CN109748875A - 一种鲸肌肽及其中间体的制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明提供了两种鲸肌肽的制备方法，以及一种合成鲸肌肽中间体的制备方法，操作简单易行、工艺稳定、易于控制、反应后处理方便、产物收率好，纯度高，可以经济方便地用于工业化生产。
Description
技术领域
本发明属于药物化学技术领域，具体涉及两种鲸肌肽的制备方法，本发明还提供了一种鲸肌肽中间体的制备方法。
背景技术
鲸肌肽是一种重要的天然组氨酸二肽，具备多种生物活性：如生理pH缓冲作用、抗氧化、抗衰老等功能。鲸肌肽对抗肌肽水解酶的能力更强，同等条件下水解速率仅为肌肽的五分之一。因此可以延长其在组织器官中的半衰期，减少服用量和服用次数，具有良好的应用前景。鲸肌肽在肌肉中含量很低，且目前尚无工业化合成方法。随着研究的深入，鲸肌肽在食品、医药领域的需求量越来越大，因此开发鲸肌肽工业化制备方法显得特别迫切。
有关鲸肌肽的制备方法已有研究报道。1965年，Dennis等报道了从鲸肌肽水解后得到的N(π)-甲基-L-组氨酸甲酯与邻苯二甲酰基保护的丙氨酸经缩合、酸解、肼解步骤制备鲸肌肽。该路线缩合用到DCC(二环己基碳二亚胺)，反应生成的副产物1,3-二环己基脲较难去除；酸解时反应非常慢(文献中提供的参考时间是7天)；肼解时反应较慢(文献中提供的参考时间是4天)且操作繁琐。
2016年Toshiyuki Kan等在Synlett 2016,27,2734–2736上报道了如下路线：
上述路线中原辅料价格昂贵，产品光学纯度较低，且路线中用到柱层析无法工业化，因此，急需提供一条原辅料廉价易得、操作简便、适于工业化生产的制备鲸肌肽的合成路线。
发明内容
本发明的一个目的是提供一种鲸肌肽的制备方法，该方法选择性好、收率高、适合工业化生产。
为实现上述技术目的，本发明采用以下技术方案：
本发明的一种鲸肌肽制备方法，按照以下两种方法中的任一种进行：
方法一，包括以下步骤：
步骤a：在碱性条件下，化合物(V)于一定溶剂中与化合物(VI)反应得到化合物(IV)；
步骤b：化合物(IV)于一定溶剂中，在适当条件下脱除醇保护，得到化合物(II)；
步骤d：在酸性条件下，化合物(II)于一定溶剂中，脱除叔丁氧羰基，得到鲸肌肽(I)；
方法二，包括以下步骤：
步骤a：在碱性条件下，化合物(V)于一定溶剂中与化合物(VI)反应得到化合物(IV)；
步骤c：在酸性条件下，化合物(IV)于一定溶剂中，脱除叔丁氧羰基，得到化合物(III)；
步骤e：化合物(III)于一定溶剂中，在适当条件下脱除醇保护，得到鲸肌肽(I)；
反应路线如下：
其中，R为任意取代的C1-C8脂肪烷烃，任意取代的C7-C17的苯基、任意取代的C7-C17的苄基，优选为甲基、乙基、异丙基、叔丁基、苯基、苄基、对甲氧苄基；化合物V为游离碱或者其盐酸盐。
其中，步骤a所述的所述碱为碳酸氢钠、碳酸钠、碳酸氢钾、碳酸钾、碳酸铯、碳酸钙、碳酸锂、氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化锂、氢氧化镁、氢氧化钙、叔丁醇镁、叔丁醇钠、叔丁醇钾、甲醇钠、乙醇钠、三乙胺、二乙胺、二甲胺、三甲胺、二异丙基乙基胺、吡啶、4-二甲氨基吡啶、N-甲基吗啉、1,8-二氮杂双环[5.4.0]十一碳-7-烯、1,5-二氮杂双环[4.3.0]壬-5-烯或1,4-二氮杂二环[2.2.2]辛烷中的一种或多种，优选为碳酸氢钠、碳酸钠、碳酸氢钾、碳酸钾或三乙胺中的一种或多种；所述溶剂选自苯、甲苯、氯苯、二甲苯、异丙苯、乙腈、苯腈、乙酸乙酯、乙酸异丙酯、2-丁酮、丙酮、1,2-二甲基-2-咪唑酮、二甲亚砜、二甲基砜、环丁砜、六甲基磷酰铵、N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺、N,N-二乙基甲酰胺、N-甲基吡咯烷酮、吡啶、甲醇、乙醇、异丙醇、正丁醇、乙二醇、叔丁醇、叔戊醇、聚乙二醇、乙二醇单甲醚、乙二醇二甲醚、二乙二醇二甲醚、1,2-丙二醇、二乙氧基甲烷、二氧六环、甲基叔丁基醚、异丙醚、四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃、正己烷、环己烷、二氯甲烷、1,2-二氯乙烷、氯仿或水中的一种或多种；优选为甲苯、二氯甲烷、乙腈、乙二醇二甲醚、二乙氧基甲烷、二氧六环、N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺、N,N-二乙基甲酰胺、N-甲基吡咯烷酮、四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃或水中的一种或多种。
其中，步骤a中，化合物(VI)与化合物(V)的投料摩尔比为0.6-3:1；优选为0.8-2:1；化合物(V)为游离碱时，所述碱与化合物(V)的投料摩尔比为0.6-5:1，优选为0.8-2:1；当化合物(V)为盐酸盐时，所述碱与化合物(V)的投料摩尔比为2.6-7:1，优选为2.8-4:1；所述反应温度为-78～150℃，优选为-10～130℃；反应时间0.5～36小时，优选为1～24小时。
其中，步骤b中适当条件可以在碱性条件下的溶剂中发生；所述溶剂选自苯、甲苯、氯苯、二甲苯、异丙苯、乙腈、苯腈、乙酸乙酯、乙酸异丙酯、2-丁酮、丙酮、1,2-二甲基-2-咪唑酮、二甲亚砜、二甲基砜、环丁砜、六甲基磷酰铵、N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺、N,N-二乙基甲酰胺、N-甲基吡咯烷酮、吡啶、甲醇、乙醇、异丙醇、正丁醇、乙二醇、叔丁醇、叔戊醇、聚乙二醇、乙二醇单甲醚、乙二醇二甲醚、二乙二醇二甲醚、1,2-丙二醇、二乙氧基甲烷、二氧六环、甲基叔丁基醚、异丙醚、四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃、正己烷、环己烷、二氯甲烷、1,2-二氯乙烷、氯仿或水中的一种或多种；优选为甲苯、乙腈、乙二醇二甲醚、二乙氧基甲烷、二氧六环、四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃、二氯甲烷或水中的一种或多种；所述碱为碳酸氢钠、碳酸钠、碳酸氢钾、碳酸钾、碳酸铯、碳酸钙、碳酸锂、氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化锂、氢氧化镁、氢氧化钙、叔丁醇镁、叔丁醇钠、叔丁醇钾、甲醇钠、乙醇钠中的一种或多种，优选为碳酸氢钠、碳酸钠、碳酸氢钾、碳酸钾、氢氧化钠或氢氧化钾中的一种或多种；所述碱与化合物(IV)的投料摩尔比为0.1-5:1，优选为0.1-1.5:1；
其中，步骤b中，当R为取代苄基时，脱除条件还可以为Pd-C/氢给予体、Pd黑/氢给予体、Raney Ni/氢给予体、Na/NH3(l)中的一种或多种，优选为Pd-C/氢给予体、Pd黑/氢给予体或Raney Ni/氢给予体中的一种或多种；所述脱除试剂与化合物(IV)的投料量的摩尔比为0.05-5:1，优选0.1-3:1；当使用Pd-C或Pd黑时，所述试剂中Pd含量与化合物(IV)的投料量的质量比为0.005-0.5:1，优选为0.01-0.2:1；当R为叔丁基、叔戊基、异丙基时，脱除条件还可以为盐酸、硫酸、磷酸、醋酸、甲酸、甲磺酸、三氟甲磺酸或三氟乙酸中的一种或多种，优选为盐酸、甲酸、醋酸或三氟乙酸中的一种或多种；所述试剂与化合物(IV)的投料质量比为0.1-20:1，优选为0.1-5:1。
