TW401419B - Glutaryl 7-ACA derivatives and processes for obtaining them - Google Patents

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五、 8 4 10840 A7 B7

;-k— έ 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 發明説明（1) 本發明係翡於新穎的頭孢菌素中間體，尤其是新顥的7-f戊二騮胺基頭孢菌素及其製法，該中間艚在製備有重要 治療價值的頭孢菌素抗生素上有用。 眾所周知大部份的半合成頭孢菌素得自7-胺基頭孢菌素 酸（7-ACA)，即藉7-位胺基之醢化反懕及藉V位乙鐮氧基 之親核取代反懕而得到。在工業上，7-AC A規仍經由複雜 的製程薄化學水解頭孢菌素C而製造，其涉及使用極毒及 具污染性的試劑及溶_以及極嚴苛的操作條件。 新近開發出經由戊二醢基7-ACA之酶或化學-瞎製程，以 克腋此等缺點。該製程具二步驟。在第一步驟中，頭孢菌 素C在水性介質中，用D-胺基酸氧化簡予K氧化性脫胺而 Μ梅法轉變成戊二醢基7-ACA[(BE-A-736934(葛蘭素）？ JP-A-40588(Asahi); EP-A-0496993(抗生素公司）]* 或藉 氧化轉肢反應而Μ化學方法轉變成戊二醣基 7-ACA[US4079180(Asahi)]。戊二醢基 7-ACA 然後藉戊二醣 基7-ACA脫釀梅而予JW脫睡基[JP-A-186599(Asahi) ί ΕΡ-Α-0496993 (抗生素）]。 740纟本身無法被用於合成新近的頭孢菌素*例如3-烯 基衍生物[噻呋普茲（Cefprozil)，嘻呋丁尼（Cefdinir·)] ，及四級3’-铵甲基衍生物[噻呋派姆（CefpUe)]，而必須 先進行胺基之保護反應（例如藉醢化*或將其轉變成史契夫 S酿）及羧基之保護反應（例如藉酯化 >。此外，用7-ACA製 備特殊的頭孢菌素諸如3-噻芬姆（cePhe«)-3-鹵代衍生物（ 例如噻芬克羅（Cefaclor)或未被取代的衍生物[去甲頭孢菌 本紙張尺度適用中國國家梯準（CNS ) Λ4規格（210X297公釐） 4 修正頁 ---^---^__^----.裝----_---訂------旅 (請先閲讀背面之注意事項ί寫本頁) 五、 8 4 10840 A7 B7

;-k— έ 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 發明説明（1) 本發明係翡於新穎的頭孢菌素中間體，尤其是新顥的7-f戊二騮胺基頭孢菌素及其製法，該中間艚在製備有重要 治療價值的頭孢菌素抗生素上有用。 眾所周知大部份的半合成頭孢菌素得自7-胺基頭孢菌素 酸（7-ACA)，即藉7-位胺基之醢化反懕及藉V位乙鐮氧基 之親核取代反懕而得到。在工業上，7-AC A規仍經由複雜 的製程薄化學水解頭孢菌素C而製造，其涉及使用極毒及 具污染性的試劑及溶_以及極嚴苛的操作條件。 新近開發出經由戊二醢基7-ACA之酶或化學-瞎製程，以 克腋此等缺點。該製程具二步驟。在第一步驟中，頭孢菌 素C在水性介質中，用D-胺基酸氧化簡予K氧化性脫胺而 Μ梅法轉變成戊二醢基7-ACA[(BE-A-736934(葛蘭素）？ JP-A-40588(Asahi); EP-A-0496993(抗生素公司）]* 或藉 氧化轉肢反應而Μ化學方法轉變成戊二醣基 7-ACA[US4079180(Asahi)]。戊二醢基 7-ACA 然後藉戊二醣 基7-ACA脫釀梅而予JW脫睡基[JP-A-186599(Asahi) ί ΕΡ-Α-0496993 (抗生素）]。 740纟本身無法被用於合成新近的頭孢菌素*例如3-烯 基衍生物[噻呋普茲（Cefprozil)，嘻呋丁尼（Cefdinir·)] ，及四級3’-铵甲基衍生物[噻呋派姆（CefpUe)]，而必須 先進行胺基之保護反應（例如藉醢化*或將其轉變成史契夫 S酿）及羧基之保護反應（例如藉酯化 >。此外，用7-ACA製 備特殊的頭孢菌素諸如3-噻芬姆（cePhe«)-3-鹵代衍生物（ 例如噻芬克羅（Cefaclor)或未被取代的衍生物[去甲頭孢菌 本紙張尺度適用中國國家梯準（CNS ) Λ4規格（210X297公釐） 4 修正頁 ---^---^__^----.裝----_---訂------旅 (請先閲讀背面之注意事項ί寫本頁) A7 B7 經濟部中央標準局Μ工消费合作社印製 五、 發明説明 :2 ) 1 1 素 ，例唾芬 提肟 (Ce f t i zoxime)& _ 芬提布田（Ceft i b u t e η 1 1 )] 相當 昂貴 • Μ 及至目 前為止已釦楚備此等頭孢菌素 衍 生物 1 1 之 方法 用含 青擻 素核之 化合物諸如青徽素G或V做為 原 料， 請 1 1 ·; 1 及 耍得 到所 期望 的终產 物必須經由一序列的複雜化 學 反應 聞 背 1 I > 其依 序包 括羧 基之保 護、亞碾化、青撇素環之打 開 ，及 之 注 重 排成 頭孢 菌素 環等。 關於此，請參考U S 4 0 5 2 3 8 7 * ¥ ：s Ί | US4075203 US4081440 ，US415372 · US4031084及 真 .真 / \ 寫 本 裝 US4346218 頁 1 戍二 醯基 7 - A C Α顯然不ii比7 - A C Α便宜而且自化學 合 成観 1 1 點 言之 ，具 有許 多優於 7-ACA及頭孢®素C(後者有時被用 1 Ί 於 製造 頭孢 _素 類抗生 素）之優點。不過，戊二醻基7 -ACA 1 訂 由 於具 高水 溶性 ，所以 其έ減泣技術上有困難貝昂貴 〇 1 莫邮7-ACA 衍生 物諸如 已知的鹵甲基衍生物，例如 3 - 氯甲 1 1 或3 - 溴甲 基衍 生物藉 一複雜序列的胺基及羧基保 袖 0» 反應 1 1 白 7-AC Α得到，或藉複雑的技術經青嫌素G的酯-亞碱而得 到 (包括打開青黴素環， 電化學氮化及重排成頭孢菌素環）。 I 再者 ，7- AC A之3-外亞甲基衍生物具有得到重要頭孢菌 1 1 Ί I 素 類抗 生素 之關 鍵結構 。已知少數方法可將噻芬姆 1 (C e p h e Π1)之 衍生 物轉變 成3-外亞甲基噻芬姆衍生物 0 1 \ 此等 方法 镉势沒甩妹H有 毒的Cr(I)化合物（J. Chem 舂 Soc· 1 I Ch e η . Com m. 800,1972)，或使用昂貴fi技術上複雜 的 電化 1 1 | 學 堪原 反應 (Tor r i等人 .Bull. Chera.Soc . Jpn . 59, 3975 , 1 1 198t> ， 其分別K 3-乙魅 氧甲基或3 -鹵代甲基噻芬姆為 原 1 1 料 〇 1 1 本紙张尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（2丨OX 297公趙） 401419_五、發明説明（3 ) A7 B7 尚有用鋅做為堪原劑之其他方法，但以較昂貴的3-硫官 能化衍生物做為原料。 本發明係關於具有下列通式（I )之化合物： nooc

COOR (I) 子 原 鹵 ί 一 基 笨1 少 至 被 或 代 取 被 未 基 烷 4 C I ts C 鏈 支 分 或 鏈 直 —i 鏈 支 分 ; 或 代鏈 取直 子 一 原少 .， 氫至代 一 被取 少，基 至基硝 或节者 或 基 氧 烷 或 基 烷 取 被 或 代 取 被 未 支 分 或 鏈 直1 少 至 被 基 烷 矽 代 代 取 基 烷 n tn H —I I It —I— in In' n 1-- - i n ϋ n T m ——.n ; I . ... .* 彳 - ‘ 〉 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 或 經濟部中央標準局賀工消費合作社印製 及基 Μ之 式 «L 下 如 為為 式 為為 ,χ·,、 其 為 或 71

