CN109336907A - 一种头孢替唑钠的制备方法 - Google Patents

一种头孢替唑钠的制备方法 Download PDF

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Abstract

本发明公开了一种头孢替唑钠的制备方法，属于医药合成及精制技术领域。本发明采用2‑巯基‑1,3,4‑噻二唑与7‑ACA反应制备中间体1，所制得的中间体1再与四氮唑酸酐(中间体2)酰化、成盐、精制制备得到头孢替唑钠。本发明制备方法操作简单，反应条件温和，收率及纯度较高，最大单杂及水分含量低，适合工业化生产。

Description

一种头孢替唑钠的制备方法
技术领域
本发明属于药物技术领域，特别涉及一种头孢替唑钠的制备方法。
背景技术
化学名称：(6R，7R)-3-〔〔(1，3，4-噻唑-2-基)硫〕甲基〕-7-〔(1H-四唑-1-基)乙酰氨基〕-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂双环[4.2.0]辛-2-烯-2-甲酸钠盐。
头孢替唑钠为具有抗菌活性的头孢菌素类衍生物，作用机制为抑制细菌细胞壁的合成而发挥其抗菌活性。对革兰阳性菌，尤其是球菌，包括产青霉素酶和不产生青霉素酶的金黄色葡萄球菌、化脓性链球菌、肺炎球菌、B组溶血性链球菌、草绿色链球菌、表皮葡萄球菌，以及白喉杆菌、炭疽杆菌皆比较敏感。对某些革兰阴性菌呈中度敏感，如大肠杆菌、克雷白菌属、沙门菌属、志贺菌属、奇异变形杆菌等。
现有技术报道头孢替唑钠工艺，大多存在总产品收率及纯度低、有关物质、水分残留含量高的问题，寻求解决现有技术问题的工艺是非常有必要的。
发明内容
本发明目的在于针对现有技术的不足，提供一种新的头孢替唑钠的制备方法，该制备方法收率及纯度较高，产品副产物少，具有环境友好的优点，适合工业化生产。
一种头孢替唑钠的制备方法，所制备的方法包括如下步骤：
(1)中间体1合成
将2-巯基-1,3,4-噻二唑、BF3-碳酸二甲酯、碳酸二甲酯加入反应器，再缓慢滴加7-ACA，控制反应温度0-10℃搅拌2h，反应完全后，加入冷水，通过滴加氨水调pH至7，离心，干燥得到中间体1；
(2)中间体2合成
将四氮唑乙酸、催化剂及二氯甲烷加入到反应器中，搅拌溶解，控制温度为-10～-5℃，再将特戊酰氯分批次加入，控制温度为-10～-5℃，搅拌反应1h，制得中间体2；
(3)头孢替唑钠粗品合成
向盛有中间体2反应器中加入中间体1，控温-15～-10℃搅拌反应1h，然后将温度调至20-25℃，加入碳酸氢钠水溶液，搅拌30min，再加水水解、加二氯乙烷萃取、脱活性炭、析晶、离心干燥，所得固体产品为头孢替唑钠粗品；
(4)头孢替唑钠的精制
将头孢替唑钠粗品溶解于去离子水中，再将溶解的头孢替唑钠按一定质量流速加入到溶剂A及溶剂B混合溶剂中，加热回流溶解配成饱和或过饱和溶液，降温至20～30℃加活性炭脱色，过滤，滤液降温至5℃～10℃析晶1小时，降温到0℃～5℃,养晶，过滤，用乙醇淋洗，得到白色固体，置于真空干燥箱，干燥30min以上，得到头孢替唑钠；
