl eller pyrimidinyl;
R6
R7
R8
R9
R8 og R9
R11
aryl
er aryl1 eller Het;
er hydrogen, halo, Ci-ealkyl, aryl eller Het;
er hydrogen eller Ci-ealkyl;
er okso; eller
danner sammen radikalet -CH=CH-N=;
er hydrogen eller Ci-ealkyl;
er en homosykel valgt fra fenyl, naftyl, acenaftyl eller tetrahydronaftyl, hver er valgfritt substituert med 1, 2 eller 3 substituenter, hver substituent er uavhengig valgt fra hydroksy, halo, cyano, nitro, amino, mono- eller diCi_ealkylamino,
Ci-ealkyl, C2-ealkenyl valgfritt substituert med fenyl, haloCi-ealkyl, Ci_ealkyloksy, haloCi-ealkyloksy, karboksyl, Ci-ealkyloksykarbonyl, aminokarbonyl, morfolinyl eller mono- eller diCi-ealkylaminokarbonyl;
aryl1
er en homosykel valgt fra fenyl, naftyl, acenaftyl eller tetrahydronaftyl, hver er valgfritt substituert med 1, 2 eller 3 substituenter, hver substituent er uavhengig valgt fra hydroksy, halo, cyano, nitro, amino, mono- eller diCi_ealkylamino,
Ci-ealkyl, haloCi-ealkyl, Ci-ealkyloksy, Ci-ealkyltio, haloCi-ealkyloksy, karboksyl, Ci-ealkyloksykarbonyl, aminokarbonyl, morfolinyl, Het eller monoeller diCi-ealkylaminokarbonyl;
Het
er en monosyklisk heterosykel valgt fra .V-fcnoksypipcridinyl, piperidinyl,pyrrolyl, pyrazolyl, imidazolyl, furanyl, tienyl, oksazolyl, isoksazolyl, tiazolyl, isotiazolyl, pyridinyl, pyrimidinyl, pyrazinyl eller pyridazinyl; eller en bisyklisk heterosykel valgt fra kinolinyl, kinoksalinyl, indolyl, benzimidazolyl, benzoksazolyl, benzisoksazolyl, benzotiazolyl, benzisotiazolyl, benzofuranyl, benzotienyl,
2,3-dihydrobenzo[l,4]dioksinyl eller benzo[l,3]dioksolyl; hver monosykliske eller bisykliske heterosykel er valgfritt substituert med 1, 2 eller 3 substituenter, hver substituent uavhengig valgt fra halo, hydroksy, Ci-ealkyl ellerCi-ealkyloksy.
En tredje interessant utføreIsesform angår en forbindelse med formel (Ia) eller (Ib) hvori Q
representerer et radikal med formel
,6
^R4
(CH2)q R5
(CH2)q
or
RSa (a-3)
(a-1)
p er et heltall lik 1, 2, 3 eller 4;
q er et heltall lik null, 1,2,3 eller 4;
R1 er hydrogen, cyano, formyl, karboksyl, halo, Ci-ealkyl, C2-6alkenyl,
C2-6alkynyl, polyhaloCi-ealkyl, hydroksy, Chealkyloksy, Ci-ealkyltio,Ci-ealkyloksyCi-ealkyl, Ci-ealkyltioCi-ealkyl, hydroksyCi-ealkyl,-C=N-OR11, amino, mono eller di(Ci_6alkyl)amino, aminoCi-ealkyl, monoeller di(Ci_6alkyl)aminoCi_6alkyl, Ci-ealkylkarbonylaminoCi-ealkyl, aminokarbonyl, mono eller di(Ci_6alkyl)aminokarbonyl, arylCi-ealkyl, arylkarbonyl, R5aR4aNCi.6alkyl, di(aryl)Ci.6alkyl, aryl, R5aR4aN-, R5aR4aN-C(=O)-, eller Het;
R er hydrogen, Ci-ealkyloksy, aryl, aryloksy, hydroksy, merkapto,
Ci-ealkyloksyCi-ealkyloksy, Ci-ealkyltio, mono eller di(Ci_6alkyl)amino, pyr
. . . k_.
rolidino eller et radikal med formel hvori Y er CH2, O, S, NH
eller N-C i-ealkyl;
R3 er Ci-ealkyl, Cresykloalkyl, arylCi-ealkyl, aryl-O-Ci-ealkyl,
arylCi-ealkyl-O-Ci-ealkyl, aryl, Het, Het-Ci-ealkyl, Hct-O-Ci-ealkyl eller
HetCi-ealkyl-O-Ci-ealkyl, eller ;
R3a er hydrogen, cyano, Ci-ealkyl, Cresykloalkyl, arylCi-ealkyl,
aryl-O-Ci-ealkyl, arylCYealkyl-O-Ci-ealkyl, aryl, Het, Het-Ci-ealkyl,Het-O-Ci-ealkyl eller HetCi-ealkyl-O-Ci-ealkyl;
R4 og R5 er, hver uavhengig, hydrogen, Ci-ealkyl, Ci-ealkyloksyCi-ealkyl,arylCi-ealkyl, HctCi-ealkyl, mono- eller di(Ci_6alkyl)aminoCi_6alkyl, Het,aryl, eller -C(=NH)-NH2, eller
R4 og R5 sammen med nitrogenatomet til hvilket de er bundet danner et radikal valgt fra gruppen bestående av pyrrolidino, piperidino, piperazino, morfolino, 4tiomorfolino, 2,3-dihydroisoindol-l-yl, tiazolidin-3-yl, 1,2,3,6
tetrahydropyridyl, heksahydro- l//-azepinyl, heksahydro- IH-1,4-diazepinyl,heksahydro-1,4-oksazepinyl, 1,2,3,4-tetrahydroisokinolin-2-yl, 2,5diazabisyklo[2.2.1]heptyl, pyrrolinyl, pyrrolyl, imidazolidinyl, pyrazolidinyl, 2-imidazolinyl, 2-pyrazolinyl, imidazolyl, pyrazolyl, triazolyl, pyridinyl, pyridazinyl, pyrimidinyl, pyrazinyl og triazinyl, hvert radikal valgfritt substituert med 1, 2, 3 eller 4 substituenter, hver substituent uavhengig valgt fra Ci-ealkyl, polyhaloCi^alkyl, Ci-ealkylkarbonyl, halo, arylChealkyl, hydroksy, Ci-ealkyloksy, Ci-ealkyloksyCi-ealkyl, amino, mono- ellerdi(Ci_6alkyl)amino, Ci-ealkyltio, Ci-ealkyloksyCi-ealkyl,Ci-ealkyltioCi-ealkyl, aryl, pyridyl, pyrimidinyl, piperidinyl eller pyrrolidinylvalgfritt substituert med arylCi-ealkyl;
R4a og R5a sammen med nitrogenatomet til hvilket de er bundet danner et radikal valgt fra gruppen bestående av pyrrolidino, piperidino, piperazino, morfolino, 4tiomorfolino, 2,3-dihydroisoindol-l-yl, tiazolidin-3-yl, 1,2,3,6tetrahydropyridyl, heksahydro-1 H-azcpinyl, heksahydro-IH-1,4-diazepinyl,heksahydro-1,4-oksazepinyl, 1,2,3,4-tetrahydroisokinolin-2-yl, pyrrolinyl,pyrrolyl, imidazolidinyl, pyrazolidinyl, 2-imidazolinyl, 2-pyrazolinyl, imidazolyl, pyrazolyl, triazolyl, pyridinyl, pyridazinyl, pyrimidinyl, pyrazinyl og triazinyl, hvert radikal valgfritt substituert med 1, 2, 3 eller 4 substituenter, hver substituent uavhengig valgt fra Ci-ealkyl, polyhaloCi-ealkyl, halo,arylCi-ealkyl, hydroksy, Ci-ealkyloksy, Ci-ealkyloksyCi-ealkyl, amino, mono- eller di(Ci_6alkyl)amino, Ci-ealkyltio, Ci-ealkyloksyCi-ealkyl,Ci-ealkyltioCi-ealkyl, aryl, pyridyl eller pyrimidinyl;
R6 er aryl1 eller Het;
R er hydrogen, halo, Ci-ealkyl, aryl eller Het;
R er hydrogen eller Ci-ealkyl;
R9 er okso; eller
R8 og R9 danner sammen radikalet -CH=CH-N=;
R11 er hydrogen eller Ci-ealkyl;
aryl er en homosykel valgt fra fenyl, naftyl, acenaftyl eller tetrahydronaftyl, hver
er valgfritt substituert med 1, 2 eller 3 substituenter, hver substituent er uavhengig valgt fra hydroksy, halo, cyano, nitro, amino, mono- eller di(Ci_ealkyl) amino,
Ci-ealkyl, polyhaloCi-ealkyl, Ci-ealkyloksy, haloCi-ealkyloksy, karboksyl,
Ci-ealkyloksykarbonyl, aminokarbonyl, morfolinyl eller mono- ellerdi(Ci_6alkyl)aminokarbonyl;
aryl1 er en homosykel valgt fra fenyl, naftyl, acenaftyl eller tetrahydronaftyl, hver
er valgfritt substituert med 1, 2 eller 3 substituenter, hver substituent er uavhengig valgt frahydroksy, halo, cyano, nitro, amino, mono- eller di(Ci_6alkyl)amino,
Ci-ealkyl, polyhaloCi^alkyl, Ci-ealkyloksy, Chealkyltio,haloCi-ealkyloksy, karboksyl, Ci-ealkyloksykarbonyl, aminokarbonyl, morfolinyl, Het eller mono- eller di(Ci_6alkyl)aminokarbonyl;
Het er en monosyklisk heterosykel valgt fra .V-fcnoksypipcridinyl, piperidinyl,
pyrrolyl, pyrazolyl, imidazolyl, furanyl, tienyl, oksazolyl, isoksazolyl, tiazolyl, isotiazolyl, pyridinyl, pyrimidinyl, pyrazinyl eller pyridazinyl; eller en bisyklisk heterosykel valgt fra kinolinyl, kinoksalinyl, indolyl, benzimidazolyl, benzoksazolyl, benzisoksazolyl, benzotiazolyl, benzisotiazolyl, benzofuranyl, benzotienyl,
2,3-dihydrobenzo[l,4]dioksinyl eller benzo[l,3]dioksolyl; hver monosykliske eller bisykliske heterosykel er valgfritt substituert med 1, 2 eller 3 substituenter, hver substituent uavhengig valgt fra halo, hydroksy, Ci-ealkyl ellerCi-ealkyloksy.
En fjerde interessant utførelsesform angår en forbindelse med formel (Ia) eller (Ib) eller enhver undergruppe derav som nevnt i det foregående som en interessant utførelsesform hvori R1 er hydrogen, cyano, halo, alkyl, haloalkyl, hydroksy, alkyloksy, alkyltio, alkyloksyalkyl, alkyltioalkyl, arylalkyl, di(aryl)alkyl, aryl, eller Het; spesielt er R1 hydrogen, halo, aryl, Het, alkyl eller alkyloksy; mer spesielt er R1 er halo. Mest fortrinnsvis er R1 brom. Eller R1 representerer formyl, karboksyl, C2-6alkenyl, C2-6alkynyl, -C=N-OR11, amino, mono eller di(alkyl)amino, aminoalkyl, mono eller di(alkyl)aminoalkyl, alkylkarbonylaminoalkyl, aminokarbonyl, mono eller di(alkyl)aminokarbonyl, arylkarbonyl, R5aR4aNalkyl, R5aR4aN-, R5aR4aN-C(=O)-; mer spesielt C2-6alkenyl, C2-6alkynyl, -C=N-OR11, amino, mono eller di(alkyl)amino, aminoalkyl, mono eller di(alkyl)aminoalkyl, alkylkarbonylaminoalkyl, aminokarbonyl, mono eller di(alkyl)aminokarbonyl, R5aR4aNalkyl, R5aR4aN-,R5aR4aN-C(=O)-; enda mer spesielt C2^alkenyl, C2^alkynyl, -C=N-ORn, R5aR4aNalkyl,R5aR4aN-, R5aR4aN-C(=O)-; enda ytterligere spesielt C2-6alkenyl eller -C=N-OR11.
En femte interessant utførelsesform angår en forbindelse med formel (Ia) eller (Ib) eller enhver undergruppe derav som nevnt i det foregående som en interessant utførelsesform hvori p er lik 1.
En sjette interessant utførelsesform angår en forbindelse med formel (Ia) eller (Ib) eller enhver undergruppe derav som nevnt i det foregående som en interessant utførelsesform hvori R2 er hydrogen, alkyloksy eller alkyltio, spesielt hydrogen, Ci-ealkyloksy eller C].ealkyltio. Mer spesielt er R2 er Ci-ealkyloksy, fortrinnsvis metyloksy.
En sjuende interessant utførelsesform angår en forbindelse med formel (Ia) eller (Ib) eller enhver undergruppe derav som nevnt i det foregående som en interessant utførelsesform hvori R3 er alkyl, arylalkyl, aryl, eller Het; spesielt Ci-ealkyl, arylCi-ealkyl, aryl, eller Het;mer spesielt Ci-ealkyl, valgfritt substituert fenyl, valgfritt substituert naftyl, arylCi-ealkylhvori aryl representerer valgfritt substituert fenyl eller valgfritt substituert naftyl, eller Het; enda mer spesielt Ci-ealkyl, fenyl, naftyl, arylCi-ealkyl hvori aryl representerer fenyl ellernaftyl, eller tienyl. Fortrinnsvis er R3 lik Ci-ealkyl, spesielt metyl; fenyl; naftyl; fenylCi.galkyl eller naftylCi-galkyl; mer fortrinnsvis er R3 lik Ci-galkyl, spesielt metyl, fenyl, naftyleller fenylCi.galkyl.
En åttende interessant utførelsesform angår en forbindelse med formel (Ia) eller (Ib) eller enhver undergruppe derav som nevnt i det foregående som en interessant utførelsesform hvori R3a er hydrogen, cyano, Ci_galkyl, arylCi.galkyl, aryl, Het eller Het-Ci_galkyl; spesieltcyano, Ci_galkyl eller arylCi-galkyl; mer spesielt fenylCi-galkyl.
En niende interessant utførelsesform angår en forbindelse med formel (Ia) eller (Ib) eller enhver undergruppe derav som nevnt i det foregående som en interessant utførelsesform hvori q er lik 1,2 eller 3. Mer fortrinnsvis, q er lik 1.
En tiende interessant utførelsesform angår en forbindelse med formel (Ia) eller (Ib) eller enhver undergruppe derav som nevnt i det foregående som en interessant utførelsesform hvori R4 og R5 hver uavhengig representerer hydrogen eller Ci_galkyl, spesielt Ci_galkyl, mer spesielt metyl eller etyl. Fortrinnsvis R4 og R5 er metyl.
En ellevte interessant utførelsesform angår en forbindelse med formel (Ia) eller (Ib) eller enhver undergruppe derav som nevnt i det foregående som en interessant utførelsesform hvori R4 og R5 sammen med nitrogenatomet til hvilket de er bundet danner et radikal valgt
fra gruppen bestående av piperidino, piperazino, morfolino, imidazolyl, triazolyl, hver av nevnte ringer valgfritt substituert med Ci-ealkyl; mer spesielt piperidino, piperazino ellermorfolino, hver av nevnte ringer valgfritt substituert med Ci-4alkyl; enda mer spesielt piperidino, piperazino valgfritt substituert med Ci_4alkyl, eller morfolino; eller R4 og R5 sammen med nitrogenatomet til hvilket de er bundet danner et radikal valgt fra gruppen bestående av 1,1-dioksid-tiomorfolinyl, azetidinyl, 2,3-dihydroisoindol-l-yl, tiazolidin-3-yl,1,2,3,6-tetrahydropyridyl, heksahydro-1 Æ-azepinyl, hcksahydro-1H-1,4-diazepinyl, heksahydro-l,4-oksazepinyl, l,2,3,4-tetrahydroisokinolin-2-yl, 2,5-diazabisyklo[2.2.1]heptyl,hver av nevnte ringer valgfritt substituert med Ci-ealkyl eller arylCi-ealkyl; mer spesieltheksahydro-1H-1,4-diazepinyl eller 2,5-diazabisyklo[2.2.1]heptyl, hver av nevnte ringervalgfritt substituert med Ci-ealkyl eller arylCi-ealkyl.
En tolvte interessant utførelsesform angår en forbindelse med formel (Ia) eller (Ib) eller enhver undergruppe derav som nevnt i det foregående som en interessant utførelsesform hvori R6 er fenyl valgfritt substituert med halo, cyano eller Ci-ealkyloksy; spesielt fenylvalgfritt substituert med halo.
En trettende interessant utførelsesform angår en forbindelse med formel (Ia) eller (Ib) eller enhver undergruppe derav som nevnt i det foregående som en interessant utførelsesform hvori R7 er hydrogen.
En fjortende interessant utførelsesform angår en forbindelse med formel (Ia) eller (Ib) eller enhver undergruppe derav som nevnt i det foregående som en interessant utførelsesform hvori forbindelsen er en forbindelse med formel (Ia).
En femtende interessant utførelsesform angår en forbindelse med formel (Ia) eller (Ib) eller enhver undergruppe derav som nevnt i det foregående som en interessant utførelsesform hvori forbindelsen er en forbindelse med formel (Ib) og hvori R8 er hydrogen og R9 er okso.
En sekstende interessant utførelsesform angår en forbindelse med formel (Ia) eller (Ib) eller enhver undergruppe derav som nevnt i det foregående som en interessant utførelsesform hvori forbindelsen er en forbindelse med formel (Ib), spesielt hvori R8 er alkyl, mer foretrukket Ci-ealkyl, f.eks. metyl.
En syttende interessant utførelsesform angår en forbindelse med formel (Ia) eller (Ib) eller enhver undergruppe derav som nevnt i det foregående som en interessant utførelsesform hvori Q er et radikal med formel (a-1) eller (a-2).
En attende interessant utførelsesform er en forbindelse med formel (Ia) eller (Ib) eller enhver undergruppe derav som nevnt i det foregående som en interessant utførelsesform hvori aryl er naftyl eller fenyl, mer fortrinnsvis fenyl, hver valgfritt substituert med en eller to substituenter valgt fra halo, f.eks. klor; cyano; alkyl f.eks. metyl; eller alkyloksy, f.eks. metyloksy.
En nittende interessant utførelsesform angår en forbindelse med formel (Ia) eller (Ib) eller enhver undergruppe derav som nevnt i det foregående som en interessant utførelsesform hvori R1 er plassert i posisjon 6 på kinolinringen.
Innenfor rammen av denne søknaden er kinolinringen til forbindelsene med formel (Ia) eller (Ib) nummerert som følgende:
5 4
6.
7l
N
8 1
En tjuende interessant utførelsesform er anvendelsen av en forbindelse med formel (Ia) eller (Ib) eller enhver undergruppe derav som nevnt i det foregående som en interessant utførelsesform for fremstillingen av et medikament for behandlingen av en bakteriell infeksjon med en gram-positiv og/eller en gram-negativ bakterie, fortrinnsvis en bakteriell infeksjon med en gram-positiv bakterie.
En tjueførste interessant utførelsesform er anvendelsen av en forbindelse med formel (Ia) eller (Ib) eller enhver undergruppe derav som nevnt i det foregående som en interessant utførelsesform for fremstillingen av et medikament for behandlingen av en bakteriell infeksjon hvori forbindelsen med formel (Ia) eller (Ib) har en IC90 <15 pl/ml mot minst en bakterie, spesielt en gram-positiv bakterie; fortrinnsvis en IC90 <10 pl/ml; mer fortrinnsvis enIC90 < 5 pl/ml; ICgo-verdien blir bestemt som beskrevet i det følgende.
En tjueandre interessant utførelsesform angår en forbindelse med formel (Ia) eller enhver undergruppe derav som nevnt i det foregående som en interessant utførelsesform hvori en eller flere, fortrinnsvis alle, av følgende definisjoner gjelder:
R1 er hydrogen, halo, aryl, Het, alkyl eller alkyloksy; spesielt hydrogen, halo, aryl, Het, C]. ealkyl eller Ci-ealkyloksy; mer spesielt halo, fortrinnsvis brom;
R er hydrogen, alkyloksy eller alkyltio, spesielt hydrogen, Ci-ealkyloksy ellerCi-ealkyltio; mer spesielt Ci-ealkyloksy, fortrinnsvis metyloksy;
R3 er alkyl, arylalkyl, aryl, eller Het; spesielt Ci-ealkyl, arylCi-ealkyl, aryl, eller Het; merspesielt Ci-ealkyl, spesielt metyl, fenyl, naftyl eller fenylCi-ealkyl;
R4 og R5 er Ci-ealkyl; spesielt metyl; eller R4 og R5 sammen med nitrogenatomet til hvilketde er bundet danner et radikal valgt fra gruppen bestående av piperidino, piperazino, morfolino, imidazolyl, triazolyl, heksahydro-1 H-\,4-diazepinyl eller 2,5diazabisyklo[2.2.1]heptyl, hver av nevnte ringer valgfritt substituert med Ci-ealkyl ellerarylCi-ealkyl; mer spesielt piperidino, piperazino valgfritt substituert med Ci-4alkyl, morfolino, heksahydro-1H-1,4-diazepinyl valgfritt substituert med Ci-ealkyl, eller 2,5diazabisyklo[2.2.1]heptyl, valgfritt substituert med arylCi-ealkyl; spesielt er R4 og R5 Ci_ealkyl, fortrinnsvis metyl;
R6 er fenyl valgfritt substituert med halo, cyano eller Ci-ealkyloksy; spesielt fenyl valgfrittsubstituert med halo;
R7 er hydrogen;
q er 1, 2 eller 3; per 1;
Q er et radikal med formel (a-1), (a-2) eller (a-3); spesielt (a-1) eller (a-2).
Fortrinnsvis, i forbindelsene med formel (Ia) og (Ib) eller enhver undergruppe derav som nevnt i det foregående som en interessant utførelsesform, representerer uttrykket "alkyl" Ci_ ealkyl, mer fortrinnsvis Ci-4alkyl, og uttrykket haloalkyl representerer polyhaloCi-ealkyl.
Mest foretrukne forbindelser med formel (Ia) eller (Ib) er forbindelser valgt fra
CH3
CH3
Br
ch3
ch3
N O I CH3
N O I ch3
ch3
N.
ch3
ch3
ch3
(E)
CH3
ch3
ch3
et farmasøytisk akseptabelt salt derav eller en N-oksidform derav eller et solvat derav.
Oppfinnelsen angår også videre en forbindelse med formel (R1)P R7 R6
(CH2)q
(llla)
et farmasøytisk akseptabelt salt derav eller en N-oksidform derav eller et solvat derav.
Ved fremstilling av forbindelser ifølge oppfinnelsen kan det anvendes en forbindelse med formel
(R1) R7 R6
hXr
R8
(lllb)
hvor de enkelte substituentene er som forklart ovenfor, som angitt i krav 30, punkt c.
FARMAKOLOGI
Forbindelsene ifølge oppfinnelsen har overraskende blitt vist å være egnet for behandlingen av en bakteriell infeksjon inkludert en mykobakteriell infeksjon, spesielt de sykdommer forårsaket av patogene mykobakterier så som Mycobacterium tuberculosis (inkludert den latente og legemiddelresistente formen derav), M. bovis, M. avium, M. leprae og M. marinum. Den foreliggende oppfinnelsen angår følgelig også forbindelser med formel (Ia) eller (Ib) som definert heri over, de farmasøytisk akseptable salter derav eller N-oksidformenederav eller solvatene derav, for anvendelse som en medisin, spesielt for anvendelse som en medisin for behandlingen av en bakteriell infeksjon inkludert en mykobakteriell infeksjon.