之 代 取 被 或 •1Τ· 取 被 未 鏈 支 分 或 鏈 直 或 3 CH 本紙張尺度適用中國國家梯準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 6 A7 401419 B7 , 五、發明説明（4 ) 烷基及· ·.代表單鐽或雙鍵： 限制條件為當η = 0且R為Η時，1T非為甲基； 如上文定義之式（I )化合物為在製備頭孢菌素類抗生素 上有用的新穎頭孢菌素中間體。 如前文定義之式（I )化合物中，Κ其中R為氫原子，甲 基、乙基、丙基、第3-丁基、2,2,2 -三氯乙基、二苯甲基 、4-硝基苄基、4 -甲氧基苄基、3,4 -二甲氧基苄基、三甲 基矽烷基及三乙基矽烷基者為較佳。 戊二醯基側鏈對7 - A C Α胺Μ·而言為極佳的保護Μ ;事實 上，在該側鏈上没有會干摟接下來反應之基，諸如頭孢菌 素C之胺基己二醯側鏈之胺基。戊二醢基側鏈本身使得頭 孢菌表核安定及得Μ進行3-位之官能化。相對地，在 7 - A C Α之情況•要進行3 -位之宫能化時必須保護胺基。 此外，戊二醯基側Μ上不存在干擾基，在某些抗生素之 製程之義後階段，對於該側_之化學性切深極有幫肋，Μ及 視抗生素之類型，該側鏈有時可以更簡單的方式諸如酶解 法而移除。 本發明之另一目的為提供一植如上文定義之式（1 )化合 物（其中R及Υ如前文定義）之製法，其包含將得自頭孢菌素C 氧化脫胺之酶反應之戊二醯基7-ACA或對應亞礙在水溶液 中予Μ酶水解，Μ得到對應的脫乙醯基戍二醯基7 -胺基頭 孢菌素酸，接F来進行抽提酯化，Μ及視需要可氧化生成之 二元酯，如此得到前文定義之式（I )中A = C Η 2 X且X為0 Η之 對應3-噻芬姆二酯或二酯-亞或者將戊二酿基7-AC Α或 本紙恨尺度適用中國國家標準（CNS ) Λ4規格（210X297公釐） n In !-< I -- I m - - - —i.. 1 --: I I —I I - - - - I *1T- - I. 1 I - - - I 1 (lj _ - \ . -- ' · - l (清先邙漬背面之注意事頃耳真肖夂汉) 經濟部中央標準局Μ工消费合作社印製 7; A 7 B7 ,, . ! .. ________________________- 1 ............ 五、發明説明（5 ) 對應亞碾直接酯化，而得到前文定義之式（I )中/\ = (：[^且 X為OR'及R'為COCH3之對應3 -噻芬姆二酷或二酿-亞确I ;若 期望| 3 -羥甲基噻芬姆衍生物可藉在無水環境中鹵化而被 轉變成式（I )中A=-C Η 2 X a X為F , C 1 , B r或I之化合物：或者 藉醚化而被轉變成前文定義之式（I )中X = -OR ’（R '為C i -C4 烷基）之化合物；所生成之鹵甲基-及乙醢氧甲基-衍生物 ，若期望，可分別藉運原性脫鹵反應及脫醢基反應轉變成 對應的3-外亞甲基噻芬姆衍生物；若期望，如此得到的式 (I )化合物可藉臭氧裂解而轉變成式（I )中A = 0H，及η = 0 或1之對應3 -羥基-3姻芬姆衍生物。 下列反應圖式顯示通式（I )化合物之製法之一些較佳例 (1) Ρ Μ =二苯甲基）》 m· ^ftn «—^1 I ^^^1 v\ (f —^ϋ m^i ^^^1-**_’ -- 1 、ν-_ - -- (請先間"#面之注念i嗔耳填寫本Vcr ) 經濟部中夾標準局Η工消費合作社印製 本紙张尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（2丨0 X 2y7公釐） -8 - A7 B7五、發明説明（6 )

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HOOC , , i _ ^ - _ (請先閱讀皆面之注意事項年填寫本頁) 經濟部中央標隼局K工消費合作社印裝

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本紙張尺度適用中國國家梯準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 五、發明説明(6-A)

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A A7 B7 Ν S.

ό —Ν Ο Ε(實施例 20) COODPM 臭氧分解

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H /γχ 0> COODPM 0 本紙張尺度適用中國國家橾準（CNS ) Α4規格（210x297公簸） -9~A _ 401419 五、發明説明（7 ) H(實施例8) A7 B7

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例 施 Ν( ΗIΝ \ \ ο: (請先閱讀背面之注意事項再填(V·?本頁}

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經濟部中央標準局Μ工消費合作社印製

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如下列反應圖式所說明之較佳具體例，戊二醸基7-AC A 之該二酯視情況亦可被直接遢原成3 -外亞甲基噻芬姆。

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Y 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） -10 - 五、發明説明（8 ) G饿施例7 ) A7 B7

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Ε{實施例11)

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.1V III N. S、 (請先閱讀背面之注意事項再填巧本頁) ί--r ^-- 0

OH COODPM 經濟部中央標準局Η工消費合作社印聚 酶水解反應於存在乙酿酯及將p H值保持在7與8之間及將 溫度保持室溫下，對化合物A的水溶液進行；完成反應所 需的時間在80分鐘與2小時之間。 抽提酯化反應藉溶於與水不互溶或難以互溶之有機溶劑中 之二笨基重氮甲烷，直接酯化得自前一步驟之脫乙豳基戊 二醢基7-ACA酸（B)，且混合物之pH值保持在2.5與5之間及 溫度保存在-10¾與25¾之間。 -11 - I i--------- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210Χ297公釐） 經濟部中央標準局Μ工消费合作社印裝 A7 B7

I 五、發明説明（9 ) 除了二苯基重氮甲烷（例如藉氧化二苯酮腙而得到）外| 亦可使用4-硝基苄基氯、4-甲氧基苄基氯、4-硝基苄基溴 及4 -甲氧基苄基溴等做為酿化劑。 可Μ使用έ有機溶劑為乙酸乙酯、乙酸甲酯、甲苯、二氛 甲烷、甲基·異丁基酮、甲基•乙基酮及碳酸二甲酯。完 成反應所需的時間在4與12小時之間。 脫乙醯基戊二釀基二酯（C)之鹵化在無水溶劑中，於存 在鹵化劑及低溫下進行。適當的鹵化劑可為瞵鹵化物，諸 如三氯化磷、五氯化磷、三溴化磷及硫醢氯。適當的溶劑 可為碳酸二甲酯、二氯甲烷及氯仿。 溫度在-40Χ^0Ό之間，K -30°C為較佳。完成該反應所 需的時間在3 0分鐘與2小時之間。 鹵甲基戊二酸二酷（D)及乙醯氧甲基戍二酸二酯（G及H) 之遨原性脫鹵及脫藤基反應通常分別用綷（使用前被活化） *於存在質子源及游離鹼錯合劑下，在惰性溶劑中進行， 溫度範圍在-50¾與Ot之間。 關於還原金羼，以用酸（諸如3 氯化氫）處理而活化，繼 而用水或有機溶劑（較佳為用於遥原之溶劑）洗條過之梓粉 為較佳。 所用之溶劑為Ν,Ν -二甲基甲豳胺，Ν,Ν-二甲基乙豳胺， Ν -甲基甲醢胺*二甲基亞碱。 有機酸銨塩*諸如氯化銨及溴化銨，被用做質子源。 反應混合物中存 在銨將使得3 -外亞甲基噻芬姆異構化 成3 -甲基噻芬姆；所Μ宜在反應混合物中加入游離鹼錯合 本紙张尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210Χ297公釐) -12- ^1 n - «^^1 I: -1 0 t\·*^- I I-..... - i t^i 1 』", Ί (請先閱讀背面之注意Ϋ項再填寫本頁) 經濟部中央標準局Μ工消費合作社印狀 A 7 B7 五、發明説明（10) 劑。最常被使用之錯合劑為氯化鋅、溴化鋅、三氯化繊。 較佳的溫度範圃為5〇υ至- 3〇υ。完成反應所需的時間 為3至6小時。 臭氧裂解反應藉於溫度為-80它至下，將臭氧通過戊 二醢基3-外亞甲基噻芬姆二酯（Ε)或其對應二酯亞碾（f〇溶 於惰性溶劑中之溶液而進行。 適當的溶劑為戊二醢基外亞甲基噻芬姆二酯在其中為可 溶者。 所用的溶劑為甲醇、乙酵、乙酸甲酯、乙酸乙酯、二氛 甲烷、氯仿及其混合物。 較佳的溫度範圍在-8 0 υ與-5 0 υ之間。外亞甲基衍生物 之雙鐽與臭氧迅速反應而於原地生成臭氧化物中間體。當 臭氧化物肜成反應完全時，過多的臭氧賴著將氮或氧流通 過反應混合物而移除。用選自，例如，亞硫酸氫納、二氧 化硫、亞磷酸三甲酿或亞磷酸三乙酯之遯原劑破壞臭氧化 物，而得到戊二豳基3-羥基-3-噻芬姆二酿（F)及對應的二 酯亞碾（L )。將過量的遨原\劑於溫度在-8 0 υ與0 t之間加 到反應混合物中。搅拌該懸浮液，直到對碘化鉀-可溶性 澱粉圼陰性反應。 應了解戊二豳基7-AC A之水溶液，當其得自頭孢菌素C之 氧化性脫胺之酶反應時，被直接闲於製備為本發明標的之 戊二醯基頭孢菌素。 事實上*為了得到本發明之目標化合物，不需要分雔出 戊二酿基7-AC A，因為對分子進行的第一個改變係在水性 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Λ4規格（210X297公釐） -13- n m n n n I I n n\ n n n n n I T _ n I _ n n T w t 、-°. 7 - - - -/ -V - - (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 401419 經濟部中央標半局只工消費合作社印製 五、 發明説明 (U) 1 1 環 境 中 進 行 〇 1 1 I 此 外 9 藉 抽 取 酯 化 得 到 之 戍 二 釀 基 二 酯 之 有 機 溶 液 可从屈 1 1 樣 被 用 於 接 下 來 的 反 應 9 或 者 予 蒸 發 9 得 到 結 晶 形 戊 - 請 4r 1 | 7L· 閱 醯 基 二 醅 9 其 可 被 用 於 其 他 反 atS 懕 及 用 於 谷 同 溶 劑 中 〇 讀 1 I \6 1 I 另 外 已 發 現 如 通 式 ( [) 之 戊 二 醯 基 二 酯 > 不 同 於 戊 二 醸 之 注 "1 基 7-ACA及脫乙豳基戊二醚基7-ACA 可 溶 於 常 用 於 合 成 頭 意 事 1 - 項 I 孢 Μ 素 類 抗 生 素 之 有 機 溶 劑 ， 例 如 二 氯 甲 院 、 乙 酸 乙 酯 及 再 填 Μ % 士 、袁 1 丙 酮 等 〇 本 頁 該 特 點 商 合 觀 點 .- 之 極 重 要 尤 其 當 反 ata 懕 必 須 在 無 水 1 1 環 境 中 進 行 時 尤 復 如 此 0 1 按 照 本 發 明 方 法 得 到 之 式 ( ) 鹵 代 衍 生 物 ，在 製 備 各 種 頭 1 Ίτ 孢 菌 素 類 抗 生 素 上 特 別 有 用 例 如 最 新 —* 代 者 諸 如 3- 烯 1 基 頭 孢 菌 素 (藉威格反應得到） 3 ' -銨甲基頭孢菌素（藉 用 ! 1 雜 環 m 四 级 化 而 得 到 ) 或3 -外亞甲基噻芬姆衍生物（噻 芬 1 1 克 羅 之 中 間 體 3- 去 甲 頭 孢 菌 素 等 ) 其中 式（ I )中A = 1 CH 2之化合物藉堪原性去鹵化得到C A 1 II 臭 氧 分 解 式 ( ) 之 外 亞 甲 基 衍 生 物 而 得 到 之 3- 羥 基 衍 1 生 物 > 接 下 來 藉 著 氱 化 得 到 噻 吩 克 羅 之 核 心 » 或 者 於 除 去 1 羥 基 後 得 到 3- 去 甲 頭 孢 素 之 核 心 (噻芬提布田及噻芬提 1 肟 )c 1 I 本 發 明 百 的 為 提 供 一 種 如 月U 文 定 義 之 式 (I ) 中 A = C 1 I 1 I 之 3- 噻 芬 姆 衍 生 物 之 製 法 * 其 包 含 於 存 在 質 子 惰 性 極 性 溶 1 1 劑 下 1 將 如 前 文 定 義 之 式 (I ) 中 A = 0H之 戊 二 豳 基 3- 羥 基 唾 1 1 芬 姆 二 酯 予 Μ 氛 化 ， 然 後 於 存 在 路 易 士 酸 及 溫 度 為 室 溫 至 1 1 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） -1 4 _