其中，所述中间体1、中间体2结构式为：
。
进一步优选地，步骤(1)7-ACA、2-巯基-1,3,4-噻二唑、BF3-碳酸二甲酯摩尔比为1:1:2.5-3，所述的酸为醋酸或碳酸，所述酸与2-巯基-1,3,4-噻二唑摩尔比为1:1。
进一步优选地，步骤(2)所述的催化剂为4-甲基吡啶或2,6-二甲基吡啶，四氮唑乙酸、特戊酰氯、催化剂摩尔比为1:1:1.5-2。
进一步优选地，步骤(4)溶剂A为甲醇、乙醇、异丙醇、乙腈、N，N-二甲基甲酰胺或二甲亚砜，溶剂B为二氯甲烷、氯仿、石油醚或正己烷；头孢替唑钠粗品与混合溶剂质量体积比为1:12-18g/ml；溶剂A、溶剂B体积比为为2-4:1；所述的质量流速为1.5g/min；真空干燥温度为30-40℃。
相比于现有技术，本发明的有益效果在于：
(1)中间体2不经过后处理，直接用于下一步反应，减少反应周期，降低生产成本。
(2)本发明工艺所制得产品收率及纯度提高，有关杂质低等，适合工业化生产。
具体实施方式
下面通过具体实施例对本发明的发明内容作进一步详细的说明，但并不因此而限定本发明的内容。
实施例1
中间体1的制备
将2-巯基-1,3,4-噻二唑11.81g(0.1mol)、BF3-碳酸二甲酯(0.25mol，按BF3计算)、碳酸二甲酯180ml、碳酸0.1mol加入反应器，再缓慢滴加27.23g(0.1mol)7-ACA，控制反应温度0-10℃搅拌2h，反应完全后，加入冷水，通过滴加氨水调pH至5.5，析晶1h，养晶2-2.5h，离心，干燥得到31.54g中间体1，收率95％，纯度99.4％。
头孢替唑钠粗品的制备
将四氮唑乙酸12.80g(0.1mol)、4-甲基吡啶0.15mol及二氯甲烷200ml加入到反应器中，搅拌溶解，控制温度为-10～-5℃，再将特戊酰氯(0.1mol)分批次加入，搅拌反应1h，制得中间体2，纯度大于99.2％。
向盛有中间体2反应器中加入中间体1(0.095mol)31.54g，控温-15～-10℃搅拌反应1h，然后将温度调至20-25℃，加入0.1mol碳酸氢钠水溶液，搅拌30min，再加水水解、加二氯乙烷萃取、脱活性炭、析晶、离心干燥，所得固体产品为头孢替唑钠粗品39.38g，摩尔收率89％，纯度99.3％。
头孢替唑钠的精制
将头孢替唑钠粗品39.38g溶解于去离子水中，再将溶解的头孢替唑钠按1.5g/min流速加入到315ml甲醇及158ml二氯甲烷混合溶剂中，加热回流溶解配成饱和或过饱和溶液，降温至20～30℃加活性炭脱色，过滤，滤液降温至5℃～10℃析晶1小时，降温到0℃～5℃,养晶2h，过滤，用乙醇淋洗，得到白色固体，置于真空干燥箱30-40℃，干燥30min以上，得到头孢替唑钠35.44g，收率90％，纯度99.97％，最大单杂0.08％，水分残留0.1％。
实施例2
中间体1的制备
将2-巯基-1,3,4-噻二唑11.82g(0.1mol)、BF3-碳酸二甲酯(0.3mol，按BF3计算)、碳酸二甲酯180ml、醋酸0.1mol加入反应器，再缓慢滴加27.23g(0.1mol)7-ACA，控制反应温度0-10℃搅拌2h，反应完全后，加入冷水，通过滴加氨水调pH至5.5，析晶1h，养晶2-2.5h，离心，干燥得到30.94g中间体1，收率93％，纯度99.2％。
