CN105399755A - 一种氟氧头孢酸的合成方法 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及一种氟氧头孢酸的合成方法，方法如下：1)由化合物(I)在有机溶剂中，在有机碱催化下和二碳酸二叔丁酯生成化合物(II)，2)在有机溶剂中和N,N’-二乙基乙二胺的作用下生成化合物(III)，3)通过甲氧基化反应生成化合物(IV)，4)化合物(IV)与四氮唑侧链进行连接得到化合物(V)，5)在三氟乙酸作用下脱去氨基和羧基保护基得到化合物(VI)，6)通过和二氟甲基巯基乙酸活性酯的中间体反应得到氟氧头孢酸(VII)。反应路线如下：

Description

一种氟氧头孢酸的合成方法
技术领域
本发明属于氟氧头孢酸新制备方法，具体涉及一种氟氧头孢酸的合成方法。
背景技术
氟氧头孢钠，又名(6R,7R)-7-(2-((二氟甲基)硫)乙酰氨基)-3-(((1-(2-羟乙基)-1H-四唑-5-基)硫)甲基)-7-甲氧基-8-氧代-5-氧杂-1-氮杂双环[4.2.0]辛-2-烯-2-甲酸钠，由日本盐野义制药株式会社开发，为白色至浅黄白色粉末或冻干物。该药对β-内酰胺酶高度稳定，几乎不产生耐药性，而且肾毒性很低，对葡萄球菌、链球菌(肠球菌除外)、肺炎链球菌、消化链球菌、卡他球菌、淋球菌、大肠杆菌、克雷白杆菌、变形杆菌、流感嗜血杆菌以及拟杆菌等有很好的防治作用。
作为合成氟氧头孢钠的重要中间体，目前合成氟氧头孢酸的方法主要有以下几种：
1、文献(TheJournalofAntibiotics.4,p466-476(1985))报道了以7-苯甲酰胺基-3-氯甲基-氧头孢烯酸二苯甲醇酯为起始原料的氟氧头孢酸合成路线。
该合成路线需要对四氮唑侧链进行保护，反应结束后需要进行柱层析等复杂处理，同时使用SnCl4和PCl5脱保护反应具有剧烈、副产物多等缺点。
2、文献(河北化工.29(5),p27-28(2006))和专利US4532233报道了以发酵产物7α-甲氧基-7β-氨基-3-氯甲基-氧头孢烯酸二苯甲醇酯为起始原料的氟氧头孢酸合成路线。虽然该反应路线短，但是反应起始原料昂贵难得，酰氯合成对生产和后处理设备要求高，TiCl4或AlCl3脱保护具有操作复杂、重金属残留严重等问题。
3、专利WO2007105253报道了以发酵产物7-氨基-3-氯甲基-氧头孢烯酯类化合物为起始原料的氟氧头孢酸合成路线。但是该路线具有收率低，使用和生成有毒物质，中间体不稳定等缺点。
发明内容
本发明的一个目的是解决已报道文献和专利存在的缺陷，提供一种绿色环保、副反应少、反应易操作、产率高的氟氧头孢酸合成方法。
氟氧头孢酸合成方法如下：1)由化合物(I)在有机溶剂中，在有机碱催化下和二碳酸二叔丁酯生成化合物(II)，2)在有机溶剂中和N,N’-二乙基乙二胺的作用下生成化合物(III)，3)通过甲氧基化反应生成化合物(IV)，4)化合物(IV)与四氮唑侧链进行连接得到化合物(V)，5)在三氟乙酸作用下脱去氨基和羧基保护基得到化合物(VI)，6)通过和二氟甲基巯基乙酸活性酯的中间体反应得到氟氧头孢酸(VII)。反应路线如下：
所述化合物通式(I)、(II)、(III)、(IV)、(V)、(VI)、(VII)、(VIII)的结构式如下：
式中R1为酰基残基，优选4-甲基苯甲酰基；R2为羧基保护基，优选二苯甲基；R3为氧或硫，优选硫；R4为1-苯并三氮唑基或2-苯并噻唑基，优选2-苯并噻唑基。
