ME01783B - Derivati hinolina kao anti-bakterijski agensi - Google Patents

Derivati hinolina kao anti-bakterijski agensi

Info

Publication number
ME01783B
ME01783B MEP-2014-25A MEP2514A ME01783B ME 01783 B ME01783 B ME 01783B ME P2514 A MEP2514 A ME P2514A ME 01783 B ME01783 B ME 01783B
Authority
ME
Montenegro
Prior art keywords
6alkyl
och3
phenyl
compound
use according
Prior art date
Application number
MEP-2014-25A
Other languages
English (en)
Inventor
Anil Koul
Koenraad Jozef Lodewijk Marcel Andries
Jérôme Emile Georges Guillemont
Elisabeth Thérèse Jeanne Pasquier
David Francis Alain Lançois
Original Assignee
Janssen Pharmaceutica Nv
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=36649056&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=ME01783(B) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Janssen Pharmaceutica Nv filed Critical Janssen Pharmaceutica Nv
Publication of ME01783B publication Critical patent/ME01783B/me

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/47—Quinolines; Isoquinolines
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/47—Quinolines; Isoquinolines
    • A61K31/4709—Non-condensed quinolines and containing further heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/496—Non-condensed piperazines containing further heterocyclic rings, e.g. rifampin, thiothixene or sparfloxacin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/4965—Non-condensed pyrazines
    • A61K31/497—Non-condensed pyrazines containing further heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/50—Pyridazines; Hydrogenated pyridazines
    • A61K31/501—Pyridazines; Hydrogenated pyridazines not condensed and containing further heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A61K31/506—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim not condensed and containing further heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/53—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with three nitrogens as the only ring hetero atoms, e.g. chlorazanil, melamine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/535—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one oxygen as the ring hetero atoms, e.g. 1,2-oxazines
    • A61K31/5375—1,4-Oxazines, e.g. morpholine
    • A61K31/5377—1,4-Oxazines, e.g. morpholine not condensed and containing further heterocyclic rings, e.g. timolol
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/54—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one sulfur as the ring hetero atoms, e.g. sulthiame
    • A61K31/541—Non-condensed thiazines containing further heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/04—Antibacterial agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/04—Antibacterial agents
    • A61P31/06—Antibacterial agents for tuberculosis
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
    • C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D215/16—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D215/20—Oxygen atoms
    • C07D215/22—Oxygen atoms attached in position 2 or 4
    • C07D215/227—Oxygen atoms attached in position 2 or 4 only one oxygen atom which is attached in position 2
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
    • C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D215/16—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D215/36—Sulfur atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/04—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/06—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D409/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
    • Y02A—TECHNOLOGIES FOR ADAPTATION TO CLIMATE CHANGE
    • Y02A50/00—TECHNOLOGIES FOR ADAPTATION TO CLIMATE CHANGE in human health protection, e.g. against extreme weather
    • Y02A50/30—Against vector-borne diseases, e.g. mosquito-borne, fly-borne, tick-borne or waterborne diseases whose impact is exacerbated by climate change

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)