Videre angår den foreliggende oppfinnelsen også anvendelsen av en forbindelse med formel (Ia) eller (Ib), de farmasøytisk akseptable salter derav eller N-oksidformene derav ellersolvatene derav, så vel som enhver av de farmasøytiske sammensetningene derav som beskrevet i det følgende for fremstillingen av et medikament for behandlingen av en bakteriell infeksjon inkludert en mykobakteriell infeksjon.
I tillegg til deres aktivitet mot mykobakterier er forbindelsene ifølge oppfinnelsen også aktive mot andre bakterier. Generelt kan bakterielle patogener bli klassifisert som enten gram-positive eller gram-negative patogener. Antibiotiske forbindelser med aktivitet motbåde gram-positive og gram-negative patogener er generelt ansett å ha et bredt aktivitetsspektrum. Forbindelsene ifølge den foreliggende oppfinnelsen er ansett som aktive mot gram-positive og/eller gram-negative bakterielle patogener, spesielt mot gram-positive bakterielle patogener. Spesielt er de foreliggende forbindelsene aktive mot minst en grampositiv bakterie, fortrinnsvis mot flere gram-positive bakterier, mer fortrinnsvis mot en ellerflere gram-positive bakterier og/eller en eller flere gram-negative bakterier.
De foreliggende forbindelsene har baktericid eller bakteriostatisk aktivitet.
Eksempler på gram-positive og gram-negative aerobe og anaerobe bakterier, inkludererStaphylococci, f.eks. S. aureus; Enterococci, f.eks. E.faecalis', Streptococci, f.eks. S. pneumoniae, S. mutans, S. pyogens'. Bakterier, f.eks. Bacillus subtilis', Listeria, f.eks. Listeria monocytogenes; Haemophilus, f.eks. H. influenza; Moraxella, f.eks. M. catarrhalis; Pseudomonas, f.eks. Pseudomonas aeruginoscr, og Escherichia, f.eks. E. coli.
Gram-positive patogener, f.eks. Staphylococci, Enterococci og Streptococci er spesielt viktige på grunn av utviklingen av resistente bakteriestammer som er både vanskelige å behandle og vanskelige å utslette fra f.eks. et sykehusmiljø når de har blitt etablert der. Eksempler på slike stammer er meticillin-resistent Staphylococcus aureus (MRSA), meticillin-resistent koagulase-negative staphylococci (MRCNS), penicillin-resistent Streptococcuspneumoniae og multippel-resistent Enterococcus faecium.
Forbindelsene ifølge den foreliggende oppfinnelsen viser også aktivitet mot resistente bakterielle stammer.
Forbindelsene ifølge den foreliggende oppfinnelsen er spesielt aktive mot Streptococcus pneumoniae og Staphylococcus aureus, inkludert resistent Staphylococcus aureus så som f.eks. meticillin-resistent Staphylococcus aureus (MRSA).
Derfor angår den foreliggende oppfinnelsen også anvendelsen av en forbindelse med formel (Ia) eller (Ib), de farmasøytisk akseptable salter derav eller N-oksidformene derav ellersolvatene derav, så vel som enhver av de farmasøytiske sammensetningene derav som beskrevet i det følgende for fremstillingen av et medikament for behandlingen av en bakteriell infeksjon inkludert en infeksjon forårsaket av Staphylococci og/eller Streptococci.
Uten å være bundet til noen teori, er det lært at aktiviteten til de foreliggende forbindelsene ligger i inhiberingen av F1F0 ATP-syntasen, spesielt inhiberingen av FO-ko mp lekset tilF1F0 ATP-syntasen, mer spesielt inhiberingen av underenhet c av FO-komplekset til F1F0ATP-syntasen, noe som leder til drap av bakteriene ved tømming av de cellulære ATPnivåene til bakteriene. Derfor er forbindelsene ifølge den foreliggende oppfinnelsen spesielt aktive på de bakterier hvor levedyktigheten er avhengig av korrekt funksjon av F1F0 ATP-syntase.
Bakterielle infeksjoner som kan bli behandlet ved de foreliggende forbindelsene inkluderer, f.eks., infeksjoner i det sentrale nervesystemet, eksterne øre-infeksjoner, infeksjoner i mellomøret, så som akutt otitis media, infeksjoner i de kraniale sinusene, øyeinfeksjoner, infeksjoner i den orale munnhule, så som infeksjoner i tennene, gommer og slimhinner, infeksjoner i øvre del av pusterøret, infeksjoner i nedre del av pusterøret, genitourinære infeksjoner, gastrointestinale infeksjoner, gynekologiske infeksjoner, septicemi, ben- og leddinfeksjoner, hud- og hudstruktursinfeksjoner, bakteriell endokarditt, forbrenninger, antibakteriell profylakse ved kirurgi, og antibakteriell profylakse i immundempede pasienter, så som pasienter som mottar kjemoterapi mot kreft, eller organtransplantasjonspasienter.
Når anvendt i det foregående eller i det følgende, at forbindelsene kan behandle en bakteriell infeksjon er det ment at forbindelsene kan behandle en infeksjon med en eller flere bakterielle stammer.
Oppfinnelsen angår også en sammensetning omfattende en farmasøytisk akseptabel bærer og, som aktiv ingrediens, en terapeutisk effektiv mengde av en forbindelse ifølge oppfinnelsen. Forbindelsene ifølge oppfinnelsen kan bli formulert til forskjellige farmasøytisk former for administrasjonsformål. Som passende sammensetninger kan det nevnes alle sammensetninger vanligvis benyttet for systemisk å administrere legemidler. For å fremstille de farmasøytiske sammensetningene ifølge denne oppfinnelsen blir en effektiv mengde av den spesifikke forbindelse, valgfritt i tillegg salt form, som den aktive ingrediensen kombinert i nær sammenblanding med en farmasøytisk akseptabel bærer, hvilken bærer kan
ha en rekke forskjellige former avhengig av typen preparat som er ønsket for administrasjon. Disse farmasøytiske sammensetninger er ønskelig i form av enhetsdoser, egnet spesielt for oral administrasjon eller ved parenteral injisering. For eksempel, ved fremstilling av sammensetningene i oral doseform kan hvilke som helst av de vanlige farmasøytiske media bli benyttet så som, f.eks., vann, glykoler, oljer, alkoholer og lignende i tilfellet med orale flytende preparater så som suspensjoner, siruper, eliksirer, emulsjoner og løsninger; eller faste bærere så som stivelser, sukkere, kaolin, fortynningsmidler, smøremidler, bindemidler, disintegreringsmidler og lignende i tilfellet med pulvere, piller, kapsler og tabletter. På grunn av deres enkle administrasjon representerer tabletter og kapsler de mest fordelaktige orale doseenhetsformene. I noen tilfeller blir selvfølgelig faste farmasøytiske bærere benyttet. For parenterale sammensetninger vil bæreren vanligvis omfatte minst for en stor del sterilt vann, selvom andre ingredienser, f.eks., for å hjelpe løselighet, kan bli inkludert. Injiserbare løsninger kan f.eks. bli fremstilt hvori bæreren omfatter salt-løsning, glukoseløsning eller en blanding av salt- og glukoseløsning. Injiserbare suspensjoner kan også blifremstilt i hvilket tilfelle passende flytende bærere, suspensjonsmidler og lignende kan bli benyttet. Inkludert er også preparater i fast form som er ment å bli konvertert, kort tid før bruk, til flytende preparater.
Avhengig av typen administrasjon vil den farmasøytiske sammensetningen omfatte fortrinnsvis fra 0,05 til 99 vekt%, mer fortrinnsvis fra 0,1 til 70 vekt%, enda mer fortrinnsvis fra 0,1 til 50 vekt% av den aktive ingrediensen(e), og, fra 1 til 99,95 vekt%, mer fortrinnsvis fra 30 til 99,9 vekt%, enda mer fortrinnsvis fra 50 til 99.9 vekt% av en farmasøytisk akseptabel bærer, alle prosenter er basert på den totale vekten til sammensetningen.
Den farmasøytiske sammensetningen kan i tillegg inneholde forskjellige andre ingredienser kjent i teknikken, f.eks., et smøremiddel, stabiliseringsmiddel, buffermiddel, emulsjonsmiddel, viskositetsregulerende middel, surfaktant, konserveringsmiddel, smaksstoff eller fargemiddel.
Det er spesielt fordelaktig å formulere de førnevnte farmasøytiske sammensetninger i enhetsdoseform for enkel administrasjon og doseenhetlighet. Enhetsdoseform som anvendt heri refererer til fysisk adskilte enheter egnet som enhetsdoser, hver enhet inneholdende en forutbestemt mengde av aktiv ingrediens beregnet å gi den ønskede terapeutiske effekten i forbindelse med den nødvendige farmasøytiske bærer. Eksempler på slike typer av enhetsdoser er tabletter (inkludert skårne eller belagte tabletter), kapsler, piller, pulverpakker,
oblater, stikkpiller, injiserbare løsninger eller suspensjoner og lignende, og adskilte multipler derav.
Den daglige dosen av forbindelsen ifølge oppfinnelsen vil, selvfølgelig, variere med forbindelsen benyttet, typen administrasjon, ønsket behandling og den indikerte mykobakterielle sykdom. Imidlertid vil tilfredstillende resultater generelt bli oppnådd når forbindelsen ifølge oppfinnelsen er administrert ved en daglig dose som ikke overstiger 1 gram, f.eks. i området fra 10 til 50 mg/kg kroppsvekt.
Gitt det faktum at forbindelsene med formel (Ia) eller Formel (Ib) er aktive mot bakterielle infeksjoner, kan de foreliggende forbindelsene bli kombinert med andre antibakterielle midler for effektivt å bekjempe bakterielle infeksjoner.
Derfor angår den foreliggende oppfinnelsen også en kombinasjon av (a) en forbindelse ifølge oppfinnelsen, og (b) en eller flere andre antibakterielle midler.
Den foreliggende oppfinnelsen angår også en kombinasjon av (a) en forbindelse ifølge oppfinnelsen, og (b) en eller flere andre antibakterielle midler, for anvendelse som en medisin.
En farmasøytisk sammensetning omfattende en farmasøytisk akseptabel bærer og, som aktiv ingrediens, en terapeutisk effektiv mengde av (a) en forbindelse ifølge oppfinnelsen, og (b) en eller flere andre antibakterielle midler, er også omfattet av den foreliggende oppfinnelsen.
Vektforholdet av (a) forbindelsen ifølge oppfinnelsen og (b) det/de andre antibakterielle middelet/midlene når gitt som en kombinasjon kan bli bestemt av fagmannen i teknikken. Nevnte vektforhold og den nøyaktige dosen og hyppigheten av administrasjon er avhengig av den spesifikke forbindelsen ifølge oppfinnelsen og det/de andre antibakterielle middelet/midlene anvendt, den spesifikke tilstanden som blir behandlet, alvorlighetsgraden av tilstanden som blir behandlet, alderen, vekt, kjønn, diett, tidspunkt for administrasjon og generell fysisk tilstand til den spesifikke pasient, typen administrasjon så vel som andre medikamenter individet kan ta, som kjent for fagmannen. Videre er det åpenbart at den effektive daglige mengden kan bli senket eller økt avhengig av responsen til den behandlede pasient og/eller avhengig av vurderingen til legen som foreskriver forbindelsene ifølge den foreliggende oppfinnelsen. Et spesifikt vektforhold for den foreliggende forbindelsen med formel (Ia) eller (Ib) og et annet antibakterielt middel kan variere fra 1/10 til 10/1, mer spesielt fra 1/5 til 5/1, enda mer spesielt fra 1/3 til 3/1.
Forbindelsene ifølge oppfinnelsen og det en eller flere andre antibakterielle middcl/midlcr kan bli kombinert i et enkelt preparat eller de kan bli formulert i separate preparater slik at de kan bli administrert samtidig, separat eller sekvensielt. Følgelig angår den foreliggende oppfinnelsen også et produkt inneholdende (a) en forbindelse ifølge oppfinnelsen, og (b) en eller flere andre antibakterielle midler, som en kombinert fremstilling for samtidig, separat eller sekvensiell anvendelse i behandlingen av en bakteriell infeksjon.
De andre antibakterielle midlene som kan bli kombinert med forbindelsene med formel (Ia) eller (Ib) er f.eks. antibakterielle midler kjent i teknikken. De andre antibakterielle midlene omfatter antibiotika av P-laktam-gruppen så som naturlig penicilliner, semisyntetisk penicilliner, naturlig cephalosporiner, semisyntetisk cephalosporiner, cephamyciner, 1 oksacephems, clavulansyrer, penems, karbapenemer, nocardiciner, monobactamer; tetrasykliner, anhydrotetrasykliner, antrasykliner; aminoglykosider; nukleosider så som Nnukleosider, C-nukleosider, karbosyklisk nukleosider, blasticidin S; makrolider så som 12leddete ringmakrolider, 14-leddete ringmakrolider, 16-leddete ringmakrolider; ansamyciner; peptider så som bleomyciner, gramicidiner, polymyksiner, bacitraciner, storringede peptid-antibiotika inneholdende laktonbindinger, actinomyciner, amphomycin, capreomycin, distamycin, enduracidiner, mikamycin, neocarzinostatin, stendomycin, viomycin, virginiamycin; sykloheksimid; sykloserin; variotin; sarkomycin A; novobiocin; griseofulvin; kloramfenikol; mitomyciner; fumagillin; monensiner; pyrrolnitrin; fosfomycin; fusidinsyre; D-(p-hydroksyfenyl)glysin; D-fenylglysin; endiyner.
Spesifikke antibiotika som kan bli kombinert med de foreliggende forbindelsene med formel (Ia) eller (Ib), er f.eks. benzylpenicillin (kalium, prokain, benzatin), fenoksymetylpenicillin (kalium), fenethicillin kalium, propicillin, carbenicillin (dinatrium, fenyl natrium, indanyl natrium), sulbenicillin, ticarcillin dinatrium, meticillin natrium, oksacillin natrium, cloksacillin natrium, dicloksacillin, flucloksacillin, ampicillin, mezlocillin, piperacillin natrium, amoksicillin, ciclacillin, hectacillin, sulbactam natrium, talampicillin hydroklorid, bacampicillin hydroklorid, pivmecillinam, cephalexin, cefaclor, cephaloglysin, cefadroksil, cephradin, cefroksadin, cephapirin natrium, cephalothin natrium, cephacetril natrium, cefsulodin natrium, cephaloridin, cefatrizin, cefoperazon natrium, cefamandol, vefotiam hydroklorid, cefazolin natrium, ceftizoksim natrium, cefotaxim natrium, cefmenoksim hydroklorid, cefuroksim, ceftriaxon natrium, ceftazidim, cefoksitin, cefmetazol, cefotetan, latamoksef, klavulansyre, imipenem, aztreonam, tetrasyklin, klortetrasyklin hydroklorid, demetylklortetrasyklin, oksytetrasyklin, metasyklin, doksysyklin, rolitetrasyklin, minosyklin, daunorubicin hydroklorid, doksorubicin, aclarubicin, kanamycinerulfat, bekanamycin,
tobramycin, gentamycinerulfat, dibekacin, amikacin, mikronomicin, ribostamycin, neomycinerulfat, paromomycinerulfat, streptomycinerulfat, dihydrostreptomycin, destomycin A, hygromycin B, apramycin, sisomicin, netilmicinsulfat, spectinomycin hydroklorid, astromicinsulfat, validamycin, kasugamycin, polyoksin, blasticidin S, erythromycin, erythromycin estolat, oleandomycinfosfat, tracetyloleandomycin, kitasamycin, josamycin, spiramycin, tylosin, ivermectin, midecamycin, bleomycinerulfat, peplomycinerulfat, gramicidin S, polymyxin B, bacitracin, colistinsulfat, colistinmetansulfonat natrium, enramycin, mikamycin, virginiamycin, capreomycinerulfat, viomycin, enviomycin, vancomycin, actinomycin D, neocarzinostatin, bestatin, pepstatin, monensin, lasalocid, salinomycin, amphotericin B, nystatin, natamycin, trichomycin, mithramycin, lincomycin, clindamycin, clindamycin palmitat hydroklorid, flavofosfolipol, sykloserin, pecilocin, griseofulvin, kloramfenikol, kloramfenikol palmitat, mitomycin C, pyrrolnitrin, fosfomycin, fusidinsyre, bicozamycin, tiamulin, siccanin.
Andre mykobakterielle midler som kan bli kombinert med forbindelsene med formel (Ia) eller (Ib), er f.eks. rifampicin (=rifampin); isoniazid; pyrazinamid; amikacin; etionamid; ethambutol; streptomycin; para-aminosalisylsyre; sykloserin; capreomycin; kanamycin;tioacetazon; PA-824; kinoloner/fluorkinoloner så som f.eks. moksifloksacin, gatifloksacin,ofloksacin, ciprofloksacin, sparfloksacin; makrolider så som f.eks. clarithromycin, clofazimin, amoksycillin med klavulansyre; rifamyciner; rifabutin; rifapentin; forbindelsene beskrevet i W02004/011436.
GENERELL FREMSTILLING
Forbindelsene ifølge oppfinnelsen kan generelt bli fremstilt ved en etterfølgende rekke av trinn, hver av som er kjent for fagmannen.
Forbindelser med formel (Ia) eller (Ib), hvori Q representerer et radikal med formel (a-1),(a-2) eller (a-3), disse forbindelser er representert ved formel (Ia-1), (Ia-2), (Ib-1),(Ib-2), (Ia-3) eller (Ib-3), kan bli fremstilt ved å reagere et intermediat med formel (II-a),(II-b), (II-c) eller (II-d), med en egnet syre, så som f.eks. polyfosforsyre.
y fCRv;: r:
R5
N pv
syre
fis.
syre
(R
syre
I R'
Y R
R3
Rs
R'
R’
syre
5 Forbindelser med formel (Ia-1), (Ia-2), (Ib-1) eller (Ib-2) kan også bli fremstilt ved å reagere et intermediat med formel (II-a), (II-b) med SOCI2 i nærvær av et egnet løsemiddel, såsom f.eks. pyridin, trietylamin, diisopropylamin, diisopropyl etylamin.
R7 R6
n^r4
■(C^J^R5
N R2
SOCI2
R7 R6
■(CH2);N"R5
SOCI2
R7 R6
N R2
zR4
•(CH2)qNxR5
N R2
(la-2)
n"r4
■(ch2);N'‘r5
SOCI2
N
R8
■(CH2)qN^R5
SOCI2
n"r4
■(CH2)qN^R5
N xr9 R8
(lb-2)
Reaksjonen i nærvær av en egnet syre så som f.eks. polyfosforsyre, er foretrukket for fremstillingen av forbindelser med formel (Ia-1) og (Ib-1), spesielt (Ia-1). Reaksjonen i nærvær5 av SOCI2 er foretrukket for fremstillingen av forbindelser med formel (Ia-2) og (Ib-2), spesielt (Ia-2).
I stedet for SOCI2 kan også dietylaminosvoveltrifluorid bli anvendt eller andre reagenser som er velkjent for fagmannen.
10 Det er ansett innenfor kunnskapen til fagmannen å utforske de passende temperaturene, fortynningene og reaksjonstidene for å optimalisere reaksjonene over for å oppnå en ønsket forbindelse.
Forbindelser med formel (Ia-1) eller (Ib-1) kan også bli fremstilt ved å reagere et interme15 diat med formel (Ula) eller (Illb) hvori Wj representerer en egnet utgående gruppe, så som f.eks. halo, f.eks. klor, med et intermediat med formel (IV) i nærvær av en egnet base, så som f.eks. ISføCCb, og et egnet løsemiddel, så som f.eks. en alkohol, f.eks. metanol.
R6
R
R6
xR4
(CH2)qNxR5
R
■(CH2)qWl + HNR4R5
M xr2
M \2
(IV)
(llla) (la-1)
R6
R
R6
nxR4
■(CH2);N''R5
R
x-W,■(CH2)q + HNR4R5
R8 (lb-1)
R8 (lllb)
(IV)
Forbindelser med formel (Ia) hvori Q representerer et radikal med formel (a-3) og hvori R3representerer cyano, nevnte forbindelser er representert ved formel (Ia-4), kan bli fremstiltved å reagere et intermediat med formel (VII) med dietylcyanometylacetat i nærvær av natriumhydrid og et egnet løsemiddel, så som f.eks. tetrahydrofuran.
R7 R6
R7 R6
nxR4
■(CH2)qN"R5
n"r4
■(ch2);N"r5
N R2 CN
N R2
(la-4)
(VII)
Forbindelsene med formel (Ia) eller (Ib) kan videre bli fremstilt ved å konvertere forbindelser med formel (Ia) eller (Ib) til hver andre ifølge gruppetransformerings-reaksjoner kjent iteknikken.
Forbindelsene med formel (Ia) eller (Ib) kan bli konvertert til de tilsvarende Noksidformene ved å følge prosedyrer kjent i teknikken for å konvertere et trivalent nitrogen til dets .V-oksidform. Nevnte V-oksideringsreaksjon kan generelt bli utført ved å reagereutgangsstoffet med formel (Ia) eller (Ib) med et egnet organisk eller uorganisk peroksid. Passende uorganiske peroksider omfatter, f.eks., hydrogenperoksid, alkaliemetall- ellerjordalkaliemetallperoksider, f.eks. natriumperoksid, kaliumperoksid; passende organiske peroksider kan omfatte peroksosyrer så som, f.eks., benzenkarboperoksosyre eller halosubstituert benzenkarboperoksosyre, f.eks. 3-klorbenzenkarboperoksosyre, peroksoalkankarboksylsyrer, f.eks. peroksoeddiksyre, alkylhydroperoksider, f.eks. tert.butyl hydroperoksid. Egnede løsemidler er, f.eks., vann, lavere alkoholer, f.eks. etanol og lignende,
hydrokarboner, f.eks. toluen, ketoner, f.eks. 2-butanon, halogenerte hydrokarboner, f.eks.diklormetan, og blandinger av slike løsemidler.
Forbindelser med formel (Ia) eller (Ib) hvori R1 representerer halo, f.eks. brom, kan bli konvertert til en forbindelse med formel (Ia) eller (Ib) hvori R1 representerer Het, ved reaksjon med Het-B(OH)2 i nærvær av en egnet katalysator, så som f.eks. Pd(OAc)2 ellerPd(PPh3)4, i nærvær av en egnet base, så som f.eks. K3PO4 eller Na2CO3, og et egnet løsemiddel, så som f.eks. toluen eller 1,2-dimetoksyetan (DME).
Tilsvarende kan forbindelser med formel (Ia) eller (Ib) hvori R1 er halo, f.eks. brom, bli konvertert til forbindelser med formel (Ia) eller (Ib) hvori R1 er alkyl, f.eks. metyl, ved behandling med et egnet alkyleringsmiddel så som CH3B(OH)2 eller (CH3)4Sn i nærvær av en egnet katalysator, så som f.eks. Pd(PPh3)4, i et egnet løsemiddel så som f.eks. toluen eller 1,2-dimetoksyetan (DME).
Forbindelser med formel (Ia) eller (Ib) hvori R1 er halo, spesielt brom, kan bli konvertert til en forbindelse med formel (Ia) eller (Ib) hvori R1 er hydrogen, ved reaksjon med HCOONH4 i nærvær av en egnet katalysator så som f.eks. palladium på kull, og i nærvær av et egnet løsemiddel, så som f.eks. en alkohol, f.eks. metanol. De samme reaksjonsbetingelsene kan bli anvendt for å konvertere en forbindelse med formel (Ia) eller (Ib) hvori R4 eller R5 er benzyl til en forbindelse med formel (Ia) eller (Ib) hvori R4 eller R5 er hydrogen.
