CN106496131B - 一种尼卡巴嗪的制备装置和制备方法 - Google Patents

Abstract

一种尼卡巴嗪的制备方法。包括以下步骤：一、将湿的对硝基苯胺和溶剂加入反应瓶，加热回流分水。二、分水后冷到室温，加入固体三光气加热搅拌，生成4，4’‑二硝基二苯基脲，并用溶剂吸收产生的氯化氢气体。三、在另一个反应瓶中加入前述吸收了氯化氢气体的溶液为反应溶剂，加入乙酰丙酮和尿素，反应产生2‑羟基‑4，6‑二甲基嘧啶盐酸盐；四、把前述得到的2‑羟基‑4，6‑二甲基嘧啶盐酸盐调节到碱性，和4，4’‑二硝基二苯基脲在溶液中搅拌下生成尼卡巴嗪，处理获得成品。该制备方法还利用了专用装置，装置包括反应釜、冷凝器、气液分离器、分水器、防倒吸单向阀、吸收釜、第二反应釜。该路线原料充分利用，产品收率高、成本低、三废少。

Description

一种尼卡巴嗪的制备装置和制备方法

技术领域：

本发明涉及一种尼卡巴嗪的制备技术，主要设计一种尼卡巴嗪的制备装置和制备方法。

背景技术：

尼卡巴嗪(nicarbazin)又名球虫净，1955年由美国Marck公司开发，自其问世以来一直是一有效的抗球虫药，已经在世界上使用了半个世纪以上，并被列入美国、日本及欧洲共同体等国兽药药典，并且也列入了中国兽药典。大量试验证明，尼卡巴嗪是一种高效、无毒、性能稳定、抗药性小，较理想的抗球虫类饲料添加剂，对鸡的多种艾美尔球虫如柔嫩、脆弱、毒害巨型、堆形、布氏艾美尔球虫均有良好的防治效果。它的另一个优点是对免疫力影响很少或没有抑制作用，使鸡在短期停药后，不会有严重的球虫病复发的危险。这也是美、日、西欧等发达国家至今仍在广泛使用的原因。

尼卡巴嗪的化学名称为4，4，-二硝基二苯基脲(简称DNC)与2-羟基-4，6-二甲基嘧啶(简称HDP)的等摩尔复合物，缩写为DNC·HDP，CAS：330-95-0。单独的DNC抗球虫作用较弱，与HDP组成1:1分子包合物后其抗球虫效果最好。尼卡巴嗪是一种典型的包合物，其结构的稳定性比化学键弱很多，中国兽药监察所聂严等对尼卡巴嗪的结构有较为详细的研究(聂严等[J].中国兽药杂志,1998，32(1)；13—15.)。

目前尼卡巴嗪的合成方法基本可以归结为两大类，一类是分别制备DNC和HDP，然后在溶液中络合生成尼卡巴嗪。另一类是先制备DNC，然后在DNC存在的体系里加入尿素和乙酰丙酮以及催化剂，边生成HDP的同时边络合成尼卡巴嗪。张延等对早期尼卡巴嗪的合成路线进行了小结(张延等[J].中国兽药杂志,1990年04期，41—44.)。现简单小结如下：

一，有关4，4’，-二硝基二苯基脲(简称DNC)的合成路线有以下几种：

1，以氨基氯甲酸酯为甲酰胺化来源

该反应的原料氨基甲酸酯也需要以对硝基苯胺来制备，增加了步骤，同时反应需要使DMF回流的温度，增加了工厂操作的难度。

2，以光气为甲酰胺化试剂

光气为剧毒气体，称量和操作都极为不便，因为其剧毒必须要密闭操作，气体反应量不好投放，不好控制，难以实现反应量的合理控制，该方法已经被淘汰，涉及到的专利有CN1075139A。

3，以尿素为甲酰胺化原料

该方法涉及的专利有CN 101914042A、CN 1033179A以及殷斌烈等的论文(殷斌烈等[J].湖北化工,1991年01期，21—24.)。该方法需要首先把对硝基苯胺成盐，同时反应所需很高的反应温度180-200℃，以蒸汽为加热方式的工厂难以达到该反应温度，需要单独购置特殊加热装置，对于普通农药生产而言，其额外设备造成的成本显著增高问题不容忽视。

Zheng Li等报道了以脲为原料，以CeCl3.7H2O-KI为催化剂的微波合成取代脲(Zheng Li,et al.[J].Synthetic Communication,35:2325–2331,2005.)的新方法，有一定创新性，但受设备限制，但难以实现工业化大生产。

4，以三光气为甲酰胺化原料

三光气又称固体光气，化学名称为双(三氯甲基)碳酸酯，能够在反应中分解释放出光气。三光气毒性低，运输、储存和计量都容易，是光气的优良替代品用于各种化工生产中。三光气遇水会缓慢分解生成二氧化碳和氯化氢，在有机碱或无机碱存在下分解更快。

三光气可以代替光气和对硝基苯胺反应制备DNC，在反应过程中，除了生成DNC之外，还生成副产物氯化氢，氯化氢会和体系中的对硝基苯胺成铵盐，使得反应难以进行完全。中国专利CN 1463965A通过使用三乙胺或吡啶为缚酸剂，吸收反应中生成的氯化氢，使得反应能够进行到底。该方法需要消耗大量的缚酸剂，增加了成本，同时反应完成后，还需通过水洗除去生成的盐酸盐，增加了工艺操作难度，产生大量有机废水。该方法没有能够利用氯化氢气体，而只是利用缚酸剂对其进行捕捉，消耗原料且造成浪费，还产生额外废水。

中国专利CN 103288683A也使用三光气作为甲酰化原料，通过一锅法合成尼卡巴嗪。该方法存在的主要问题有：

1，以乙酸乙酯为溶剂，受限于乙酸乙酯的沸点比较低，反应时间比较长(30h)，验证实验证明，反应很难经行完全，即便经过很长时间，总有部分原料剩余。主要原因为生成的氯化氢和对硝基苯胺形成铵盐，酰化反应难以进行，如果要破坏该铵盐，除了可以使用更强的碱如三乙胺来置换出对硝基苯胺，也可以利用铵盐的热不稳定性，加热使其分解，并且让释放出的氯化氢挥发掉，使得化学平衡向产物转移，直至最后反应完成。而使用乙酸乙酯做溶剂，其沸点较低，不足以达到铵盐的分解温度。

2，在一锅法工艺过程中，生成DNC之后，需投入尿素和乙酰丙酮生成HDP，同时络合产生尼卡巴嗪，需要以乙醇为溶剂，酸为催化剂，反应后期还需要加入氢氧化钠水溶液调节pH值。前期投入的制备DNC的溶剂如：乙酸乙酯、邻二氯苯和二甲苯和甲醇以及水混合到一起，反应结束产生大量含有三种组分的混合溶剂。该专利提供的混合溶剂回收方法是通过蒸馏来回收溶剂，蒸馏过程需消耗大量的热，同时由于沸点相差不大(比如甲醇和乙酸乙酯)或可能存在的多组分共沸(混合二甲苯中的间二甲苯和水有共沸)，使得分离工作量大、分离效果不理想(普通蒸馏塔难以达到分离效果，需要使用精馏塔)，回收的溶剂不能用于工业生产上的套用，无法实现循环生产。比如常温下从水中分液分离出的乙酸乙酯含水约3％，水会在反应中消耗三光气产生二氧化碳和氯化氢。而残留在回收溶剂中的甲醇同样消耗三光气，产生杂质：

3，邻二氯苯沸点高，不能用于体系的沸腾除水，且毒性较大，不利于劳保健康。

4，“一锅法”的反应以串联方式进行，反应时间长，效率低，不利于质量控制。

还有一些其他的合成方法，比如通过使用对硝基异氰酸酯和对硝基苯胺合成DNC；通过二苯脲硝化合成DNC等等，由于采用了特殊试剂或者收率很低，难以在工业化大生产中使用，在此不再详述。

二、有关2-羟基-4，6-二甲基嘧啶(简称HDP)的合成方法

目前HDP的合成都是以尿素和乙酰丙酮为原料，在酸存在的条件下，以醇为溶剂来合成(William J.Hale[J].J.Am.Chem.Soc.,1914,36(1),pp104–115.)。酸在体系里既起到催化作用，又可以和HDP成盐，该盐无法溶解于醇溶液体系，从体系中析出，有利于反应平衡向产物方向移动，提高产品收率。如果使用含水的酸，例如盐酸，则会向反应体系中带入水，本身反应就产生水，带入的水同时增加了HDP盐在醇水混合液中的溶解度，都不利于反应平衡向产品方向移动，使得收率不高，一般在70—75％(Kosolapoff,G.M.；Roy,C.H.[J]J.Org.Chem.1961,26,1895-1898.)。中国专利CN 1042351A使用了无水氯化氢的醇溶液，制得HDP的盐酸盐，该盐从醇中沉淀出来，经过分离、干燥，后溶于水，再用强碱溶液游离出来，制备HDP·2H₂O。鉴于单独制备无水氯化氢的醇溶液成本高、采购价格贵，中国专利CN101279949A采用浓硫酸的醇溶液代替无水氯化氢的醇溶液来制备HDP的硫酸盐，经过分离、干燥，后溶于水，再用强碱溶液游离出来，制备HDP·2H₂O。专利CN 103288683A采用一锅法制备HDP，合成了DNC之后，向体系中加入尿素和乙酰丙酮，以浓盐酸为催化剂，合成HDP的同时络合生成尼卡巴嗪，反应最后还需加入碱液中和已经加入的盐酸。

目前研究合成尼卡巴嗪的技术不少，但是很多沦为理论性实验，方法不经济、步骤复杂不合理、对原料考虑少导致难以实现有效反应、中间产物得不到利用等问题较为突出，而大规模生产实践中这些问题都是必须考虑的。

发明内容

本发明通过分别制备DNC和HDP的方法，合成尼卡巴嗪。

本发明通过对工艺的改进，将DNC和HDP的制备过程结合起来，克服了现有技术中制备方式的缺陷，将中间产物氯化氢气体充分利用而不是用额外试剂中和，用湿的对硝基苯胺为原料，选用合适溶剂和水形成共沸溶液，还简化了溶剂处理；制备DNC过程中不需要使用干的对硝基苯胺；使用无水的氯化氢的醇溶液作为制备HDP的溶液，提高了HDP的产率。

本发明提供一种尼卡巴嗪的制备装置，其特征在于：

包括反应釜、冷凝器、气液分离器、分水器、防倒吸单向阀、吸收釜。

所述反应釜具备反应釜下口、反应釜回流口、反应釜出气口、温度计插口，液体加料口、固体加料口和排空口。所述冷凝器具备冷凝器进气口、冷凝器出口、冷凝水进口和冷凝水出口，所述气液分离器具备气液分离器入口、气液分离器出气口、气液分离器出液口，所述分水器具备分水器入口、分水器溶剂出口、分水器出水口，所述吸收釜具备吸收釜入口、吸收釜排空口、吸收釜下口，所述吸收釜内部还具有盘管。

所述盘管与吸收釜入口连接并具备众多小孔以溢出气体。

所述反应釜出气口与冷凝器进气口连接以将反应釜中气体冷凝；所述气液分离器入口安置在气液分离器侧面靠上位置，所述冷凝器出口与气液分离器入口相连接以将冷凝后的气液混合物分离；所述气液分离器出液口与分水器入口相连接以将冷凝后分离的液体进行分水；所述分水器出水口位于分水器正下方以排出水；所述分水器溶剂出口与所述反应釜回流口相连接，以使有机溶剂回流到反应釜中继续循环反应；所述气液分离器的气液分离器出气口与所述吸收釜的所述吸收釜入口相连接，以将气液分离的气体送至吸收釜以吸收。

所述防倒吸单向阀，安置在所述气液分离器的气液分离器出气口与所述吸收釜的所述吸收釜入口相连接的管路上，以防止吸收釜内发生倒吸。

所述第二反应釜具备位于上部的第二反应釜入口和位于下部的第二反应釜出口，所述吸收釜下口与第二反应釜入口连接。

本发明提供一种尼卡巴嗪的制备方法，其特征在于，其利用根据前述的一种尼卡巴嗪的制备装置进行制备，按照以下步骤进行合成：

(1)在反应釜中加入对硝基苯胺，使用可和水形成共沸的溶剂作为反应溶剂，在反应釜中，通过共沸除水的方法，把原料对硝基苯胺中的水分除去。

(2)在反应釜中，向冷却后的对硝基苯胺溶液体系中加入三光气，在搅拌下加热，控制温度在75-145℃条件下反应16-30小时，通过TLC监控反应结果，直至对硝基苯胺完全生成4，4’-二硝基二苯基脲，在反应过程中持续使得反应生成的氯化氢气体通过反应釜出气口出气，与冷凝器进气口连接以将溶剂蒸汽冷凝，并通过气液分离器分离出氯化氢气体，并用吸收釜中的吸收溶剂吸收；反应结束之后，分离出4，4’-二硝基二苯基脲。

(3)反应结束后，将吸收釜中完成了氯化氢气体吸收的溶液加入第二反应釜中，加入尿素和乙酰丙酮加热回流4-8小时，制备2-羟基-4，6-二甲基嘧啶盐酸盐；反应结束后加入碱调节体系到碱性，得到2-羟基-4，6-二甲基嘧啶溶液。

(4)把步骤2制得的4，4’-二硝基二苯基脲和步骤3得到的2-羟基-4，6-二甲基嘧啶溶液混合，并加入一定量的前述可吸收氯化氢的醇溶剂稀释，在20-45℃下搅拌反应2-5小时，反应液离心、洗涤、干燥后即可得到合格的尼卡巴嗪产品。

前述的尼卡巴嗪的制备方法，其特征在于制备4，4’-二硝基二苯基脲时使用的原料对硝基苯胺为干品则无需共沸除水，加入后从步骤2开始反应。

前述的尼卡巴嗪的制备方法，所述可回流带水的溶剂为乙酸丙酯、乙酸丁酯、甲苯、二甲苯的其中一种，溶剂的用量为对硝基苯胺的5-20倍，此处倍数是相对于对硝基苯胺的质量倍数。

前述的尼卡巴嗪的制备方法，制备4，4’-二硝基二苯基脲过程中，所用的三光气为固体试剂，投料量为对硝基苯胺质量的1/2.8---1/2.6之间；吸收釜中所用的氯化氢吸收溶剂为甲醇、乙醇、丙醇任选其一或者任意两种的混合物，吸收溶剂用量为对硝基苯胺质量的的1-10倍。

前述的尼卡巴嗪的制备方法，其特征在于制备4，4’-二硝基二苯基脲时反应时间为10-30小时。

前述的尼卡巴嗪的制备方法，其特征在于，投入的乙酰丙酮和尿素质量和对硝基苯胺的质量关系为：对硝基苯胺∶乙酰丙酮∶尿素＝100∶36∶21至100∶47∶34之间；反应温度范围在60-90℃之间。

前述的尼卡巴嗪的制备方法，其特征在于步骤(3)使用的碱为氢氧化钠的水溶液、氢氧化钠的醇溶液、氢氧化钠固体、碳酸钠水溶液、碳酸钠固体、碳酸钾水溶液、碳酸钾固体、碳酸氢钠水溶液、碳酸氢钠固体中的一种或几种混合物；步骤(3)所述的调节体系到碱性具体指PH值调节到8-13之间。

本发明的反应方程式如下：

现对于现有技术，本发明技术方案的优点总结如下：

1，该反应可以使用湿的对硝基苯胺为原料。本发明使用的溶剂和水互不相溶，但能形成共沸溶液，因而能够通过共沸除去体系中的水分。由于对硝基苯胺湿品价格比干品价格低很多，使用湿品可以显著降低反应成本。由于可以通过共沸除水，同时本发明使用的溶剂和水的互溶性差，回收的溶剂中含有的极少量的水可以通过共沸除去，简化了对回收溶剂的处理，水洗后的溶剂可以直接套用到下批生产中。

2，在制备DNC的过程中不需要使用缚酸剂，因为产生的氯化氢气体可以直接导入利用，使用高沸点的溶剂，让生成的氯化氢无法和对硝基苯胺成盐，被沸腾溶剂带出反应体系，提高了反应的产率。

3，产生的氯化氢气体用醇类溶剂吸收，用于第二步制备HDP，解决了氯化氢醇溶液的来源困难等问题，降低成本，减少三废。如果不考虑这种联合应用，则自制氯化氢原料、或者购买氯化氢原料，都是额外的花费和设备的浪费，并且还要有缚酸剂的使用。

4，使用无水的氯化氢的醇溶液作为制备HDP的溶液，提高了HDP的产率，降低原料尿素和乙酰丙酮的用量。由于制备HDP的反应产生水，以往工业生产中制备HDP使用浓盐酸为催化剂，盐酸含水量高，反应收率低。

5，反应生成的HDP盐酸盐无需分离，在反应体系中直接加入碱游离得到HDP的醇溶液，直接用于制备尼卡巴嗪。

6，反应使用并联反应，提高了反应釜的周转率，降低能耗，同时降低了混合溶剂的分离处理工作量。

附图说明

图1是本发明的尼卡巴嗪的制备装置的部件和连接关系的图示。

附图标记：1、反应釜；11、反应釜下口；12、反应釜回流口；13、反应釜出气口；14、温度计插口；15、液体加料口和固体加料口；16、排空口；2、冷凝器；21、冷凝器进气口；22、冷凝器出口；23、冷凝水进口；24、冷凝水出口；3、气液分离器；31、气液分离器入口；32、气液分离器出气口；33、气液分离器出液口；4、分水器；41、分水器入口；42、分水器溶剂出口；43、分水器出水口；5、防倒吸单向阀；6、吸收釜；61、吸收釜入口；62、吸收釜排空口；63、吸收釜下口；64、盘管；7、第二反应釜；71、第二反应釜入口；72、第二反应釜出口。

具体实施方式

下面通过具体的实施例进一步说明本发明的实施过程：

实施例1

向装有温度计、机械搅拌、分水器并在分水器上接冷凝管的2000mL四口瓶中加入含水量为8％的对硝基苯胺120g，加入乙酸丁酯1000g，在搅拌下加热回流分水，初始时冷凝管回流的溶剂因含有水而浑浊。当冷凝管回流的液体变澄清，说明体系中已经不含水分。停止加热，降温到室温后加入三光气41.5g，同时撤除分水器，改为直接冷凝回流，并在冷凝管顶部接上导气管，把产生的氯化氢气体导入到250g无水甲醇中。反应体系加热回流15h，以TLC监控体系中对硝基苯胺的量，当原料消耗完全后，即可停止反应，撤除导气管，同时给体系降温。当体系降到室温时候进行抽滤，滤液保留用于下一次反应，使用甲醇对滤饼进行洗涤，除去滤饼中含有的乙酸丁酯，洗涤的滤饼直接用于下一步反应。洗涤液含有乙酸丁酯和甲醇，收集后加入水进行分层，乙酸丁酯层分离后再用少许水洗涤，除去可能含有的甲醇，直接用于下一次反应。水层合并后蒸馏回收甲醇，用于尼卡巴嗪的合成。

把制备DNC产生的氯化氢甲醇溶液转入另外三口瓶中，配置好温度计、搅拌和冷凝管；加入30.3g的尿素和44g乙酰丙酮，加热回流6h，反应完成后冷却到室温，加入30％的氢氧化钠溶液调节体系的pH＝10--11，搅拌30min，向体系中加入上一步制备的DNC固体，视体系的粘稠度，另加入部分甲醇或回收甲醇稀释至搅拌顺畅。该反应在室温25℃下搅拌4h，反应完成后，过滤，滤饼用水洗涤至中性，干燥后得到目标产物尼卡巴嗪155.1g，收率91％，分光光度测定含量：DNC含量70.6％，HDP含量28.5％，符合国家标准。滤液收集蒸馏回收甲醇，用于下一批反应。

实施例2

向装有温度计、机械搅拌、分水器并在分水器上接冷凝管的2000mL四口瓶中加入含水量为8％的对硝基苯胺120g，加入甲苯1100g，在搅拌下加热回流分水，初始时冷凝管回流的溶剂因含有水而浑浊。当冷凝管回流的液体变澄清，说明体系中已经不含水分。停止加热，降温到室温后加入三光气40.3g，同时撤除分水器，改为直接冷凝回流，并在冷凝管顶部接上导气管，把产生的氯化氢气体导入到250g无水甲醇中。反应体系加热回流18h，以TLC监控体系中对硝基苯胺的量，当原料消耗完全后，即可停止反应，撤除导气管，同时给体系降温。当体系降到室温后进行抽滤，滤液保留用于下一次反应。使用无水甲醇对滤饼进行洗涤，除去滤饼中含有的甲苯，洗涤的滤饼直接用于下一步反应。洗涤液含有甲苯和甲醇，收集后加入水进行分层，甲苯层分离后再用少许水洗涤，除去可能含有的甲醇后，直接用于下一次反应。水层合并后蒸馏回收甲醇，用于尼卡巴嗪的合成。

把制备DNC产生的氯化氢的甲醇溶液转入另外三口瓶中，配置好温度计、搅拌和冷凝管；加入32.5g的尿素和48g乙酰丙酮，加热回流6h，反应完成后冷却到室温，加入30％氢氧化钠水溶液调节体系的pH＝10--11，搅拌30min，向体系中加入上一步制备的DNC固体，视体系的粘稠度，另加入部分无水甲醇或回收甲醇稀释至搅拌顺畅。该反应在35℃下搅拌3h，反应完成后，过滤，滤饼用水洗涤至中性，干燥后得到目标产物尼卡巴嗪157.7g，收率92.5％，分光光度测定含量：DNC含量69.5％，HDP含量29.1％，符合国家标准。滤液收集蒸馏回收甲醇，用于下一批反应。

实施例3

向装有温度计、机械搅拌、分水器并在分水器上接冷凝管的5000mL四口瓶中加入含水量为6％的对硝基苯胺350g，加入二甲苯3000g，在搅拌下加热回流分水，初始时冷凝管回流的溶剂因含有水而浑浊。当冷凝管回流的液体变澄清，说明体系中已经不含水分。停止加热，降温到室温后加入三光气121.5g，同时撤除分水器，改为直接冷凝回流，并在冷凝管顶部接上导气管，把产生的氯化氢气体导入到900g无水乙醇中。反应体系加热回流15h，以TLC监控体系中对硝基苯胺的量，当原料消耗完全后，即可停止反应，撤除导气管，同时给体系降温。当体系降到室温后进行抽滤，滤液保留用于下一次反应。使用无水乙醇对滤饼进行洗涤，除去滤饼中含有的甲苯，洗涤的滤饼直接用于下一步反应。洗涤液含有甲苯和乙醇，收集后加入水进行分层，甲苯层分离后再用少许水洗涤，除去可能含有的乙醇后，直接用于下一次反应。水层合并后蒸馏回收乙醇，用于尼卡巴嗪的合成。

把制备DNC产生的氯化氢的乙醇溶液转入另外三口瓶中，配置好温度计、搅拌和冷凝管；加入86.5g的尿素和131g乙酰丙酮，加热回流4h，反应完成后冷却到室温，加入饱和碳酸钠溶液调节体系的pH＝10左右，搅拌30min，向体系中加入上一步制备的DNC固体，视体系的粘稠度，另加入部分无水乙醇或回收95％乙醇稀释至搅拌顺畅。该反应在室温25℃下搅拌4h，反应完成后，过滤，滤饼用水洗涤至中性，干燥后得到目标产物尼卡巴嗪472.5g，收率93％，分光光度测定含量：DNC含量70％，HDP含量28.8％，符合国家标准。滤液收集蒸馏回收乙醇，用于下一批反应。

虽然，上文中已经用一般性说明及具体实施方案对本发明作了阐述，但在本发明基础上，可以对之作一些修改或改进，这对本领域技术人员而言是显而易见的。因此，在不偏离本发明精神的基础上所做的这些修改或改进，均属于本发明要求保护的范围。

Claims (6)

1.一种尼卡巴嗪的制备方法，其特征在于，其利用如下所述的一种尼卡巴嗪的制备装置进行制备：

包括反应釜、冷凝器、气液分离器、分水器、防倒吸单向阀、吸收釜、第二反应釜；

所述反应釜具备反应釜下口、反应釜回流口、反应釜出气口、温度计插口，液体加料口、固体加料口和排空口；所述冷凝器具备冷凝器进气口、冷凝器出口、冷凝水进口和冷凝水出口，所述气液分离器具备气液分离器入口、气液分离器出气口、气液分离器出液口，所述分水器具备分水器入口、分水器溶剂出口、分水器出水口，所述吸收釜具备吸收釜入口、吸收釜排空口、吸收釜下口，所述吸收釜内部还具有盘管；

所述盘管与吸收釜入口连接并具备众多小孔以溢出气体；

所述反应釜出气口与冷凝器进气口连接以将反应釜中气体冷凝；所述气液分离器入口安置在气液分离器侧面靠上位置，所述冷凝器出口与气液分离器入口相连接以将冷凝后的气液混合物分离；所述气液分离器出液口与分水器入口相连接以将冷凝后分离的液体进行分水；所述分水器出水口位于分水器正下方以排出水；所述分水器溶剂出口与所述反应釜回流口相连接，以使有机溶剂回流到反应釜中继续循环反应；所述气液分离器的气液分离器出气口与所述吸收釜的所述吸收釜入口相连接，以将气液分离的气体送至吸收釜以吸收；

所述防倒吸单向阀，安置在所述气液分离器的气液分离器出气口与所述吸收釜的所述吸收釜入口相连接的管路上，以防止吸收釜内发生倒吸；

所述第二反应釜具备位于上部的第二反应釜入口和位于下部的第二反应釜出口，所述吸收釜下口与第二反应釜入口连接

所述尼卡巴嗪的制备方法按照以下步骤进行合成：

(1)在反应釜中加入对硝基苯胺，使用溶剂作为反应溶剂，在反应釜中，通过共沸除水把原料对硝基苯胺中的水分除去；

(2)在反应釜中，向冷却后的对硝基苯胺溶液体系中加入三光气，在搅拌下加热，控制温度在75-145℃条件下反应16-30小时，通过TLC监控反应结果，直至对硝基苯胺完全生成4，4’-二硝基二苯基脲，在反应过程中持续使得反应生成的氯化氢气体通过反应釜出气口出气，与冷凝器进气口连接以将溶剂蒸汽冷凝，并通过气液分离器分离出氯化氢气体，并用吸收釜中的吸收溶剂吸收；反应结束之后，分离出4，4’-二硝基二苯基脲；

(3)反应结束后，将吸收釜中完成了氯化氢气体吸收的溶液加入第二反应釜中，加入尿素和乙酰丙酮加热回流4-8小时，制备2-羟基-4，6-二甲基嘧啶盐酸盐；反应结束后加入碱调节体系到碱性，得到2-羟基-4，6-二甲基嘧啶溶液；

(4)把步骤2制得的4，4’-二硝基二苯基脲和步骤3得到的2-羟基-4，6-二甲基嘧啶溶液混合，并加入一定量的前述步骤(1)中的溶剂稀释，在20-45℃下搅拌反应2-5小时，反应液离心、洗涤、干燥后即可得到合格的尼卡巴嗪产品。

2.根据权利要求1所述的尼卡巴嗪的制备方法，其特征在于制备4，4’-二硝基二苯基脲时使用的原料对硝基苯胺为干品则无需共沸除水，加入后从步骤(2)开始反应。

3.根据权利要求2或1之一所述的尼卡巴嗪的制备方法，所述步骤(1)所述的溶剂为乙酸丙酯、乙酸丁酯、甲苯、二甲苯的其中一种，溶剂的用量为对硝基苯胺的5-20倍，此处倍数是所选取溶剂相对于对硝基苯胺的质量倍数。

4.根据权利要求3所述的所述的尼卡巴嗪的制备方法，制备4，4’-二硝基二苯基脲过程中，所用的三光气为固体试剂，投料量为对硝基苯胺质量的1/2.8---1/2.6之间；所述吸收釜中的吸收溶剂为甲醇、乙醇、丙醇任选其一或者任意两种的混合物，吸收溶剂用量为对硝基苯胺质量的的1-10质量倍数。

5.根据权利要求4所述的尼卡巴嗪的制备方法，其特征在于制备4，4’-二硝基二苯基脲时反应时间为10-30小时。

6.根据权利要求5所述的尼卡巴嗪的制备方法，其特征在于，

步骤(3)使用的碱为氢氧化钠的水溶液、氢氧化钠的醇溶液、氢氧化钠固体、碳酸钠水溶液、碳酸钠固体、碳酸钾水溶液、碳酸钾固体、碳酸氢钠水溶液、碳酸氢钠固体中的一种或几种混合物；步骤(3)所述的调节体系到碱性具体指PH值调节到8-13之间。