CN106511281A - 一种注射用头孢孟多酯钠粉针制剂的制备方法 - Google Patents
一种注射用头孢孟多酯钠粉针制剂的制备方法 Download PDFInfo
- Publication number
- CN106511281A CN106511281A CN201610874017.9A CN201610874017A CN106511281A CN 106511281 A CN106511281 A CN 106511281A CN 201610874017 A CN201610874017 A CN 201610874017A CN 106511281 A CN106511281 A CN 106511281A
- Authority
- CN
- China
- Prior art keywords
- temperature
- preparation
- tank
- cefamandole nafate
- acid
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Pending
Links
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
- A61K9/19—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles lyophilised, i.e. freeze-dried, solutions or dispersions
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/54—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one sulfur as the ring hetero atoms, e.g. sulthiame
- A61K31/542—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one sulfur as the ring hetero atoms, e.g. sulthiame ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems
- A61K31/545—Compounds containing 5-thia-1-azabicyclo [4.2.0] octane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. cephalosporins, cefaclor, or cephalexine
- A61K31/546—Compounds containing 5-thia-1-azabicyclo [4.2.0] octane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. cephalosporins, cefaclor, or cephalexine containing further heterocyclic rings, e.g. cephalothin
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
- A61K9/0019—Injectable compositions; Intramuscular, intravenous, arterial, subcutaneous administration; Compositions to be administered through the skin in an invasive manner
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D501/00—Heterocyclic compounds containing 5-thia-1-azabicyclo [4.2.0] octane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. cephalosporins; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulfur-containing hetero ring
- C07D501/02—Preparation
- C07D501/04—Preparation from compounds already containing the ring or condensed ring systems, e.g. by dehydrogenation of the ring, by introduction, elimination or modification of substituents
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D501/00—Heterocyclic compounds containing 5-thia-1-azabicyclo [4.2.0] octane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. cephalosporins; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulfur-containing hetero ring
- C07D501/02—Preparation
- C07D501/12—Separation; Purification
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D501/00—Heterocyclic compounds containing 5-thia-1-azabicyclo [4.2.0] octane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. cephalosporins; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulfur-containing hetero ring
