CN101891744B - 亚胺培南一水合物结晶的制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种亚胺培南一水合物结晶的精制方法，包括：将亚胺培南粗品溶解在温度为30℃-65℃的水中，得溶液I；将溶液I经活性炭处理后，在5℃-30℃下过滤，得滤液II；将滤液II在0℃-10℃下析晶，过滤，得滤液III和纯净的亚胺培南一水合物结晶。进一步在所述滤液III中加入有机溶剂，回收得亚胺培南一水合物粗品。该方法简单易行，所得亚胺培南一水合物结晶有超低的溶剂残留，满足了制备亚胺培南的方法要求，适合工业化生产。
Description
技术领域
本发明涉及一种化合物的制备方法，尤其涉及一种具有超低溶剂残留的亚胺培南一水合物结晶的精制方法。
背景技术
亚胺培南(imipenem)为Merck公司研制的碳青霉烯类超广谱β-内酰胺类抗生素，其与有机离子运送抑制剂西司它丁钠(cilastatin sodium)的复合制剂(商品名：泰能)是第一种上市的碳青霉烯类β-内酰胺类抗生素。
亚胺培南一水合物结晶(式I)是亚胺培南较为稳定的存在方式，其精制方法已有报道。
US4194047、US4260543、US4292436等美国专利均是将亚胺培南粗品或者含有亚胺培南的溶液进行柱层析纯化后冻干，从而获得无定形亚胺培南、或者随后再进行结晶来得到亚胺培南一水合物。后来，Crocker和Connolly等还报道了通过改变冻干参数来以冻干方式直接得到高结晶度的亚胺培南一水合物的方法(J.Pharm.Sci.，1995，84，226；J.Pharm.Sci.，1996，85，174)。中国专利CN02813120、CN02826008中公开了用加入有机溶剂结晶方法直接获得亚胺培南一水合物结晶的方法，其特点在于不经过柱层析、冻干等繁琐耗能的方式。
以上已报道的有关亚胺培南一水合物结晶的制备方法均未涉及降低溶剂残留的问题，而溶剂残留的控制是一项必须关注的指标。
发明内容
本发明的目的是提供一种简单有效、易于控制的制备亚胺培南一水合物结晶的方法，所得产品具有超低的溶剂残留。
本发明不使用繁琐耗能的冻干以及昂贵费时的柱色谱提纯工艺。因此，本发明可以满足制造亚胺培南的方法要求，便于在工业规模上操作。
为了实现该目的，本发明提供了以下技术方案：
一种制备亚胺培南一水合物结晶的方法，包括步骤：
1)将亚胺培南粗品溶解在水中，得溶液I；
2)将溶液I经活性炭处理后，过滤，得滤液II；
3)将滤液II析晶，过滤，得滤液III和亚胺培南一水合物结晶。
本发明的一个优选的制备方法包括下述步骤：
1)将亚胺培南粗品溶解在温度为30℃-70℃的水中，得溶液I；
2)将活性炭加入溶液I，在5℃-30℃下过滤，得滤液II；
3)将滤液II在0℃-10℃下析晶，过滤，得滤液III和亚胺培南一水合物结晶。
其中，步骤1)中，亚胺培南粗品可以通过现有技术中的任何方法制备。水的温度优选为40-55℃。亚胺培南粗品与水的重量/体积比(g/ml)为20-65。
步骤2)中，溶液I经活性炭处理后，优选在5℃-10℃下过滤。
步骤3)中，滤液II可以是在0℃-10℃下搅拌析晶，优选2℃-5℃下搅拌析晶，搅拌时间优选为4小时。可选择地，在析晶过程中添加或不添加晶种。
本发明的上述方法，进一步包括将有机溶剂加入所述滤液III中，回收得到亚胺培南一水合物的步骤。
所述有机溶剂包括但不限于低级醇，如甲醇、乙醇、丙醇和异丙醇，酮类，如丙酮和甲基乙基酮；或其混合物。回收步骤优选是在0℃-10℃下进行。
应理解的是，本发明每克亚胺培南粗品使用约20ml-65ml水足以实现有效的提纯，而无须任何用于分离产物的浓缩和除水过程；将亚胺培南粗品在温水中溶解，经活性炭处理后随即冷却到低温，可以防止出现产品的任何降解；活性炭可用于吸附杂质，部分不溶杂质可以和活性炭一起过滤掉。
本发明的方法不使用成本高的冻干技术以及昂贵又费时的疏水性树脂柱色谱提纯工艺，所得亚胺培南一水合物结晶有高的纯度和超低的溶剂残留，满足了制备亚胺培南的方法要求。整个过程简单易行，原料损耗很少，适合在工业规模上操作。
具体实施方式
以下实施例中使用的材料除非特别说明其来源均为商业购买，亚胺培南粗品可按照已报道的任一种制备方法进行合成，例如CN02812546。
实施例1
在氮气氛围下，将蒸馏水(200ml)加热至40℃。将所述亚胺培南粗品(5.0g，含量约92％)加入蒸馏水中，在40-45℃下搅拌2分钟，加入活性炭1g，然后迅速冷却至5℃-10℃，过滤除去活性炭，滤液降温至10℃，加入少量晶种，较快速度搅拌4小时，保持温度在2-5℃，过滤，得亚胺培南一水合物结晶2.5g，外标含量98.2％，各种有机溶剂残留低于0.5‰。
母液中加入200ml丙酮，保持2-5℃搅拌1小时后开始滴加100ml丙酮，30分钟滴完，保持该温度搅拌2小时后过滤，得回收亚胺培南一水合物1.5g。
实施例2
在氮气氛围下，将蒸馏水(250ml)加热至30℃。将所述亚胺培南粗品(5.0g，含量约92％)加入蒸馏水中，在30℃下搅拌2分钟，加入活性炭1g，然后迅速冷却至5℃-10℃，过滤除去活性炭，滤液降温至5℃，快速搅拌4小时，保持温度在2-5℃，过滤，得亚胺培南一水合物结晶2.1g，外标含量98.5％，各种有机溶剂残留低于0.5‰。
母液中加入250ml丙酮，保持2-5℃搅拌1小时后开始滴加100ml丙酮，30分钟滴完，保持该温度搅拌3小时后过滤，得回收亚胺培南一水合物1.8g。
实施例3
在氮气氛围下，将蒸馏水(150ml)加热至70℃。将所述亚胺培南粗品(5.0g，含量约92％)加入蒸馏水中，在50℃下搅拌2分钟，加入活性炭1g，然后迅速冷却至5℃-10℃，过滤除去活性炭，滤液降温至10℃，加入少量晶种，快速搅拌4小时，保持温度在2-5℃，过滤，得亚胺培南一水合物结晶2.0g，外标含量98％，各种有机溶剂残留低于0.5‰。
母液中加入200ml丙酮，保持10℃搅拌1小时后开始滴加100ml丙酮，30分钟滴完，保持该温度搅拌2小时后过滤，得回收亚胺培南一水合物1.2g。
实施例4
在氮气氛围下，将蒸馏水(200ml)加热至55℃。将所述亚胺培南粗品(5.0g，含量约92％)加入蒸馏水中，在50℃下搅拌2分钟，加入活性炭1g，然后迅速冷却至30℃，过滤除去活性炭，滤液降温至10℃，加入少量晶种，快速搅拌4小时，保持温度在0-2℃，过滤，得亚胺培南一水合物结晶2.4g，外标含量98.2％，各种有机溶剂残留低于0.5‰。
母液中加入200ml丙酮，保持0℃搅拌1小时后开始滴加100ml丙酮，30分钟滴完，保持该温度搅拌2小时后过滤，得回收亚胺培南一水合物1.6g。
所得亚胺培南一水合物的物理表征数据：
UVmax H2Onm：298
NMR(δ，D2O)：1.28(d，3H)，2.89-3.28(m，4H)，3.40(m，1H)，3.52-3.63(m，2H)，4.15-4.24(m，2H)，7.80-7.86(d，1H)。
以上对本发明较佳实施例的描述并不限制本发明，本领域技术人员可以根据本发明作出各种改变和变形，只要不脱离本发明的精神，均应属于本发明所附权利要求的范畴。
Claims (6)
1.一种亚胺培南一水合物结晶的制备方法，包括步骤：
1)将亚胺培南粗品溶解在温度为40℃-70℃的水中，得溶液I；
2)将活性炭加入溶液I，在5℃-30℃下过滤，得滤液II；
3)将滤液II在0℃-10℃下析晶，过滤，得滤液III和亚胺培南一水合物结晶。
2.如权利要求1所述的方法，其中步骤1)的亚胺培南粗品与水的重量/体积比为1g/(20-65)ml。
3.如权利要求1所述的方法，其中步骤3)的滤液II是在2℃-5℃下搅拌析晶。
4.如权利要求1所述的方法，进一步包括将有机溶剂加入所述滤液III中，回收得到亚胺培南一水合物的步骤。
5.如权利要求4所述的方法，其中所述有机溶剂选自甲醇、乙醇、丙醇、异丙醇、丙酮和甲基乙基酮中的一种或多种。
6.如权利要求4所述的方法，其中所述回收步骤是在0℃-10℃下进行。
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