其中，所述反应温度选自0-150℃，优选为20-130℃；反应时间0.5-48小时，优选为1-24小时。
其中，步骤c中所述酸为盐酸、硫酸、甲酸、乙酸、三氟乙酸、对甲苯磺酸或甲磺酸中的一种或多种；优选为盐酸；所述溶剂选自苯、甲苯、氯苯、二甲苯、异丙苯、乙腈、苯腈、乙酸乙酯、乙酸异丙酯、2-丁酮、丙酮、1,2-二甲基-2-咪唑酮、二甲亚砜、二甲基砜、环丁砜、六甲基磷酰铵、N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺、N,N-二乙基甲酰胺、N-甲基吡咯烷酮、吡啶、甲醇、乙醇、异丙醇、正丁醇、乙二醇、叔丁醇、叔戊醇、苄醇、对甲氧基苄醇、聚乙二醇、乙二醇单甲醚、乙二醇二甲醚、二乙二醇二甲醚、1,2-丙二醇、二乙氧基甲烷、二氧六环、甲基叔丁基醚、异丙醚、四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃、正己烷、环己烷、二氯甲烷、1,2-二氯乙烷、氯仿或水中的一种或多种；优选为甲苯、四氢呋喃、甲醇、乙醇或水的一种或多种。
其中，步骤c中所述酸与化合物(IV)的投料摩尔比为1-20:1；优选为1-5:1；所述反应温度选自-20-180℃，优选为20-150℃；反应时间0.1-24小时，优选为0.5-12小时。
其中，步骤d中所述酸为盐酸、硫酸、甲酸、乙酸、三氟乙酸、对甲苯磺酸或甲磺酸中的一种或多种；优选为盐酸；所述溶剂选自苯、甲苯、氯苯、二甲苯、异丙苯、乙腈、苯腈、乙酸乙酯、乙酸异丙酯、2-丁酮、丙酮、1,2-二甲基-2-咪唑酮、二甲亚砜、二甲基砜、环丁砜、六甲基磷酰铵、N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺、N,N-二乙基甲酰胺、N-甲基吡咯烷酮、吡啶、甲醇、乙醇、异丙醇、正丁醇、乙二醇、叔丁醇、叔戊醇、苄醇、对甲氧基苄醇、聚乙二醇、乙二醇单甲醚、乙二醇二甲醚、二乙二醇二甲醚、1,2-丙二醇、二乙氧基甲烷、二氧六环、甲基叔丁基醚、异丙醚、四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃、正己烷、环己烷、二氯甲烷、1,2-二氯乙烷、氯仿或水中的一种或多种；优选为甲苯、四氢呋喃、甲醇、乙醇或水的一种或多种。
其中，步骤d中所述酸与化合物(II)的投料摩尔比为1-20:1；优选为1-5:1；所述反应温度选自-20-180℃，优选为20-150℃；反应时间0.1-24小时，优选为0.5-12小时。
其中，步骤e中适当条件可以在碱性条件下的溶剂中发生；所述溶剂选自苯、甲苯、氯苯、二甲苯、异丙苯、乙腈、苯腈、乙酸乙酯、乙酸异丙酯、2-丁酮、丙酮、1,2-二甲基-2-咪唑酮、二甲亚砜、二甲基砜、环丁砜、六甲基磷酰铵、N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺、N,N-二乙基甲酰胺、N-甲基吡咯烷酮、吡啶、甲醇、乙醇、异丙醇、正丁醇、乙二醇、叔丁醇、叔戊醇、聚乙二醇、乙二醇单甲醚、乙二醇二甲醚、二乙二醇二甲醚、1,2-丙二醇、二乙氧基甲烷、二氧六环、甲基叔丁基醚、异丙醚、四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃、正己烷、环己烷、二氯甲烷、1,2-二氯乙烷、氯仿或水中的一种或多种；优选为甲苯、乙腈、乙二醇二甲醚、二乙氧基甲烷、二氧六环、四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃、二氯甲烷或水中的一种或多种；所述碱为碳酸氢钠、碳酸钠、碳酸氢钾、碳酸钾、碳酸铯、碳酸钙、碳酸锂、氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化锂、氢氧化镁、氢氧化钙、叔丁醇镁、叔丁醇钠、叔丁醇钾、甲醇钠、乙醇钠中的一种或多种，优选为碳酸氢钠、碳酸钠、碳酸氢钾、碳酸钾、氢氧化钠或氢氧化钾中的一种或多种；所述碱与化合物(III)的投料摩尔比为0.1-5:1，优选为0.1-1.5:1；
其中，步骤e中，当R为取代苄基时，脱除条件还可以为Pd-C/氢给予体、Pd黑/氢给予体、Raney Ni/氢给予体、Na/NH3(l)中的一种或多种，优选为Pd-C/氢给予体、Pd黑/氢给予体或Raney Ni/氢给予体中的一种或多种；所述脱除试剂与化合物(III)的投料量的摩尔比为0.05-5:1，优选0.1-3:1；当使用Pd-C或Pd黑时，所述试剂中Pd含量与化合物(III)的投料量的质量比为0.005-0.5:1，优选为0.01-0.2:1；当R为叔丁基、叔戊基、异丙基时，脱除条件还可以为盐酸、硫酸、磷酸、醋酸、甲酸、甲磺酸、三氟甲磺酸或三氟乙酸中的一种或多种，优选为盐酸、甲酸、醋酸或三氟乙酸中的一种或多种；所述试剂与化合物(III)的投料质量比为0.1-20:1，优选为0.1-5:1；
其中，所述反应温度选自0-150℃，优选为20-130℃；反应时间0.5-48小时，优选为1-24小时。
本发明的另一个目的是提供另一种鲸肌肽中间体化合物(II)的制备方法，该方法选择性好、收率高、适合工业化生产。
为实现上述技术目的，本发明采用以下技术方案，如下式：
化合物(VII)与化合物(VI)于适当溶剂中在碱性条件反应得到中间体化合物(II)。
其中，化合物(VII)为游离碱或者其盐酸盐。
其中，所述碱为碳酸氢钠、碳酸钠、碳酸氢钾、碳酸钾、碳酸铯、碳酸钙、碳酸锂、氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化锂、氢氧化镁、氢氧化钙、叔丁醇镁、叔丁醇钠、叔丁醇钾、甲醇钠、乙醇钠、三乙胺、二乙胺、二甲胺、三甲胺、二异丙基乙基胺、吡啶、4-二甲氨基吡啶、N-甲基吗啉、1,8-二氮杂双环[5.4.0]十一碳-7-烯、1,5-二氮杂双环[4.3.0]壬-5-烯或1,4-二氮杂二环[2.2.2]辛烷中的一种或多种，优选为碳酸氢钠、碳酸钠、碳酸氢钾、碳酸钾、氢氧化钠、氢氧化钾或三乙胺中的一种或多种；所述溶剂选自苯、甲苯、氯苯、二甲苯、异丙苯、乙腈、苯腈、乙酸乙酯、乙酸异丙酯、2-丁酮、丙酮、1,2-二甲基-2-咪唑酮、二甲亚砜、二甲基砜、环丁砜、六甲基磷酰铵、N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺、N,N-二乙基甲酰胺、N-甲基吡咯烷酮、吡啶、甲醇、乙醇、异丙醇、正丁醇、乙二醇、叔丁醇、叔戊醇、聚乙二醇、乙二醇单甲醚、乙二醇二甲醚、二乙二醇二甲醚、1,2-丙二醇、二乙氧基甲烷、二氧六环、甲基叔丁基醚、异丙醚、四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃、正己烷、环己烷、二氯甲烷、1,2-二氯乙烷、氯仿或水中的一种或多种；优选为甲苯、二氯甲烷、乙腈、乙二醇二甲醚、二乙氧基甲烷、二氧六环、N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺、N,N-二乙基甲酰胺、N-甲基吡咯烷酮、四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃或水中的一种或多种。
其中，化合物(VI)与化合物(VII)的投料摩尔比为0.6-3:1；优选为0.8-2:1；化合物(VII)为游离碱时，所述碱与化合物(VII)的投料摩尔比为0.6-5:1，优选为0.8-2:1；当化合物(VII)为盐酸盐时，所述碱与化合物(VII)的投料摩尔比为2.6-7:1，优选为2.8-4:1；所述反应温度为-78～150℃，优选为-10～130℃；反应时间0.5～36小时，优选为1～24小时。