(CGH5) 2choco ich2) 3C〇HN V A 7 B7 五、發明説明（12) 501C之條件下，將生成之戊二釀基3 -氯-3-唾芬姆二酯之 二羧基予Μ水解，Μ及將如此得到之戊二釀基3-氯-3-喹 芬姆-4-羧酸予以脫醯基。 該戊二豳基3-氯-3-噻芬姆-4-羧酸之脫醯基可藉化學法 及酶法二者進行|以得到對應的7-/9 -胺基_3-氯-3-噻芬 姆-4 -羧酸，其最終可被適當官能化而得到噻芬克羅。 y \

、OH COOCH(C6H5)2

F ---v ..1 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) (CgHg) 2CH0C0 (Cll2) 3cohn

丨1丨(實施例11 0 'Cl COOCH(C6H5J2 經濟部中央樣準局貞工消費合作社印製

H00C|CH213C0IIN

N A IV(實施例2及，31 Cl COOH 15 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4规格（210X297公釐） 五、發明説明（l3) A7 B7

Vt實陁例.4反51 c6h5chcohn nh2

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Cl COOH V| 經濟部中央標準局Μ工消費合作社印製 戊二酿基3-羥基-3-噻芬姆二酯（F)之氯化於存在氯化劑 及室溫下，在Ν,Ν-二甲基甲釀胺中進行。至於氯化劑*可提 及者為三 氯化磷及五氯化磷、硫醢氯、草醯氡及光氣。 較佳使用肋溶劑，諸如二甲基亞碾、四氫呋喃、二啤烷 、二氯甲烷、二甲基乙醯胺。該反應於2-4小時内完成。 如前文定義之式（I )中Α = 0Η之戊二醢基3-羥基-3-噻芬 姆二酯之氛化通常亦於存在亞磷酸三芳基酯-氯錯合物及 鹼下，在無水質子惰性溶劑中進行。適當的溶劑為氯仿、 二氯甲烷及四氫呋喃。 較佳的氯化劑為亞磷酸三芳基酯氯錯合物。咁啶、疃啉 及Ν,Ν -二甲基苯胺被用做鹼。該反應在-30°至+ 30 °C之範 圆內進行，M -15¾為較佳。 戊二醯基3-氯-3-噻芬姆二酯（HI )之二羧基之去保護於 甲氧笨中，於存在路易士酸及加熱至30-50C之條件下進 行。適當的路易士酸有s氯化鋁、三氟化硼及三氟乙酸。 至於溶劑，亦可使用酚。 二酯之水解亦可在甲酸中加熱至4 0 - 5 0 °C而進行。完成 反應所需的時間為1 - 3小時。 y--,1.4-- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) --11 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210Χ297公釐） 16 A7 B7 經濟部中央橾準局貝工消費合作社印裝 五、 發明説明 (14) 1 1 戊 二 醢 基 3- 氯 -3 -噻芬姆- •4- -羧 酸 (IV ) 之 脫 醸 基 可 藉 化 學 1 1 及 酶 二 棰 方 法 進 行 〇 化 學 脫 醢 基 (經由亞胺氯- •亞 胺 醚 )使 1 1 用 無 水 惰 性 溶 劑 1 烷 基 氯 矽 烷 » m (清除產生之氯化氳） 請 弁 1 | 閲 鹵 化 m 及 酵 於 溫 度 為 -50TC 及- 15 υ之 間 進 行 0 讀 背 1 關 於 溶 劑 可 使 用 二 氯 甲 烷 氯 仿及 四 氯 化 碳 0 所 用 之 Λ 之 立 i 烷 基 氯 矽 综 為 二 甲 基 矽 烷 三 甲 基 氯矽 烷 及 三 乙 基 氯 矽 焼 事 1 項 〇 關 於 鐮 可 使 用 二 甲 釀 胺 9 三 乙 胺， 吡 啶 及 Ν , Ν- 二 甲 基 再 装 1 苯 胺 〇 適 當 的 鹵 化 物 例 如 為 三 氯 化磷 及 五 氛 化 m 〇 本 頁 瞄 於 酵 可 使 用 甲 酵 乙 酵 、 丙 酵、 可 酵 及 異 丁 酵 〇 完 1 1 成 反 應 所 需 的 時 間 為 2- 4小時 >化合物IV用酶脫醸基係於存 I 在 脫 醢 梅 例 如 戊 二 醸 基 7- ACA脫醢酶 Μ及pH值保持在 I 訂 7 . 5與9 .0 之 間 及 溫 度 為 室 溫 下 在 水溶 液 中 進 行 〇 完 成 反 1 ata 應 所 箱 的 時 間 為 30分 鐘 至 2小時 ) 1 1 本 發 明 之 再 一 百 的 為 提 供 一 種 如 前文 定 義 之 式 ( ) 中 A = C 1 1 1 之 3- 喹 芬 姆 衍 生 物 之 製 法 其 包 括 在單 一 步 驟 中 將 如 刖 文 ..乂 定 義 之 式 (1 ) 中 A = 0H之 3- m 芬 姆 衍 生物 之 亞 親 基 m 原 及 同 | 時 予 氯 化 » 而 得 到 對 應 的 3- 氯 衍 生物 〇 如 此 得 到 的 化 合 1 1 -1 物 接 下 來 可 藉 已 知 方 法 (US 3925372)被 用 於 製 造 重 要 的 抗 1 ! 生 素 » 尤 其 可 在 7- 位 及 4- 位 去 保 護 ，而 分 別 得 到 對 應 的 7- » 1 β -胺基- 3- 氯 -噻芬姆酯（為 其 鹵 水 合物 )及7 -β - 胺 基 -3 - 1 I 氛 -3 -噻芬姆- 4- 羧 酸 〇 1 1 下 列 反 應 圖 式 顬 示 方 才 所 述 製 法 之較 佳 具 髓 例 • « 1 1 1 1 1 1 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） * 1 7 _ 五、發明説明（l5)

|C6H5]2CHOCO(CH2J3C〇HN A7 B7 ο

on *- COOCH(C6H5)2

(CgH5)2CH0C01CH2)3C0IIN

0 ]丨丨丨實施例121 COOCH(CgH5l2 n ^ϋ· I— -i- —In -li In - I. a^—· n -- \i,w- 4 夺 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁} HCI.HoN V /S、 .N . VI丨丨實施例131o \<^ci

COOCH(CgH5)2 經濟部中央標率局Μ工消費合作社印裝

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0

'Cl V實施例14

COOH 本紙張尺度適用中國國家梯準（CNS ) Λ4規格（210X297公t ) 18 - ο II ,s、 401419 A7 B7 五、發明説明（l6 ) 若期望，去保護亦可與3-位函化及7-位去保護同時進行 *如此得到對應的7-/9 -肢基-3 -氯-3 -噻芬姆酿鹵水合物， 接下來於4-位去保護，得到對應的7->9 -胺基-3-氛-3-噻 吩姆-4 -羧酸。 下列反應圖式顧示方才所述方法之一些較佳具體例。 (C6H5 ) 2choco (ch2) 3cohn

ο V、ΟΙ I COOCH(CgH5)2 (請先閱讀背面之注意事項弄填寫本莨)

HCl.HoN ：w

Cl l/lll實施例15) 經濟部中央標奉局，M工消費合作社印製 COOCH(CgH5)2

Vi賁施例 |CbHb) ^CHOCO (CH^) ^COHN、 OH I COOCH(C6H5J2

F 19 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（2丨0X297公釐） A7 B7 五、發明説明（Π.) hci.h2n :¾

