CN106562972A - 制备注射用头孢孟多酯钠粉针制剂的方法 - Google Patents

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Abstract

本发明公开了制备注射用头孢孟多酯钠粉针制剂方法，包括以下步骤：①N，N‑二甲基苯胺的溶解；②D‑甲酰基扁桃酸酰氯溶解；③硅烷化反应；④头孢孟多酸酯的合成；⑤萃取；⑥脱水脱色；⑦结晶；⑧无菌分装。本发明通过对加料、结晶的方式的改变，提高了反应效率并且产品的外观质量。

Description

制备注射用头孢孟多酯钠粉针制剂的方法
技术领域
本发明涉及制备注射用头孢孟多酯钠粉针制剂的方法，属于原料药物粉针制剂领域。
背景技术
由华北制药作为牵头单位，联合国内微生物制药领域内的骨干产学研单位通过科研资源整合、关键技术创新和技术平台建设、合作机制的创新，在国家科技重大专项项目“微生物药物技术创新联盟与新药创制产学研联盟”中，针对抗感染领域的抗生素药物，通过工艺的改进使得产品质量和纯度提高。头孢孟多酯钠作为头孢品种中的较大品种，目前市场潜力巨大。本品为第二代头孢菌素类抗生素，其结构式为：
本品为化学名称：(6R，7R)-7(R)-(2-甲酰氧基-2-苯乙酰胺基]-3[[(1-甲基-1H-四唑-5-基)硫代]甲基]-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂双环[4.2.0]辛-2-烯-2-羧酸钠盐。按无水物计算，含头孢孟多(C18H17N6NaO6S2)84.0％～93.0％。
本品通常可用于厌氧菌、革兰阳性菌、革兰阴性菌引起的感染。假单胞菌属、不动杆菌和大多数沙雷菌属都对头孢孟多和某些头孢菌素产生耐药性。头孢孟多不会被一些肠杆菌所产β-内酰胺酶分解。肠杆菌属中产生的某些β-内酰胺酶对头孢孟多产生降解作用，从而使这些菌珠对头孢孟多耐药。
头孢孟多酯钠是以7-TMCA为起始原料化学合成，其工艺路线为：
在头孢孟多酯钠生产研究过程中，加料、结晶的方式的不同影响着反应效率和产品的外观质量，目前，缺少一种提高产品反应效率和质量的生产反应的技术方法。
发明内容
本发明需要解决的技术问题是如何提供一种提高注射用头孢孟多酯钠粉针制剂产品质量的方法。
为解决上述技术问题，本发明所采用的技术方案是：
制备注射用头孢孟多酯钠粉针制剂的方法，包括以下步骤：
①N，N-二甲基苯胺的溶解：将N，N-二甲基苯胺加入至低温二氯甲烷中，搅拌均匀并保温备用；
②D-甲酰基扁桃酸酰氯溶解：向D-甲酰基扁桃酸酰氯中加入低温二氯甲烷的溶液，搅拌均匀并保温备用；
③硅烷化反应：用二氯甲烷溶解7-TMCA并搅拌均匀得到溶解液，一定温度下，向溶解液中加入六甲基二硅胺，回流一段时间至体系澄清，并降温，得到反应液1；
④头孢孟多酸酯的合成：向反应液1中缓慢地加入步骤①中的N，N-二甲基苯胺二氯甲烷溶液和步骤②中的D-甲酰基扁桃酸酰氯二氯甲烷溶液，并在一定时间内完成滴加，得到混合液1；将混合液1升温至一定温度，反应一段时间后得到反应液2；
⑤萃取：当反应液2中7-TMCA残留量小于1％时，向反应液2中加入水，控制反应温度并搅拌，加入pH调节剂1调节pH值至弱酸性后进行萃取；分离出有机相，向水相中加入乙酸乙酯，并用pH调节剂2调节pH值至强酸性，静置分层；
⑥脱水脱色：将步骤⑤中静置后的有机相脱色、脱水、过滤，得到滤液；
⑦结晶：将步骤⑥中的滤液、异辛酸钠和丙酮同时滴加入乙酸乙酯中，并控制滴加时间，一定温度下养晶、过滤、真空干燥，得到头孢孟多酯钠固体；
⑧无菌分装：无菌分装得到注射用头孢孟多酯钠粉针制剂。
本发明技术方案的进一步改进在于：步骤①和步骤②中加入低温二氯甲烷的温度为-10～-15℃，保温的温度为-10～-15℃。
本发明技术方案的进一步改进在于：步骤③中加入六甲基二硅胺时的温度为12～17℃，回流的温度为40～42℃，回流时间为1.5～2h，降温至-10℃。
本发明技术方案的进一步改进在于：步骤④中滴加时间为1.2～1.7h，升温至-5℃，反应时间4.5h。
本发明技术方案的进一步改进在于：步骤⑤中加入的水的温度为18～20℃，控制反应的温度为13～15℃，搅拌30～45min。
本发明技术方案的进一步改进在于：步骤⑤中pH调节剂1是质量分数为10％的碳酸钠水溶液，弱酸性的pH值为6.60～6.65，pH调节剂2是6mol/L的盐酸溶液，强酸性的pH值至1.00～1.15。