头孢替唑钠粗品的制备
将四氮唑乙酸12.80g(0.1mol)、4-甲基吡啶0.20mol及二氯甲烷200ml加入到反应器中，搅拌溶解，控制温度为-10～-5℃，再将特戊酰氯(0.1mol)分批次加入，搅拌反应1h，制得中间体2，纯度大于99.3％。
向盛有中间体2反应器中加入中间体1(0.093mol)30.94g，控温-15～-10℃搅拌反应1h，然后将温度调至20-25℃，加入0.1mol碳酸氢钠水溶液，搅拌30min，再加水水解、加二氯乙烷萃取、脱活性炭、析晶、离心干燥，所得固体产品为头孢替唑钠粗品39.37g，摩尔收率91％，纯度99.4％。
头孢替唑钠的精制
将头孢替唑钠粗品39.37g溶解于去离子水中，再将溶解的头孢替唑钠按1.5g/min流速加入到472ml乙醇及236ml正己烷混合溶剂中，加热回流溶解配成饱和或过饱和溶液，降温至20～30℃加活性炭脱色，过滤，滤液降温至5℃～10℃析晶1小时，降温到0℃～5℃,养晶2h，过滤，用乙醇淋洗，得到白色固体，置于真空干燥箱30-40℃，干燥30min以上，得到头孢替唑钠34.65g，收率88％，纯度99.95％，最大单杂0.06％，水分残留0.15％。
实施例3
中间体1的制备
将2-巯基-1,3,4-噻二唑11.82g(0.1mol)、BF3-碳酸二甲酯(0.25mol，按BF3计算)、碳酸二甲酯180ml、醋酸0.1mol加入反应器，再缓慢滴加27.23g(0.1mol)7-ACA，控制反应温度0-10℃搅拌2h，反应完全后，加入冷水，通过滴加氨水调pH至5.5，析晶1h，养晶2-2.5h，离心，干燥得到30.60g中间体1，收率92％，纯度99.2％。
头孢替唑钠粗品的制备
将四氮唑乙酸12.80g(0.1mol)、2,6-二甲基吡啶0.15mol及二氯甲烷200ml加入到反应器中，搅拌溶解，控制温度为-10～-5℃，再将特戊酰氯(0.1mol)分批次加入，搅拌反应1h，制得中间体2，纯度大于99.3％。
向盛有中间体2反应器中加入中间体1(0.092mol)30.60g，控温-15～-10℃搅拌反应1h，然后将温度调至20-25℃，加入0.1mol碳酸氢钠水溶液，搅拌30min，再加水水解、加二氯乙烷萃取、脱活性炭、析晶、离心干燥，所得固体产品为头孢替唑钠粗品39.77g，摩尔收率93％，纯度99.5％。
头孢替唑钠的精制
将头孢替唑钠粗品39.77g溶解于去离子水中，再将溶解的头孢替唑钠按1.5g/min流速加入到572ml异丙醇及143ml石油醚混合溶剂中，加热回流溶解配成饱和或过饱和溶液，降温至20～30℃加活性炭脱色，过滤，滤液降温至5℃～10℃析晶1小时，降温到0℃～5℃,养晶2h，过滤，用乙醇淋洗，得到白色固体，置于真空干燥箱30-40℃，干燥30min以上，得到头孢替唑钠33.80g，收率85％，纯度99.93％，最大单杂0.05％，水分残留0.18％。

