CN103588791A - 对硝基苄基-7-苯氧基乙酰胺-3-羟基头孢-4-羧酸酯-1-β-氧化物的制备方法 - Google Patents

对硝基苄基-7-苯氧基乙酰胺-3-羟基头孢-4-羧酸酯-1-β-氧化物的制备方法 Download PDF

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Abstract

本发明提供一种对硝基苄基-7-苯氧基乙酰胺-3-羟基头孢-4-羧酸酯-1-β-氧化物的制备方法，属于化合物制备方法领域。该方法在反应容器中加入乙酸乙酯和冰醋酸，将温度降至到-18℃，将对硝基苄基-7-苯氧基乙酰胺-3-外亚甲基头孢-4-羧酸酯-1-β-氧化物加入到反应容器中，通入臭氧，保持温度在-18℃反应5～8h，再通入氮气搅拌，得到反应溶液，经过滤、淋洗、干燥得到的。本发明以对硝基苄基-7-苯氧基乙酰胺-3-外亚甲基头孢-4-羧酸酯-1-β-氧化物计，其摩尔收率达95.6％。

Description

对硝基苄基-7-苯氧基乙酰胺-3-羟基头孢-4-羧酸酯-1-β-氧化物的制备方法
技术领域
本发明属于化合物制备方法领域，具体涉及一种对硝基苄基-7-苯氧基乙酰胺-3-羟基头孢-4-羧酸酯-1-β-氧化物的制备方法。
背景技术
对硝基苄基-7-苯氧基乙酰胺-3-羟基头孢-4-羧酸酯-1-β-氧化物是制备抗生素头孢克洛的中间体，抗生素头孢克洛是第二代头孢类抗生素，在欧洲和美国被广泛使用。
由于采用不同原料和不同的工艺条件，使得该反应收率水平相差很大，产物的构型和空间构象均不相同。US4,031,084公开了对硝基苄基-7-苯氧基乙酰胺-3-外亚甲基头孢-4-羧酸酯-1-β-氧化物溶解在乙腈溶剂中，加入冰醋酸，通O3反应完成后，使用二甲硫醚等还原剂，制备对硝基苄基-7-苯氧基乙酰胺-3-羟基头孢-4-羧酸酯-1-β-氧化物的方法，摩尔收率为89.1％。通过不同的合成方法，其摩尔收率可以得到更大的提高。
发明内容
本发明的目的是提供一种对硝基苄基-7-苯氧基乙酰胺-3-羟基头孢-4-羧酸酯-1-β-氧化物的制备方法，该制备方法得到的产物摩尔收率更高。
本发明提供一种对硝基苄基-7-苯氧基乙酰胺-3-羟基头孢-4-羧酸酯-1-β-氧化物的制备方法，包括如下：
在反应容器中加入乙酸乙酯和冰醋酸，将温度降至到-18℃，将对硝基苄基-7-苯氧基乙酰胺-3-外亚甲基头孢-4-羧酸酯-1-β-氧化物加入到反应容器中，通入臭氧，保持温度在-18℃反应5～8h，再通入氮气搅拌，得到反应溶液，经过滤、淋洗、干燥，得到对硝基苄基-7-苯氧基乙酰胺-3-羟基头孢-4-羧酸酯-1-β-氧化物。
优选的是，所述的乙酸乙酯和冰醋酸的体积比为（15～40）：1。
优选的是，所述的对硝基苄基-7-苯氧基乙酰胺-3-外亚甲基头孢-4-羧酸酯-1-β-氧化物和臭氧的质量比为4.5：1。
优选的是，所述的臭氧的通气量为3克/小时。
优选的是，所述的通入氮气的搅拌时间为40～60min。
优选的是，所述的反应溶液选用乙酸乙酯淋洗。
本发明还提供上述制备方法得到的对硝基苄基-7-苯氧基乙酰胺-3-羟基头孢-4-羧酸酯-1-β-氧化物，具有如下结构：
Figure BDA0000426775300000021
本发明的有益效果
本发明提供一种对硝基苄基-7-苯氧基乙酰胺-3-羟基头孢-4-羧酸酯-1-β-氧化物的制备方法，该方法选用乙酸乙酯作为反应溶剂，该溶剂较乙腈、二氯甲烷等溶剂收率高，效果好；在反应溶剂乙酸乙酯中加入冰醋酸，使反应在酸性条件下进行，得到反应产物对硝基苄基-7-苯氧基乙酰胺-3-羟基头孢-4-羧酸酯-1-β-氧化物的4位羧酸酯羰基为右旋，有效控制产品的反应活性和质量，保证其作为原料进行下一步氯化反应的正确空间构型；在臭氧化反应中控制温度为-18℃，工艺容易控制；本发明在搅拌下通入臭氧进行氧化反应，至反应液变蓝色，析出白色结晶，过滤反应液，用乙酸乙酯淋洗数次，真空干燥，即得产物，该工艺操作简单，减少了后处理工艺难度；本发明停止通O3后，通入N2搅拌代替使用二甲硫醚等还原剂，减少溶剂后处理回收难度，降低生产成本。实验结果表明，本发明以对硝基苄基-7-苯氧基乙酰胺-3-外亚甲基头孢-4-羧酸酯-1-β-氧化物计，其摩尔收率达95.6％。
附图说明
图1为本发明实施例1制备的对硝基苄基-7-苯氧基乙酰胺-3-羟基头孢-4-羧酸酯-1-β-氧化物的红外光谱图；
图2为本发明实施例1制备的对硝基苄基-7-苯氧基乙酰胺-3-羟基头孢-4-羧酸酯-1-β-氧化物的核磁氢谱图。
具体实施方式
为了进一步了解本发明，下面结合实施例对本发明的优选实施方案进行描述，但是应当理解，这些描述只是为进一步说明本发明的特征和优点而不是对本发明专利要求的限制。
本发明提供一种对硝基苄基-7-苯氧基乙酰胺-3-羟基头孢-4-羧酸酯-1-β-氧化物的制备方法，包括如下：
在反应容器中加入乙酸乙酯和冰醋酸，将温度降至到-18℃，将对硝基苄基-7-苯氧基乙酰胺-3-外亚甲基头孢-4-羧酸酯-1-β-氧化物加入到反应容器中，通入臭氧，保持温度在-18℃反应5～8h，再通入氮气搅拌，得到反应溶液，经过滤、淋洗、干燥，得到对硝基苄基-7-苯氧基乙酰胺-3-羟基头孢-4-羧酸酯-1-β-氧化物。
本发明选用乙酸乙酯作为反应溶剂，该溶剂对反应产物对硝基苄基-7-苯氧基乙酰胺-3-羟基头孢-4-羧酸酯-1-β-氧化物的溶解度小于乙腈、二氯甲烷，较乙腈、二氯甲烷等溶剂收率高，效果好；在反应溶剂乙酸乙酯中加入冰醋酸，使反应在酸性条件下进行，得到反应产物对硝基苄基-7-苯氧基乙酰胺-3-羟基头孢-4-羧酸酯-1-β-氧化物的4位羧酸酯羰基为右旋，有效控制产品的反应活性和质量，保证其作为原料进行下一步氯化反应的正确空间构型；所述的乙酸乙酯和冰醋酸的体积比优选为（15～40）：1。
本发明将对硝基苄基-7-苯氧基乙酰胺-3-外亚甲基头孢-4-羧酸酯-1-β-氧化物加入到反应容器中，通入臭氧（O3）进行氧化反应，至反应液颜色为蓝色，析出白色晶体，停止通O3，所述的反应温度为-18℃，反应温度低于-18℃，反应液颜色变为蓝色时间延长；高于-18℃，反应收率下降；反应时间优选为5～8h，更优选为6h，所述的对硝基苄基-7-苯氧基乙酰胺-3-外亚甲基头孢-4-羧酸酯-1-β-氧化物和臭氧的质量比为4.5：1，臭氧的通气量优选为3克/小时。
上述停止通O3后，继续搅拌15～30分钟，优选为20min，在继续往反应器中溶入氮气搅拌，所述的搅拌时间优选为40～60min，更优选为60min，得到反应溶液，本发明采用N2搅拌代替使用二甲硫醚等还原剂，减少溶剂后处理回收难度，降低生产成本。
将上述得到的反应溶液过滤，淋洗数次，真空干燥至恒重，即得到对硝基苄基-7-苯氧基乙酰胺-3-羟基头孢-4-羧酸酯-1-β-氧化物。所述的反应溶液优选选用乙酸乙酯淋洗，该工艺操作简单，减少了后处理工艺难度。所述的干燥温度优选为50～60℃，干燥时间优选为12～24h。
本发明还提供上述制备方法得到的对硝基苄基-7-苯氧基乙酰胺-3-羟基头孢-4-羧酸酯-1-β-氧化物，具有如下结构：
Figure BDA0000426775300000041
下面结合具体实施例对本发明做进一步详细的描述。
实施例中涉及到的原料均为市售产品。
实施例1
在2000ml四口瓶中，加入1600ml乙酸乙酯，80ml冰醋酸，降温至-18℃，将40g对硝基苄基-7-苯氧基乙酰胺-3-外亚甲基头孢-4-羧酸酯-1-β-氧化物搅拌下加入到上述溶剂中；往四口瓶中通入由臭氧发生器产生的O3，通气量3克/小时，保持温度为-18℃，反应6小时，至反应液颜色为蓝色，停止通O3，继续搅拌20分钟，通入N2搅拌1hr，过滤反应液，用乙酸乙酯淋洗数次，50℃真空干燥至恒重，得38.4g对硝基苄基-7-苯氧基乙酰胺-3-羟基头孢-4-羧酸酯-1-β-氧化物，摩尔收率达95.6％，熔点163～165℃。
图1为本发明实施例1制备的对硝基苄基-7-苯氧基乙酰胺-3-羟基头孢-4-羧酸酯-1-β-氧化物的红外光谱图；图2为本发明实施例1制备的对硝基苄基-7-苯氧基乙酰胺-3-羟基头孢-4-羧酸酯-1-β-氧化物的核磁氢谱图，溶剂为二甲亚砜。从图1和图2可以看出，本发明成功制备了对硝基苄基-7-苯氧基乙酰胺-3-羟基头孢-4-羧酸酯-1-β-氧化物，且制备的对硝基苄基-7-苯氧基乙酰胺-3-羟基头孢-4-羧酸酯-1-β-氧化物为右旋。
实施例2
在2000ml四口瓶中，加入1200ml乙酸乙酯，80ml冰醋酸，降温至-18℃，将40g对硝基苄基-7-苯氧基乙酰胺-3-外亚甲基头孢-4-羧酸酯-1-β-氧化物搅拌下加入到上述溶剂中；往四口瓶中通入由臭氧发生器产生的O3，通气量3克/小时，保持温度为-18℃，反应6小时，至反应液颜色为蓝色，停止通O3，继续搅拌20分钟，通入N2搅拌1hr，过滤反应液，用乙酸乙酯淋洗数次，50℃真空干燥至恒重，得36.2g对硝基苄基-7-苯氧基乙酰胺-3-羟基头孢-4-羧酸酯-1-β-氧化物，摩尔收率达90.1％，熔点163～165℃。
实施例3
在2000ml四口瓶中，加入1600ml乙酸乙酯，40ml冰醋酸，降温至-18℃，将40g对硝基苄基-7-苯氧基乙酰胺-3-外亚甲基头孢-4-羧酸酯-1-β-氧化物搅拌下加入到上述溶剂中；往四口瓶中通入由臭氧发生器产生的O3，通气量3克/小时，保持温度为-18℃，反应6小时，至反应液颜色为蓝色，停止通O3，继续搅拌20分钟，通入N2搅拌1hr，过滤反应液，用乙酸乙酯淋洗数次，50℃真空干燥至恒重，得37.6g对硝基苄基-7-苯氧基乙酰胺-3-羟基头孢-4-羧酸酯-1-β-氧化物，摩尔收率达93.6％，熔点163～165℃。
以上实施例的说明只是用于帮助理解本发明的方法及其核心思想。应当指出，对于本技术领域的普通技术人员来说，在不脱离本发明原理的前提下，还可以对本发明进行若干改进和修饰，这些改进和修饰也落入本发明权利要求的保护范围内。
对所公开的实施例的上述说明，使本领域专业技术人员能够实现或使用本发明。对这些实施例的多种修改对本领域的专业技术人员来说将是显而易见的，本文中所定义的一般原理可以在不脱离本发明的精神或范围的情况下，在其它实施例中实现。因此，本发明将不会被限制于本文所示的这些实施例，而是要符合与本文所公开的原理和新颖特点相一致的最宽的范围。

Claims (7)

1.一种对硝基苄基-7-苯氧基乙酰胺-3-羟基头孢-4-羧酸酯-1-β-氧化物的制备方法，其特征在于，包括如下：
在反应容器中加入乙酸乙酯和冰醋酸，将温度降至到-18℃，将对硝基苄基-7-苯氧基乙酰胺-3-外亚甲基头孢-4-羧酸酯-1-β-氧化物加入到反应容器中，通入臭氧，保持温度在-18℃反应5～8h，再通入氮气搅拌，得到反应溶液，经过滤、淋洗、干燥，得到对硝基苄基-7-苯氧基乙酰胺-3-羟基头孢-4-羧酸酯-1-β-氧化物。
2.根据权利要求1所述的一种对硝基苄基-7-苯氧基乙酰胺-3-羟基头孢-4-羧酸酯-1-β-氧化物的制备方法，其特征在于，所述的乙酸乙酯和冰醋酸的体积比为（15～40）：1。
3.根据权利要求1所述的一种对硝基苄基-7-苯氧基乙酰胺-3-羟基头孢-4-羧酸酯-1-β-氧化物的制备方法，其特征在于，所述的对硝基苄基-7-苯氧基乙酰胺-3-外亚甲基头孢-4-羧酸酯-1-β-氧化物和臭氧的质量比为4.5：1。
4.根据权利要求1所述的一种对硝基苄基-7-苯氧基乙酰胺-3-羟基头孢-4-羧酸酯-1-β-氧化物的制备方法，其特征在于，所述的臭氧的通气量为3克/小时。
5.根据权利要求1所述的一种对硝基苄基-7-苯氧基乙酰胺-3-羟基头孢-4-羧酸酯-1-β-氧化物的制备方法，其特征在于，所述的通入氮气的搅拌时间为40～60min。
6.根据权利要求1所述的一种对硝基苄基-7-苯氧基乙酰胺-3-羟基头孢-4-羧酸酯-1-β-氧化物的制备方法，其特征在于，所述的反应溶液选用乙酸乙酯淋洗。
7.权利要求1-6任何一项所述的制备方法得到的对硝基苄基-7-苯氧基乙酰胺-3-羟基头孢-4-羧酸酯-1-β-氧化物，具有如下结构：
Figure FDA0000426775290000011
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