CN101914042A - 尼卡巴嗪中间体4,4’-二硝基均二苯脲的制备方法 - Google Patents
尼卡巴嗪中间体4,4’-二硝基均二苯脲的制备方法 Download PDFInfo
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Abstract
本发明涉及4，4′-二硝基均二苯脲的制备方法，对硝基苯胺、尿素和浓盐酸加入反应器中，搅拌下，在180-200℃下反应1～5小时，经纯化得到4，4′-二硝基均二苯脲。本发明工艺简单、成本低、产率高，反应过程中不使用有机溶剂，适于工业化生产。
Description
技术领域
本发明涉及兽药尼卡巴嗪中间体4，4′-二硝基均二苯脲的合成方法。属于有机化工技术领域，也属于兽药、染料和医药的中间体合成技术领域。
背景技术
尼卡巴嗪生产中，最关键的是4，4’-二硝基均二苯脲的合成。一般采用光气，固体光气以及尿素与对硝基苯胺反应制备。使用光气产率高但光气剧毒；使用固体光气也能得到高产率，但固体光气价格高，会增加成本，而且固体光气在使用和储存过程中也会产生剧毒的光气，存在安全问题。使用尿素为原料，价格低廉，没有剧毒，是比较理想的原料，因此开发用尿素为原料合成4，4’-二硝基均二苯脲有不少报道。北京农业大学的王道全等(中国专利申请公开说明书，1989，CN88-106675；王道全，周荣灿，中国医药工业杂志，1993，24(11)，485-486)申请了一个合成专利，将尿素与对硝基苯胺在旋转蒸发仪内旋转加热到150℃，然后迅速升温到260至300℃得到4，4’-二硝基均二苯脲，产率为80％。这一发明要求原料在旋转蒸发仪内混合，且要求260℃以上高温，在工业生产中难以实现。捷克专利(Novotny，V.Skrivan，Czech，1967，CS 124613.)以及武汉化工学院殷必烈等(殷必烈，陈芬儿，刘桂桂等，湖北化工，1991，1，21-24)使用石蜡油以及邻苯二甲酸二丁酯为高沸点溶剂，使用尿素和对硝基苯胺盐酸盐在180℃下反应，可得到65％以上收率的产物，但邻苯二甲酸二丁酯沸点高达339℃以上，回收困难。2005年南昌大学周美华等用DMF作溶剂，用尿素与对硝基苯胺在过量盐酸存在下进行反应，可以得到80％的产物，由于DMF沸点只有150℃，便于回收。这应该是一较好的可以用于工业生产的工艺，但我们多次按其方案重复他们的实验，得不到任何产品，即使使用分析纯的对硝基苯胺，也得不到任何产物。最近印度Bangalor大学的Pasha等(M.A.Pasha，V.P.Jayashankara，Synthetic Communications，2006，36，1787-1793.)报道了用碘在90-95℃催化尿素与对硝基苯胺的固相反应，产率可达90％。我们考察了该工艺，发现在90-95℃时碘全部蒸发，根本得不到产物。2005年西北师大的李正等(ZhengLi，Zhi-Yuan Wang，Wei Zhu，Yu-Lin Xing，Yan-Long Zhao，Synthetic Communications，2005，35，2325-2331.)报道用三氯化铈以及碘化钾作催化剂，聚乙二醇为相转移催化剂，以水为溶剂在微波照射下使尿素与对硝基苯胺反应，同时用真空将产生的氨气移去，可以得到83％的产率。很明显，这个工艺除了要使用昂贵的催化剂，成本高外，工业上使用的大型微波装置目前也难以得到。
发明内容
本发明所要解决的问题是提供一种4，4′-二硝基均二苯脲的合成方法，该方法工艺简单、成本较低，适于工业化生产。
为实现上述目的，本发明提供的技术方案是：4，4′-二硝基均二苯脲的制备方法，对硝基苯胺、尿素和浓盐酸加入反应器中，搅拌下，在180-200℃下反应1～5小时，经纯化得到4，4′-二硝基均二苯脲。
上述尿素和对硝基苯胺的用量摩尔比控制在1∶1.2～2.0之间；浓盐酸用量按HCl的物质的量为对硝基苯胺的1.5～2倍。
所述纯化为：在反应产物中加入二甲基甲酰胺(DMF)，加热到沸腾，然后冷至室温，过滤，滤出的固体依次用水和乙醇洗涤，干燥，得到黄色针状固体4，4′-二硝基均二苯脲。
本发明使用尿素，对硝基苯胺，以及浓盐酸在180-200℃下合成4，4′-二硝基均二苯脲，收率85％以上。然后在浓盐酸催化下，用4，4′-二硝基均二苯脲，尿素和乙酰丙酮在无水乙醇中回流直接复合得到尼卡巴嗪。
本发明工艺简单、成本低、产率高，反应过程中不使用有机溶剂，适于工业化生产。
具体实施方式
实施例1：
对硝基苯胺(1.3mol)，尿素(1mol)加入反应瓶中，然后加入35wt％的浓盐酸2mol(按HCl的物质的量计)，搅拌下，在185℃下加热并将盐酸蒸出，待液体固化(需1.5小时)，在此温度下继续加热2.5小时。加入300mLDMF，加热到沸腾，使块状固体成为能搅动的小粒状固体，冷至室温。过滤，DMF回收，用于下次处理块状固体。滤出的固体用水洗两次，乙醇洗两次，干燥，称重，得到黄色针状固体172g，收率88％。产物熔程为：315℃～317℃，文献值为：318℃～319℃。
实施例2：
对硝基苯胺(1.3mol)，尿素(0.8mol)加入反应瓶中，然后加入35wt％的浓盐酸2.5mol(按HCl的物质的量计)，搅拌下，在200℃下加热并将盐酸蒸出，待液体固化(约需50分钟)，在此温度下继续加热1小时。加入400mLDMF，加热到沸腾，使块状固体成为能搅动的小粒状固体，冷至室温。过滤，DMF回收，用于下次处理块状固体。滤出的固体用水洗两次，乙醇洗两次，干燥，称重，得到黄色针状固体166g，收率85％。产物熔程为：315℃～317℃，文献值为：318℃～319℃。
尼卡巴嗪的合成
4，4’-二硝基均二苯脲、，尿素、无水乙醇、乙酰丙酮和浓盐酸依次加入反应瓶中，快速搅拌下回流反应。待反应完成后冷却到室温，过滤，固体水洗二次，乙醇洗二次，干燥得到尼卡巴嗪。
Claims (3)
1.4，4′-二硝基均二苯脲的制备方法，对硝基苯胺、尿素和浓盐酸加入反应器中，搅拌下，在180-200℃下反应1～5小时，经纯化得到4，4′-二硝基均二苯脲。
2.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于：尿素和对硝基苯胺的用量摩尔比控制在1∶1.2～2.0之间；浓盐酸用量按HCl的物质的量为对硝基苯胺的1.5～2倍。
3.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于所述纯化为：在反应产物中加入二甲基甲酰胺，加热到沸腾，然后冷至室温，过滤，滤出的固体依次用水和乙醇洗涤，干燥，得到黄色针状固体4，4′-二硝基均二苯脲。
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