CI COOCH(C6H5)2

基 羥 - 3 之 在 存 於。 原行 還 進 Λ/中 氯胺 之醯 物甲 生基 衍甲 姆 二 〇 盼Ν-磷 噻Ν,化 3-在氯. 三 下為 溫劑 室原 0 ^ Ι)ΐ原氯 (I墦佳 式^b/較 氯 烷2-吗為 二 間 , 時 喃的 呋需 氫所 四 應 - 反 碾成 亞完 基。 甲 胺 二 酿 如乙 諸基 劑甲 溶 二 助及 用 ’ 使烷 可 甲 氯 二 小 ------Ϊ..--Ί,:裝------：訂------.^ _---- - _ V,.、' - . - > (請先閲讀背面之注意事項再填寫太I} 經濟部中央標準局Μ工消費合作社印製 時0 式（I )中n = l之3-羥基-3-噻芬姆之氯化/堪原亦於為在亞瞵 酸三芳基酯-氯錯合物及齡下，在質子惰性無水溶劑中進 行。適當的溶劑為氯仿，二氯甲烷及四氫呋喃。較佳的氯 化劑為亞磷酸三笨酯-氯錯合物。關於鹼，可使用吡啶*疃 啉及Ν,Ν-二甲基笨胺。該ή應於溫度在-30至+ 301C之範圍内 進行，M-15°C為較佳。纹/χ應在0. 5 - 2小時内完成。 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） -20 - A7 B7 jc6h5 j2r：H〇cn 丨 γ:η213(：οην

五、發明説明（18 本發明之又一目的為提供一種如前文定義之式（I )中 A = 0 Η之3 -羥基-3-噻好姆之製法，其包括將如前文定義之 式（F)戊二醯基3 -羥基-3 -噻芬姆二酯予Μ遨原，Μ及若期 望，將生成的3-羥基-3-噻芬姆衍生物脫水•而得到如前 文定義之式（I )中Α = Η及η = 0之對應3 -喹芬姆。 下列反應圖式顯示剛才所述方法之一較佳實施例。 oh COOCH|C6H5)2

F m. m - 1 I! - - -I -- I —.\ ..... 11 — I I T* * - - ^ *-e _ _ _ (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)

|C6H5) 2ci ioco (ch2) 3cohn 0 \ ΑΛ11丨實施例61 丫 οι.ι 1 COOCH[CgH5J2 經濟部中央標準局K工消費合作社印裝 (CgII 5) 2choco 1ch21 3cohn 0

X coocii(c6n5)2 下列實施例僅係為了說明本發明，而非M任何方式設限 。’H-HMR光譜藉300MH2布魯克分光光度計記錄。 •H-NMR光譜說明中所用之簡寫意指：S =單峯；d =雙察； 本紙張尺度適用中国國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） -21 - B7 五、發明説明（l'9 ) dd =二雙峯；t =三峯；$ =四輋；m =多峯；brs =寬單峯。化 學位移之單位為ppm。 i 質譜紹分光光度計VARIAN MAT311A記錄。臭氧產生器： fisher ΟΖΟΝ 502。所有合成步驟藉設有Brownlee RP18層 析柱，Shiraadzu, SPD-6A 檢測器及 Shiraiidzu C-R4A 積分儀 之Shimadzu HPLC LC-10AD予Μ高效液相層析而動態追蹤= 實施例1 7 -召-[(4 -二苯甲氧羰基）-丁醸胺：1十|_-3-噻芬姆-4 -羧酸二苯 甲酯U )之製備 將6 . 7 3克三氯化磷（0 . 0 4 8莫耳）緩慢加到1 3 . 2 5克化合物 (F)(0.02冥耳）溶於110毫升二甲基甲醯胺之冷却溶液 (水/冰浴）中，並使溫度保持在5 °C Μ下。 產物（F)之轉形藉H P L C追蹤。讓反應混合物於室溫Τ搜 拌4小時，然後倒入75毫升51«氯化氫水溶液中，同時將溫 度維持在1 0 °C以下。 經濟部中央標準局Μ工消費合作社印裝 (請免閲讀背面之注意笋項再填巧本頁) 將糙浮液用乙酸乙酯萃取（2 X 1 0 0毫升）並將收集到之 有槠萃取物用5劣氯化氫水溶液（5 0毫升）洗滌，繼而用p Η為 6 . 5之緩衝液洗滌。將有機相乾燥U a 2 S 0 4 )及將溶劑於減 壓下蒸發至乾。 將油性殘餘物在甲酵中結晶，回收得之標題產物為淡黃 色結晶粉末（8 . 6 0克，0 . 1 2莫耳），Η P L C純度為9 5 。莫耳產 率 > 根據Η P L C測得之槱题化合物計算，為1S)收產物之6 0 χ。 本紙张尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4规格（210Χ297公釐） 22 0 0 401419 37

- -- __... . I 五、發明説明（20 ) iH-NMR (CDCl3f 300 MHz) 1.97(m, 2H, -CH2-)； 2.24 (t, 2H, -CH2-)； 2.48 (t, 2H, -CH2)； 3.41 - 3,71 (ABq, 2H, J=17.0 Hz, C2); 4.98 (d, 1H, J=5.0 Hz, C6); 5.81(dd, 1H, J=5.0 -9.0 Hz, C7) 6.45 (d, 1H, J=9.0 Hz, NH)； 6.89 -6.99 (s, 2H, 二苯甲基 -CH); 7.23 - 7.45 (brs, 20 H,芳香族i ). . C 3 8 H 3 a H 2 0 B C 1 S之元素分析： 計算值（¾) :C, 67.00; Η, 4.88; N, 4.11; Cl, 5.20; S, 4.70 實測值 U) :C, 66.66; H, 5.07, N, 4.08; Cl, 4.80; S, 4.66. 質譜（「電場吸附j技術）顯示分子峯出現於6 8 0，其與 (:3 b Η 3 3 N 2 0 e C 1 S之計算分子量相符。 實施例2 7-/3 - (4-羧丁豳胺基）-3-氯-3-噻芬姆-4-羧酸（IV )之製備 將14.34克產物U )(0.2莫耳* HPLC純度：95¾)溶於200 毫升笨甲醚之溶液加到6 . 4 9克無水三氯化鋁（0 . 〇 4 7莫耳） 經濟部中央標準局Μ工消費合作社印裝 溶於8 0毫升笨甲醚之溶液中，並將溫度維持在3 0〜3 5 °C以 下歷2小時。產物（III )之轉變藉Η P L C技術追蹤。反應混合 物，被冷却至-1 0 °C後，被倒人1 0 0毫升2 ϋ： H C 1之冷溶液中 ，且溫度維持在1 5它Μ下。酸性水相用氯化納飽和及用乙 酸乙酯（3 X 1 0 0毫升）萃取。收集到之有機華取物藉蒸去溶 劑而濃縮，直至得到產物IV之结晶。 標題產物為淡黃色。微結晶固體（5.50克，0.015莫耳）之 Η P L C純度高於9 5 。莫耳產率，根據Η P L C測得之標題化合 物計算，為回收產物之7 5 %。 23 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（2丨0 X 297公釐） B7 五、發明説明（21) !h-NMR (DMSO, 300 MHz) 1.72 (m, 2H, -CH2-)； 2.22 (m, 4H, -CH2-)； 3.69 -3.98 (ABq, 2H, J=18.0 Hz, C2)； 5.18(d, 1H, J=4.6 Hz, C6)； 5.67 (dd, 1H, J=4.6 - 8.0 Hz, C7); 8.95 (d, 1H, J=8.0 Hz, NH). 分析 C12H13C1H206S2 計算值：C, 41.33; H, 3.76: Cl, 10.16; 8,03.實测值：C. 41.80; li, 3.89; Cl, 9,80; N , 7 . 79. 質譜（FAB質譜顯示）在ln/z349處有質子化分子離子，其 與C12H13C1N20BS之計算分子量相符。 實施例3 7-/9 - (4-羧丁豳胺 ）-3-氯-3-噻芬姆-4-羧酸（IV )之製備 將14.34克產物U )(0.02莫耳，H PLC純度95¾)溶於70毫 升9 9 S：甲酸之溶液於4 5 1C加熱3 0分鐘。過多的酸藉於相同 溫度下蒸發而移除。產物（IV)然後藉殘餘油自乙酸乙_中 結晶而回收。 產物為HPLC純度高於95¾之淡黃色微结晶固體（5.58克， 經濟部中央標準局貝工消費合作社印製 (靖先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 0.016莫耳）。莫耳產率，根據H PLC測得之標題化合物計算 ，為回收產物之8(U。 !h-NMR (DMSO, 300 MHz) 1.72 (m, 2H, -CH2_); 2.22 (m, 4H, -CH2-); 3.69 -3.98 (ABq, 2H, J=18.0 Hz, C2) ； 5.18(d, 1H, J=4.6