所述步骤1)的反应中，温度是0～50℃，优选0℃；所述的有机溶剂为卤代烃类、醚类，优选二氯甲烷，有机溶剂用量相对于化合物(I)为300～1000摩尔当量，优选300摩尔当量；二碳酸二叔丁酯用量相对于化合物(I)为1.0～2.0摩尔当量，优选2.0摩尔当量；所述有机碱选自三乙胺、三丙胺、三异丙胺和三丁胺中的一种或两种以上，优选三乙胺；有机碱用量为化合物(I)摩尔数的1.0～2.0倍，优选为化合物(I)摩尔数的1.5倍；反应1～3h，优选1h。
所述步骤2)的反应中，温度是-30～30℃，优选-25℃；所述的有机溶剂为卤代烃类、醚类，优选二氯甲烷，有机溶剂用量相对于化合物(II)为300～1000摩尔当量，优选相对于化合物(II)为300摩尔当量；N,N’-二乙基乙二胺用量相对于化合物(II)为0.1～1.0摩尔当量，优选相对于化合物(II)为1.0摩尔当量；反应1～12h，优选12h。
所述步骤3)甲氧基化反应中，温度是-78～-50℃，优选-60℃；甲氧基化用的溶剂为卤代烃类、醚类，优选二氯甲烷，溶剂用量相对于化合物(III)为100～500摩尔当量，优选相对于化合物(III)为250摩尔当量；甲氧基化用的卤代试剂为氯气、溴素和单质碘中的一种，优选溴素；卤代试剂用量为化合物(III)摩尔数的1.0～2.0倍，优选为化合物(III)摩尔数的2.0倍；所述的甲氧基化试剂为甲醇钠、甲醇锂、甲醇镁和甲醇钾中的一种，优选甲醇锂；甲氧基化试剂用量为化合物(III)摩尔数的1.0～4.0倍，优选为化合物(III)摩尔数的3.0倍；反应3～6h，优选4h。
所述步骤4)的四氮唑侧链反应中，温度是-30～30℃，优选25℃；所用的碱性条件中无机碱为碳酸钠、碳酸氢钠、碳酸钾、碳酸氢钾、乙酸钠、氢氧化钠、氢氧化钾中的一种或多种的组合，优选碳酸氢钠，无机碱的用量相当于化合物(IV)为1.0～3.0摩尔当量，优选相当于化合物(IV)为1.0摩尔当量；所用的有机溶剂为与水互溶的DMF、DMSO、醇类溶剂中的任一种或多种的组合，优选DMF,所用有机溶剂的用量相对于化合物(IV)为10～500摩尔当量，优选相对于化合物(IV)为65摩尔当量；四氮唑侧链的用量相对于化合物(IV)为1.0～2.0摩尔当量，优选1.0摩尔当量；反应3～16h，优选3h。
所述步骤5)的脱氨基和羧基保护基的反应中，不需要使用高沸点的脱保护试剂苯甲醚，所用的溶剂为卤代烃类或醚类，优选二氯甲烷，溶剂用量相对于化合物(V)为50～100摩尔当量，优选相对于化合物(V)为100摩尔当量；三氟乙酸用量为化合物(V)摩尔数的1～30倍，优选为化合物(V)摩尔数的20倍；反应温度为-30～0℃，优选-20℃；反应时间为0.5～3h，优选1h。
所述步骤6)反应中，优选二氟甲基巯基乙酸活性酯，所用的溶剂为DMSO、DMF、卤代烃类、酯类、醇类、酮类、醚类、腈类溶剂单独或混合使用，优选DMF，溶剂用量相对于化合物(VI)为50～200摩尔当量，优选52摩尔当量；所用有机碱选自三乙胺、三丙胺、三异丙胺和三丁胺中的一种或两种以上，优选三乙胺；有机碱用量为化合物(VI)摩尔数的1～2倍，优选为化合物(VI)摩尔数的2倍；缩合温度为0～40℃，优选25℃；反应时间为0.5～16h，优选6h；二氟甲基巯基乙酸活性酯的用量为化合物(VI)摩尔数的1～3倍，优选为化合物(VI)摩尔数的2倍。
本发明提供的氟氧头孢酸的制备方法收率高、反应条件温和、后处理简单方便，四氮唑侧链无须保护，避免了脱保护反应中五氯化磷等危险试剂和苯甲醚等高沸点试剂的使用和金属残留的问题，适合工业化生产。
具体实施方式
本发明通过实施例作进一步的说明，但不作为对本发明的限制。
实施例1：
第一步：7-(N-(叔丁氧羰基)-4-甲基苯甲酰胺)-3-(氯甲基)-8-氧代-5-氧-1-氮杂双环[4.2.0]辛-2-烯-2-羧酸二苯甲酯的合成