与现有技术相比，本发明具有以下有益效果：(1)本发明不需额外添加缩合剂，原子经济性高；(2)本发明反应选择性好，收率高；(3)本发明的方法操作简单易行、工艺稳定、易于控制、反应后处理方便、产物收率好，纯度高，可以经济方便地用于工业化生产。
具体实施方式
下面结合实施例对本发明加以进一步说明，以下实施方式只以举例的方式描述本发明。这些实施例并不意味着对本发明加以任何限制。很明显，本领域普通技术人员可以在本发明的范围和实质内，对本发明进行各种变通和修改。需要了解的是，本发明意欲涵盖在所附权利要求书中包括的变通和修改。
本发明中使用的原料N(π)-甲基-L-组氨酸酯可以参考CN108997187A等文献或由N(π)-甲基-L-组氨酸酯化方便的制备；原料3-(叔丁氧羰基)-4,5-二氢-1,3-噁嗪-2,6-二酮可参考J.Org.Chem.2001,66,6541-6544等文献制备。
实施例1
步骤a、化合物(IV)的制备
N(π)-甲基-L-组氨酸甲酯(10g，55mmol)和3-(叔丁氧羰基)-4,5-二氢-1,3-噁嗪-2,6-二酮(14.2g，66mmol)溶于100mL乙腈中，20-30℃下分批加入三乙胺(6.6g，65mmol)；加毕后，20-30℃搅拌5小时；TLC检测反应完毕。浓缩，用二氯甲烷水分液，有机相浓缩后用乙酸乙酯/正庚烷重结晶。过滤后烘干得白色固体N(α)-(3-((叔丁氧羰基)氨基)丙羰基)-N(π)-甲基-L-组氨酸甲酯13.6g。摩尔收率70％。
步骤b和步骤d、化合物(II)和化合物(I)的制备
N(α)-(3-((叔丁氧羰基)氨基)丙羰基)-N(π)-甲基-L-组氨酸甲酯(10g，28mmol)溶于50mL甲醇和20mL水中。20-30℃加入1M的氢氧化钠(30mL)，在此温度下搅拌6小时，TLC检测基本反应完全，加入阳离子交换树脂中和至中性，过滤后直接投下一步。
20-30℃加入6M的盐酸(5mL)，升温至40-50℃搅拌4小时，TLC显示基本反应完全，加入阴离子交换树脂中和至中性，过滤后浓缩，得到的粗品用乙醇打浆，过滤后烘干得白色固体鲸肌肽6.1g，摩尔收率90％，纯度97％。1H NMR(400MHz,D2O)δ7.41(d,J＝1.3Hz,1H),6.79(dd,J＝3.1,1.4Hz,1H),4.32(ddd,J＝10.9,9.2,4.5Hz,1H),3.55(d,J＝1.8Hz,3H),3.15–3.03(m,1H),3.01–2.89(m,1H),2.82–2.70(m,2H),2.39–2.22(m,2H)。
也可经步骤c和步骤e制备鲸肌肽。
步骤c和步骤e、化合物(III)和化合物(I)的制备
N(α)-(3-((叔丁氧羰基)氨基)丙羰基)-N(π)-甲基-L-组氨酸甲酯(10g，28mmol)溶于50mL甲醇和20mL水中。20-30℃加入6M的盐酸(5mL)，升温至40-50℃搅拌4小时，TLC显示基本反应完全，加入阴离子交换树脂中和至中性，过滤后直接投下一步。
20-30℃加入1M的氢氧化钾(30mL)，在此温度下搅拌6小时，TLC检测基本反应完全，加入阳离子交换树脂中和至中性，过滤后浓缩，得到的粗品用乙醇打浆，过滤后烘干得白色固体鲸肌肽6.0g，摩尔收率89％，纯度97％。
实施例2
步骤a、化合物(IV)的制备
N(π)-甲基-L-组氨酸苄酯(10g，39mmol)和3-(叔丁氧羰基)-4,5-二氢-1,3-噁嗪-2,6-二酮(9.2g，43mmol)溶于100mL四氢呋喃中，20-30℃下分批加入碳酸钠(5.0g，47mmol)；加毕后，20-30℃搅拌6小时；TLC检测反应完毕。浓缩，用二氯甲烷水分液，有机相浓缩后用乙酸乙酯/正庚烷重结晶。过滤后烘干得白色固体N(α)-(3-((叔丁氧羰基)氨基)丙羰基)-N(π)-甲基-L-组氨酸甲酯11.4g。摩尔收率68％。
步骤b和步骤d、化合物(II)和化合物(I)的制备
N(α)-(3-((叔丁氧羰基)氨基)丙羰基)-N(π)-甲基-L-组氨酸苄酯(10g，23mmol)溶于50mL甲醇和30mL水中。20-30℃加入10％的Pd-C(1g)，在此温度下氢化搅拌12小时，TLC检测基本反应完全，过滤后直接投下一步。
20-30℃加入1M的盐酸(25mL)，升温至40-50℃搅拌8小时，TLC显示基本反应完全，加入阴离子交换树脂中和至中性，过滤后浓缩，得到的粗品用乙醇打浆，过滤后烘干得白色固体鹅肌肽5.1g，摩尔收率93％，纯度97％。
也可经步骤c和步骤e制备鹅肌肽。
步骤c和步骤e、化合物(III)和化合物(I)的制备
N(α)-(3-((叔丁氧羰基)氨基)丙羰基)-N(π)-甲基-L-组氨酸苄酯(10g，23mmol)溶于50mL甲醇和30mL水中。20-30℃加入1M的盐酸(25mL)，升温至40-50℃搅拌8小时，TLC显示基本反应完全，加入阴离子交换树脂中和至中性，过滤后直接投下一步。
20-30℃加入10％的Pd-C(1g)，在此温度下氢化搅拌2小时，TLC检测基本反应完全，过滤后浓缩，得到的粗品用乙醇打浆，过滤后烘干得白色固体鹅肌肽4.9g，摩尔收率90％，纯度97％。
实施例3
步骤a、化合物(IV)的制备
N(π)-甲基-L-组氨酸异丙酯(55mmol)和3-(叔丁氧羰基)-4,5-二氢-1,3-噁嗪-2,6-二酮(44mmol)溶于100mL甲苯中，20-30℃下分批加入碳酸氢钾(44mmol)0.8；加毕后，20-30℃搅拌8小时；TLC检测反应完毕。浓缩，用二氯甲烷水分液，有机相浓缩后用乙酸乙酯/正庚烷重结晶。过滤后烘干得白色固体N(α)-(3-((叔丁氧羰基)氨基)丙羰基)-N(π)-甲基-L-组氨酸异丙酯，摩尔收率78％。
步骤b和步骤d、化合物(II)和化合物(I)的制备
N(α)-(3-((叔丁氧羰基)氨基)丙羰基)-N(π)-甲基-L-组氨酸异丙酯(28mmol)溶于50mL甲醇和20mL水中，20-30℃加入1M的甲酸(28mL)，在此温度下搅拌6小时，TLC检测基本反应完全，加入阴离子交换树脂中和至中性，过滤后直接投下一步。
20-30℃加入6M的盐酸(5mL)，升温至40-50℃搅拌4小时，TLC显示基本反应完全，加入阴离子交换树脂中和至中性，过滤后浓缩，得到的粗品用乙醇打浆，过滤后烘干得白色固体鹅肌肽6.3g，摩尔收率93.5％，纯度97％。1H NMR(400MHz,D2O)δ7.45(d,J＝1.2Hz,1H),6.67(d,J＝1.2Hz,1H),4.35(dd,J＝9.5,4.8Hz,1H),3.52(s,3H),3.17–3.00(m,1H),2.94(t,J＝6.7Hz,2H),2.83(dd,J＝15.5,9.5Hz,1H),2.53–2.35(m,2H)。
也可经步骤c和步骤e制备鲸肌肽。
步骤c和步骤e、化合物(III)和化合物(I)的制备
N(α)-(3-((叔丁氧羰基)氨基)丙羰基)-N(π)-甲基-L-组氨酸异丙酯(10g，28mmol)溶于50mL甲苯中，20-30℃加入6M的盐酸(12mL)，升温至40-50℃搅拌4小时，TLC显示基本反应完全，加入阴离子交换树脂中和至中性，过滤后直接投下一步。
20-30℃加入1M的碳酸钾(30mL)，在此温度下搅拌8小时，TLC检测基本反应完全，加入阳离子交换树脂中和至中性，过滤后浓缩，得到的粗品用乙醇打浆，过滤后烘干得白色固体鹅肌肽6.1g，摩尔收率90.5％，纯度97％。
实施例4
步骤a、化合物(IV)的制备