Hz, C6)； 5.67 (dd, 1H, J=4.6 - 8.0 Hz, C7) ; 8.95 (d, 1H, J=8.0 Hz, NH). 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） -24 - 經濟部中央標準局Κ工消費合作社印裝 A 7 B7 五、發明説明（22) 實施例4 7-/3 -胺基-3 -氯-3 -噻芬姆-4 -羧酸（V)之製備（化學方法） 在被冷却至0C之7.34克產物（IV ) (0.02莫耳，HPLC純度 為95¾)懸浮於60毫升無水二氯甲烷之懸浮液中，加入9.10 克Ν,Ν -二甲基笨胺及5.43克三甲萎氯矽烷，並將溫度維持在 301CM下。將5.20克五氯化磷（0.025莫耳）加到被冷却至5 °C之上逑溶液中。將該反應混合物於-40 °C攪拌2小時後， 極緩慢地加入1 6毫升異丁醇並使溫度維持在-2 0它Μ下。 加入濃氨水使ρ Η值為7並使溫度保持在0 °C以下歷1小時後 ，加入30毫升水。移除有機相，藉下法自水相回收產物： 用濃塩酸將水相之p Η值降至等電點（p Η 3 . 9 - 4 . 0 ) K使產物 析出。將析出的固體過滤，用甲醇洗滌及乾燥。 微結晶固體被認定為標題產物。莫耳產率，根據HPLC測 得之標題化合物計算，為回收產物之85¾。所得產物之NMR 光譜數據與文獻所載者一致。 實施例5 7-/S -胺基-3-氯-3-噻芬姆-4-羧酸（V )[酶法]之製備 將1公升含1 5 . 0克產物（IV )( 0 . 0 4 3莫耳）之2 5 m Μ Κ Η 2 P 0 *水 溶液用2丨Ν Η 4 〇 Η調至Ρ Η為8。將該溶液予Μ保持恆溫。 將溶液保持2 5它恆溫並加入1 0克被固定在樹脂上之戊二 醢基7 - A C Α脫醯酶。該混合物藉加入2 $ Ν Η 4 〇 Η而使ρ Η值為8 並讓其搜拌1小時。將酶滹出並藉下法將產物自水相回收 :用濃HC1將pH值降低至等電點（ρΗ3.9-4.0)Μ使產物析出 。將析出之產物過濾*用甲酵洗滌及乾燥。 本紙張尺度適用中國國家橾準（CNS ) Α4规格（210X297公浚) _ ο - (請先間諳背面之注意事項再填寫本頁) I-^^.— -'-/'Λ衣----Γ--訂丨‘------. —ϋ · A 7 B7 _______ .- _____________ . 1 五、發明説明（23) - 微结晶固體被認定為標題產物。根據MPLC测得之標題化 合物計算，為回收產物之90¾。所生成產物之NMR光譜數據 與文獻所載者一致。 實施例6 7-/3 - [(4-二笨甲氧羰基）-丁豳胺]-3-羥基噻芬姆-4-羧酸 二苯甲酯（IX)之製備 將13.6克產物（F)(0.02莫耳），8.2毫升冰乙酸，50毫升 甲醇及]50毫升甲苯之溶液冷却至-55¾ ，加人1.85克硼氫 化納（0 . 0 4 8莫耳），於添加終結後立即譲溫度上升至-3 0 °C 。將冷反應混合物倒人145毫升飽和HaHC03溶液，並讁溫 度保持低於1 5亡。有機相藉蒸去溶劑濃縮，直至得到產物 (IX )之結晶。 標題產物為微結晶固體（8.86克，0.012莫耳）》其具有高 於90!U之HPLC純度。莫耳產率，根撺HPLC測得之標題化合 物計算*為回收產物之60¾。 iH-NMR (DMSO, 300 MHz) 經濟部中央標华局負工消費合作社印裝 1.96 (m, 2H, -CH2-)； 2.23 (t, 2H, -CH2-)； 2.48 (t, 2H, -CH2-)； 2.61-2.98 (AB of ABX, 2H, JAB=13.8 Hz, JBX=10.0 Hz, JAX=3.5 Hz, C2) , (3.32 (d, ΐς, J=7.8 Hz, OH); 4.08 (m, 1H, J=10.0-7.8-6.0 HZ, C3); 4.84 (d, 1H, J=6.0 Hz, C2); 5.07 (d, 1H, J=4.0 Hz, C6) ； 5.53 (dd, 1H, J=9.0-4.0 Hz, C7)； 6.51 (d, 1H, J=9.0 Hz, NH)； 6.87-6.92 (s, 2H, _二苹甲基.-CH); 7.23-7.40 (brs, 20 H,芳香族 26 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家揉準（CNS ) A4規格（210X25»7公釐） A7 B7 五、發明説明（24) 簧施例7 7-yQ - [(4-二苯甲氧羰基）-丁釀胺]-3-乙醣氧甲基-3-唾芬 姆-4-羧酸-二笨甲醮之製備 下述步驟包括抽取性_化7-/9 -[(羧丁醯胺）]-3-乙醸氧 甲基-3-噻芬姆-4-羧酸及單離對應的檷題化合物二苯甲酯 。將29.0克二苯重氮甲烷溶於乙酸乙賄之溶液加到1公升 含23克7-/3 - (4-羧基丁醢胺）-3-乙釀氧甲基-3-噻芬姆-4-羧酸（0.058莫耳〉之25bMKH2P〇4水溶液中。將二相混合物 搅拌並保持101C之恆溫。鍰慢逐滴加人18：I!HC丨直至pH值為 3.5。維持該pH值1.5小時•然後將其降低至pH為2.5,並繼 績授拌30分鐘。當合成 结束時分離各相，有機相用500 毫升水處理，並藉^2(：03將？11值升至7.5。 有櫬相用500¾升鉋和NaCl溶液清洗二次。將有機相用 Na2S0«乾煉並將溶_於真空（4〇t〇rr)及30t!移除。油性粗 製產物用300¾升異丙酵收集並於室溫下攪拌1小時。產物 «過濉回收並用250*升1,1-二乙氧甲烷處理及於25t：携 拌30分鐘而進一步纯化。 經濟部中央標準局負工消費合作社印裂 得到26.2克被認定為檷題產物之白色固體，HPLC鈍度為 94X 〇 iH-NMR (CDCI3-2OO MHz) 2,02 ppm (s, 3H, CH3CO)? 1,90 - 2,10(m,2H-CH2-);2,26 ppm (t, 2H, -CH2-); 2,52 ppm (t, 2H-CH2-); 3,33 3,55 (APq, 2H, J=18,6 Hz, C-2); 4,79 - 5,04 ppm (ABq, 2H, J=13,6 Hz, CH2-〇COCH3)； 4,79 ppm (d, 27 (請先聞讀背面之注意事項再填寫本ί 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（2IOX297公釐） A7 B7 五、發明説明（25 ) 1H, J=5 Hz, C-6)； 5,85 ppm (dd, 1H, J=5,0-8,8 Hz C-7)； 6,09 ppm (d, 1H, J=8,8 Hz, -NH); 6,90 ppm (s, 1H,-二笨甲基 i -CH) ; 6,96 ppm (s, 1H, 二苯卜 甲基，-CH); 7,31 - 7,46 ppm (m, 20H 芳香族，）. 實施例8 7-/3 - [(4-二苯甲氧羰基）-丁釀胺]-3-乙釀氧甲基-3-噻芬 姆-4-羧酸二笨甲酯-卜氧化物（H)之製備 將25克（0.031莫耳）產物（G)溶於300毫升無水（：112(：12中 並將溫度保持在18〜20t：。將7.1毫升32S!過乙酸溶液於5 分鐘内逐滴加到焼瓶中並讓溶液保持攪拌。15分鏟後•從 HPLC観察到化合物（G)消失。將溶劑於真空中（80t〇「r)去 除並用300毫升乙酸乙酿收集粗製產物。 將生成的溶液用300奄升NaHC03溶液洗滌二次及分離各 相。用200奄升AC0ET自水相反抽取。分離各相。將有櫬相 合併並用400¾升飽和HaC丨溶液洗滌二次。將有櫬相濃鏞 圣2 50奄升並譲其保持01C。8小時後將產物«出及於真空 及301C乾煉4小時。 經濟部中央樣準局員工消費合作社印裝 回收21.1克檷題產物，其之HPLC純度為96!ϋ。 iH-NMR (CDCI3, 200 MHz) 2,03 ppm (s, 3H, CH3CO); 1,97 - 2,08 ppm (m, 2H, -CH2~)； 2,31 ppm (t, 2H, -CH2~)； 2,52 (t, 2H,- CH2~)； 3,20 - 3,80 (ABq, 2H J=19,0 Hz, C-2)； 4,46 ppm (d, 1H, J=4,8 Hz, C-6); 4,74 - 5,32 ppm (ABq, 2H, J=14,5 Hz/-CH2-〇C〇CH3); 6,11 ppm (dd, 1H, J=4,8 Hz, 9,9 Hz, C-7)； 6,66 ppm (d, 1H, J=9,9 Hz, NH)； 28 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 表紙張尺度適用中國國家梯準（CNS ) A4iUM 210X297公釐） 1M419 五、發明説明（2 6 ) A7 B7 經濟部中央梯準局貞工消費合作社印取 6,89 ppm ((s, 1H,二苯甲基 1H, 芳番族）. 實施例9 ； , ：,，|· 7-/9 - [(4-二苯甲氧羰基）-丁釀胺]-3-亞甲基曛芬姆-4-羧 酸二苯甲卜氧化物（N)之製備 將10克（0.014莫耳）化合物（丨丨）溶於1〇〇«升無水DMF。將 該溶液於2分鐮内逐滴加到含有18克活性鋅粉，30克NH«C1 及20克ZnCl2懸浮於100毫升無水二甲基甲醸胺且被冷却至 0Ό之》浮液之燒瓶中。於〇υ之漘度下劇烈攪拌6小時。 將懸浮液礒濾並將固»4餘物在濾器上用200奄升乙酸乙 酯洙滌。將乙酸乙ft洙滌與濾液混合，Μ使無機殘餘物析 出。將無機殘餘物濾除並將450毫升水加到生成的溶液中 及搅拌30分鐘。遇濾二相混合物後，分離各相並將有捆相 用250毫升18XNaCl溶液清洗二次。用Na2S0*乾嫌，除去溶 劑及將油性粗製產物在甲酵中，於室溫下攪拌4小時及於5 υ攪拌3小時而结晶。 將濾出的產物在烘箱中，於興空及30t：乾煉。回收到6 克白色固钃，其被皤定為禰钃產物。H PLC純度=98. IX。 iH-NMR (CDCI3 200 MHZ) l;92 - 2,04 (m,2H,-CH2-);2,25ppm(t,2H,- CH2-)； 2,48 ppm (t, 2H, -CH2-)； 3,36 - 3,62 ppm (Abq, 2H, C-2); 4,80 ppih (d，1H, J=4,8 Hz, C-6)5,32 ppm (s, 1H, C=CH2); 5,42 (s, .1H，C=CH2); 5,77 ppm (s, 1H, C-4)； 5,92 ppm (dd, 1H, J=4,8 Hz - 10,1 苯甲華-CH)； 7,26 - 7,50 -CH); 6,96 ppm (s, ppm (m, 20H, ：-------c—I (甘先聞讀背面之注f項再填对本頁)