在烧瓶中加入7-(N-4-甲基苯甲酰胺)-3-(氯甲基)-8-氧代-5-氧-1-氮杂双环[4.2.0]辛-2-烯-2-羧酸二苯甲酯5.16g(10mmol)，加入二氯甲烷192ml，0℃下加入三乙胺2.1ml(15mmol)，缓慢加入二碳酸二叔丁酯4.36g(20mmol)，0℃搅拌反应1h，停止反应，依次用1N盐酸溶液150ml、5％碳酸氢钠溶液150ml、饱和食盐水100ml洗，分出二氯甲烷层，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩至80ml，加入正己烷30ml，过滤得白色固体6g，收率97％，HPLC检测纯度为98％。然后，目标化合物进行NMR分析，其结果如下：1HNMR(500MHz,CDCl3):δ7.80(d,J＝8.0Hz,2H),7.56(d,J＝7.5Hz,2H),7.49(d,J＝7.0Hz,2H),7.37-7.35(m,4H),7.32-7.28(m,4H),6.96(s,1H),5.19(s,1H),4.75(d,J＝8.0Hz,1H),4.57-4.55(m,3H),4.44(d,J＝11.5Hz,1H),2.43(s,3H),1.38(s,9H)；13CNMR(125MHz,CDCl3):δ172.4,170.9,164.1,152.2,141.8,140.2,140.1,131.2,129.5,129.4,129.3,129.2,129.1,129.0,128.4,128.3,128.2,128.1,127.5,127.4,126.8,126.3,126.2,124.2,88.1,82.5,78.0,61.7,61.6,34.1,28.4,28.3,28.2,21.3.
对实施例1第一步反应中温度、溶剂用量、二碳酸二叔丁酯用量、有机碱用量、反应时间等反应条件进行改变，反应结果如表1。
表1：反应结果对比表
由表1的结果可以看出，R1为4-甲基苯甲酰基，反应在0℃，有机碱用量为1.5摩尔当量，二氯甲烷用量为300摩尔当量，二碳酸二叔丁酯用量为2摩尔当量，反应时间为1h时反应收率最高。
第二步：7-(N-叔丁氧羰基)-3-(氯甲基)-8-氧代-5-氧-1-氮杂双环[4.2.0]辛-2-烯-2-羧酸二苯甲酯的合成
在烧瓶中加入7-(N-(叔丁氧羰基)-4-甲基苯甲酰胺)-3-(氯甲基)-8-氧代-5-氧-1-氮杂双环[4.2.0]辛-2-烯-2-羧酸二苯甲酯6.16g(10mmol)，加入二氯甲烷192ml，25℃下加入N,N’-二乙基乙二胺1.4ml(10mmol)，25℃反应12h，停止反应，依次用1N盐酸溶液150ml、5％碳酸氢钠溶液150ml、饱和食盐水100ml洗，分出二氯甲烷层，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩至80ml，加入异丙醚50ml，过滤得浅黄色固体4.7g，收率95％，HPLC检测纯度为97％。然后，目标化合物进行NMR分析，其结果如下：1HNMR(500MHz,DMSO-d6):δ9.35(s,1H),7.63(d,J＝7.5Hz,2H),7.49(d,J＝7.5Hz,2H),7.39-7.24(m,6H),6.92(s,1H),5.17(s,1H),4.70(d,J＝8.0Hz,1H),4.59-4.56(m,3H),4.43(d,J＝11.5Hz,1H),1.36(s,9H)；13CNMR(125MHz,DMSO-d6):δ170.9,164.1,155.9,140.2,140.1,129.5,129.3,129.2,129.1,128.4,128.3,128.2,128.1,126.5,126.3,126.2,124.2,90.8,79.5,78.3,66.9,61.6,34.2,29.4,29.3,29.2.