N(π)-甲基-L-组氨酸苯酯(55mmol)和3-(叔丁氧羰基)-4,5-二氢-1,3-噁嗪-2,6-二酮(110mmol)溶于100mL甲苯中，20-30℃下分批加入碳酸氢钾(110mmol)0.8；加毕后，20-30℃搅拌4小时；TLC检测反应完毕。浓缩，用二氯甲烷水分液，有机相浓缩后用乙酸乙酯/正庚烷重结晶。过滤后烘干得白色固体N(α)-(3-((叔丁氧羰基)氨基)丙羰基)-N(π)-甲基-L-组氨酸苯酯，摩尔收率75％。
步骤b和步骤d、化合物(II)和化合物(I)的制备
N(α)-(3-((叔丁氧羰基)氨基)丙羰基)-N(π)-甲基-L-组氨酸苯酯(10g，28mmol)溶于50mL四氢呋喃中，20-30℃加入1M的碳酸氢钾(42mL)，在此温度下搅拌8小时，TLC检测基本反应完全，加入阳离子交换树脂中和至中性，过滤后直接投下一步。
20-30℃加入6M的盐酸(12mL)，升温至40-50℃搅拌4小时，TLC显示基本反应完全，加入阴离子交换树脂中和至中性，过滤后浓缩，得到的粗品用乙醇打浆，过滤后烘干得白色固体鹅肌肽6.4g，摩尔收率95％，纯度97％。1H NMR(400MHz,D2O)δ7.45(d,J＝1.2Hz,1H),6.67(d,J＝1.2Hz,1H),4.35(dd,J＝9.5,4.8Hz,1H),3.52(s,3H),3.17–3.00(m,1H),2.94(t,J＝6.7Hz,2H),2.83(dd,J＝15.5,9.5Hz,1H),2.53–2.35(m,2H)。
也可经步骤c和步骤e制备鲸肌肽。
步骤c和步骤e、化合物(III)和化合物(I)的制备
N(α)-(3-((叔丁氧羰基)氨基)丙羰基)-N(π)-甲基-L-组氨酸苯酯(10g，28mmol)溶于50mL四氢呋喃中，20-30℃加入6M的盐酸(23mL)，升温至40-50℃搅拌4小时，TLC显示基本反应完全，加入阴离子交换树脂中和至中性，过滤后直接投下一步。
20-30℃加入1M的碳酸氢钠(42mL)，在此温度下搅拌8小时，TLC检测基本反应完全，加入阳离子交换树脂中和至中性，过滤后浓缩，得到的粗品用乙醇打浆，过滤后烘干得白色固体鹅肌肽6.4g，摩尔收率95％，纯度97％。
实施例5
步骤a、化合物(IV)的制备
N(π)-甲基-L-组氨酸乙酯(55mmol)和3-(叔丁氧羰基)-4,5-二氢-1,3-噁嗪-2,6-二酮(14.2g，66mmol)溶于100mL N,N-二甲基甲酰胺中，20-30℃下分批加入碳酸氢钠(65mmol)；加毕后，20-30℃搅拌4小时；TLC检测反应完毕。浓缩，用二氯甲烷水分液，有机相浓缩后用乙酸乙酯/正庚烷重结晶。过滤后烘干得白色固体N(α)-(3-((叔丁氧羰基)氨基)丙羰基)-N(π)-甲基-L-组氨酸乙酯，摩尔收率75％。
步骤b和步骤d、化合物(II)和化合物(I)的制备
N(α)-(3-((叔丁氧羰基)氨基)丙羰基)-N(π)-甲基-L-组氨酸乙酯(28mmol)溶于50mL二乙氧基甲烷中，20-30℃加入1M的碳酸钠(28mL)，在此温度下搅拌8小时，TLC检测基本反应完全，加入阳离子交换树脂中和至中性，过滤后直接投下一步。
20-30℃加入1M的盐酸(28mL)，升温至40-50℃搅拌4小时，TLC显示基本反应完全，加入阴离子交换树脂中和至中性，过滤后浓缩，得到的粗品用乙醇打浆，过滤后烘干得白色固体鹅肌肽6.6g，摩尔收率98％，纯度97％。1H NMR(400MHz,D2O)δ7.45(d,J＝1.2Hz,1H),6.67(d,J＝1.2Hz,1H),4.35(dd,J＝9.5,4.8Hz,1H),3.52(s,3H),3.17–3.00(m,1H),2.94(t,J＝6.7Hz,2H),2.83(dd,J＝15.5,9.5Hz,1H),2.53–2.35(m,2H)。
也可经步骤c和步骤e制备鲸肌肽。
步骤c和步骤e、化合物(III)和化合物(I)的制备
N(α)-(3-((叔丁氧羰基)氨基)丙羰基)-N(π)-甲基-L-组氨酸乙酯(28mmol)溶于50mL乙醇中，20-30℃加入6M的盐酸(5mL)，升温至40-50℃搅拌4小时，TLC显示基本反应完全，加入阴离子交换树脂中和至中性，过滤后直接投下一步。
20-30℃加入1M的氢氧化钾(30mL)，在此温度下搅拌8小时，TLC检测基本反应完全，加入阳离子交换树脂中和至中性，过滤后浓缩，得到的粗品用乙醇打浆，过滤后烘干得白色固体鹅肌肽6.3g，摩尔收率93％，纯度97％。
实施例6
步骤a、化合物(IV)的制备
N(π)-甲基-L-组氨酸叔丁酯(55mmol)和3-(叔丁氧羰基)-4,5-二氢-1,3-噁嗪-2,6-二酮(14.2g，66mmol)溶于100mL N-甲基吡咯烷酮中，20-30℃下分批加入碳酸氢钠(65mmol)；加毕后，20-30℃搅拌4小时；TLC检测反应完毕。浓缩，用二氯甲烷水分液，有机相浓缩后用乙酸乙酯/正庚烷重结晶。过滤后烘干得白色固体N(α)-(3-((叔丁氧羰基)氨基)丙羰基)-N(π)-甲基-L-组氨酸叔丁酯，摩尔收率76％。
步骤b和步骤d、化合物(II)和化合物(I)的制备
N(α)-(3-((叔丁氧羰基)氨基)丙羰基)-N(π)-甲基-L-组氨酸叔丁酯(28mmol)溶于50mL乙腈中，40-50℃加入1M的氢氧化钠(30mL)，在此温度下搅拌6小时，TLC检测基本反应完全，加入阳离子交换树脂中和至中性，过滤后直接投下一步。
20-30℃加入6M的盐酸(5mL)，升温至40-50℃搅拌4小时，TLC显示基本反应完全，加入阴离子交换树脂中和至中性，过滤后浓缩，得到的粗品用乙醇打浆，过滤后烘干得白色固体鹅肌肽6.4g，摩尔收率95％，纯度97％。1H NMR(400MHz,D2O)δ7.45(d,J＝1.2Hz,1H),6.67(d,J＝1.2Hz,1H),4.35(dd,J＝9.5,4.8Hz,1H),3.52(s,3H),3.17–3.00(m,1H),2.94(t,J＝6.7Hz,2H),2.83(dd,J＝15.5,9.5Hz,1H),2.53–2.35(m,2H)。
也可经步骤c和步骤e制备鲸肌肽。
步骤c和步骤e、化合物(III)和化合物(I)的制备
N(α)-(3-((叔丁氧羰基)氨基)丙羰基)-N(π)-甲基-L-组氨酸叔丁酯(28mmol)溶于50mL甲醇和20mL水中，20-30℃加入6M的盐酸(5mL)，升温至40-50℃搅拌4小时，TLC显示基本反应完全，加入阴离子交换树脂中和至中性，过滤后直接投下一步。
20-30℃加入1M的氢氧化钾(30mL)，在此温度下搅拌8小时，TLC检测基本反应完全，加入阳离子交换树脂中和至中性，过滤后浓缩，得到的粗品用乙醇打浆，过滤后烘干得白色固体鹅肌肽6.1g，摩尔收率91％，纯度97％。
实施例7
步骤a、化合物(IV)的制备
N(π)-甲基-L-组氨酸叔丁酯(55mmol)和3-(叔丁氧羰基)-4,5-二氢-1,3-噁嗪-2,6-二酮(14.2g，66mmol)溶于100mLN-甲基吡咯烷酮中，20-30℃下分批加入碳酸氢钠(65mmol)；加毕后，20-30℃搅拌4小时；TLC检测反应完毕。浓缩，用二氯甲烷水分液，有机相浓缩后用乙酸乙酯/正庚烷重结晶。过滤后烘干得白色固体N(α)-(3-((叔丁氧羰基)氨基)丙羰基)-N(π)-甲基-L-组氨酸叔丁酯，摩尔收率76％。
步骤b和步骤d、化合物(II)和化合物(I)的制备
N(α)-(3-((叔丁氧羰基)氨基)丙羰基)-N(π)-甲基-L-组氨酸叔丁酯(28mmol)溶于50mL乙腈中，40-50℃加入1M的盐酸(70mL)，在此温度下搅拌6小时，TLC检测基本反应完全，加入阴离子交换树脂中和至中性，过滤后直接投下一步。
20-30℃加入6M的盐酸(5mL)，升温至40-50℃搅拌4小时，TLC显示基本反应完全，加入阴离子交换树脂中和至中性，过滤后浓缩，得到的粗品用乙醇打浆，过滤后烘干得白色固体鹅肌肽6.4g，摩尔收率95％，纯度97％。1H NMR(400MHz,D2O)δ7.45(d,J＝1.2Hz,1H),6.67(d,J＝1.2Hz,1H),4.35(dd,J＝9.5,4.8Hz,1H),3.52(s,3H),3.17–3.00(m,1H),2.94(t,J＝6.7Hz,2H),2.83(dd,J＝15.5,9.5Hz,1H),2.53–2.35(m,2H)。
也可经步骤c和步骤e制备鲸肌肽。
步骤c和步骤e、化合物(III)和化合物(I)的制备
N(α)-(3-((叔丁氧羰基)氨基)丙羰基)-N(π)-甲基-L-组氨酸叔丁酯(10g，28mmol)溶于50mL甲醇和20mL水中。20-30℃加入6M的盐酸(5mL)，升温至40-50℃搅拌4小时，TLC显示基本反应完全，加入阴离子交换树脂中和至中性，过滤后直接投下一步。
20-30℃加入1M的甲酸(140mL)，在此温度下搅拌8小时，TLC检测基本反应完全，加入阴离子交换树脂中和至中性，过滤后浓缩，得到的粗品用乙醇打浆，过滤后烘干得白色固体鹅肌肽6.2g，摩尔收率92％，纯度97％。
实施例8
步骤a、化合物(IV)的制备
N(π)-甲基-L-组氨酸叔丁酯(55mmol)和3-(叔丁氧羰基)-4,5-二氢-1,3-噁嗪-2,6-二酮(14.2g，66mmol)溶于100mL N-甲基吡咯烷酮中，20-30℃下分批加入碳酸氢钠(65mmol)；加毕后，20-30℃搅拌4小时；TLC检测反应完毕。浓缩，用二氯甲烷水分液，有机相浓缩后用乙酸乙酯/正庚烷重结晶。过滤后烘干得白色固体N(α)-(3-((叔丁氧羰基)氨基)丙羰基)-N(π)-甲基-L-组氨酸叔丁酯，摩尔收率76％。
步骤b和步骤d、化合物(II)和化合物(I)的制备
N(α)-(3-((叔丁氧羰基)氨基)丙羰基)-N(π)-甲基-L-组氨酸叔丁酯(28mmol)溶于50mL乙腈中，40-50℃加入1M的三氟乙酸(140mL)，在此温度下搅拌6小时，TLC检测基本反应完全，加入阴离子交换树脂中和至中性，过滤后直接投下一步。
20-30℃加入6M的盐酸(5mL)，升温至40-50℃搅拌4小时，TLC显示基本反应完全，加入阴离子交换树脂中和至中性，过滤后浓缩，得到的粗品用乙醇打浆，过滤后烘干得白色固体鹅肌肽6.4g，摩尔收率95％，纯度97％。1H NMR(400MHz,D2O)δ7.45(d,J＝1.2Hz,1H),6.67(d,J＝1.2Hz,1H),4.35(dd,J＝9.5,4.8Hz,1H),3.52(s,3H),3.17–3.00(m,1H),2.94(t,J＝6.7Hz,2H),2.83(dd,J＝15.5,9.5Hz,1H),2.53–2.35(m,2H)。
也可经步骤c和步骤e制备鲸肌肽。
步骤c和步骤e、化合物(III)和化合物(I)的制备
N(α)-(3-((叔丁氧羰基)氨基)丙羰基)-N(π)-甲基-L-组氨酸叔丁酯(10g，28mmol)溶于50mL甲醇和20mL水中。20-30℃加入6M的盐酸(5mL)，升温至40-50℃搅拌4小时，TLC显示基本反应完全，加入阴离子交换树脂中和至中性，过滤后直接投下一步。
20-30℃加入1M的盐酸(30mL)，在此温度下搅拌8小时，TLC检测基本反应完全，加入阳离子交换树脂中和至中性，过滤后浓缩，得到的粗品用乙醇打浆，过滤后烘干得白色固体鹅肌肽6.2g，摩尔收率92％，纯度97％。
实施例9
步骤a、化合物(IV)的制备
N(π)-甲基-L-组氨酸对甲氧苄酯(39mmol)和3-(叔丁氧羰基)-4,5-二氢-1,3-噁嗪-2,6-二酮(9.2g，43mmol)溶于100mL二氯甲烷中，20-30℃下分批加入碳酸钠(5.0g，47mmol)；加毕后，20-30℃搅拌8小时；TLC检测反应完毕。浓缩，用二氯甲烷水分液，有机相浓缩后用乙酸乙酯/正庚烷重结晶。过滤后烘干得白色固体N(α)-(3-((叔丁氧羰基)氨基)丙羰基)-N(π)-甲基-L-组氨酸对甲氧苄酯，摩尔收率68％。
步骤b和步骤d、化合物(II)和化合物(I)的制备
N(α)-(3-((叔丁氧羰基)氨基)丙羰基)-N(π)-甲基-L-组氨酸对甲氧苄酯(23mmol)溶于50mL四氢呋喃中，20-30℃加入10％的Pd黑(2g)，在此温度下氢化搅拌18小时，TLC检测基本反应完全，过滤后直接投下一步。
20-30℃加入1M的盐酸(25mL)，升温至40-50℃搅拌8小时，TLC显示基本反应完全，加入阴离子交换树脂中和至中性，过滤后浓缩，得到的粗品用乙醇打浆，过滤后烘干得白色固体鹅肌肽5.1g，摩尔收率93％，纯度97％。
也可经步骤c和步骤e制备鹅肌肽。
步骤c和步骤e、化合物(III)和化合物(I)的制备
N(α)-(3-((叔丁氧羰基)氨基)丙羰基)-N(π)-甲基-L-组氨酸苄酯(10g，23mmol)溶于50mL甲醇和30mL水中。20-30℃加入1M的盐酸(25mL)，升温至40-50℃搅拌8小时，TLC显示基本反应完全，加入阴离子交换树脂中和至中性，过滤后直接投下一步。
20-30℃加入10％的Pd-C(1g)，在此温度下氢化搅拌2小时，TLC检测基本反应完全，过滤后浓缩，得到的粗品用乙醇打浆，过滤后烘干得白色固体鹅肌肽4.9g，摩尔收率90％，纯度97％。
实施例10
步骤a、化合物(IV)的制备
N(π)-甲基-L-组氨酸甲酯盐酸盐(10g，55mmol)和3-(叔丁氧羰基)-4,5-二氢-1,3-噁嗪-2,6-二酮(14.2g，66mmol)溶于100mL乙腈中，20-30℃下分批加入三乙胺(15.6g，154mmol)；加毕后，20-30℃搅拌5小时；TLC检测反应完毕。浓缩，用二氯甲烷水分液，有机相浓缩后用乙酸乙酯/正庚烷重结晶。过滤后烘干得白色固体N(α)-(3-((叔丁氧羰基)氨基)丙羰基)-N(π)-甲基-L-组氨酸甲酯13.6g，摩尔收率70％。
步骤b和步骤d、化合物(II)和化合物(I)的制备
N(α)-(3-((叔丁氧羰基)氨基)丙羰基)-N(π)-甲基-L-组氨酸甲酯(10g，28mmol)溶于50mL甲醇和20mL水中。20-30℃加入1M的氢氧化钠(30mL)，在此温度下搅拌6小时，TLC检测基本反应完全，加入阳离子交换树脂中和至中性，过滤后直接投下一步。
20-30℃加入6M的盐酸(5mL)，升温至40-50℃搅拌4小时，TLC显示基本反应完全，加入阴离子交换树脂中和至中性，过滤后浓缩，得到的粗品用乙醇打浆，过滤后烘干得白色固体鲸肌肽6.1g，摩尔收率90％，纯度97％。1H NMR(400MHz,D2O)δ7.41(d,J＝1.3Hz,1H),6.79(dd,J＝3.1,1.4Hz,1H),4.32(ddd,J＝10.9,9.2,4.5Hz,1H),3.55(d,J＝1.8Hz,3H),3.15–3.03(m,1H),3.01–2.89(m,1H),2.82–2.70(m,2H),2.39–2.22(m,2H)。
也可经步骤c和步骤e制备鲸肌肽。
步骤c和步骤e、化合物(III)和化合物(I)的制备
N(α)-(3-((叔丁氧羰基)氨基)丙羰基)-N(π)-甲基-L-组氨酸甲酯(10g，28mmol)溶于50mL甲醇和20mL水中。20-30℃加入6M的盐酸(5mL)，升温至40-50℃搅拌4小时，TLC显示基本反应完全，加入阴离子交换树脂中和至中性，过滤后直接投下一步。