.1T 参紙張尺度適用中國國赛栋半（CNS > A4规格（2丨〇X297公釐） 29 A7 A7 經濟部中央標準局Μ工消費合作社印製 B7 五、發明説明（2 7) .

Hz, C-7)； 6,85 ppm (d, 1H, J=l〇,l Hz, NH); 6,83 ppm (s, 1H 二苹甲基 _CH); 6,87 ppm (s, 1H, 二苯甲基 -CH); 7,22 - 7,39(m, 20H,芳香族 )· 實施例1 o 1 7-/S - [(4-二苯甲氧羰基）-丁酿胺]-3-羥基-3-噻芬姆- 4- 羧酸二苯甲酯-卜氧化物（L)之製備 在13.54克產物N(0.02莫耳）溶於150毫升乙酸乙酯且被 冷却至65 °C之溶液中，通入臭氧歷25分鐘（約1.3毫莫耳 ϋ 3 /分鐘）。 藉通入氧氣5今鐘及氮氣15分鐘而移除過多的臭氧。然後 加入7毫升亞磷酸三乙酿（0.04莫耳）並砷勒維持在-5 0 °C Μ下 。於添加終结時，該溶液對過氧化物試驗（Κ I -可溶性殺粉 )圼現陰性反應。 將反應混合物倒入5XHC1水溶液中，譲溫度上升至-25¾ 後，於1 5〜2 0 °C剌烈搜拌3 0分鐘。將有機相用5 !«氯化納水 溶液清洗（2X100毫升），用硫酸納乾燥，蒸去溶劑後，殘 餘油藉正-戊烷處理而固化。 得到的無晶形固體被認定為標題產物。莫耳產率，按照 H PLC測得之標題產物計算，為回收產物之90¾。 1h-NMR (CDC13, 300 MHz) 2.02 (t, 2H, -CH2-)； 2.32 (t, 2H, -CH2-)； 2.52 (t, 2H, -CH2-)； 3,41 ~ 3.72 (ABq, 2H, J=19.0 -l· 1.0

Hz, C2); 4.52 (dd, 1H, J=4.0 + 1.0 Hz, C6); 6.03 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210 X 297公釐） _ 3 〇 - (請先K璜背面之注意事項4填肖本I)

經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明説明（28 ) (dd, 1H, J=4.0 - 10.0 Hz, C7); 6. 66 (d, 1H, J=10.0 Hz, NH)； 6.89 - 6.92 (s, 2H, 二 苯甲 基 -CH); 7.20 十7 .40 (brs, 20 H, 芳香 族 )； 11. 70 (s, 1H, OH). 實施例1 1 7-召-[(二苯甲氧羰基）-丁豳胺]-3-亞甲基噻芬姆-4-羧酸 二苯甲酯（E )之製備 將10克產物（G)(0.012莫耳）溶於100毫升無水二甲基甲 醢胺之溶液加到1 5克活化鋅粉，1 2克N H 4 C 1及1 5克Z n C 1 2懸 浮於100毫升無水二甲基甲醯胺之懸浮液（被冷却至Ot)中 。於〇°C剌烈搜拌4小時後，將懸浮液過溏並用200毫升乙 酸乙酯清洗固體並將洗液加到漶液中。再次過濾以除去析 出之無機固體，將400毫升水加到生成之溶液中並於室溫搜 拌30分鐘。 將二相溶液過溏，分離各相後，將有機相用200毫升18¾ NaCl溶液清洗二次並經Na2S0«乾煉。將溶劑蒸發並將生成 的油加到正-戊烷中Μ形成粉末。6.2克淡黃色固體被認定 為標題產物。HPLC純度=90S!。 實施例1 2 7-/3 -[(二笨甲氧羰基）-丁醯胺]-3 -氯-3-唾芬姆-4-羧酸 二苯甲酯之製備 將9 . 8 1克三氯化磷（0 . 0 7 0莫耳）嫒慢加到1 3 . 5 4克化合物 L(〇.02莫耳）溶於100毫升Ν,Ν-二甲基甲醢胺之冷却溶液 (水浴/冰）中，並將溫度維持在低於-55t：。將反應混合物 於-5 5 1C攪拌1小時及於室溫搜伴4小時；然後將其倒入 7 5毫升5 S：氯化氬水溶液，並將溫度維持在低於1 0 。將懸 本紙浪尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（2ί〇Χ297公釐） 3 1** nil n n I I u 1· I I HI I n .*} T - t « #^-9 - - \ίκ ' * (蜻先閱績背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局工消费合作社印製 A 7 B7 401419-1----- 五'發明説明（29 ) 浮液用乙酸乙酯f取（2 X 1 0 0毫升）並將收集的有機專取液 用5¾氯化氫水溶液（50毫升）清洗，繼而用pH為6.5之鍰衝 液（1 0 0毫升）清洗。將有機相乾燥（N a 2 S0 4 )及將溶劑於減 壓下蒸發至乾。 油性殘餘物自甲醇中結晶而回收到之標題產物為淡黃色 結晶固體（6 . 8 1克，0 · 0 1 2莫耳），其之丨丨P L C純度為9 5 %。莫耳 產率，按照Η P L C測得之標題化合物計算，為回收產物之5 0 。 1h_NMR (CDCI3, 300 MHz) 1,97 (m, 2H, -CH2-); 2,24 (t, 2H,-CH2-); 2,48 (t, 2H, -CH2-)； 3,41 - 3,71 (Abq, 2H, J=17,0 Hz, C2) ； 4,98 (d, 1H, J=5,0 Hz, C6)； 5,81 (dd, 1H, J=3,0 - 9,0 HZ, C7) ； 6,4 5 (d, 1H, J=9,0 Hz, NH)； 6,89 - 6,99 (s, 2H,二笨甲基-CH); 7,23 - 7,45 (bis, 20H,芳香族.）· 實施例1 3 7 - /3 -胺基-3 -氯-3 -噻芬姆-4 -羧酸二笨甲酯塩酸塩（VI )之製 備 將2 . 4毫升叫：啶及.6 . 0克五氯化磷加到1 3 . 6 2克產物I (0.020莫耳）溶於90毫升二氛甲烷且被冷却至-15 °C之溶液 中。於-1 5 撹拌後，反應混合物被冷却至-3 0 °C，以及加 入1 9毫升異丁醇。 標題產物從反應混合物中析出，使溫度回升至-1 5 t並 謅其攪拌。將析出的固體過瀘，用二氯甲烷清蜣及乾燥。 本紙张尺度適用中囤國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) * I I H· 1-8-1 - - - - · J--;--； I' 衣-I I I-- 經濟部中央標準局K工消費合作社印製 • A 7 ' B7 五、發明説明（30) 如此得到的產物為白色微晶固體（6 . 1 2克，0 . 0 1 4莫耳）； 'Η - N M R數據與文獻所報告之實際產物數據相符。 莫耳產率，按照HPLC測得之標題產物計算，為回收產物 之 70¾。 貿施例1 4 7-召-胺基-3-氯-3-噻芬姆-4-羧酸（V)之製備 將8.75克產物1 (0.02莫耳）溶於20毫升99¾甲酸之溶液 於5 4 υ加熱3 0分鐘。過量的酸藉於相同溫度下蒸發而移除 ，殘餘油被分散在30毫升水中以及水相用30毫升乙酸乙酯 清洗（2 X 1 5毫升）。 用濃氨水將pH值提高至等電點（ρΗ3. 9〜4.0)，產物析出 而被回收。將析出的固體過瀘，用甲醇清洗及乾燥。產物 為淡黃色微晶固體（3.94克，0.0168莫耳）；’H-NMR數據與 文獻所報告真實產物之數據相符。 筲施例1 5 7 - /3 -胺越-3 -氯-3 -噻芬姆-4 -羧酸二苯甲酯鹽酸螢（UB )之 製備 將氮氣通人1 3 . 1 0毫升亞隣酸三苯酯（0 . 0 6 8 5莫耳）溶於 9 0毫升二氯甲烷且被冷却至-1 5 °C之溶液中，直至得到保 持黃色的溶液。 過多的氯然後藉加入0 . 4氅升亞磷酸三苯酯（0 . 0 0 1 5莫耳 )而去除。將1 3 · 5 8克產物L (0 . 0 2莫耳）溶於1 5毫升二氯甲 烷之溶液加到含約0 . 0 7 0莫耳亞磷酸三苯-氯錯合物之溶液 中。然後在其中緩慢加人5 . 5毫升吡啶溶液。將反應混合 本紙张尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210 X 297公釐） _ 3 3 - (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁

.'IT A7 B7 401419 五、發明説明（31 ) .物於-1 5 °C攪拌1小時後，緩慢加入1 9毫升異丁醇。 (請先閱讀背面之注意事項再填苟本寳) 添加終結後1小時，將H C 1氣體通人混合物中，得到標題 化合物之沈澱。將沈殺出之固體過滹，用二氯甲烷清洗及 乾燥。 所得到的產物為白色微晶固體（7 . 0克，0 . 0 1 6毫升）， ’H-NMR數據與文獻所報告之實際化合物之數據相符。莫耳 產率，按照Η P L C測得之標題化合物計算，為回收產物的8 0 。 實施例1 6 7 - /3 -胺基-3 -氯-3 -噻芬姆-4 -羧酸二苯甲酯鹽酸H ( VI )之 製備 將氯氣通入13. 10毫升亞磷酸三苯酷（0,0485莫耳）溶於 9 0毫升二氯甲烷且被冷却至-1 5 °C之溶液中，直至得到保 持黃色的溶液。過多的氯然憤藉加人0 . 4毫升亞磷酸三笨 酯（0 . 0 0 1 5莫耳）除去。將1 3 . 2 6克產物F ( 0 · 0 0 2莫耳）溶於 1 5毫升二氯甲烷之溶液加到該含有約0 . 0 0 5 0莫耳亞磷酸三 苯酯-氯錯合物之溶液中。 經濟部t央標準局*,只工消费合作社印^ 將4 . 0毫升吡啶溶於1 6毫升二氯甲烷之溶液緩慢加人其 中。該反應混合物於-1 5 °C攪拌1小時後，緩慢加入1 9毫升 異丁醇。添加终结後1小時將H C 1氣體通入混合物中，得到 搮題化合物之沈澱。將析出之固體過漶，用二氯甲烷清洗 及乾燥。 得到的產物為白色微晶固體（7 .众兔，0 . 0 1 7莫耳）；’ Η - N M R 數據與文獻所報告之實際產物之數據相符。莫耳產率，按 照Η P L C測得之標題化合物計算，為回收產物之8 5 %。 34 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） A 7 B7 五、發明説明（32) 實施例1 7 7-/S - (4-羧丁醯胺基）-3-羥甲基-3-噻芬姆-4-羧酸（B)之製 (.請先閱讀背而之注意枣項洱填涔本f )

HI 1升含2 5克7 - /3 - ( 4 -羧丁醯胺基）-3 -乙酿氧甲基-3 -噻芬 姆-4 -羧酸（A )( 0 . 0 6 5莫耳）之2 5 m Μ K Η 2 P 0 4水溶液藉Κ Ο Η調至 ρ Η = 7 . 5。 保持2 0 1C恆溫以及加入7 5克被支撐在樹脂上的乙醯酿解 。將溫合物攪拌4 5分鐘並藉加人7 % N fU Ο Η溶液使ρ Η值保 持7。將酶過滤，溶液用1 2 H C 1調至ρ 1丨=6 . 5。得到含有 2 1 . 7克化合物Β之溶液。溶液中之產率，賴Η P L C計算，為 9 7 %。標題產物未予Μ分離出，因為溶液被直接用於下一 步驟。 實施例1 8 7-/S - [(4 -二苯甲氧羰基）-丁醯#基]-3-羥甲基-3-噻芬姆 -4 -羧酸二苯甲酯（C )之製備 經濟部中央標準局Μ工消f合作社印裝. F述步驟包括7 - /3 - ( 4 -羧丁醯胺 ）-3 -羥甲基-3 -噻芬姆 -4 -羧酸（Β )之抽取酯化及對應標題二笨甲酯之分離。將 3 6 . 9克二苯重氮甲烷溶於乙酸乙酯之溶液加到含有2 1 . 7克 化合物Β ( 0 · 0 6 3莫耳）之溶液中。 將二相混合物在保持1 0 10恆溫下攪拌。嫒慢滴入1 8 % H C 1 ，1至ρ Η值為2至2 . 5 *進行反應4小時並維持恆定ρ Η值。 合成完成後，分離各相。將有機相用500毫升水處理並 用N a 2 (: 0 a將。11值調至6.5。將相分離並用^(：1飽和溶液清 洗有機相二次。將有機相用Ha 2S04乾燥並將溶劑於真空 35 本紙張尺度適用中國闽家標準（CNS ) A4规格（210X297公釐） 40141 ^ Α7 Β7 經濟部中央標準局Μ工消費合作社印裝 五、發明説明（33 ) (4〇ϊ〇γ·γ)及 20°C 移除。 油性粗產物藉用1 : 9乙酸乙酯/正-戊烷混合物處理而純 化0 25.7克白色固體被認定為標題產物，其之丨丨PLC純度為 90¾ 〇 1H-NMR (CDC13, 200MHz) 2.00 (m,2H,-CH2-);2.25 (t, 2H, -CH2-); 2.5 (t, 2H, -CH2~)； 3.55 (S, 2H, C-2)； 3.95-4.4 (ABq, 2H, J=12,8 Hz, CH2~〇H)； 4.9 (d, 1H, J=4·8 Hz, C-6); 5.9 (dd, 1H, J=4.8-8.8 Hz, C-7); 6,2 (d, 1H, J=8.8 Hz, NH); 6.9 (s, 1H, 二苯甲基 -CH); 6.94 (s, 1H, 二苯甲基 -CH); 7.2-7.4 (brs, 20H,芳香族）. 實施例1 9 7-/? - [(4 -二苯甲氧羰基）-丁醯胺]-3 -氯甲基-3 -噻芬姆-4-羧酸二笨甲酯（D )之製備 將1 0克（0 . 0 1 5莫耳）前一實施例得到之化合物C溶於7 0毫 升無水C H 2 C丨2並將溫度降低至-3 0 。將3 . 9克（0 . 0 2莫耳 )I5 C U插人燒瓶中。3 0分鐘後，藉Η P L C觀察到化合物C消失 。逐滴加人2 . 6毫升(0 . 0 2莫耳）三乙胺並授拌3 0分鐘。用 7 7毫升水終止反應。 分離各相及將有機相IP a C 1飽和溶液清洗二次。於N a S 0 4 上乾燥後，鸿溶劑於真空下移除。粗製產物用環己烷純化 。回收9 . 2克標題產物。 莫耳產率，按照Η P L C測得之標題化合物計算，為9 4 %。 n n I In m !J · n n I ^ n n n n HI In T > 1 · n 、-° - V · -(請先閱讀背面之洼意事項4填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公麓） 36 A7 今 7 Β 五、發明説明（34) iH-NMR (CDCI3, 200MHz) 2.00 (m, 2H,-CH2-)； 2.25 (t, 2H,-CH2-)； 2.5 (t, 請 ;匕 間 讀 背 ί 填 本 頁 2H,-CH2-); 3.42+3.52 (ABq, 2H, J=18.7 Hz, C-2); 4.4 (s, 2H, CH2-C1)； 5.00 (d, 1H, J=4.8 Hz, C-6)； 5.85 (dd, 1H, J=4.8x8.9 Hz,C-7)； 6.2 (d, 1H, J=8.9 Hz, NH) ; 6.9 (s, 1H ,· 二笨甲基,.-CH) ; 7.00 (s, 1H, _ 二苯甲基.-CH) ; 7.2 + 7.5 (brs, 20H,芳香族）. 實施例20 7-y6 - [(4 -二苯甲氧羰基）-丁醯胺]-3 -亞甲基噻芬姆-4 -羧 酸二笨甲酯之製備 將6 . 9 4克前一實胞例得到之化合物D ( 0 . 0 1莫耳）溶於8 0 毫升無水二甲基于醯胺之溶滴加到1 2 . 5克活化鋅粉，1 0克 Η H 4 C 1及7克Z n C 1 2在8 0毫升無水二甲基甲驢胺中之懸浮液（ 破冷却至-4 5 °C )内。 於-40 t：劇烈搜拌3小時後，將懸浮液過據並將固體用 1 0 0毫升乙酸乙酯洗滌，該洗液被加到滤液中。 經濟部中央標準局Μ工消费合作杜印製 將2 0 0毫升1 8 % N a C丨水溶液加到生成的溶液中，於室溫攪 拌3 0分鐘。將有機相用1 0 0毫升1 8 % N a C 1水溶液接續清洗二 次，用N a 2 S 0 4乾燥，蒸去溶劑及將生成的油自C H 2 C丨2 /正-戊烧結晶。 4.妓被認定為標題產狗i淡黃色固體被得到。HP LC純度 = 90¾ NMR (CDCI3» 200MHz) 1.98 (m, 2H, _CH2-); 2.23 (t, 2H, -CH2-); 2.5 (t, 本紙張尺度適用中國國家揉準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 鯉鴻部咋呔棉準局—工消骨含作社印裝 A7 B7 五、發明説明（35 ) 2H, -CH2-)； 3.09-3.50 (ABq, 2H, J=13, 9Hz,C-2); 5.21+5.24 (s, 2H, C3=CH2); 5.32 (s, 1H, C-4); 5·35 (d,lH, J=4.3 Hz,C-6); 5.64 (dd, 1H, J=4.3~9.2 Hz, C-7); 6.10 (d, 1H, J=9.2 Hz, NH); 6.86+6.88 (s, 2H, j 二笨甲基.-CH); 7.23-7.37 (brs, 20H,芳香族）· 實施例2 1 7-卢- [(4 -二苯甲氧羰基）-丁脑胺]-3 -羥基-3 -a塞芬姆-4-羧酸二苯甲酯之製備 將臭氧（0 . 7 5毫莫耳，0 . 3/分鐘）通入前一實施例得到之 化合物E 6 . 6 0克涪於1 6 0毫升C H 2 C 1 2及4 0毫升C Η 3 〇丨丨之溶液（ 被冷却至-75 °C )中歷約20分鐘。經過該柃時間後 > 反應混合 物出現淡Μ色。過多的臭氧藉通入0 2 5分鐘及N 2 1 5分鐘而 移除。 於其中加人1 9克偏亞硫酸鈉，將混合物於-7 5 t搜拌3 0 分鐘及於0 °C撹拌約1小時。經過該段時間後，懸浮液對過 氧化物試驗U I -可溶性澱粉）圼陰性反應。 傾析出液相並用水清洗。 有機相用N嘁0 4乾燥及蒸去溶劑後，得到被認定為標題 產物之無晶形固體。純度（HPLC) =80¾。 iH-NMR (CDC13 ,200MHz) 2,00 (m,2H,-CH2-)； 2.28 (t,2H,-CH2-)； 2.52 (t, 2H,-CH2-)； 3.27-3.48 (ABq, 2H, J=13.9 Hz, C-2); 5.01 (d, 1H, J=4.5 Hz, C-6); 5.71 (dd, 1H, J=4.5^8.5 Hz, C-7); 6.26 (d, 1H, J=8.5 Hz, NH)； 6.87-6.89 (s, 2H, 二苯甲基.-CH); 7.23-7,37 (brs, 20H,,芳香族）. 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4规格（210X297公釐） _ 38 - ---\---^--Μ--Ί I ------^ • ' V. ' * (请先閲讀背面之注意事項¢14¾本I〕

