CN103288683B - 一种“一锅法”制备尼卡巴嗪的方法 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及一种“一锅法”制备尼卡巴嗪的方法。包括以下步骤：将对硝基苯胺，固体光气、溶剂投入反应釜中，在75～130℃条件下生成4，4’-二硝基二苯基脲，然后加入甲醛、乙酰丙酮、尿素、一种无机酸，在65～70℃反应11小时，用碱调pH值为中性，离心、干燥即可获得符合质量标准的尼卡巴嗪。该方法与文献报道的方法相比具有工艺路线短，生产设备减少，工时缩短，所需能耗少，节约能源，能实现清洁生产。
Description
技术领域：
本发明涉及一种用于治疗鸡球虫病的药物尼卡巴嗪的制备方法，更具体的说，它涉及一种“一锅法”制备尼卡巴嗪的方法。
背景技术：
尼卡巴嗪是1955年美国麦克公司开发的合成抗菌素，现已在世界上使用了三十年，并被列入美国、日本及欧洲共同体等国兽药药典。经国外大量试验证明，球虫净是一种高效、无毒、性能稳定、抗药性小、不降低家禽免疫功能的较理想的抗球虫饲料添加剂。对鸡和火鸡的各种球虫均有显著的预防和治疗效果，并能促进雏鸡生长。其预防剂量为0.01～0.0125％浓度(即每吨饲料加入尼卡巴嗪100-125g)，治疗量为0.015％浓度。雏鸡出生后即可饲喂，到上市前四天停药。
传统的生产方法是分别合成4，4’-二硝基二苯基脲，2-羟基-4，6-二甲基嘧啶，而后将两者在溶剂中在一定温度下复合而得。
目前4，4’-二硝基二苯基脲的生产方法归纳为以下几类。
(1)、采用旋转熔融法直接由游离的对硝基苯胺和尿素反应生成4，4’-二硝基二苯基脲。
在中国专利CN1033179A中揭示的就是此法，此法反应温度高达300℃，对设备要求高，不适合工业生产。
(2)、苯胺与尿素缩合得对二苯脲，再进行硝化反应生成4，4’-二硝基二苯基脲。
在文献U.S.S.R.78，379；CA.Vol.48；7056i揭示的就是此法，此法路线较长，总收率低，硝化过程中有可能发生邻位硝化的可能，不易得到纯度较高的产品。
(3)、对硝基苯胺与光气反应生成4，4’-二硝基二苯基脲。
报道的就是此法的文献有以下几篇：
①、D.F.Kutepove and N.S.Rozahova，Zhur.Obshchei Khim.，Vol.27，P.2532(1957)；C.A.，52，7182cd.
②、POL.PL123410；CA.Vol.102；148902r.
③、CN1075139A.
此路线原料价廉，工艺简单，收率较高，但使用了剧毒光气，给安全生产造成隐患。
(4)、对硝基苯胺用盐酸酸化成盐，再与尿素在邻苯二甲酸二甲酯溶剂中反应生成4，4’-二硝基二苯基脲。
报道的就是此法的文献有以下二篇：
①、zech，124，613CA.Vol.69，96205u.
②、OL.PL126634；CA.Vol；106，32620a.
该法中需要较高的反应温度，因此需要在高沸点溶剂，如：邻苯二甲酸二丁酯中进行，方能获得较高的收率，致使后处理麻烦。
(5)、对硝基苯胺与对硝基异氰酸酯反应生成4，4’-二硝基二苯基脲。
报道的就是此法的文献有以下二篇：
①、D.Beaver，etal，J.Org.Chem.，Vol.24，P.1676(1959)，
②、Sheldon A.Bucklar，J.Org.Chem.，Vol.24，P.1460(1959)。
这一方法收率及产品纯度较高，但原料对硝基异氰酸酯需由对硝基苯胺合成，实际收率并不高，因此只适宜在实验室合成，不适合工业化生产。
此外还有一些合成4，4’-二硝基二苯基脲的方法，但都需要特殊试剂，有的收率很低。因此不适宜在工业生产中采用。此处不再详述。
目前2-羟基-4，6-二甲基嘧啶的制备方法如下：
以乙酰丙酮和尿素为原料，以硫酸为催化剂，在乙醇溶剂进行缩合反应制备嘧啶硫酸盐，再经碱中和冷却结晶得含两分子结晶水的2-羟基-4，6-二甲基嘧啶。该方法在中国专利CN101279949B中揭示，此法所制备的2-羟基-4，6-二甲基嘧啶质量符合进一步制备抗球虫药尼卡巴嗪的要求，易于工业化生产。
本发明以双三氯甲基碳酸酯(俗称固体光气)和对硝基苯胺为原料，邻二氯苯或者乙酸乙酯为溶剂，安装氯化氢吸收装置，在一定温度下搅拌一段时间得4，4’-二硝基二苯基脲，然后投入甲醇，乙酰丙酮，尿素，浓盐酸催化，在一定温度下反应一段时间后加入氢氧化钠调pH，得尼卡巴嗪，反应式如下：
本发明采用“一锅法”制备尼卡巴嗪，减少了2-羟基-4，6-二甲基嘧啶的生产，提高了设备利用率，缩短了工艺路线，缩短了工时，实现了溶剂的回收套用，降低了生产成本。
下面通过具体的实施例进一步说明本发明是如何实现的：
实施例1
将800g乙酸乙酯加入到3L反应瓶中，升温至40℃，然后加入双三氯甲基碳酸酯52g(0.1752摩尔)，搅拌直至溶解，然后将138g对硝基苯胺(1摩尔)加入到反应瓶中，安装好尾气吸收装置，升温至78℃，通过TLC(展开剂为丙酮∶石油醚＝2∶3)监控，保温反应30小时，对硝基苯胺完全转化为4，4’-二硝基二苯基脲。
将反应体系降温至50℃，加入甲醇400g，搅拌1小时，然后加入尿素38.1g(0.63摩尔)，乙酰丙酮57.8g(0.577摩尔)搅拌1小时，加入浓盐酸71g(0.7摩尔)，升温至65℃，回流反应70小时，加入50％氢氧化钠溶液60g(0.75摩尔)，继续回流反应3小时，降至室温过滤，干燥得尼卡巴嗪202g，收率90％。所得的产品尼卡巴嗪通过红外吸收光谱(IR)，核磁共振氢谱(1HNMR)，和质谱进行结构分析，均证明为尼卡巴嗪。
溶剂的回收套用
①、回收母液中的甲醇
将母液加入到3L萃取反应瓶中，蒸馏回收母液中的甲醇，收集64-65度的馏分；
②、回收母液中的乙酸乙酯
用5％的氢氧化钠将回收过甲醇的母液调体系pH值到7.5-8，搅拌30min，然后静止分层，放出水相；
用5％的稀盐酸调体系pH值到6-6.5，搅拌30min，然后静止分层，放出水相；
加入100g水，搅拌30min，然后静止分层，放出水相，剩余的有机相为回收的乙酸乙酯。
实施例2
将800g邻二氯苯加入到3L反应瓶中，升温至40℃，然后加入双三氯甲基碳酸酯52g(0.1752摩尔)，搅拌直至溶解，然后将138g对硝基苯胺(1摩尔)加入到反应瓶中，安装好尾气吸收装置，升温至132℃，通过TLC(展开剂为丙酮∶石油醚＝2∶3)监控，保温反应16小时，对硝基苯胺完全转化为4，4’-二硝基二苯基脲。
将反应体系降温至50℃，加入甲醇400g，搅拌1小时，然后加入尿素38.1g(0.63摩尔)，乙酰丙酮57.8g(0.577摩尔)搅拌1小时，加入浓盐酸71g(0.7摩尔)，升温至72℃，回流反应11小时，加入50％氢氧化钠溶液60g(0.75摩尔)，继续回流反应3小时，降至室温过滤，干燥得尼卡巴嗪202g，收率94.8％。
反应溶剂的回收套用