对实施例1第二步反应中温度、溶剂用量、N,N’‐二乙基乙二胺用量、反应时间等反应条件进行改变，反应结果如表2。
表2：反应结果对比表
由表2的结果可以看出，反应在25℃，二氯甲烷用量为300摩尔当量，N,N’‐二乙基乙二胺用量为1摩尔当量，反应时间为12h时反应收率最高。
第三步：7α-甲氧基-7β-(N-叔丁氧羰基)-3-(氯甲基)-8-氧代-5-氧-1-氮杂双环[4.2.0]辛-2-烯-2-羧酸二苯甲酯的合成
在烧瓶中加入7-(N-叔丁氧羰基)-3-(氯甲基)-8-氧代-5-氧-1-氮杂双环[4.2.0]辛-2-烯-2-羧酸二苯甲酯4.98g(10mmol)，加入二氯甲烷160ml，冷却至-60℃，加入2N甲醇锂甲醇溶液(30mmol)，立即缓慢滴加溴素3.16g(20mmol)，-60℃反应4h，停止反应，加入醋酸10ml，搅拌10min，加入5％硫代硫酸钠溶液50ml，升至25℃，分出二氯甲烷层，依次用1N盐酸溶液150ml、5％碳酸氢钠溶液150ml、饱和食盐水100ml洗，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩至100ml，加入正己烷50ml，过滤得浅黄色固体4.5g，收率85％，HPLC检测纯度为98％。然后，目标化合物进行NMR分析，其结果如下：1HNMR(500MHz,DMSO-d6):δ9.36(s,1H),7.64(d,J＝7.5Hz,2H),7.48(d,J＝7.5Hz,2H),7.39-7.24(m,6H),6.97(s,1H),5.24(s,1H),4.61(d,J＝11.5Hz,1H),4.47(d,J＝11.5Hz,1H),3.67(dd,J＝16.5Hz,J＝11.5Hz,2H),3.45(s,3H),1.34(s,9H)；13CNMR(125MHz,DMSO-d6):δ170.8,170.1,155.9,140.3,140.2,129.4,129.3,129.2,129.1,128.4,128.3,128.2,128.1,126.8,126.1,126.0,124.2,106.8,97.4,79.5,78.1,61.9,51.3,34.1,28.4,28.3,28.2.
对实施例1第三步反应中温度、溶剂用量、卤代试剂用量、甲氧基化试剂用量、反应时间等反应条件进行改变，反应结果如表3。
表3：反应结果对比表
由表3的结果可以看出，反应在-60℃，二氯甲烷用量为250摩尔当量，溴素用量为2摩尔当量，甲醇锂用量为3摩尔当量，反应时间为4h时反应收率最高。
第四步：7α-甲氧基-7β-(N-叔丁氧羰基)-3-(((1-(2-羟乙基)-1H-四氮唑-5-基)巯基)甲基)-8-氧代-5-氧-1-氮杂双环[4.2.0]辛-2-烯-2-羧酸二苯甲酯的合成
在烧瓶中加入7α-甲氧基-7β-(N-叔丁氧羰基)-3-(氯甲基)-8-氧代-5-氧-1-氮杂双环[4.2.0]辛-2-烯-2-羧酸二苯甲酯5.28g(10mmol)，加入1-(2-羟乙基)-5-巯基-1H-四氮唑1.46g(10mmol)，加入DMF50ml，加入碳酸氢钠840mg(10mmol)，25℃搅拌反应3h，将反应液倒入水中，用二氯甲烷提取，水洗，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，二氯甲烷：石油醚＝1：4重结晶得白色固体6.1g，收率95％，HPLC检测纯度为98％。然后，目标化合物进行NMR分析，其结果如下：1HNMR(500MHz,DMSO-d6):δ9.35(s,1H),7.64(d,J＝7.5Hz,2H),7.49(d,J＝7.5Hz,2H),7.38-7.26(m,6H),6.90(s,1H),5.21(s,1H),5.07(t,J＝5.5Hz,1H),4.29(d,J＝13.5Hz,1H),4.28-4.27(m,2H),4.18(d,J＝13.5Hz,1H),3.73-3.61(m,4H),3.35(s,3H),1.34(s,9H)；13CNMR(125MHz,DMSO-d6):δ170.9,170.1,158.6,155.9,140.1,140.0,129.4,129.3,129.2,129.1,128.4,128.3,128.2,128.1,126.2,126.1,124.7,122.8,106.8,97.5,79.5,78.3,63.7,59.6,51.2,47.4,30.7,28.7,28.6,28.5.
