CN109824697A - 一种头孢替唑酸的制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种头孢替唑酸的制备方法，属于制药技术领域。其包括如下步骤：中间体MTZ‑1的生产：加入碳酸二甲酯、无水甲酸、7‑ACA和2‑巯基‑1，3，4‑噻二唑，再加入路易斯酸催化剂，反应，离心，干燥，得到中间体MTZ‑1；MTZ的生产：加入二氯甲烷和四氮唑乙酸，冷却，滴加三乙胺，降温，加入4‑甲基吡啶和特戊酰氯，反应，降温，得到混合酸酐；加入MTZ‑1，再滴加三乙胺，反应；搅拌状态下，加水萃取，搅拌，分层后，将水相脱色，将脱色后的溶液调酸结晶析出后，离心、洗涤、干燥，得到MTZ精品，即为所述头孢替唑酸。本发明将现有技术的三步法改为两步法，能够有效地提高收率，降低成本，减少污水排放。
Description
技术领域
本发明涉及一种头孢替唑酸的制备方法，属于制药技术领域。
背景技术
头孢替唑钠，别名益替欣，英文名称：Ceftezole Sodium，化学名称：(6R，7R)-3-〔〔(1，3，4-噻唑-2-基)硫〕甲基〕-7-〔(1H-四唑-1-基)乙酰氨基〕-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂双环[4.2.0]辛-2-烯-2-甲酸钠盐。结构式为：
头孢替唑钠为半合成的头孢菌素衍生物，其作用机理是通过抑制细菌细胞壁的合成而发挥抗菌活性。适应症为呼吸系统感染、泌尿系统感染、败血症、腹膜炎。20世纪70年代在日本、美国、意大利相继生产，属于第一代头孢，因其价格便宜，性能好而在临床上广泛使用。
头孢替唑酸是制备头孢替唑钠的主要原料，其质量的优劣直接影响着头孢替唑钠的质量。
目前，关于头孢替唑酸的制备方法文献报道的不多，主要是以1H-四氮唑乙酸为起始原料，先制得酰氯，然后与7-氨基头孢烷酸(7-ACA)反应制得中间体7-(1H-四氮唑乙酰氨基)头孢烷酸，再与2-巯基-1，3，4-噻二唑在磷酸盐缓冲溶液中发生亲核取代反应制得头孢替唑酸。但是酰氯法对环境造成污染且成本较高、收率较低；其次是在N，N'-二环己基碳二亚胺(DCC)为催化剂作用下7-ACA与1H-四氮唑乙酸反应，生成7-(1H-四氮唑乙酰氨基)头孢烷酸，然后与2-巯基-1，3，4-噻二唑反应生成头孢替唑酸。该路线简单，但收率较低。也有文献报道以混合酸酐法，青霉素酰化酶法等来合成酰化中间体，但是这些方法同样存在收率低、成本高等缺点，另外，以N，N'-二环己基碳二亚胺(DCC)为催化剂，将1H-四氮唑乙酸和2-巯基-1，3，4-噻二唑进行脱水缩合生成1H-四氮唑乙酸-1，3，4-噻二唑-2-硫酯，然后与7-ACA反应直接得到头孢替唑酸。现在用的比较多的合成方法是在路易斯酸催化的条件下，先将7-ACA与2-巯基-1，3，4-噻二唑反应生成中间体，再用混合酸酐法将中间体与1H-四氮唑乙酸反应来制得头孢替唑酸。我公司现在采用的就是这个工艺路线。
现有技术的头孢替唑酸的制备方法为三步法，存在的问题是：工艺流程复杂，步骤繁琐，生产成本高，具体包括如下步骤：步骤1：中间体MTZ-1的生产，包括反应、结晶、离心和干燥；步骤2：MTZ粗品的生产，包括反应、结晶、离心；步骤3：MTZ粗品的精制，包括溶解、氧化铝柱脱色、结晶、离心、干燥；过程较复杂，工时过长且收率偏低。
综上，亟需开发一种新的头孢替唑酸的制备方法，来弥补上述缺陷。
发明内容
本发明的目的，是提供一种头孢替唑酸的制备方法。本发明的头孢替唑酸的制备方法，将现有技术的三步法改为两步法，取消了MTZ粗品合成步骤中的结晶、离心操作；将MTZ粗品的溶液直接脱色、结晶，降低了物料在结晶、离心时的损耗，减少了用于结晶操作中的丙酮、盐酸和洗涤水的用量，能够有效地提高收率、降低成本、减少污水排放。
本发明解决上述技术问题的技术方案如下：一种头孢替唑酸的制备方法，包括如下步骤：
步骤1：中间体MTZ-1的生产
在反应釜中加入碳酸二甲酯、无水甲酸、7-ACA和2-巯基-1，3，4-噻二唑，搅拌状态下降温到0℃-20℃；再加入路易斯酸催化剂，控制温度为10℃-30℃，反应50min-75min后，得到MTZ-1反应液；
将MTZ-1反应液转入到所述反应液2.0-3.0倍重量的水中，调节pH值为1.0-3.0，离心，干燥，得到中间体MTZ-1；
其中，所述路易斯酸催化剂与7-ACA的重量比为(3.0-5.0):1.0；所述2-巯基-1，3，4-噻二唑与7-ACA的重量比为(0.4-0.6):1.0；所述碳酸二甲酯与7-ACA的重量比为(3.0-5.0):1.0；所述无水甲酸与7-ACA的重量比为(0.4-0.5):1.0；
步骤2：MTZ的生产
在反应釜中加入二氯甲烷和四氮唑乙酸，冷却到-10℃，搅拌状态下滴加三乙胺至四氮唑乙酸全部溶解，降温到-30℃至-40℃，加入4-甲基吡啶和特戊酰氯，在-20℃至-30℃反应60min-90min，然后降温到-30℃，得到混合酸酐；其中，所述二氯甲烷与四氮唑乙酸的重量比为(15.0-25.0):1.0；所述特戊酰氯与四氮唑乙酸的重量比为(0.8-1.0):1.0；所述4-甲基吡啶与四氮唑乙酸的重量比为0.003:1.0；
搅拌状态下，向混合酸酐中加入步骤1得到的MTZ-1，再滴加三乙胺至MTZ-1全部溶解，然后在-20℃至-30℃反应60min-90min，得到MTZ反应液；
搅拌状态下，加入MTZ反应液体积0.5-1.0倍的水，在-20℃至-30℃搅拌30min，分层后，将水相脱色，将脱色后的溶液转移到结晶釜中，调节pH值为1.0-2.0，待结晶析出后，离心、洗涤、干燥，得到MTZ精品，即为所述头孢替唑酸；其中，所述MTZ-1与四氮唑乙酸的重量比为(2.0-3.0):1.0。
本发明的原理：
本发明的步骤1中，MTZ-1，中文名称：(6R,7R)-3-[(1,3,4-噻二唑-2-基)硫代甲基]-7-氨基-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂双环[4.2.0]辛-2-烯-2-甲酸,英文名称：
(6R,7R)-3-((1,3,4-thiadiazol-2-ylthio)methyl)-7-amino-8-oxo-5-thia-1-aza-bicyclo[4.2.0]oct-2-ene-2-carboxylic acid。
步骤1涉及的反应式为：
本发明的步骤2中，MTZ，中文名称:(6R,7R)-3-[(1,3,4-噻二唑-2-基)硫代甲基]-8-氧代-7-[2-(1H-四唑-1-基)乙酰氨基]-5-硫杂-1-氮杂双环[4.2.0]辛-2-烯-2-甲酸,中文别名：头孢替唑酸，英文名称：
(6R,7R)-3-((1,3,4-thiadiazol-2-ylthio)methyl)-7-(2-(1H-tetrazol-1-yl)acetamido)-8-oxo-5-thia-1-aza-bicyclo[4.2.0]oct-2-ene-2-carboxylic acid。
步骤2中涉及的反应式为：
本发明将MTZ粗品的生产与MTZ粗品的精制合并成了步骤2，省去了粗品生产中的结晶、离心的环节。
在上述技术方案的基础上，本发明还可以做如下改进。
进一步，步骤1中，所述调节pH采用碳酸钠、氨水、三乙胺、碳酸氢钠和氢氧化钠中的一种或多种的混合物。
采用上述进一步的有益效果是：可以根据生产工艺的需求来选择合适的碱性试剂。
进一步，步骤1中，所述路易斯酸催化剂为三氟化硼碳酸二甲酯、三氟化硼乙腈或三氟化硼乙醚中的一种。
采用上述进一步的有益效果是：可以根据市场的供应情况或价格来选用合适的反应催化剂。
进一步，步骤1中，所述离心的速度为600-1000转/分钟，时间为5-6小时。
进一步，步骤1中，所述干燥的温度为45-55℃，时间为6-7小时，采用的设备为沸腾干燥床或鼓风干燥箱。
进一步，步骤2中，所述冷却到-20℃以下是采用的液氮降温。
进一步，步骤2中，所述脱色采用装有氧化铝的脱色柱。
采用上述进一步的有益效果是：装有氧化铝的脱色柱，可以反复的活化使用，可以降低生产成本。
进一步，步骤2中，所述调节pH值采用盐酸、硫酸或乙酸中的一种。
进一步，步骤2中，所述离心的速度为500-1000转/分钟，时间为6-7小时；所述洗涤溶剂采用纯化水或乙醇。
进一步，步骤2中，所述干燥的温度为40℃-45℃，时间为8-10小时，采用的设备为沸腾干燥床或鼓风干燥箱。
本发明的有益效果：
(1)本发明的头孢替唑酸的制备方法，将现有技术的三步法改为两步法，取消了MTZ粗品合成步骤中的结晶、离心操作；将MTZ粗品的溶液直接脱色、结晶，降低了物料在结晶、离心时的损耗，减少了用于结晶操作中的丙酮、盐酸和洗涤水的用量，能够有效地提高收率、降低成本、减少污水排放。
(2)采用本发明的头孢替唑酸的制备方法，每生产1kg的MTZ可以节约18.7kg的纯化水、0.1kg的盐酸、0.2kg的碳酸氢钠和1.1kg的丙酮，大大地降低了生产成本。
(3)本发明制备的头孢替唑酸，质量没有明显降低，但是工艺流程简单，成本较低，适合大规模的推广和应用。
具体实施方式
以下结合具体实施例对本发明的原理和特征进行描述，所举实例只用于解释本发明，并非用于限定本发明的范围。
实施例1
本实施例的头孢替唑酸的制备方法，包括如下步骤：
步骤1：中间体MTZ-1的生产
在反应釜中加入碳酸二甲酯33.0kg、无水甲酸5.0kg、7-ACA 11.0kg和2-巯基-1，3，4-噻二唑5.5kg，搅拌状态下降温到0℃；再加入三氟化硼碳酸二甲酯33.0kg，控制温度为10℃，反应50min后，得到MTZ-1反应液。
将MTZ-1反应液转入到所述反应液2.0倍重量的水中，采用碳酸钠固体调节pH值为1.0，采用转速为600转/分钟离心6小时，采用沸腾干燥床在45℃干燥7小时，得到11.9kg中间体MTZ-1。
步骤2：MTZ的生产
在反应釜中加入二氯甲烷100kg和四氮唑乙酸5.5kg，冷却到-10℃，搅拌状态下滴加三乙胺至四氮唑乙酸全部溶解，用液氮降温到-30℃，加入16.5g 4-甲基吡啶和5.17kg特戊酰氯，在-20℃反应90min，然后降温到-30℃，得到混合酸酐。
搅拌状态下，向混合酸酐中加入步骤1得到的MTZ-1，再滴加三乙胺至MTZ-1全部溶解，然后在-20℃反应90min，得到MTZ反应液。
搅拌状态下，加入MTZ反应液体积的0.5倍水，在-20℃搅拌30min，分层后，将水相通入装有氧化铝的脱色柱中进行脱色，将脱色后的溶液转移到结晶釜中，采用盐酸调节pH值为1.0，待结晶析出后，采用转速500转/分钟离心7小时，用纯化水80L洗涤，采用沸腾干燥床在40℃干燥10小时，得到MTZ精品14.8kg，即为所述头孢替唑酸。
实施例2
本实施例的头孢替唑酸的制备方法，包括如下步骤：
步骤1：中间体MTZ-1的生产
在反应釜中加入碳酸二甲酯44.0kg、无水甲酸5.5kg、7-ACA 11.0kg和2-巯基-1，3，4-噻二唑4.9kg，搅拌状态下降温到10℃；再加入三氟化硼乙腈37.5kg，控制温度为20℃，反应60min后，得到MTZ-1反应液。
将MTZ-1反应液转入到所述反应液2.5倍重量的水中，采用氨水调节pH值为2.0，采用转速为800转/分钟离心5.5小时，采用鼓风干燥箱在50℃干燥6.5小时，得到12.2kg中间体MTZ-1。
步骤2：MTZ的生产
在反应釜中加入100kg二氯甲烷和4.90kg四氮唑乙酸，冷却到-10℃，搅拌状态下滴加三乙胺至四氮唑乙酸全部溶解，用液氮降温到-35℃，加入14.7g 4-甲基吡啶和特戊酰氯4.50kg，在-25℃反应75min，然后降温到-30℃，得到混合酸酐。
搅拌状态下，向混合酸酐中加入步骤1得到的MTZ-1，再滴加三乙胺至MTZ-1全部溶解，然后在-25℃下反应75min，得到MTZ反应液。
搅拌状态下，加入MTZ反应液体积的0.8倍水，在-25℃搅拌30min，分层后，将水相通入装有氧化铝的脱色柱中进行脱色，将脱色后的溶液转移到结晶釜中，采用硫酸调节pH值为1.5，待结晶析出后，采用转速800转/分钟离心6.5小时，用乙醇80L洗涤，采用沸腾干燥床在42℃干燥9小时，得到MTZ精品15.3kg，即为所述头孢替唑酸。
实施例3
本实施例的头孢替唑酸的制备方法，包括如下步骤：
步骤1：中间体MTZ-1的生产
在反应釜中加入碳酸二甲酯50.0kg、无水甲酸5.5kg、7-ACA 11.0kg和2-巯基-1，3，4-噻二唑7.0kg，搅拌状态下降温到20℃；再加入三氟化硼乙醚50.0kg，控制温度为30℃，反应75min后，得到MTZ-1反应液。
将MTZ-1反应液转入到所述反应液3.0倍重量的水中，采用三乙胺调节pH值为3.0，采用转速为1000转/分钟离心5小时，采用鼓风干燥箱在55℃干燥6小时，得到12.0kg中间体MTZ-1。
步骤2：MTZ的生产
在反应釜中加入二氯甲烷100kg和四氮唑乙酸4.5kg，冷却到-10℃，搅拌状态下滴加三乙胺至四氮唑乙酸全部溶解，用液氮降温到-40℃，加入4-甲基吡啶13.5g和特戊酰氯4.23kg，在-30℃反应60min，然后降温到-30℃，得到混合酸酐。
搅拌状态下，向混合酸酐中加入步骤1得到的MTZ-1，再滴加三乙胺至MTZ-1全部溶解，然后在-25℃下反应60min，得到MTZ反应液。
搅拌状态下，加入MTZ反应液体积的1.0倍水，在-30℃搅拌30min，分层后，将水相通入装有氧化铝的脱色柱中进行脱色，将脱色后的溶液转移到结晶釜中，采用乙酸调节pH值为2.0，待结晶析出后，采用转速1000转/分钟离心6小时，用乙醇80L洗涤，采用沸腾干燥床在45℃干燥8小时，得到MTZ精品14.9kg，即为所述头孢替唑酸。
对比例
以现有技术的三步法制备头孢替唑酸为对比例。本对比例与实施例2的步骤1相同，步骤2的混合酸酐的制备和MTZ反应液的制备也相同，步骤3的头孢替唑酸的制备不同，具体的制备方法为：
步骤1：中间体MTZ-1的生产
与实施例2相同。
步骤2：MTZ粗品的生产
与实施例2相同，得到混合酸酐。
与实施例2相同，得到MTZ反应液。
搅拌状态下，加入MTZ反应液体积的0.8倍水，在-25℃搅拌30min，分层后，将水相用硫酸调节pH值为1.5，待结晶析出后，采用转速为700转/分钟离心6.5小时，用乙醇80L洗涤，得到MTZ粗品。
步骤3：MTZ粗品的精制
反应釜中加入80L纯化水，投入步骤2得到的MTZ粗品，降温到10℃，开始缓慢加入碳酸氢钠固体，调节pH值为5.9～6.0(碳酸氢钠固体用量约为3kg)。加完碳酸氢钠固体后，开启搅拌溶解澄清。
将水相通入装有氧化铝的脱色柱中进行脱色，将脱色后的溶液转移到结晶釜中，加入15.6kg丙酮。用盐酸调节pH值为1.5，待结晶析出后，采用转速为700转/分钟离心6.5小时，用乙醇80L洗涤，采用鼓风干燥箱在42℃干燥9小时，得到MTZ精品，得到MTZ精品14.0kg，即为所述头孢替唑酸。
本对比例制备得到的头孢替唑酸的具体性能参数(头孢替唑酸溶解在2％碳酸氢钠溶液中，按照头孢替唑钠的国家药典方法检测)，结果如表1所示：
表1对比例得到的头孢替唑酸的具体性能参数
| 批号 | 质量收率(％) | 澄清度 | 溶液颜色 | 水分(％) | 干品(％) | 单杂(％) | 总杂(％) |
| 001 | 116.6 | ＜1# | ＜YG2 | 1.0 | 100.8 | 0.060 | 0.110 |
| 002 | 117.4 | ＜0.5# | ＜YG1 | 0.9 | 100.5 | 0.066 | 0.107 |
| 003 | 118.1 | ＜0.5# | ＜YG1 | 1.7 | 101.0 | 0.043 | 0.042 |
| 004 | 111 | ＜0.5# | ＜YG1 | 0.4 | 101.0 | 0.112 | 0.260 |
| 005 | 115.5 | ＜0.5# | ＜YG1 | 1.5 | 98.2 | 0.136 | 0.229 |
| 006 | 117.5 | ＜0.5# | ＜YG1 | 0.9 | 100.5 | 0.152 | 0.444 |
| 007 | 118.52 | ＜0.5# | ＜YG1 | 1.5 | 98.8 | 0.128 | 0.379 |
| 008 | 110.76 | ＜0.5# | ＜YG1 | 1.2 | 100.5 | 0.126 | 0.264 |
| 009 | 111.5 | ＜0.5# | ＜YG1 | 1.5 | 100.9 | 0.083 | 0.132 |
| 010 | 113 | ＜0.5# | ＜YG1 | 0.9 | 101.2 | 0.096 | 0.249 |
| 平均 | 115.0 | ＜0.5# | ＜YG1 | 1.2 | 100.3 | 0.100 | 0.222 |
实施例2制备得到的头孢替唑酸的具体性能参数，如表2所示：
表2实施例2得到的头孢替唑酸的具体性能参数
| 批号 | 质量收率(％) | 澄清度 | 溶液颜色 | 水分(％) | 干品(％) | 单杂(％) | 总杂(％) |
| 001 | 122.3 | ＜0.5# | ＜YG1 | 0.3 | 99.5 | 0.160 | 0.332 |
| 002 | 130.5 | ＜0.5# | ＜YG1 | 1.1 | 100.2 | 0.091 | 0.091 |
| 003 | 121.2 | ＜0.5# | ＝YG1 | 0.4 | 100.4 | 0.138 | 0.274 |
| 004 | 126.5 | ＜0.5# | ＝YG1 | 0.3 | 100.5 | 0.099 | 0.177 |
| 005 | 125 | ＜0.5# | ＜YG1 | 1.0 | 99.9 | 0.093 | 0.228 |
| 006 | 125 | ＜0.5# | ＝YG1 | 0.6 | 99.4 | 0.114 | 0.261 |
| 007 | 124 | ＜0.5# | ＜YG1 | 1.1 | 99.7 | 0.108 | 0.255 |
| 008 | 123.8 | ＜0.5# | ＜YG1 | 1.4 | 100.0 | 0.154 | 0.375 |
| 009 | 128.33 | ＜0.5# | ＝YG1 | 0.6 | 99.8 | 0.152 | 0.228 |
| 010 | 126.5 | ＜0.5# | ＜YG1 | 0.9 | 99.8 | 0.122 | 0.197 |
| 平均 | 125.3 | ＜0.5# | ＜YG1 | 0.8 | 99.9 | 0.123 | 0.242 |
由此可见，跟对比例相比，本发明实施例2得到的头孢替唑酸的质量没有明显下降，而收率提高了约8.96％。此外，再加上减少的试剂用量与废水排放量，每生产1kg的MTZ可以节约18.7kg的纯化水、0.1kg的盐酸、0.2kg的碳酸氢钠和1.1kg的丙酮，可以大大的降低生产成本。
总结：本发明的头孢替唑酸的制备方法，将现有技术的三步法改为两步法，取消了MTZ粗品合成步骤中的结晶、离心操作；将MTZ粗品的溶液直接脱色、结晶，降低了物料在结晶、离心时的损耗，减少了用于结晶操作中的丙酮、盐酸和洗涤水的用量，能够有效地提高收率、降低成本、减少污水排放。
采用本发明的头孢替唑酸的制备方法，在质量没有明显下降的情况下，每生产1kg的MTZ可以节约18.7kg的纯化水、0.1kg的盐酸、0.2kg的碳酸氢钠和1.1kg的丙酮，大大地降低了生产成本。
以上所述仅为本发明的较佳实施例，并不用以限制本发明，凡在本发明的精神和原则之内，所作的任何修改、等同替换、改进等，均应包含在本发明的保护范围之内。
Claims (10)
1.一种头孢替唑酸的制备方法，其特征在于，包括如下步骤：
步骤1：中间体MTZ-1的生产
在反应釜中加入碳酸二甲酯、无水甲酸、7-ACA和2-巯基-1，3，4-噻二唑，搅拌状态下降温到0℃-20℃；再加入路易斯酸催化剂，控制温度为10℃-30℃，反应50min-75min后，得到MTZ-1反应液；
将MTZ-1反应液转入到所述反应液2.0-3.0倍重量的水中，调节pH值为1.0-3.0，离心，干燥，得到中间体MTZ-1；
其中，所述路易斯酸催化剂与7-ACA的重量比为(3.0-5.0):1.0；所述2-巯基-1，3，4-噻二唑与7-ACA的重量比为(0.4-0.6):1.0；所述碳酸二甲酯与7-ACA的重量比为(3.0-5.0):1.0；所述无水甲酸与7-ACA的重量比为(0.4-0.5):1.0；
步骤2：MTZ的生产
在反应釜中加入二氯甲烷和四氮唑乙酸，冷却到-10℃，搅拌状态下滴加三乙胺至四氮唑乙酸全部溶解，降温到-30℃至-40℃，加入4-甲基吡啶和特戊酰氯，在-20℃至-30℃反应60min-90min，然后降温到-30℃，得到混合酸酐；其中，所述二氯甲烷与四氮唑乙酸的重量比为(15.0-25.0):1.0；所述特戊酰氯与四氮唑乙酸的重量比为(0.8-1.0):1.0；所述4-甲基吡啶与四氮唑乙酸的重量比为0.003:1.0；
搅拌状态下，向混合酸酐中加入步骤1得到的MTZ-1，再滴加三乙胺至MTZ-1全部溶解，然后在-20℃至-30℃反应60min-90min，得到MTZ反应液；
搅拌状态下，加入MTZ反应液体积0.5-1.0倍的水，在-20℃至-30℃搅拌30min，分层后，将水相脱色，将脱色后的溶液转移到结晶釜中，调节pH值为1.0-2.0，待结晶析出后，离心、洗涤、干燥，得到MTZ精品，即为所述头孢替唑酸；其中，所述MTZ-1与四氮唑乙酸的重量比为(2.0-3.0):1.0。
2.根据权利要求1所述的头孢替唑酸的制备方法，其特征在于，步骤1中，所述调节pH采用碳酸钠、氨水、三乙胺、碳酸氢钠和氢氧化钠中的一种或多种的混合物。
3.根据权利要求1所述的头孢替唑酸的制备方法，其特征在于，步骤1中，所述路易斯酸催化剂为三氟化硼碳酸二甲酯、三氟化硼乙腈或三氟化硼乙醚中的一种。
4.根据权利要求1所述的头孢替唑酸的制备方法，其特征在于，步骤1中，所述离心的速度为600-1000转/分钟，时间为5-6小时。
5.根据权利要求1所述的头孢替唑酸的制备方法，其特征在于，步骤1中，所述干燥的温度为45-55℃，时间为6-7小时，采用的设备为沸腾干燥床或鼓风干燥箱。
6.根据权利要求1所述的头孢替唑酸的制备方法，其特征在于，步骤2中，所述冷却到-20℃以下时采用液氮冷却。
7.根据权利要求1所述的头孢替唑酸的制备方法，其特征在于，步骤2中，所述脱色采用装有氧化铝的脱色柱。
8.根据权利要求1所述的头孢替唑酸的制备方法，其特征在于，步骤1中，步骤2中，所述调节pH值采用盐酸、硫酸或乙酸中的一种。
9.根据权利要求1所述的头孢替唑酸的制备方法，其特征在于，步骤2中，所述离心的速度为500-1000转/分钟，时间为6-7小时；所述洗涤溶剂采用纯化水或乙醇。
10.根据权利要求1所述的头孢替唑酸的制备方法，其特征在于，步骤2中，所述干燥的温度为40℃-45℃，时间为8-10小时，采用的设备为沸腾干燥床或鼓风干燥箱。
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| RJ01 | Rejection of invention patent application after publication | ||
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