20-30℃加入1M的氢氧化钾(30mL)，在此温度下搅拌6小时，TLC检测基本反应完全，加入阳离子交换树脂中和至中性，过滤后浓缩，得到的粗品用乙醇打浆，过滤后烘干得白色固体鲸肌肽6.0g，摩尔收率89％，纯度97％。
实施例11
步骤a、化合物(IV)的制备
N(π)-甲基-L-组氨酸甲酯盐酸盐(10g，55mmol)和3-(叔丁氧羰基)-4,5-二氢-1,3-噁嗪-2,6-二酮(14.2g，66mmol)溶于100mL乙腈中，20-30℃下分批加入碳酸钠(193mmol)；加毕后，20-30℃搅拌5小时；TLC检测反应完毕。浓缩，用二氯甲烷水分液，有机相浓缩后用乙酸乙酯/正庚烷重结晶。过滤后烘干得白色固体N(α)-(3-((叔丁氧羰基)氨基)丙羰基)-N(π)-甲基-L-组氨酸甲酯13.6g，摩尔收率70％。
步骤b和步骤d、化合物(II)和化合物(I)的制备
N(α)-(3-((叔丁氧羰基)氨基)丙羰基)-N(π)-甲基-L-组氨酸甲酯(10g，28mmol)溶于50mL甲醇和20mL水中。20-30℃加入1M的氢氧化钠(30mL)，在此温度下搅拌6小时，TLC检测基本反应完全，加入阳离子交换树脂中和至中性，过滤后直接投下一步。
20-30℃加入6M的盐酸(5mL)，升温至40-50℃搅拌4小时，TLC显示基本反应完全，加入阴离子交换树脂中和至中性，过滤后浓缩，得到的粗品用乙醇打浆，过滤后烘干得白色固体鲸肌肽6.1g，摩尔收率90％，纯度97％。1H NMR(400MHz,D2O)δ7.41(d,J＝1.3Hz,1H),6.79(dd,J＝3.1,1.4Hz,1H),4.32(ddd,J＝10.9,9.2,4.5Hz,1H),3.55(d,J＝1.8Hz,3H),3.15–3.03(m,1H),3.01–2.89(m,1H),2.82–2.70(m,2H),2.39–2.22(m,2H)。
也可经步骤c和步骤e制备鲸肌肽。
步骤c和步骤e、化合物(III)和化合物(I)的制备
N(α)-(3-((叔丁氧羰基)氨基)丙羰基)-N(π)-甲基-L-组氨酸甲酯(10g，28mmol)溶于50mL甲醇和20mL水中。20-30℃加入6M的盐酸(5mL)，升温至40-50℃搅拌4小时，TLC显示基本反应完全，加入阴离子交换树脂中和至中性，过滤后直接投下一步。
20-30℃加入1M的氢氧化钾(30mL)，在此温度下搅拌6小时，TLC检测基本反应完全，加入阳离子交换树脂中和至中性，过滤后浓缩，得到的粗品用乙醇打浆，过滤后烘干得白色固体鲸肌肽6.0g，摩尔收率89％，纯度97％。
实施例12
步骤a、化合物(IV)的制备
N(π)-甲基-L-组氨酸甲酯盐酸盐(10g，55mmol)和3-(叔丁氧羰基)-4,5-二氢-1,3-噁嗪-2,6-二酮(14.2g，66mmol)溶于100mL乙腈中，20-30℃下分批加入碳酸氢钾(220mmol)；加毕后，20-30℃搅拌5小时；TLC检测反应完毕。浓缩，用二氯甲烷水分液，有机相浓缩后用乙酸乙酯/正庚烷重结晶。过滤后烘干得白色固体N(α)-(3-((叔丁氧羰基)氨基)丙羰基)-N(π)-甲基-L-组氨酸甲酯13.6g，摩尔收率70％。
步骤b和步骤d、化合物(II)和化合物(I)的制备
N(α)-(3-((叔丁氧羰基)氨基)丙羰基)-N(π)-甲基-L-组氨酸甲酯(10g，28mmol)溶于50mL甲醇和20mL水中。20-30℃加入1M的氢氧化钠(30mL)，在此温度下搅拌6小时，TLC检测基本反应完全，加入阳离子交换树脂中和至中性，过滤后直接投下一步。
20-30℃加入6M的盐酸(5mL)，升温至40-50℃搅拌4小时，TLC显示基本反应完全，加入阴离子交换树脂中和至中性，过滤后浓缩，得到的粗品用乙醇打浆，过滤后烘干得白色固体鲸肌肽6.1g，摩尔收率90％，纯度97％。1H NMR(400MHz,D2O)δ7.41(d,J＝1.3Hz,1H),6.79(dd,J＝3.1,1.4Hz,1H),4.32(ddd,J＝10.9,9.2,4.5Hz,1H),3.55(d,J＝1.8Hz,3H),3.15–3.03(m,1H),3.01–2.89(m,1H),2.82–2.70(m,2H),2.39–2.22(m,2H)。
也可经步骤c和步骤e制备鲸肌肽。
步骤c和步骤e、化合物(III)和化合物(I)的制备
N(α)-(3-((叔丁氧羰基)氨基)丙羰基)-N(π)-甲基-L-组氨酸甲酯(10g，28mmol)溶于50mL甲醇和20mL水中。20-30℃加入6M的盐酸(5mL)，升温至40-50℃搅拌4小时，TLC显示基本反应完全，加入阴离子交换树脂中和至中性，过滤后直接投下一步。
20-30℃加入1M的氢氧化钾(30mL)，在此温度下搅拌6小时，TLC检测基本反应完全，加入阳离子交换树脂中和至中性，过滤后浓缩，得到的粗品用乙醇打浆，过滤后烘干得白色固体鲸肌肽6.0g，摩尔收率89％，纯度97％。
实施例13
N(π)-甲基-L-组氨酸(10g，59mmol)悬浮于100mL水中，0-10℃下分批加入氢氧化钠(2.5g，59mmol，含量：95％)；加毕后，保持该温度分批加入3-(叔丁氧羰基)-4,5-二氢-1,3-噁嗪-2,6-二酮(12.7g，59mmol)；0-10℃搅拌半小时；TLC检测反应完毕。加入阳离子交换树脂中和至中性，过滤后浓缩，产品可直接投下一步。也可用乙醇热打浆，过滤后烘干得白色固体N(α)-(3-((叔丁氧羰基)氨基)丙羰基)-N(π)-甲基-L-组氨酸12.1g，摩尔收率60％。
实施例14
N(π)-甲基-L-组氨酸(10g，59mmol)悬浮于100mL水中，0-10℃下分批加入氢氧化钠(89mmol，含量：95％)；加毕后，保持该温度分批加入3-(叔丁氧羰基)-4,5-二氢-1,3-噁嗪-2,6-二酮(12.7g，59mmol)；0-10℃搅拌半小时；TLC检测反应完毕。加入阳离子交换树脂中和至中性，过滤后浓缩，产品可直接投下一步。也可用乙醇热打浆，过滤后烘干得白色固体N(α)-(3-((叔丁氧羰基)氨基)丙羰基)-N(π)-甲基-L-组氨酸12.3g，摩尔收率66％。
实施例15
N(π)-甲基-L-组氨酸(10g，59mmol)悬浮于100mL水中，0-10℃下分批加入氢氧化钠(118mmol，含量：95％)；加毕后，保持该温度分批加入3-(叔丁氧羰基)-4,5-二氢-1,3-噁嗪-2,6-二酮(12.7g，59mmol)；0-10℃搅拌半小时；TLC检测反应完毕。加入阳离子交换树脂中和至中性，过滤后浓缩，产品可直接投下一步。也可用乙醇热打浆，过滤后烘干得白色固体N(α)-(3-((叔丁氧羰基)氨基)丙羰基)-N(π)-甲基-L-组氨酸12.5g，摩尔收率66％。
实施例16
N(π)-甲基-L-组氨酸盐酸盐(10g，49mmol)悬浮于100mL水中，0-10℃下分批加入碳酸钾(13.5g，98mmol)；加毕后，保持该温度分批加入3-(叔丁氧羰基)-4,5-二氢-1,3-噁嗪-2,6-二酮(10.5g，49mmol)；0-10℃搅拌半小时；TLC检测反应完毕。加入阳离子交换树脂中和至中性，过滤后浓缩，产品可直接投下一步。也可用乙醇热打浆，过滤后烘干得白色固体N(α)-(3-((叔丁氧羰基)氨基)丙羰基)-N(π)-甲基-L-组氨酸10.8g，摩尔收率65％。
实施例17