对实施例1第四步反应中温度、无机碱用量、溶剂用量、四氮唑侧链用量、反应时间等反应条件进行改变，反应结果如表4。
表4：反应结果对比表
由表4的结果可以看出，反应在25℃，碳酸氢钠用量为1摩尔当量，DMF用量为65摩尔当量，四氮唑侧链用量为1摩尔当量，反应时间为3h时反应收率最高。
第五步：7α-甲氧基-7β-氨基-3-(((1-(2-羟乙基)-1H-四氮唑-5-基)巯基)甲基)-8-氧代-5-氧-1-氮杂双环[4.2.0]辛-2-烯-2-羧酸的合成
在烧瓶中加入7α-甲氧基-7β-(N-叔丁氧羰基)-3-(((1-(2-羟乙基)-1H-四氮唑-5-基)巯基)甲基)-8-氧代-5-氧-1-氮杂双环[4.2.0]辛-2-烯-2-羧酸二苯甲酯6.38g(10mmol)，二氯甲烷64ml，冷却至‐20℃，缓慢滴入三氟乙酸15ml，‐20℃反应1h，旋蒸浓缩，加入5％碳酸氢钠溶液调PH至8.0，乙酸乙酯100ml×3洗涤，弃去有机层，用2N盐酸调水溶液PH至4.8，乙酸乙酯萃取，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，乙酸乙酯：异丙醚＝1：1重结晶得浅黄色粉末3.5g，收率93％，HPLC检测纯度为98％。然后，目标化合物进行NMR分析，其结果如下：1HNMR(500MHz,DMSO-d6):δ9.28(s,1H),5.11(s,2H),5.09(s,1H),4.33(t,J＝5.5Hz,2H),4.27-4.18(dd,J＝18.5Hz,J＝13.5Hz,2H),3.75(t,J＝5.5Hz,2H),3.70-3.59(m,3H),3.36(s,3H)；13CNMR(125MHz,DMSO-d6):δ170.1,161.9,158.6,129.1,121.3,104.5,100.2,63.7,59.6,51.0,47.4,30.3.