Forbindelser med formel (Ia) eller (Ib) hvori R1 er halo, spesielt brom, kan også bli konvertert til en forbindelse hvori R1 er formyl ved reaksjon med M/V-di metyl form am id i nærværav «BuLi og et egnet løsemiddel, så som f.eks. tetrahydrofuran. Disse forbindelser kan så videre bli konvertert til en forbindelse med formel (Ia) eller (Ib) hvori R1 er -CH2-OH vedreaksjon med et egnet reduksjonsmiddel, så som f.eks. NaBH4 og i nærvær av et egnet løsemiddel, så som f.eks. en alkohol, f.eks. metanol, og tetrahydrofuran.
Forbindelser med formel (Ia) eller (Ib) hvori R1 representerer C2_6alkenyl, kan bli fremstilt ved å reagere en forbindelse med formel (Ia) eller (Ib) hvori R1 er halo, f.eks. brom og lignende, med tributyl(C2_6alkenyl)tin, så som f.eks. tributyl(vinyl)tin, i nærvær av en egnet katalysator, så som f.eks. Pd(PPh3)4, i nærvær av et egnet løsemiddel, så som f.eks. A,Adimetylformamid. Denne reaksjonen er fortrinnsvis utført ved forhøyet temperatur.
Forbindelser med formel (Ia) eller (Ib) hvori R1 representerer R5aR4aN-, kan bli fremstilt fraen forbindelse med formel (Ia) eller (Ib) hvori R1 er halo, f.eks. brom og lignende, ved reaksjon med R5aR4aNH i nærvær av en egnet katalysator, så som f.eks. tris(dibenzylideneacetonjpalladium, en egnet ligand, så som f.eks. 2-(di-t-butylfosfino)bifenyl, en egnet base,så som f.eks. natrium t-butoksid, og et egnet løsemiddel, så som f.eks. toluen.
Forbindelser med formel (Ia) eller (Ib) hvori R1 representerer -C=N-OR11, kan bli fremstiltfra en forbindelse med formel (Ia) eller (Ib) hvori R1 er formyl, ved reaksjon med hydroksylamin hydroklorid eller Ci-ealkoksylamin hydroklorid i nærvær av et egnet løsemiddel, såsom f.eks. pyridin.
Forbindelser med formel (Ia) eller (Ib) hvori R1 representerer -CH2-NH2, kan bli fremstiltfra en forbindelse med formel (Ia) eller (Ib) hvori R1 er formyl, ved reduksjon i nærvær av H2, en egnet katalysator, så som f.eks. palladium på kull, og et egnet løsemiddel, så som f.eks. NELj/alkohol, f.eks. NHvmctanol. Forbindelser med formel (Ia) eller (Ib) hvori R1 representerer -CH2-NH2 kan bli konvertert til en forbindelse med formel (Ia) eller (Ib)hvori R1 representerer -CH2-N(Ci_6alkyl)2 ved reaksjon med et egnet aldehyd- eller ketonreagens, så som f.eks. paraformaldehyd eller formaldehyd, i nærvær av natriumcyanoborohydrid, eddiksyre og et egnet løsemiddel, så som f.eks. acetonitril.
Forbindelser med formel (Ia) eller (Ib) hvori R1 representerer R5aR4aN-CH2-, kan bli fremstilt ved å reagere en forbindelse med formel (Ia) eller (Ib) hvori R1 er formyl, med et egnet reagens med formel R5aR4aN-H i nærvær av et egnet reduksjonsmiddel, så som f.eks.
BH3CN, et egnet løsemiddel, så som f.eks. acetonitril og tetrahydrofuran, og en egnet syre, så som f.eks. eddiksyre.
Forbindelser med formel (Ia) eller (Ib) hvori R1 representerer amino, kan bli fremstilt ved å reagere en forbindelse med formel (Ia) eller (Ib) hvori R1 er karboksyl, med et egnet azid, så som f.eks. difenylfosforylazid (DPPA), og en egnet base, så som f.eks. trietylamin, i et egnet løsemiddel, så som f.eks. toluen. Det oppnådde produktet undergår en Curtiusreaksjon, og ved å tilsette trimetylsilyletanol blir det dannet et karbamatintermediat. I et neste trinn blir dette intermediatet reagert med tetrabutylammoniumbromid (TBAB) i et egnet løsemiddel, så som f.eks. tetrahydrofuran for å oppnå aminoderivatet.
Forbindelser med formel (Ia) eller (Ib) hvori R1 representerer aminokarbonyl, mo no eller di(alkyl)aminokarbonyl eller R5aR4aN-C(=O)-, kan bli fremstilt ved å reagere en forbindelse
med formel (Ia) eller (Ib) hvori R1 er karboksyl, med et egnet amin, et egnet koblingsreagens så som f.eks. hydroksybenzotriazol, et egnet aktiveringsreagens så som f.eks. 1,1’karbonyldiimidazol eller TV,TW-disykloheksylkarbodiimid eller l-(3-dimetylaminopropyl)-3etylkarbodiimid, en egnet base, så som f.eks. trietylamin, og et egnet løsemiddel, så som f.eks. tetrahydrofuran og metylenklorid.
Forbindelser med formel (Ia) eller (Ib) hvori R1 representerer arylkarbonyl, kan bli fremstilt ved å reagere i et første trinn (a) en forbindelse med formel (Ia) eller (Ib) hvori R1 er halo, f.eks. brom og lignende, med et egnet arylaldehyd i nærvær av nBuLi og et egnet løsemiddel, så som f.eks. tetrahydrofuran. Denne reaksjonen er fortrinnsvis utført ved lav temperatur så som f.eks. -70°C. I et neste trinn (b) blir produktet oppnådd i trinn (a) oksidert meden egnet oksidant, så som f.eks. manganoksid, i nærvær av et egnet løsemiddel, så som f.eks. metylenklorid.
Forbindelser med formel (Ia) eller (Ib) hvori R4 og R5 representerer en ringenhet substituert med alkylkarbonyl, kan bli fremstilt fra den tilsvarende forbindelsen hvori ringenheten er usubstituert ved reaksjon med et egnet acylklorid, f.eks. acetylklorid, i nærvær av en egnet base, så som f.eks. trietylamin, og et egnet løsemiddel, så som f.eks. metylenklorid.
Forbindelser med formel (Ia) eller (Ib) hvori R4 og R5 representerer en usubstituert ringenhet, kan bli fremstilt fra den tilsvarende forbindelsen hvori ringenheten er substituert med arylalkyl, ved reaksjon med ammoniumformat i nærvær av en egnet katalysator, så som f.eks. palladium på kull, og et egnet løsemiddel, så som f.eks. en alkohol, f.eks. metanol.
Forbindelser med formel (Ia) eller (Ib) hvori R6 representerer fenyl substituert med halo, kan bli konvertert til en forbindelse med formel (Ia) eller (Ib) hvori R6 representerer fenyl substituert med Het, ved reaksjon med Het-B(OH)2 i nærvær av en egnet katalysator, såsom f.eks. Pd(PPh3)4, i nærvær av en egnet base, så som f.eks. Na2CO3, og et egnet løsemiddel, så som f.eks. toluen eller 1,2-dimetoksyetan (DME) og en alkohol, f.eks. metanol.
En forbindelse med formel (Ia) hvori R2 representerer metoksy, kan bli konvertert til den tilsvarende forbindelse med formel (Ib) hvori R8 er hydrogen og R9 er okso, ved hydrolyse i nærvær av en egnet syre, så som f.eks. saltsyre, og et egnet løsemiddel, så som f.eks. diok
san.
Forbindelser med formel (Ia) eller (Ib) hvori R4 og R5 er tatt sammen med nitrogenet til hvilket de er knyttet til danner 1,1-dioksid-tiomorfolinyl, kan bli fremstilt fra det tilsvarende tiomorfolinderivatet ved reaksjon med et egnet organisk eller uorganisk peroksid. Passende uorganiske peroksider omfatter, f.eks., hydrogenperoksid, alkaliemetall- eller jordalkaliemetallperoksider, f.eks. natriumperoksid, kaliumperoksid; passende organiske peroksider kan omfatte peroksosyrer så som, f.eks., benzenkarboperoksosyre eller halosubstituert benzenkarboperoksosyre, f.eks. 3-klorbenzenkarboperoksosyre, peroksoalkankarboksylsyrer, f.eks. peroksoeddiksyre, alkylhydroperoksider, f.eks. tert.butyl hydroperoksid. Egnede løsemidler er, f.eks., vann, lavere alkoholer, f.eks. etanol og lignende, hydrokarboner, f.eks. toluen, ketoner, f.eks. 2-butanon, halogenerte hydrokarboner, f.eks.diklormetan, og blandinger av slike løsemidler.
Forbindelser med formel (Ia) eller (Ib) kan også bli konvertert til et kvaternært amin ved reaksjon med et egnet kvaterniserende middel, så som, f.eks., et valgfritt substituert Ci. ealkylhalid, arylCi-ealkylhalid, Ci-ealkylkarbonylhalid, arylkarbonylhalid, Het1C ।ealkylhalid eller Hc^karbonylhalid, f.eks. metyljodid eller benzyljodid, i nærvær av et egnet løsemiddel, så som f.eks. aceton hvori Het1 representerer furanyl eller tienyl; eller en bisyklisk heterosykel valgt fra benzofuranyl eller benzotienyl; hver monosykliske og bisykliske heterosykel kan valgfritt være substituert med 1, 2 eller 3 substituenter, hver substituent uavhengig valgt fra gruppen av halo, Ci-ealkyl og aryl. Nevnte kvaternære aminer er representert ved formelen under hvori R10 representerer Ci-ealkyl, Ci-ealkylkarbonyl, arylCigalkyl, arylkarbonyl, He^Ci-galkyl eller Hct^karbonyl og hvori A’ representerer et farmasøytisk akseptabelt mot-ion, så som f.eks. jodid.
R7
N >2
N xr9 R8
hvori Q representerer et radikal med formel
plO
Xr4
(CH2)q R5
♦ti?
(CH2)q R’
pl 0
x*
(CH2)q R'
or
R3a (a-3)
(a-1)
(a-2)
Det er åpenbart i de foregående og i de følgende reaksjonene at reaksjonsproduktene kan bli isolert fra reaksjonsmediumet og, hvis nødvendig, videre renset ifølge metoder generelt
5 kjent i teknikken, så som ekstraksjon, krystallisering og kromatografi. Det er videre åpenbart at reaksjonsprodukter som eksisterer i mer enn en enantiomer form, kan bli isolert fra deres blanding ved kjente teknikker, spesielt preparativ kromatografi, så som preparativ HPLC, kiral kromatografi. Individuelle diastereoisomere eller individuelle enantiomere kan også bli oppnådd ved Superkritisk Væskekromatografi (SCF).
Utgangsstoffene og intermediatene er forbindelser som enten er kommersielt tilgjengelige eller kan bli fremstilt ifølge vanlige reaksjonsprosedyrer generelt kjent i teknikken. F.eks. kan intermediatene med formel (Ila) to (Ild) bli fremstilt ifølge metodene beskrevet i W02004/011436, W02005/070924, W02005/070430 eller W02005/075428.
Spesielt kan intermediatene med formel (Ila) og (lic) bli fremstilt ved å reagere et intermediat med formel (V) med et intermediat med formel (VI-a) eller (VI-b) ifølge følgende reaksjonsskjema (1):
Skjema 1
R5
(ll-a)
N V
(Vl-a)
(R
zN^R!
(CH2)q
O
CH2 II
R6
(Il-C)
(V)
ved å bruke nBuLi i en blanding av diisopropylamin og tetrahydrofuran, hvori alle variabler
5 er definert som i formel (Ia). Røring kan øke reaksjonshastigheten. Reaksjonen kan passende bli utført ved en temperatur varierende mellom -20 og -70 °C.
Den samme reaksjonsprosedyren kan bli anvendt for å syntetisere forbindelser med formel (Ilb) eller (Ild) med utgangspunkt fra intermediater med formel (V’).
10 Intermediatene med formel (V) kan bli fremstilt ifølge følgende reaksjonsskjema (2):
Skjema 2
(a)
•Cl
N' H
(b)
O-C-i-ealkyl
N XCI
S-Ci _galkyl
N \ 9a
N(R2a)(alkyl)
(V-d)
hvori alle variabler er definert som i formel (Ia). Reaksjonsskjema (2) omfatter trinn (a) hvori et passende substituert anilin blir reagert med et egnet acylklorid så som f.eks. 3
5 fenylpropionylklorid,
3-fLuorbenzenpropionylklorid eller p-klorbenzenpropionylklorid, i nærvær av en egnetbase, så som trietylamin, og et egnet reaksjonsinert løsemiddel, så som metylenklorid eller etylendiklorid. Reaksjonen kan passende bli utført ved en temperatur varierende mellom romtemperatur og reflukstemperatur. I et neste trinn (b) blir adduktet oppnådd i trinn (a)
10 reagert med fosforylklorid (POCI3) i nærvær av M.V-dimctylformamid (Vilsmeier-Haackformylering fulgt av syklisering). Reaksjonen kan passende bli utført ved en temperatur varierende mellom romtemperatur og reflukstemperatur. I et neste trinn (c-1) blir en spesifikk R -gruppe, hvori R er f.eks. et Ci-ealkyloksy radikal introdusert ved å reagere inter
mediatforbindelsen oppnådd i trinn (b) med "O-Ci-ealkyl i nærvær av et egnet løsemiddel,så som f.eks. HO-Ci-ealkyl. Intermediatet oppnådd i trinn (b) kan også bli konvertert til etintermediat hvori R er f.eks. et Ci-ealkyltio radikal ved reaksjon med S=C(NH2)2 i nærværav et egnet løsemiddel, så som f.eks. en alkohol, f.eks. etanol, eller en alkohol/vann blanding, valgfritt i nærvær av en egnet base, så som f.eks. KOH, (se trinn (c-2)) fulgt av reaksjon med Ci-ealkyl-I i nærvær av en egnet base, så som f.eks. K2CO3 og et egnet løsemiddel, så som f.eks. 2-propanon (se trinn (d)). Intermediatet oppnådd i trinn (b) kan også blikonvertert til et intermediat hvori R2 er -N(R2a)(alkyl) hvori R2a er hydrogen eller alkyl, vedreaksjon med et egnet salt av NH(R2a)(alkyl) i nærvær av en egnet base, så som f.eks. kaliumkarbonat, og et egnet løsemiddel, så som f.eks. acetonitril (trinn (c-3)). Intermediatetoppnådd i trinn (b) kan også bli konvertert til et intermediat hvori R2 er Ci-ealkyloksyCi.ealkyloksy valgfritt substituert med Ci-ealkyloksy, nevnte R2 er representert ved R2b, vedreaksjon med Ci-ealkyloksyCi-eyalkylOH valgfritt substituert med Ci-ealkyloksy, i nærværav NaH og et egnet løsemiddel, så som f.eks. tetrahydrofuran (trinn (c-4)).
Intermediater med formel (V) hvori R2 og R7 representerer hydrogen, nevnte intermediater er representert ved formel (V-e), kan bli fremstilt ifølge følgende reaksjonsskjema (3),hvori i et første trinn (a) et substituert indol-2,3-dion blir reagert med et valgfritt substituert3-fenylpropionaldehyd i nærvær av en egnet base så som natriumhydroksid (Pfitzinger reaksjon), etter hvilken karboksylsyreforbindelsen blir dekarboksylert i et neste trinn (b) ved høy temperatur i nærvær av et egnet reaksjonsinert løsemiddel så som difenyleter.
Skjema 3
•OH
(R1)P r6 Jb) \
O
Ji (a)
H
Nk ^=0 + R6'
Intermediater med formel (V) hvori R6 representerer Het, nevnte intermediater er representert ved formel (V-f), kan bli fremstilt ifølge følgende reaksjonsskjema 3a.
Skjema 3a
.7 HO
(R1)d
(a)
(b)
Het
Het
Het-C(=O)-H
Reaksjonsskjema (3a) omfatter trinn (a) hvori en egnet kinolinenhet blir reagert med HetC(=O)-H ved å bruke «BuLi i en blanding av en egnet base, så som f.eks. 2,2,6,6tetrametylpiperidin, og et egnet løsemiddel, så som f.eks. tetrahydrofuran. Røring kan øke reaksjonshastigheten. Reaksjonen kan passende bli utført ved en temperatur varierende mellom -20 og -70 °C. I et neste trinn (b) blir produktet oppnådd i trinn (a) konvertert tilet intermediat med formel (V-f) ved reaksjon med en egnet syre, så som f.eks. trifluoreddiksyre, og triisopropylsilan, i nærvær av et egnet løsemiddel, så som f.eks. metylenklorid.
Intermediater med formel (V’), spesielt (V’-a) eller (V’-b), kan bli fremstilt ifølge følgendereaksjonsskjema (4).
Skjema 4
(R1),
(a) \
R6 (b)
N ^Cl
'N
R8
Reaksjonsskjema (4) omfatter trinn (a) hvori kinolinenheten blir konvertert i kinolinonenheten ved reaksjon med en egnet syre, så som f.eks. saltsyre. I et neste trinn (b) blir en R8 substituent introdusert ved å reagere intermediatet oppnådd i trinn (a) med et egnet alkyleringsmiddel, så som f.eks. alkyljodid, f.eks. metyljodid, i nærvær av en egnet base, så som f.eks. NaOH eller benzyltrietylammoniumklorid, et egnet løsemiddel, så som f.eks. tetrahydrofuran.
• . 8 9 o •
Intermediater med formel (V’) hvori R og R er tatt sammen for å danne radikalet CH=CH-N=, nevnte intermediater er representert ved formel (V’-c), kan bli fremstilt ifølgefølgende reaksjonsskjema (5).
Skjema 5
R (b>
R6
'Cl
N NH
Reaksjonsskjema (5) omfatter trinn (a) hvori intermediatet blir reagert med NH2-CH2-CH(OCH3)2. I et neste trinn (b)blir den fusjonerte imidazolylenheten dannet vedreaksjon med eddiksyre i nærvær av et egnet løsemiddel, så som f.eks. xylen.
Intermediatene med formel (VI-a) er forbindelser som enten er kommersielt tilgjengeligeeller kan bli fremstilt ifølge vanlige reaksjonsprosedyrer generelt kjent i teknikken. For eksempel kan intermediater med formel (VI-a) bli fremstilt ifølge følgende reaksjonsskjema(6):
Skjema 6
o
' * z(CH2)q^JL .
ci Cl
(CH2)q ci
(CH^
N
(b)
(VI-a)
Reaksjonsskjema (6) omfatter trinn (a) hvori R3, spesielt en passende substituert aryl, mer spesielt en passende substituert fenyl, blir reagert ved Friedel-Craft reaksjon med et egnetacylklorid så som 3-klorpropionylklorid eller 4-klorbutyrylklorid, i nærvær av en egnetLewis-syre, så som f.eks. AlCb, FeCb, SnCU, TiCU eller ZnC12 og et egnet reaksjonsinertløsemiddel, så som metylenklorid eller etylendiklorid. Reaksjonen kan passende bli utført ved en temperatur varierende mellom romtemperatur og reflukstemperatur. I et neste trinn (b) blir en aminogruppe (-NR4R5) introdusert ved å reagere intermediatet oppnådd i trinn(a) med et primært eller sekundært amin (HNR4R5).
Intermediatene med formel (VI-a) kan også bli fremstilt ifølge følgende reaksjonsskjema(7):
Skjema 7
(b) o
-► rVII
zcl
■<CH2)q
zcl
•<CH2)q
(CH2)q R4
(Vl-a)
Reaksjonsskjema (7) omfatter trinn (a) hvori R -C(=O)-H, f.eks. en passende substituertarylkarboksaldehyd, mer spesielt en passende substituert fenyl eller naftylkarboksaldehyd, blir reagert med en egnet intermediatforbindelse så som f.eks. 1 -brom-4-klorbutan, i nærvær av Grignard-reagens og et egnet løsemiddel, så som f.eks. dietyleter eller tetrahydrofuran. Reaksjonen kan passende bli utført ved en lav temperatur f.eks. 5°C. I et neste trinn (b) blir en oksidering utført i nærvær av Jones’reagens i et egnet løsemiddel, så som f.eks. aceton. I et neste trinn (c) blir en aminogruppe (-NR4R5) introdusert ved å reagere intermediatforbindelsen oppnådd i trinn (b) med et primært eller sekundært amin HNR4R5 i nærvær av et egnet løsemiddel, så som f.eks. acetonitril, og en egnet base, så som f.eks. K2CO3.
Alternativt kan intermediater med formel (VI-a) bli fremstilt ifølge følgende reaksjonsskjema (8):
Skjema 8
(CH2)q r4
X x’*''
(Vl-a)
Reaksjonsskjema (8) omfatter trinn (a) hvori f.eks. en egnet syre blir reagert med NH(CH3)(OCH3) i nærvær av l,r-karbonyldiimidazol og et egnet løsemiddel, så somf.eks. CH2CI2. I et neste trinn (b) blir produktet oppnådd i trinn (a) reagert med et egnet Grignard-reagens, f.eks. 4-klorbutyl magnesiumbromid, i nærvær av et egnet løsemiddel, såsom f.eks. tetrahydrofuran. I et neste trinn (c) blir en aminogruppe (-NR4R5) introdusertved å reagere intermediatet oppnådd i trinn (b) med et primært eller sekundært amin HNR4R5 i nærvær av et egnet løsemiddel, så som f.eks. acetonitril, og en egnet base, så som f.eks. K2CO3.
Intermediatene med formel (VI-b) er forbindelser som enten er kommersielt tilgjengelige
eller kan bli fremstilt ifølge vanlige reaksjonsprosedyrer generelt kjent i teknikken. For eksempel kan intermediater med formel (VI-b) hvori q representerer 1, nevnte intermediaterer representert ved formel (VI-b-1), bli fremstilt ifølge følgende reaksjonsskjema (9):
Skjema 9
O (a) O / O
R3a^^U^ ► R3a^ ► R3a^ 'xJJ,
(C)
o R3a^\U.
-R4R5
(VI-b-1)
Reaksjonsskjema (9) omfatter trinn (a) hvori f.eks. en egnet syre blir reagert med NH(CH3)(OCH3) i nærvær av l,r-karbonyldiimidazol og et egnet løsemiddel, så somf.eks. CH2CI2. I et neste trinn (b) blir produktet oppnådd i trinn (a) reagert med Grignardreagens CH3MgCl i nærvær av et egnet løsemiddel, så som f.eks. tetrahydrofuran. I et neste trinn (c) blir en aminogruppe (-NR4R5) introdusert ved å reagere intermediatet oppnådd itrinn (b) med et primært eller sekundært amin HNR4R5 i nærvær av CH2(=O), en egnet syre, så som f.eks. saltsyre og lignende, og et egnet løsemiddel, så som f.eks. en alkohol, f.eks. etanol.
Intermediater med formel (VI-b) hvori R3a-CH2-, representerer R3a -CH2-CH2- (som er mulig for de intermediater med formel (VI-b) hvori R3a representerer alkyl, arylalkyl, aryl-Oalkyl eller aryl-alkyl-O-alkyl og R3a er den samme som R3a men med 1 karbonatom mindrei alkylkjeden knyttet til CH2) og hvori q representerer 1, nevnte intermediater er representert ved formel (VI-b-2), kan bli fremstilt ifølge følgende reaksjonsskjema (10):
Skjema 10
(a)
—*~R3a'.
zr4 (C)
N^ —
/R4
R5
(VI-b-2)
Reaksjonsskjema 10 omfatter trinn (a) hvori et egnet aldehyd blir reagert med aceton i nærvær av en egnet base, så som f.eks. natriumhydroksid. I et neste trinn (b) blir produktet oppnådd i trinn (a) reagert med et primært eller sekundært amin HNR4R5 i nærvær av CH2(=O), en egnet syre, så som f.eks. saltsyre og lignende, og et egnet løsemiddel, så som f.eks. en alkohol, f.eks. etanol. I et neste trinn (c) blir produktet oppnådd i trinn (b) hydrogenert (H2) i nærvær av en egnet katalysator, så som f.eks. palladium på kull, og et egnet løsemiddel, så som f.eks. vann og en alkohol, f.eks. etanol.