N(π)-甲基-L-组氨酸盐酸盐(10g，49mmol)悬浮于100mL甲苯中，0-10℃下分批加入碳酸氢钠(196mmol)；加毕后，保持该温度分批加入3-(叔丁氧羰基)-4,5-二氢-1,3-噁嗪-2,6-二酮(10.5g，98mmol)，0-10℃搅拌24小时；TLC检测反应完毕。加入阳离子交换树脂中和至中性，过滤后浓缩，产品可直接投下一步。也可用乙醇热打浆，过滤后烘干得白色固体N(α)-(3-((叔丁氧羰基)氨基)丙羰基)-N(π)-甲基-L-组氨酸10.9g，摩尔收率66％。
实施例18
N(π)-甲基-L-组氨酸盐酸盐(10g，49mmol)悬浮于100mL甲苯中，0-10℃下分批加入三乙胺(138mmol)；加毕后，保持该温度分批加入3-(叔丁氧羰基)-4,5-二氢-1,3-噁嗪-2,6-二酮(10.5g，74mmol)；0-10℃搅拌12小时；TLC检测反应完毕。加入阳离子交换树脂中和至中性，过滤后浓缩，产品可直接投下一步。也可用乙醇热打浆，过滤后烘干得白色固体N(α)-(3-((叔丁氧羰基)氨基)丙羰基)-N(π)-甲基-L-组氨酸10.8g，摩尔收率65％。
实施例19
N(π)-甲基-L-组氨酸盐酸盐(10g，49mmol)悬浮于100mL甲苯中，0-10℃下分批加入碳酸钠(172mmol)；加毕后，保持该温度分批加入3-(叔丁氧羰基)-4,5-二氢-1,3-噁嗪-2,6-二酮(10.5g，74mmol)；0-10℃搅拌2小时；TLC检测反应完毕。加入阳离子交换树脂中和至中性，过滤后浓缩，产品可直接投下一步。也可用乙醇热打浆，过滤后烘干得白色固体N(α)-(3-((叔丁氧羰基)氨基)丙羰基)-N(π)-甲基-L-组氨酸10.9g，摩尔收率66％。
Claims (10)
1.一种鲸肌肽制备方法，其特征在于，按照以下两种方法中的任一种进行：
方法一，包括以下步骤：
步骤a：在碱性条件下，化合物(V)于一定溶剂中与化合物(VI)反应得到化合物(IV)；
步骤b：化合物(IV)于一定溶剂中，在适当条件下脱除醇保护，得到化合物(II)；
步骤d：在酸性条件下，化合物(II)于一定溶剂中，脱除叔丁氧羰基，得到鲸肌肽(I)；
方法二，包括以下步骤：
步骤a：在碱性条件下，化合物(V)于一定溶剂中与化合物(VI)反应得到化合物(IV)；
步骤c：在酸性条件下，化合物(IV)于一定溶剂中，脱除叔丁氧羰基，得到化合物(III)；
步骤e：化合物(III)于一定溶剂中，在适当条件下脱除醇保护，得到鲸肌肽(I)；
反应路线如下：
其中，R为任意取代的C1-C8脂肪烷烃，任意取代的C7-C17的苯基、任意取代的C7-C17的苄基，优选为甲基、乙基、异丙基、叔丁基、苯基、苄基、对甲氧苄基；化合物V为游离碱或者其盐酸盐。
2.根据权利要求1所述的一种鲸肌肽制备方法，其特征在于，步骤a中所述的碱为碳酸氢钠、碳酸钠、碳酸氢钾、碳酸钾、碳酸铯、碳酸钙、碳酸锂、氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化锂、氢氧化镁、氢氧化钙、叔丁醇镁、叔丁醇钠、叔丁醇钾、甲醇钠、乙醇钠、三乙胺、二乙胺、二甲胺、三甲胺、二异丙基乙基胺、吡啶、4-二甲氨基吡啶、N-甲基吗啉、1,8-二氮杂双环[5.4.0]十一碳-7-烯、1,5-二氮杂双环[4.3.0]壬-5-烯或1,4-二氮杂二环[2.2.2]辛烷中的一种或多种，优选为碳酸氢钠、碳酸钠、碳酸氢钾、碳酸钾或三乙胺中的一种或多种；所述溶剂选自苯、甲苯、氯苯、二甲苯、异丙苯、乙腈、苯腈、乙酸乙酯、乙酸异丙酯、2-丁酮、丙酮、1,2-二甲基-2-咪唑酮、二甲亚砜、二甲基砜、环丁砜、六甲基磷酰铵、N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺、N,N-二乙基甲酰胺、N-甲基吡咯烷酮、吡啶、甲醇、乙醇、异丙醇、正丁醇、乙二醇、叔丁醇、叔戊醇、聚乙二醇、乙二醇单甲醚、乙二醇二甲醚、二乙二醇二甲醚、1,2-丙二醇、二乙氧基甲烷、二氧六环、甲基叔丁基醚、异丙醚、四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃、正己烷、环己烷、二氯甲烷、1,2-二氯乙烷、氯仿或水中的一种或多种；优选为甲苯、二氯甲烷、乙腈、乙二醇二甲醚、二乙氧基甲烷、二氧六环、N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺、N,N-二乙基甲酰胺、N-甲基吡咯烷酮、四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃或水中的一种或多种；化合物(VI)与化合物(V)的投料摩尔比为0.6-3:1；优选为0.8-2:1；化合物(V)为游离碱时，所述碱与化合物(V)的投料摩尔比为0.6-5:1，优选为0.8-2:1；当化合物(V)为盐酸盐时，所述碱与化合物(V)的投料摩尔比为2.6-7:1，优选为2.8-4:1；所述反应温度为-78～150℃，优选为-10～130℃；反应时间0.5～36小时，优选为1～24小时。
3.根据权利要求1所述的一种鲸肌肽制备方法，其特征在于，步骤b中所述溶剂选自苯、甲苯、氯苯、二甲苯、异丙苯、乙腈、苯腈、乙酸乙酯、乙酸异丙酯、2-丁酮、丙酮、1,2-二甲基-2-咪唑酮、二甲亚砜、二甲基砜、环丁砜、六甲基磷酰铵、N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺、N,N-二乙基甲酰胺、N-甲基吡咯烷酮、吡啶、甲醇、乙醇、异丙醇、正丁醇、乙二醇、叔丁醇、叔戊醇、聚乙二醇、乙二醇单甲醚、乙二醇二甲醚、二乙二醇二甲醚、1,2-丙二醇、二乙氧基甲烷、二氧六环、甲基叔丁基醚、异丙醚、四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃、正己烷、环己烷、二氯甲烷、1,2-二氯乙烷、氯仿或水中的一种或多种；优选为甲苯、乙腈、乙二醇二甲醚、二乙氧基甲烷、二氧六环、四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃、二氯甲烷或水中的一种或多种；所述碱为碳酸氢钠、碳酸钠、碳酸氢钾、碳酸钾、碳酸铯、碳酸钙、碳酸锂、氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化锂、氢氧化镁、氢氧化钙、叔丁醇镁、叔丁醇钠、叔丁醇钾、甲醇钠、乙醇钠中的一种或多种，优选为碳酸氢钠、碳酸钠、碳酸氢钾、碳酸钾、氢氧化钠或氢氧化钾中的一种或多种；所述碱与化合物(IV)的投料摩尔比为0.1-5:1，优选为0.1-1.5:1；
4.根据权利要求1所述的一种鲸肌肽制备方法，其特征在于，步骤b中，当R为取代苄基时，脱除条件还可以为Pd-C/氢给予体、Pd黑/氢给予体、Raney Ni/氢给予体、Na/NH3(l)中的一种或多种，优选为Pd-C/氢给予体、Pd黑/氢给予体或Raney Ni/氢给予体中的一种或多种；所述脱除试剂与化合物(IV)的投料量的摩尔比为0.05-5:1，优选0.1-3:1；当使用Pd-C或Pd黑时，所述试剂中Pd含量与化合物(IV)的投料量的质量比为0.005-0.5:1，优选为0.01-0.2:1；当R为叔丁基、叔戊基、异丙基时，脱除条件还可以为盐酸、硫酸、磷酸、醋酸、甲酸、甲磺酸、三氟甲磺酸或三氟乙酸中的一种或多种，优选为盐酸、甲酸、醋酸或三氟乙酸中的一种或多种；所述试剂与化合物(IV)的投料质量比为0.1-20:1，优选为0.1-5:1；所述反应温度选自0-150℃，优选为20-130℃；反应时间0.5-48小时，优选为1-24小时。
5.根据权利要求1所述的一种鲸肌肽制备方法，其特征在于，步骤d中，所述酸为盐酸、硫酸、甲酸、乙酸、三氟乙酸、对甲苯磺酸或甲磺酸中的一种或多种；优选为盐酸；所述溶剂选自苯、甲苯、氯苯、二甲苯、异丙苯、乙腈、苯腈、乙酸乙酯、乙酸异丙酯、2-丁酮、丙酮、1,2-二甲基-2-咪唑酮、二甲亚砜、二甲基砜、环丁砜、六甲基磷酰铵、N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺、N,N-二乙基甲酰胺、N-甲基吡咯烷酮、吡啶、甲醇、乙醇、异丙醇、正丁醇、乙二醇、叔丁醇、叔戊醇、苄醇、对甲氧基苄醇、聚乙二醇、乙二醇单甲醚、乙二醇二甲醚、二乙二醇二甲醚、1,2-丙二醇、二乙氧基甲烷、二氧六环、甲基叔丁基醚、异丙醚、四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃、正己烷、环己烷、二氯甲烷、1,2-二氯乙烷、氯仿或水中的一种或多种；优选为甲苯、四氢呋喃、甲醇、乙醇或水的一种或多种；所述酸与化合物(II)的投料摩尔比为1-20:1；优选为1-5:1；所述反应温度选自-20-180℃，优选为20-150℃；反应时间0.1-24小时，优选为0.5-12小时。
6.根据权利要求1所述的一种鲸肌肽制备方法，其特征在于，步骤c中，所述酸为盐酸、硫酸、甲酸、乙酸、三氟乙酸、对甲苯磺酸或甲磺酸中的一种或多种；优选为盐酸；所述溶剂选自苯、甲苯、氯苯、二甲苯、异丙苯、乙腈、苯腈、乙酸乙酯、乙酸异丙酯、2-丁酮、丙酮、1,2-二甲基-2-咪唑酮、二甲亚砜、二甲基砜、环丁砜、六甲基磷酰铵、N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺、N,N-二乙基甲酰胺、N-甲基吡咯烷酮、吡啶、甲醇、乙醇、异丙醇、正丁醇、乙二醇、叔丁醇、叔戊醇、苄醇、对甲氧基苄醇、聚乙二醇、乙二醇单甲醚、乙二醇二甲醚、二乙二醇二甲醚、1,2-丙二醇、二乙氧基甲烷、二氧六环、甲基叔丁基醚、异丙醚、四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃、正己烷、环己烷、二氯甲烷、1,2-二氯乙烷、氯仿或水中的一种或多种；优选为甲苯、四氢呋喃、甲醇、乙醇或水的一种或多种；所述酸与化合物(IV)的投料摩尔比为1-20:1；优选为1-5:1；所述反应温度选自-20-180℃，优选为20-150℃；反应时间0.1-24小时，优选为0.5-12小时。
7.根据权利要求1所述的一种鲸肌肽制备方法，其特征在于，步骤e中，,所述溶剂选自苯、甲苯、氯苯、二甲苯、异丙苯、乙腈、苯腈、乙酸乙酯、乙酸异丙酯、2-丁酮、丙酮、1,2-二甲基-2-咪唑酮、二甲亚砜、二甲基砜、环丁砜、六甲基磷酰铵、N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺、N,N-二乙基甲酰胺、N-甲基吡咯烷酮、吡啶、甲醇、乙醇、异丙醇、正丁醇、乙二醇、叔丁醇、叔戊醇、聚乙二醇、乙二醇单甲醚、乙二醇二甲醚、二乙二醇二甲醚、1,2-丙二醇、二乙氧基甲烷、二氧六环、甲基叔丁基醚、异丙醚、四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃、正己烷、环己烷、二氯甲烷、1,2-二氯乙烷、氯仿或水中的一种或多种；优选为甲苯、乙腈、乙二醇二甲醚、二乙氧基甲烷、二氧六环、四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃、二氯甲烷或水中的一种或多种；所述碱为碳酸氢钠、碳酸钠、碳酸氢钾、碳酸钾、碳酸铯、碳酸钙、碳酸锂、氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化锂、氢氧化镁、氢氧化钙、叔丁醇镁、叔丁醇钠、叔丁醇钾、甲醇钠、乙醇钠中的一种或多种，优选为碳酸氢钠、碳酸钠、碳酸氢钾、碳酸钾、氢氧化钠或氢氧化钾中的一种或多种；所述碱与化合物(III)的投料摩尔比为0.1-5:1，优选为0.1-1.5:1；所述反应温度选自0-150℃，优选为20-130℃；反应时间0.5-48小时，优选为1-24小时。
8.根据权利要求1所述的一种鲸肌肽制备方法，其特征在于，步骤e中，当R为取代苄基时，脱除条件还可以为Pd-C/氢给予体、Pd黑/氢给予体、Raney Ni/氢给予体、Na/NH3(l)中的一种或多种，优选为Pd-C/氢给予体、Pd黑/氢给予体或Raney Ni/氢给予体中的一种或多种；所述脱除试剂与化合物(III)的投料量的摩尔比为0.05-5:1，优选0.1-3:1；当使用Pd-C或Pd黑时，所述试剂中Pd含量与化合物(III)的投料量的质量比为0.005-0.5:1，优选为0.01-0.2:1；当R为叔丁基、叔戊基、异丙基时，脱除条件还可以为盐酸、硫酸、磷酸、醋酸、甲酸、甲磺酸、三氟甲磺酸或三氟乙酸中的一种或多种，优选为盐酸、甲酸、醋酸或三氟乙酸中的一种或多种；所述试剂与化合物(III)的投料质量比为0.1-20:1，优选为0.1-5:1。
9.一种鲸肌肽中间体化合物(II)的制备方法，其特征在于，所述方法为在碱性条件下，化合物(VII)与化合物(VI)于一定溶剂反应中间体化合物(II)，
反应路线如下：
10.根据权利要求9所述的一种鲸肌肽中间体化合物(II)的制备方法，其特征在于，步骤a中，所述碱为碳酸氢钠、碳酸钠、碳酸氢钾、碳酸钾、碳酸铯、碳酸钙、碳酸锂、氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化锂、氢氧化镁、氢氧化钙、叔丁醇镁、叔丁醇钠、叔丁醇钾、甲醇钠、乙醇钠、三乙胺、二乙胺、二甲胺、三甲胺、二异丙基乙基胺、吡啶、4-二甲氨基吡啶、N-甲基吗啉、1,8-二氮杂双环[5.4.0]十一碳-7-烯、1,5-二氮杂双环[4.3.0]壬-5-烯或1,4-二氮杂二环[2.2.2]辛烷中的一种或多种，优选为碳酸氢钠、碳酸钠、碳酸氢钾、碳酸钾、氢氧化钠、氢氧化钾或三乙胺中的一种或多种；所述溶剂选自苯、甲苯、氯苯、二甲苯、异丙苯、乙腈、苯腈、乙酸乙酯、乙酸异丙酯、2-丁酮、丙酮、1,2-二甲基-2-咪唑酮、二甲亚砜、二甲基砜、环丁砜、六甲基磷酰铵、N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺、N,N-二乙基甲酰胺、N-甲基吡咯烷酮、吡啶、甲醇、乙醇、异丙醇、正丁醇、乙二醇、叔丁醇、叔戊醇、聚乙二醇、乙二醇单甲醚、乙二醇二甲醚、二乙二醇二甲醚、1,2-丙二醇、二乙氧基甲烷、二氧六环、甲基叔丁基醚、异丙醚、四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃、正己烷、环己烷、二氯甲烷、1,2-二氯乙烷、氯仿或水中的一种或多种；优选为甲苯、二氯甲烷、乙腈、乙二醇二甲醚、二乙氧基甲烷、二氧六环、N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺、N,N-二乙基甲酰胺、N-甲基吡咯烷酮、四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃或水中的一种或多种；化合物(VI)与化合物(VII)的投料摩尔比为0.6-3:1；优选为0.8-2:1；化合物(V)为游离碱时，所述碱与化合物(VII)的投料摩尔比为0.6-5:1，优选为0.8-2:1；当化合物(V)为盐酸盐时，所述碱与化合物(V)的投料摩尔比为2.6-7:1，优选为2.8-4:1；所述反应温度为-78～150℃，优选为-10～130℃；反应时间0.5～36小时，优选为1～24小时。
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