- C07D501/14—Compounds having a nitrogen atom directly attached in position 7
- C07D501/16—Compounds having a nitrogen atom directly attached in position 7 with a double bond between positions 2 and 3
- C07D501/20—7-Acylaminocephalosporanic or substituted 7-acylaminocephalosporanic acids in which the acyl radicals are derived from carboxylic acids
- C07D501/24—7-Acylaminocephalosporanic or substituted 7-acylaminocephalosporanic acids in which the acyl radicals are derived from carboxylic acids with hydrocarbon radicals, substituted by hetero atoms or hetero rings, attached in position 3
- C07D501/36—Methylene radicals, substituted by sulfur atoms
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Dermatology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Abstract
本发明公开了一种注射用头孢孟多酯钠粉针制剂的制备方法,包括以下步骤:①菌种制备;②种子罐的准备及培养;③发酵罐的准备及培养;④过滤;⑤脱色、浓缩;⑥反应罐和管路的准备;⑦酶催化反应的准备;⑧酶催化反应;⑨结晶;⑩离心、真空干燥;⑪7‑ATCA的制备;⑫头孢孟多酯酸的制备;⑬头孢孟多酯钠的制备;⑭无菌分装得到注射用头孢孟多酯钠粉针制剂。本发明提供一种通过对于7‑ACA制备过程的改进,进而改进头孢孟多的产品质量的方法。
Description
技术领域
本发明涉及一种注射用头孢孟多酯钠粉针制剂的制备方法,属于原料药物的制备领域。
背景技术
头孢孟多酯钠作为头孢品种中的较大品种,目前市场潜力巨大,本品为第二代头孢菌素类抗生素。其结构式为:
本品为化学名称:(6R,7R)-7(R)-(2-甲酰氧基-2-苯乙酰胺基]-3[[(1-甲基-1H-四唑-5-基)硫代]甲基]-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂双环[4.2.0]辛-2-烯-2-羧酸钠盐。按无水物计算,含头孢孟多(C18H17N6NaO6S2)84.0%~93.0%。
在头孢孟多酯钠生产研究过程中,通过对原料的7-ACA的发酵方式的改进使得影响了头孢孟多酯钠粉针制剂的反应效率和产品的质量,目前,缺少一种提高产品反应效率和质量的生产反应的技术方法。
本课题依托“创新药物研究与开发技术体系建设”国家重点专项,对生物菌种资源库及新药筛选和先导化合物的发现、微生物来源创新药物的研发与孵化、产业化试验等系列技术创新平台的建设,形成以微生物发酵药物和关键技术研究为主线的包括“原始创新-新产品研发和中试研究-产业化孵化”在内的完整的技术创新体系,完成了10个以上的微生物发酵类新药、新产品的试孵化。
发明内容
本发明需要解决的技术问题是如何提供一种通过对于7-ACA制备过程的改进,进而改进头孢孟多的产品质量的方法。
为解决上述技术问题,本发明所采用的技术方案是:
一种注射用头孢孟多酯钠粉针制剂的制备方法,包括以下步骤:
①菌种制备:将保藏的冷冻管恢复至室温后涂斜面,培养一段时间后冷藏,使用时向斜面种子中倒入无菌水制成种子液;
②种子罐的准备及培养:在配料罐1中将原料投料后由配料罐压入种子罐中,用蒸汽对种子罐进行高温灭菌,并将料液降温;步骤①中的种子液经过产孢发酵后得到的孢子液,孢子液接入一级种子罐中在一定通气量、温度和pH下培养一段时间;移种至二级种子罐,孢子液在二级种子罐中在一定通气量、温度和pH下培养一段时间;移种至三级种子罐,孢子液在三级种子罐中在一定通气量、温度和pH下培养一段时间,效价长至一定值时的发酵液1移种至发酵罐中备用;
③发酵罐的准备及培养:在配料罐2中将原料投料后由配料罐压入种子罐中,用蒸汽进行高温灭菌,并用冷媒水将料液降温;将培养好的发酵液1移种至发酵罐,保持前期、中后期温度、通气量为保持一定范围,并根据体系中参数补加碳源、氮源并用氨水调节pH,当pH和残油量达到一定值时放罐,得到发酵液2;
④过滤:将发酵液压入酸化罐,加入硫酸进行酸化,控制pH得到酸化的料液,将酸化后的料液用陶瓷膜过滤得到澄清的滤液和滤渣;
⑤脱色、浓缩:将滤液用树脂对预处理脱色、吸附解析附和再次脱色得到脱色的料液,将脱色的料液采用纳滤浓缩,得到CPC料液备用,结晶得到头C钠盐;
⑥反应罐和管路的准备:将反应罐和管路在使用前用氢氧化钠溶液浸泡,并用水洗涤,将酰化酶投入到转化罐中,纯水清洗后,吹干待用;
⑦酶催化反应的准备:向配料罐中加入纯水,控温下加入头C钠盐,搅拌至完全溶解,调节pH至弱碱性,加纯水,得到反应液;
⑧酶催化反应:将反应液在控温下搅拌,用氨水控制pH值,当反应液中浓度为1.0mg/ml,停止加入氨水,维持pH在10min保持不变,终止反应;
⑨结晶:将步骤⑧中的料液打入至结晶罐中,搅拌下加入结晶助剂,加入盐酸调节pH至6.0时减慢加酸的速度,在一定时间内调节pH至pH5.2~5.8,停止加酸,搅拌,再次加入盐酸调节pH至3.0~4.2,控制温度0~5℃,停止搅拌,养晶一段时间,放料;
⑩离心、真空干燥:将步骤⑨中的晶体中加入冷纯水并顶洗,再用冷丙酮顶洗后进行真空干燥,得到7-ACA;
7-ATCA的制备:向乙腈、甲巯四氮唑、B3F-乙腈中加入7-ACA,搅拌溶解得到溶液,升温至35℃,反应一段时间后降温至5℃,将溶液转入装有预冷纯化水中,缓慢搅拌并调节pH至强酸性,在一定温度下养晶,过滤并干燥,得到7-ATCA;
头孢孟多酯酸的制备:将7-ATCA加入到乙酸乙酯中,搅拌下加入N,O-双三甲硅基乙酰胺,升温至35℃,反应一段时间至澄清,降温至-10℃,向体系中滴加甲酰基扁桃酸酰氯,升温至0℃,反应60min,加入纯化水搅拌后静置;在有机相中脱水、脱色、过滤,将滤液进行浓缩,得到头孢孟多酯酸溶液;
头孢孟多酯钠的制备:将异辛酸钠溶于丙酮和无水乙醇中,得到异辛酸钠溶液,将步骤中的头孢孟多酯酸溶液降温至10℃,并加入到加入异辛酸钠溶液中,搅拌升温至30℃,养晶一段时间,过滤、真空干燥,得到头孢孟多酯钠固体;
无菌分装:无菌分装得到注射用头孢孟多酯钠粉针制剂。
本发明技术方案的进一步改进在于:所述步骤①中培养时间为7~10天,冷藏温度为27~29℃。
本发明技术方案的进一步改进在于:所述步骤②中原材料为花生饼粉、豆饼粉、葡萄糖、玉米浆的一种或几种,用冷媒水将料液降温,步骤②和步骤③中高温灭菌的温度为121~123℃,降温至27~29℃,一级种子罐中通气量为1:0.8~1:1.5,温度为27~29℃,pH为6.8~7.8,培养时间为80~100h;二级种子罐中通气量为1:0.8~1:1.5,温度为27~29℃,pH为6.8~7.8,培养时间为40~60h;三级种子罐中通气量为1:0.8~1:1.5,温度为27~29℃,pH为6.8~7.8,培养时间为40~60h,效价长至1000~3000u/ml时移种至发酵罐。
本发明技术方案的进一步改进在于:所述步骤③中原材料为花生饼粉、玉米饼粉、玉米浆、糊精、谷朊粉中的一种或几种,前期温度为27~29℃、中后期温度为24~26℃、通气量为1:0.8~1:1.5,步骤③中参数为pH、氨氮、溶氧、效价增长、菌丝形态和菌丝量,碳源、氮源为液糖、豆油、硫酸铵;放罐时pH为5.0~5.7,残油量为1%以下。
本发明技术方案的进一步改进在于:所述步骤④中硫酸的质量分数为25~30%,pH为2.4~2.8,步骤⑥中氢氧化钠的浓度为1mol/L。
本发明技术方案的进一步改进在于:所述步骤⑦中温度为18~20℃,用3~5mol/L的氨水调节pH为7~8,加水至5~6m3;步骤⑧中3~5mol/L氨水控制pH值为7.8~8.5。
本发明技术方案的进一步改进在于:所述步骤⑨中结晶助剂的加入量为料液体积比的0.1‰,盐酸的浓度为12mol/L,在5~30min内调节pH,养晶时间为30~60min。
本发明技术方案的进一步改进在于:所述步骤⑩中冷纯水顶洗的次数为3~5次,每批料冷纯水总用量1~1.5m3,冷丙酮顶洗2~3次,总用量0.5~1m3,真空干燥的温度为35~40℃,真空度为≤-0.098Mpa,干燥时间为1~4h。
本发明技术方案的进一步改进在于:所述步骤反应时间为2~3h,用质量分数为10%的氨水调节pH至3.0,养晶温度为0~5℃,养晶时间为90min。
本发明技术方案的进一步改进在于:所述步骤中反应3~4h,脱水剂为无水硫酸镁,脱色剂为活性炭;步骤中养晶时间为60~70min。
由于采用了上述技术方案,本发明取得的技术进步是:
本发明通过改进7-ACA制备过程中的发酵和提取技术,7-ACA的质量有所改进,从而,提高了注射用头孢孟多酯钠粉针制剂的质量。
本发明中通过陶瓷膜过滤得到澄清的滤液进行预处理脱色、、吸附解析附和再次脱色,由于三个过程中所用的是不孔径的树脂其具有比表面积和网孔孔径不同,使得每个孔径的料液都可以实现脱色的效果,也保证了最终产品头孢孟多酯钠粉针制剂的质量。
本发明中利用纳滤浓缩的方法,将完成脱色处理的料液中含有少量、浓度低的原料液使用纳滤浓缩的方法回收,相较于传统的结晶方法回收率更高,损失小,同时,也保护了其抗菌的活性,保证了得到的头C钠盐的纯度,进而也提高了在后续过程中生产注射用头孢孟多酯钠粉针制剂的质量。
本发明在结晶后在晶体中加入冷纯水和冷丙酮并进行顶洗,既可以保证结晶能提高滤液质量和产率,又能简化操作工艺流程的提纯产品,减小了滤液中产品的损失,提高了滤液效价。
具体实施方式
下面对本发明做进一步详细说明,包括以下步骤:
①菌种制备:将保藏的冷冻管恢复至室温后涂斜面,培养7~10天后冷藏,冷藏温度为27~29℃,使用时向斜面种子中倒入无菌水制成种子液;
②种子罐的准备及培养:在配料罐1中将葡萄糖、玉米浆投料,投料后由配料罐压入种子罐中,用蒸汽对种子罐进行温度为121~123℃的高温灭菌,并将料液用冷媒水将料液降温至27~29℃;步骤①中的种子液经过产孢发酵后得到的孢子液,孢子液接入一级种子罐中在通气量为1:0.8~1:1.5,温度为27~29℃,pH为6.8~7.8的条件下培养时间为80~100h;移种至二级种子罐,孢子液在二级种子罐中在通气量为1:0.8~1:1.5,温度为27~29℃,pH为6.8~7.8的条件下培养时间为40~60h;然后,移种至三级种子罐,孢子液在三级种子罐中在通气量为1:0.8~1:1.5,温度为27~29℃,pH为6.8~7.8的条件下培养时间为40~60h,效价长至1000~3000u/ml时移种至发酵罐中备用;
③发酵罐的准备及培养:在配料罐2中将花生饼粉谷朊粉中投料,由配料罐压入种子罐中,用蒸汽进行高温灭菌,灭菌温度121~123℃,灭菌结束后用冷媒水将料液降温至27~29℃;将培养好的发酵液1移种至发酵罐,前期温度27~29℃,中后期温度24~26℃,通气量1:0.8~1:1.5,发酵过程中,根据pH、氨氮、溶氧、效价增长、菌丝形态、菌丝量进行综合分析,适量补加液糖、豆油、硫酸铵、氨水,放罐前控制pH在5~6、残油量在1%以下,得到发酵液2;
④过滤:将发酵液压入酸化罐,加入质量分数为25~30%硫酸进行酸化,控制pH为2.4~2.8得到酸化的料液,将酸化后的料液用膜进行过滤至得到澄清的滤液和滤渣;
⑤脱色、浓缩:将滤液经过膜过滤,用蓝晓厂家生产的LX1180树脂对滤液进行预脱色处理,脱色后的料液用LX18树脂进行吸附后进行解析,解析后的料液再通过LX67进行脱色,将脱色的料液采用纳滤浓缩,得到CPC料液备用,结晶得到头C钠盐;
⑥反应罐和管路的准备:反应罐和管路在使用前用1mol/L左右的氢氧化钠溶液浸泡,用工业用水清洗,再用纯水彻底清洗,将要使用的酰化酶投入到相应的转化罐,酶的投量18~20MU,用纯水清洗,每次加2~3m3纯水,清洗4~5遍,清洗完毕吹干待用;
⑦酶催化反应的准备:向配料罐中加入纯水,控制温度为18~20℃下加入头C钠盐,搅拌至完全溶解,用3~5mol/L的氨水调节pH为7~8,加纯水至5~6m3,得到反应液;
⑧酶催化反应:将反应液在控温下搅拌,用浓度为3~5mol/L的氨水控制pH值在7.8~8.5的范围内,当反应液中浓度为1.0mg/ml,停止加入氨水,维持pH在10min保持不变,终止反应;
⑨结晶:将步骤⑧中的料液打入至结晶罐中,搅拌下加入结晶助剂,结晶助剂的加入量为料液体积比的0.1‰,加入浓度为12mol/L的盐酸调节pH至6.0时减慢加酸的速度,在5~30min时间内调节pH至pH5.2~5.8,停止加酸,搅拌,再次加入盐酸调节pH至3.0~4.2,控制温度0~5℃,停止搅拌,养晶30~60min,放料;
⑩离心、真空干燥:将步骤⑨中的晶体中加入冷纯水顶洗,次数为3~5次,每批料冷纯水总用量1~1.5m3,再用冷丙酮顶洗,冷丙酮顶洗2~3次,总用量0.5~1m3后进行真空干燥,真空干燥的温度为35~40℃,真空度为≤-0.098Mpa,干燥时间为1~4h,得到7-ACA;
7-ATCA的制备:向乙腈、甲巯四氮唑、B3F-乙腈中加入7-ACA,搅拌溶解得到溶液,升温至35℃,反应2~3h后降温至5℃,将溶液转入装有预冷纯化水中,缓慢搅拌并用质量分数为10%的氨水调节pH至3.0,在0~5℃下养晶90min,过滤并干燥,得到7-ATCA;
头孢孟多酯酸的制备:将7-ATCA加入到乙酸乙酯中,搅拌下加入N,O-双三甲硅基乙酰胺,升温至35℃,反应3~4h至澄清,降温至-10℃,向体系中滴加甲酰基扁桃酸酰氯,升温至0℃,反应60min,加入纯化水搅拌后静置;有机相中用无水硫酸镁脱水、活性炭脱色并过滤,将滤液进行浓缩,得到头孢孟多酯酸溶液;
头孢孟多酯钠的制备:将异辛酸钠溶于丙酮和无水乙醇得到异辛酸钠溶液,将步骤中的头孢孟多酯酸溶液降温至10℃,并加入到加入异辛酸钠溶液中,搅拌升温至30℃,养晶60~70min,过滤、真空干燥,得到头孢孟多酯钠固体。
无菌分装:无菌分装得到注射用头孢孟多酯钠粉针制剂。
下面结合具体实施例对本发明做进一步详细说明:
实施例1、
①菌种制备:将保藏的冷冻管恢复至室温后涂斜面,培养7天后冷藏,冷藏温度为27℃,使用时向斜面种子中倒入无菌水制成种子液;
②种子罐的准备及培养:在配料罐1中将花生饼粉、豆饼粉、葡萄糖、玉米浆的一种或几种投料,投料后由配料罐压入种子罐中,用蒸汽对种子罐进行温度为121℃的高温灭菌,并将料液用冷媒水将料液降温至27℃;步骤①中的种子液经过产孢发酵后得到的孢子液,孢子液接入一级种子罐中在通气量为1:0.8,温度为27℃,pH为6.8的条件下培养时间为80h;移种至二级种子罐,孢子液在二级种子罐中在通气量为1:0.8,温度为27℃,pH为6.8的条件下培养时间为40~h;然后,移种至三级种子罐,孢子液在三级种子罐中在通气量为1:0.8,温度为27,pH为6.8的条件下培养时间为40,效价长至1000~u/ml时移种至发酵罐中备用;
③发酵罐的准备及培养:在配料罐2中将花生饼粉投料,由配料罐压入种子罐中,用蒸汽进行高温灭菌,灭菌温度121℃,灭菌结束后用冷媒水将料液降温至27℃;将培养好的发酵液1移种至发酵罐,前期温度27℃,中后期温度24℃,通气量1:0.8,发酵过程中,根据pH、氨氮、溶氧、效价增长、菌丝形态、菌丝量进行综合分析,适量补加液糖、豆油、硫酸铵、氨水,放罐前控制pH为5,残油量1%以下,得到发酵液2;
④过滤:将发酵液压入酸化罐,加入质量分数为25%硫酸进行酸化,控制pH为2.4得到酸化的料液,将酸化后的料液用膜进行过滤至得到澄清的滤液和滤渣;
⑤脱色、浓缩:将滤液经过膜过滤,用蓝晓厂家生产的LX1180树脂对滤液进行预脱色处理,脱色后的料液用LX18树脂进行吸附后进行解析,解析后的料液再通过LX67进行脱色,将脱色的料液采用纳滤浓缩,得到CPC料液备用,结晶得到头C钠盐;
⑥反应罐和管路的准备:反应罐和管路在使用前用1mol/L左右的氢氧化钠溶液浸泡,用工业用水清洗,再用纯水彻底清洗,将要使用的酰化酶投入到相应的转化罐,酶的投量18MU,用纯水清洗,每次加2m3纯水,清洗4遍,清洗完毕吹干待用;
⑦酶催化反应的准备:向配料罐中加入纯水,控制温度为18℃下加入头C钠盐,搅拌至完全溶解,用3mol/L的氨水调节pH为7,加纯水至5m3,得到反应液;
⑧酶催化反应:将反应液在控温下搅拌,用浓度为3mol/L的氨水控制pH值在7.8的范围内,当反应液中浓度为1.0mg/ml,停止加入氨水,维持pH在10min保持不变,终止反应;
⑨结晶:将步骤⑧中的料液打入至结晶罐中,搅拌下加入结晶助剂,结晶助剂的加入量为料液体积比的0.1‰,加入浓度为12mol/L的盐酸调节pH至6.0时减慢加酸的速度,在5min时间内调节pH至pH5.2,停止加酸,搅拌,再次加入盐酸调节pH至3.0,控制温度0℃,停止搅拌,养晶30min,放料;
⑩离心、真空干燥:将步骤⑨中的晶体中加入冷纯水顶洗,次数为3次,每批料冷纯水总用量1m3,再用冷丙酮顶洗,冷丙酮顶洗2次,总用量0.5m3后进行真空干燥,真空干燥的温度为35℃,真空度为-0.098Mpa,干燥时间为1h,得到7-ACA;
7-ATCA的制备:向乙腈、甲巯四氮唑、B3F-乙腈中加入7-ACA,搅拌溶解得到溶液,升温至35℃,反应2h后降温至5℃,将溶解后的溶液转入装有预冷纯化水中,缓慢搅拌并用质量分数为10%的氨水调节pH至3.0,在0℃下养晶90min,过滤并干燥,得到7-ATCA;
头孢孟多酯酸的制备:将7-ATCA加入到乙酸乙酯中,搅拌下加入N,O-双三甲硅基乙酰胺,升温至35℃,反应3h至澄清,降温至-10℃,向体系中滴加甲酰基扁桃酸酰氯,升温至0℃,反应60min,加入纯化水搅拌后静置;有机相中用无水硫酸镁脱水,活性炭脱色,过滤,将滤液进行浓缩,得到头孢孟多酯酸溶液;
头孢孟多酯钠的制备:将异辛酸钠溶于丙酮和无水乙醇得到异辛酸钠溶液,将步骤中的头孢孟多酯酸溶液降温至10℃,并加入到加入异辛酸钠溶液中,搅拌升温至30℃,养晶60min,过滤、真空干燥,得到头孢孟多酯钠固体。
无菌分装:无菌分装得到注射用头孢孟多酯钠粉针制剂。
实施例2、
①菌种制备:将保藏的冷冻管恢复至室温后涂斜面,培养8天后冷藏,冷藏温度为28℃,使用时向斜面种子中倒入无菌水制成种子液;
②种子罐的准备及培养:在配料罐1中将花生饼粉、豆饼粉、葡萄糖、玉米浆的一种或几种投料,投料后由配料罐压入种子罐中,用蒸汽对种子罐进行温度为122℃的高温灭菌,并将料液用冷媒水将料液降温至28℃;步骤①中的种子液经过产孢发酵后得到的孢子液,孢子液接入一级种子罐中在通气量为1:1.0,温度为28℃,pH为7.0的条件下培养时间为90h;移种至二级种子罐,孢子液在二级种子罐中在通气量为1:1.0,温度为28℃,pH为7.0的条件下培养时间为50h;然后,移种至三级种子罐,孢子液在三级种子罐中在通气量为1:1.0,温度为28℃,pH为7.0的条件下培养时间为50h,效价长至2000u/ml时移种至发酵罐中备用;
③发酵罐的准备及培养:在配料罐2中将花生饼粉、玉米饼粉投料,由配料罐压入种子罐中,用蒸汽进行高温灭菌,灭菌温度121-123℃,灭菌结束后用冷媒水将料液降温至28℃;将培养好的发酵液1移种至发酵罐,前期温度28℃,中后期温度25℃,通气量1:0.8~1.5,发酵过程中,根据pH、氨氮、溶氧、效价增长、菌丝形态、菌丝量等进行综合分析,适量补加液糖、豆油、硫酸铵、氨水,放罐前控制pH5.5左右,残油量1%以下,得到发酵液2;
④过滤:将发酵液压入酸化罐,加入质量分数为25~30%硫酸进行酸化,控制pH为2.4~2.8得到酸化的料液,将酸化后的料液用膜进行过滤至得到澄清的滤液和滤渣;
⑤脱色、浓缩:将滤液经过膜过滤,用蓝晓厂家生产的LX1180树脂对滤液进行预脱色处理,脱色后的料液用LX18树脂进行吸附后进行解析,解析后的料液再通过LX67进行脱色,将脱色的料液采用纳滤浓缩,得到CPC料液备用,结晶得到头C钠盐;
⑥反应罐和管路的准备:将反应罐和管路在使用前用浓度为1mol/L的氢氧化钠溶液浸泡,并用水洗涤,将酰化酶投入到转化罐中,纯水清洗后,吹干待用;
⑦酶催化反应的准备:向配料罐中加入纯水,控制温度为19℃下加入头C钠盐,搅拌至完全溶解,用4mol/L的氨水调节pH为8,加纯水至5.5m3,得到反应液;
⑧酶催化反应:将反应液在控温下搅拌,用浓度为3~5mol/L的氨水控制pH值在8,当反应液中浓度为1.0mg/ml,停止加入氨水,维持pH在10min保持不变,终止反应;
⑨结晶:将步骤⑧中的料液打入至结晶罐中,搅拌下加入结晶助剂,结晶助剂的加入量为料液体积比的0.1‰,加入浓度为12mol/L的盐酸调节pH至6.0时减慢加酸的速度,在20min内调节pH至pH5.6,停止加酸,搅拌,再次加入盐酸调节pH至4.0,控制温度2℃,停止搅拌,养晶40min,放料;
⑩离心、真空干燥:将步骤⑨中的晶体中加入冷纯水顶洗,次数为5次,每批料冷纯水总用量1.5m3,再用冷丙酮顶洗,冷丙酮顶洗3次,总用量0.8m3后进行真空干燥,真空干燥的温度为38℃,真空度为-0.098Mpa,干燥时间为3h,得到7-ACA;
7-ATCA的制备:向乙腈、甲巯四氮唑、B3F-乙腈中加入7-ACA,搅拌溶解得到溶液,升温至35℃,反应3h后降温至5℃,将溶解后的溶液转入装有预冷纯化水中,缓慢搅拌并用质量分数为10%的氨水调节pH至3.0,在3℃下养晶90min,过滤并干燥,得到7-ATCA;
头孢孟多酯酸的制备:将7-ATCA加入到乙酸乙酯中,搅拌下加入N,O-双三甲硅基乙酰胺,升温至35℃,反应4h至澄清,降温至-10℃,向体系中滴加甲酰基扁桃酸酰氯,升温至0℃,反应60min,加入纯化水搅拌后静置;有机相中用无水硫酸镁脱水,活性炭脱色,过滤,将滤液进行浓缩,得到头孢孟多酯酸溶液;
头孢孟多酯钠的制备:将异辛酸钠溶于丙酮和无水乙醇得到异辛酸钠溶液,将步骤中的头孢孟多酯酸溶液降温至10℃,并加入到加入异辛酸钠溶液中,搅拌升温至30℃,养晶70min,过滤、真空干燥,得到头孢孟多酯钠固体;
无菌分装:无菌分装得到注射用头孢孟多酯钠粉针制剂。
实施例3、
①菌种制备:将保藏的冷冻管恢复至室温后涂斜面,培养10天后冷藏,冷藏温度为29℃,使用时向斜面种子中倒入无菌水制成种子液;
②种子罐的准备及培养:在配料罐1中将葡萄糖、玉米浆投料,投料后由配料罐压入种子罐中,用蒸汽对种子罐进行温度为123℃的高温灭菌,并将料液用冷媒水将料液降温至29℃;步骤①中的种子液经过产孢发酵后得到的孢子液,孢子液接入一级种子罐中在通气量为1:1.5,温度为29℃,pH为7.8的条件下培养时间为100h;移种至二级种子罐,孢子液在二级种子罐中在通气量为1:1.5,温度为29℃,pH为7.8的条件下培养时间为60h;然后,移种至三级种子罐,孢子液在三级种子罐中在通气量为1:1.5,温度为29℃,pH为7.8的条件下培养时间为60h,效价长至3000u/ml时移种至发酵罐中备用;
③发酵罐的准备及培养:在配料罐2中将花生饼粉谷朊粉中投料,由配料罐压入种子罐中,用蒸汽进行高温灭菌,灭菌温度123℃,灭菌结束后用冷媒水将料液降温至29℃;将培养好的发酵液1移种至发酵罐,前期温度29℃,中后期温度26℃,通气量1:1.5,发酵过程中,根据pH、氨氮、溶氧、效价增长、菌丝形态、菌丝量进行综合分析,适量补加液糖、豆油、硫酸铵、氨水,放罐前控制pH为6,残油量0.8%时,得到发酵液2;
④过滤:将发酵液压入酸化罐,加入质量分数为30%硫酸进行酸化,控制pH为2.8得到酸化的料液,将酸化后的料液用膜进行过滤至得到澄清的滤液和滤渣;
⑤脱色、浓缩:将滤液经过膜过滤,用蓝晓厂家生产的LX1180树脂对滤液进行预脱色处理,脱色后的料液用LX18树脂进行吸附后进行解析,解析后的料液再通过LX67进行脱色,将脱色的料液采用纳滤浓缩,得到CPC料液备用,结晶得到头C钠盐;
⑥反应罐和管路的准备:将反应罐和管路在使用前用浓度为1mol/L的氢氧化钠溶液浸泡,并用水洗涤,将酰化酶投入到转化罐中,纯水清洗后,吹干待用;
⑦酶催化反应的准备:向配料罐中加入纯水,控制温度为20℃下加入头C钠盐,搅拌至完全溶解,用5mol/L的氨水调节pH为8,加纯水至6m3,得到反应液;
⑧酶催化反应:将反应液在控温下搅拌,用浓度为5mol/L的氨水控制pH值在8.5的范围内,当反应液中浓度为1.0mg/ml,停止加入氨水,维持pH在10min保持不变,终止反应;
⑨结晶:将步骤⑧中的料液打入至结晶罐中,搅拌下加入结晶助剂,结晶助剂的加入量为料液体积比的0.1‰,加入浓度为12mol/L的盐酸调节pH至6.0时减慢加酸的速度,在30min时间内调节pH至5.8时,停止加酸,搅拌,再次加入盐酸调节pH至4.2,控制温度5℃,停止搅拌,养晶60min,放料;
⑩离心、真空干燥:将步骤⑨中的晶体中加入冷纯水,顶洗5次,每批料冷纯水总用量1.5m3,再用冷丙酮顶洗,顶洗3次,总用量1m3后进行真空干燥,真空干燥的温度为40℃,真空度为-0.1Mpa,干燥时间为4h,得到7-ACA;
7-ATCA的制备:向乙腈、甲巯四氮唑、B3F-乙腈中加入7-ACA,搅拌溶解得到溶液,升温至35℃,反应3h后降温至5℃,将溶解后的溶液转入装有预冷纯化水中,缓慢搅拌并用质量分数为10%的氨水调节pH至3.0,在5℃下养晶90min,过滤并干燥,得到7-ATCA;
头孢孟多酯酸的制备:将7-ATCA加入到乙酸乙酯中,搅拌下加入N,O-双三甲硅基乙酰胺,升温至35℃,反应4h至澄清,降温至-10℃,向体系中滴加甲酰基扁桃酸酰氯,升温至0℃,反应60min后加入纯化水搅拌后静置;有机相中用无水硫酸镁脱水,活性炭脱色,过滤,将滤液进行浓缩,得到头孢孟多酯酸溶液;
头孢孟多酯钠的制备:将异辛酸钠溶于丙酮和无水乙醇得到异辛酸钠溶液,将步骤中的头孢孟多酯酸溶液降温至10℃,并加入到加入异辛酸钠溶液中,搅拌升温至30℃后养晶70min,过滤、真空干燥,得到头孢孟多酯钠固体;
无菌分装:无菌分装得到注射用头孢孟多酯钠粉针制剂。
本发明方法制备注射用头孢孟多酯钠粉针制剂完成后,得到的注射用头孢孟多酯钠粉针制剂具有高质量,质量指标比较如表1。由表中可以看出,经过本方法制备的头孢孟多酯钠粉针制剂杂质少,纯度高,质量更好。
表1改进前后质量比
Claims (10)
1.一种注射用头孢孟多酯钠粉针制剂的制备方法,其特征在于包括以下步骤:
①菌种制备:将保藏的冷冻管恢复至室温后涂斜面,培养一段时间后冷藏,使用时向斜面种子中倒入无菌水制成种子液;
②种子罐的准备及培养:在配料罐1中将原料投料后由配料罐压入种子罐中,用蒸汽对种子罐进行高温灭菌,并将料液降温;步骤①中的种子液经过产孢发酵后得到的孢子液,孢子液接入一级种子罐中在一定通气量、温度和pH下培养一段时间;移种至二级种子罐,孢子液在二级种子罐中在一定通气量、温度和pH下培养一段时间;移种至三级种子罐,孢子液在三级种子罐中在一定通气量、温度和pH下培养一段时间,效价长至一定值时的发酵液1移种至发酵罐中备用;
③发酵罐的准备及培养:在配料罐2中将原料投料后由配料罐压入种子罐中,用蒸汽进行高温灭菌,并用冷媒水将料液降温;将培养好的发酵液1移种至发酵罐,保持前期、中后期温度、通气量为保持一定范围,并根据体系中参数补加碳源、氮源并用氨水调节pH,当pH和残油量达到一定值时放罐,得到发酵液2;
④过滤:将发酵液压入酸化罐,加入硫酸进行酸化,控制pH得到酸化的料液,将酸化后的料液用陶瓷膜过滤得到澄清的滤液和滤渣;
⑤脱色、浓缩:将滤液用树脂对预处理脱色、吸附解析附和再次脱色得到脱色的料液,将脱色的料液采用纳滤浓缩,得到CPC料液备用,结晶得到头C钠盐;
⑥反应罐和管路的准备:将反应罐和管路在使用前用氢氧化钠溶液浸泡,并用水洗涤,将酰化酶投入到转化罐中,纯水清洗后,吹干待用;
⑦酶催化反应的准备:向配料罐中加入纯水,控温下加入头C钠盐,搅拌至完全溶解,调节pH至弱碱性,加纯水,得到反应液;
⑧酶催化反应:将反应液在控温下搅拌,用氨水控制pH值,当反应液中浓度为1.0mg/ml,停止加入氨水,维持pH在10min保持不变,终止反应;
⑨结晶:将步骤⑧中的料液打入至结晶罐中,搅拌下加入结晶助剂,加入盐酸调节pH至6.0时减慢加酸的速度,在一定时间内调节pH至pH5.2~5.8,停止加酸,搅拌,再次加入盐酸调节pH至3.0~4.2,控制温度0~5℃,停止搅拌,养晶一段时间,放料;
⑩离心、真空干燥:将步骤⑨中的晶体中加入冷纯水并顶洗,再用冷丙酮顶洗后进行真空干燥,得到7-ACA;
7-ATCA的制备:向乙腈、甲巯四氮唑、B3F-乙腈中加入7-ACA,搅拌溶解得到溶液,升温至35℃,反应一段时间后降温至5℃,将溶液转入装有预冷纯化水中,缓慢搅拌并调节pH至强酸性,在一定温度下养晶,过滤并干燥,得到7-ATCA;
头孢孟多酯酸的制备:将7-ATCA加入到乙酸乙酯中,搅拌下加入N,O-双三甲硅基乙酰胺,升温至35℃,反应一段时间至澄清,降温至-10℃,向体系中滴加甲酰基扁桃酸酰氯,升温至0℃,反应60min,加入纯化水搅拌后静置;在有机相中脱水、脱色、过滤,将滤液进行浓缩,得到头孢孟多酯酸溶液;
头孢孟多酯钠的制备:将异辛酸钠溶于丙酮和无水乙醇中,得到异辛酸钠溶液,将步骤中的头孢孟多酯酸溶液降温至10℃,并加入到加入异辛酸钠溶液中,搅拌升温至30℃,养晶一段时间,过滤、真空干燥,得到头孢孟多酯钠固体;
无菌分装:无菌分装得到注射用头孢孟多酯钠粉针制剂。
2.根据权利要求1所述的一种注射用头孢孟多酯钠粉针制剂的制备方法,其特征在于:所述步骤①中培养时间为7~10天,冷藏温度为27~29℃。
3.根据权利要求2所述的一种注射用头孢孟多酯钠粉针制剂的制备方法,其特征在于:所述步骤②中原材料为花生饼粉、豆饼粉、葡萄糖、玉米浆的一种或几种,用冷媒水将料液降温,步骤②和步骤③中高温灭菌的温度为121~123℃,降温至27~29℃,一级种子罐中通气量为1:0.8~1:1.5,温度为27~29℃,pH为6.8~7.8,培养时间为80~100h;二级种子罐中通气量为1:0.8~1:1.5,温度为27~29℃,pH为6.8~7.8,培养时间为40~60h;三级种子罐中通气量为1:0.8~1:1.5,温度为27~29℃,pH为6.8~7.8,培养时间为40~60h,效价长至1000~3000u/ml时移种至发酵罐。
4.根据权利要求2所述的一种注射用头孢孟多酯钠粉针制剂的制备方法,其特征在于:所述步骤③中原材料为花生饼粉、玉米饼粉、玉米浆、糊精、谷朊粉中的一种或几种,前期温度为27~29℃、中后期温度为24~26℃、通气量为1:0.8~1:1.5,步骤③中参数为pH、氨氮、溶氧、效价增长、菌丝形态和菌丝量,碳源、氮源为液糖、豆油、硫酸铵;放罐时pH为5.0~5.7,残油量为1%以下。
5.根据权利要求1所述的一种注射用头孢孟多酯钠粉针制剂的制备方法,其特征在于:所述步骤④中硫酸的质量分数为25~30%,pH为2.4~2.8,步骤⑥中氢氧化钠的浓度为1mol/L。
6.根据权利要求1所述的一种注射用头孢孟多酯钠粉针制剂的制备方法,其特征在于:所述步骤⑦中温度为18~20℃,用3~5mol/L的氨水调节pH为7~8,加水至5~6m3;步骤⑧中3~5mol/L氨水控制pH值为7.8~8.5。
7.根据权利要求1所述的一种注射用头孢孟多酯钠粉针制剂的制备方法,其特征在于:所述步骤⑨中结晶助剂的加入量为料液体积比的0.1‰,盐酸的浓度为12mol/L,在5~30min内调节pH,养晶时间为30~60min。
8.根据权利要求1所述的一种注射用头孢孟多酯钠粉针制剂的制备方法,其特征在于:所述步骤⑩中冷纯水顶洗的次数为3~5次,每批料冷纯水总用量1~1.5m3,冷丙酮顶洗2~3次,总用量0.5~1m3,真空干燥的温度为35~40℃,真空度为≤-0.098Mpa,干燥时间为1~4h。
9.根据权利要求1所述的一种注射用头孢孟多酯钠粉针制剂的制备方法,其特征在于:所述步骤反应时间为2~3h,用质量分数为10%的氨水调节pH至3.0,养晶温度为0~5℃,养晶时间为90min。
10.根据权利要求1所述的一种注射用头孢孟多酯钠粉针制剂的制备方法,其特征在于:所述步骤中反应3~4h,脱水剂为无水硫酸镁,脱色剂为活性炭;步骤中养晶时间为60~70min。
Priority Applications (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
CN201610874017.9A CN106511281A (zh) | 2016-09-30 | 2016-09-30 | 一种注射用头孢孟多酯钠粉针制剂的制备方法 |
Applications Claiming Priority (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
CN201610874017.9A CN106511281A (zh) | 2016-09-30 | 2016-09-30 | 一种注射用头孢孟多酯钠粉针制剂的制备方法 |
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
CN106511281A true CN106511281A (zh) | 2017-03-22 |
Family
ID=58332147
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
CN201610874017.9A Pending CN106511281A (zh) | 2016-09-30 | 2016-09-30 | 一种注射用头孢孟多酯钠粉针制剂的制备方法 |
Country Status (1)
Country | Link |
---|---|
CN (1) | CN106511281A (zh) |
Cited By (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
CN110423241A (zh) * | 2019-07-05 | 2019-11-08 | 国药集团威奇达药业有限公司 | 头孢菌素c钠盐和7-氨基头孢烷酸的制备方法 |
CN110974832A (zh) * | 2019-11-06 | 2020-04-10 | 华北制药河北华民药业有限责任公司 | 一种注射用头孢孟多酯钠的制备方法 |
Citations (6)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
CN1297475A (zh) * | 1998-04-14 | 2001-05-30 | Dsm公司 | 膜式过滤 |
CN101856333A (zh) * | 2010-06-10 | 2010-10-13 | 湖北济生医药有限公司 | 头孢孟多酯钠冻干粉针制剂及其制备方法 |
CN102876766A (zh) * | 2012-10-31 | 2013-01-16 | 国药集团威奇达药业有限公司 | 一种头孢菌素c的发酵方法 |
CN103555807A (zh) * | 2013-10-31 | 2014-02-05 | 哈药集团制药总厂 | 一步酶法制备7-氨基头孢霉烷酸并获得a-氨基己二酸的方法 |
CN104263792A (zh) * | 2014-09-30 | 2015-01-07 | 国药集团威奇达药业有限公司 | 制备头孢菌素c的发酵方法和该方法中使用的发酵培养基 |
CN104278071A (zh) * | 2013-07-03 | 2015-01-14 | 上海凯鑫分离技术有限公司 | 头孢菌素c的提取方法 |
-
2016
- 2016-09-30 CN CN201610874017.9A patent/CN106511281A/zh active Pending
Patent Citations (6)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
CN1297475A (zh) * | 1998-04-14 | 2001-05-30 | Dsm公司 | 膜式过滤 |
CN101856333A (zh) * | 2010-06-10 | 2010-10-13 | 湖北济生医药有限公司 | 头孢孟多酯钠冻干粉针制剂及其制备方法 |
CN102876766A (zh) * | 2012-10-31 | 2013-01-16 | 国药集团威奇达药业有限公司 | 一种头孢菌素c的发酵方法 |
CN104278071A (zh) * | 2013-07-03 | 2015-01-14 | 上海凯鑫分离技术有限公司 | 头孢菌素c的提取方法 |
CN103555807A (zh) * | 2013-10-31 | 2014-02-05 | 哈药集团制药总厂 | 一步酶法制备7-氨基头孢霉烷酸并获得a-氨基己二酸的方法 |
CN104263792A (zh) * | 2014-09-30 | 2015-01-07 | 国药集团威奇达药业有限公司 | 制备头孢菌素c的发酵方法和该方法中使用的发酵培养基 |
Non-Patent Citations (6)
Title |
---|
张文生等: "头孢孟多酯钠的合成", 《河北化工》 * |
方起鹏: ""不同底物浓度下一步酶法制备7-ACA含量及转化率的动态变化"", 《黑龙江科技信息》 * |
王福源: "《生物工艺技术》", 30 September 2006 * |
王龙耀等: ""头孢菌素C发酵液陶瓷膜过滤过程中的影响因素研究"", 《高校化学工程学报》 * |
赵玉新: "一步酶法制备药物中间体7-氨基头孢烷酸", 《中国抗生素杂志》 * |
赵黎明等: "《膜分离技术在食品发酵工业中的应用》", 31 July 2011 * |
Cited By (4)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
CN110423241A (zh) * | 2019-07-05 | 2019-11-08 | 国药集团威奇达药业有限公司 | 头孢菌素c钠盐和7-氨基头孢烷酸的制备方法 |
CN110423241B (zh) * | 2019-07-05 | 2020-11-27 | 国药集团威奇达药业有限公司 | 头孢菌素c钠盐和7-氨基头孢烷酸的制备方法 |
CN110974832A (zh) * | 2019-11-06 | 2020-04-10 | 华北制药河北华民药业有限责任公司 | 一种注射用头孢孟多酯钠的制备方法 |
CN110974832B (zh) * | 2019-11-06 | 2021-03-02 | 华北制药河北华民药业有限责任公司 | 一种注射用头孢孟多酯钠的制备方法 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
CN102296102B (zh) | 微生物法生产葡萄糖酸盐的控制方法 | |
CN101229129A (zh) | 一种头孢替唑钠粉针及其合成方法 | |
CN106511281A (zh) | 一种注射用头孢孟多酯钠粉针制剂的制备方法 | |
CN106434823A (zh) | 一种头孢菌素c的发酵方法 | |
CN103113440A (zh) | 一种硫氰酸红霉素的制备方法 | |
CN108949642A (zh) | 一种产他克莫司的链霉菌高效发酵培养基及其应用 | |
CN113337547A (zh) | 一种酒糟综合再利用的方法 | |
CN108018324B (zh) | 一种生产多拉菌素的发酵培养基及其制备方法与应用 | |
CN104561140B (zh) | 一种发酵制备柠檬酸的方法 | |
CN116535421A (zh) | 头孢噻呋钠的合成方法 | |
CN110302202A (zh) | 制备注射用头孢孟多酯钠粉针制剂的方法 | |
CN106565748A (zh) | 头孢呋辛钠及其制剂的制备方法 | |
CN101555498B (zh) | 葡萄糖酸盐发酵生产2-酮基-d-葡萄糖酸的工艺 | |
CN1230552C (zh) | 曲酸生产工艺 | |
CN105112473A (zh) | 一种低聚果糖-新科斯糖的生产工艺 | |
CN106562932A (zh) | 一种注射用头孢米诺钠粉针制剂的制备方法 | |
CN107904276A (zh) | 一种土霉素片的生产工艺 | |
CN107881204A (zh) | 一种黑曲霉发酵生产葡萄糖酸钠的方法 | |
CN104892554A (zh) | 一种赤霉酸ga3的制备方法 | |
CN116083500B (zh) | 连续生产赤藓酮糖的工艺方法 | |
CN115058479B (zh) | 一种酶促反应结晶制备高纯度头孢克洛的方法 | |
CN108047252B (zh) | 一种cpc钠盐的制备方法 | |
CN107267569A (zh) | 一种利用链霉菌发酵生产奈马菌素的培养基 | |
CN117089589A (zh) | 一种发酵生产硫氰酸红霉素的方法 | |
SU351887A1 (zh) |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
C06 | Publication | ||
PB01 | Publication | ||
SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
RJ01 | Rejection of invention patent application after publication | ||
RJ01 | Rejection of invention patent application after publication |
Application publication date: 20170322 |