Description

Opis
Ovaj pronalazak odnosi se na upotrebu derivata hinolina za proizvodnju medikamenta za tretiranje bakterijske infekcije.
Problem koji se javlja je rezistencija prema antibioticima prve linije. Neki značajni primeri uključuju penicilin-rezistentne Streptococcus pneumoniae, vankomicin-rezistentne enterokoke, meticilin-rezistente Staphylococcus aureus, multi-rezistentne salmonele.
Posledice rezistencije prema antibioticima su značajne. Infekcije izazvane rezistentnim mikrobima više ne odgovaraju na tretman, dolazi do produženog bolovanja i većeg rizika od smrti. Neuspešno tretiranje produžuje period infekcije, što opet povećaja broj ljudi koji se kreću društvom i time izlažu celu populaciju većem riziku infekcije s rezistentnim sojem.
Bolnice su kritična komponenta protivmikrobne rezistencije u celom svetu. Kombinacija visoko osetljivih pacijenata, intenzivne i produžene upotrebe antibiotika, te bolnička infekcija rezultiraju infekcijama s visoko rezistentnim bakterijskim patogenima.
Samolečenje s antibioticima je drugi glavni faktor koji doprinosi rezistenciji. Samolečenje antibioticima može da bude nepotrebno, često je neadekvatno dozirano, ili može da bude s neadekvatnom količinom aktivnog leka.
Pridržavanje pacijenta s preporučenim tretmanom je drugi veliki problem. Pacijenti zaborave da uzmu lek, prekinu svoj tretman kad počnu da se osećaju bolje, ili prosto ne mogu da izvrše ceo terapijski tok, što stvara idealnu okolinu za mikrobe koji se prilagode i ne budu uništeni.
Zbog pokazane otpornosti prema više antibiotika, lekari se suočavaju s infekcijama za koje više nema efikasne terapije. Morbiditet, mortalitet, te financijski troškovi takvih infekcija su rastuće opterećenje za sisteme društvene brige o zdravlju u celom svetu.
Prema tome, postoji velika potreba za novim jedinjenjima za tretiranje bakterijskih infekcija, posebno za tretiranje infekcija koje su izazvali rezistentni sojevi.
Patent WO 2004/011436 opisuje supstituisane derivate hinolina koji su aktivni prema mikobakterijama, konkretno prema bakteriji Mycobacterium tuberculosis. Jedno konkretno jedinjenje ovih supstituisanih derivata hinolina opisano je u Science (2005), 307, 223-227.
Sada je pronađeno da derivati hinolina koji su opisani u patentu WO 2004/011436 pokazuju aktivnost i prema ostalim bakterijama, a ne samo mikobakterijama.
Prema tome, ovaj pronalazak odnosi se na upotrebu nekog jedinjenja za proizvodnju medikamenta za tretiranje baterijske infekcije koju su izazvali stafilokoki, enterokoki ili streptokoki, a navedeno jedinjenje je jedinjenje sledeće formule
neka njegova farmaceutski prihvatljiva kisela ili bazična adicijska so, neka njegova stereohemijska izomerna forma ili neka njegova forma N-oksida, gde
R1 je vodonik, halo, polihaloC1-6alkil, C1-6alkil, hidroksiC1-6alkil, C1-6alkiloksi, Ar ili
Het;
p je ceo broj koji je jednak 1 ili 2;
R2 je C1-6alkiloksi, C1-6alkiloksiC1-6alkiloksi ili C1-6alkiltio;
R3 je C1-6alkil Ar, Het ili Het1;
R4 i R5 su svaki nezavisno vodonik, C1-6alkil ili benzil, ili
R4 i R5 zajedno i uključujući N za kojega su vezani mogu da obrazuju neki radikal odabran iz
grupe koju sačinjavaju pirolidinil, 2-pirolinil, 3-pirolinil, pirolil, unidazolidinil, pirazolidinil, 2-imidazolinil, 2-pirazolinil, imidazolil, pirazolil, triazolil, piperidinil, piridinil, piperazinil, piridazinil, pirimidinil, pirazinil, triazinil, morfolinil i tiomorfolinil, a svaki od navedenih prstena može proizvoljno da bude supstituisan s C1-6alkil, halo, polihaloC1-6alkil, hidroksi, hidroksiC1-6alkil, C1-6alkiloksi, amino, mono- ili di(C1-6alkil)amino, C1-6alkiltio, C1-6alkiloksiC1-6alkil, C1-6alkiltioC1-6alkil ili pirimidinil;
R6 je vodonik, halo, polihaloC1-6alkil, C1-6alkil, C1-6alkiloksi, C1-6alkiltio, ili
dva susedna R6 radikala mogu da se povežu i obrazuju dvovaljani radikal formule
-CH=CH-CH=CH-;
r je ceo broj koji je jednak 1 ili 2;
R7 je vodonik, C1-6alkil, Ar, Het ili Het1;
Ar je homocikl odabran iz grupe koju sačinjavaju fenil, naftil, acenaftil, 1,2-dihidro-
acenaftil, tetrahidronaftil, svaki homocikl može proizvoljno da bude supstituisan s 1, 2 ili 3 supstituenta, a svaki supstituent je nezavisno odabran iz grupe koju sačinjavaju hidroksi, halogen, cijano, nitro, amino, mono- ili di(C1-6alkil)amino, C1-6alkil, polihaloC1-6alkil, hidroksiC1-6alkil, C1-6alkiloksi, polihaloC1-6alkiloksi, C1-6alkiloksiC1-6alkil, karbonil, C1-6alkiloksikarbonil, aminokarbonil, morfolinil te mono- ili di(C1-6alkil)aminokarbonil;
Het je monociklički heterocikl odabran iz grupe koju sačinjavaju N-fenoksipiperidinil,
piperidinil, pirolil, pirazolil, imidazolil, furanil, tienil, oksazolil, izoksazolil, tiazolil, izotiazolil, piridinil, pirimidinil, pirazinil i piridazinil; a svaki monociklički heterocikl može da bude supstituisan s 1, 2 ili 3 supstituenta, a svaki supstituent je nezavisno odabran iz grupe koju sačinjavaju halogen, hidroksi, C1-6alkil, polihaloC1-6alkil, hidroksiC1-6alkil, C1-6alkiloksi, C1-6alkiloksiC1-6alkil ili Ar-C(=O)-;
Het1 je neki biciklički heterocikl odabran iz grupe koju sačinjavaju hinolinil, hinoksalinil,
indolil, benzimidazolil, benzoksazolil, benzizoksazolil, benzotiazolil, benzizotiazolil, benzofuranil, benzotienil, 2,3-dihidrobenzo[1,4]dioksinil ili benzo[1,3]dioksolil; svaki biciklički heterocikl može da bude proizvoljno supstituisan s 1, 2 ili 3 supstituenta, a svaki supstituent je nezavisno odabran iz grupe koju sačinjavaju halogen, hidroksi, C1-6alkil polihaloC1-6alkil, hidroksiC1-6alkil, C1-6alkiloksi, C1-6alkiloksiC1-6alkil ili Ar-C(=O)-.
Ovaj pronalazak takođe se odnosi na metodu za tretiranje neke bakterijske infekcije koju su izazvali stafilokoki, enterokoki ili streptokoki u sisara, konkretno nekog toplokrvnog sisara, konkretnije čoveka, što obuhvata primenu neke efikasne količine jedinjenja ovog pronalaska sisaru.
Kako se koristi gore ili u nastavku teksta C1-6alkil kao grupa ili deo grupe definiše ravni ili razgranati lanac zasićenog ugljovodonika koji ima od 1 do 6 atoma ugljenika kao što su metil, etil, propil, 1-metiletil, butil, pentil, heksil, 2-metilbutil i slično.
Kako se koristi ovde ili u nastavku teksta, termin (=O) obrazuje karbonilnu vrstu kada je vezan za atom ugljenika.
Termin halo (halogen) je generički termin koji se odnosi na fluor, hlor, brom i jod. Kako se koristi ispred ili u nastavku teksta, polihaloC1-6alkil kao neka grupa ili deo grupe je definisan kao mono- ili polihalosupstituisani C1-6alkil, na primer, metil s jednim ili više atoma fluora, na primer, difluorometil ili trifluorometil, 1,1-difluoro-etil i slično. U slučaju kada je više nego jedan atoma halogena vezan za alkilnu grupu unutar definicije polihaloC1-6alkil, oni mogu da budu isti ili različiti.
U definiciji Het ili Het1, ili kada su R4 i R5 uzeti zajedno, podrazumeva se da to uključuje sve moguće izomerne forme heterocikla, na primer, pirolil obuhvata 1H-pirolil i 2H-pirolil.
Ar, Het ili Het1 koji su navedeni u listi definicija supstituenata jedinjenja formule (I) (vidi na primer R3) kao što je navedeno gore i u nastavku teksta, mogu da se vezuju za ostatak molekule formule (I) putem bilo kojeg ugljenika ili azota u prstenu, ako nije drugačije navedeno. Tako, na primer, kada je Het imidazolil, to može da bude 1-imidazolil, 2-imidazolil, 4-imidazolil i slično.
Linije koje su povučene od supstituenata u prstenasti sistem označuju da veza može da se ostvari s bilo kojim podesnim atomom u prstenu.
Kada su dva susedna R6 radikala uzeta zajedno tako da obrazuju dvovaljani radikal formule -CH=CH-CH=CH-, to znači da dva susedna R6 radikala obrazuju, zajedno s fenilnim prstenom za kojega su vezani, neki naftil.
Za terapeutsku upotrebu, soli jedinjenja formule (I) su one gde je protivjon farmaceutski prihvatljiv. Međutim, soli kiselina i baza koje nisu farmaceutski prihvatljive mogu da nađu primenu, na primer, pri priređivanju ili prečišćavanju farmaceutski prihvatljivog jedinjenja. Sve soli, bile one farmaceutski prihvatljive ili ne, obuhvaćene su opsegom ovog pronalaska.
Farmaceutski prihvatljive adicijske soli kao što je navedeno gore ili dalje, obuhvataju terapeutski aktivne netoksične forme kiselih adicijskih soli koje mogu da obrazuju jedinjenja formule (I). Ova potonja mogu da se podesno dobiju tretiranjem bazne forme s odgovarajućim kiselinama kao što su neorganske kiseline, na primer, halovodonične kiseline, npr. hlorovodonična, bromovodonična i slično; sumporna kisleina; azotna kiselina; fosforna kiselina i slično, ili organske kiseline, na primer, sirćetna, propanska, hidroksisirćetna, 2-hidroksipropanska, 2-oksopropanska, oksalna, jabučna, ćilibarna, maleinska, fumarna, vinska, 2-hidroksi-1,2,3-propantrikarboksilna, metansulfonska, etansulfonska, benzensulfonska, 4-metilbenzensulfonska, cikloheksansulfamska, 2-hidroksibenzojeva, 4-amino-2-hidroksibenzojeva i slične kiseline. Obrnuto, forme soli mogu da se prevedu tretiranjem s alkalijama u slobodne bazične forme.
Jedinjenja formule (I) koja sadrže kisele protone mogu da se prevedu u njihove terapeutski aktivne forme netoksične metalne ili aminske adicijske soli tretiranjem s odgovarajućim organskim i anorganskim bazama. Odgovarajuće forme baznih soli uključuju, na primer, amonijeve soli, soli alkalnih i zemnoalkalnih metala, npr. soli litijuma, natrijuma, kalijuma, magnezijuma, kalcijuma i slično, soli s organskim bazama, npr. primarni, sekundarni i tercijarni alifatski i aromatski amini kao što su metilamin, etilamin, propilamin, izopropilamin, četiri butilaminska izomera, dimetilamin, dietilamin, dietanolamin, dipropilamin, diizopropilamin, di-n-butilamin, pirolidin, piperidin, morfolin, trimetilamin, trietilamin, tripropilamin, hinuklidin, piridin, hinolin i izohinolin, benzatin, N-metil-D-glukamin, 2-amino-2-(hidroksimetil)-1,3-propandiol, soli hidrabamina, te soli s aminokiselinama kao što su, na primer, arginin, lizin i slične. Obrnuto, forme soli mogu da se prevedu tretiranjem s kiselinama u slobodne forme kiseline.
Termin adicijska so također obuhvata hidrate i adicijske forme rastvarača koje mogu da obrazuju jedinjenja formule (I). Primeri takvih formi su npr. hidrati, alkoholati i slično.
Forme N-oksida ovih jedinjenja obuhvataju jedinjenja formule (I) gde jedan ili nekoliko tercijarnih atoma azota oksiduju u tzv. N-oksid.
Jedinjenja formule (I) mogu da se prevedu u odgovarajuće forme N-oksida ako se slede procedure koje su poznate u tehnici za prevođenje trovaljanog azota u njegovu formu N-oksida. Spomenuta reakcija N-oksidacije generalno se vrši reakcijom ishodnog materijala formule (I) s podesnim organskim ili neorganskim peroksidom. Odgovarajući neorganski peroksidi obuhvataju, na primer, vodonik peroksid, perokside alkalnih metala ili zemnoalkalnih metala, npr. natrijum peroksid, kalijum peroksid; odgovarajući organski peroksidi mogu da sadrže peroksi kiseline kao što su, na primer, benzenkarboperoksi kiselina ili halogen supstituisana benzenkarboperoksi kiselina, npr. 3-hlorobenzenkarboperoksi kiselina, peroksoalkanske kiseline, npr. peroksosirćetna kiselina, alkilhidroperoksidi, npr. t-butil hidro-peroksid. Podesni rastvarači su, na primer, voda, niži alkoholi, npr. etanol i slično, ugljovodonici, npr. toluen, ketoni, npr. 2-butanon, halogenirani ugljovodonici, npr. dihlorometan, te smeše takvih rastvarača.
Osobito se ceni ako neka jedinjenja formule (I) i njihovi N-oksidi ili adicijske soli mogu da sadrže jedan ili više centara hiralnosti i postoje kao stereohemijske izomerne forme oksida ili adicijske soli mogu da sadrže jedan ili više centara hiralnosti i postoje kao stereohemijske izomerne forme.
Termin "stereohemijske izomerne forme" kako se koristi ovde ili u nastavku teksta definiše sve moguće stereoizomerne forme koje jedinjenja formule (I), te njihovi N-oksidi, adicijske soli ili fiziološki funkcionalni derivati mogu da poseduju. Sve dok nije drugačije navedeno ili naznačeno, hemijski naziv jedinjenja označuje smešu svih mogućih stereohemijski izomernih formi, a navedena smeša sadrži sve diastereomere i enantimere bazične molekularne strukture.
Konkretno, stereogeni centri mogu da budu R- ili S-konfiguracije; supstituenti na dvovaljanim cikličkim (delomično) zasićenim radikalima mogu da budu bilo cis- ili trans-konfiguracije. Jedinjenja koja sadrže dvostruke veze mogu da imaju E (entgegen) ili Z (zusammen) –stereohemiju na navedenoj svostrukoj vezi.
Stereohemijske izomerne forme jedinjenja formule (I) su očito uključena unutar opsega ovog pronalaska.
Ako se sledi CAS-nomenklaturni dogovor, kada dva stereogena centra poznate apsolutne konfiguracije postoje u molekuli, stavlja se R ili S oznaka (na bazi Cahn-Ingold-Prelog sekvencijskog pravila) do najniže-obeleženog hiralnog centra, referentnog centra. Konfiguracija drugog stereogenog centra je obeležena korištenjem relativnih deskriptora [R*,R*] ili [R*,S*], gde R* se uvek smatra referentnim centrom i [R*,R*] označava centre iste hiralnosti i [R*,S*] označava centre različite hiralnosti. Na primer, ako je najniže obeležen hiralni centar u molekuli S konfiguracije i drugi centar je R, stereo deskriptor bit će obeležen kao S-[R*,S*]. Ako se koriste "α" i "β": položaj supstituenta s najvećim prioritetom na asimetričnom atomu ugljenika u prstenastom sistemu ima najniži broj, te je odabrano uvek u "α" položaju ravni koja prolazi prosekom prstenastog sistema. Položaj supstituenta s najvećim prioritetom na drugom asimetričnom atomu ugljenika relativno prema položaju supstituenta s najvećim prioritetom na referentnom atomu označava se "α", ako je na istoj strani ravni proseka što je određuje prstenasti sistem, ili "β", ako je na drugoj strani ravni proseka što je određuje prstenasti sistem.
U formuli niže, dva asimetrična atoma ugljenika na bočnom lancu ovog jedinjenja označena su sa *.
Stereooznake cis, trans, E, Z, R, S su dobro poznate onima koji poznaju ovo područje tehnike. Referenca je rad u J.Am.Chem.Soc., 1982, 104, 5521-5523, što je ovde uključeno kao referenca.
Kada je naznačena specifična stereoizomerna forma, to znači da je navedena forma suštinski oslobođena, tj. povezana s manje od 50 %, poželjno manje od 20 %, poželjnije manje od 10 %, još poželjnije manje od 5 %, još poželjnije manje od 2 % te najpoželjnije manje od 1% drugog izomera (drugih izomera). Prema tome, kada je jedinjenje formule (I) na primer označeno kao (αS, βR), to znači da je jedinjenje praktički oslobođeno od (αR, βS) izomera.
Jedinjenja formule (I) mogu da se sintetizuju u formi racemičke smeše enantiomera koji mogu da se međusobno razdvoje sledećim procedurama koje su dobro poznate u tehnici. Racemička jedinjenja formule (I) mogu da se prevedu u odgovarajuće diastereomerne forme soli reakcijom s podesnom hiralnom kiselinom. Navedene diastereomerne forme soli se nakon toga razdvajaju, na primer, selektivnom ili frakcionom kristalizacijom i iz njih se enantiomeri oslobađaju dejstvom alkalija. Alternativni način razdvajanja enantiomernih formi jedinjenja formule (I) uključuju tečnu hromatografiju primenom hiralne stacionarne faze. Navedene čiste stereohemijske izomerne forme mogu takođe da se izvedu iz odgovarajućih stereohemijski čistih izomernih formi podesnih ishodnih materijala, pod uslovom da se reakcija dešava stereospecifično. Poželjno, ako je poželjan konkretni stereoizomer, navedeno jedinjenje će da se sintetizuje stereospecifičnim metodama preparacije. Ove metode će prevashodno da koriste polazne materijale koji su enantiomerno čisti.
Ovaj pronalazak takođe obuhvata derivate jedinjenja (obično nazvane "prolekovi") farmakološki aktivnih jedinjenja prema ovom pronalasku, koji se razgrađuju in vivo tako da se dobiju jedinjenja prema ovom pronalasku. Prolekovi su obično (ali ne uvek) slabije snage na ciljani receptor nego što su jedinjenja u koje se razgrađuju. Prolekovi su osobito korisni kada poželjna jedinjenja imaju hemijske ili fizičke osobine koje čine njihovu primenu teškom ili neefikasnom. Na primer, poželjno jedinjenje može da bude slabe rastvorljivosti, ili može da slabo prolazi kroz mukozni epitel, ili može da bude nepoželjno kratkog vremena poluživota u plazmi. Daljnja diskusija o prolekovima može da se nađe u: Stella, V. J. et al., "Prodrugs", Drug Delivery Systems, 1985, str. 112-176, te Drugs, 1985, 29, str. 455-473.
Forme prolekova farmakološki aktivnih jedinjenja prema ovom pronalasku će generalno da budu jedinjenja prema formuli (I), njihove farmaceutski prihvatljive kisele ili bazične adicijske soli, njihove stereohemijski izomerne forme, njihove tautomerne forme i forme N-oksida, koje poseduju karboksilne grupe koje su u formi estera ili amida. U takvih esterifikovanim karboksilnim grupama uključene su grupe formule -COORx, gdje je Rx neki C1-6alkil, fenil, benzil ili jedna od sledećih grupa:
Amidirane grupe uključuju grupe formule - CONRyRz, gde Ry je H, C1-6alkil, fenil ili benzil i Rz je -OH, H, C1-6alkil, fenil ili benzil.
Jedinjenja prema ovom pronalasku koja sadrže neku amino grupu mogu da se derivatizuju s ketonom ili aldehidom kao što je formaldehid tako da se dobije Mannichova baza. Ova baza hidrolizuje u vodenom rastvoru kinetikom prvog reda.
Uvek kada se ovde koristi, termin "jedinjenje formule (I)" je također takovog značenja da uključuje njihove forme N-oksida, njihove adicijske soli ili njihove stereohemijske izomerne forme. Od specijalnog interesa su ona jedinjenja formule (I) koja su stereohemijski čista.