• ‘3 • •
Intermediater med formel (IV) hvori R representerer en halo-substituert fenyl, kan bli konvertert til et intermediat med formel (IV) hvori R representerer fenyl substituert med aryl, ved reaksjon med arylborsyre i nærvær av en egnet base, så som f.eks. kaliumfosfat, en egnet katalysator, så som f.eks. palladiumacetat, og en egnet ligand, så som f.eks. 2disykloheksylfosfino-2’,6’-dimetoksybifenyl, i et egnet løsemiddel, så som f.eks. toluen.
Intermediater med formel (IV) hvori R3 representerer en halo-substituert fenyl, kan også blikonvertert til et intermediat med formel (IV) hvori R3 representerer fenyl substituert med C2-6alkenyl valgfritt substituert med fenyl, ved reaksjon med en egnet C2-ealken, så somf.eks. styren, i nærvær av en egnet base, så som f.eks. trietylamin, en egnet katalysator, så som f.eks. palladiumacetat, og en egnet ligand, så som f.eks. tri-o-tolylfosfin, i et egnetløsemiddel, så som f.eks. DMF.
For reaksjonsskjemaene over representerer det egnede aminet HNR4R5 substituert 2,5diazabisyklo[2.2.1]heptyl, nevnte amin kan bli fremstilt ifølge følgende reaksjonsskjema (H):
Skjema 11
(a)
Reaksjonsskjema (11) omfatter trinnet å reagere en passende beskyttet
2,5-diazabisyklo[2.2.1]heptyl hvori P representerer f.eks. tert-butyloksykarbonyl, med etegnet reagens med formel W-R’ hvori W representerer en egnet utgående gruppe, så somf.eks. halo, f.eks. brom og lignende, og hvori R’ representerer substituenten som skal introduseres, i nærvær av en egnet base, så som f.eks. K2CO3, NaHCCb eller trietylamin, et egnet faseoverføringsreagens, så som f.eks. tetra-w-butylammoniumklorid, et egnet løsemiddel, så som f.eks. acetonitril, og valgfritt Kl for å øke hastigheten på reaksjonen. I et neste trinn (b) blir beskyttelsesgruppen fjernet ved reaksjon med en egnet syre, så som f.eks. trifluoreddiksyre i nærvær av et egnet løsemiddel, så som f.eks. metylenklorid.
Intermediater med formel (III-a) kan bli fremstilt ifølge følgende reaksjonsskjema (12):
Skjema 12
.w
■(CH2)q
M \2
N
R2
^B(OH)2 (b)
.W!
■(CH2)q
M \2
(llla)
Reaksjonsskjema (12) omfatter trinn (a) hvori et egnet kinolinderivat, hvori W2 representerer en egnet utgående gruppe, så som f.eks. halo, f.eks. brom, blir reagert med et passende
5 alkynderivat hvori W) representerer en egnet utgående gruppe, så som f.eks. halo, f.eks. klor, i nærvær av en egnet katalysator, så som f.eks. PdC12(PhCN)2, en egnet ligand, så som f.eks. X-PHOS, en egnet base, så som f.eks. CS2CO3, og et egnet løsemiddel, så som f.eks..V^V-dimctylformamid. I et neste trinn (b) blir produktet oppnådd i trinn (a) reagert medR\ 3
B(OH)2 Og r3.] 1 nærvær av en egnet katalysator, så som f.eks. PdC12(PhCN)2, en egnet 10 base, så som f.eks. KHCO3, og et egnet løsemiddel, så som f.eks. l-metyl-2-pyrrolidinonog vann.
Den samme reaksjonsprosedyren kan bli anvendt for å syntetisere forbindelser med formel (Illb).
15 Intermediater med formel (VII) kan bli fremstilt ifølge reaksjonsskjema 13.
Skjema 13
■(CH2)q
(ch2);w
(CH2)qN"R5
(VIII)
(VII)
I reaksjonsskjema 13 blir i trinn (a) et intermediat med formel (V) reagert med et intermediat med formel (IX) hvori W’ representerer en egnet utgående gruppe, så som f.eks. 1Hbenzotriazol, og W representerer en egnet utgående gruppe, så som f.eks. halo, f.eks. klor, i nærvær av nBuLi, en egnet base, så som f.eks. N-( 1 -metyletyl)-2-propanamin, og et egnetløsemiddel, så som f.eks. tetrahydrofuran. Reaksjonen kan passende bli utført ved en temperatur varierende mellom -20 og -70 °C. I et neste trinn (b) blir det resulterende intermediatet med formel (VIII) reagert med et primært eller sekundært amin HNR4R5 i nærvær av en egnet base, så som f.eks. kaliumkarbonat, og et egnet løsemiddel, så som f.eks. acetonitril.
Følgende eksempler illustrerer den foreliggende oppfinnelsen.
EKSPERIMENTELL DEL
For noen forbindelser eller intermediater ble den absolutte stereokjemiske konfigurasjonen til det/de stereogene karbonatom(ene) deri eller konfigurasjonen ved dobbeltbindingen ikke bestemt eksperimentelt. I de tilfeller blir den stereokjemisk isomere formen som ble isolert først betegnet som "A" og den andre som "B", uten videre referanse til den faktiske stereokjemiske konfigurasjonen. Imidlertid kan nevnte isomere former "A" og "B" bli utvetydig karakterisert av en fagmann ved å bruke metoder kjent i teknikken så som, f.eks., Røntgendiffraksjon eller NMR. Det er ansett å være innenfor kunnskapen til fagmannen å
gjenkjenne den mest passende fremgangsmåten for å bestemme den faktiske stereokjemiske konfigurasjonen.
I tilfelle "A" og "B" er stereoisomerblandinger, spesielt blandinger av enantiomere, kan de bli videre separert hvorved de respektive første fraksjonene blir betegnet "Al" henholdsvis "Bl" og den andre som "A2" henholdsvis "B2", uten videre referanse til den faktiske stereokjemiske konfigurasjonen. Imidlertid kan nevnte "Al", "A2" og "Bl", "B2" isomere former, spesielt nevnte "Al", "A2" og "Bl", "B2" enantiomere former bli utvetydig karakterisert av en fagmann ved å bruke metoder kjent i teknikken så som, f.eks., Røntgendiffraksjon.
For eksempel blir et intermediat med formel (II-a), (II-b), (II-c) eller (II-d) indikert som enspesifikk diastereoisomer (hovedsaklig fri for den/de andre diastereoisomeren(e)). I tilfelle nevnte intermediat med formel (II-a), (II-b), (II-c) eller (II-d) har to kirale sentre betyr detteat intermediatet er en blanding, spesielt en rasemisk blanding av (R,S) og (S,R) enantiomerene eller en rasemisk blanding av (R,R) og (S,S) enantiomerene. I det følgende er blandingene av 2 enantiomere indikert som diastereoisomer A eller B. Hvorvidt blandingen er indikert som A eller B er avhengig av om den er isolert først i synteseprotokollen (dvs. A) eller som nummer to (dvs. B). Når nevnte intermediat er indikert som en spesifikk enantiomer (hovedsaklig fri for de andre enantiomerene), betyr dette at intermediatet er (R,S), (S,R), (R,R) eller (S,S) enantiomeren. I det følgende er nevnte spesielle enantiomere indikert som Al, A2, Bl eller B2. Hvorvidt enantiomeren er indikert som Al, A2, Bl eller B2 er avhengig av om den er isolert først eller som nummer to (1 eller 2) i synteseprotokollen og om den er separert fra A (Al, A2) eller B (Bl, B2) diastereoisomeren.
I noen tilfeller, når et intermediat, indikert som en spesifikk diastereoisomer eller enantiomer, blir konvertert til et annet intermediat, kan den siste arve betegnelsen for diastereoisomer (A eller B) eller enantiomer (Al, A2, Bl, B2) fra den forrige. Når dette er aktuellt gjelder dette også for sluttforbindelsen.
I det følgende er "DMF" definert som A,A-dimetylformamid, "THF" er definert som tetrahydrofuran, "DIPE" er definert som diisopropyleter, "DCM" er definert som diklormetan, "PPA" er definert som polyfosforsyre.
Eksperimentell del
A. Fremstilling av intermediatforbindelsene
Eksempel Al
a.Fremstilling av intermediat 1
N' H
4-klorbenzenpropanoylklorid (0,466 mol) ble tilsatt sakte ved 5°C til en løsning av 4
5 brombenzenamin (0,388 mol) i EhN (70 ml) og CH2CI2 (700 ml). Blandingen ble rørt ved romtemperatur i 1 time. H2O ble tilsatt. Presipitatet ble filtrert fra, vasket med H2O og tørket. Residuet ble rekrystallisert fra dietyleter. Presipitatet ble filtrert fra og tørket. Utbytte: 110 g av intermediat 1 (83 %) (sm.p. 194°C).
b.Fremstilling av intermediat 2
'Cl
POCI3 (192,6 ml) ble tilsatt sakte ved 5°C to DMF (35.4 ml). Intermediat 1 (fremstilt
10 ifølge Al .a) (0,296 mol) ble tilsatt. Blandingen ble rørt ved 80°C i 12 timer, helt ut sakte på is og ekstrahert med CH2Q2. Den organiske fasen ble separert, tørket (MgSCfi), filtrert og løsemidlet ble dampet av. Produktet ble anvendt uten ytterligere opprensing. Utbytte: 150 g av intermediat 2.
c.Fremstilling av intermediat 3
'Cl
I
ch3
En blanding av intermediat 2 (fremstilt ifølge Al .b) (0,409 mol) i CEfiONa (300 ml) og
15 CH3OH (300 ml) ble rørt og refluksert i 15 timer. Blandingen ble helt ut på is og ekstrahert med CH2Q2. Den organiske fasen ble separert, tørket (MgSC^), filtrert og løsemidlet ble dampet av. Residuet (150 g) ble renset ved kolonne-kromatografi på silikagel (eluent:
sykloheksan/CE^Ch 90/10; 35-70 gm). De rene fraksjonene ble samlet og løsemidlet bledampet av. Residuet ble krystallisert fra dietyleter. Presipitatet ble filtrert fra og tørket. Utbytte: 27 g av intermediat 3 (18 %) (sm.p. 100°C).
d. Fremstilling av intermediat 4 og 39
Cl
iSsE
sfts. A
«BuLi 1,6M (0,061 mol) ble tilsatt sakte ved -20°C til en løsning av 7V-(l-metyletyl)-2
5 propanamin (0,061 mol) i THF (85 ml). Blandingen ble rørt ved -20°C i 30 minutter ogderetter avkjølt til -70°C. En løsning av intermediat 3 (fremstilt ifølge Al .c) (0,055 mol) iTHF (200 ml) ble tilsatt sakte. Blandingen ble rørt ved -70°C i 30 minutter. En løsning av3-(dimetylamino)-l-fenyl-l-propanon (0,066 mol) i THF (120 ml) ble tilsatt. Blandingenble rørt ved -70°C i 1 time, deretter hydrolysert ved -30°C med is-vann og ekstrahert med
10 EtOAc. Den organiske fasen ble separert, tørket (MgSCU), filtrert og løsemidlet ble dampet av.
Residuet (31 g) ble renset ved kolonne-kromatografi på silikagel (eluent:CH2CI2/CH3OH/NH4OH 99,5/0,5/0,05; 20-40 pm). Tre rene fraksjoner ble samlet og deresløsemidler ble dampet av. Utbytte: 6.5 g av fraksjon 1, 2,4 g av fraksjon 2 og 2,4 g av frak
15 sjon 3. Fraksjon 1 og fraksjon 2 (fraksjon 3 er blanding) ble krystallisert fra dietyleter. Presipitatet ble filtrert fra og tørket. Utbytte: 5,19 g av intermediat 4 (diastereoisomer A) (17 %) og 1,8 g intermediat 39 (diastereoisomer B) (6 %).
De følgende intermediater ble fremstilt ifølge den tidligere prosedyren og ble renset som
indikert.
Intermediat 40 og 41
Residuet (4,7 g) ble renset ved kolonne-kromatografi på silikagel (eluent:CH2CI2/CH3OH/NH4OH 92/8/0,2; 1540 pm). To fraksjoner ble samlet og løsemidlet ble dampet av. Utbytte: 0,45 g av fraksjon 1 og 0,4 g av fraksjon 2. Fraksjon 1 og fraksjon 2 ble krystallisert fra DIPE. Presipitatet ble filtrert fra og tørket. Utbytte: 0,367 g av intermediat 40 (diastereoisomer A) (sm.p. 160°C) og 0,298 g av intermediat 41 (diastereoisomer B) (sm.p. 194°C).
w V}
V b V 7
4 / ni —'J _
ta )—\ /
Cjj i!-/’
Eksempel A2
a. Fremstilling av intermediat 5
5 En blanding av 6-brom-2-klor-3-(fenylmetyl)-kinolin (fremstilt ifølge læren iW02005/070924 av hvilken innoldet er inkorporert heri ved referanse) (0,045 mol) og tiourea (0,05 mol) i etanol (150 ml) ble rørt og refluksert i 8 timer og deretter brakt til romtemperatur. En løsning av KOH (0,068 mol) i EEO (15 ml) ble tilsatt. Blandingen ble rørt og refluksert i 1 time og helt ut på is. Presipitatet ble filtrert fra, vasket med H2O og tørket.
10 Utbytte: 11 g av intermediat 5 (74 %).
b. Fremstilling av intermediat 6
Br
CH3
CH3I (0,037 mol) ble tilsatt sakte ved romtemperatur til en blanding av intermediat 5 (fremstilt ifølge A2.a) (0,033 mol) og K2CO3 (0,037 mol) i 2-propanon (150 ml). Blandingen ble rørt ved romtemperatur i 8 timer, helt ut i H2O og ekstrahert med CH2Q2. Den organiske fasen ble separert, tørket (MgSCU), filtrert og løsemidlet ble dampet av. Utbytte:
5 11,2 g av en første fraksjon (97 %). En del av denne fraksjonen (2 g) ble krystallisert fra
dietyleter. Presipitatet ble filtrert fra og tørket. Utbytte: 1,45 g av intermediat 6 (70 %) (sm.p. 88°C).
c. Fremstilling av intermediat 7 og 8
CH,
CH
OH 1 J A-.
'U CH:
OH
Br
B
A
«BuLi 1,6M i heksan (0,027 mol) ble tilsatt sakte ved -20°C til en løsning av
10 .V-( I -mctylctyl )-2-propanamin (0,027 mol) i THF (40 ml). Blandingen ble igjen avkjølt til
-70°C. En løsning av intermediat 6 (0.024 mol) i THF (100 ml) ble tilsatt sakte. Blandingen ble rørt ved -70°C i 30 minutter. En løsning av 3-(dimetylamino)-l-fenyl-lpropanon (0,029 mol) i THF (60 ml) ble tilsatt sakte. Blandingen ble rørt ved -70°C i 2timer, hydrolysert ved -20°C med is-vann og ekstrahert med EtOAc. Den organiske fasen
15 ble separert, tørket (MgSC^), filtrert og løsemidlet ble dampet av. Residuet (13,2 g) ble renset ved kolonne-kromatografi på silikagel (eluent: CH2Q2/CH3OH/NH4OH99,25/0,75/0,1; 20-45 pm). To rene fraksjoner ble samlet og deres løsemidler ble dampetav. Fraksjon 1 ble krystallisert fra dietyleter. Presipitatet ble filtrert fra og tørket. Utbytte: 1 g av intermediat 7 (8 %) (sm.p. 208°C). Fraksjon 2 ble krystallisert fra dietyleter og
DIPE. Presipitatet ble filtrert fra og tørket. Utbytte: 1,75 g av intermediat 8(13%) (sm.p. 196°C).
Eksempel A3
a. Fremstilling av intermediat 9
Br
I
CH3
En blanding av 6-brom-2-klor-3-(fenylmetyl)-kinolin (fremstilt ifølge læren i
5 W02005/070924 av hvilken innoldet er inkorporert heri ved referanse) (0,233 mol) i
CHjONa 30% i CH3OH (222,32 ml) og CH3OH (776 ml) ble rørt og refluksert over natten, deretter helt ut på is og ekstrahert med CH2CI2. Den organiske fasen ble separert, tørket (MgSCfi), filtrert og løsemidlet ble dampet av. Residuet ble renset ved kolonnekromatografi på silikagel (eluent: ClUC^/sykloheksan 20/80 og deretter 100/0; 20-45 pm). De rene
10 fraksjonene ble samlet og løsemidlet ble dampet av. Utbytte: 25 g av intermediat 9 (33 %).
bl. Fremstilling av intermediat 10 og 11
OH
N O
I CH
ø
I
CH
sfia A
IntemediBt
«BuLi 1.6 M i heksan (0,04 mol) ble tilsatt sakte ved -20°C til en løsning av 7V-(1 metyletyl)-2-propanamin (0,04 mol) i THF (60 ml). Blandingen ble rørt ved -20°C i 15minutter og deretter avkjølt til -60°C. En løsning av intermediat 9 (fremstilt ifølge A3.a)15 (0,037 mol) i THF (120 ml) ble tilsatt sakte. Blandingen ble rørt ved -60°C i 30 minutter.
En løsning av 3-(7/Z-imidazol-l-yl)-l-fenyl-l-propanon (0,044 mol) i THF (90 ml) ble tilsatt. Blandingen ble rørt ved -60°C i 1 time, deretter hydrolysert ved -30°C med is-vannog ekstrahert med EtOAc. Den organiske fasen ble separert, tørket (MgSCU), filtrert og løsemidlet ble dampet av.
Residuet (31 g) ble renset ved kolonne-kromatografi på silikagel (eluent:CH2CI2/CH3OH/NH4OH 98/2/0,1; 20-45 pm). To rene fraksjoner ble samlet og deres løsemidler ble dampet av. Utbytte: 1,2 g av fraksjon 1 og 1,9 g av fraksjon 2. Fraksjon 1 ble krystallisert fra dietyleter. Presipitatet ble filtrert fra og tørket. Utbytte: 1,05 g av interme
5 diat 10 (6 %) (sm.p. 216°C). Fraksjon 2 ble krystallisert fra 2-propanon og dietyleter. Presipitatet ble filtrert fra og tørket. Utbytte: 1,64 g av intermediat 11 (8,5 %) (sm.p. 230°C).
De følgende intermediater ble fremstilt ifølge den tidligere prosedyren og ble renset som
indikert.
Intermediat
42 og 43
Residuet (20 g) ble renset ved kolonne-kromatografi på silikagel (eluent:CH2CI2/CH3OH/NH4OH 99/1/0,1; 1540 pm). To rene fraksjoner ble samlet og løsemidlet ble dampet av. Utbytte: 1,7 g av fraksjon 1 og 3,8 g av fraksjon 2. Fraksjon 1 ble krystallisert fra DIPE. Presipitatet ble filtrert fra og tørket. Utbytte: 1,1 g av intermediat 42(6%). Fraksjon 2 ble krystallisert fra dietyleter. Presipitatet ble filtrert fra og tørket. Utbytte: 2,2 g av intermediat 43 (12 %).
9 »
■=- .... ... „ X A '
' Ti '^T
1$ 3. Å ktemeÆaHS
s !.u
CHx
B
Int&rmedi at 43
Intermediat 44 og 45
Residuet (20 g) ble renset ved kolonne-kromatografi på silikagel (eluent:CH2CI2/CH3OH/NH4OH 99,5/0,5/0,1; 15-40 pm). Tre rene fraksjoner blesamlet og deres løsemiddel ble dampet av. Utbytte: 2,8 g av fraksjon 1, 3,4 g av fraksjon 2 og 2,7 g av fraksjon 3. Fraksjon 1 og fraksjon 2 ble krystallisert fra DIPE. Presipitatet ble filtrert fra og tørket. Utbytte: 1,45 g av intermediat 44 (7 %) og 1,55 g av intermediat 45 (8 %).
1 of 'ri:’
s A
A
A esi.
„ 1 C<H 1 ■■
Of - ' l .-■■■ -.. .. /i...
?JtistTfSKjSSj 4.5
b2. Fremstilling av intermediat 12
OH
Br
CH3
dia A+ dia B: 60/40
«BuLi 1.6 M (0,007 mol) i heksan ble tilsatt dråpevis ved -20°C til en løsning av 7V-(1metyletyl)-2-propanamin (0,0069 mol) i THF (10 ml) under N2-strøm. Blandingen ble rørtved 80°C i 20 minutter, deretter avkjølt til -70°C. En løsning av intermediat 9 (fremstilt
5 ifølge A3.a) (0,006 mol) i THF (10 ml) ble tilsatt. Blandingen ble rørt ved -70°C i 2 timer.En løsning av 3-(4-morfolinyl)-l-fenyl-l-propanon (0,0091 mol) i THF (10 ml) ble tilsatt.Blandingen ble rørt ved -70°C i 2 timer, deretter brakt til -30°C, helt ut i H2O ved 0°C ogekstrahert med CH2CI2. Den organiske fasen ble separert, tørket (MgSCU), filtrert og løsemidlet ble dampet av. Residuet (4.1 g) ble renset ved kolonne-kromatografi på silikagel
10 (eluent: CH2Q2 100; 15-40 pm). De rene fraksjonene ble samlet og løsemidlet ble dampetav. Utbytte: 0,9 g av intermediat 12 (27 %).
b3. Fremstilling av intermediat 17 og 18
æ
St
Br
cfe A .
Irfermediat
diaB.
iiitsrsMÆat IS
«BuLi 1.6 M (0,008 mol) i heksan ble tilsatt dråpevis ved -20°C til en løsning av 7V-(1metyletyl)-2-propanamin (0,008 mol) i THF (16 ml) under N2-strøm. Blandingen ble rørt
ved -20°C i 20 minutter, deretter avkjølt til -70°C. En løsning av intermediat 9 (fremstiltifølge A3.a) (0,0067 mol) i THE (25 ml) ble tilsatt. Blandingen ble rørt i 1 time og 30 minutter. En løsning av 3-(dietylamino)-l-(2-naftalenyl)-l-propanon (0,008 mol) i THE (25ml) ble tilsatt. Blandingen ble rørt ved -70°C i 3 timer, deretter helt ut på is ved -30°C og5 ekstrahert med EtOAc. Den organiske fasen ble separert, tørket (MgSOA filtrert og løsemidlet ble dampet av.
Residuet ble renset ved kolonne-kromatografi på silikagel (eluent: CH2Q2/CH3OH/NH4OH98/2/0,1; 15-40 pm). To fraksjoner ble samlet og løsemidlet ble dampet av. Utbytte: 1,8 gav fraksjon 1 og 0,5 g av fraksjon 2. Begge fraksjonene ble renset ved kolonnekromatogra10 fi på silikagel (eluent: sykloheksan/EtOAc 70/30; 15-40 pm). To fraksjoner ble samlet ogløsemidlet ble dampet av. Utbytte: 0,47 g av fraksjon A og 0,43 g av fraksjon B. Begge fraksjonene ble krystallisert fra DIPE/dietyleter. Presipitatet ble filtrert fra og tørket. Utbytte: 0,32 g intermediat 17 (8,2 %) (sm.p.: 134°C) og 0.23 g av intermediat 18 (5 %) (sm.p.: 184°C).
De følgende intermediater ble fremstilt ifølge den tidligere prosedyren og ble renset som indikert.
Intermediat
46 og 47
Residuet (6 g) ble renset ved kolonnekromatografi på silikagel (eluent: CH2CI2/CH3OH/NH4OH 94/6/0,2; 1540 pm). To fraksjoner ble samlet og løsemidlet ble dampet av. Utbytte: 1,25 g av intermediat 46 (26 %) og 0,9 g av intermediat 47 (19 %).
T
j csa
1O
sSss ..A
1 OH
K iU
dis.B
b4. Fremstilling av intermediat 19
ch3
CH
OH
CH3
dia B
«BuLi 1.6 M (0,01 mol) i heksan ble tilsatt dråpevis ved -20°C til en løsning av 7V-(1metyletyl)-2-propanamin (0,01 mol) i THF (15 ml) under N2-strøm. Blandingen ble rørtved -20°C i 15 minutter, deretter avkjølt til -70°C. En løsning av intermediat 9 (fremstiltifølge A3.a) (0,0009 mol) i THF (30 ml) ble tilsatt dråpevis. Blandingen ble rørt ved -70°C5 i 30 minutter. En løsning av l-(dimetylamino)-5-fenyl-3-pentanon (0,0128 mol) i THF (15ml) ble tilsatt. Blandingen ble rørt ved -70°C i 2 timer, helt ut ved -30°C på is og ekstrahert med CH2CI2. Den organiske fasen ble separert, tørket (MgSCU), filtrert, og løsemidlet ble dampet av.
Residuet (5,5 g) ble renset ved kolonne-kromatografi på silikagel (eluent: CH2CI2/CH3OH10 98/2; 15-40 pm). Tre fraksjoner ble samlet og løsemidlet ble dampet av. Utbytte: 0,8 g av
fraksjon 1, 0,65 g av fraksjon 2 og 0,216 g av fraksjon 3. Fraksjon 3 ble krystallisert fra petroleumeter. Presipitatet ble filtrert fra og tørket. Utbytte: 0,136 g av intermediat 19 (5 %).
De følgende intermediater ble fremstilt ifølge den tidligere prosedyren:
Intermediat
Residuet (350 g) ble renset ved kolonne-kromatografi på silikagel (eluent:CH2C12/zPrOH/NH4OH 99,5/0,5/0,2; 20-45 pm). Tre fraksjoner ble samletog løsemidlet ble dampet av. Utbytte: 133 g av utgangsstoff A, 20,1 g av fraksjon B (dia B) og 33 g av fraksjon C (dia B). Fraksjon C ble krystallisert fra DIPE. Presipitatet ble filtrert fra og tørket. Utbytte: 25 g av intermediat 48 (Bl).
t OH i
TTXXX'4* ttJU
b5. Fremstilling av intermediat 25, 26 og 27
x
Sf.
di a B !!3tsrm&iSi3t26
dia 1 + dia B IfitefsnediaS 27
«BuLi 1,6 M (0,0686 mol) i heksan ble tilsatt dråpevis ved -78°C under N2-strøm til enløsning av 7V-(l-metyletyl)-2-propanamin (0.0686 mol) i THF (70 ml), og blandingen bletillatt å varme opp til 0°C. Intermediat 9 (fremstilt ifølge A3.a) (0,624 mol) i THF (205 ml) ble tilsatt dråpevis ved -78°C og blandingen ble rørt ved -78°C i 1 time. 3
5 (Dimetylamino)-1-fenyl-1-propanon (0,0748 mol) i THF (133 ml) ble tilsatt, blandingen
ble rørt ved -78°C i en time og deretter tillatt å varme opp til 0°C. Blandingen ble helt ut ien mettet NH4CI-løsning, og ekstrahert med EtOAc. Den organiske fasen ble separert, tørket (MgSC>4), filtrert, og løsemidlet ble dampet av. Residuet ble renset ved kolonnekromatografi på silikagel (eluent: CH2C12/CH3OH/NH4OH 99/1/0,1; 15-40 pm). To rene
10 fraksjoner ble samlet og deres løsemidler ble dampet av. Fraksjon 1 (3,56 g) ble krystallisert fra 2-propanon og dietyleter. Presipitatet ble filtrert fra og tørket. Utbytte: 1.14 gavintermediat 25 (4 %). Fraksjon 2 (7,67 g) ble krystallisert fra 2-propanon og dietyleter.Presipitatet ble filtrert fra og tørket. Utbytte: 2,65 g av intermediat 26 (8 %). Moderluten til fraksjon 1 og 2 ble kombinert og løsemidlet ble dampet av. Utbytte: 4,53 g av interme
15 diat27.
b6. Fremstilling av intermediat 28 og 29
OH
■■
''TE
B:
Br
O
I
CH
dia A
tiit efBie ds i 2S‘
siitsnseÆat 28
«BuLi 1,6 M (0,04 mol) i heksan ble tilsatt dråpevis ved -78°C under N2-strøm til en løsning av 7V-(l-metyletyl)-2-propanamin (0,04 mol) i THF (7 0 ml). Blandingen ble brakt til0°C og deretter avkjølt igjen til -78°C. En løsning av intermediat 9 (fremstilt ifølge A3.a)(0,0365 mol) i THF (70 ml) ble tilsatt dråpevis . Blandingen ble rørt ved -78°C i 1 time.
5 En løsning av 4-(dimetylamino)-2-butanon (0,0438 mol) i THF (70 ml) ble tilsatt. Blandingen ble rørt ved -78°C i 1 time, brakt til -30°C, helt ut på is og ekstrahert med EtOAc.Den organiske fasen ble separert, tørket (MgSCU), filtrert og løsemidlet ble dampet av. Residuet (17 g) ble renset ved kolonne-kromatografi på silikagel (eluent:CH2CI2/CH3OH/NH4OH 97/3/0,2; 15-40 pm). To rene fraksjoner ble samlet og deres løse
10 midler ble dampet av. Residuet ble krystallisert fra dietyleter. Presipitatet ble filtrert fra og tørket. Utbytte: 1,2 g av intermediat 28 (9,2 %) og 1 g av intermediat 29 (7,4 %).
De følgende intermediater ble fremstilt ifølge den tidligere prosedyren og ble renset som
indikert.
Intermediat 49 og 50
Residuet (23 g) ble renset ved kolonne-kromatografi på silikagel (eluent:CH2CI2/CH3OH/NH4OH 99/1/0,1). To rene fraksjoner ble samlet og løsemidlet ble dampet av. Utbytte: 2,5 g av fraksjon 1 og 2 g av fraksjon 2. Fraksjon 1 ble krystallisert fra DIPE. Presipitatet ble filtrert fra og tørket. Utbytte: 1,93 g av intermediat 49 (13 %) (sm.p. 180°C). Fraksjon 2 ble krystallisert fra EtOAc. Presipitatet ble filtrert fra og tørket. Utbytte: 1,23 g av intermediat 50 (10,6 %) (sm.p. 142°C).
•GH T \
* Lp
■Sid. Å
o „
„ T CSi \,
IXI X
s jO
iXB
Intermediat 51 og 52
Residuet (20,8 g) ble renset ved kolonne-kromatografi på silikagel (eluent: CH2CI2/CH3OH/NH4OH 99/1/0,1). To rene fraksjoner ble samlet og deres løsemidler ble dampet av. Fraksjon 1 ble krystallisert fra DIPE. Presipitatet ble filtrert fra og tørket. Utbytte: 1,21 g av intermediat 51 (7,3 %) (sm.p. 150°C). Fraksjon 2 ble krystallisert fra EtOAc. Presipitatet ble filtrert fra og tørket. Utbytte: 4,13 g av intermediat 52 (34 %) (sm.p. 230°C).
TX X X
iO
XXX X
K iU CH-X
Eksempel A4
a. Fremstilling av intermediat 13
N Cl
POCI3 (3,453 mol) ble tilsatt sakte ved 5°C til DMF (120 ml). Etter komplett tilsetning ble 4’-fluor-hydrocinnamanilid (0,492 mol) tilsatt. Blandingen ble rørt ved 80°C over natten,deretter brakt til romtemperatur og helt ut på is. EtOAc ble tilsatt. Blandingen ble rørt i 1
5 time mens is ble tilsatt og deretter ekstrahert med EtOAc. Den organiske fasen ble separert, vasket to ganger med H2O, tørket (MgSOO, filtrert og løsemidlet ble dampet av. Utbytte: 80,2 g av intermediat 13 (60 %).
b. Fremstilling av intermediat 14
CH3
En blanding av intermediat 13 (fremstilt ifølge A4.a) (0,295 mol) i CH3ONa 30 % i
10 CH3OH (250 ml) og CH3OH (250 ml) ble rørt ved 80°C over natten. Blandingen ble brakt til romtemperatur, helt ut på is og ekstrahert med EtOAc. Den organiske fasen ble separert, vasket med H2O, tørket (MgSO^, filtrert og løsemidlet ble dampet av. Residuet (57 g) ble renset ved kolonne-kromatografi på silikagel (eluent: CH2Cl2/sykloheksan 20/80; 20-45pm). De rene fraksjonene ble samlet og løsemidlet ble dampet av. Utbytte: 27 g av inter
15 mediat 14 (34 %).
c. Fremstilling av intermediat 15 og 16
'Cl
di a A.
Iréefni&djai 15
dia E
nBuLi 1,6 M (0,067 mol) i heksan ble tilsatt dråpevis ved -30°C under N2-strøm til en løsning av N-( 1 -metyletyl)-2-propanamin (0,067 mol) i THF (150 ml). Blandingen ble rørtved -20°C i 30 minutter og deretter avkjølt til -70°C. En løsning av intermediat 14 (fremstilt ifølge A4.b) (0,044 mol) i THF (50 ml) ble tilsatt dråpevis . Blandingen ble rørt ved
5 70°C i 45 minutter. En løsning av 3-(dimetylamino)-l-fenyl-l-propanon (0,053 mol) i
THF (5 Oml) ble tilsatt dråpevis. Blandingen ble rørt ved -60°C i 2 timer, hydrolysert medis-vann og ekstrahert med EtOAc. Den organiske fasen ble separert, tørket (MgSCT), filtrert og løsemidlet ble dampet av. Residuet (22 g) ble renset ved kolonne-kromatografi påsilikagel (eluent: CH2CI2/CH3OH/NH4OH 99,25/0,75/0,1; 15-40 pm). Tre rene fraksjoner
10 ble samlet og deres løsemidler ble dampet av. Utbytte: 4 g av fraksjon 1, 3 g av fraksjon 2 og 1,3 g av fraksjon 3. Fraksjon 1 ble krystallisert fra EtOAc og dietyleter. Presipitatet ble filtrert fra og tørket. Utbytte: 2,9 g av intermediat 15 (14,8 %). Fraksjon 2 ble krystallisert fra EtOAc og dietyleter. Presipitatet ble filtrert fra og tørket. Utbytte: 1,5 g av intermediat 16 (7,7 %).
Eksempel A5
a. Fremstilling av intermediat 20
Benzenpropanoylklorid (0,53 mol) ble tilsatt sakte ved 5°C under N2-strøm til en løsning av[l,l’-bifenyl]-4-amin (0.443 mol) og EtgN (0.719 mol) i CH2CI2 (750 ml). Etter komplett
tilsetning ble blandingen rørt ved 5°C i 1 time, ved romtemperatur i 2 timer og helt ut i HC1 3N og is. CH2Q2 ble tilsatt. Blandingen ble rørt ved romtemperatur i 30 minutter og ekstrahert med CH2CI2. Den organiske fasen ble separert, vasket med H2O, tørket (MgSCU), filtrert og løsemidlet ble dampet av. Residuet ble tatt opp i dietyleter, filtrert ifra og tørket. Utbytte: 112 g av intermediat 20 (84 %).
b. Fremstilling av intermediat 21
POCI3 (2.24 mol) ble tilsatt dråpevis ved 5°C to DMF (76.8 ml). Intermediat 20 (fremstilt ifølge A5.a) (0,32 mol) ble tilsatt. Blandingen ble rørt ved 80°C over natten, deretter helt ut på is, rørt i 30 minutter og ekstrahert med EtOAc. Den organiske fasen ble separert, tørket (MgSCfi), filtrert og løsemidlet ble dampet av. Residuet (136 g) ble renset ved kolonnekromatografi på silikagel (eluent: ClUCb/sykloheksan 70/30; 20-45 pm). De ønskedefraksjonene ble samlet og løsemidlet ble dampet av. Utbytte: 26 g av intermediat 21 (84 %).
c. Fremstilling av intermediat 22
CH3
En blanding av intermediat 21 (fremstilt ifølge A5.b) (0,0788 mol) i CEfiONa 30% i CH3OH (50 ml) og CH3OH (200 ml) ble rørt ved 80°C over natten. Blandingen ble brakt til romtemperatur, helt ut i is-vann og ekstrahert med EtOAc. Den organiske fasen ble separert, vasket med H2O, tørket (MgSO^, filtrert og løsemidlet ble dampet av. Residuet (30 g) ble renset ved kolonne-kromatografi på silikagel (eluent: ClUC^/sykloheksan 70/30; 2045 pm). De rene fraksjonene ble samlet og løsemidlet ble dampet av. Utbytte: 17 g av intermediat 22 (66 %).
dl. Fremstilling av intermediat 23 og 24
OK
sfe A
«BuLi 1.6 M (0,055 mol) i heksan ble tilsatt dråpevis ved -30°C under N2-strøm til en løsning av 7V-(l-metyletyl)-2-propanamin (0,055 mol) i THF (150 ml). Blandingen ble rørtved -20°C i 30 minutter og deretter avkjølt til -70°C. En løsning av intermediat 22 (fremstilt ifølge A5.c) (0,036 mol) i THF (50 ml) ble tilsatt dråpevis . Blandingen ble rørt ved
5 -70°C i 45 minutter. En løsning av 3-(dimetylamino)-l-fenyl-l-propanon (0,044 mol) i
THF (50 ml) ble tilsatt dråpevis. Blandingen ble rørt ved -70°C i 2 timer, hydrolysert medis-vann og ekstrahert med EtOAc. Den organiske fasen ble separert, tørket (MgSCU), filtrert og løsemidlet ble dampet av.
Residuet (19 g) ble renset ved kolonne-kromatografi på silikagel (eluent:
10 CH2CI2/CH3OH/NH4OH 99,5/0,5/0,1; 15-40 pm). To rene fraksjoner ble samlet og deresløsemidler ble dampet av. Utbytte: 1,3 g av Fraksjon 1 og 1,5 g av Fraksjon 2. Fraksjon 1 ble krystallisert fra EtOAc og dietyleter. Presipitatet ble filtrert fra og tørket. Utbytte: 0,85 g av intermediat 23 (4,7 %) (sm.p. 174°C). Fraksjon 2 ble krystallisert fra dietyleter og DIPE. Presipitatet ble filtrert fra og tørket. Utbytte: 1 g av intermediat 24 (5,5 %) (sm.p.
15 192°C).
De følgende intermediater ble fremstilt ifølge den tidligere prosedyren og ble renset som
indikert.
Residuet (21 g) ble renset ved kolonne-kromatografi på silikagel (eluent:CH2CI2/CH3OH/NH4OH 99,5/0,5/0,1; 20-45 pm). To rene fraksjoner blesamlet og løsemidlet ble dampet av. Utbytte: 1,8 g av fraksjon 1 og 1,5 g
dis
Intermediat
av fraksjon 2. Fraksjon 1 ble krystal
53 og 54
lisert fra DIPE. Presipitatet ble filtrert
fra og tørket. Utbytte: 1,7 g av intermediat 55 (8 %) (sm.p. 148°C). Fraksjon 2 ble krystallisert fra dietyleter. Presipitatet ble filtrert fra og tørket. Utbytte: 1,1 g av intermediat 54 (7 %) (sm.p. 165°C)._
Residuet (23 g) ble renset ved kolonne-kromatografi på silikagel (eluent:
Intermediat
CH2CI2/CH3OH/NH4OH 9,5/0,5/0,l; 20-45 pm). To rene fraksjoner blesamlet og deres løsemidler ble dampet av. Fraksjon 1 ble krystallisert fra
55 og 56
dietyleter. Presipitatet ble filtrert fra og tørket. Utbytte: 1,8 g av intermediat 55 (8 %) (sm.p. 165°C). Fraksjon 2 ble krystallisert fra dietyleter og DIPE. Presipitatet ble filtrert fra og tørket. Utbytte: 1,6 g av intermediat 56 (7 %) (sm.p. 165°C).
OH
QH
d2. Fremstilling av intermediat 36 og 37
CH
di.= A
Intenaedist' 35
dia B &éennsdiat 37
En blanding av .V-( I-mctylctyl)-2-propanamin hydroklorid (I: I) (0,0102 mol) i THF (10ml) ble rørt ved -20°C. «BuLi 1,6 M i heksan (0.0102 mol) ble tilsatt dråpevis . Blandingen ble holdt ved denne temperaturen i 15 minutter, deretter avkjølt til -70°C. En løsning av intermediat 22 (fremstilt ifølge A5.c) (0,0092 mol) i THF (10 ml) ble tilsatt dråpe
5 visved-70°C. Blandingen ble rørt ved denne temperaturen i 30 minutter. Enløsningav3(dimetylamino)-l-(l-naftalenyl)-l-propanon (0,0111 mol) i THF (10 ml) ble tilsatt dråpevis. Blandingen ble rørt ved -70°C i 3 timer, deretter helt ut i is-vann, NaCl og ekstrahertmed EtOAc. Den organiske fasen ble separert, tørket (MgSCU), filtrert, og løsemidlet ble dampet av. Utbytte: 6 g. Denne fraksjonen ble renset ved kolonne-kromatografi på sili
10 kagel (eluent: CH2CI2/CH3OH/NH4OH 99/1/0,1; 15-40 pm). To fraksjoner ble samlet ogløsemidlet ble dampet av. Utbytte: 0,3g av fraksjon 1 og 0,4 g av fraksjon 2. Fraksjon 1 ble krystallisert fra dietyleter. Presipitatet ble filtrert fra og tørket. Utbytte: 0,1 g av intermediat 36 (2 %) (sm.p. 248°C) (dia A). Fraksjon 2 ble krystallisert fra dietyleter. Presipitatet ble filtrert fra og tørket. Utbytte: 0,28 g av intermediat 37 (6 %) (sm.p. 214°C) (dia B).
Eksempel A6
Fremstilling av intermediat 32
CH3
CH
OH
N'
CH
Metylbenzen (2 ml) ble tilsatt til en blanding av benzo[b]tien-2-ylborsyre (0,0016 mol),Pd(0Ac)2 (0,002 g), K3PO4 (0,0021 mol) og disykloheksyl(2’,6’-dimetoksy[l,r-bifenyl]2-yl)fosfin (0,008 g) under N2-strøm. Blandingen ble rørt i 5 minutter. En løsning av for5 bindelse 15 fra W02004/011436 (dia B) (0,00108 mol) i metylbenzen (1 ml) ble tilsatt.
Blandingen ble rørt ved 100°C i 4 timer. Residuet ble renset ved kolonne-kromatografiover kromasil (eluent: CH2Q2/CH3OH 99/1 deretter CEBCb/EtOAc/NEkOEI 95/5/0,5; 10 jim). De rene fraksjonene ble samlet og løsemidlet ble dampet av. Utbytte: 0,125 g av intermediat 32 (dia B) (19 %).
10 Eksempel A7
a. Fremstilling av intermediat 33
CH3
En blanding av intermediat 9 (fremstilt ifølge A3.a) (0,0076 mol), benzo[b]tien-2ylborsyre (0,009 mol), K2CO3 (0,02 mol) og Pd(PPh3)4 (0,0003 mol) i CH3CH2OH (2 ml) og toluen (25 ml) ble rørt og refluksert i 16 timer, deretter avkjølt til romtemperatur og ekstrahert med EtOAc. Den organiske fasen ble vasket med mettet vandig NaCl, tørket
15 (MgSCU), filtrert, og løsemidlet ble dampet av. Residuet (4 g) ble renset ved kolonnekromatografi på silikagel (eluent: CEBCb/sykloheksan 30/70; 15-40um). De rene fraksjonene ble samlet og løsemidlet ble dampet av. Utbytte: 1,45 g av intermediat 33.
b. Fremstilling av intermediat 34 og 35
OH
dis A
«BuLi 1.6 M i heksan (0,0045 mol) ble tilsatt ved -70°C til en blanding av .V-( I -metyletyl )
2- propanamin hydroklorid (1:1) (0,0044 mol) i THF (10 ml). Blandingen ble rørt ved-20°C i 20 minutter. En løsning av intermediat 33 (fremstilt ifølge A7.a) (0,0037 mol) iTHF (10 ml) ble tilsatt ved -70°C. Blandingen ble rørt ved -70°C i 2 timer. En løsning av
3- (dimetylamino)-l-(3-fluorfenyl)-l-propanon (0,0037 mol) i THF (5 ml) ble tilsatt ved 70°C. Blandingen ble rørt ved -70°C i 3 timer. NH4CI 10 % ble tilsatt. Blandingen bleekstrahert med EtOAc. Den organiske fasen ble separert, tørket (MgSCU), filtrert, og løsemidlet ble dampet av. Utbytte: 3 g. Denne fraksjonen ble renset ved kolonne-kromatografipå silikagel (eluent: CH2CI2/CH3OH/NH4OH 99/1/0,1; 15-40 pm). To fraksjoner ble samlet og løsemidlet ble dampet av. Utbytte: 0,35 g av fraksjon 1 og 0,38 g av fraksjon 2. Fraksjon 1 ble krystallisert fra DIPE. Presipitatet ble filtrert fra og tørket. Utbytte: 0,249 g av intermediat 34 (smeltepunkt: 225°C). Fraksjon 2 ble krystallisert fra DIPE. Presipitatet ble filtrert fra og tørket. Utbytte: 0,303 g av intermediat 35 (smeltepunkt: 216°C).
Eksempel A8
a. Fremstilling av intermediat 68
T I ^CH:
H3C 1VCH3
En suspensjon av PdC12(PhCN)2 (0,25 g, 0,00065 mol),
(X-phos) (0,002
H3C
mol) og CS2CO3 (0,13 mol) i DMF (65 ml) ble gjennomboblet medN2. 3-Bromkinolin
(13,5 g, 0,065 mol) ble tilsatt og blandingen ble rørt i 10 minutter ved romtemperatur. 6
klor-l-heksyn (9,1 g, 0,078 mol) ble deretter tilsatt dråpevis og blandingen ble rørt i 6 timerved 80 °C. Mer 6-klor-l-heksyn (0,039 mol) ble tilsatt og reaksjonsblandingen ble rørt i entime til ved 80 °C, deretter i 18 timer ved romtemperatur. Blandingen ble avkjølt til romtemperatur og fortynnet med vann (100 ml), deretter ekstrahert med CH2Q2 (3 x 200 ml). Den organiske fasen ble separert, vasket med mettet NaCl(aq)-løsning, deretter separertigjen. De kombinerte organiske fasene ble tørket (MgSCh), filtrert og løsemidlet ble dampet av. Residuet ble renset ved omvendt-fase høy-ytelses væskekromatografi (Kolonne: XterraPrep MS C18, Lengde: 10 cm, I.D.: 19 mm, partikkelstørrelse: 5 pm; eluent: (0,2 % NH4HCO3 i EBOyCEfiOH (valgfricj/CPhCN gradient). Produktfraksjonene ble kombinert og løsemidlet ble dampet av for å gi intermediat 68 (9 g, 57 %).
b. Fremstilling av intermediat 69 og 70
■OH
En blanding av intermediat 68 (fremstilt ifølge A8.a) (0,00205 mol), (4-klorfenyl)-borsyre(0,0062 mol, 3 ekv.), jodbenzen (0,0041 mol, 2 ekv.), KHCO3 (0,0041 mol) i l-metyl-2pyrrolidinon (16 ml) og vann (4 ml) ble rørt i 10 minutter ved 100 °C. En suspensjon av PdC12(PhCN)2 (0,000021 mol) i l-metyl-2- pyrrolidinon (0,16 ml) ble tilsatt, og blandingenble rørt 18 timer ved 100 °C. Løsemidlet ble deretter dampet av. Residuet ble delt mellom vann (1,5 ml) og CH2CI2 (9 ml). Denne blandingen ble rørt kraftig, og deretter filtrert gjennom et Isolute HM-N filter. Filterresiduet ble vasket to ganger med CH2Q2 (4,5 ml)og en gang med CH2CI2 (3 ml). Løsemidlet ble dampet av og residuet ble renset ved omvendt-fase HPLC. Utbytte: Intermediat 69 (53 mg) og intermediat 70 (106 mg). De følgende intermediatene oppsummert i Tabell 1 (E/Z konfigurasjon ikke bestemt) ble fremstilt ifølge den tidligere prosedyren:
Tabell 1
Intermediat
Nr.
Struktur
Q
( Y Y Y
Q
°^ch3
Cl 07^—"
ch3
CN CO^~" c< ch3
.ch3 ox 3 07^~" c< ch3
CN ay^~" Cl
Intermediat
Nr.
Struktur
0^ 3
Cl
Cl
Cl
CJ
Cl
CN
( T J T
0"CH3 0
Eksempel A9
a. Fremstilling av intermediat 71
o
I ch3
«BuLi 1,6M i heksan (0,0346 mol) ble tilsatt dråpevis ved -20°C til en løsning av7V-(l-metyletyl)-2-propanamin (0.0346 mol) i THF (70 ml) under N2-strøm. Blandingen blerørt ved -20°C i 20 minutter, deretter avkjølt til -70°C. En løsning av 6-brom-2-metoksy-3
5 (fenylmetyl)-kinolin (intermediatforbindelse 3 (Eks. A3) av W02004/011436) (0,029 mol)
i THF (90 ml) ble tilsatt. Blandingen ble rørt ved-70°C i 1 time. En løsning av l-(5-klor-loksopentyl)-7/Z-benzotriazol (0,0576 mol) i THF (100 ml) ble tilsatt. Blandingen ble rørtved -70°C i 3 timer. H2O ble tilsatt. Blandingen ble ekstrahert med EtOAc. Den organiskefasen ble vasket med H2O, deretter med mettet vandig NaCl løsning, tørket (MgSCU), fil
10 trert og løsemidlet ble dampet av. Residuet (19 g) ble renset ved kolonne-kromatografi påsilikagel (eluent: Sykloheksan/AcOEt 93/7; 20-45 pm). Fraksjonen ble samlet og løsemidlet ble dampet av. Utbytte: 3,85 g med råprodukt (30%). Etter krystallisering fra DIPE, ble presipitatet filtrert fra og tørket. Utbytte: 2,65 g av intermediat 71 (21%).
b. Fremstilling av intermediat 72
s
o
N O
En blanding av intermediat 71 (0,00224 mol), (lS,4S)-2-benzyl-2,5diazabisyklo[2.2.1]heptan dihydrobromid (0.0045 mol) og kaliumkarbonat (0,009 mol) i acetonitril (20 ml) ble rørt under refluks i 24 timer og ble deretter avkjølt til romtemperatur. H2O ble tilsatt. Blandingen ble ekstrahert med EtOAc. Den organiske fasen ble vasket
5 med H2O, deretter med mettet vandig NaCl løsning, tørket (MgSCU), filtrert og løsemidlet ble dampet av. Residuet (1,55 g) ble renset ved kolonne-kromatografi på silikagel (eluent:CH2C12/CH3OH/NH4OH 95/5/0,1; 15-40 pm). Fraksjonen ble samlet og løsemidlet bledampet av. Utbytte: 1.1 g av intermediat 72 (82%).
Eksempel A10
a. Fremstilling av intermediat 74
CH3
.N.
CH
10 En blanding av 7-klor-l-fenyl-3-heptanon (fremstilt ifølge prosedyrene tilW02007/000435) (3 g, 13.3 mmol), A-etylmetylamin (2,8 ml, 26,6 mmol) og K2CO3 (4,1g, 29,3 mmol) i acetonitril (30 ml) ble rørt og refluksert over natten. Reaksjonsblandingen ble avkjølt til romtemperatur, helt ut i vann og ekstrahert med EtOAc. Den organiske fasen ble separert, vasket med vann og mettet NaCl(aq)-løsning, tørket over MgSO4 og dampet
15 inn til tørrhet. Residuet ble renset ved kolonne-kromatografi (SiO2 15-40pm, eluent:DCM/MeOH/NEEOH.vandig: 97/3/0,1 til 95/5/0,5). De rene fraksjonene ble samlet og løsemidlet ble dampet inn til tørrhet.
Utbytte: 1,7 g av intermediat 74, 60%.
b. Fremstilling av intermediat 73
Br
intermediat 73 tdiarictirig av tfiastereoisonwer)
w-BuLi (1.6 M i heksaner, 7,4 ml, 11.8 mmol) ble tilsatt dråpevis til en løsning av diisopropylamin (1,6 ml, 11,8 mmol) i THF (8 ml) ved -20°C under nitrogen. Reaksjonsblandingenble rørt i 30 minutter og ble deretter avkjølt til -78 °C. En løsning av 6-brom-2-metoksy-3(fenylmetyl)-kinolin (intermediatforbindelse 3 (Eks. A3) av W02004/011436) (1,9 g, 5,9mmol) i THF (10 ml) ble tilsatt dråpevis og ble så rørt i 1 time ved -78 °C. En løsning avintermediat 74 (1,9 g, 7,68 mmol) i THF (10 ml) ble tilsatt dråpevis deretter rørt i 1 time ved -78 °C. Vann og EtOAc ble tilsatt, den organiske fasen ble separert, vasket med vannog mettet NaCl(aq)-løsning, tørket over MgSCU og dampet inn til tørrhet. Residuet ble renset ved kolonne-kromatografi (SiC>2 15-40 pm, eluent: DCM/MeOH/bTEOH aq: 97/3/0,5).De rene fraksjonene ble samlet og løsemidlet ble dampet inn til tørrhet. Den andre fraksjonen fra kolonnen tilveiebrakte intermediat 73 (0,22 g, 7 %) som en blanding av diastereoisomere.
Eksempel All
a. Fremstilling av intermediat 75
OH
En løsning av 1 -brom-4-klorbutan (22,25 ml, 0,19 mol) i dietyleter (100 ml) ble tilsatt dråpevis (under N2 atmosfære) til en suspensjon av aktivert Mg-spon (4,67 g, 0,19 mol) i dietyleter (100 ml). Noen krystaller med jod ble også tilsatt. Temperaturen i reaksjonskolben økte, og den oransje fargen forandret seg til hvit. Med en gang tilsetningen av l-brom-4klorbutan var ferdig, ble reaksjonen avkjølt i et isbad og 2-naftalenkarboksaldehyd (20,00g, 0,13 mol) ble tilsatt dråpevis som en løsning i THF (200 ml, tørr). Reaksjonsblandingen ble rørt i isbadet i 4 timer. Deretter ble blandingen tilsatt NH4CI 1 N. Begge fasene ble separert. Den organiske fasen ble vasket med mettet NaCl(aq)-løsning, tørket (MgSCU), filtrert og løsemidlet ble dampet av. Residuet ble renset ved flash-kromatografi (eluent: nheksan/EtOAc 20:1). De ønskede fraksjonene ble samlet og løsemidlet ble dampet av, utbytte intermediat 75.
b. Fremstilling av intermediat 76
O
Intermediat 75 (9.97 g, 0,04 mol) ble løst i CH2Q2 (120 ml) og reaksjonskolben ble avkjølt i et isbad. MnCh (34,85 g, 0,40 mol) ble tilsatt og reaksjonsblandingen ble rørt i isbadet i 1 time og deretter over natten ved romtemperatur. Neste morgen ble en ekstra mengde med MnCh (10 ekv.) tilsatt, og til ettermiddagen ble igjen en ekstra mengde med MnCh (10 ekv.) tilsatt. Blandingen ble rørt over natten ved romtemperatur. Deretter ble MnCb fjernet ved filtrering over Celite. Produktet ble renset ved flash-kromatografi (eluent: nheksan/EtOAc 40:1). Utbytte: 6,91 g av intermediat 76 (70 %).
c. Fremstilling av intermediat 77
En blanding av intermediat 76 (1,00 g, 0,00405 mol), 1 -metylhomopiperazin (1,01 ml,0,0081 mol) og K2CO3 (1,68 g, 0,0081 mol) i CH3CN (12,16 ml) ble refluksert ved 80 °C over helgen. Uorganiske salter ble fjernet ved filtrering og råproduktene ble renset ved flash-kromatografi (eluent: w-heksan/EtOAc). De ønskede fraksjonene ble samlet og løsemidlet ble dampet av. Utbytte: 0,26 g av intermediat 77 (20 %).
d. Fremstilling av intermediat 78
tøtermecfiart 78 (tøanStog av diasterecisamefsr
Litiumdiisopropylamin (1,44 ml av a 2 M løsning i THF/heptaner; 0,00288 mol) ble løst i THF (9,61 ml; tørr) og denne løsningen ble avkjølt til -70 °C. 6-brom-2-metoksy-3(fenylmetyl)-kinolin (intermediatforbindelse 3 (Eks. A3) av W02004/011436) (0,79 g,0,0024 mol) ble tilsatt dråpevis som en løsning i THF (7,21 ml; tørr) og blandingen ble rørt i 2 timer ved - 70 °C. Deretter ble intermediat 77 (0,78 g, 0,0024 mol) tilsatt dråpevis somen løsning i THF (7,21 ml; tørr) og reaksjonsblandingen ble rørt i 3 timer ved - 70 °C. Deretter ble H2O (q.s.) tilsatt (stopping av reaksjonen ved -70 °C), fulgt av EtOAc. Fasene bleseparert og den organiske fasen ble vasket med mettet NaCl(aq)-løsning, tørket (MgSCU),filtrert og løsemidlet ble dampet av. Residuet ble renset ved flash-kromatografi. De ønske
de fraksjonene ble samlet og løsemidlet ble dampet av. Utbytte: 0,429 g av intermediat 78 som en blanding av diastereoisomere.
B. Fremstilling av sluttforbindelsene
Eksempel B1
Fremstilling av forbindelse 1
Cl
CH3
.N.
CH
Br
N O
I CH
5 En blanding av intermediat 4 (fremstilt ifølge Al.d) (0,0003 mol) og PPA (1,6 g) ble rørt ved 100°C over natten. H2O og K2CO3 ble tilsatt. Blandingen ble ekstrahert med CH2CI2. Den organiske fasen ble separert, tørket (MgSCU), filtrert, og løsemidlet ble dampet av. Residuet ble renset ved kolonnekromatografi over kromasil (eluent: CH2CI2/CH3OH/NH4OH 99/1/0,1 til 94/6/0,6; 3,5 pm). De rene fraksjonene ble samlet og
10 løsemidlet ble dampet av. Utbytte: 0,13 g (84 %). Denne fraksjonen ble renset ved kolonnekromatografi over C18 (eluent: CH3OH/NH4HCO3 0,5 % 85/15; 5 pm). De rene fraksjonene ble samlet og løsemidlet ble dampet av. Utbytte: 0,13 g av forbindelse 1.
Eksempel B2
Fremstilling av forbindelse 2, 3 og 4
forbindelse
En blanding av intermediat 7 (fremstilt ifølge A2.c) (0,0002 mol) og PPA (1,3 g) ble rørt
15 ved 100°C for 18 timer, deretter avkjølt til romtemperatur, helt ut i H2O, gjort basisk med K2CO3 og ekstrahert med EtOAc. Den organiske fasen ble vasket med mettet vandig NaCl, tørket (MgSC>4), filtrert, og løsemidlet ble dampet av. Residuet ble renset ved kolonne
kromatografi over kromasil (eluent: CH2CI2/CH3OH/NH4OH 99/1/0,1 til 94/6/0,6; 5gm). To fraksjoner ble samlet og løsemidlet ble dampet av. Utbytte: 0,021 g av fraksjon 1 og 0,046 g av fraksjon 2. Hver fraksjon ble renset ved kolonne-kromatografi over Cl 8 (eluent:CH3OH/NH4HCO3 0,5% 85/15 til 80/20; 5 pm). Fraksjon 1 ga opphav til 0,003 g av for
5 bindelse 3 og 0,008 g av forbindelse 4, og fraksjon 2 tilveiebrakte 0,027 g av forbindelse 2.
Eksempel B3
Fremstilling av forbindelse 5 og 6
Er
II
fef tan deis s 8
En blanding av intermediat 11 (fremstilt ifølge A3.bl) (0,0002 mol) og PPA (1,5 g) ble rørt ved 100°C over natten, deretter avkjølt til romtemperatur, helt ut i H2O, gjort basisk
10 med K2CO3 og ekstrahert med EtOAc. Den organiske fasen ble vasket med H2O og mettet vandig NaCl, tørket (MgSC^), filtrert, og løsemidlet ble dampet av. Residuet (0,17 g) ble renset ved kolonne-kromatografi over kromasil (eluent: CH2CI2/CH3OH/NH4OH 99/1/0,1til 94/6/0,6; 5 pm). To fraksjoner ble samlet og løsemidlet ble dampet av. Utbytte: 0,011 g av forbindelse 5 (8 %) og 0,075 g av forbindelse 6 (52 %).
15 Eksempel B4
a. Fremstilling av forbindelse 7 og 8
En blanding av intermediat 19 (0,00037 mol) og PPA (2 g) ble rørt ved 100°C over natten, deretter brakt til romtemperatur, helt ut i H2O, gjort basisk med K2CO3 10% og ekstrahert
med EtOAc. Den organiske fasen ble separert, tørket (MgSCU), filtrert og løsemidlet ble dampet av. Residuet (0,397 g) ble renset ved kolonne-kromatografi over kromasil (eluent:CH2CI2/CH3OH/NH4OH 97/3/0,1; 10 pm). To fraksjoner ble samlet og løsemidlet ble dampet av. Utbytte: 0,1 g av forbindelse 7 og 0,006 g av forbindelse 8.
b. Fremstilling av forbindelse 9 og 10
CH3
,N.
CH
CH3
CH
Br
N O
I ch3 compound 10
N
I
CH: compound 9
5 En blanding av intermediat 48 (fremstilt ifølge A3.b4) (0,009 mol) og PPA (50 g) ble rørt ved 100°C i 2 timer, helt ut på is, gjort basisk med K2CO3 og ekstrahert med CH2CI2. Den organiske fasen ble separert, tørket (MgSCfi), filtrert, og løsemidlet ble dampet av. Residuet (5 g) ble renset ved kolonne-kromatografi på silikagel (eluent:CH2CI2/CH3OH/NH4OH 97/3/0,1; 15-40 pm). To fraksjoner ble samlet og løsemidlet ble10 dampet av. Utbytte: 2 g av fraksjon A og 0,9 g av fraksjon B. Fraksjon B ble tatt opp i
DIPE. Presipitatet ble filtrert fra, vasket med aktivert kull i 2-propanon og tørket. Utbytte:0,27 g av forbindelse 9. Fraksjon A ble renset ved kolonne-kromatografi på silikagel (eluent: CE^C^/zTrOH/NEkOH 97/3/0,2; 15-35pm). De ønskede fraksjonene ble samlet, løsemidlet ble dampet av og residuet ble tørket. Utbytte: 0,3 g av forbindelse 10.
15 Eksempel B5
a. Fremstilling av forbindelse 11
ch3
CH
SOCI2 (0,0002 mol) ble tilsatt dråpevis ved 5°C til en løsning av intermediat 24 (fremstilt ifølge A5.dl) (0.0002 mol) i pyridin (1 ml). Blandingen ble rørt ved 5°C i 2 timer, deretter rørt ved romtemperatur over natten, fortynnet i H2O og ekstrahert med EtOAc. Den organiske fasen ble vasket med mettet vandig NaCl, tørket (MgSO4), filtrert og løsemidlet ble
dampet av. Residuet ble renset ved kolonne-kromatografi over kromasil (eluent:CH2CI2/CH3OH/NH4OH 99/1/0,1 til 94/6/0,6; 5 pm). De rene fraksjonene ble samlet og løsemidlet ble dampet av. Utbytte: 0,086 g av forbindelse 11 (68 %).
b. Fremstilling av forbindelse 8
CH3
CH
Br
N O I CH3
SOCI2 (0,0064 mol) ble tilsatt ved 0°C til en løsning av intermediat 19 (fremstilt ifølge
5 A3.b4) (0.0058 mol) i pyridin (4.4 ml). Blandingen ble rørt ved 0°C i 1 time, helt ut i H2O
og ekstrahert med EtOAc. Den organiske fasen ble vasket med mettet NaCl, tørket (MgSCU), filtrert og løsemidlet ble dampet av. Residuet (2 g) ble renset ved kolonnekromatografi på silikagel (eluent: CH2CI2/CH3OH/NH4OH 97/3/0,1; 15-40pm). Utbytte:1,7g (57 %). Krystallisering fra CH3CN ga opphav til 1,2 g av forbindelse 8 (40 %) (smel
10 tepunkt: 128°C).
Eksempel B6
Fremstilling av forbindelse 12
CH3
,N.
CH
Br
'N'
CH
SOCI2 (0,0011 mol) ble tilsatt dråpevis ved 0°C til en løsning av intermediat 46 (fremstilt ifølge A3.b3) (0,001 mol) i pyridin (6 ml). Blandingen ble rørt ved 0°C i 2 timer, deretter rørt ved romtemperatur i 24 timer, helt ut i K2CO3 10 % (vandig) og ekstrahert med EtOAc.
15 Den organiske fasen ble vasket med H2O, deretter med mettet vandig NaCl, tørket (MgSO4), filtrert og løsemidlet ble dampet av. Residuet (lg) ble renset ved kolonnekromatografi på silikagel (eluent: CH2CI2/CH3OH/NH4OH 95/5/0,5; 15-40pm). De renefraksjonene ble samlet og løsemidlet ble dampet av. Residuet (0,15 g) ble krystallisert fra
dietyleter. Presipitatet ble filtrert fra og tørket. Utbytte: 0,052 g av forbindelse 12 (10 %) (smeltepunkt: 145°C).
Eksempel B7
Fremstilling av forbindelse 13
CH3
CH
Br
N b
I (II
SOCI2 (0,0108 mol) ble tilsatt dråpevis til en løsning av intermediat 27 (fremstilt ifølge 5 A3.b5) (0,0098 mol) i pyridin (50 ml). Blandingen ble helt ut på is og ekstrahert med
EtOAc. Den organiske fasen ble separert, vasket med en løsning av K2CO3 10 %, tørket over MgSCfi, filtrert og løsemidlet ble dampet av. Residuet (4,5 g) ble renset ved kolonnekromatografi på silikagel (eluent: CH2CI2/CH3OH/NH4OH 99/1/0,1). De rene fraksjonene ble samlet og løsemidlet ble dampet av. Utbytte: 3,6 g (73,4 %). En del av denne fraksjo10 nen (2 g) ble krystallisert fra DIPE. Presipitatet ble filtrert fra og tørket. Utbytte: 1,6 g av forbindelse 13.
Eksempel B8
Fremstilling av forbindelse 14 og 15
r 1 T
'45
Ota
for&ingefee 15
SOCI2 (0,0004 mol) ble tilsatt dråpevis ved 5°C til en løsning av intermediat 28 (fremstilt ifølge A3.b6) (0.0003 mol) i pyridin (1.8 ml). Blandingen ble rørt ved 5°C i 2 timer, deret15 ter rørt ved romtemperatur over natten, fortynnet i H2O og ekstrahert med EtOAc. Den organiske fasen ble vasket med mettet vandig NaCl, tørket (MgSO4), filtrert og løsemidlet ble dampet av. Residuet ble renset ved kolonne-kromatografi over kromasil (eluent:CH2CI2/CH3OH/NH4OH 99/1/0,1 til 94/6/0,6; 5pm). De rene fraksjonene ble samlet og
løsemidlet ble dampet av. Residuet ble renset ved kolonne-kromatografi over Cl8 (eluent:CH3OH/NH4HCO3 0,5 % 85/15; 5 pm). De rene fraksjonene ble samlet og løsemidlet ble dampet av. Utbytte: 0,021 g av forbindelse 15 (11 %) og 0,036 g av forbindelse 14 (19 %).
5 Eksempel B9
Fremstilling av forbindelse 16, 17 og 18
SJ
fefbind&lsa 17 (Z)
ferbhiijeiise 16
fof&ta deise 1
SOCI2 (0,0003 mol) ble tilsatt sakte ved 5°C til en løsning av intermediat 43 (fremstilt ifølge A3.bl) (0,0002 mol) i pyridin (1,3 ml). Blandingen ble rørt ved 5°C i 2 timer, deretter rørt ved romtemperatur over natten. Residuet ble renset ved kolonne-kromatografi overkromasil (eluent: CH2Q2/CH3OH/NH4OH 97/3/0,1; lOum). Tre fraksjoner ble samlet og 10 løsemidlet ble dampet av. Utbytte: 0,073 g av fraksjon A, 0,012 g av fraksjon B og 0,012 g av forbindelse 16 (8 %). Fraksjon A og fraksjon B ble renset ved kolonne-kromatografiover Cl8 (eluent: CH3OH/NH4HCO3 0,5% 85/15; 5pm). To fraksjoner ble samlet og løsemidlet ble dampet av. Utbytte: 0,048 g av forbindelse 17 (33 %) og 0,01 g av forbindelse 18 (7 %).
15 Eksempel B10
Fremstilling av forbindelse 49
Piperidin (3 ekv.) ble tilsatt til en suspensjon av intermediat 69 (fremstilt ifølge A8.b) (0,0001 mol) og Na2CC>3 (2 ekv.) i CH3OH (3 ml). Reaksjonsblandingen ble refluksert i 18
timer. Blandingen ble deretter avkjølt. Løsemidlet ble dampet av. CH2Q2 (9 ml) og H2O (1 ml) ble tilsatt. Den to-fasede blandingen ble rørt kraftig i 10 minutter, deretter filtrertgjennom et Isolute HM-N filter. Filterresiduet ble vasket med CH2Q2 (3 x 3ml) og filtratetble dampet av. Residuet ble løst i CH2CI2 (2 ml), deretter renset ved å bruke en Sep-Pak
5 Vac 6cc Silikakassett (1 g; Waters katalog # WAT036910; kolonnen ble forfuktet med CH2CI2 (5 ml); en løsning av prøven i 2 ml av CH2CI2 ble satt på; eluent: CH2CI2/CH3OH 100/0 (7.5 ml), 99/1 (15 ml), 95/5 (10 ml); 0/100 (10 ml)). Produktfraksjonene ble samlet og løsemidlet ble dampet av. Utbytte: 0,033 g av forbindelse 49.
Forbindelse 19 ble fremstilt ifølge en tilsvarende prosedyre.
10 Eksempel Bil
a. Fremstilling av forbindelse 20
ch3
CH
■N \
I CH
En blanding av forbindelse 4 (fremstilt ifølge B2) (0,154 mol), fenylborsyre (0,232 mol), Pd(OAc)2 (0,0003 g), K3PO4 (0.308 mol) og 2-disykloheksylfosfino-2’,6’-dimetoksy-l,lbifenyl (0,0013 g) i metylbenzen (1 ml) ble rørt ved 100°C i 4 timer under N2-strøm, deretter fortynnet i H2O og ekstrahert med CH2CI2. Den organiske fasen ble separert, tørket
15 (MgSC>4), filtrert og løsemidlet ble dampet av. Residuet ble renset ved kolonnekromatogra
fi på silikagel (eluent: CH2CI2/CH3OH/NH4OH 94/6/0,6; 5pm). De rene fraksjonene ble samlet og løsemidlet ble dampet av. Utbytte: 0,019 g (24 %). Denne fraksjonen ble renset ved kolonnekromatografi over Cl8 (eluent: CH3OH/NH4HCO3 90/10; 5um). De rene fraksjonene ble samlet og løsemidlet ble dampet av. Utbytte: 0,009 g av forbindelse 20.
b. Fremstilling av forbindelse 21 og 22
CH'
’ ''W
forSMsIs» 21
f&rtåMieise 22
En blanding av forbindelse 10 (fremstilt ifølge B4.b) (0,0005 mol), 2-furanyl-borsyre(0,0011 mol) og Pd(PPh3)4 (0,0022 mol) i IS^COg 2M (16 ml) ble rørt ved 80°C over natten, deretter fortynnet i H2O og ekstrahert med EtOAc. Den organiske fasen ble vasket med H2O, tørket (MgSCU), filtrert og løsemidlet ble dampet av. Residuet (0,38 g) ble ren
5 set to ganger ved kolonnekromatografi over kromasil (eluent: CH2Q2/CH3OH/NH4OH 97/3/0,1; 10 pm deretter CH3CN/NH4HCO3 0,5% 93/7; 5pm). To fraksjoner ble samlet og løsemidlet ble dampet av. Utbytte: 0,013 g av forbindelse 22 (4 %) og 0,109 g av fraksjon 1. Fraksjon 1 ble renset ved kolonnekromatografi på silikagel (eluent: CH3OH/NH4HCO3 80/20; 5 pm). Tre fraksjoner ble samlet og løsemidlet ble dampet av. Utbytte: 0,041 g av 10 forbindelse 21 (første fraksjon) (de to andre fraksjonene var blandinger av forbindelse 21 og 22).
Eksempel B12
Fremstilling av forbindelse 23
CH3
I CH
,+*Crl
•N\ ‘
CH
Br
N'
CH
En blanding av forbindelse 25 (fremstilt ifølge B5) (0,0002 mol) og CH3I (0,0003 mol) i
CH3-C(=O)-CH3 (3 ml) ble rørt ved romtemperatur i 14 timer, deretter dampet av. Utbytte:15 0,107 g av forbindelse 23 (83 %).
Eksempel B13
Fremstilling av forbindelse 7 og 8
B:
S:
SOCI2 (0,14 ml) ble tilsatt ved 0°C til en løsning av av intermediat 19 (fremstilt ifølge A3.b4) (0,0016 mol) i pyridin (1,33 ml). Blandingen ble rørt ved 0°C i 1 time, deretter rørt ved romtemperatur i 30 minutter, helt ut i H2O og ekstrahert med EtOAc. Den organiske
5 fasen ble vasket med mettet NaCl, tørket (MgSCU), filtrert og løsemidlet ble dampet av.
Residuet ble renset ved kolonne-kromatografi over kromasil (eluent:CH2CI2/CH3OH/NH4OH 97/3/0,1; 10 pm). Tre fraksjoner ble samlet og løsemidlet ble dampet av. Utbytte: 0,6 g av fraksjon A (69 %), 0,015 g av fraksjon B og 0,12 g av forbindelse 7 (14 %). Fraksjon A ble krystallisert fra DIPE/CH3CN. Presipitatet ble filtrert fra
10 og tørket. Utbytte: 0,31 g av forbindelse 8 (36 %) (smeltepunkt: 128°C).
Se også B4a og B5.b
Eksempel B14
Fremstilling av forbindelse 60
Br
N O I ch3
N
En løsning av dietyl cyanometylacetat (0,0005mol) i THF (4ml) ble rørt og kjølt ved 0°C. Natriumhydrid (60% i mineralolje) (O.OOOSmol) ble tilsatt porsjonsvis deretter rørt 30 mi
15 nutter ved 0°C. Intermediat 72 (fremstilt ifølge A9.b) i THF (2ml) ble tilsatt ved 0°C deretter ble blandingen rørt i 18 timer ved romtemperatur. H2O ble tilsatt. Blandingen ble ekstrahert med EtOAc. Den organiske fasen ble vasket med H2O, deretter med mettet van
dig NaCl løsning, tørket (MgSCU), filtrert og løsemidlet ble dampet av. Residuet (0,22g) ble renset ved kolonne-kromatografi over kromasil (eluent: CH2Q2/CH3OH/NH4OH98/2/0,2 deretter CH2CI2/CH3OH/NH4OH 90/10/1; 3-5 pm). Fraksjonen ble samlet og løsemidlet ble dampet av. Utbytte: 0,06 g av forbindelse 60 (30%).
5 Eksempel B15
a. Fremstilling av forbindelse 61
CH
Br
CH
Tionylklorid (0,0004 mol) ble tilsatt dråpevis ved 0°C til en løsning av intermediat 73 (0.0003 mol) i pyridin (0.4ml). Blandingen ble rørt ved 0°C i 1 time. H2O ble tilsatt. Blandingen ble ekstrahert med EtOAc. Den organiske fasen ble vasket med H2O, deretter med mettet vandig NaCl løsning, tørket (MgSCfi), filtrert og løsemidlet ble dampet av.
10 Residuet ble renset ved kolonne-kromatografi over kromasil (eluent: CH2CI2 deretterCH2CI2/CH3OH/NH4OH 92 /8/0,8; 3-5 pm). Fraksjonen ble samlet og løsemidlet ble dampet av. Utbytte: 0,02 g av forbindelse 61 (E-isomer) (13%).
b. Fremstilling av forbindelse 62
Fffifbincfeisg §2 (ftimarafea®)
Forbindelse 62 ble fremstilt ifølge Eksempel Bl5.a, men med utgangspunkt fra intermediat 78. Residuet ble renset ved kolonnekromatografi over kromasil (eluent: CH2CI2 deret
ter CH2CI2/CH3OH/NH4OH 94 /6/0,5; 10 jim). To fraksjoner ble samlet og løsemidlet ble dampet av Fl (0,07 g) og F2 (0,084 g). Fl ble renset igjen ved kolonnekromatografi over kromasil (eluent: CH2Q2 deretter CH2CI2/CH3OH/NH4OH 94 /6/0,6; 250 x 30mm). Fl.l (0,037g) ble tatt opp i etanoFaceton (5/95) og 1 ekv. med fumarsyre i aceton ble tilsatt ved romtemperatur. Presipitatet ble filtrert av og tørket. Utbytte: 0,019 g av forbindelse 62 (3%; E-isomer; fumarsyresalt), sm.p.°C: 204.
c. Fremstilling av forbindelse 63
For&indelse 63 (ftimaralsaiO
Dietylaminotrifluoridsulfid (0,0015 mol) ble tilsatt dråpevis ved 0°C til en løsning av intermediat 78 (0,0015 mol) i THF (90ml). Blandingen ble rørt ved romtemperatur i 2 dager. Blandingen ble stoppet med Na2CO3 deretter ekstrahert med EtOAc. Den organiske fasen ble tørket (MgSCU), filtrert og løsemidlet ble dampet av. Residuet (0,96g) ble forrenset med kolonnekromatografi over Kromasil (eluent: CH2CI2 deretter CH2CI2/CH3OH/NH4OH 95 /5/0,5; 15-40 pm). Den nye fraksjonen (0,63g) ble renset vedkolonnekromatografi over Xbridge (eluent: gradient av CH3OH/NH4HCO3, 5%: 18-5 pm).Fraksjon 1 (0,08 g) ble tatt opp i etanoFaceton (5/95) og 1 ekv. med fumarsyre i aceton ble tilsatt ved romtemperatur. Presipitatet ble filtrert av og tørket. Utbytte: 0,07 g av forbindelse 63 (Z-isomer; fumarsyresalt) (6 %), sm.p.°C: 179.
Tabeller 2 til 9 lister opp forbindelsene med formel (Ia) som ble fremstilt ifølge én av eksemplene over (Eks. No.)
For et antall av forbindelsene ble smeltepunkter oppnådd med en Kofler "hot bench", bestående av en oppvarmet plate med lineær temperaturgradient, en glidepeker og en temperaturskala i grader Celsius.
Tabell 2
R6
R3 x
N'
I
ch3
Forb.
nr.
Eks.
nr.
R1
X
R6
R3
q
R4
R5
Egenskaper
B8
-Br
-H
-ch3
i
-ch3
-ch3
E eller Z
B9
-Br
-H
i
-ch3
-ch3
E
B9
-Br
-H
^0^
i
-ch3
-ch3
Z
B5
-F
-H
d
i
-ch3
-ch3
Z
B7
-Br
-H
i
-ch3
-ch3
Z sm.p. 150 °C
B6
-Br
-H
-ch3
-ch3
E eller Z sm.p. 145°C
B5
-Br
-H
-ch3
-ch3
Z
B5.a
-Br
-H
-ch3
-ch3
E sm.p. 128 °C
B15.a
-Br
-H
ch2ch3
-ch3
E
B5.b
-Br
-H
-ch3
-ch3
75/25 ratio av isomere
B8
-Br
-H
ch2ch3
ch2ch3
Z
B5
-Br
-F
-ch3
-ch3
Z
Forb.
nr.
Eks.
nr.
R1
X
R6
R3
q
R4
R5
Egenskaper
Bl
-Br
s
-H
i
-ch3
-ch3
z
B5
-ch3
-H
d
i
-ch3
-ch3
z
B5
-och3
-H
i
-ch3
-ch3
z
Bll.b
n
-H
i
-ch3
-ch3
E/Z 60/40
B5
-H
^0
i
-ch3
-ch3
z
B5
-H
i
-ch3
-ch3
60/40 ratio av isomere
Bll.a
s
-H
i
-ch3
-ch3
Z
B5
Ooi
-H
p
i
-ch3
-ch3
Z
B5
Oql
-H
i
-ch3
-ch3
60/40 ratio av isomere sm.p. 122°C
Tabell 3
^R'
R
R3
X
N'
Forb.
nr.
Eks.
nr.
R1
X
R6
R3
R4
R5
Egenskaper
B8
-Br
-H
-ch3
-ch3
-ch3
E eller Z
Forb.
nr.
Eks.
nr.
R1
X
R6
R3
R4
R5
Egenskaper
Bl
-Br
-H
-ch3
-ch3
-ch3
75/25 ratio av isomere
B9
-Br
-H
-ch3
-ch3
Z
Bl
-Br
-H
^0
-ch3
-ch3
E/Z n.d.
sm.p.
135°C
Bl
-Br
-H
^0
ch2ch3
ch2ch3
Z
Bl
-Br
-H
-ch3
-ch3
Z
B5.b
-Br
-H
-ch3
-ch3
z
Bl
-Br
-Cl
d
-ch3
-ch3
z
Bl
-Br
s
-H
-ch3
-ch3
E eller Z
Bl
-Br
s
-H
p
-ch3
-ch3
E eller Z
Bl
-F
-H
^0
-ch3
-ch3
E eller Z
Bll.b
n
-H
-ch3
-ch3
blanding av isomere
Bll.a
s
-H
"^0
-ch3
-ch3
E eller Z
Bll.b
|l 1
-H
-ch3
-ch3
Z sm.p. 176°C
Tabell 4
N |
ch3
Forb.
nr.
Eks. nr,
R1
J
W
Egenskaper
B3
-Br
b
E eller Z
B3
-Br
b
E eller Z
B8
-Br
z-zy
E eller Z
Bl
-Br
Z/E 90/10
B8
-Br
ch3
Z/E 60/40
Bl
-Br
ch3
Z/E 90/10
Bll.a
q
b
Z
Tabell 5
N'
ch3
Forb.
nr.
Eks.
nr..
R1
R3
J FT
Egenskaper
B8
-Br
^0
X
z-z
z
E
B8
-Br
d
l_
ch3
Z
B12
-Br
^0
Z zCH3
Xch3 ch3
Z jodid salt
B15.b
-Br
E .fumarat sm.p. 204°C
B15.c
-Br
/-n^A-ch3
Z .fumarat sm.p. 179°C
Tabell 6
R4 I
CH
Forb.
nr.
Eks.
nr.
R1
R3
R4
R5
Egenskaper
B5.a
-Br
d‘
-ch3
-ch3
E/Z 75/25
Tabell 7
R6
R3
N'
Forb.
nr.
Eks.
nr.
R6
R3
Egenskaper
B10
-H
^0
E/Z n.d.
B10
-H
o
E/Z n.d.
B10
-H
ch3
E/Z n.d.
B10
-Cl
p
E/Z n.d.
B10
-Cl
E/Z n.d.
B10
-Cl
ch3
E/Z n.d.
B10
-CN
^0
E/Z n.d.
B10
-CN
di
E/Z n.d.
B10
-CN
Yl
ch3
E/Z n.d.
B10
-och3
^0
E/Z n.d.
Forb.
nr.
Eks.
nr.
R6
R3
Egenskaper
B10
-och3
E/Z n.d.
B10
-och3
Yl
ch3
E/Z n.d.
Tabell 8
R6
N'
I ch3
Forb.
nr.
Eks.
nr.
R1
X
R6
R3
q
R4
R5
Egenskaper
B8
-Br
-H
-ch3
-ch3
E
B8
-Br
-H
-ch3
-ch3
Z
når "E" eller "Z" er indikert i tabellene over betyr dette at forbindelsen er en ren isomer, men den absolutte konfigurasjonen er ikke bestemt.
når "E/Z n.d." er indikert i tabellene over betyr dette at konfigurasjonen ikke har blitt bestemt.
Tabell 9
--N(CH2)q
N'
?
ch3
R1
f
N.
Forb.
Eks.
Egenskaper
q
nr.
nr.
Forb.
nr.
Eks.
nr.
R1
R3
q
J
FT
Egenskaper
B14
-Br
-CN
zÆiXi
E
C. Analytisk del
LCMS betingelser
Generell prosedyre A
LC-målingen ble utført ved å bruke et Acquity UPLC (Waters) system omfattende en binærpumpe, en prøveorganisator, en kolonnevarmer (satt til 55 °C), en diode-array detektor(DAD) og en kolonne som spesifisert i de respektive metodene under. Strømmen fra kolonnen ble splittet til et MS-spektrometer. MS-detektoren var konfigurert med en elektrosprayioniseringskilde. Massespektra ble tatt opp ved å skanne fra 100 til 1000 i 0,18 sekunder ved å bruke en hviletid på 0,02 sekunder. Kapillærnålsspenningen var 3,5 kV og kildetemperaturen ble opprettholdt til 140 °C. Nitrogen ble anvendt som forstøvingsgassen. Datainnsamling ble utført med et Waters-Micromass MassLynx-Openlynx datasystem.
Generell prosedyre B
HPLC målingen ble utført ved å bruke et Alliance HT 2795 (Waters) system omfattende en kvaternær pumpe med degasser, en automatisk prøvetager, en diode-array detektor (DAD)og en kolonne som spesifisert i de respektive metodene under, kolonnen blir holdt ved en temperatur på 30°C. Strømmen fra kolonnen ble splittet til et MS-spektrometer. MSdetektoren var konfigurert med en elektrospray ioniseringskilde. Kapillærnålsspenningen var 3 kV og kildetemperaturen ble opprettholdt til 100 °C på the LCT (Time av Flight Zspray™ massespektrometer fra Waters - for fremgangsmåte 1), og 3,15 kV at 110 °C påthe ZQ™ (enkel kvadropol Zspray™ massespektrometer fra Waters - for metoder 3 og 4).Nitrogen ble anvendt som forstøvingsgassen. Datainnsamling ble utført med et WatersMicromass MassLynx-Openlynx datasystem.
Generell prosedyre C
LC-målingen ble utført ved å bruke et UPLC (Ultra Ytelses Væskekromatografi) Acquity(Waters) system omfattende en binær pumpe med degasser, en automatisk prøvetager, en diode-array detektor (DAD) og en kolonne som spesifisert i de respektive metodene under,kolonnen blir holdt ved en temperatur på 40°C. Strømmen fra kolonnen ble brakt til en MSdetektor. MS-detektoren var konfigurert med en elektrospray ioniseringskilde. Kapillærnålsspenningen var 3 kV og kildetemperaturen ble opprettholdt til 130 °C på Quattro’en (trippel kvadropol massespektrometer fra Waters). Nitrogen ble anvendt som forstøvingsgassen. Datainnsamling ble utført med et Waters-Micromass MassLynx-Openlynx datasystem.
Fremgangsmåte 1
I tillegg til den generelle prosedyren B: Omvendt-fase HPLC ble utført på en Kromasil Cl8kolonne (5 pm, 4,6 x 150 mm) med en strømningshatighet på 1,0 ml/min. Tre mobilfaser (mobilfase A: 100 % 7 mM ammoniumacetat; mobilfase B: 100 % acetonitril; mobilfase C: 0,2 % maursyre + 99,8 % ultra-rent vann) ble benyttet for å kjøre en gradientbetingelse fra30 % A, 40 % B og 30 % C (hold i 1 minutt) til 100 % B i 4 minutter, 100 % B i 5 minutter og reekvilibrert med startbetingelsene i 3 minutter. Et injeksjonsvolum på 5 pl ble anvendt. "Cone"-spenning var 20 V for positiv ioniseringsmodus. Massespektra ble tatt opp ved åskanne fra 100 til 900 i 0,8 sekunder ved å bruke en interskannforsinkelse på 0.08 sekunder.
Fremgangsmåte 2
I tillegg til generell prosedyre A: Omvendt-fase UPLC (Ultra Ytelses Væskekromatografi)ble utført på en bro-bundet etylsiloksan/silika hybrid (BEH) Cl 8 kolonne (1,7 pm, 2,1 x50 mm; Waters Acquity) med en strømningshatighet på 0,8 ml/min. To mobilfaser (mobilfase A: 0,1 % maursyre i INO/mctanol 95/5; mobilfase B: metanol) ble anvendt for å kjøre en gradientbetingelse fra 95 % A og 5 % B til 5 % A og 95 % B i 1,3 minutter og hold i 0.2 minutter. Et injeksjonsvolum på 0,5 pl ble anvendt. "Cone"-spenning var 10 V for positivioniseringsmodus og 20 V for negativ ioniseringsmodus.
Fremgangsmåte 3
I tillegg til den generelle prosedyren B: Omvendt-fase HPLC ble utført på en Sunfire Cl8kolonne (3,5 pm, 4,6 x 100 mm) med en startstrømningshastighet på 0,8 ml/min. To mobilfaser (mobilfase A: 25 % 7mM ammoniumacetat + 50 % acetonitril +25 % maursyre (2 ml/1); mobilfase B: 100 % acetonitril) ble benyttet for å kjøre en gradientbetingelse fra 100 % A (hold i 1 minutt) til 100 % B i 4 minutter, hold ved 100 % B ved en strømningshatighet på 1,2 ml/min i 4 minutter og reekvilibrert med startbetingelsene i 3 minutter). Et injeksjonsvolum på 10 pl ble anvendt. "Cone"-spenning var 20 V for positiv og negativ ioniseringsmodus. Massespektra ble tatt opp ved å skanne fra 100 til 1000 i 0,4 sekunder ved å bruke en interskannforsinkelse på 0,3 sekunder.
Fremgangsmåte 4
I tillegg til den generelle prosedyren B: Omvendt-fase HPLC ble utført på en Xterra-MSCl 8 kolonne (3,5 pm, 4,6 x 100 mm) med en strømningshatighet på 0,8 ml/min. To mobilfaser (mobilfase A: 100 % 7 mM ammoniumacetat; mobilfase B: 100 % acetonitril; ble benyttet for å kjøre en gradientbetingelse fra 80 % A, 20 % B (hold i 0,5 minute) to 10 % A, 90 % B i 4,5 minutter, hold ved 10%Aog90%Bi4 minutter og reekvilibrert med startbetingelsene i 3 minutter. Et injeksjonsvolum på 10 pl ble anvendt. "Cone"-spenningvar 20 V for positiv og negativ ioniseringsmodus. Massespektra ble tatt opp ved å skanne fra 100 til 1000 i 0,4 sekunder ved å bruke en interskannforsinkelse på 0,3 sekunder.
Fremgangsmåte 5
For forbindelse (51) ble bare massespektret målt (ingen R(t)). MS-detektoren var konfigurert med en elektrospray ioniseringskilde. Massespektra ble tatt opp ved å skanne fra 100 til 1000 i 1 sekund ved å bruke en hviletid på 0,1 sekund. Kapillærnålsspenningen var 3 kV og kildetemperaturen ble opprettholdt til 140 °C. Nitrogen ble anvendt som forstøvingsgassen. Datainnsamling ble utført med et Waters-Micromass MassLynx-Openlynx datasystem."Cone"-spenning var 10 V for positiv ioniseringsmodus.
Fremgangsmåte 6
I tillegg til generell prosedyre C: Omvendt-fase UPLC ble utført på en Waters AcquityBEH (bro-bundet etylsiloksan/silika hybrid) Cl8 kolonne (1,7 pm, 2.1 x 100 mm) med enstrømningshatighet på 0,35 ml/min. To mobilfaser (mobilfase A: 95 % 7 mM ammoniumacetat/5 % acetonitril; mobilfase B: 100 % acetonitril) ble benyttet for å kjøre en gradientbetingelse fra 90 % A og 10 % B (hold i 0,5 minutter) til 8 % A og 92 % B i 3,5 minutter, hold i 2 min og tilbake til startbetingelsene i 0,5 min, hold i 1,5 minutter. Et injeksjonsvolum på 2 pl ble anvendt. "Cone"-spenning var 20 V for positiv og negativ ioniseringsmodus. Massespektra ble tatt opp ved å skanne fra 100 til 1000 i 0,2 sekunder ved å bruke en interskannforsinkelse på 0,1 sekunder.
Fremgangsmåte 7
I tillegg til generell prosedyre C: Omvendt-fase UPLC ble utført på en Waters AcquityBEH (bro-bundet etylsiloksan/silika hybrid) Cl8 kolonne (1,7 pm, 2,1 x 100 mm) med enstrømningshatighet på 0,35 ml/min. To mobilfaser (mobilfase A: 95 % 7 mM ammoniumacetat/5 % acetonitril; mobilfase B: 100 % acetonitril) ble benyttet for å kjøre en gradientbetingelse fra 90 % A og 10 % B (hold i 0,5 minutter) til 8 % A og 92 % B i 3,5 minutter, hold i 2 min og tilbake til startbetingelsene i 0,5 min, hold i 1.5 minutter. Et injeksjonsvolum på 2 pl ble anvendt. "Cone"-spenninger var 20, 30, 45, 60 V for positiv ioniseringsmodus. Massespektra ble tatt opp ved å skanne fra 100 til 1000 i 0,2 sekunder ved å bruke en interskannforsinkelse på 0,1 sekunder.
Fremgangsmåte 8
I tillegg til generell prosedyre B: Omvendt-fase HPLC ble utført på en Sunfire Cl 8 kolonne(3,5 pm, 4.6 x 100 mm) med en start-strømningshastighet på 0,8 nri/min. To mobilfaser(mobilfase A: 35 % 6,5 mM ammoniumacetat + 30 % acetonitril + 35 % maursyre (2 ml/1); mobilfase B: 100 % acetonitril) ble benyttet for å kjøre en gradientbetingelse fra 100 % A (hold i 1 minutt) til 100% B i 4 minutter, hold ved 100 % B ved en strømningshatighet på 1.2 ml/min i 4 minutter og reekvilibrert med startbetingelsene i 3 minutter. Et injeksjonsvolum på 10 pl ble anvendt. Positiv ioniseringsmodus ble anvendt med fire forskjellige "cone"-spenninger (20,40,50,55 V). Massespektra ble tatt opp ved å skanne fra 100 til 1000 i0,4 sekunder ved å bruke en interskannforsinkelse på 0,1 sekunder.
Fremgangsmåte 9
I tillegg til generell prosedyre B: Omvendt-fase HPLC ble utført på en Sunfire Cl 8 kolonne(3,5 pm, 4,6 x 100 mm) med en start-strømningshastighet på 0,8 ml/min. To mobilfaser(mobilfase A: 35 % 6.5mM ammoniumacetat + 30 % acetonitril + 35 % maursyre (2 ml/1);
5 mobilfase B: 100 % acetonitril) ble benyttet for å kjøre en gradientbetingelse fra 100 % A (hold i 1 minutt) til 100% B i 4 minutter, hold ved 100 % B ved en strømningshatighet på 1,2 ml/min i 4 minutter og reekvilibrert med startbetingelsene i 3 minutter. Et injeksjonsvolum på 10 pl ble anvendt. "Cone"-spenning var 20 V for positiv og negativ ioniseringsmodus. Massespektra ble tatt opp ved å skanne fra 100 til 1000 i 0,4 sekunder ved å bruke en 10 interskannforsinkelse på 0,3 sekunder.