Claims (1)

1. A8 B8 C8 D8 六、申請專利一 I公告农

   ROOC Ο Y I COOR 式中 R為-氫原子或二苯甲基； η為0或1 ; Μ及 Υ為如下式之基根： (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局貝工消费合作社印製

   COOCHCitH^o

   c A 式中 A 為 OH,Cl, CHZ，CH2X，其中 X 為 Cl,OH 或 OR'， 及R '為C 0 C Η 3及代表單鐽或雙鐽； 限制條件為當η = 0且R為氣時，X非為0Η。 2.—種如下式之化合物： Η G 〇、、 種如下式之化合物： 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1 A8 B8 C8 D8 六、申請專利一 I公告农

   ROOC Ο Y I COOR 式中 R為-氫原子或二苯甲基； η為0或1 ; Μ及 Υ為如下式之基根： (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局貝工消费合作社印製

   COOCHCitH^o

   c A 式中 A 為 OH,Cl, CHZ，CH2X，其中 X 為 Cl,OH 或 OR'， 及R '為C 0 C Η 3及代表單鐽或雙鐽； 限制條件為當η = 0且R為氣時，X非為0Η。 2.—種如下式之化合物： Η G 〇、、 種如下式之化合物： 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1 40HL9申請.專利範圍 A8 B8 C8 D8 (QU^choco

   ο ΗI.Ns 1 N Ο .0' Y COOfiHCikH^O Η 4 . 一種如下式之化合物： (C6H5)2CH0C0(CH2)3C0HN

   ο CHoOH c COOCH(C6H5l2 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 一種如下式之化合物： (CgH5]2CHOCO (ch2)3cohn N CHoCI D COOCH(C6H5)2 6.—種如下式之化合物： ΗI „ ,Ν、 义

   -N 經濟部中央標準局貝工消費合作社印装 E C00CH(6.Hr)2 7.—種如下式之化合物 〇c Ο

   0

   0 N coocHCCMi 本紙張尺度逋用中國國家摞準（CNS ) A4規格（210X297公釐） ，4〇1似 A8 B8 C8 D8 申請專利範圍 8,—種如下式之化合物：

   0 ΗI s N、 /b' (XP - —N 'OH F c〇〇cKCai^)x. 一種如下式之化合物： Η ιΎ' ο I! _s、 〇c〇 N

   OHcoocucat/rl· 10.—種如下式之化合物： (C6H5]2CHOCO(CH2]3COHN \ /S

   Cl COOCH[C6H5]2 III 11. 一種如下式之化合物ί ----^---^----裝-----------------麴 (請先聞讀背面之注$項再填寫本頁) 經濟部中央標準局貝工消費合作社印製 HOOC(CH2]3COHN /S 12.—種如下式之化合物 (C6H5 ) 2choco (CH2)3C0HN • N 、/、 C00H Cl 0

   OH IX C〇〇CH(C6H5]2 本紙張尺度適用中國國家梂準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 3 經濟部智慧財產局貝工消費合作社印製 A8 401419_1_ 六、申請專利範圍 13. —種製造如申請專利範圍第1項定義之式（I)化合物 之方法，其包含將得自頭孢菌素C氧化脫胺之酶反應之戊 二醸基7-AC A在水溶液中予Μ酶水解，W得到對應的脫乙 釀基戊二醯基7-胺基頭孢菌素酸，接下來進行抽提酯化， 如此得到前文定義之式（I )中A = CH2X且X為0Η之對慝3-噻 芬姆二酯：或者將戊二醢基7-AC A直接酯化，而得到前文 定義之式（I )中A = CH2X且X為0R’及R'為C0CH3之對應3-噻 芬姆二酯。 14. 如申請專利範圍第13項之方法*含有將3-羥甲基噻 芬姆衍生物在無水環境中氣化而被轉變成式（I )中A = -CHZX 且X為Cl之化合物。 15. 如申請專利範圍第13或14項之方法，其中所生成之 氯甲基-或乙醸氧甲基-衍生物可分別藉遭原性脫氛反應或 脫醢基反應轉變成對應的3-外亞甲基噻芬姆衍生物。 16. 如申請專利範圃第15項之方法，含有將所得之3-外 亞甲基噻芬姆衍生物藉臭氧裂解而轉變成式（I )中Α = 0Η， 及n = 0之對應3-羥基-3-喹芬姆衍生物。 17. 如申請專利範圍第13項之方法*其中二苯重氮甲烷 被用做酷化劑，以及在選自乙酸乙酯，乙酸甲酯，甲苯， 二氛甲烷，甲基異丁基酮，甲基乙基酮及碳酸二甲酯所組 成族群中之溶劑内進行。 18. 如申請專利範圍第14項之方法，其中該氛化反應係 用選自三氛化磷，五氯化磷及硫醢氯所組成族群中之氫化 劑來進行。 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） '---J---：------裝------訂----------線 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁> 4 A8B8C8D8 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 六、申請專利範圍 19. 如申請專利範圍第15項之方法，其中該還原係於 存在下，在K.H-二甲基甲醣胺溶液中用Ζη處 理而進行。 20. 如申請專利範圃第16項之方法，其中臭氣裂解反應係 在溫度於-80¾與Ot：之間，於存在選自甲醇，二氣甲烷， 乙酸乙酯及其混合物之溶劑中進行。 21. 如申請專利範圍第16項之方法，係製造如申請專利 範圃第1項定義之式（I )中A = C1之3-喹芬姆衍生物，其包 含於存在質子惰性極性溶劑下，將式（I )中Α = 0Η之戊二醢 基3-羥基噻芬姆二酯予以氯化*然後於存在路易士酸及溫 度為室溫至50t：之條件下，將生成之戊二醮基3-氯-3-噻 芬姆二酯之二羧基予Μ水解，Κ及將如此得到之戊二醢基 3-氣-3-嗶芬姆-4-羧酸予Μ脫釀基。 22. 如申請專利範圍第21項之方法，其中該戊二醢基3-氛-3-噻芬姆-4-羧酸之脫醮基係藉化學方式進行。 23. 如申請專利範圍第21項之方法，其中該戊二醢基3-氯 -3-噻芬姆-4-羧酸之脫醢基係藉酶方式進行。 24. 如申請專利範圍第21項之方法，其在將該戊二醢基3-氛-3-噻芬姆-4-羧酸予Μ脫醢基得到對應的7-/» -胺基-3-氛-3-噻芬姆-4-狻酸之後官能化Μ得到唾芬克羅 (Cefaclor) 0 25. 如申讅專利範圍第16項之方法*其係製備如申請專 利範圍第1項定義之式（I )中Α = 0Η及n = 0之3-羥基-3-噻芬 姆之方法*其包含將式（I )中Α = 0Η及n = 0之戊二醢基3-羥 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4’規格（210 x 297公釐) " — — — JII — Ί — — — — · I I I I ^ I I 11111111 (請先聞讀背面之注$項再填寫本頁) A8B8C8D8 六、申請專利範圍 基-3-唾芬姆二酯予Μ堪原。 26. —種製備如申請專利範圍第1項定義之式（I )中A = C1 之化合物之方法，其包含於存在質子惰性溶劑下，K單一 步驟將式（I )中A = OH及n = l之3-_芬姆衍生物予Μ還原及 氯化，Μ得到對應的3-氯衍生物（其中η = 0)。 27. 如申請專利範圍第26項之方法，其包含將該3-氛衍 生物接鑛去除7-及4-位之保護，起初得到對應的7-/3 -胺 基-3-氛-3-噻芬姆酷（為鹵水合物），然後得到對應的7-厶 -胺基-3-氛-3-噻芬姆-4-羧酸。 !|, — — ΙΊΙ! -裝.il-illtr------ 線 (請先Μ讀背面之注*m-項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局貝工消费合作社印楚 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐）