CN105960409A - 替诺福韦的固体形式 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及替诺福韦的固体形式和这种形式的制备、使用和分离方法。
Description
发明领域
本发明涉及替诺福韦的固体形式和这类固体形式的制备、使用和分离方法。
发明背景
(R)-9-[2-(膦酰基甲氧基)丙基]腺嘌呤("PMPA")或“替诺福韦”可用于形成膦酰基甲氧基核苷酸。确定可用于更有效地合成膦酰基甲氧基核苷酸的替诺福韦的新固体形式是期望的。
发明内容
本发明提供了替诺福韦的晶体形式，以及与其相关的用途和方法。
一个实施方式提供了以下化合物的晶体形式，晶型I：
其特征在于使用CuKα1X-射线(波长＝1.5406埃)获得的包含以2θ角的度数(±0.2度)表示的7.5、15.0、22.5和24.8的峰的X-射线粉末衍射(XRPD)图谱。在另一个实施方式中，XRPD还包含在18.2处的峰。在另一个实施方式中，峰选自下面的至少4、5、6、7、8、9、10个：7.5、15.0、15.5、16.0、18.2、18.6、19.4、22.5、23.4、24.8、25.2、26.0、29.0、29.9、34.6、35.4和37.8。优选地，峰选自7.5087、14.9524、15.5379、15.9647、18.1591、18.6251、19.4367、22.4612、23.452、24.7844、25.2111、26.0309、28.9775、29.8565、34.5638、35.36和37.809中的至少4、5、6、7、8、9、10个。在另一个实施方式中，化合物具有基本上如图1所示的XRPD。在另一个实施方式中，化合物的晶体形式具有基本上如表1显示的XRPD。在另一个实施方式中，化合物的晶体形式的特征在于包含在约98℃处具有峰最大值的吸热事件的差示扫描量热(DSC)热谱图。
另一个实施方式提供了以下化合物的晶体形式，晶型IV：
其特征在于使用CuKα1X-射线(波长＝1.5406埃)获得的包含以2θ角的度数(±0.2度)表示的6.2、12.4、18.6、24.9和37.7的峰的X-射线粉末衍射(XRPD)图谱。在另一个实施方式中，XRPD还包含在26.8、17.0和/或25.4处的峰。在另一个实施方式中，晶体形式的特征在于使用CuKα1X-射线(波长＝1.5406埃)获得的包含以2θ角的度数(±0.2度)表示的6.2、12.4、18.6、24.7和37.7的峰的X-射线粉末衍射(XRPD)图谱。在另一个实施方式中，XRPD还包含在26.9、17.0和/或25.4处的峰。在另一个实施方式中，峰选自6.2、12.4、14.8、17.0、18.6、19.8、24.9、25.4、26.8、28.2、31.1和37.7中的至少4、5、6、7、8、9、10个。优选地，峰选自6.2365、12.4067、14.8095、16.9941、18.6442、19.8337、24.8815、25.4475、26.8502、28.1923、31.064和37.6634中的至少4、5、6、7、8、9、10个。在另一个实施方式中，化合物的晶体形式具有基本上如图2所示的XRPD。在另一个实施方式中，化合物的晶体形式具有基本上如表3显示的XRPD。
另一个实施方式提供了以下化合物的晶体形式，晶型VI：
其特征在于使用CuKα1X-射线(波长＝1.5406埃)获得的包含以2θ角的度数(±0.2度)表示的6.0、12.0、24.0、24.5和37.6的峰的X-射线粉末衍射(XRPD)图谱。在另一个实施方式中，XRPD还包含在25.9和/或30.1处的峰。在另一个实施方式中，峰选自下面的至少4、5、6、7、8、9、10个：6.0、12.0、12.9、15.5、18.0、18.6、20.5、24.0、24.5、25.2、25.9、28.2、30.1、30.5、31.7、36.2、36.6和37.6。优选地，峰选自6.0347、11.9838、12.9337、15.4655、17.9625、18.6111、20.4571、23.9829、24.4833、25.2223、25.9265、28.1886、30.0857、30.4862、31.6722、36.2157、36.6091和37.6287中的至少4、5、6、7、8、9、10个。在另一个实施方式中，化合物的晶体形式具有基本上如图3所示的XRPD。在另一个实施方式中，化合物的晶体形式具有基本上如表2显示的XRPD。
另一个实施方式提供了以下化合物的晶体形式，晶型IX：
其特征在于使用CuKα1X-射线(波长＝1.5406埃)获得的包含以2θ角的度数(±0.2度)表示的5.9、11.3、16.5、21.5、26.1和26.8的峰的X-射线粉末衍射(XRPD)图谱。在另一个实施方式中，XRPD还包含在14.2、18.5、19.8、20.4、23.7、25.1、26.6、27.2、27.9、28.6和/或29.2处的峰。或者，在另一个实施方式中，XRPD还包含在14.2、18.5、19.8、20.4、23.7、25.1、26.6、27.3、27.9、28.6和/或29.2处的峰。在另一个实施方式中，峰选自下面的至少4、5、6、7、8、9、10个：5.9、11.3、14.2、15.4、16.5、18.5、19.8、20.4、21.5、23.7、25.1、26.1、26.6、26.8、27.2、27.9、28.6、29.2、30.4、31.6、32.0、32.4、33.5、35.7、36.0、36.6、38.1和38.7。优选地，峰选自5.9221、11.3775、14.1711、15.3629、16.4974、18.5451、19.7863、20.372、21.5278、23.6648、25.1452、26.1105、26.5699、26.7991、27.2518、27.9089、28.5664、29.181、30.4312、31.6126、32.0314、32.3945、33.5187、35.7008、36.0498、36.5879、38.0934和38.7407中的至少4、5、6、7、8、9、10个。在另一个实施方式中，化合物的晶体形式具有基本上如图4所示的XRPD。在另一个实施方式中，化合物的晶体形式具有基本上如表4显示的XRPD。
另一个实施方式提供了包含如本文所述的多种晶体形式的组合物，具体地是晶型I和晶型IV；晶型I和晶型VI；晶型I和晶型IX；晶型I、晶型IV和晶型VI；晶型I、晶型IV和晶型IX；晶型I、晶型VI和晶型IX；晶型IV和晶型VI；晶型IV和晶型IX；晶型VI和晶型IX；晶型IV、晶型VI和晶型IX；及晶型I、晶型IV、晶型VI和晶型IX。
另一个实施方式提供了包含如下的任一种的组合物：材料III、材料XIV、材料XVI、材料XVIII和材料XIX和/或其任何组合。
另一个实施方式提供了用于制造替诺福韦酯(TD)的方法，其包括将如本文所述的化合物的晶体形式转化成TD。在另一个实施方式中，反应步骤包括使本文所述的化合物的晶体形式与三乙胺(TEA)接触以形成TEA盐。在另一个实施方式中，该方法包括使本文所述的化合物的晶体形式与活化的异丙基乙基碳酸酯反应以形成TD化合物。例如，该方法可进一步包括使TEA盐与活化的异丙基以及碳酸酯反应以形成TD。另一个实施方式包括进一步使TD与富马酸接触以形成富马酸替诺福韦酯(TDF)。在另一个实施方式中，晶体形式改进了加工或制造。在另一个实施方式中，晶体形式改进了过滤性。
另一个实施方式提供了用于制造替诺福韦艾拉酚胺(tenofoviralafenamide)(TAF)的方法，所述方法包括转化如本文所述的晶体形式以形成TAF。例如，所述方法可包括使如本文所述的晶体形式与苯基化剂和胺化剂反应以形成TAF。在一个实施方式中，如本文所述的晶体形式与溶剂接触并与苯基化剂和胺化剂反应以形成TAF。在另一个实施方式中，苯基化剂包含三苯氧基膦。在另一个实施方式中，胺化剂包含2-氨基丙酸异丙酯。另一个实施方式进一步包括使TAF与富马酸接触以形成TAF富马酸酯或TAF半富马酸酯的步骤。
另一个实施方式提供了用于制备任何本文所述的形式的方法。在一个实施方式中，所述方法涉及使PMPA结晶。所述方法步骤在实施例中更详细地描述。另一个实施方式提供了通过结晶方法产生的产物。
另一个实施方式提供了用于治疗或预防人中的病毒感染的方法，所述方法包括将如本文所述的晶体形式施用于人。更特别地，病毒感染是人免疫缺陷病毒(HIV)。或者，病毒感染是乙型肝炎病毒(HBV)。
另一个实施方式提供了在治疗中使用的如本文所述的晶体形式。例如，一个实施方式提供了在治疗或预防病毒感染的方法中使用的如本文所述的晶体形式。优选地，病毒感染为人免疫缺陷病毒(HIV)。或者，病毒感染可以是乙型肝炎病毒(HBV)。
另一个实施方式提供了包含如本文所述的晶体形式的药物组合物。更特别地，所述组合物进一步包含药学上可接受的载体或赋形剂。
这些实施方式和其它实施方式进一步叙述在下面的描述中。
附图简述
图1.图1展示了替诺福韦的晶型I的实验X-射线粉末衍射(XRPD)图谱。
图2.图2展示了替诺福韦的晶型IV的XRPD。
图3.图3展示了替诺福韦的晶型VI的XRPD。
图4.图4展示了替诺福韦的晶型IX的XRPD。
图5.图5展示了材料III、XIV、XVI、XVIII和XIX的XRPD。
具体实施方式
替诺福韦或(R)-9-[2-(膦酰基甲氧基)丙基]腺嘌呤(PMPA)具有下面的结构：
使用TGA、DSC、VT XRPD和DVS进行的替诺福韦的固态表征确定了多种独特的XRPD图谱。进一步的分析确定了本发明所要求保护的形式，其是特别有利的，因为它们的形状和稳定性有利于改进加工，例如通过提高的过滤速率。
定义：
如本申请中所提及的，“无水”指不包含大量的水的形式。水含量可通过本领域已知的方法测定，包括例如卡尔费休滴定法。无水形式的一个实例包括最多约1重量％的水，或最多约0.5重量％的水，或最多约0.1重量％的水。
如本申请所提及的，“稳定”意思是至少约90重量％、或至少约95重量％、或至少约99重量％的化合物(例如，PMPA)在所指示的条件下储存指示的时间之后保持不变。
“胺化剂”指能够向化合物添加氨基的试剂，例如2-氨基丙酸异丙酯。用于PMPA的胺化剂的一个实例是首先用磺酰氯(SOCl2)活化羟基取代基，然后在有机非质子溶剂混合物例如甲苯、二氯甲烷和THF中与氨基反应，尤其是2-氨基丙酸异丙酯。
术语“转化”指使起始材料或中间体与至少一种试剂反应以形成产物。转化步骤可包括一个或多个步骤以达到最终指明的产物。
术语“结晶”指从无定形形式或从离散晶体形式(即晶体形式的互变)形成晶体形式的方法。
“DSC”意思是差示扫描量热术。
当提及具有独特图谱的组合物时，术语“材料”指单一形式或者晶体和/或无定形形式的混合物。
“苯基化剂”指能够将苯基取代基添加到化合物的试剂。PMPA的苯基化剂的实例是P(OPh)3或三苯氧基膦，其与4-二甲基氨基吡啶(DMAP)和碱如三乙胺(TEA)结合。
可互换使用的“PXRD”或“XRPD”指固体形式的X-射线粉末衍射图谱。
涉及X-射线粉末衍射图谱的术语“基本上”指具有至少4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14或15个与所提及的图谱共有的峰的图谱；或具有在提及峰内2θ角的±0.2度的图谱。
“替诺福韦”或“PMPA”在本文可互换使用且指下面的化合物：
具有化学名称，(R)-9-[2-(膦酰基甲氧基)丙基]腺嘌呤。
“替诺福韦艾拉酚胺”或(TAF)具有下面的化学结构：
“替诺福韦酯(Tenofovir disoproxil)”或(TAF)具有下面的化学结构：
“TDF”指富马酸替诺福韦酯(即，TD的富马酸盐)。
接种是使用单晶或更多晶体从混合物、溶液或悬浮液诱导形成更多晶体。接种量为当加入混合物、溶液或悬浮液中时能够导致形成期望形式的化合物的物质的量。虽然在理论上，该量可非常小，但实际上使用较大的量。该量可以是可被合理地操作并足以导致形成期望形式的化合物的任何量。作为非限制性实例，基于所提及的化合物，0.0001％至50％重量/重量的接种化合物的量可用作接种量。
术语“C”当结合温度使用时意思是摄氏度。
“环境温度”是围绕目标物的空气温度。它是室内的温度，其通常在15-25摄氏度。
回流是用于化学中以将能量在延长的时间段内施加到反应的技术。对于该技术，液体反应混合物置于仅在顶部开放的容器中。该容器连接至垂直冷凝器，使得释放的任何蒸汽被冷却为液体，并回落到反应容器中。容器然后剧烈加热用于反应过程。该技术的优点是其能够保留长的时间段而不需要加入更多溶剂或害怕反应容器蒸干。此外，由于给定的溶剂在特定温度下将总是沸腾的，因此反应将在相同温度下进行。因为不同溶剂在不同温度下沸腾，则通过仔细选自溶剂，可控制反应的温度。本文中使用的“回流温度”指在回流技术中特定溶剂沸腾的温度。例如，2-丙醇具有82℃的沸点；甲醇在海平面处具有65℃的沸点。
“治疗有效量”指预防病症、或者在一定程度上减轻治疗的紊乱的一种或多种症状而施用的化合物的量。适合用于本发明的药物组合物包括其中包含的活性成分的量足以达到预期目的的组合物。治疗有效量的确定完全在本领域技术人员的能力之内，尤其根据本文提供的详细的公开内容。
实际上，待施用的化合物的量在约0.001-100mg/kg体重的范围内，这样的总剂量一次给予或以分剂量给予。其可单独地或与一种或多种其它药物联合施用。通常，其将作为与一种或多种药学上可接受的赋形剂结合的制剂施用。赋形剂的选择将在很大程度上取决于如特定施用模式、赋形剂对溶解性和稳定性的影响以及剂型的性质的因素。
适合递送本文所述的化合物的药物组合物以及用于它们的制备的方法对本领域技术人员将是显而易见的。这样的组合物和用于它们的制备的方法可见于例如Remington’s Pharmaceutical Sciences,第19版(Mack Publishing Company,1995)中。
在下面的实施例的描述中，描述了可实施本发明的具体实施方式。这些实施方式充分详细地描述以使得本领域技术人员能够实施本发明。可利用其它实施方式，可进行逻辑和其它变化而不背离本发明的范围。下面的详细描述因此不会以限制意义来进行，且本发明的范围仅通过所附权利要求以及这些权利要求所赋予的等效物的全部范围进行限定。
实施例
实施例1:晶型I的制备和表征
晶型I是通过下面的方法从结晶获得的一水合物。(PMPA、水、DMF和HBr)的反应混合物的pH在约15-30℃下使用NaOH水溶液调节到1.3。PMPA溶液维持在约15-30℃。在此时，混合物可接种晶体以增强形成，但这不是必须的。NaOH水溶液在约15-30℃下在约2-4小时内加入以获得约1.7的pH。然后将浆液在约15-30℃放置约1小时。NaOH水溶液在约15-30摄氏度下在约4小时内加入以达到在约15-30℃下约2.8的pH。浆液然后冷却至约0-6℃并静置约3小时。混合物然后过滤并加载：在约0-6℃下4.5X水用于顶部洗涤；在约15-30℃下2X丙酮，并在过滤前搅拌约30分钟，然后在15-30℃下加载2X丙酮用于顶部洗涤。晶体在21-70℃下干燥约24小时。
获得晶型I的晶体。图1显示了下面的实验设置下的PXRD：45 kV,40mA,扫描范围2-40°,步长大小0.0167°,计数时间:15.875s。
通过确定具有高强度的基本上非重叠、低角度的峰来从所观察的峰选择主峰(prominent peak)。PMPA晶型I的主峰包括：7.5、15.0、18.2、22.5、24.8±0.2°的2θ。观察的PMPA晶型I的峰显示在表1中。
表1在PMPA晶型I的XRPD图谱中观察的峰
使用2.01mg的PMPA晶型I并在25-350℃范围内以10℃/min的速率加热获得热重分析(TGA)数据。在低于100℃下固体损失约6.1％的水，且该损失非常接近于PMPA一水合物的5.9％的理论水含量。晶型I的TGA数据显示其在氮气吹扫下在约50℃下脱水。
使用2.0mg的PMPA晶型I样品并在25-300℃范围内以10℃/分钟的速率加热获得差示扫描量热(DSC)分析。DSC热谱图显示在约98℃处具有峰最大值的吸热事件，对应于水损失。
在加热期间70、80和90℃下XRPD图谱的比较显示从一水合物(晶型I)至无水形式的转化发生在约80℃。
实施例2：晶型VI的制备和表征
晶型VI根据如下方法获得。使用NAOH水溶液或HBr在约19-25℃下将PMPA反应混合物的pH调节至约0.65至0.85。PMPA溶液冷却至约0-6℃并搅拌约1-2小时以自结晶。所得浆液放置约2小时以形成种子床。NaOH水溶液在约3-4小时内在约0-6℃下加入以达到约1.1的pH且浆液在约0-6℃下静置约2小时。NaOH水溶液在约4小时内在约0-6℃加入至pH为约2.8。浆液然后在约0-6℃下静置约3小时并然后过滤以分离固体物质。
或者，通过将400mg的晶型I在约75℃下溶解于20ml水中，冷却至约0-6℃而不搅拌。
在如下的实验设置下获得PMPA晶型VI的XRPD图谱(图3)：45kV,40mA,扫描范围2-40°,步长大小0.0167°,计数时间:15.875s。
PMPA晶型VI的主峰的列表包括：6.0、12.0、24.0、24.5、37.6±0.2°的2θ。观察的PMPA晶型VI的峰的列表显示在表2中。
表2在PMPA晶型VI的XRPD图谱中观察的峰
使用3.88mg的PMPA晶型VI在30-250℃范围内以10℃/分钟的加热速率获得TGA数据。在约100℃下固体损失约24.7％的水，且该损失接近PMPA五水合物的约23.9％的理论水含量。
实施例3:晶型IV的制备和表征
通过将晶型VI在环境温度下保持在水中3周获得晶型IV。XRPD分析显示当将样品在环境温度下保持在密封小瓶中时没有变化。
在下面的实验设置下获得PMPA晶型IV的XRPD图谱(图2)：45kV,40mA,扫描范围2-40°,步长大小0.0167°,计数时间:15.875s。
PMPA晶型IV的主峰包括6.2、12.4、18.6、24.9、37.7±0.2°的2θ。观察的PMPA晶型IV的峰显示在表3中。
表3在PMPA晶型IV的XRPD图谱中观察的峰
| No. | Pos.[°2Th.] | Rel.Int.[％] |
| 1 | 6.2 | 100 |
| 2 | 12.4 | 23.04 |
| 3 | 14.8 | 0.57 |
| 4 | 17.0 | 1.72 |
| 5 | 18.6 | 5.9 |
| 6 | 19.8 | 0.8 |
| 7 | 24.9 | 18.24 |
| 8 | 25.4 | 1.34 |
| 9 | 26.8 | 1.81 |
| 10 | 28.2 | 0.81 |
| 11 | 31.1 | 0.45 |
| 12 | 37.7 | 13.5 |
使用6.63mg的PMPA晶型IV(通过滤纸干燥)在30-250℃范围内以10℃/分钟的加热速率获得TGA数据。在约100℃下固体损失约28.6％的水。该损失接近PMPA六水合物的约27.3％的理论水含量。
实施例4:晶型IX的制备和表征
51mg的PMPA在1mL水中的溶液在2-8℃下混合两周并当冷却的同时真空过滤。湿固体通过XRPD分析为晶型IX。
随后通过在晶型IX种子存在下利用在2-8℃下在10mL水中搅拌的PMPA(0.5g)晶型I固体发生晶型IX的产生。在约5天后，得到不透明的白色悬浮液。浆液在真空下过滤，并收集固体。晶体表现为片/棒。
用PANalytical X'Pert PRO MPD衍射计使用Cu辐射的入射束收集晶型IX的高分辨XRPD图谱。样品的样本夹在3-μm厚的膜之间并以透射几何结构进行分析。
PMPA晶型IX的主峰包括5.9、11.3、16.5、21.5、26.1、26.8±0.2°的2θ。观察的峰的列表显示在表4中。
表4在PMPA晶型IX的XRPD图谱中观察的峰
成功地为PMPA晶型IX的高分辨XRPD图谱编索引。源自索引的晶胞参数和环境温度下的计算体积为： α＝90°,β＝90°,γ＝90°,
使用12.27mg的PMPA晶型IX在30-350℃范围内以10℃/分钟的加热速率获得TGA数据。在约100℃下PMPA晶型IX表现出约30.1％的重量损失。该重量损失接近于PMPA七水合物的约30.5％的理论水含量。
使用2.7mg的PMPA晶型IX并在30-250℃范围内以10℃/分钟的加热速率获得DSC数据。样品置于具有刺穿盖的铝盘中。PMPA晶型IX显示出在0℃、57℃、10.3℃和127℃处具有峰最大值的吸热事件。
实施例5.观察到的其它独特XRPD图谱/材料
在研究过程中观察了PMPA的其它XRPD图谱(图5)。用于获得这些图谱/材料的方法列举在表5中。
表5.其它独特的XRPD图谱
实施例6:晶型的方法改进
TDF生产方法在实验室规模和工厂规模上对于PMPA具有可变的过滤时间。过滤时间的变化在结晶过程中由不同的晶体习性(与晶型I和晶型VI相关)引起。在实验室规模设备上过滤PMPA生产批次的样品以评价过滤时间。
批次1的过滤时间比批次2和3的过滤时间显著更短(大约3倍)。在偏光显微镜(PLM)下观察这些批次的浆液。批次1由细针(晶型I)和片(晶型VI)的混合物组成，而其它两个批次仅包含针(晶型I)。这些发现提示晶型I和VI可能在PMPA结晶过程中形成且足量的晶型VI的存在提供了改进的过滤时间。
进行示范批次(146kg的起始材料输入)以产生晶型VI。应该注意，虽然晶型VI在结晶过程中产生，但最终分离的形式在干燥后为晶型I。
表6显示了过滤结果，以及在合同生产机构处40个批次的平均值。示范批次的过滤以合同生产机构处40个批次的平均过滤时间的大约1/3完成。
表6.工厂示范的过滤时间的比较
结论:
使用如本文所述的晶体形式提供了许多优点，包括改进了加工和生产，尤其是过滤速率。过滤速率的改进已经在生产规模上被证实。作为改进的晶体形式的结果，过滤时间为以前晶体形式的过滤时间的大约1/3。改进的过滤缩短了方法的周期时间，其对操作成本具有积极影响。
Claims (24)
1.以下化合物的晶体形式，晶型I：
其特征在于使用CuKα1X-射线(波长＝1.5406埃)获得的包含以2θ角的度数(±0.2度)表示的7.5、15.0、22.5和24.8的峰的X-射线粉末衍射(XRPD)图谱。
2.根据权利要求1所述的晶体形式，其具有基本上如图1显示的XRPD。
3.根据权利要求1所述的晶体形式，其具有基本上如表1显示的XRPD。
4.根据权利要求1所述的晶体形式，其特征在于包含在约98℃处具有峰最大值的吸热事件的差示扫描量热(DSC)热谱图。
5.以下化合物的晶体形式，晶型IV：
其特征在于使用CuKα1X-射线(波长＝1.5406埃)获得的包含以2θ角的度数(±0.2度)表示的6.2、12.4、18.6、24.9和37.7的峰的X-射线粉末衍射(XRPD)图谱。
6.根据权利要求5所述的晶体形式，其具有基本上如图2显示的XRPD。
7.根据权利要求5所述的晶体形式，其具有基本上如表3显示的XRPD。
8.以下化合物的晶体形式，晶型VI：
其特征在于使用CuKα1X-射线(波长＝1.5406埃)获得的包含以2θ角的度数(±0.2度)表示的6.0、12.0、24.0、24.5和37.6的峰的X-射线粉末衍射(XRPD)图谱。
9.根据权利要求8所述的晶体形式，其具有基本上如图3显示的XRPD。
10.根据权利要求8所述的晶体形式，其具有基本上如表2显示的XRPD。
11.以下化合物的晶体形式，晶型IX：
其特征在于使用CuKα1X-射线(波长＝1.5406埃)获得的包含以2θ角的度数(±0.2度)表示的5.9、11.3、16.5、21.5、26.1和26.8的峰的X-射线粉末衍射(XRPD)图谱。
12.根据权利要求11所述的晶体形式，其具有基本上如图4显示的XRPD。
13.根据权利要求11所述的晶体形式，其具有基本上如表4显示的XRPD。
14.包含权利要求1的晶体形式晶型I，并进一步包含晶型IV的组合物。
15.包含权利要求1的晶体形式晶型I，并进一步包含晶型VI的组合物。
16.包含权利要求1的晶体形式晶型I，并进一步包含晶型IX的组合物。
17.用于生产替诺福韦酯(TD)的方法，所述方法包括将权利要求1-13任一项所述的晶体形式或权利要求14-16任一项所述的组合物转化成TD。
18.根据权利要求17所述的方法，其进一步包括使TD与富马酸接触以形成富马酸替诺福韦酯(TDF)的步骤。
19.用于生产替诺福韦艾拉酚胺(TAF)的方法，所述方法包括使权利要求1-13任一项所述的晶体形式或权利要求14-16任一项所述的组合物转化成TAF。
20.药物组合物，其包含权利要求1-13任一项所述的晶体形式。
21.根据权利要求20所述的组合物，其进一步包含药学上可接受的载体或赋形剂。
22.权利要求1-13任一项所述的晶体形式或权利要求14-16任一项所述的组合物，其用于治疗或预防病毒感染的方法中。
23.在权利要求22所述的方法中使用的所述晶体形式或组合物，其中所述病毒感染是人免疫缺陷病毒(HIV)。
24.在权利要求22所述的方法中使用的所述晶体形式或组合物，其中所述病毒感染是乙型肝炎病毒(HBV)。
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