Claims (9)

1.一种头孢替唑钠的制备方法，其特征在于，所述制备方法包括如下步骤：
(1)中间体1合成
将2-巯基-1,3,4-噻二唑、BF3-碳酸二甲酯、碳酸二甲酯、一定量的酸加入反应器，再缓慢滴加7-ACA，控制反应温度0-10℃搅拌2h，反应完全后，加入冷水，通过滴加氨水调pH至5.5，析晶，离心，干燥得到中间体1；
(2)中间体2合成
将四氮唑乙酸、催化剂及二氯甲烷加入到反应器中，搅拌溶解，控制温度为-10～-5℃，再将特戊酰氯分批次加入，控制温度为-10～-5℃，搅拌反应1h，制得中间体2；
(3)头孢替唑钠粗品合成
向盛有中间体2反应器中加入中间体1，控温-15～-10℃搅拌反应1h，然后将温度调至20-25℃，加入碳酸氢钠水溶液，搅拌30min，再加水水解、加二氯乙烷萃取、脱活性炭、析晶、离心干燥，所得固体产品为头孢替唑钠粗品；
(4)头孢替唑钠的精制
将头孢替唑钠粗品溶解于去离子水中，再将溶解的头孢替唑钠按一定质量流速加入到溶剂A及溶剂B混合溶剂中，加热回流溶解配成饱和或过饱和溶液，降温至20～30℃加活性炭脱色，过滤，滤液降温至5℃～10℃析晶1小时，降温到0℃～5℃,养晶，过滤，用乙醇淋洗，得到白色固体，置于真空干燥箱，干燥30min以上，得到头孢替唑钠；
其中，所述中间体1、中间体2结构式为：
。
2.根据权利要求1中所述的制备方法，其特征在于，步骤(1)7-ACA、2-巯基-1,3,4-噻二唑、BF3-碳酸二甲酯摩尔比为1:1:2.5-3，所述的酸为醋酸或碳酸。
3.根据权利要求1中所述的制备方法，其特征在于，步骤(2)所述的催化剂为4-甲基吡啶或2,6-二甲基吡啶。
4.根据权利要求1中所述的制备方法，其特征在于，步骤(2)中四氮唑乙酸、特戊酰氯、催化剂摩尔比为1:1:1.5-2。
5.根据权利要求1中所述的制备方法，其特征在于，步骤(4)溶剂A为甲醇、乙醇、异丙醇、乙腈、N，N-二甲基甲酰胺或二甲亚砜，溶剂B为二氯甲烷、氯仿、石油醚或正己烷。
6.根据权利要求1中所述的制备方法，其特征在于，步骤(4)中，头孢替唑钠粗品与混合溶剂质量体积比为1:12-18g/ml。
7.根据权利要求1中所述的制备方法，其特征在于，步骤(4)中，溶剂A、溶剂B体积比为为2-4:1。
8.根据权利要求1中所述的制备方法，其特征在于，步骤(4)中，所述的质量流速为1.5g/min。
9.根据权利要求1中所述的制备方法，其特征在于，步骤(4)中，真空干燥温度为30-40℃。
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Cited By (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN109824697A (zh) * 2019-02-28 2019-05-31 广西科伦制药有限公司 一种头孢替唑酸的制备方法
CN111440197A (zh) * 2020-04-09 2020-07-24 辽宁美亚制药有限公司 一种头孢曲松钠的制备方法
CN112174984A (zh) * 2020-10-27 2021-01-05 湖北凌晟药业有限公司 一种头孢替唑酸及其钠盐的制备方法

Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN102219795A (zh) * 2011-07-28 2011-10-19 哈药集团制药总厂 一种头孢替唑钠的制备方法
CN102286001A (zh) * 2011-08-30 2011-12-21 郑州大学 头孢替唑钠的制备方法
CN102617606A (zh) * 2012-03-31 2012-08-01 哈药集团制药总厂 一种头孢替唑钠化合物的制备方法

Patent Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN102219795A (zh) * 2011-07-28 2011-10-19 哈药集团制药总厂 一种头孢替唑钠的制备方法
CN102286001A (zh) * 2011-08-30 2011-12-21 郑州大学 头孢替唑钠的制备方法
CN102617606A (zh) * 2012-03-31 2012-08-01 哈药集团制药总厂 一种头孢替唑钠化合物的制备方法

Non-Patent Citations (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
余江河: "头孢替唑钠合成路线图解", 《南阳师范学院学报(社会科学版) 》 *
元英进等: "《制药工艺学》", 30 June 2007 *
张秋荣等: "头孢替唑钠的合成工艺研究", 《中国药物化学杂志》 *
王道社等: "头孢替唑钠工艺研究", 《化工管理》 *
胡昌勤等: "头孢替唑钠的结晶性研究", 《药学学报》 *

Cited By (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN109824697A (zh) * 2019-02-28 2019-05-31 广西科伦制药有限公司 一种头孢替唑酸的制备方法
CN111440197A (zh) * 2020-04-09 2020-07-24 辽宁美亚制药有限公司 一种头孢曲松钠的制备方法
CN112174984A (zh) * 2020-10-27 2021-01-05 湖北凌晟药业有限公司 一种头孢替唑酸及其钠盐的制备方法

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