本发明技术方案的进一步改进在于：步骤⑥中脱色剂为活性炭，脱水剂为无水硫酸镁。
本发明技术方案的进一步改进在于：步骤⑦中养晶的温度为20～25℃，养晶时间为2～3h，真空干燥的温度为45～50℃。
由于采用了上述技术方案，本发明取得的技术进步是：
本发明通过对头孢孟多酯钠合成技术的改进，进而提升了头孢孟多酯钠产品的质量。提供出了一种能够提高注射用头孢孟多酯钠粉针制剂产品质量的制备方法。
本发明在反应的准备阶段时，将反应物先溶解到低温溶剂中，使得在接下来的反应中能够以离子形式存在，参加头孢孟多酸酯的合成反应，使得合成反应地更加充分，提高反应的速率。
本发明在头孢孟多酸酯合成步骤中，加料的时间严格控制在一定的范围内，使得在反应容器中的反应物浓度不会聚集过高，导致反应不完全或反应副产物增多，导致产品的纯度减小，质量降低。
本发明头孢孟多酸酯的合成过程中，向反应液中同时加入N，N-二甲基苯胺的二氯甲烷溶液和D-甲酰基扁桃酸酰氯的二氯甲烷溶液，并且控制了液体的滴加时间，改变了传统的加料方式，提高了反应效率。本发明的产品是在“微生物药物技术创新联盟与新药创制产学研联盟”项目的后续过程中做出的研发，产品在质量上有了更一步的优化和提升。
本发明在得到头孢孟多酯钠固体步骤时，改变了产品的结晶方式，提高了产品质量和外观，最终提升了头孢孟多酯钠固体的产品质量，保证了注射用头孢孟多酯钠粉针制剂的质量。
具体实施方式
下面对本发明做进一步详细说明：
制备注射用头孢孟多酯钠粉针制剂的方法，包括以下步骤：
①N，N-二甲基苯胺的溶解：将N，N-二甲基苯胺加入到-10℃的二氯甲烷中，搅拌均匀并保持在-10℃～-15℃下备用；
②D-甲酰基扁桃酸酰氯溶解：向D-甲酰基扁桃酸酰氯中加入-10℃的二氯甲烷中，搅拌均匀并保持在-10℃～-15℃用；
③硅烷化反应：用二氯甲烷溶解7-TMCA并搅拌均匀得到溶解液，体系温度在12～17℃时，向溶解液中加入六甲基二硅胺，回流至体系澄清，回流的温度为40～42℃，回流时间为1.5～2h，并将体系降温至-10℃，得到反应液1；
④头孢孟多酸酯的合成：向反应液1中缓慢地滴加步骤①中的N，N-二甲基苯胺二氯甲烷溶液和步骤②中的D-甲酰基扁桃酸酰氯二氯甲烷溶液，控制滴加的时间在1.2～1.7h内完成滴加，得到混合液1；将混合液1升温至-5℃，反应时间为4～5h，得到反应液2；
⑤萃取：当反应液2中7-TMCA残留量小于1％时，向混合液2的加入18～20℃的水，控制反应温度为13～15℃，搅拌30～45min；向体系中加入质量分数为10％的碳酸钠水溶液调节体系的pH值至6.60～6.65后进行萃取；分离出有机相，向水相中加入乙酸乙酯，并用6mol/L的盐酸溶液调节体系的pH值至1.00～1.15，静置分层；
⑥脱水脱色：将步骤⑤中静置后的有机相用活性炭脱色、无水硫酸镁脱水并过滤，用乙酸乙酯洗涤滤饼，得到滤液；
⑦结晶：将步骤⑥中的滤液、异辛酸钠和丙酮同时滴加入乙酸乙酯中，并控制滴加时间，在20～25℃下养晶、过滤、真空干燥，真空干燥的温度为45～50℃，得到头孢孟多酯钠固体；
⑧无菌分装：无菌分装得到注射用头孢孟多酯钠粉针制剂。
下面结合实施例对本发明做进一步详细说明：
实施例1、
①N，N-二甲基苯胺的溶解：将14mlN，N-二甲基苯胺加入-10℃的25ml二氯甲烷中，搅拌均匀并保持在-10℃下备用；
②D-甲酰基扁桃酸酰氯溶解：18mlD-甲酰基扁桃酸酰氯加入-10℃的25ml二氯甲烷的溶液，搅拌均匀并保持在-10℃下备用；
③硅烷化反应：向1000ml的反应瓶中依次加入30g的7-TMCA、340ml二氯甲烷搅拌均匀，体系温度为12℃时，向上述的溶液中加入20ml六甲基二硅胺，回流至体系澄清，回流的温度为40℃，回流反应1.5h，并将体系的温度降温至-10℃，得到反应液1；
④头孢孟多酸酯的合成：在1.2小时内，向反应液1中缓慢地滴加步骤①中的N，N-二甲基苯胺二氯甲烷溶液和步骤②中的D-甲酰基扁桃酸酰氯二氯甲烷溶液，得到混合液1；将混合液1的温度升至-5℃，反应时间为4h，得到反应液2；
⑤萃取：当7-TMCA残留量小于1％时，向反应液2中加入200ml，温度为18℃的水，控温13℃搅拌30min，并慢慢加入10％的碳酸钠水溶液调pH值到6.60后进行萃取，从体系中分离出二氯甲烷相后，向水相中加入乙酸乙酯350ml，用6mol/L的盐酸溶液调节pH值到1.00，静置分层；
⑥脱水脱色：将步骤⑤中静置后的有机相用1.5g针剂活性炭和5g无水硫酸镁进行脱色、脱水40min，过滤，得到滤液备用；
⑦结晶：向三口瓶中加入25ml乙酸乙酯，搅拌控制温度为20℃，向三口瓶中加入步骤⑥中的滤液、15g异辛酸钠和80ml丙酮溶液，控制在2小时内完成加入，在20℃下养晶2小时并过滤，用乙酸乙酯洗涤滤饼，45℃下进行真空干燥，得到头孢孟多酯钠固体；
⑧无菌分装：无菌分装得到注射用头孢孟多酯钠粉针制剂，纯度为99.3％。实施例2、
①N，N-二甲基苯胺的溶解：将14mlN，N-二甲基苯胺加入-10℃的25ml二氯甲烷中，搅拌均匀并保持在-12℃下备用；
②D-甲酰基扁桃酸酰氯溶解：18mlD-甲酰基扁桃酸酰氯加入-10℃的25ml二氯甲烷的溶液，搅拌均匀并保持在-13℃下备用；
③硅烷化反应：向1000ml的反应瓶中依次加入50g的7-TMCA、570ml二氯甲烷搅拌均匀，体系温度为15℃时，向上述的溶液中加入40ml六甲基二硅胺，回流至体系澄清，回流的温度为41℃，回流反应1.7h，并将体系的温度降温至-10℃，得到反应液1；
④头孢孟多酸酯的合成：在1.5小时内，向反应液1中缓慢地滴加步骤①中的N，N-二甲基苯胺二氯甲烷溶液和步骤②中的D-甲酰基扁桃酸酰氯二氯甲烷溶液，得到混合液1；将混合液1的温度升至-5℃，反应时间为4.5h，得到反应液2；
⑤萃取：当7-TMCA残留量小于1％时，向反应液2加入300ml，温度为18℃的水，控温14℃搅拌40min，并慢慢加入10％的碳酸钠水溶液调pH值到6.62后进行萃取，从体系中分离出二氯甲烷相后，向水相中加入乙酸乙酯650ml，用6mol/L的盐酸溶液调节pH值到1.10，静置分层；
⑥脱水脱色：将步骤⑤中静置后的有机相用1.8g针剂活性炭和7g无水硫酸镁进行脱色、脱水60min，过滤，得到滤液备用；
⑦结晶：向三口瓶中加入25ml乙酸乙酯，搅拌控制温度为23℃，向三口瓶中加入步骤⑥中的滤液、27g异辛酸钠和150ml丙酮溶液，控制在2.5小时内完成加入，在22℃下养晶2.5小时并过滤，用乙酸乙酯洗涤滤饼，48℃下进行真空干燥，得到头孢孟多酯钠固体；
⑧无菌分装：无菌分装得到注射用头孢孟多酯钠粉针制剂，纯度为98.9％。实施例3、
①N，N-二甲基苯胺的溶解：将30mlN，N-二甲基苯胺加入-15℃的54ml二氯甲烷中，搅拌均匀并保持在-15℃下备用；
②D-甲酰基扁桃酸酰氯溶解：18mlD-甲酰基扁桃酸酰氯加入-10℃的49ml二氯甲烷的溶液，搅拌均匀并保持在-15℃下备用；
③硅烷化反应：向1500ml的反应瓶中依次加入45g的7-TMCA、500ml二氯甲烷搅拌均匀，体系温度为17℃时，向上述的溶液中加入30ml六甲基二硅胺，回流至体系澄清，回流的温度为42℃，回流反应2h，并将体系的温度降温至-10℃，得到反应液1；
④头孢孟多酸酯的合成：在1.7小时内，向反应液1中缓慢地滴加步骤①中的N，N-二甲基苯胺二氯甲烷溶液和步骤②中的D-甲酰基扁桃酸酰氯二氯甲烷溶液，得到混合液1；将混合液1的温度升至-5℃，反应时间为5h，得到反应液2；
⑤萃取：当7-TMCA残留量小于1％时，向反应液2中加入295ml，温度为20℃的水，控温13℃搅拌30min，并慢慢加入10％的碳酸钠水溶液调pH值到6.65后进行萃取，从体系中分离出二氯甲烷相后，向水相中加入乙酸乙酯516ml，用6mol/L的盐酸溶液调节pH值到1.15，静置分层；
⑥脱水脱色：将步骤⑤中静置后的有机相用2.2g针剂活性炭和7.4g无水硫酸镁进行脱色、脱水65min，过滤，得到滤液备用；
⑦结晶：向三口瓶中加入25ml乙酸乙酯，搅拌控制温度为25℃，向三口瓶中加入步骤⑥中的滤液、23g异辛酸钠和118ml丙酮溶液，控制在3小时内完成加入，在25℃下养晶3小时并过滤，用乙酸乙酯洗涤滤饼，50℃下进行真空干燥，得到头孢孟多酯钠固体；
⑧无菌分装：无菌分装得到注射用头孢孟多酯钠粉针制剂，纯度为99.2％。
本发明方法制备注射用头孢孟多酯钠粉针制剂完成后，得到的注射用头孢孟多酯钠粉针制剂具有高质量，质量指标比较如表1。由表中可以看出，经过本方法制备的头孢孟多酯钠粉针制剂杂质少，纯度高，质量更好。
表1改进前后质量比

Claims (8)

1.制备注射用头孢孟多酯钠粉针制剂的方法，其特征在于包括以下步骤：
①N，N-二甲基苯胺的溶解：将N，N-二甲基苯胺加入至低温二氯甲烷中，搅拌均匀并保温备用；
②D-甲酰基扁桃酸酰氯溶解：向D-甲酰基扁桃酸酰氯中加入低温二氯甲烷的溶液，搅拌均匀并保温备用；
③硅烷化反应：用二氯甲烷溶解7-TMCA并搅拌均匀得到溶解液，一定温度下，向溶解液中加入六甲基二硅胺，回流一段时间至体系澄清，并降温，得到反应液1；
④头孢孟多酸酯的合成：向反应液1中缓慢地滴加步骤①中的N，N-二甲基苯胺二氯甲烷溶液和步骤②中的D-甲酰基扁桃酸酰氯二氯甲烷溶液，并在一定时间内完成滴加，得到混合液1；将混合液1升温至一定温度，反应一段时间后得到反应液2；
⑤萃取：当反应液2中7-TMCA残留量小于1%时，向反应液2中加入水，控制反应温度并搅拌，加入pH调节剂1调节pH值至弱酸性后进行萃取；分离出有机相，向水相中加入乙酸乙酯，并用pH调节剂2调节pH值至强酸性，静置分层；
⑥脱水脱色：将步骤⑤中静置后的有机相脱色、脱水、过滤，得到滤液；
⑦结晶：将步骤⑥中的滤液、异辛酸钠和丙酮同时滴加入乙酸乙酯中，并控制滴加时间，一定温度下养晶、过滤、真空干燥，得到头孢孟多酯钠固体；
⑧无菌分装：无菌分装得到注射用头孢孟多酯钠粉针制剂。
2.根据权利要求1所述的制备注射用头孢孟多酯钠粉针制剂的方法，其特征在于：步骤①和步骤②中加入低温二氯甲烷的温度为-10～-15℃，保温的温度为-10℃～-15℃。
3.根据权利要求1所述的制备注射用头孢孟多酯钠粉针制剂的方法，其特征在于：步骤③中加入六甲基二硅胺时的温度为12～17℃，回流的温度为40～42℃，回流时间为1.5～2h，降温至-10℃。
4.根据权利要求1所述的制备注射用头孢孟多酯钠粉针制剂的方法，其特征在于：步骤④中滴加时间为1.2～1.7h，升温至-5℃，反应时间4.5h。
5.根据权利要求1所述的制备注射用头孢孟多酯钠粉针制剂的方法，其特征在于：步骤⑤中加入的水的温度为18～20℃，控制反应的温度为13～15℃，搅拌30～45min。
6.根据权利要求1所述的制备注射用头孢孟多酯钠粉针制剂的方法，其特征在于：步骤⑤中pH调节剂1是质量分数为10%的碳酸钠水溶液，弱酸性的pH值为6.60～6.65，pH调节剂2是6mol/L的盐酸溶液，强酸性的pH值至1.00～1.15。
7.根据权利要求1所述的制备注射用头孢孟多酯钠粉针制剂的方法，其特征在于：步骤⑥中脱色剂为活性炭，脱水剂为无水硫酸镁。
8.根据权利要求1所述的制备注射用头孢孟多酯钠粉针制剂的方法，其特征在于：步骤⑦中养晶的温度为20～25℃，养晶时间为2～3h，真空干燥的温度为45～50℃。
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Cited By (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN107722041A (zh) * 2017-11-12 2018-02-23 王龙 头孢美唑酸的制备方法
CN107915750A (zh) * 2017-11-28 2018-04-17 华北制药河北华民药业有限责任公司 一种头孢孟多酯钠粉针制剂的制备方法

Families Citing this family (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN110974832B (zh) * 2019-11-06 2021-03-02 华北制药河北华民药业有限责任公司 一种注射用头孢孟多酯钠的制备方法

Citations (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP0432297A1 (en) * 1989-12-13 1991-06-19 Technologitschen Kombinat Sa Promischlena Mikrobiologia A method for the preparation of the sodium salt of O-formyl cefamandole
CN101219117A (zh) * 2007-08-14 2008-07-16 山东罗欣药业股份有限公司 一种头孢孟多酯钠粉针及其粉针、原料药的制备方法
CN101880290A (zh) * 2010-06-28 2010-11-10 海南新中正制药有限公司 头孢孟多酯钠的制备方法
CN102372728A (zh) * 2011-11-28 2012-03-14 齐鲁安替制药有限公司 一种头孢菌素类化合物的合成方法
CN102816172A (zh) * 2012-08-17 2012-12-12 苏州中联化学制药有限公司 一种头孢孟多酯钠的制备工艺
CN105399754A (zh) * 2015-12-17 2016-03-16 苏州中联化学制药有限公司 一种头孢孟多酯钠的制备方法
CN106565749A (zh) * 2016-09-30 2017-04-19 华北制药河北华民药业有限责任公司 利用立体塔板纯化溶剂提升头孢孟多酯钠质量的方法

Family Cites Families (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN1253154C (zh) * 2004-09-21 2006-04-26 济南永曜医药科技有限公司 头孢硫脒冻干无菌原料药的制备方法
CN1650868A (zh) * 2004-12-02 2005-08-10 四川川投医药生物技术有限责任公司 一种治疗肺部感染性疾病的复方药物制剂及其制备方法

Patent Citations (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP0432297A1 (en) * 1989-12-13 1991-06-19 Technologitschen Kombinat Sa Promischlena Mikrobiologia A method for the preparation of the sodium salt of O-formyl cefamandole
CN101219117A (zh) * 2007-08-14 2008-07-16 山东罗欣药业股份有限公司 一种头孢孟多酯钠粉针及其粉针、原料药的制备方法
CN101880290A (zh) * 2010-06-28 2010-11-10 海南新中正制药有限公司 头孢孟多酯钠的制备方法
CN102372728A (zh) * 2011-11-28 2012-03-14 齐鲁安替制药有限公司 一种头孢菌素类化合物的合成方法
CN102816172A (zh) * 2012-08-17 2012-12-12 苏州中联化学制药有限公司 一种头孢孟多酯钠的制备工艺
CN105399754A (zh) * 2015-12-17 2016-03-16 苏州中联化学制药有限公司 一种头孢孟多酯钠的制备方法
CN106565749A (zh) * 2016-09-30 2017-04-19 华北制药河北华民药业有限责任公司 利用立体塔板纯化溶剂提升头孢孟多酯钠质量的方法

Cited By (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN107722041A (zh) * 2017-11-12 2018-02-23 王龙 头孢美唑酸的制备方法
CN107915750A (zh) * 2017-11-28 2018-04-17 华北制药河北华民药业有限责任公司 一种头孢孟多酯钠粉针制剂的制备方法

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