①、回收母液中的甲醇
将母液加入到3L萃取反应瓶中，蒸馏回收母液中的甲醇，收集64-65度的馏分；
②、回收母液中的邻二氯苯
用5％的氢氧化钠将回收过甲醇的母液调体系pH值到7.5-8，搅拌30min，然后静止分层，分出有机相；
将有机相再次加入到萃取反应釜中，用5％的稀盐酸调体系pH值到6-6.5，搅拌30min，然后静止分层，分出有机相；
将有机相再次加入到萃取反应釜中，加入100g水，搅拌30min，然后静止分层，分出有机相，得回收的邻二氯苯。
实施例3
将800g二甲苯加入到3L反应瓶中，升温至40℃，然后加入双三氯甲基碳酸酯52g(0.1752摩尔)，搅拌直至溶解，然后将138g对硝基苯胺(1摩尔)加入到反应瓶中，安装好尾气吸收装置，升温至78℃，通过TLC(展开剂为丙酮∶石油醚＝2∶3)监控，保温反应15小时，对硝基苯胺完全转化为4，4’-二硝基二苯基脲。
将反应体系降温至50℃，加入甲醇400g，搅拌1小时，然后加入尿素38.1g(0.63摩尔)，乙酰丙酮57.8g(0.577摩尔)搅拌1小时，加入浓盐酸71g(0.7摩尔)，升温至65℃，回流反应70小时，加入50％氢氧化钠溶液60g(0.75摩尔)，继续回流反应3小时，降至室温过滤，干燥得尼卡巴嗪202g，收率91％。
反应溶剂的回收套用
①回收母液中的甲醇
将母液加入到3L萃取反应瓶中，蒸馏回收母液中的甲醇，收集64-65度的馏分；
②回收母液中的二甲苯
用5％的氢氧化钠将回收过甲醇的母液调体系pH值到7.5-8，搅拌30min，然后静止分层，放出水相；
用5％的稀盐酸调体系pH值到6-6.5，搅拌30min，然后静止分层，放出水相；
加入100g水，搅拌30min，然后静止分层，放出水相，剩余的有机相为回收的二甲苯。
Claims (5)
1.一种″一锅法″制备尼卡巴嗪的方法，其特征在于：依次包括如下步骤：
(1)、将对硝基苯胺，固体光气、反应溶剂投入反应釜，在75～135℃条件下反应16～30小时，通过TLC对反应进行监控，直至对硝基苯胺完全转化生成4，4′二硝基二苯基脲；其中反应溶剂为乙酸乙酯、邻二氯苯或二甲苯；
(2)将反应体系温度降至50℃，加入甲醇，搅拌均匀，加入乙酰丙酮、尿素、浓度为每71g中含0.7mol HCl的浓盐酸，升温至70℃，反应9～15小时；用碱液调节反应体系的pH值为6，继续搅拌3～10小时，降至20～25℃，离心，离心母液收集进行回收套用，滤饼用水洗涤，干燥得到符合质量标准的尼卡巴嗪；
(3)对尼卡巴嗪的母液进行回收处理，得到回收溶剂，检验合格，回收套用；
其中反应溶剂的回收套用方法为：
①将离心母液加入到萃取反应釜中，蒸馏回收母液中的甲醇，收集64-65℃的馏分得回收甲醇；剩余物冷却，用5％的氢氧化钠调体系pH值到7.5～8，搅拌30min，然后静止分层，分出有机相；
②将有机相再次加入到萃取反应釜中，用5％的稀盐酸调体系pH值到6～6.5，搅拌30min，然后静止分层，分出有机相，得到回收溶剂。
2.根据权利要求1所述的尼卡巴嗪的制备方法，其特征在于：所述工艺中投料量按质量比例为，溶剂∶甲醇∶对硝基苯胺∶固体光气∶乙酰丙酮∶尿素∶酸∶50％氢氧化钠溶液＝800∶400∶138∶52∶57.8∶38.1∶71∶120。
3.根据权利要求1所述的一种尼卡巴嗪的制备方法，其特征在于：所述的生成4，4′二硝基二苯基脲的反应溶剂为乙酸乙酯，反应温度为75℃，反应时间为30小时。
4.根据权利要求1所述的一种尼卡巴嗪的制备方法，其特征在于：所述的生成4，4′二硝基二苯基脲的反应溶剂为邻二氯苯，反应温度为130～132℃，反应时间为16小时。
5.根据权利要求1所述的一种尼卡巴嗪的制备方法，其特征在于：所述的生成4，4′二硝基二苯基脲的反应溶剂为二甲苯，反应温度为130～132℃，反应时间为15小时。
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