Prva interesantna realizacija ovog pronalaska odnosi se na upotrebu nekog jedinjenja za proizvodnju medikamenta za tretiranje bakterijske infekcije koju su izazvali stafilokoki, enterokoki ili streptokoki, a navedeno jedinjenje je jedinjenje sledeće formule
neka njegova farmaceutski prihvatljiva kisela ili bazična adicijska so, neka njegova stereohemijska izomerna forma ili neka njegova forma N-oksida, gde
R1 je vodonik, halo, polihaloC1-6alkil, C1-6alkil, Ar ili Het;
p je ceo broj koji je jednak 1 ili 2;
R2 je C1-6alkiloksi, C1-6alkiloksiC1-6alkiloksi ili C1-6alkiltio;
R3 je Ar, Het ili Het1;
R4 i R5 su svaki nezavisno vodonik, C1-6alkil ili benzil, ili
R4 i R5 zajedno i uključujući N za kojega su vezani mogu da obrazuju neki radikal odabran iz
grupe koju sačinjavaju pirolidinil, 2-pirolinil, 3-pirolinil, pirolil, imidazolidinil, pirazolidinil, 2-imidazolinil, 2-pirazolinil, imidazolil, pirazolil, triazolil, piperidinil, piridinil, piperazinil, piridazinil, pirimidinil, pirazinil, triazinil, morfolinil i tiomorfolinil, a svaki od navedenih prstena može proizvoljno da bude supstituisan s C1-6alkil halo, polihaloC1-6alkil, hidroksi, hidroksiC1-6alkil, C1-6alkiloksi, amino, mono- ili di(C1-6alkil)amino, C1-6alkiltio, C1-6alkiloksiC1-6alkil, C1-6alkiltioC1-6alkil ili pirimidinil;
R6 je vodonik, halo, polihaloC1-6alkil, C1-6alkil, C1-6alkiloksi, C1-6alkiltio, ili
dva susedna R6 radikala mogu da se povežu i obrazuju dvovaljani radikal formule
-CH=CH-CH=CH- ;
r je ceo broj koji je jednak 1 ili 2;
R7 je vodonik, C1-6alkil, Ar, Het ili Het1;
Ar je neki homocikl odabran iz grupe koju sačinjavaju fenil, naftil, acenaftil,
tetrahidronaftil, svaki homocikl može proizvoljno da bude supstituisan s 1, 2 ili 3 supstituenta, a svaki supstituent je nezavisno odabran iz grupe koju sačinjavaju hidroksi, halo, cijano, nitro, amino, mono- ili di(C1-6alkil)amino, C1-6alkil, polihaloC1-6alkil hidroksiC1-6alkil, C1-6alkiloksi, polihaloC1-6alkiloksi, C1-6alkiloksiC1-6alkil, karbonil, C1-6alkiloksikarbonil, aminokarbonil, morfolinil te mono- ili di(C1-6alkil)aminokarbonil;
Het je neki monociklički heterocikl odabran iz grupe koju sačinjavaju N-fenoksipiperidinil, piperidinil, pirolil, pirazolil, imidazolil, furanil, tienil, oksazolil, izoksazolil, tiazolil, izotiazolil, piridinil, pirimidinil, pirazinil i piridazinil; a svaki mociklički heterocikl može da bude supstituisan s 1, 2 ili 3 supstituenta, a svaki supstituent je nezavisno odabran iz grupe koju sačinjavaju halo, hidroksi, C1-6alkil, polihaloC1-6alkil, hidroksiC1-6alkil, C1-6alkiloksi, C1-6alkiloksiC1-6alkil ili Ar-C(=O)-;
Het1 je neki biciklički heterocikl odabran iz grupe koju sačinjavaju hinolinil, hinoksalinil, indolil, benzimidazolil, benzoksazolil, benzizoksazolil, benzotiazolil, benzizotiazolil, benzofuranil, benzotienil, 2,3-dihidrobenzo[1,4]dioksinil ili benzo[1,3]dioksolil; svaki biciklički heterocikl može da bude proizvoljno supstituisan s 1, 2 ili 3 supstituenta, a svaki supstituent je nezavisno odabran iz grupe koju sačinjavaju halo, hidroksi, C1-6alkil, polihaloC1-6alkil hidroksiC1-6alkil, C1-6alkiloksi, C1-6alkiloksiC1-6alkil ili Ar-C(=O)-.
Druga interesantna realizacija ovog pronalaska ili neka njegova podgrupa kao što je pre navedeno kao interesantna realizacija, odnosi se na jedinjenje formule (I-a)
neku njegovu farmaceutski prihvatljivu kiselu ili bazičnu adicijsku so, neku njegovu stereohemijsku izomernu formu ili neku njegovu formu N-oksida.
Treća interesantna realizacija ovog pronalaska ili bilo koja njegova podgrupa kao što je pre navedeno kao interesantna realizacija, odnosi se na jedinjenje formule (I-b)
neka njegova farmaceutski prihvatljiva kisela ili bazična adicijska so, neka njegova stereohemijska izomerna forma ili neka njegova forma N-oksida.
Četvrta interesantna realizacija odnosi se na jedinjenja formule (I) ili bilo koja njihovu podgrupu kao što je pre navedeno kao interesantna realizacija gde R1 označuje vodonik, halogen, C1-6alkil, hidroksiC1-6alkil, C1-6alkiloksi, Ar ili Het; poželjno vodonik, halogen, C1-6alkil, Ar ili Het; poželjnije vodonik, halogen, proizvoljno supstituisani fenil ili Het; još poželjnije vodonik, halogen, proizvoljno supstituisani fenil, proizvoljno supstituisani furanil, ili piridinil; još poželjnije vodonik, halogen ili proizvoljno supstituisani fenil; najpoželjnije halogen, kao što su na primer brom ili hlor, konkretno brom.
Peta interesantna realizacija odnosi se na jedinjenja formule, (I) ili bilo koju njegovu podgrupu kao što je pre navedeno kao interesantna realizacija gde R1 je halogen, polihaloC1-6alkil, Ar ili Het; poželjno halogen, Ar ili Het; poželjnije halogen, proizvoljno supstituisani fenil, ili Het; još poželjnije halogen, fenil, proizvoljno supstituisani furanil, ili piridinil; najpoželjnije halogen ili fenil.
Šesta interesantna realizacija odnosi se na jedinjenja formule (I) ili bilo koju njihovu podrupu kao što je pre navedeno kao interesantna realizacija gde R1 je vodonik, halogen, C1-6alkil, C1-6alkiloksi, hidroksiC1-6alkil, Ar ili Het, gde Ar je poželjno proizvoljno supstituisani fenil, još poželjnije Ar je fenil, te gde Het je poželjno proizvoljno supstituisani furanil ili piridinil.
Sedma interesantna realizacija odnosi se na jedinjenja formule (I) ili bilo koju njihovu podrupu kao što je pre navedeno kao interesantna realizacija gde R2 je C1-6alkiloksi ili C1-6alkiltio, konkretno metoksi ili metiltio; poželjno C1-6alkiloksi; poželjnije metoksi.
Osma interesantna realizacija odnosi se na jedinjenja formule (I) ili bilo koju njihovu podrupu kao što je pre navedeno kao interesantna realizacija gde R3 je C1-6alkil, Ar ili Het ili gde R3 je Ar ili Het ili gde R3 je Ar ili Het1; poželjno R3 je Ar; poželjnije proizvoljno supstituisani fenil ili proizvoljno supstituisani naftil; još poželjnije fenil proizvoljno supstituisan s halogenom ili C1-6alkiloksi, ili naftil proizvoljno supstituisan s halogenom ili C1-6alkiloksi; najpoželjnije fenil proizvoljno supstituisan s 1 ili 2 halogena, konkretno fluorom, ili naftil, konkretno 1-naftil ili 2-naftil.
Deveta interesantna realizacija odnosi se na jedinjenja formule (I) ili bilo koju njihovu podrupu kao što je pre navedeno kao interesantna realizacija gde R4 i R5 su svaki nezavisno vodonik ili C1-6alkil, ili R4 id R5 zajedno i uključujući N za kojega su vezani mogu da obrazuju neki radikal odabran iz grupe koju sačinjavaju pirolidinil, 2-pirolinil, 3-pirolinil, pirolil, imidazolidinil, pirazolidinil, 2-imidazolinil, 2-pirazolinil, imidazolil, pirazolil, triazolil, piperidinil, piridinil, piperazinil, piridazinil, pirimidinil, pirazinil, triazinil, morfolinil i tiomorfolinil, a svaki od navedenih prstena može proizvoljno da bude supstituisan s C1-6alkil, halogen, polihaloC1-6alkil, hidroksi, hidroksiC1-6alkil, C1-6alkiloksi, amino, mono- ili di(C1-6alkil)amino, C1-6alkiltio, C1-6alkiloksiC1-6alkil, C1-6alkiltioC1-6alkil ili pirimidinil; poželjnije R4 je C1-6alkil i R5 je vodonik ili C1-6alkil, ili R4 i R5 zajedno i uključujući N za kojega su vezani mogu da obrazuju neki radikal odabran iz grupe koju sačinjavaju pirolidinil, 2-pirolinil, 3-pirolinil, pirolil, imidazolidinil, pirazolidinil, 2-imidazolinil, 2-pirazolinil, imidazolil, pirazolil, triazolil, piperidinil, piridinil, piperazinil, piridazinil, pirimidinil, pirazinil, triazinil, morfolinil i tiomorfolinil, a svaki od navedenih prstena može proizvoljno da bude supstituisan s C1-6alkil, halogen, polihaloC1-6alkil, hidroksi, hidroksiC1-6alkil C1-6alkiloksi, amino, mono- ili di(C1-6alkil)amino, C1-6alkiltio, C1-6alkiloksiC1-6alkil, C1-6alkiltioC1-6alkil ili pirimidinil; još poželjnije R4 je C1-6alkil i R5 je vodonik ili C1-6alkil, ili R4 i R5 zajedno i uključujući N za kojega su vezani mogu da obrazuju neki radikal odabran iz grupe koju sačinjavaju pirolil, imidazolil, pirazolil, triazolil, piperidinil, piridinil, piperazinil, piridazinil, pirimidinil, pirazinil, triazinil, morfolinil i tiomorfolinil, a svaki od navedenih prstena može proizvoljno da bude supstituisan s C1-6alkil, halogen, polihaloC1-6alkil, hidroksi, hidroksiC1-6alkil, C1-6alkiloksi, amino, mono- ili di(C1-6alkil)amino, C1-6alkiltio, C1-6alkiloksiC1-6alkil, C1-6alkiltioC1-6alkil ili pirimidinil; najpoželjnije R4 je C1-6alkil, konkretno metil ili etil, konkretnije metil, te R5 je vodonik ili C1-6alkil, konkretno metil ili etil, konkretnije metil.
Deseta interesantna realizacija odnosi se na jedinjenja formule (I) ili bilo koju njihovu podrupu kao što je pre navedeno kao interesantna realizacija gde R4 i R5 su svaki nezavisno vodonik, C1-6alkil ili benzil; poželjno R4 i R5 su svaki nezavisno vodonik ili C1-6alkil; poželjnije R4 je C1-6alkil i R5 je vodonik ili C1-6alkil; najpoželjnije R4 i R5 su C1-6alkil, konkretno metil ili etil, konkretnije metil.
Jedanaesta interesantna realizacija su jedinjenja formule (I) ili bilo koja njegova podgrupa kao što je pre navedeno kao interesantna realizacija gde R4 i R5 zajedno i uključujući N za kojega su vezani mogu da obrazuju neki radikal odabran iz grupe koju sačinjavaju pirolidinil, 2-pirolinil, 3-pirolinil, pirolil, imidazolidinil, pirazolidinil, 2-imidazolinil, 2-pirazolinil, imidazolil, pirazolil, triazolil, piperidinil, piridinil, piperazinil, piridazinil, pirimidinil, pirazinil, triazinil, morfolinil i tiomorfolinil, a svaki od navedenih prstena može proizvoljno da bude supstituisan s C1-6alkil, halogen, polihaloC1-6alkil, hidroksi, hidroksiC1-6alkil, C1-6alkiloksi, amino, mono- ili di(C1-6alkil)amino, C1-6alkiltio, C1-6alkiloksiC1-6alkil, C1-6alkiltio C1-6alkil ili pirimidinil; poželjno R4 i R5 zajedno i uključujući N za kojega su vezani mogu da obrazuju neki radikal odabran iz grupe koju sačinjavaju pirolil, imidazolil, pirazolil, triazolil, piperidinil, piridinil, piperazinil, piridazinil, pirimidinil, pirazinil, triazinil, morfolinil i tiomorfolinil, a svaki od navedenih prstena može proizvoljno da bude supstituisan s C1-6alkil, halogen, polihaloC1-6alkil, hidroksi, hidroksiC1-6alkil, C1-6alkiloksi, amino, mono- ili di(C1-6alkil)amino, C1-6alkiltio, C1-6alkiloksiC1-6alkil, C1-6alkiltioC1-6alkil ili pirimidinil; poželjnije R4 i R5 zajedno i uključujući N za kojega su vezani mogu da obrazuju neki radikal odabran iz grupe koju sačinjavaju pirolil, imidazolil, pirazolil, triazolil, piperidinil, piperazinil, morfolinil i tiomorfolinil, a svaki od navedenih prstena može proizvoljno da bude supstituisan s C1-6alkil, halogen, polihaloC1-6alkil, hidroksi, hidroksiC1-6alkil, C1-6alkiloksi, amino, mono- ili di(C1-6alkil)amino, C1-6alkiltio, C1-6alkiloksiC1-6alkil, C1-6alkiltioC1-6alkil ili pirimidinil; još poželjnije R4 i R5 zajedno i uključujući N za kojega su vezani mogu da obrazuju neki radikal odabran iz grupe koju sačinjavaju imidazolil, triazolil, piperidinil, piperazinil, morfolinil i tiomorfolinil, a svaki od navedenih prstena može proizvoljno da bude supstituisan s C1-6alkil, halogen, polihaloC1-6alkil, hidroksi, hidroksiC1-6alkil, C1-6alkiloksi, amino, mono- ili di(C1-6alkil)amino, C1-6alkiltio, C1-6alkiloksiC1-6alkil, C1-6alkiltioC1-6alkil ili pirimidinil, ili R4 i R5 zajedno i uključujući N za kojega su vezani mogu da obrazuju neki radikal odabran iz grupe koju sačinjavaju pirolidinil, pirazinil, imidazolil, triazolil, piperidinil, piperazinil, morfolinil i tiomorfolinil, a svaki od navedenih prstena može proizvoljno da bude supstituisan s C1-6alkil, halogen, polihaloC1-6alkil, hidroksi, hidroksiC1-6alkil, C1-6alkiloksi, amino, mono- ili di(C1-6alkil)amino, C1-6alkiltio, C1-6alkiloksiC1-6alkil, C1-6alkiltioC1-6alkil ili pirimidinil; najpoželjnije R4 i R5 zajedno i uključujući N za kojega su vezani obrazuju imidazolil.
Poželjno, supstituenti na prstenastom sistemu kada su R4 i R5 uzeti zajedno, odabrani su između amino, mono- ili di(C1-6alkil)amino, C1-6alkil, halogen, polihaloC1-6alkil, hidroksi, C1-6alkiloksi, C1-6alkiltio i pirimidinil; poželjnije supstituenti su odabrani između C1-6alkil, halogen, polihaloC1-6alkil, hidroksi, C1-6alkiloksi, C1-6alkiltio i pirimidinil; još poželjnije supstituenti su odabrani između C1-6alkil ili pirimidinil.
Dvanaesta interesantna realizacija odnosi se na jedinjenja formule (I) ili bilo koju njihovu podgrupu kao što je pre navedeno kao interesantna realizacija gde R6 je vodonik, halogen, polihaloC1-6alkil ili C1-6alkil, ili dva susedna R6 radikala mogu da se povežu i obrazuju dvovaljani radikal formule -CH=CH-CH=CH-, ili R6 je vodonik, halogen, C1-6alkiloksi ili C1-6alkil, ili dva susedna R6 radikala mogu da se povežu i obrazuju dvovaljani radikal formule -CH=H-CH=CH-; poželjno R6 je vodonik, halogen, polihaloC1-6alkil ili C1-6alkil; poželjnije R6 je vodonik, halogen ili C1-6alkil; još poželjnije R6 je vodonik ili halogen; najpoželjnije R6 je vodonik.
Trinaesta interesantna realizacija odnosi se na jedinjenja formule (I) ili bilo koju njihovu podgrupu kao što je pre navedeno kao interesantna realizacija gde R7 je vodonik.
Četrnaesta interesantna realizacija odnosi se na jedinjenja formule (I) ili bilo koju njihovu podgrupu kao što je pre navedeno kao interesantna realizacija gde r je ceo broj koji je jednak 1.
Petnaesta interesantna realizacija odnosi se na jedinjenja formule (I) ili bilo koju njihovu podgrupu kao što je pre navedeno kao interesantna realizacija gde p je ceo broj koji je jednak 1.
Šesnaesta interesantna realizacija odnosi se na jedinjenja formule (I) ili bilo koju njihovu podgrupu kao što je pre navedeno kao interesantna realizacija pod uslovom kada je jedan R1 jednak C1-6alkil onda je p ceo broj koji je jednak 2 i drugi R1 supstituent je odabran između halogen, polihaloC1-6alkil, C1-6alkil, Ar ili Het.
Sedamaesta interesantna realizacija su jedinjenja formule (I) ili bilo koja njihova podgrupa kao što je pre navedeno kao interesantna realizacija gde je jedinjenje neko drugo osim (αs, βR)-6-bromo-α-[2-(dimetilamino)etil]-2-metoksi-α-1-naftalenil-β-fenil-3-hinolinetanol, neka njegova farmaceutski prihvatljiva kisela ili bazična adicijska so ili neka njegova forma N-oksida.
Osamnaesta interesantna realizacija je korištenje jedinjenja formule (I) ili bilo koje njihove podgrupe kao što je pre navedeno kao interesantna realizacija, za proizvodnju medikamenta za tretiranje neke infekcije s gram-pozitivnim i gram-negativnim bakterijama.
Devetnaesta interesantna realizacija je korištenje jedinjenja formule (I) ili bilo koja njihove podgrupe kao što je pre navedeno kao interesantna realizacija za proizvodnju medikamenta za tretiranje neke infekcije s gram-pozitivnim bakterijama.
Dvadeseta interesantna realizacija je korištenje jedinjenja formule (I) ili bilo koja njihove podgrupe kao što je pre navedeno kao interesantna realizacija za proizvodnju medikamenta za tretiranje neke infekcije s gram-negativnim bakterijama.
Dvadeset i prva interesantna realizacija je upotreba nekog jedinjenja formule (I) ili neke njihove podgrupe kao što je navedeno pre kao interesantna realizacija za proizvodnju medikamenta za tretiranje bakterijske infekcije gde jedinjenje formule (I) ima IC90 < 15 µl/ml prema bar jednoj bakteriji, konkretno nekoj gram-pozitivnoj bakteriji; poželjno IC90 < 10 µl/ml; poželjnije IC90 < 5 µl/ml; pri čemu je IC90 vrednosti određena na način koji je opisan niže.
Dvadeset i druga interesantna realizacija odnosi se na upotrebu nekog jedinjenja za proizvodnju medikamenta za tretiranje bakterijske infekcije koju su izazvali stafilokoki, enterokoki ili streptokoki, a navedeno jedinjenje je jedinjenje sledeće formule
neka njegova farmaceutski prihvatljiva kisela ili bazična adicijska so, neka njegova stereohemijska izomerna forma ili neka njegova forma N-oksida, gde
R1 je vodonik, halo, polihaloC1-6alkil, C1-6alkil, hidroksiC1-6alkil, C1-6alkiloksi, Ar ili
Het;
p je ceo broj koji je jednak 1 ili 2;
R2 je C1-6alkiloksi, C1-6alkiloksiC1-6alkiloksi ili C1-6alkiltio;
R3 je C1-6alkil, Ar, Het ili Het1;
R4 i R5 su svaki nezavisno vodonik, C1-6alkil ili benzil, ili
R4 i R5 zajedno i uključujući N za kojega su vezani mogu da obrazuju neki radikal odabran iz
grupe koju sačinjavaju pirolidinil, 2-pirolinil, 3-pirolinil, pirolil, imidazolidinil, pirazolidinil, 2-imidazolinil, 2-pirazolinil, imidazolil, pirazolil, triazolil, piperidinil, piridinil, piperazinil, piridazinil, pirimidinil, pirazinil, triazinil, morfolinil i tiomorfolinil, a svaki od navedenih prstena može proizvoljno da bude supstituisan s C1-6alkil, halo, polihaloC1-6alkil, hidroksi, hidroksiC1-6alkil, C1-6alkiloksi, amino, mono- ili di(C1-6alkil)amino, C1-6alkiltio, C1-6alkiloksiC1-6alkil, C1-6alkiltioC1-6alkil ili pirimidinil;
R6 je vodonik, halo, polihaloC1-6alkil, C1-6alkil, C1-6alkiloksi, C1-6alkiltio, ili dva susedna
R6 radikala mogu da se povežu i obrazuju dvovaljani radikal formule -CH=CH-CH=CH- ;
r je ceo broj koji je jednak 1 ili 2;
R7 je vodonik, C1-6alkil, Ar, Het ili Het1;
Ar je neki homocikl odabran iz grupe koju sačinjavaju fenil, naftil, acenaftil, 1,2-dihidro-acenaftil, tetrahidronaftil, svaki homocikl može proizvoljno da bude supstituisan s 1, 2 ili 3 supstituenta, a svaki supstituent je nezavisno odabran iz grupe koju sačinjavaju hidroksi, halo, cijano, nitro, amino, mono- ili di(C1-6alkil)amino, C1-6alkil, polihaloC1-6alkil, hidroksiC1-6alkil, C1-6alkiloksi, polihaloC1-6alkiloksi, C1-6alkiloksiC1-6alkil, karbonil, C1-6alkiloksikarbonil, aminokarbonil, morfolinil te mono- ili di(C1-6alkil)aminokarbonil;
Het je neki monociklički heterocikl odabran iz grupe koju sačinjavaju N-fenoksipiperidinil, piperidinil, pirolil, pirazolil, imidazolil, furanil, tienil, oksazolil, izoksazolil, tiazolil, izotiazolil, piridinil, pirimidinil, pirazinil i piridazinil; a svaki mociklički heterocikl može da bude supstituisan s 1, 2 ili 3 supstituenta, a svaki supstituent je nezavisno odabran iz grupe koju sačinjavaju halo, hidroksi, C1-6alkil, polihaloC1-6alkil, hidroksiC1-6alkil, C1-6alkiloksi, C1-6alkiloksiC1-6alkil ili Ar-C(=O)-;
Het1 je neki biciklički heterocikl odabran iz grupe koju sačinjavaju hinolinil, hinoksalinil, indolil, benzimidazolil, benzoksazolil, benzizoksazolil, benzotiazolil, benzizotiazolil, benzofuranil, benzotienil, 2,3-dihidrobenzo[1,4]dioksinil ili benzo[1,3]dioksolil ; svaki biciklički heterocikl može da bude proizvoljno supstituisan s 1, 2 ili 3 supstituenta, a svaki supstituent je nezavisno odabran iz grupe koju sačinjavaju halo, hidroksi, C1-6alkil, polihaloC1-6alkil, hidroksiC1-6alkil, C1-6alkiloksi, C1-6alkiloksiC1-6alkil ili Ar-C(=O)-;
pod uslovom da kada je R3 jednako Ar, Het ili Het1; onda je R1 hidroksiC1-6alkil ili C1-6alkiloksi.
Poželjno, jedinjenja formule (I') su jedinjenja gde mogu da se primene jedna ili više, poželjno sve od sledećih definicija:
R1 je halogen, konkretno brom; hidroksiC1-6alkil, konkretno hidroksimetil, ili
C1-6alkiloksi, konkretno metoksi;
R2 je C1-6alkiloksi, konkretno metoksi;
R3 je C1-6alkil, fenil ili naftil;
R4 i R5 su C1-6alkil;
R6 je vodonik;
R7 je vodonik;
p je 1;
r je 1.
Interesantna jedinjenja formule (I') su jedinjenja K, L, M, N, P i Q.
Takođe interesantna jedinjenja ovog pronalaska su ona jedinjenja formule (I) gde mogu da se primene jedna ili više, poželjno sve od sledećih definicija:
a) R1 je vodonik; C1-6alkil; halogen, konkretno brom ili hlor; hidroksiC1-6alkil; C1-6alkiloksi; proizvoljno supstituisani fenil, konkretno fenil, ili Het, konkretno furanil proizvoljno supstituisan s hidroksiC1-6alkil, ili piridil;
b) R2 je C1-6alkiloksi, konkretno metoksi ili etoksi; C1-6alkiltio, konkretno metiltio, ili C1-6alkiloksiC1-6alkiloksi;
c) R3 je fenil proizvoljno supstituisan s 1 ili 2 halogena, konkretno fluorom ili hlorom; naftil proizvoljno supstituisan s 1 ili 2 halogena ili C1-6alkiloksi; tienil; piperidinil supstituisan s Ar-C(=O); 2,3-dihidrobenzo[1,4]dioksinil; benzo[1,3]dioksolil, ili acenaftil; furanil, ili C1-6alkil;
d) R4 i R5 su svaki nezavisno vodonik; C1-6alkil; benzil, ili R4 i R5 zajedno i uključujući N za kojega su vezani mogu da obrazuju neki radikal koji je odabran između imidazolil; pirazinil supstituisan s C1-6alkil; piperazinil supstituisan s C1-6alkil; piperazinil supstituisan s pirimidinil; piperidinil; piperidinil supstituisan s dimetilamino; tiomorfolinil; morfolinil; pirolidinil, ili triazolil;
e) R6 je vodonik; halogen, konkretno hlor, fluor ili brom; C1-6alkil; C1-6alkiloksi ili dva susedna R6 radikala mogu da se povežu i obrazuju dvovaljani radikal formule -CH=CH-CH=CH-;
f) R7 je vodonik.
Poželjna jedinjenja ovog pronalaska su jedinjenja 50, 206, 31, 26, 27, 32, 33, 109, 39, 44, 41, jedinjenja A, E i F, neka njegova farmaceutski prihvatljiva kisela ili bazična adicijska so ili neka njegova forma N-oksida.
Druga grupa poželjnih jedinjenja su jedinjenja definisana u zahtevu 30, tj. jedinjenja 36, 46, 206, 31, 26, 33, 13, 39, 44, jedinjenja A, E, F, R i S, neka njegova farmaceutski prihvatljiva kisela ili bazična adicijska so ili neka njegova forma N-oksida.
Sledeća poželjna jedinjenja su jedinjenje R i jedinjenje S; neka njegova farmaceutski prihvatljiva kisela ili bazična adicijska so ili neka njegova forma N-oksida.
Ovaj pronalazak takođe se odnosi na neko jedinjenje kao što je navedeno u zahtevu 35, tj. jedinjenja A do I, K do Z, A' do R', neka njegova farmaceutski prihvatljiva kisela ili bazična adicijska so ili neka njegova forma N-oksida, konkretno to mogu da budu jedinjenja K do Z, te A' do R', neka njegova farmaceutski prihvatljiva kisela ili bazična adicijska so ili neka njegova forma N-oksida.
Ovaj pronalazak takođe se odnosi na neko jedinjenje formule (I) ili neku njegovu podgrupu kao što je pre navedeno kao interesantne realizacije gde Ar je 1,2-dihidro-acenaftil.
Jedinjenja formule (I) mogu da se prirede prema metodama koje su opisane u patentu WO 2004/011436, što je ovde uključeno kao referenca.
Generalno, jedinjenja prema ovom pronalasku mogu da se prirede u nizu stepena koji slede jedan iz drugog, što je poznato licima koja imaju iskustva u ovoj tehnici.
Konkretno, jedinjenja prema formuli (I) mogu da se prirede reakcijom intermedijernog jedinjenja formule (II) s intermedijernim jedinjenjem formule (III) u skladu sa sledećom reakcionom šemom (1) :
korištenjem BuLi u smeši diizopropil amina i tetrahidrofurana, gde su sve varijable definisane kao u formuli (I). Mešanjem se povećava brzina reakcije. Reakcija može standardno da se izvrši na temperaturi u intervalu između -20 i -70 °C.
Ishodni materijal i intermedijerna jedinjenja formule (II) i (III) su jedinjenja koja mogu bilo da se komercijalno nabave ili mogu da se prirede prema standardnim reakcijskim procedurama koje su generalno poznate u tehnici. Na primer, intermedijerna jedinjenja formule (II-a) mogu da se prirede prema sledećoj reakcionoj šemi (2):
gde su sve varijable definisane kao u formuli (I). Reakciona šema (2) uključuje stepen (a) u kojem neki odgovarajuće supstituisan anilin reaguje s nekim odgovarajućim acilhloridom kao što je 3-fenilpropionil hlorid, 3-fluorobenzenpropanoil hlorid ili p-hlorobenzenpropanoil hlorid, u prisutnosti neke podesne baze, kao što je trietilamin u nekom podesnom, reakcijski inertnom rastvaraču, kao što je metilen hlorid ili etilen dihlorid. Reakcija može da se zgodno izvrši na temperaturi koja je rasponu između sobne temperature i temperature refluksa. U sledećem stepenu (b) adukt koje je dobijen u stepenu (a) reaguje s fosforil hloridom (POCl3) u prisutnosti N,N-dimetilformamida (Vilsmeier-Haack formilacija posle koje sledi ciklizacija). Reakcija može standardno da se izvrši na temperaturi koja je u rasponu od sobne temperature do temperature refluksa. U sledećem stepenu (c) neka specifična R2-grupa, gde R2 je na primer neki C1-6alkiloksi ili C1-6alkiltio radikal unosi se reakcijom intermedijernog jedinjenja koji je dobijen u stepenu (b) s nekim jedinjenjem H-X-C1-6alkil gde X je S ili O.
Očigledno je da u prethodnim reakcijama i u reakcijama koje slede, reakcijski proizvodi mogu da se izdvoje iz reakcijskog medija te, ako je potrebno, da se dodatno prečiste prema metodologijama koje su generalno poznate u tehnici, kao što su ekstrakcija, kristalizacija i hromatografija. Takođe je očigledno da reakcijski proizvodi koji mogu da budu u više od jedne enantiomerne forme, mogu da se izoluju iz njihove smeše poznatim tehnikama, konkretno preparativnom hromatografijom, kao što je preparativna HPLC. Tipično, jedinjenja formule (I) mogu da se razdvoje u njihove izomerne forme.
Intermedijerna jedinjenja formule (III) su jedinjenja koja su bilo komercijalno dostupna ili mogu da se prirede u skladu sa standardnim reakcijskim procedurama koje su generalno poznate u tehnici. Na primer, intermedijerna jedinjenja formule (III-a) u kojima R3 je Ar supstituisan sa supstituentima R10, gde svaki R10 je nezavisno odabran iz grupe koju sačinjavaju hidroksi, halogen, cijano, nitro, amino, mono- ili di(C1-6alkil)amino, C1-6alkil, polihaloC1-6alkil, hidroksiC1-6alkil, C1-6alkiloksi, polihaloC1-6alkiloksi, C1-6alkiloksiC1-6alkil, karbonil, C1-6alkiloksikarbonil, aminokarbonil, morfolinil i mono- ili di(C1-6alkil)aminokarbonil i s je ceo broj koji je jednak nula, 1, 2 ili 3, mogu da se prirede u skladu sa sledećom reakcionom šemom (3):
Reakciona šema (3) uključuje stepen (a) u kojem neki odgovarajuće supstituisani Ar, konkretno neki odgovarajuće supstituisani fenil, reaguje Friedel-Craftovom reakcijom s nekim odgovarajućim acilhloridom kao što je 3-hloropropionil hlorid, uz prisutnost neke podesne Lewis-ove kiseline, kao na primer AlCl3, FeCl3, SnCl4, TiCl4 ili ZnCl2 i podesnog, reakcijski inertnog rastvarača, kao što je metilen hlorid ili etilen dihlorid. Reakcija može standardno da se izvrši na temperaturi koja je u intervalu između sobne temperature i temperature refluksa. U sledećem stepenu (b) neka amino grupa (-NR4R5) se unosi reakcijom intermedijernog jedinjenja koje je dobijeno u stepenu (a) s HNR4R5.
Generalno, bakterijski patogeni mogu da se klasifikuju kao gram-pozitivni ili gram-negativni patogeni. Antibiotska jedinjenja aktivna su u odnosu prema i gram-pozitivnim i gram-negativnim patogenima i generalno se smatra da pokazuju široki spektar aktivnosti. Jedinjenja ovog pronalaska smatraju se aktivnima u odnosu prema gram-pozitivnim i/ili gram-negativnim bakterijskim patogenima, konkretno u odnosu prema gram-pozitivnim bakterijskim patogenima. Konkretno, ova jedinjenja su aktivna u odnosu prema bar jednoj gram-pozitivnoj bakteriji, poželjno u odnosu prema nekoliko gram-pozitivnih bakterija, poželjnije u odnosu prema jednoj ili više gram-pozitivnih bakterija i/ili jednoj ili više gram-negativnih bakterija.
Ova jedinjenja pokazuju baktericidnu ili bakteriostatsku aktivnost.
Primeri gram-pozitivnih i gram-negativnih aerobnih i anaerobnih bakterija, uključuju stafilokoke, na primer S. aureus; enterokoke, na primer E. faecalis; streptokoke, na primer S. pneumoniae, S. mutans, S. pyogens; bacile, na primer Bacillus subtilis; listeriju, na primer Listeria monocytogenes; hemofilus, na primer H. influenza; morakselu, na primer M. catarrhalis; pseudomonas, na primer Pseudomonas aeruginosa; te ešerihiju, na primer E. coli. Gram-pozitivni patogeni, na primer stafilokoki, enterokoki i streptokoki su osobito značajni zbog razvoja rezistenih sojeva koje je i teško tretirati i teško suzbiti, na primer iz bolničke okoline, kada se jednom pojave. Primeri takvih sojeva su meticilin rezistentni Staphylococcus aureus (MRSA), meticilin rezistentni koagulaza negativni stafilokoki (MRCNS), penicilin rezistentni Streptococcus pneumoniae te višestruko rezistentni Enterococcus faecium.
Jedinjenja ovog pronalaska takođe pokazuju aktivnost prema rezistentnim bakterijskim sojevima.
Jedinjenja ovog pronalaska su posebno aktivna protiv Staphylococcus aureus, uključujući rezistentni Staphylococcus aureus, kao što je na primer meticilin rezistentni Staphylococcus aureus (MRSA), te Streptococcus pneumoniae.
Konkretno, jedinjenja ovog pronalaska aktivna su na onim bakterijama čija aktivnost ovisi o pravilnom funkcionisanju F1F0 ATP sintaze. Bez vezanja za neku teoriju, stav je da aktivnost ovih jedinjenja leži u inhibiranju F1F0 ATP sintaze, konkretno inhibiranju F0 kompleksa F1F0 ATP sintaze, konkretnije inhibiranju podjedinice c F0 kompleksa F1F0 ATP sintaze, što dovodi do uništavanja bakterija smanjenjem ćelijskih ATP nivoa bakterija.
Uvek kada se koriste gore ili u nastavku teksta, kada se kaže da jedinjenja mogu da tretiraju neku infekciju podrazumeva se da jedinjenja mogu da tretiraju neku infekciju s jednim ili više sojeva bakterija.
Uvek kada se koriste gore ili u nastavku teksta, kada se kaže da je bakterijska infekcija neka koja nije mikobakterijska infekcija, podrazumeva se da je bakterijska infekcija neka koja ne dolazi od jednog ili više mikobakterijskih sojeva.
Egzaktno doziranje i frekvencija primene ovih jedinjenja zavise o tome koje se konkretno jedinjenje formule (I) koristi, o konkretnom stanju koje se tretira, o težini stanja koje se tretira, starosti, težini, polu, ishrani, vremenu primene i opštem fizičkom stanju konkretnog pacijenta, načinu primene kao i o drugim lekovima koje može to lice da uzima, što je dobro poznato onima koji imaju iskustva u tehnici. Štaviše, očigledno je da efikasna dnevna količina može da se smanji ili poveća, ovisno o tome kakav je odgovor tretiranog lica i/ili ovisno o proceni lekara koji propisuje jedinjenja ovog pronalaska.
Jedinjenja ovog pronalaska mogu da se primene u farmaceutski prihvatljivoj formi proizvoljno u nekom farmaceutski prihvatljivom nosaču. Jedinjenja i smeše koje sadrže jedinjenja mogu da se primene putevima kao što je ograničeno lokalno, lokalno ili sistemski. Sistemska primena uključuje bilo koju metodu uvođenja jedinjenja u telesno tkivo, npr. intratekalna, epiduralna, intramuskularna, transdermalna, intravenozna, intraperitonealna, subkutana, sublingvalna, rektalna, te oralna primena. Specifično doziranje antiobiotika koji treba da se primeni, kao i trajanje tretiranja, mogu po potrebi da se podese.
Bakterijske infekcije koje mogu da se tretiraju s ovim jedinjenjima obuhvataju, na primer, infekcije centralnog nervnog sistema, infekcije vanjskog uva, infekcije srednjeg uva, kao što je akutna otitis media, infekcije kranijalnih sinusa, očne infekcije, infekcija ždrela, kao što su zubne infekcije, infekcije desni i sluznice, infekcije gornjeg respiratornog trakta, infekcije donjeg respiratornog trakta, genitourinarne infekcije, gastrointestinalne infekcije, ginekološke infekcije, septicemija, infekcije kosti i zglobova, infekcije kože i kožnih struktura, bakterijski endokarditis, opekotine, antibakterijska hirurška profilaksa, te antibakterijska profilaksa za pacijente sa imunosupresijom, kao što su pacijenti koji su primili hemoterapiju karcinoma ili pacijenti kojima je transplantiran organ.
Obzirom na činjenicu da su jedinjenja formule (I) aktivna u odnosu na gram-pozitivne i gram-negativne bakterije, ova jedinjenja mogu da se kombinuju s drugim antibakterijskim agensima s ciljem da se efikasno unište bakterijske infekcije.
Prema tome, ovaj pronalazak takođe se odnosi na neku kombinaciju (a) nekog jedinjenja formule (I), te (b) jednog ili više antibakterijskih agensa, pod uslovom da su jedno ili više drugih antibakterijskih agensa neki koji nisu antimikobakterijski agensi.
Ovaj pronalazak takođe se odnosi na neku kombinaciju (a) nekog jedinjenja formule (I), te (b) jednog ili više drugih antibakterijskih agensa, pod uslovom da su jedno ili više drugih antibakterijskih agensa neki koji nisu antimikobakterijski agensi, a koriste se u medicini.
Neka farmaceutska smeša koja sadrži neki farmaceutski prihvatljivi nosač i, kao aktivni sastojak, neku terapeutski aktivnu količinu (a) nekog jedinjenja formule (I), te (b) jednog ili više drugih antibakterijskih agensa, pod uslovom da su jedno ili više drugih antibakterijskih agensa neki koji nisu antimikobakterijski agensi, takođe je obuhvaćena ovim pronalaskom.
Ovaj pronalazak također se odnosi na upotrebu neke kombinacije ili farmaceutske smeše kao što je gore definisano za tretiranje neke bakterijske infekcije, konkretno neke bakterijske infekcije koja nije mikobakterijska infekcija.
Ova farmaceutska smeša može za potrebe primene da bude u različitim farmaceutskim formama. Kao podesne smeše mogu da se smatraju sve smeše koje se standardno koriste za sistemsku primenu lekova. Da se prirede farmaceutske smeše ovog pronalaska, neka efikasna količina konkretnih jedinjenja se, proizvoljno u formi adicijske soli, kao aktivni sastojak kombinuje u intimnoj smeši s nekim farmaceutski prihvatljivim nosačem, a taj nosač može da bude u celom nizu formi, što ovisi o formi preparata koja je poželjna za primenu. Ove farmaceutske smeše su poželjno u jediničnoj formi za doziranje koja je podesna, konkretno, za oralnu primenu ili za parenteralnu injekciju. Na primer, pri priređivanju smeša u formi za oralno doziranje, može da se koristi bilo koji od uobičajenih farmaceutskih medija kao što su, na primer, voda, glikoli, ulja, alkoholi i slično u slučaju oralnih tečnih preparata kao što su suspenzije, sirupi, eliksiri, emulzije i rastvori, ili čvrsti nosači kao što su skrob, šećer, kaolin, razblaživači, lubrikanti, veziva, agensi za razgrađivanje i slično u slučaju prašaka, pilula, kapsula i tableta. Zbog toga što se lako primenjuju, tablete i kapsule predstavljaju najpovoljnije forme za oralno doziranje u kojima se očigledno koriste čvrsti farmaceutski nosači. Za parenteralne smeše, nosač će obično da sadrži sterilnu vodu, bar većim delom, mada mogu da se uključe, na primer za poboljšanje rastvorljivosti, i drugi sastojci. Na primer, mogu da se prirede rastvori za injiciranje, u kojima nosač sadrži rastvor soli, rastvor glukoze ili smešu rastvora soli i glukoze. Takođe mogu da se prirede suspenzije za injiciranje pri čemu mogu da se koriste podesni tečni nosači, agensi za suspendovanje i slično. Obuhvaćeni su i preparati u čvrstoj formi, koji su namenjeni da se konvertuju, kratko pre upotrebe, u tečnu formu preparata.
Ovisno o načinu primene, farmaceutska smeša će poželjno da sadrži od 0.05 do 99 % (težinski), poželjnije od 0.1 do 70 % (težinski) aktivnih sastojaka, te, od 1 do 99.95 % (težinski), poželjnije od 30 do 99.9 težinskih % nekog farmaceutski prihvatljivog nosača, pri čemu se svi procenti odnose na celu smešu.
Težinski odnos jedinjenja formule (I) i (b) drugog antibakterijskog agensa kada su dani kao kombinacija, može da odredi lice koje ima iskustva u ovoj oblasti tehnike. Navedeni odnos i tačno doziranje te frekvencija primene ovise o konkretnom jedinjenju formule (I) i drugim korištenim antibakterijskim agensima, o konkretnom stanju koje se tretira, o težini stanja koje se tretira, o starosti, težini, polu, ishrani, vremenu primene i opštem fizičkom stanju konkretnog pacijenta, o načinu primene, te o ostalim medikamentima koje uzima, što je opet dobro poznato onima koji imaju iskustva u ovoj tehnici. Štaviše, očigledno je da efikasna dnevna količina može da se smanji ili poveća, ovisno o odgovoru tretiranog subjekta i/ili ovisno o proceni lekara koji propisuje jedinjenje ovog pronalaska.
Jedinjenja formule (I) te jedan ili više drugih antibakterijskih agensa mogu da se kombinuju u jedan preparat ili mogu da se formulišu u odvojenim preparatima tako da mogu da se primenjuju istovremeno, odvojeno ili sekvencijalno. Prema tome, ovaj pronalazak takođe se odnosi na neki proizvod ili kit koji sadrži (a) neko jedinjenje formule (I), te (b) jedan ili više drugih antibakterijskih agensa ili drugih antimikobakterijskih agensa, kao jedan kombinovani preparat za istovremenu, odvojenu ili sekvencijalnu primenu u tretiranju neke bakterijske infekcije.
Farmaceutska smeša može dodatno da sadrži različite druge sastojke koji su poznati u tehnici, na primer, neki lubrikant, agens za stabilizovanje, puferski agens, agens za stvaranje emulzije, agens za regulisanje viskoznosti, površinski aktivnu supstancu, konzervans, sredstvo za poboljšanje boje ili okusa.
Osobito je dobro ako se formuliše gore navedena farmaceutska smeša u formi za jedinično doziranje zbog lake primene i uniformnosti doziranja. Forma za jedinično doziranje, kako se ovde koristi, odnosi se na fizički diskretne jedinice koje su podesne za jedinično doziranje, pri čemu svaka jedinica sadrži unapred određenu količinu aktivnog sastojka koji je izračunat da se prozvede određeni terapeutski efekt u vezi sa potrebnim farmaceutskim nosačem. Primeri takvih formi za jedinično doziranje su tablete (uključujući tablete s nekom prevlakom), kapsule, pilule, praškasti paketići, vafli, supozitorije, rastvori za injiciranje ili suspenzije i slično, te njihovi segregati.
Dnevno doziranje jedinjenja prema ovom pronalasku će, naravno, da ovisi o jedinjenju koje se koristi, o načinu primene, o željenom tretmanu i o naznačenoj bakterijskoj bolesti.
Ostali antibakterijski agensi koji mogu da se kombinuju s jedinjenjima formule (I) su antibakterijski agensi koji su poznati u tehnici. Ostali antibakterijski agensi uključuju antibiotike grupe β-laktama kao što su prirodni penicilini, poluveštački penicilini, prirodni cefalosporini, poluveštački cefalosporini, cefamicini, 1-oksacefemi, klavulanske kiseline, penemi, karbapenemi, nokardicini, monobaktami; tetraciklini, anhidrotetraciklini, antraciklini; aminoglikozidi; nukleozidi kao što su N-nukleozidi, C-nukleozidi, karbociklički nukleozidi, blasticidin S; makrolidi kao što su 12-člani prstenasti makrolidi, 14-člani prstenasti makrolidi, 16-člani prstenasti makrolidi; ansamicini; peptidi kao što su bleomicini, gramicidini, polimiksini, bacitracini, veliki prstenasti peptidni antibiotici koji uključuju laktonske veze, aktinomicine, amfomicin, kapreomicin, distamicin, enduracidini, mikamicin, neokarzinostatin, stendomicin, viomicin, virginiamicin; cikloheksimid; cikloserin; variotin; sarkomicin A; novobiocin; griseofulvin; hloramfenikol; mitomicini; fumagilin; monensini; pirolnitrin; fosfomicin; fusidična acid; D-(p-hidroksifenil)glicin; D-fenilglicin; enedini.
Specifični antibiotici koji mogu da se kombinuju s ovim jedinjenjima formule (I) su, na primer, benzilpenicilin (kalijum, prokain, benzatin), fenoksimetilpenicilin (kalijum), feneticilin kalijum, propicilin, karbenicilin (dinatrijum, fenil natrijum, indanil natrijum), sulbenicilin, tikarcilin dinatrijum, meticilin natrijum, oksacilin natrijum, kloksacilin natrijum, dikloksacilin, flukloksacilin, ampicilin, mezlocilin, piperacilin natrijum, amoksicilin, ciklacilin, hektacilin, sulbaktam natrijum, talampicilin hidrohlorid, bakampicilin hidrohlorid, pivmecilinam, cefaleksin, cefaklor, cefaloglicin, cefadroksil, cefradin, cefroksadin, cefapirin natrijum, cefalotin natrijum, cefacetril natrijum, cefsulodin natrijum, cefaloridin, cefatrizin, cefoperazon natrijum, cefamandol, vefotiam hidrohlorid, cefazolin natrijum, ceftizoksim natrijum, cefotaksim natrijum, cefmenoksim hidrohlorid, cefuroksim, ceftriakson natrijum, ceftazidim, cefoksitin, cefinetazol, cefotetan, latamoksef, klavulanska kiselina, imipenem, aztreonam, tetraciklin, hlortetraciklin hidrohlorid, demetilhlortetraciklin, oksitetraciklin, metaciklin, doksiciklin, rolitetraciklin, minociklin, daunorubicin hidrohlorid, doksorubicin, aklarubicin, kanamicin sulfat, bekanamicin, tobramicin, gentamicin sulfat, dibekacin, amikacin, mikronomicin, ribostamicin, neomicin sulfat, paromomicin sulfat, streptomicin sulfat, dihidrostreptomicin, destomicin A, higromicin B, apramicin, sisomicin, netilmicin sulfat, spektinomicin hidrohlorid, astromicin sulfat, validamicin, kasugamicin, polioksin, blasticidin S, eritromicin, eritromicin estolat, oleandomicin fosfat, tracetiloleandomicin, kitasamicin, josamicin, spiramicin, tilozin, ivermektin, midekamicin, bleomicin sulfat, peplomicin sulfat, gramicidin S, polimiksin B, bacitracin, kolistin sulfat, kolistinmetansulfonat natrijum, enramicin, mikamicin, virginiamicin, kapreomicin sulfat, viomicin, enviomicin, vankomicin, aktinomicin D, neokarzinostatin, bestatin, pepstatin, monensin, lasalocid, salinomicin, amfotericin B, nistatin, natamicin, trihomicin, mitramicin, lincomicin, klindamicin, klindamicin palmitat hidrohlorid, flavofosfolipol, cikloserin, pecilocin, griseofulvin, hloramfenikol, hloramfenikol palmitat, mitomicin C, pirolnitrin, fosfomicin, fusidična kiselina, bikozamicin, tiamulin, sikanin.
EKSPERIMENTALNI DEO
Kod nekih jedinjenja apsolutna stereohemijska konfiguracija stereogenog (stereogenih) atoma ugljenika koji su u njemu nije eksperimentalno određena. U takvim slučajevima, stereohemijska izomerna forma koja je prva izolovana obeležena je kao "A", a druga kao "B", bez daljnje naznake o tačnoj stereohemijskoj konfiguraciji. Međutim, navedene "A" i "B" izomerne forme mogu da se nedvosmisleno karakterizuju od strane lica koje ima iskustva u tehnici, korištenjem metoda koje su poznate u tehnici, kao što su na primer, rentgenska difracija.
U slučaju kad su "A" i "B" stereoizomerne smeše, one mogu da se posle razdvoje pri čemu se odgovarajuće prve frakcije mogu da izdvoje i obeleže "A1", odnosno "B1", a druge frakcije kao "A2", odnosno "B2", bez daljnje reference na stvarnu stereohemijsku konfiguraciju. Međutim, navedene "A1, A2" i "B1, B2" izomerne forme mogu da se nedvosmisleno karakterizuju od strane lica koje ima iskustva u tehnici, korištenjem metoda koje su poznate u tehnici, kao što su na primer, rentgenska difracija.
U tekstu gore i u nastavku, neko jedinjenje koje je obeleženo kao "A" ili "B" zapravo znači da je jedinjenje smeša dva enantiomera. U tekstu gore i u nastavku, ako je neko jedinjenje obeleženo kao "A1", "A2", "B1" ili "B2", to znači da je jedinjenje neki enantiomer.
Ova jedinjenja, koja su takođe opisana u patentu WO2004/01143 imaju jednaki broj jedinjenja kao u patentu WO2004/011436. Prim. br. u tabelama niže odnosi se na brojeve primera u patentu WO 2004/011436 što ujedno ukazuje prema kojoj proceduri su jedinjenja priređena.
Dodatna jedinjenja su obeležena pomoću slova.
Jedinjenja A, B i C su priređena prema procedurama koje su opisane u patentu WO 2004/011436. Šema niže prikazuje put za sintezu jedinjanja A, B i C. Brojevi primera A8, A9, B12 i B 13 odgovaraju procedurama patenta WO 2004/011436.
Ovaj intermedijer 1 priređen je na isti način kao i intermedijer 12 patenta WO 2004/011436, tj. u skladu s primerom A8 patenta WO 2004/011436, ali polazeći od 1,3-difluorobenzena. Prinos: 57 % ovog intermedijera 1.
Ovaj intermedijer 2 priređen je na isti način kao intermedijer 14 patenta WO 2004/011436, tj. u skladu s primerom A9 patenta WO 2004/011436, ali polazeći od ovog intermedijera 1 i njegovom reakcijom s N-etilbenzilaminom. Prinos: 88% ovog intermedijera 2.
Jedinjenje C priređeno je na sledeći način:
ovaj intermedijer 2 reaguje s intermedijernim jedinjenjem 3 patenta WO 2004/011436 na isti način kao što je opisano u primeru B12 patenta WO 2004/011436. Rezidue (5.4 g) su dobijene prema proceduri za B12, koji je smeša diastereoizomera, pa su prečišćene hromatografijom na koloni preko silika gela (eluent: CH2Cl2/cikloheksan: 60/40). Dve frakcije su sakupljene i rastvarač je uparen. Druga frakcija je kristalizovala iz diizopropiletera što daje 0.83 g jedinjenja C (diastereoizomer B) (prinos: 13 %).
Jedinjenja A i B su priređena na sledeći način:
Rezidue koje su dobijene u sintezi jedinjenja reaguju s 1-hloroetil hloroformijatom na isti način kao što je opisano u primeru B 13 patenta WO 2004/011436. Rezidue (1.7 g) koje su dobijene prema proceduri primera B13, koje su smeša diastereoizomera, prečišćene su hromatografijom na koloni preko silika gela (eluent: CH2Cl2/CH3OH/NH4OH; 98/2/0.1). Dve frakcije su sakupljene i rastvarač je uparen. Frakcije su kristalizovale odvojeno iz diizopropiletara što daje 0.31 g jedinjenja B (diastereoizomer A) (prinos: 27 %) i 0.52 g jedinjenja A (diastereoizomer B) (prinos: 45 %).
Jedinjenje D priređeno je prema procedurama koje su opisane u patentu WO 2004/011436. Šema niže pokazuje sintetski put za jedinjenje D. Primeri br. A9, B12 i B13 odgovaraju procedurama u patentu br. WO 2004/011436.
Ovaj intermedijer 3 priređen je na isti način kao intermedijer 14 patenta WO 2004/011436, tj. prema primeru A9 patenta WO 2004/011436, ali polazeći od 3-hloropropiofenona. Prinos: 98 % ovog intermedijera 3.
Jedinjenje J je priređeno na sledeći način :
ovaj intermedijer 3 reaguje sintermedijernim jedinjenjem 3 patenta WO 2004/011436 na isti način kao što je opisano u primeru B12 patenta WO 2004/011436. Dobijene rezidue (4.9 g) prečišćene su hromatografijom na koloni preko silika gela (eluent : CH2Cl2). Jedna frakcija je sakupljena i rastvarač je uparen. Prinos: 1.43 g jedinjenja J, koje je smeša diastereoizomera.
Jedinjenje D priređeno je na sledeći način:
jedinjenje J reaguje s 1-hloroetil formijatom na isti način kao što je opisano u primeru B13 patenta WO 2004/011436. Rezidue (1.2 g) koje su dobijene prema proceduri primera B13 su prečišćene hromatografijom na koloni preko silika gela (eluent: CH2Cl2/CH3OH/NH4OH; 95/5/0.5). Dve frakcije su sakupljene i rastvarač je uparen. Druga frakcija je kristalizovala iz diizopropiletera što daje 0.08 g jedinjenja D (diastereoizomer B) (prinos: 10 %).
Jedinjenja E i F su priređena razdvajanjem jedinjenja 4 (diastereoizomer B) patenta WO 2004/011436 u svoje enantiomere sledećom procedurom:
Finalno jedinjenje 4 patenta WO 2004/011436 (2.5 g) je razdvojeno u svoje enantiomere hromatografijom na koloni (eluent: heksan/etanol 99.95/0.05; kolona: Chiracel OD). Dve frakcije su sakupljene i njihovi rastvarači su upareni. Prinos: 0.5 g jedinjenja E (enantiomer B1) (tt. 180°C) i 0.12 g jedinjenja F (enantiomer B2) (tt. 175°C).
Jedinjenje G priređeno je na sledeći način :
Smeša jedinjenja 115 patenta WO 2004/011436 (priređeno prema B15 patenta WO 2004/011436) (0.00028 mol), piridin-3-borna kiselina 1,3-propandiol ciklički ester (0.00055 mol), Pd[P(Ph3)]4 (0.00003 mol) i Na2CO3 2M (0.0011 mol) u dimetoksietanu (4 ml) mešani su na 90°C u toku 1.5 časova, zatim izliveni u H2O i ekstrahovani s CH2Cl2. Organski sloj je odvojen, osušen (MgSO4), filtrovan i rastvarač je uparen. Rezidue su prečišćene hromatografijom na koloni preko silika gela (eluent: CH2Cl2/CH3OH 95/5; 5 µm). Čiste frakcije su sakupljene i rastvarač je uparen. Prinos: 0.09 g jedinjenja G (60 %) (tt. 201°C).
Jedinjenje H priređeno je na sledeći način :
Smeša jedinjenja 15 patenta WO 2004/011436 (priređeno prema B7 patenta WO 2004/011436) (0.0009 mol), 2-furanborna kiselina (0.0018 mol), Pd[P(Ph3)]4 (0.00009 mol) i Na2CO3 2M (0.0036 mol) u dimetoksietanu (10 ml) su mešani na 90°C u toku 6 časova, zatim izliveni u H2O i ekstrahovani s CH2Cl2. Organski sloj je odvojen, osušen (MgSO4), filtrovan i rastvarač je uparen. Rezidue (0.57 g) su prečišćene hromatografijom na koloni preko silika gela (eluent: CH2Cl2/CH3OH/NH4OH 99/1/0.1; 10 µm). Čiste frakcije su sakupljene i rastvarač je uparen, što daje 0.23 g rezidua. Ova frakcija je kristalizovala iz smeše diizopropileter/acetonitril. Precipitat je otfiltriran i osušen. Prinos: 0.071 g jedinjenja H (15 %) (tt. 215°C).
Jedinjenje I priređeno je prema procedurama koje su opisane u patentu WO 2004/011436. Šema niže pokazuje sintetski put za jedinjenje I. Primeri A10 i B1 odgovaraju procedurama patenta WO 2004/011436.
Smeša komercijalno raspoloživog 5-acetil-1,2-dihidroacenaftilena (0.0407 mol) i dimetilamin hidrohlorida (0.0858 mol) u paraformaldehidu (37 % u vodi, 4 ml), HCl/iPrOH (1ml) i etanol (100 ml) mešani su pod refluksom u toku 48 časova. Rastvarač je uparen. Rezidue su sakupljene u H2O/HCl 3N/CH2Cl2. Vodeni sloj je učinjen bazičnim i ekstrahovan s CH2Cl2. Organski sloj je odvojen, osušen (MgSO4), filtrovan, pa je rastvarač uparen. Rezidue su prečišćene hromatografijom na koloni preko silika gela (eluent: CH2Cl2/CH3OH/NH4OH 95/5/0.2; 15-40 µm). Čiste frakcije su sakupljene i rastvarač je uparen. Prinos: 4.9 g intermedijera 4 (48 %).
n-BuLi 1.6M (0.0102 mol) je dodan dokapavanjem na -20°C rastvoru diizopropilamina (0.0091 mol) u tetrahidrofuranu (15 ml) u struji N2. Smeša je mešana na -20°C u toku 20 minuta, zatim do -70°C. Dokapavanjem je dodan rastvor intermedijernog jedinjenja 3 patenta WO 2004/011436 (0.0091 mol) u tetrahidrofuranu (10 ml). Smeša je mešana na -70°C u toku 2 časa. Dokapavanjem je dodan rastvor ovog intermedijera 4 (0.01 mol) u tetrahidrofuranu (20 ml). Smeša je mešana na -70°C u toku 3 časa, stavljena u ledeno hladnu vodu i ekstrahirana s EtOAc. Organski sloj je odvojen, osušen (MgSO4), filtriran, i rastvarač je uparen. Rezidue (6.5 g) su prečišćene hromatografijom na koloni preko silika gela (eluent: CH2Cl2/CH3OH/NH4OH 99/1/0.2; 15-40 µm). Dve frakcije su sakupljene i rastvarač je uparen. Prinos: 0.96 g F1, 0.72 g F2. F1 je kristalizovao iz dietil etera. Precipitat je filtriran i osušen. Prinos: 0.87 g jedinjenja I (17 %).
Jedinjenja Q i P su priređena prema sintetskom putu koji je prikazan niže.
Jedinjenje Q sintetizovano je na sledeći način:
n-BuLi (1.6 M u heksanu, 14.1 ml, 0.0225 mol) dodat je dokapavanjem na -70°C u struji azota rastvoru jedinjenja 14 patenta WO 2004/011436 (priređeno prema B7 patenta WO 2004/011436) (5.0 g, 9.0 mmol) u tetrahidrofuranu (50 ml). Smeša je mešana u toku 90 minuta na -70°C pa je dodat N,N-dimetilformamid (5.5 ml, 0.072 mol). Dobijena smeša mešana je u toku 2 časa na -70°C. Zatim je dodana voda. Smeša je ekstrahirana s EtOAc. Organski sloj je ispran vodom i potom slanim rastvorom, osušen iznad MgSO4, filtriran i uparen do suvoga. Rezidue su kristalizovale iz smeše diizopropileter i CH3OH. Prinos: 1.7 g intermedijera 5 (A) (38%). Intermedijer 6 priređen je iz jedinjenja 15 prema istoj proceduri kao što je opisano za intermedijer 5.
Natrijum borohidrid (7.6 mg, 0.2 mmol) dodan je na 0°C rastvoru ovog intermedijera 5 (0.1 g, 0.2 mmol) u CH3OH (2 ml) i tetrahidrofuranu (2 ml). Smeša je mešana u toku 2 časa na 0°C, izvršena je hidroliza s vodom i ekstrakcija s EtOAc. Organski sloj je ispran vodom i slanim rastvorom, osušen iznad MgSO4, filtriran i uparen do suvoga. Rezidue (0.09 g) su kristalizovale iz CH3OH. Prinos: jedinjenje Q (A) (15%; tt: 187 °C).
Jedinjenje P (B) (196 °C) sintetizovano je iz ovog intermedijera 6 prema istoj proceduri kao što je ona opisana za jedinjenje Q.
Jedinjenje R priređeno je iz jedinjenja 56 na sledeći način:
Jedinjenje 56 (0.0016 mol) prečišćeno je hromatografijom na koloni preko Chiralpak AD (eluent: etanol 100%). Sakupljene su dve frakcije i rastvarač je uparen. Druga frakcija bilo je jedinjenje R. Prinos: 0.397g.
Jedinjenje S priređeno je na sledeći način:
Smeša intermedijernog jedinjenja 13 patenta WO2004/011436 (0.016 mol), N-benzilmetil amina (0.016 mol) i K2CO3 (0.0176 mol) u acetonitrilu (50 ml) mešana je na 80 °C u toku 4 časa, zatim dovedena na sobnu temperaturu, izlivena u vodu pa ekstrahirana s metilen hloridom. Organski sloj je ispran zasićenim rastvorom NaCl, osušen (MgSO4), filtriran i rastvarač je uparen. Prinos: 4.85 g ovog intermedijera 7.
nBuLi 1.6M u heksanu (0.0159 mol) dokapavanjem je dodan na -20°C u struji N2 rastvoru N-(1-metiletil)-2-propanamina (0.0159 mol) u tetrahidrofuranu (30 ml). Smeša je mešana na -20°C u toku 20 minuta, zatim ohlađena na -70°C. Dodan je rastvor intermedijernog jedinjenja 3 patenta W02004/011436 (0.0132 mol) u tetrahidrofuranu (45 ml). Smeša je mešana u toku 1 čas i 30 minuta. Dodan je rastvor ovog intermedijera 7 (0.0159 mol) u tetrahidrofuranu (45 ml). Smeša je mešana na -70°C u toku 3 časa, zatim stavljena na led na -30°C i ekstrahirana s EtOAc.
Organski sloj je ispran sa zasićenim NaCl, osušen (MgSO4), filtriran i rastvarač je uparen. Rezidue su prečišćene hromatografijom na koloni preko silika gela (eluent: CH2Cl2 100 pa onda cikloheksan/EtOAc 90/10; 15-40 µm). Sve frakcije su sakupljene i rastvarač je uparen. Druga frakcija dala je 3.3 g jedinjenja S'.
Na sobnoj temperaturi dodan je 1-hloroetil hloroformijat (0.0048 ml) rastvoru jedinjenja S' (0.0048 mol) u dihlorometanu (34.5 ml). Smeša je mešana na 80°C u toku 1 čas, zatim dovedena na sobnu temperaturu i uparena do suvoga. Dodan je metanol (34.5 ml). Smeša je mešana na 80°C u toku 30 minuta, zatim dovedena na sobnu temperaturu i uparena do suvoga. Rezidue (2.9 g) su prečišćene hromatografijom na koloni preko silika gela (eluent:CH2Cl2/CH3OH/NH4OH : 96/4/0.1; 15-40 µm). Četiri frakcije su sakupljene i rastvarač je uparen. Prinos: 0.11 g F1; 0.13 g F2; 0.12 g F3 i 0.17 g F4. F1, F2 i F3 su prečišćeni hromatografijom na koloni preko kromasila (eluent: CH2Cl2/CH3OH/NH4OH : 98/2/0.1; 10 µm). Dve frakcije su sakupljene i rastvarač je uparen: Prinos: 0.113 g F1 i 0.13 g F2. Obe frakcije su kristalizovale iz smeše diizopropil eter/dietil eter. Precipitat je filtriran i osušen. Prinos: 0.05 g F1 (A diastereoizomer) i 0.12 g jedinjenja S (B) (198°C).
Jedinjenja K do O, R do Z, A' do R' priređena su prema procedurama koje su opisane u patentu WO 2004/011436. U tabelama niže, Prim. br. koji je dan za navedena jedinjenja odnosi se na odgovarajući Prim. br. patenta WO 2004/011436 što ukazuje kojom procedurom su jedinjenja priređena.
Tabele 1 do 5 sadrže listu jedinjenja formule (I) prema ovom pronalasku.
Tabela 1 :
Jed. br.
Prim. br.
R1
R2
R3
R6
Stereohemija i tačka talenja
41
B1
H
OCH3
fenil
H
(B); 160°C
206
B7
Br
OCH3
1-naftil
F
(B); 213°C
31
B1
Cl
OCH3
fenil
H
(B); 181°C
26
B1
fenil
OCH3
fenil
H
(A); 174°C
27
B1
fenil
OCH3
fenil
H
(B); 192°C
32
B1
Br
SCH3
fenil
H
(A); 208°C
33
B1
Br
SCH3
fenil
H
(B); 196°C
109
B9
Br
OCH3
3-fluorofenil
H
(A2), 156°C
39
B9
Br
OCH3
3-fluorofenil
H
(B); 207°C
36
B1
Br
OCH3
fenil
Cl
(A); 197°C
14
B7
Br
OCH3
1-naftil
H
(A); 210°C
15
B7
Br
OCH3
1-naftil
H
(B); 244°C
46
B7
Br
OCH3
2-naftil
H
B); 162°C
4
B1
Br
OCH3
fenil
H
(B); 190°C
174
B9
OCH3
3-fluorofenil
H
(A), 159°C
24
B1
Br
OCH3
3-tienil
H
(A); 162°C
5
B2
Br
OCH2CH3
fenil
H
(A), 162°C
38
B9
Br
OCH3
3-fluorofenil
H
(A), 198°C
69
B1
Br
OCH3
2-fluorofenil
H
(A), oil
70
B1
Br
OCH3
2-fluorofenil
H
(B); oil
16
B1
Br
OCH3
4-hlorofenil
H
(A); 200°C
17
B1
Br
OCH3
4-hlorofenil
H
(B), 190°C
67
B8
Br
OCH3
2,5-difluorofenil
H
(A), 60°C
116
B15
Br
OCH3
3,5-difluorofenil
H
(B), 224°C
159
B8
Br
OCH3
2,5-difluorofenil
H
(A1); 208°C
160
B8
Br
OCH3
2,5-difluorofenil
H
(A2); 167°C
113
B14
Br
OCH3
2,3-difluorofenil
H
(A); 128°C
196
B15
Br
OCH3
3,4-difluorofenil
H
(B); 184°C
76
B1
Br
OCH3
H
(B); 130°C
84
B1
fenil
OCH3
1-naftil
H
(A), 248°C
45
B7
Br
OCH3
2-naftil
H
(A), 262°C
77
B1
Br
OCH3
H
(A); 202°C
78
B1
Br
OCH3
H
(B), 202°C
165
B9
Br
3-fluorofenil
H
(B); oil
72
B1
Br
OCH3
1-naftil
CH3
(B); 178°C
212
B7
OCH3
1-naftil
H
(B), 220°C
163
B7
Br
OCH3
6-metoksi-2-naftil
H
(B); 206°C
73
B1
Br
OCH3
1-naftil
Cl
(B); 174°C
201
B1
Br
OCH3
H
(A), 214°C
30
B1
Cl
OCH3
fenil
H
(A); 170°C
21
B1
Br
OCH3
2-tienil
H
B); 176°C
25
B1
Br
OCH3
3-tienil
H
(B); 160°C
20
B1
Br
OCH3
2-tienil
H
96°C
6
B2
Br
OCH2CH3
fenil
H
(B): 74°C
108
B9
Br
OCH3
3-fluorofenil
H
(A1); 160°C
37
B1
Br
OCH3
fenil
C1
(B); 221 °C
13
B7
Br
OCH3
1-naftil
H
(A2); (1S,2R)120°C
130
B7
Br
OCH3
5-bromo-2-naftil
H
(B), 220°C
G
3-piridil
OCH3
3,5-difluorofenil
H
(A); 201°C
H
2-furanil
OCH3
1-naftil
H
(B);215°C
I
Br
OCH3
H
(A); >260°C
F
B1
Br
OCH3
fenil
H
B2); 175°C
E
B1
Br
OCH3
fenil
H
B1); 180°C
K
B1
Br
OCH3
H
(A); 116°C
L
B1
Br
OCH3
H
(B), 143°C
M
B1
Br
OCH3
H
(A)
N
B1
Br
OCH3
H
(A); 76°C
O
B1
Br
OCH3
fenil
F
B); 162-163°C
P
CH2OH
OCH3
1-naftil
H
(B), 196°C
Q
CH2OH
OCH3
1-naftil
H
(A); 187°C
Tabela 2:
Jed. br.
Prim. br.
R1
R3
R4
R5
R6a
R6b
Fizički podaci (so/tačka talenja) i stereohemija
44
B4
Br
fenil
H
H
H
H
(A); 190°C
19
B1
Br
fenil
CH2CH3
CH2CH3
H
H
etandioat (2:3), (B); 150°C
18
B1
Br
fenil
CH2CH3
CH2CH3
H
H
etandioat (2:3), (A); 230°C
R
B7
Br
1-naftil
CH3
H
H
H
(A2)
S
B13
Br
2-naftil
CH3
H
H
H
(B), 198°C
T
B13
Br
2-naftil
CH3
H
H
H
(A); 178°C
U
B1
Br
fenil
CH2CH3
CH3
H
H
(A)
V
B13
Br
fenil
CH3
H
H
H
(B); 197°C
W
B13
CH3
fenil
CH3
H
H
H
(B)
x
B1
OCH3
fenil
CH2CH3
CH2CH3
H
H
(A); 140°C
Y
B1
Br
fenil
CH2CH3
CH3
Cl
H
(A)
Z
B13
H
CH3
H
H
H
(B)
A'
B1
Br
fenil
CH2CH3
CH2CH3
H
Cl
(B);180°C
B'
B1
Br
fenil
CH3
H
Cl
(A),204°C
C'
B1
Br
fenil
CH3
H
Cl
(B);183°C
Tabela 3
Jed. br.
Prim. br.
R1
R2
R3
L
Fizički podaci (NMR/tačka talenja) i stereohemija
50
B1
Br
OCH3
fenil
1-imidazolil
(B); 230°C
137
B7
Br
OCH3
2-naftil
4-metilpirazinil
(B); 232°C
154
B7
Br
OCH3
6-bromo-2-naftil
4-metilpiperazinil
(B); 254°C
49
B1
Br
OCH3
fenil
1-imidazolil
(A); 216°C
136
B7
Br
OCH3
2-naftil
4-metilpirazinil
(A); 188°C
48
B1
Br
OCH3
fenil
1-pipendinil
(B); 210°C
55
B1
Br
OCH3
fenil
tiomorfolinil
(A); oil
171
B7
Br
OCH3
2-naftil
1-pirolidinil
(B); 218°C
129
B1
Br
OCH3
2-naftil
1-piperidinil
(B); 212°C
149
B7
Br
OCH3
1-naftil
4-metilpirazinil
(B); 232°C
166
B7
Br
OCH3
6-bromo-2-naftil
1-piperidinil
(B); 218°C
151
B7
Br
OCH3
3-bromo-1-naftil
4-metilpinerazinil
(A); 178°C
53
B1
Br
OCH3
fenil
1-(1,2,4-triazolil)
(A), 180°C
47
B1
Br
OCH3
fenil
1-piperidinil
(A); 190°C
51
B1
Br
OCH3
fenil
1-(4-metil)piperazinil
(A); 150°C
170
B7
Br
OCH3
2-naftil
1-pirolidinil
(A); 238°C
128
B1
Br
OCH3
2-naftil
1-piperidinil
(A), 254°C
145
B7
Br
OCH3
1-naftil
1-piperidinil
(A), 212°C
139
B7
Br
OCH3
2-naftil
morfolinil
(A), 258°C
140
B7
Br
OCH3
2-naftil
morfolinil
(B); 214°C
155
B7
Br
OCH3
6-bromo-2-naftil
1-piperidinil
(A), 224°C
A
B13
Br
OCH3
2,4-difluorofenil
NH(CH2CH3)
(B); 171°C
B
B13
Br
OCH3
2,4-difluorofenil
NH(CH2CH3)
(A)
C
B12
Br
OCH3
2,4-difluorofenil
N(CH2CH3)(CH2fenil)
(B)
D
B13
Br
OCH3
fenil
NH(CH3)
(B); 197°C
209
B7
Br
OCH3
2-naftil
(B), 198°C
58
B6
Br
OCH3
fenil
(A), 208°C
11
B6
Br
OCH3
fenil
(B), 208°C
D'
B1
Br
OCH3
fenil
(A)
E'
B1
H
SCH3
fenil
1-imidazolil
(B1)
F'
B1
H
SCH3
fenil
1-imidazolil
(B2)
Tabela 4:
Jed. br.
Prim. br.
R1a
R1b
R3
R6
Stereohemija i tačka talenja
215
B9
Br
CH3
3-fluorofenil
H
(A), 197°C
226
B7
Br
CH3
1-naftil
H
(B); 208°C
229
B7
CH3
CH3
1-naftil
H
(A), 238°C
227
B15
Br
CH3
3,5-difluorofenil
H
(A), 195°C
223
B7
Br
H
1-naftil
(B); 205°C
Tabela 5
Jed. br.
Prim. br.
R6a
R6b
R6c
Stereohemija i tačka talenja
G'
B1
H
F
OCH3
(A); 154-155°C
H'
B1
H
Cl
CH3
(A); 120-122°C
I'
B1
H
Cl
Cl
(B); 169-170°C
J'
B1
OCH3
OCH3
H
(A), 106-108°C
K'
B1
Cl
H
Cl
(A); 124-125°C
L'
B1
H
F
OCH3
(B); 191-192°C
M'
B1
H
CH3
H
(B), 146-147°C
N'
B1
H
F
H
(B); 159-160°C
O'
B1
H
F
H
(A); 147-148°C
P'
B1
H
Cl
H
(A); 102-104°C
Q'
B1
H
Cl
H
(B); 137-139°C
R'
B1
H
CH3
H
(A); 150-151°C
Analitičke metode
Masa nekih jedinjenja zabeležena je s LCMS (tečna hromatografija/masena spektrometrija). Korištene metode su niže opisane. Podaci su sakupljeni u tabeli 6 niže.
Generalna procedura 1:
HPLC gradijent sastavljen je od Alliance HT 2795 (Waters) sistema kojega čine kvarterna pumpa s degaserom, autosampler, te DAD detektor. Struja iz kolone se cepa do MS detektora. MS detektori su konfigurisani za rad s elektrosprej ionizacionim izvorom . Napetost na kapilarnoj igli bila je 3 kV i temperatura izvora je održavana na 100 °C. Azot je korišten kao nebulizatorski gas. Sakupljanje podataka je izvršeno s Waters-Micromass MassLynx-Openlynx sistemom podataka.
Generalna procedura 2:
HPLC gradijent sastavljen je od Alliance HT 2790 (Waters) sistema kojega čine kvarterna pumpa s degaserom, autosampler, peć kolone (postavljeno na 40 °C) te DAD detektor. Struja iz kolone se cepa do MS detektora. MS detektori su konfigurisani za rad s elektrosprej ionizacionim izvorom. Maseni spektri su dobijeni skeniranjem od 100 do 1000 u 1 sekundi s vremenom kašnjenja od 0.1 sekunde. Napetost na kapilarnoj igli bila je 3 kV i temperatura izvora je održavana na 140 °C. Azot je korišten kao nebulizatorski gas. Sakupljanje podataka je izvršeno s Waters-Micromass MassLynx-Openlynx sistemom podataka.
LCMS-metoda 1
Uz generalnu proceduru 1: Izvršena je LCMS analiza (elektrosprej jonizacija u pozitivnom modu, skenirajući mod od 100 do 900 amu) na Kromasil C18 koloni (Interchim, Montluçon, FR; 5 µm, 4.6×150 mm) s brzinom protoka od 1 ml/minut. Korištene su dve mobilne faze (mobilna faza A: 30 % 6.5 mM amonijum acetat + 40 % acetonitril + 30 % mravlja kiselina (2 ml/l); mobilna faza B: 100 % acetonitril) da se postignu gradijenti uslovi od 100 % A u toku 1 minute do 100 % B u toku 4 minute, 100 % B u toku 5 minuta do 100 % A u toku 3 minute, te ponovno uspostavljanje ravnoteže sa 100 % A u toku 2 minute.
LCMS-metoda 2
Uz generalnu proceduru 1: Reverzno-fazna HPLC izvršena je na Sunfire C18 koloni (3.5 µm, 4.6×100 mm) s brzinom protoka od 0.8 ml/min. Korištene su tri mobilne faze (mobilna faza A: 100 % 7 mM amonijum acetat; mobilna faza B: 100 % acetonitril; mobilna faza C: 0.2 % mravlja kiselina + 99.8 % ultra čista voda) da se postignu gradijentni uslovi od 25 % A , 50% B i 25% C (držano u toku 1 minute) do 100 % B u 4 minute, 100% B u toku 4 minute te ponovno uspostavljanje ravnoteže s početnim uslovima u toku 2 minute. Korišten je injekcijski volumen od 10 µl.
Vršna napetost bila je 20 V za pozitivni i negativni jonizacijski mod. Maseni spektri su dobijeni skeniranjem od 100 do 1000 u 0.4 sekunde uz pauzu između skeniranja od 0.3 sekunde.
LCMS-metoda 3
Uz generalnu proceduru 2: Korištena je reverzno-fazna HPLC na Xterra MS C18 koloni (3.5 mm, 4.6×100 mm) s brzinom protoka od 1.6 ml/min. Korištene su dve mobilne faze (mobilna faza A: 70 % metanol + 30 % H2O; mobilna faza B: 0.1 % mravlja kiselina u H2O/metanol 95/5) da se postignu gradijentni uslovi od 100 % B do 5 % B + 95 % A u toku 12 minuta. Korišten je injekcijski volumen od 10 µl.
Vršna napetost bila je 10 V za pozitivan jonizacijski mod i 20 V za negativni jonizacijski mod.
Tabela 6 : LCMS matični pik
Jedinjenje br.
LCMS metoda
LCMS matični pik (MH+)
Rt (min)
A
1
541
5.06
B
1
541
5.76
C
1
631
11.17
M
1
471
5.6
R
1
541
5.87
U
2
521
2.87
W
1
427
5.06
Y
2
555
3.98
Z
1
403
4.17
E'
3
234
8.93
F'
3
234
8.94
Farmakološki primeri
Pripremanje bakterijskih suspenzija za testiranje osetljivosti
Bakterije koje su korištene u ovom ispitivanju su rasle preko noći u tikvi koja sadrži 100 ml Mueller-Hinton podloge za gajenje (Becton Dickinson – kat. br. 275730) u sterilnoj, dejonizovanoj vodi, uz mućkanje, na 37 °C. Šarže (0.5 ml/flašica) su spremljene na -70 °C sve do upotrebe. Bakterijski titri su određeni na mikrotitarskim pločama da se detektuje TCID50, pri čemu TCID50 reprezentuje razblaženja koje daje rast bakterija u 50 % inokulovanih kultura.
Generalno, nivo inokulacije od približno 100 TCID50 je korišten za testiranje osetljivosti.
Testiranje antibakterijske osetljivosti: određivanje IC90
Analiza na mikrotitarskim pločama
Sterilne, plastične mikrotitarske ploče s 96 bunarića i ravnim dnom napunjene su sa 180 µl sterilne dejonizovane vode, s dodatkom 0.25 % BSA. Posle toga, dodani su rastvori šarže (7.8 × finalna test koncentracija) jedinjenja u 45 µl volumena u koloni 2. Serijsko peterostruko razblaženje (45 µl u 180 µl) je učinjeno direktno u mikrotitarskim pločama od kolone 2 da se dostigne kolona 11. Netretirani kontrolni uzorci sa (kolona 1) i bez (kolona 12) inokulata su uključeni u svaku mikrotitarsku ploču. Ovisno o tipu bakterija, približno 10 do 60 CFU po bunariću bakterijskog inokulata (100 TCID50), u volumenu od 100 µl u 2.8× Mueller-Hinton medija za hranjenje, dodano je u retke A do H, osim kolone 12. Isti volumen medija za hranjenje bez inokulata dodan je koloni 12 u redovima A do H. Kulture su inkubirane na 37°C u toku 24 časa u normalnoj atmosferi (inkubator s otvorenim vazdušnim ventilom i stalnom ventilacijom). Na kraju inkubacije, jedan dan posle inokulacije, bakterijski rast je kvantifikovan fluorometrijski. Prema tome, resazurin (0.6 mg/ml) je dodan u volumenu od 20 µl u sve bunariće 3 časa posle inokulacije, pa su ploče ponovo inkubirane preko noći. Promena boje iz plave u roza boju ukazuje na rast bakterija.
Fluorescencija je očitana u kompjuterski kontrolisanom fluorometru (Cytofluor Biosearch) uz talasnu duljinu eksitacije od 530 nm i uz talasnu duljinu emisije od 590 nm. % inhibicije rasta koje su postigla jedinjenja izračunat je prema standardnim metodama. IC90 (izraženo u µg/ml) definisan je kao 90 % inhibitorske koncentracije za bakterijski rast. Rezultati su prikazani u tabeli 7.
Metoda razblaženja agara
MIC99 vrednosti (minimalna koncentracija koja je potrebna da se postigne 99 % inhibicije bakterijskog rasta) mogu da se odrede ako se izvrši standardna metoda agar razblaženja prema NCCLS standardima* gde je korišteni medij Mueller-Hinton agar.
* Clinical laboratory standard institute. 2005. Methods for dilution Antimicrobial susceptibility tests for bacteria that grows Aerobically: approved standard. Sixth edition
Analiza vremena uništavanja
Baktericidna i bakteriostatska aktivnost jedinjenja može da se odredi u analizi vremena uništavanja korištenjem metode mikrorazblaženja podloge *. U analizi vremena uništavanja na Staphylococcus aureus i meticilin rezistentni S. aureus (MRSA), ishodni inokulat S. aurues i MRSA je 106 CFU /ml u Muller Hinton podlogi za hranjenje. Antibakterijska jedinjenja su korištena uz koncentraciju od 0.1 do 10 puta MIC (tj. IC90 kao što je određeno u analizi na mikrotitarskoj ploči). Bunarići u koje nije stavljen antibakterijski agens predstavlja kontrolu za rast kulture. Ploče koje sadrže mikroorganizme i testna jedinjenja su inkubirane na 37 °C. Posle 0, 4, 24, i 48 časova inkubacije uzorci su uklonjeni za određivanje viabilnog brojenja serijskim razblaživanjem (10-1 do 10-6) u sterilnoj PBS i stavljanjem na ploču (200 µl) na Mueller Hinton agar. Ploče su inkubirane na 37 °C u toku 24 časa i određen je broj kolonija. Krivulje uništavanja mogu da se konstruišu ako se prikaže log10CFU po ml u odnosu na vreme. Baktericidni efekt je standardno definisan kao 3-log10 smanjenje broja CFU po ml u poređenju s netretiranim inokulatom. Potencijalni „prenosni“ efekt lekova je uklonjen serijskim razblaživanjem i brojanjem kolonija uz najveće razblaženje koje je korišteno za ploče.
* Zurenko,G.E. et al. In vitro activities of U-100592 and U-100766, novel oxazolidinone antibacterial agents. Antimicrob. Agents Chemother. 40, 839-845 (1996).
Određivanje ćelijskih nivoa ATP
Da bi se analizirala promena ukupne ćelijske ATP koncentracije (korištenjem ATP bioluminescence Kit, Roche), analize su izvršene gajenjem kulture S. aureus (ATCC29213) šarže u 100 ml Mueller Hinton tikvama te inkubiranjem u tresalici-inkubatoru u toku 24 časa na 37 °C (300 rpm). Izmeren je OD405 nm i izračunat je CFU/ml. Razblaži kulture do 1×106 CFU/ml (finalna koncentracija za ATP merenje: 1×105 CFU/100 µl po bunariću) i dodaj testirano jedinjenje sa 0.1 do 10 puta MIC (tj. IC90 kao što je određeno u analizi na mikrotitarskim pločama). Inkubiraj ove flašice 0, 30 i 60 minuta na 300 rpm i 37°C. Upotrebi 0.6 ml bakterijske suspenzije iz flašice i ddoaj novoj 2 ml eppendorf flašici. Dodaj 0.6 ml reagensa ćelijske lize (Roche kit), promešaj na maksimalnoj brzini i inkubiraj 5 minuta na sobnoj temperaturi. Ohladi na ledu. Stavi da se luminometer zagreje na 30°C (Luminoscan Ascent Labsystems s injektorom ). Napuni kolonu (= 6 bunarića) sa 100 µl istog uzorka. Dodaj 100 µl luciferaza reagensa svakom bunariću pomoću injektorskog sistema. Izmeri luminescenciju u toku 1 sec.
Tabela 7 : IC50 vrednosti (µg/ml) određene analizom na mikrotitarskoj ploči.
IC90 (µg/ml)
Jed.br.
BSU
ECO
EFA
EFA
LMO
PAE
SMU
SPN
SPY
STA
STA
STA
STA
43639
25922
14506
29212
49594
27853
33402
6305
8668
43300
25923
29213
RMETH
A
10.8
1.1
10.8
10.8
12.1
50
10.5
10.5
23.6
21.0
26.5
26.5
10.5
41
17.0
F
22.6
25.3
22.6
206
12.8
31
10.3
4.6
4.1
10.3
10.3
5.2
1.8
11.6
44
7.6
7.6
26
10.0
4.5
4.5
2.0
11.3
5.6
2.5
11.3
8.9
27
10.0
8.9
12.6
E
12.7
11.3
7.1
10.1
10.1
5.7
5.1
12.7
32
11.7
4.6
4.6
10.4
4.6
13.1
4.6
13.1
9.3
13.1
33
10.4
11.7
4.6
2.3
11.7
10.4
5.9
2.6
5.9
13.1
109
11.7
9.3
11.7
13.1
13.1
13.1
10.4
39
10.4
4.7
10.4
11.7
5.9
1.9
13.1
10.4
137
21.2
23.8
8.4
21.2
36
24.1
4.8
5.4
4.8
3.8
2.7
0.4
4.8
14
11.1
9.9
5.0
2.5
5.0
12.4
6.2
2.8
5.6
9.9
14.0
15
24.8
24.8
5.0
2.5
12.4
12.4
6.2
2.2
5.0
46
5.0
2.8
5.0
5.6
2.8
0.6
5.6
154
10.9
27.4
27.4
27.4
13.8
24.5
4
12.7
174
10.2
175
10.2
12.8
24
10.2
5
10.4
38
10.4
69
10.4
10.4
13.1
70
10.4
13.1
49
10.5
10.5
13.3
10.5
5.9
11.8
136
10.6
10.6
10.6
19
13.4
215
10.7
G
13.6
10.8
10.8
16
13.6
17
10.8
0.5
67
10.8
13.6
116
10.8
110
10.8
13.6
111
10.8
113
10.8
13.6
196
10.8
B
8.6
H
13.6
13.6
48
10.9
10.9
10.9
13.7
13.7
76
11.0
11.0
84
11.0
11.0
7.0
11.0
45
11.1
12.4
77
11.2
14.2
78
11.2
11.2
11.2
55
0.6
165
14.3
14.3
11.3
72
9.0
14.3
11.4
226
14.3
212
11.4
171
5.18
11.6
163
14.7
73
11.8
14.8
129
11.9
15.0
11.9
149
12.2
201
12.3
12.3
12.3
12.3
C
15.9
18
13.3
13.3
0.7
166
16.9
151
15.4
15.4
30
10.3
10.3
9.2
10.3
5.2
10.3
D
4.9
229
22.5
5.0
21
11.5
4.6
11.5
12.8
12.8
25
11.5
11.5
11.5
12.8
4.1
12.8
20
2.6
6
11.6
11.6
11.6
4.6
13.0
4.6
108
13.1
53
5.9
37
12.1
47
6.9
227
5.0
13
11.1
11.1
8.8
11.1
2.2
3.5
2.8
8.8
11.1
11.1
51
28.1
25.0
25.0
5.6
I
11.6
170
26.0
128
9.4
145
23.7
9.4
139
18.9
26.7
140
9.5
223
5.4
13.6
5.4
130
10.1
155
26.9
209
15.1
58
5.9
8.3
11
11.7
10.4
11.7
K
1.77
7.92
L
8.88
M
7.47
N
7.69
7.69
O
9.31
P
8.03
Q
10.11
8.03
R
0.43
1.71
S
0.68
1.71
T
1.92
8.58
U
2.07
V
4.91
W
6.76
16.98
X
8.62
Y
8.78
Z
9.01
A'
10.1
B'
10.1
C'
10.1
D'
2.34
9.33
E'
7.38
7.38
F'
8.28
16.52
G'
1.75
15.6
H'
1.75
I'
1.82
J'
2.01
8.96
K'
4.07
L'
4.4
19.64
M'
9.24
N'
2.08
O'
2.08
26.23
P'
1.92
Q'
1.92
R'
2.07
BSU 43639 označava Bacillus subtilis (ATCC43639); ECO 25922 označava Escherichia coli (ATCC25922); EFA 14506 označava Enterococcus faecalis (ATCC14506); EFA 29212 označava Enterococcus faecalis (ATCC29212); LMO 49594 označava Listeria monocytogenes (ATCC49594); PAE 27853 označava Pseudomonas aeruginosa (ATCC27853); SMU 33402 označava Streptococcus mutans (ATCC33402); SPN 6305 označava Streptococcus pneumoniae (ATCC6305); SPY 8668 označava Streptococcus pyogens (ATCC8668); STA 43300 označava Staphylococcus aureus (ATCC43300); STA 25923 označava Staphylococcus aureus (ATCC25923); STA 29213 označava Staphylococcus aureus (ATCC29213); STA RMETH označava meticilin rezistentni Staphylococcus aureus (MRSA) (klinički izolat dobijen od Univerziteta u Antwerpenu). ATCC označava američki tip kulture tkiva.

Claims (38)

1. Upotreba jedinjenja za proizvodnju medikamenta za tretiranje bakterijske infekcije koja je izazvana stafilokokima, enterokokima ili streptokokima, naznačena time što je navedeno jedinjenje jedinjenje sledeće formule neka njegova farmaceutski prihvatljiva kisela ili bazična adicijska so, neka njegova stereohemijska izomerna forma ili neka njegova forma N-oksida, gde R1 je vodonik, halo, polihaloC1-6alkil, C1-6alkil, hidroksiC1-6alkil, C1-6alkiloksi, Ar ili Het; p je ceo broj koji je jednak 1 ili 2; R2 je C1-6alkiloksi, C1-6alkiloksiC1-6alkiloksi ili C1-6alkiltio; R3 je C1-6alkil, Ar, Het ili Het1; R4 i R5 su svaki nezavisno vodonik, C1-6alkil ili benzil, ili R4 i R5 zajedno i uključujući N za kojega su vezani mogu da obrazuju neki radikal odabran iz grupe koju sačinjavaju pirolidinil, 2-pirolinil, 3-pirolinil, pirolil, imidazolidinil, pirazolidinil, 2-imidazolinil, 2-pirazolinil, imidazolil, pirazolil, triazolil, piperidinil, piridinil, piperazinil, piridazinil, pirimidinil, pirazinil, triazinil, morfolinil i tiomorfolinil, a svaki od navedenih prstena može proizvoljno da bude supstituisan s C1-6alkil, halo, polihaloC1-6alkil, hidroksi, hidroksiC1-6alkil, C1-6alkiloksi, amino, mono- ili di(C1-6alkil)amino, C1-6alkiltio, C1-6alkiloksiC1-6alkil, C1-6alkiltioC1-6alkil ili pirimidinil; R6 je vodonik, halo, polihaloC1-6alkil, C1-6alkil, C1-6alkiloksi, C1-6alkiltio, ili dva susedna R6 radikala mogu da se povežu i obrazuju dvovaljani radikal formule -CH=CH-CH=CH- ; r je ceo broj koji je jednak 1 ili 2; R7 je vodonik, C1-6alkil, Ar, Het ili Het1; Ar je neki homocikl odabran iz grupe koju sačinjavaju fenil, naftil, acenaftil, 1,2-dihidro-acenaftil, tetrahidronaftil, svaki homocikl može proizvoljno da bude supstituisan s 1, 2 ili 3 supstituenta, a svaki supstituent je nezavisno odabran iz grupe koju sačinjavaju hidroksi, halo, cijano, nitro, amino, mono- ili di(C1-6alkil)amino, C1-6alkil, polihaloC1-6alkil, hidroksiC1-6alkil, C1-6alkiloksi, polihaloC1-6alkiloksi, C1-6alkiloksiC1-6alkil, karbonil, C1-6alkiloksikarbonil, aminokarbonil, morfolinil te mono- ili di(C1-6alkil)aminokarbonil; Het je neki monociklički heterocikl odabran iz grupe koju sačinjavaju N-fenoksipiperidinil, piperidinil, pirolil, pirazolil, imidazolil, furanil, tienil, oksazolil, izoksazolil, tiazolil, izotiazolil, piridinil, pirimidinil, pirazinil i piridazinil; a svaki mociklički heterocikl može da bude supstituisan s 1, 2 ili 3 supstituenta, a svaki supstituent je nezavisno odabran iz grupe koju sačinjavaju halo, hidroksi, C1-6alkil, polihaloC1-6alkil, hidroksiC1-6alkil, C1-6alkiloksi, C1-6alkiloksiC1-6alkil ili Ar-C(=O)-; Het1 je neki biciklički heterocikl odabran iz grupe koju sačinjavaju hinolinil, hinoksalinil, indolil, benzimidazolil, benzoksazolil, benzizoksazolil, benzotiazolil, benzizotiazolil, benzofuranil, benzotienil, 2,3-dihidrobenzo[1,4]dioksinil ili benzo[1,3]dioksolil; svaki biciklički heterocikl može da bude proizvoljno supstituisan s 1, 2 ili 3 supstituenta, a svaki supstituent je nezavisno odabran iz grupe koju sačinjavaju halo, hidroksi, C1-6alkil, polihaloC1-6alkil, hidroksiC1-6alkil, C1-6alkiloksi, C1-6alkiloksiC1-6alkil ili Ar-C(=O)-; te pod uslovom da to nije jedinjenje (αS, βR)-6-bromo-α-[2-(dimetilamino) etil]-2-metoksi-α-1-nafthalenil-β-fenil-3-hinolinetanol, neka njegova farmaceutski prihvatljiva kisela ili bazična adicijska so ili neka njegova forma N-oksida.
2. Upotreba prema zahtevu 1, naznačena time što je R1 vodonik, halo, polihaloC1-6alkil, C1-6alkil, Ar ili Het; R3 je Ar, Het ili Het1, a Ar je neki homocikl odabran iz grupe koju sačinjavaju fenil, naftil, acenaftil, tetrahidronaftil, svaki homocikl može proizvoljno da bude supstituisan s 1, 2 ili 3 supstituenta, svaki supstituent nezavisno je odabran iz grupe koju sačinjavaju hidroksi, halo, cijano, nitro, amino, mono- ili di(C1-6alkil)amino, C1-6alkil, polihaloC1-6alkil, hidroksiC1-6alkil, C1-6alkiloksi, polihaloC1-6alkiloksi, C1-6alkiloksiC1-6alkil, karbonil, C1-6alkiloksikarbonil, aminokarbonil, morfolinil te mono- ili di(C1-6alkil)aminokarbonil.
3. Upotreba prema zahtevu 1 ili 2, naznačena time što je jedinjenje formule (I) jedinjenje sledeće formule neka njegova farmaceutski prihvatljiva kisela ili bazična adicijska so, neka njegova stereohemijska izomerna forma ili neka njegova forma N-oksida.
4. Upotreba prema bilo kom prethodnom zahtevu, naznačena time što je jedinjenje formule (I) ili (I-a) neko jedinjenje sledeće formule neka njegova farmaceutski prihvatljiva kisela ili bazična adicijska so, neka njegova stereohemijska izomerna forma ili neka njegova forma N-oksida.
5. Upotreba prema bilo kom prethodnom zahtevu, naznačena time što je R1 vodonik; C1-6alkil; halo; hidroksiC1-6alkil; C1-6alkiloksi; proizvoljno supstituisani fenil ili Het.
6. Upotreba prema zahtevu 5, naznačena time što je R1 vodonik, halogen, proizvoljno supstituisani fenil, ili Het.
7. Upotreba prema zahtevu 6, naznačena time što je R1 vodonik, halogen ili proizvoljno supstituisani fenil.
8. Upotreba prema zahtevu 7, naznačena time što je R1 halogen.
9. Upotreba prema bilo kom od prethodnih zahteva, naznačena time što je R2 C1-6alkiloksi ili C1-6alkiltio.
10. Upotreba prema bilo kom od prethodnih zahteva, naznačena time što je R3 C1-6alkil, Ar ili Het.
11. Upotreba prema zahtevu 10, naznačena time što je R3 Ar ili Het.
12. Upotreba prema bilo kom od zahteva od 1 do 9, naznačena time što je R3 Ar ili Het1.
13. Upotreba prema zahtevu 10, 11 ili 12, naznačena time što R3 je Ar.
14. Upotreba prema zahtevu 13, naznačena time što je R3 proizvoljno supstituisani fenil ili proizvoljno supstituisani naftil.
15. Upotreba prema bilo kom od prethodnih zahteva, naznačena time što R4 i R5 su svaki nezavisno vodonik, C1-6alkil ili benzil.
16. Upotreba prema zahtevu 15, naznačena time što R4 i R5 su svaki nezavisno vodonik ili C1-6alkil.
17. Upotreba prema bilo kom zahtevu od 1 do 14, naznačena time što R4 i R5 zajedno i uključujući N za kojega su vezani mogu da obrazuju neki radikal koji je odabran iz grupe koju sačinjavaju pirolidinil, 2-pirolinil, 3-pirolinil, pirolil, imidazolidinil, pirazolidinil, 2-imidazolinil, 2-pirazolinil, imidazolil, pirazolil, triazolil, piperidinil, piridinil, piperazinil, piridazinil, pirimidinil, pirazinil, triazinil, morfolinil i tiomorfolinil, a svaki od navedenih prstena može proizvoljno da bude supstituisan s C1-6alkil, halo, polihaloC1-6alkil, hidroksi, hidroksiC1-6alkil, C1-6alkiloksi, amino, mono- ili di(C1-6alkil)amino, C1-6alkiltio, C1-6alkiloksiC1-6alkil, C1-6alkiltioC1-6alkil ili pirimidinil.
18. Upotreba prema zahtevu 17, naznačena time što R4 i R5 zajedno i uključujući N za kojega su vezani mogu da obrazuju neki radikal odabran iz grupe koju sačinjavaju pirolidinil, pirolil, imidazolil, pirazolil, triazolil, piperidinil, piridinil, piperazinil, piridazinil, pirimidinil, pirazinil, triazinil, morfolinil i tiomorfolinil, a svaki od navedenih prstena može proizvoljno da bude supstituisan s C1-6alkil, halo, polihaloC1-6alkil, hidroksi, hidroksiC1-6alkil, C1-6alkiloksi, amino, mono- ili di(C1-6alkil)amino, C1-6alkiltio, C1-6alkiloksiC1-6alkil, C1-6alkiltioC1-6alkil ili pirimidinil.
19. Upotreba prema bilo kom od prethodnih zahteva, naznačena time što R6 je vodonik, halo, polihaloC1-6alkil, ili C1-6alkil, ili dva susedna R6 radikala mogu da se povežu i obrazuju dvovaljani radikal formule -CH=CH-CH=CH-.
20. Upotreba prema bilo kom zahtevu od 1 do 18, naznačena time što R6 je vodonik, halo, C1-6alkil, C1-6alkiloksi, ili dva susedna R6 radikala mogu da se povežu i obrazuju dvovaljani radikal formule -CH=CH-CH=CH-.
21. Upotreba prema zahtevu 19 ili 20, naznačena time što je R6 vodonik ili halogen.
22. Upotreba prema bilo kom od prethodnih zahteva, naznačena time što je R7 vodonik.
23. Upotreba prema bilo kom od prethodnih zahteva, naznačena time što je r ceo broj koji je jednak 1.
24. Upotreba prema bilo kom zahtevu 1, 2, 5 do 23, naznačena time što je p ceo broj koji je jednak 1.
25. Upotreba prema zahtevu 3, naznačena time što jedan R1 je C1-6alkil dok je drugi R1 supstituent odabran između halo, polihaloC1-6alkil, C1-6alkil, Ar ili Het.
26. Upotreba prema bilo kom od prethodnih zahteva, naznačena time što je bakterijska infekcija neka infekcija s gram-pozitivnim bakterijama.
27. Upotreba prema zahtevu 1, naznačena time što R1 je vodonik; C1-6alkil; halo; hidroksiC1-6alkil; C1-6alkiloksi; fenil; furanil proizvoljno supstituisan s hidroksiC1-6alkil, ili piridil; R2 je C1-6alkiloksi; C1-6alkiltio, ili C1-6alkiloksiC1-6alkiloksi; R3 je fenil proizvoljno supstituisan s 1 ili 2 halogena; naftil proizvoljno supstituisan s 1 ili 2 halogena ili C1-6alkiloksi; tienil; piperidinil supstituisan s Ar-C(=O); 2,3-dihidrobenzo[1,4]dioksinil; benzo[1,3]dioksolil; acenaftil; furanil, ili C1-6alkil; R4 i R5 su svaki nezavisno vodonik; C1-6alkil; benzil, ili R4 i R5 zajedno i uključujući N za kojega su vezani mogu da obrazuju neki radikal koji je odabran između imidazolil; pirazinil supstituisan s C1-6alkil; piperazinil supstituisan s C1-6alkil; piperazinil supstituisan s pirimidinil; piperidinil; piperidinil supstituisan s dimetilamino; tiomorfolinil; morfolinil; pirolidinil, ili triazolil; R6 je vodonik; halo, C1-6alkil, C1-6alkiloksi ili dva susedna R6 radikala mogu da se povežu i obrazuju dvovaljani radikal formule -CH=CH-CH=CH-; R7 je vodonik.
28. Upotreba prema zahtevu 1, naznačena time što kada R3 je Ar, Het ili Het1; onda R1 je hidroksiC1-6alkil ili C1-6alkiloksi.
29. Upotreba prema zahtevu 28, naznačena time što R1 je halogen, hidroksiC1-6alkil, ili C1-6alkiloksi, R2 je C1-6alkiloksi; R3 je C1-6alkil, fenil ili naftil; R4 i R5 su C1-6alkil; R6 je vodonik, R7 je vodonik, p je 1; r je 1.
30. Upotreba prema zahtevu 1, naznačena time što je jedinjenje formule (I) odabrano između sledećih jedinjenja, R1 R2 R3 R4 R5 R6 Stereohemija Cl OCH3 fenil CH3 CH3 H (B) fenil OCH3 fenil CH3 CH3 H (A) Br SCH3 fenil CH3 CH3 H (B) Br OCH3 3-fluorofenil CH3 CH3 H (B) Br OCH3 fenil CH3 CH3 Cl (A) Br OCH3 2-naftil CH3 CH3 H (B) Br OCH3 1-naftil CH3 CH3 F (B) Br OCH3 fenil H H H (A) Br OCH3 2,4-difluorofenil H CH2CH3 H (B) Br OCH3 1-naftil CH3 CH3 H (A2) ; (1S,2R) Br OCH3 fenil CH3 CH3 H (B1) ; (1S,2S) Br OCH3 fenil CH3 CH3 H (B2) ; (1R,2R) Br OCH3 1-naftil CH3 H H (A2) Br OCH3 2-naftil CH3 H H (B) neka njegova farmaceutski prihvatljiva kisela ili bazična adicijska so ili neka njegova forma N-oksida, pri čemu: (A) ili (B) znači da je jedinjenje smeša dva enantiomera te je (A) izolovan prvi i (B) drugi, pri čemu je izolovanje izvršeno hromatografijom preko silika gela korištenjem eluenta CH2Cl2/CH3OH/NH4OH, CH2Cl2/CH3OH ili CH2Cl2/iPrOH/NH4OH; (A1), (A2), (B1) i (B2) znači da je jedinjenje neki enantiomer, (A1), odnosno (A2) predstavlja prvu i drugu frakciju koja je izolovana iz (A), i (B1), odnosno (B2) predstavlja prvu i drugu frakciju koja je izolovana iz (B), a izolovanje je izvršeno hiralnom (chiracel OD, chiracel AD) hromatografijom na koloni korištenjem eluenta heksan/etanol, heptan/iPrOH ili heksan/2-propanol.
31. Kombinacija (a) jedinjenja formule (I) kao što je definisano bilo kojim zahtevom od 1 do 30, te (b) jednog ili više drugih antibakterijskih agensa pod uslovom da jedno ili više drugih antibakterijskih agensa nisu antimikobakterijski agensi, naznačena time što se koristi za tretiranje bakterijske infekcije koju su izazvali stafilokoki, enterokoki ili streptokoki.
32. Farmaceutska smeša koja sadrži farmaceutski prihvatljivi nosač i, kao aktivni sastojak, neku terapeutski efikasnu količinu (a) nekog jedinjenja formule (I) kao što je definisano u bilo kom zahtevu od 1 do 30, te (b) jedno ili više drugih antibakterijskih agensa pod uslovom da su jedan ili više drugih antibakterijskih agensa neki drugi koji nisu antimikobakterijski agensi, naznačena time što je smeša za upotrebu u tretiranju neke bakterijske infekcije koju su izazvali stafilokoki, enterokoki ili streptokoki.
33. Jedinjenje kao što je definisano u bilo kom od zahteva od 1 do 30, naznačeno time što se upotrebljava za tretiranje bakterijske infekcije koju su izazvali stafilokoki, enterokoki ili streptokoki.
34. Proizvod koji sadrži (a) jedinjenje formule (I) kao što je definisano u bilo kom zahtevu od 1 do 30, te (b) jedno ili više drugih antibakterijskih agensa pod uslovom da su jedan ili više drugih antibakterijskih agensa neki drugi koji nisu antimikobakterijski agensi, naznačen time što je kombinovani preparat za istovremenu, odvojenu ili sekvencijalnu upotrebu u tretiranju neke bakterijske infekcije koju su izazvali stafilokoki, enterokoki ili streptokoki.
35. Jedinjenje formule (I), naznačeno time što je jedinjenje odabrano između sledećih jedinjenja R1 R2 R3 R4 R5 R6a R6b R6c Stereohemija 3-piridil OCH3 3,5-difluorofenil CH3 CH3 H H H (A) 2-furanil OCH3 1-naftil CH3 CH3 H H H (B) Br OCH3 CH3 CH3 H H H (A) Br OCH3 CH3 CH3 H H H (B) Br OCH3 CH3 CH3 H H H (A) Br OCH3 CH3 CH3 H H H (A) Br OCH3 fenil CH3 CH3 H H H (B) -CH2OH OCH3 1-naftil CH3 CH3 H H H (B) -CH2OH OCH3 1-naftil CH3 CH3 H H H (A) Br OCH3 2-naftil CH3 H H H H (B) Br OCH3 2-naftil CH3 H H H H (A) Br OCH3 fenil CH2CH3 CH3 H H H (A) OCH3 OCH3 fenil CH2CH3 CH2CH3 H H H (A) Br OCH3 fenil CH2CH3 CH3 H Cl H (A) Br OCH3 fenil CH2CH3 CH2CH3 H H Cl (B) Br OCH3 fenil CH3 H H Cl (A) Br OCH3 fenil CH3 H H Cl (B) Br OCH3 fenil CH3 CH3 H F OCH3 (A) Br OCH3 fenil CH3 CH3 H Cl CH3 (A) Br OCH3 fenil CH3 CH3 H Cl Cl (B) Br OCH3 fenil CH3 CH3 OCH3 OCH3 H (A) Br OCH3 fenil CH3 CH3 Cl H Cl (A) Br OCH3 fenil CH3 CH3 H F OCH3 (B) Br OCH2 fenil CH3 CH3 H CH3 H (B) Br OCH3 fenil CH3 CH3 H F H (B) Br OCH3 fenil CH3 CH3 H F H (A) Br OCH3 fenil CH3 CH3 H Cl H (A) Br OCH3 fenil CH3 CH3 H Cl H (B) Br OCH3 fenil CH3 CH3 H CH3 H (A) Br OCH3 fenil H H H (A) H SCH3 fenil NR4R5 = 1-imidazolil H H H (B1) H SCH3 fenil NR4R5 = 1-imidazolil H H H (B2) neka njegova farmaceutski prihvatljiva kisela ili bazična adicijska so ili neka njegova forma N-oksida, pri čemu: (A) ili (B) znači da je jedinjenje smeša dva enantiomera te je (A) izolovan prvi i (B) drugi, pri čemu je izolovanje izvršeno hromatografijom preko silika gela korištenjem eluenta CH2Cl2/CH3OH/NH4OH, CH2Cl2/CH3OH ili CH2Cl2/iPrOH/NH4OH; (A1), (A2), (B1) i (B2) znači da je jedinjenje neki enantiomer, (A1), odnosno (A2) predstavlja prvu i drugu frakciju koja je izolovana iz (A), i (B1), odnosno (B2) predstavlja prvu i drugu frakciju koja je izolovana iz (B), a izolovanje je izvršeno hiralnom (chiracel OD, chiracel AD) hromatografijom na koloni korištenjem eluenta heksan/etanol, heptan/iPrOH ili heksan/2-propanol.
36. Upotreba prema bilo kom zahtevu od 1 do 30, kombinacija prema zahtevu 31, smeša prema zahtevu 32, jedinjenje prema zahtevu 33 ili proizvod prema zahtevu 34, naznačena time što je bakterijska infekcija neka infekcija s meticilin rezistentnim Staphylococcus aureus (MRSA), meticilin rezistentnim koagulaza negativnim stafilokokima (MRCNS), penicilin rezistentnim Streptococcus pneumoniae ili višestruko rezistentnim Enterococcus faecium.
37. Upotreba, kombinacije, smeše, jedinjenja ili proizvoda kao što je navedeno u zahtevu 36, naznačeni time što je bakterijska infekcija neka infekcija izazvana sa Staphylococcus aureus ili Streptococcus pneumoniae.
38. Upotreba, kombinacije, smeše, jedinjenja ili proizvoda kao što je navedeno u zahtevu 37, naznačeni time što je bakterijska infekcija neka infekcija izazvana sa Staphylococcus aureus (MRSA).
MEP-2014-25A 2005-06-08 2006-06-06 Derivati hinolina kao anti-bakterijski agensi ME01783B (me)

Applications Claiming Priority (4)

Application Number Priority Date Filing Date Title
EP05105023 2005-06-08
US11/296,918 US7709498B2 (en) 2005-06-08 2005-12-08 Quinoline derivatives as antibacterial agents
PCT/EP2006/062934 WO2006131519A1 (en) 2005-06-08 2006-06-06 Quinoline derivatives as antibacterial agents
EP06763532.6A EP1901743B1 (en) 2005-06-08 2006-06-06 Quinoline derivatives as antibacterial agents

Publications (1)

Publication Number Publication Date
ME01783B true ME01783B (me) 2014-09-20

Family

ID=36649056

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
MEP-2014-25A ME01783B (me) 2005-06-08 2006-06-06 Derivati hinolina kao anti-bakterijski agensi

Country Status (27)

Country Link
US (1) US7709498B2 (me)
EP (1) EP1901743B1 (me)
CN (1) CN101232884B (me)
AP (1) AP2383A (me)
AR (1) AR051989A1 (me)
AU (1) AU2005242142B8 (me)
BR (1) BRPI0506121A (me)
CA (1) CA2528849C (me)
CY (1) CY1114990T1 (me)
DK (1) DK1901743T3 (me)
EE (1) EE05697B1 (me)
ES (1) ES2452736T3 (me)
HR (1) HRP20140206T1 (me)
IL (1) IL187904A (me)
JO (1) JO2977B1 (me)
LV (1) LV13534B (me)
ME (1) ME01783B (me)
NO (1) NO340352B1 (me)
NZ (1) NZ563824A (me)
PA (1) PA8678901A1 (me)
PL (1) PL1901743T3 (me)
PT (1) PT1901743E (me)
RS (1) RS53191B (me)
SG (1) SG165348A1 (me)
SI (1) SI1901743T1 (me)
TR (1) TR200504891A2 (me)
WO (1) WO2006131519A1 (me)

Families Citing this family (20)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DK2301544T3 (da) * 2002-07-25 2013-01-02 Janssen Pharmaceutica Nv Quinolinderivater som mellemprodukter til mykobakterielle inhibitorer
ATE390925T1 (de) * 2004-05-28 2008-04-15 Janssen Pharmaceutica Nv Verwendung von substituierten chinolin-derivaten zur behandlung von arzneimittelresistenten mycobakteriellen erkrankungen
DK1898909T3 (en) * 2005-06-28 2017-02-06 Janssen Pharmaceutica Nv QUINOLIN DERIVATIVES AS ANTIBACTERIAL AGENTS
JO2855B1 (en) * 2005-08-03 2015-03-15 شركة جانسين فارماسوتيكا ان. في Quinoline derivatives acting as antibacterial agents
US8604031B2 (en) * 2006-05-18 2013-12-10 Mannkind Corporation Intracellular kinase inhibitors
JO2684B1 (en) * 2006-12-06 2013-03-03 جانسين فارماسوتيكا ان في Quinoline antibacterial derivatives
JO2970B1 (en) 2006-12-06 2016-03-15 جانسين فارماسوتيكا ان. في Quinoline antibacterial derivatives
JO3271B1 (ar) * 2006-12-06 2018-09-16 Janssen Pharmaceutica Nv مشتقات الكوينولين المضادة للجراثيم
JO2683B1 (en) * 2006-12-06 2013-03-03 جانسين فارماسوتيكا ان. في Quinoline antibacterial derivatives
RU2404971C2 (ru) * 2008-12-02 2010-11-27 ЗАО "Фарм-Синтез" Новые производные хинолина, способ их получения, их применение для лечения микобактериальных инфекций, фармацевтическая композиция на их основе
US8957090B2 (en) 2009-11-12 2015-02-17 Ucb Pharma S.A. Fused bicyclic pyridine and pyrazine derivatives as kinase inhibitors
PL2841425T3 (pl) 2012-04-27 2016-10-31 Antybakteryjne pochodne chinoliny
US9617244B2 (en) 2012-04-27 2017-04-11 Janssen Pharmaceutica Nv Antibacterial quinoline derivatives
CN105330595B (zh) * 2014-07-14 2019-12-10 上海嘉坦医药科技有限公司 吡啶衍生物及其作为抗分支杆菌的应用
BR112017000764B1 (pt) * 2014-07-14 2022-07-12 Shanghai Jia Tan Pharmatech Co. Ltd. Composto, método para preparar o composto e uso do composto
HRP20230616T1 (hr) * 2015-01-27 2023-09-29 Janssen Pharmaceutica Nv Disperzivni pripravci
WO2017121323A1 (zh) * 2016-01-13 2017-07-20 辰欣药业股份有限公司 一种吡啶衍生物类化合物的制备方法及其中间体和晶型
US10508097B2 (en) * 2016-03-07 2019-12-17 The Global Alliance For Tb Drug Development, Inc. Antibacterial compounds and uses thereof
WO2021057190A1 (zh) * 2019-09-29 2021-04-01 上海阳帆医药科技有限公司 喹啉类化合物、其制备方法和用途
CN110804016B (zh) * 2019-12-05 2022-11-04 福建省微生物研究所 抗结核分枝杆菌的二芳基喹啉衍生物

Family Cites Families (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EG20543A (en) 1992-10-30 1999-07-31 Procter & Gamble Process for preparing of novel antimicrobial -5- (n-heterosubstituted amino) quinolones
GB9317491D0 (en) 1993-08-23 1993-10-06 Fujisawa Pharmaceutical Co New compound and a process for preparation thereof
WO1998018326A1 (en) * 1996-10-28 1998-05-07 Department Of The Army, U.S. Government Compounds, compositions and methods for treating antibiotic-resistant infections
US6103905A (en) 1997-06-19 2000-08-15 Sepracor, Inc. Quinoline-indole antimicrobial agents, uses and compositions related thereto
ES2201674T3 (es) 1998-01-26 2004-03-16 Smithkline Beecham Plc Derivados de quinolina con propiedades antibacterianas.
DK2301544T3 (da) 2002-07-25 2013-01-02 Janssen Pharmaceutica Nv Quinolinderivater som mellemprodukter til mykobakterielle inhibitorer
NZ547277A (en) 2004-01-23 2009-08-28 Janssen Pharmaceutica Nv Substituted quinolines and their use as mycobacterial inhibitors
ATE390925T1 (de) 2004-05-28 2008-04-15 Janssen Pharmaceutica Nv Verwendung von substituierten chinolin-derivaten zur behandlung von arzneimittelresistenten mycobakteriellen erkrankungen

Also Published As

Publication number Publication date
AU2005242142A1 (en) 2007-01-04
AP2383A (en) 2012-03-16
LV13534B (en) 2007-06-20
US7709498B2 (en) 2010-05-04
EE05697B1 (et) 2014-02-17
CY1114990T1 (el) 2016-12-14
CN101232884B (zh) 2016-01-20
ES2452736T3 (es) 2014-04-02
RS53191B (sr) 2014-06-30
SG165348A1 (en) 2010-10-28
NO20080064L (no) 2008-01-04
WO2006131519A1 (en) 2006-12-14
EP1901743B1 (en) 2013-12-25
EP1901743A1 (en) 2008-03-26
CN101232884A (zh) 2008-07-30
AU2005242142B2 (en) 2011-06-23
TR200504891A2 (tr) 2007-01-22
AP2007004264A0 (en) 2007-12-31
PT1901743E (pt) 2014-03-25
PL1901743T3 (pl) 2014-05-30
IL187904A (en) 2015-05-31
DK1901743T3 (da) 2014-03-31
NO340352B1 (no) 2017-04-10
HK1122210A1 (zh) 2009-05-15
IL187904A0 (en) 2008-03-20
NZ563824A (en) 2010-11-26
US20060281741A1 (en) 2006-12-14
PA8678901A1 (es) 2007-01-17
CA2528849A1 (en) 2006-12-08
EE200500034A (et) 2007-02-15
CA2528849C (en) 2014-01-14
HRP20140206T1 (hr) 2014-04-11
SI1901743T1 (sl) 2014-04-30
JO2977B1 (en) 2016-03-15
BRPI0506121A (pt) 2007-02-13
AU2005242142B8 (en) 2011-11-10
AR051989A1 (es) 2007-02-21

Similar Documents

Publication Publication Date Title
ME01783B (me) Derivati hinolina kao anti-bakterijski agensi
US20130030016A1 (en) Quinoline derivatives as antibacterial agents
US20130030017A1 (en) Quinoline derivatives as antibacterial agents
EP1898914B1 (en) Quinoline derivatives as antibacterial agents
RS52606B (sr) Derivati kinolina kao antibakterijski agensi
JP5349730B2 (ja) 抗バクテリア剤としてのキノリン誘導体
US20100197727A1 (en) Quinoline Derivatives as Antibacterial Agents
MXPA05013412A (en) Quinoline derivatives as antibacterial agents
HK1122210B (en) Quinoline derivatives as antibacterial agents
BG109179A (bg) Хинолинови производни като антибактериални средства