Når en forbindelse er en blanding av isomere som gir forskjellige topper i LCMSfremgangsmåten er bare retensjonstiden til hoveddelen gitt i LCMS-tabellen.
Tabell 10: Analytiske data (R(t) betyr retensjonstid i minutter; MH(+) betyr protonert mo
15 lekylion (til den frie basen); prosedyre refererer til fremgangsmåten anvendt for LCMS).
LCMS
Forb. nr.
R(t)
MH(+)
Prosedyre
1.21
1.30
1.26
6.17
6.44
6.50
6.23
6.50
5.34
6.17
6.28
7.76
6.20
7.67
5.98
6.79
6.57
6.53
5.97
6.04
5.96
6.17
6.19
LCMS
Forb. nr.
R(t)
MH(+)
Prosedyre
6.14
6.63
5.13
5.41
5.57
5.47
6.49
5.04
7.52
5.77
4.49
4.19
7.00
4.18
5.12
3.65
4.30
4.84
4.60
4.25
6.37
4.12
4.12
1.13
1.20
1.06
1.13
1.18
1.24
1.09
1.17
n.d.
1.20
1.06
1.08
6.26
5.68
5.67
5.18
D. Farmakologiske eksempler
D.l. In-vitro fremgangsmåte for å teste forbindelser mot M. tuberculosisFlatbunnede, sterile 96-brønn mikrotiterplater i plastikk ble fylt med 100 pl av Middlebrook (lx) buljongmedium. Deretter ble standardløsninger (10 x den endelige testkonsentrasjon) av forbindelser tilsatt i 25 pl volumer til en serie av duplikatbrønner i kolonne 2 for slik å tillate vurdering av deres effekt på bakteriell vekst. Serielle fem-gangers fortynningerble gjort direkte i mikrotiterplåtene fra kolonne 2 til 11 ved å bruke et spesialtilpasset robotsystem (Zymark Corp., Hopkinton, MA). Pipettetupper ble byttet etter hver 3 fortynning for å minimere pipetteringsfeil med sterkt hydrofobe forbindelser. Ubehandlete kontrollprøver med (kolonne 1) og uten (kolonne 12) inokulum ble inkludert i hver mikrotiterplate. Omtrent 5000 CFU per brønn med Mycobacterium tuberculosis (strain H37RV), i et volum på 100 pl i Middlebrook (lx) buljongmedium, tilsatt til radene A til H, bortsett fra kolonne 12. Det samme volum med buljongmedium uten inokulum ble tilsatt til kolonne 12 i rad A til H. Kulturene ble inkubert ved 37°C i 7 dager i en fuktiggjort atmosfære (inkubator med åpen luftventil og kontinuerlig ventilasjon). En dag før slutten av inkuberingen, 6 dager etter inokulasjon, ble Resazurin (1:5) tilsatt til alle brønnene i et volum på 20 pl og platene ble inkubert i nye 24 timer ved 37°C. På dag 7 ble den bakterielle veksten kvantifisert fluorometrisk.
Fluoroscensen ble avlest i et datastyrt fluormeter (Spectramax Gemini EM, Molecular Devices) ved en eksiteringsbølgelengde på 530 nm og en emisjonsbølgelengde på 590 nm. Prosentandelen vekstinhibering oppnådd av forbindelsene ble beregnet ifølge standardmetoder og uttrykt som IC90 (pg/ml) (konsentrasjon ved 90 % inhibering av bakteriell vekst) verdier.
D.2. In-vitro fremgangsmåte for å teste forbindelser for anti-bakteriell aktivitet mot stammen M. Smesmatis ATCC607
Flatbunnede, sterile 96-brønn mikrotiterplater i plastikk ble fylt med 180 pl med steriltdeionisert vann, tilsatt 0,25 % BSA. Deretter ble standardløsninger (7,8 x den endelige testkonsentrasjon) av forbindelser tilsatt i 45 pl volumer til en serie av duplikatbrønner i kolonne 2 for slik å tillate vurdering av deres effekt på bakteriell vekst. Serielle femgangers fortynninger (45 pli 180 pl) ble gjort direkte i mikrotiterplatene fra kolonne 2 til 11 ved å bruke et spesialtilpasset robotsystem (Zymark Corp., Hopkinton, MA). Pipettetupper ble byttet etter hver 3 fortynning for å minimere pipetteringsfeil med sterkt hydrofobe forbindelser. Ubehandlete kontrollprøver med (kolonne 1) og uten (kolonne 12) inokulum
ble inkludert i hver mikrotiterplate. Omtrent 250 CFU per brønn med bakterie-inokulum, iet volum på 100 pl i 2,8 x Mueller-Hinton buljongmedium, tilsatt til radene A til H, bortsettfra kolonne 12. Det samme volum med buljongmedium uten inokulum ble tilsatt til kolonne 12 i rad A til H. Kulturene ble inkubert ved 37°C i 48 timer i en fuktiggjort 5% CO2 atmo
5 sfære (inkubator med åpen luftventil og kontinuerlig ventilasjon). Ved slutten av inkuberingen, to dager etter inokulasjon, ble den bakterielle veksten kvantifisert fluorometrisk. Derfor ble Alamar Blue (10x) tilsatt til alle brønnene i et volum på 20 pl og platene ble inkubert i nye 2 timer ved 50°C.
10 Fluorescensen ble avlest i et datastyrt fluormeter (Cytofluor, Biosearch) ved en eksiteringsbølgelengde på 530 nm og en emisjonsbølgelengde på 590 nm (forsterkning 30). Prosentandelen vekstinhibering oppnådd av forbindelsene ble beregnet ifølge standardmetoder og uttrykt som IC90 (pg/ml) som definerer konsentrasjonen for å inhibere bakteriell vekst med 90 %. Resultatene er vist i Tabell 11.
Tabell 11: Resultater av en in vitro-screening av forbindelsene ifølge oppfinnelsen forM. smegmatis (IC90 (pg/ml))
Forb.Nr.
M. smegmatis
IC90 (pg/ml)
1,73
0,43
1,7
10,18
1,65
1,65
1,59
7,98
5,37
5,1
2,0
20,36
40,15
22,84
Forb.Nr.
M. smegmatis
IC9o (lig/ml)
8,01
1,63
1,63
40,95
39,2
1,75
9,85
4,31
1,72
9,65
4,21
16,98
3,79
1,35
1,35
1,53
7,03
6,95
2,67
1,69
1,41
1,61
1,58
2,35
1,66
14,79
3,79
1,79
2,01
1,85
4,09
5,78
7,08
Forb.Nr.
M. smegmatis
IC90 (pg/ml)
1,52
11,85
7,55
1,92
1,63
8,02
8,10
7,55
2,03
8,03
7,95
1,94
1,97
1,76
8,97
3,57
D.3. In-vitro fremgangsmåte for å teste forbindelser for anti-bakteriell aktivitet mot forskjellige ikke-mykobakterielle stammer
Fremstilling av bakterielle suspensjoner for følsomhetstesting:
5 Bakteriene anvendt i denne studien ble dyrket over natten i reaksjonskolber inneholdende 100 ml Mueller-Hinton Buljong (Becton Dickinson - kat. nr. 275730) i sterilt deionisertvann, med risting, ved 37 °C. Standardløsninger (0,5 ml/rør) ble lagret ved -70 °C før bruk.Bakterie-titreringer ble utført i mikrotiterplater for å detektere TCID50, hvori TCID50 representerer fortynningen som gir opphav til bakteriell vekst i 50 % av inokulerte kulturer.
10 Generelt ble et inokuleringsnivå på omtrent 100 TCID50 anvendt for følsomhetstesting.
Anti-bakteriell følsomhetstesting: IC90 bestemmelseMikrotiterplate-assay
Flatbunnede, sterile 96-brønn mikrotiterplater i plastikk ble fylt med 180 pl med sterilt
15 deionisert vann, tilsatt 0,25 % BSA. Deretter ble standardløsninger (7,8 x den endelige testkonsentrasjon) av forbindelser tilsatt i 45 pl volumer i kolonne 2. Serielle fem-gangersfortynninger (45 pl i 180 pl) ble gjort direkte i mikrotiterplatene fra kolonne 2 til reach ko
lonne 11. Ubehandlete kontrollprøver med (kolonne 1) og uten (kolonne 12) inokulum ble inkludert i hver mikrotiterplate. Avhengig av bakterietypene ble omtrent 10 til 60 CFU per brønn med bakterie-inokulum (100 TCID50), i et volum på 100 pl i 2,8 x Mueller-Hintonbuljongmedium, tilsatt til radene A til H, bortsett fra kolonne 12. Det samme volum med buljongmedium uten inokulum ble tilsatt til kolonne 12 i rad A til H. Kulturene ble inkubert ved 37°C i 24 timer under en normal atmosfære (inkubator med åpen luftventil og kontinuerlig ventilasjon). Ved slutten av inkuberingen, en dag etter inokulasjon, ble den bakterielle veksten kvantifisert fluorometrisk. Derfor ble resazurin (0,6 mg/ml) tilsatt i et volum på 20 pl til alle brønnene 3 timer etter inokulasjon, og platene ble reinkubert over natten. En forandring i farge fra blå til rosa indikerte veksten av bakterier.
Fluoroscensen ble avlest i et datastyrt fluormeter (Cytofluor Biosearch) ved en eksiteringsbølgelengde på 530 nm og en emisjonsbølgelengde på 590 nm. Prosenten av vekstinhibering oppnådd av forbindelsene ble beregnet ifølge standardmetoder. IC90 (uttrykt i pg/ml) ble definert som den 90 % inhiberende konsentrasjonen for bakteriell vekst. Resultatene er vist i Tabell 12.
Fremgangsmåte for fortynning av Agar
MIC99 verdier (minimumskonsentrasjonen for å oppnå 99 % inhibering av bakteriell vekst) kan bli bestemt ved å utføre standardfremgangsmåten for fortynning av Agar ifølge NCCLS standarder* hvori de anvendte media inkluderer Mueller-Hinton agar.
* Clinical laboratory standard institute. 2005. Methods for dilution Antimicrobial susceptibility tests for bacteria that grows Aerobically: approved standard -sixth edition
"Time kill"-assayer
Baktericid eller bakteriostatisk aktivitet av forbindelsene kan bli bestemt i et "time kill"assay ved å bruke buljong-mikrofortynningsfremgangsmåten *. I et "time kill"-assay påStaphylococcus aureus og meticillin-resistent S. aureus (MRSA), startinokulumet med Aaurues og MRSA er 106 CFU/ml i Muller Hinton buljong. De antibakterielle forbinde Isener blir anvendt ved en konsentrasjon på 0,1 til 10 ganger MIC (dvs. IC90 som bestemt i Mikrotiterplate-assay). Brønner som ikke får noe antibakterielt middel utgjør kulturvekstkontrollen. Platene inneholdende mikroorganismen og testforbindelsene blir inkubert ved 37 °C. Etter 0, 4, 24, og 48 timer med inkubering blir prøver tatt for bestemmelse av levedyktighetstelling ved seriell fortynning (10’1111 10’6) i steril PBS og plating (200 pl) på Mueller Hinton agar. Platene blir inkubert ved 37 °C i 24 timer og antallet kolonier blir bestemt. Draps-kurver kan bli konstruert ved å plotte logioCFU per ml mot tid. En baktericideffekt er vanligvis definert som 3-logio nedgang i antallet CFU per ml sammenlignet med
ubehandlet inokulum. Den potensielle overføringseffekten av legemidlene blir fjernet ved serielle fortynninger og telling av koloniene ved høyeste anvendte fortynning for plating.
* Zurenko,G.E. et al. In vitro activities of U-100592 and U-100766, novel oxazolidinoneantibacterial agents. Antimicrob. Agents Chemother. 40, 839-845 (1996).
Bestemmelse av cellulære ATP-nivåer
For å analysere forandringen i den totale cellulære ATP-konsentrasjonen (ved å bruke ATPbioluminescence Kit, Roche), blir assayer utført ved å dyrke en kultur med S. aureus (ATCC29213) stamme i 100 ml Mueller Hinton reaksjonskolber og inkubere i en risteinkubator i 24 timer ved 37 °C (300 rpm). Måle OD405 nm og beregne CFU/ml. Fortynne kulturene til 1 x 106 CFU/ml (sluttkonsentrasjon for ATP-måling: 1 x 105 CFU/100 pl perbrønn) og tilsette testforbindelsene ved 0,1 til 10 ganger MIC (dvs. IC90 som bestemt i Mikrotiterplate-assay). Inkubere disse rørene i 0, 30 og 60 minutter ved 300 rpm og 37°C. Bruke 0.6 ml bakteriell suspensjon fra trykklokk-rørene og tilsette til et nytt 2 ml eppendorfrør. Tilsette 0,6 ml celle-lyseringsreagens ( Roche kit), spinne ved maksimal hastighet oginkubere i 5 minutter ved romtemperatur. Kjøl på is. La luminometeret varme opp til 30°C (Luminoskan Ascent Labsystems med injektor). Fyll en kolonne (= 6 brønner) med 100 pl av den samme prøven. Tilsett 100 pl Luciferase-reagens til hver brønn ved å bruke injektorsystemet. Mål luminescensen i 1 sek.
Tabell 12: IC90 verdier (pg/ml) bestemt ifølge mikrotiterplate-assayet.
1C90 (pg/ml)
STA
SPN
EFA
SPY
PAE
STA
STA
Forb.Nr.
29213
6305
29212
8668
27853
RMET
25923
8,27
1,65
7,98
1,59
7,98
1,59
17,87
36,14
36,14
10,18
10,18
1,63
2,05
8,17
2,05
2,69
9,56
10,72
10,72
9,56
3,81
5,38
4,79
12,03
5,38
9,56
21,4
12,03
4,27
1,53
1,22
15,33
7,68
7,68
8,17
10,29
8,67
12,24
9,73
12,24
10,91
33,79
1,35
37,91
26,84
37,91
1C90 (jig/ml)
STA
SPN
EFA
SPY
PAE
STA
STA
Forb.Nr.
29213
6305
29212
8668
27853
RMET
25923
33,79
6,74
7,82
1,56
15,6
7,82
39,2
19,65
43,98
17,51
8,78
1,58
1,41
41,68
23,44
20,89
20,89
1,65
1,85
1,65
6,55
33,88
1,51
22,58
8,01
40,15
17,93
40,15
3,65
2,05
8,17
4,59
8,96
2,01
8,27
1,85
6,7
1,34
11,91
6,7
13,36
39,09
7,8
1,69
1,9
9,51
3,79
3,79
8,86
7,89
10,51
33,79
1,35
15,09
1,35
15,09
9,73
5,47
12,24
9,73
12,24
12,24
10,91
8,96
2,01
10,08
8,01
8,01
3,58
8,99
33,88
8,51
19,93
3,98
15,83
7,94
8,49
9,53
52,95
8,39
10,82
10,82
43,09
10,82
9,03
8,05
10,82
2,72
44,66
8,91
9,6
47,67
21,29
10,29
10,29
9,09
10,2
42,04
47,17
8,02
10,1
12,6
9,51
1C90 (jig/ml)
STA
SPN
EFA
SPY
PAE
STA
STA
Forb.Nr.
29213
6305
29212
8668
27853
RMET
25923
10,2
12,84
11,34
1,97
2,48
1,76
1,76
22,52
2,25
STA 29213 betyr Staphylococcus aureus (ATCC29213); SPN 6305 betyr Streptococcus pneumoniae (ATCC6305); EFA 29212 betyr Enterococcus faecalis (ATCC29212); SPY 8668 betyr Streptococcus pyogens (ATCC8668); PAE 27853 betyr Pseudomonas aerugino5 sa (ATCC27853); STA RMET betyr meticillinresistent Staphylococcus aureus (MRSA) (et klinisk isolat fra Universitetet i Antwerpen); STA 25923 betyr Staphylococcus aureus (ATCC25923).
ATCC betyr American Type Culture Collection.
NO20092539A 2006-12-06 2009-07-06 Antibakterielle kinolin-derivater NO341996B1 (no)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
EP06125546 2006-12-06
PCT/EP2007/063312 WO2008068266A1 (en) 2006-12-06 2007-12-04 Antibacterial quinoline derivatives

Publications (2)

Publication Number Publication Date
NO20092539L NO20092539L (no) 2009-09-04
NO341996B1 true NO341996B1 (no) 2018-03-12

Family

ID=38038656

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
NO20092539A NO341996B1 (no) 2006-12-06 2009-07-06 Antibakterielle kinolin-derivater

Country Status (34)

Country Link
US (1) US20100069366A1 (no)
EP (1) EP2099762B1 (no)
JP (1) JP5356244B2 (no)
KR (1) KR101514992B1 (no)
CN (1) CN101547907B (no)
AP (1) AP2478A (no)
AR (1) AR064153A1 (no)
AT (1) ATE467619T1 (no)
AU (1) AU2007328980B2 (no)
BR (1) BRPI0719920B8 (no)
CA (1) CA2668515C (no)
CL (1) CL2007003519A1 (no)
CY (1) CY1111188T1 (no)
DE (1) DE602007006553D1 (no)
DK (1) DK2099762T3 (no)
EA (1) EA200970534A1 (no)
ES (1) ES2345463T3 (no)
HK (1) HK1137441A1 (no)
HR (1) HRP20100428T1 (no)
IL (1) IL199079A (no)
JO (1) JO2684B1 (no)
ME (1) ME01127B (no)
MX (1) MX2009005982A (no)
MY (1) MY145924A (no)
NO (1) NO341996B1 (no)
NZ (1) NZ576863A (no)
PL (1) PL2099762T3 (no)
PT (1) PT2099762E (no)
RS (1) RS51382B (no)
SI (1) SI2099762T1 (no)
TW (1) TWI484959B (no)
UA (1) UA101305C2 (no)
WO (1) WO2008068266A1 (no)
ZA (1) ZA200903947B (no)

Families Citing this family (10)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP5857511B2 (ja) * 2010-08-10 2016-02-10 住友化学株式会社 植物病害防除組成物およびその用途
CN104254527B (zh) 2012-04-27 2017-05-31 詹森药业有限公司 抗菌的喹啉衍生物
CN104254528B (zh) 2012-04-27 2017-06-06 詹森药业有限公司 抗菌的喹啉衍生物
CN105017147B (zh) * 2014-04-30 2019-02-01 中国医学科学院药物研究所 一种回收和利用Bedaquiline立体化学异构体的方法
JP6362235B2 (ja) * 2014-07-14 2018-07-25 ツーセン ファーマシューティカル カンパニー リミテッド ピリジン誘導体およびその抗マイコバクテリウムにおける使用
CN105330595B (zh) * 2014-07-14 2019-12-10 上海嘉坦医药科技有限公司 吡啶衍生物及其作为抗分支杆菌的应用
CN108473428B (zh) * 2016-01-13 2021-07-23 上海嘉坦医药科技有限公司 一种吡啶衍生物类化合物的制备方法及其中间体和晶型
KR102355154B1 (ko) * 2016-03-07 2022-01-26 더 글로벌 얼라이언스 포 티비 드러그 디벨롭먼트, 잉크. 항박테리아 화합물 및 그의 용도
CN109384716B (zh) * 2017-08-11 2021-06-29 海创药业股份有限公司 一种氘代喹啉化合物及其制备和用途
AU2023235233A1 (en) 2022-03-14 2024-09-12 Slap Pharmaceuticals Llc Multicyclic compounds

Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2004011436A1 (en) * 2002-07-25 2004-02-05 Janssen Pharmaceutica N.V. Quinoline derivatives and their use as mycobacterial inhibitors

Family Cites Families (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP0936866A4 (en) * 1996-10-28 2001-04-11 Dept Of The Army Us Government COMPOUNDS, COMPOSITIONS AND METHODS FOR TREATING ANTIBIOTIC RESIST INFECTIONS
ES2306082T3 (es) * 2004-01-23 2008-11-01 Janssen Pharmaceutica Nv Quinolinas sustituidas y su utilizacion como inhibidores micobacterianos.
SG166019A1 (en) * 2004-01-23 2010-11-29 Janssen Pharmaceutica Nv Quinoline derivatives and use thereof as mycobacterial inhibitors
KR101160183B1 (ko) * 2004-01-29 2012-06-26 얀센 파마슈티카 엔.브이. 마이코박테리아 저해제로서 사용하기 위한 퀴놀린 유도체
CN1976704B (zh) * 2004-05-28 2012-12-05 詹森药业有限公司 取代的喹啉衍生物在治疗耐药性分枝杆菌性疾病中的用途
EP1677083A1 (fr) * 2004-12-22 2006-07-05 Roxer Industries S.A. Capteur de niveau d'un liquide.
CA2528849C (en) * 2005-06-08 2014-01-14 Janssen Pharmaceutica N.V. Quinoline derivatives as antibacterial agents

Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2004011436A1 (en) * 2002-07-25 2004-02-05 Janssen Pharmaceutica N.V. Quinoline derivatives and their use as mycobacterial inhibitors

Also Published As

Publication number Publication date
RS51382B (en) 2011-02-28
IL199079A (en) 2013-06-27
TWI484959B (zh) 2015-05-21
MX2009005982A (es) 2009-06-16
PL2099762T3 (pl) 2010-10-29
KR20090090360A (ko) 2009-08-25
AP2478A (en) 2012-09-27
AR064153A1 (es) 2009-03-18
CA2668515A1 (en) 2008-06-12
EP2099762A1 (en) 2009-09-16
CN101547907B (zh) 2013-01-02
CL2007003519A1 (es) 2008-07-11
BRPI0719920A2 (pt) 2014-03-04
CN101547907A (zh) 2009-09-30
WO2008068266A1 (en) 2008-06-12
BRPI0719920B8 (pt) 2021-05-25
TW200840575A (en) 2008-10-16
EP2099762B1 (en) 2010-05-12
CY1111188T1 (el) 2015-06-11
ES2345463T3 (es) 2010-09-23
SI2099762T1 (sl) 2010-09-30
JP2010511667A (ja) 2010-04-15
ME01127B (me) 2013-03-20
HRP20100428T1 (hr) 2010-09-30
AU2007328980B2 (en) 2013-04-18
NO20092539L (no) 2009-09-04
JP5356244B2 (ja) 2013-12-04
AU2007328980A1 (en) 2008-06-12
CA2668515C (en) 2016-03-29
MY145924A (en) 2012-05-15
UA101305C2 (ru) 2013-03-25
PT2099762E (pt) 2010-08-04
NZ576863A (en) 2011-09-30
BRPI0719920B1 (pt) 2020-08-04
HK1137441A1 (en) 2010-07-30
JO2684B1 (en) 2013-03-03
DE602007006553D1 (de) 2010-06-24
ATE467619T1 (de) 2010-05-15
KR101514992B1 (ko) 2015-04-24
ZA200903947B (en) 2010-08-25
AP2009004872A0 (en) 2009-06-30
DK2099762T3 (da) 2010-08-30
US20100069366A1 (en) 2010-03-18
EA200970534A1 (ru) 2009-10-30

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CA2669819C (en) Antibacterial quinoline derivatives
NO341996B1 (no) Antibakterielle kinolin-derivater
AU2007328890B2 (en) Antibacterial quinoline derivatives
CA2668517C (en) Antibacterial quinoline derivatives
CA2668520C (en) Antibacterial quinoline derivatives
CA2668558C (en) Antibacterial quinoline derivatives
EA040841B1 (ru) Антибактериальные производные хинолина