对实施例1第五步反应中温度、溶剂用量、三氟乙酸用量、反应时间等反应条件进行改变，反应结果如表5。
表5：反应结果对比表
由表5的结果可以看出，R2二苯甲基，反应在-20℃，二氯甲烷用量为100摩尔当量，三氟乙酸用量为20摩尔当量，反应时间为1h时反应收率最高。
第六步：(6R,7R)‐7‐(2‐((二氟甲基)硫)乙酰氨基)‐3‐(((1‐(2‐羟乙基)‐1H‐四唑‐5‐基)硫)甲基)‐7‐甲氧基‐8‐氧代‐5‐氧杂‐1‐氮杂双环[4.2.0]辛‐2‐烯‐2‐甲酸的合成
在烧瓶中依次加入7α-甲氧基-7β-氨基-3-(((1-(2-羟乙基)-1H-四氮唑-5-基)巯基)甲基)-8-氧代-5-氧-1-氮杂双环[4.2.0]辛-2-烯-2-羧酸3.7g(10mmol)，DMF40ml，S-苯并[d]噻唑-2-基2-二氟甲基(硫代)乙酰硫酯5.9g(20mmol)，25℃搅拌溶解，加入三乙胺2.8ml(20mmol)，25℃反应6h，停止反应，加入240ml水，冰浴下加入5％碳酸氢钠溶液调PH至7.2，乙酸乙酯100ml×3洗涤，弃去有机层，用2N盐酸调水溶液PH至4.0，乙酸乙酯萃取，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，丙酮：二氯甲烷＝1：3重结晶得白色固体4.4g，收率89％，HPLC检测纯度为99.5％。熔点85～87℃。然后，目标化合物进行NMR分析，其结果如下：然后，目标化合物进行NMR分析，其结果如下：1HNMR(500MHz,DMSO-d6):δ9.22(s,1H),7.03(t,J＝7.5Hz,1H),5.07(s,1H),4.53(s,2H),4.33(t,J＝8.0Hz,2H),4.21(s,2H),3.75(t,J＝6.0Hz,2H),3.63(s,2H),3.42(s,3H)；13CNMR(125MHz,DMSO-d6):δ171.4,170.1,161.9,158.6,129.1,127.1,120.3,104.6,97.5,63.7,59.6,51.0,47.4,30.7,30.3.
其中氟氧头孢酸纯度检测的具体检测条件如下：
柱子：YMC‐C18液相色谱柱，内径4.6mm，长度15cm，颗粒直径5μm。柱温：25℃。检测波长：246nm。流动相：加水1000毫升，依次溶解6.94g磷酸二氢钾，3.22g磷酸氢二钠十二水合物和1.60g溴化四正丁基铵。取750毫升以上溶液，并在此溶液中加入250毫升甲醇中，配成流动相。
对实施例1第六步反应中溶剂用量、有机碱用量、缩合温度、反应时间、二氟甲基巯基乙酸活性酯用量等反应条件进行改变，反应结果如表6。
表6：反应结果对比表
由表6的结果可以看出，R3为硫，R4为2-苯并噻唑基，反应在25℃，DMF用量为52摩尔当量，三乙胺用量为2摩尔当量，活性酯用量为2摩尔当量，反应时间为6h时氟氧头孢酸收率最高。
本发明涉及的参考文献：
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[4]WO2007105253.

Claims (10)

1.一种氟氧头孢酸(VII)的合成方法，其特征在于，包括如下步骤：
(1)、化合物(I)在有机溶剂中，在有机碱催化下和二碳酸二叔丁酯生成化合物(II),
(2)、在有机溶剂中和N,N’-二乙基乙二胺的作用下生成化合物(III)，
(3)、通过甲氧基化反应生成化合物(IV)，
(4)、化合物(IV)与四氮唑侧链进行连接得到化合物(V)，
(5)、在三氟乙酸作用下脱去氨基和羧基保护基得到化合物(VI)，
(6)、和二氟甲基巯基乙酸活性酯的中间体反应得到氟氧头孢酸(VII)；
具体反应的合成路线如下：
式中R1为酰基残基；R2为羧基保护基；R3为氧或硫；R4为1-苯并三氮唑基或2-苯并噻唑基。
2.根据权利要求1所述的氟氧头孢酸的合成方法，其特征在于，式中R1为4-甲基苯甲酰基；R2为二苯甲基。
3.根据权利要求1所述的氟氧头孢酸的合成方法，其特征在于，R3为硫；R4为2-苯并噻唑基。
4.根据权利要求1所述的氟氧头孢酸的合成方法，其特征在于，在所述步骤1)的反应中，温度是0～50℃；所述的有机溶剂为卤代烃类、醚类，有机溶剂用量相对于化合物(I)为300～1000摩尔当量；二碳酸二叔丁酯用量相对于化合物(I)为1.0～2.0摩尔当量；所述有机碱选自三乙胺、三丙胺、三异丙胺和三丁胺中的一种或两种以上；有机碱用量为化合物(I)摩尔数的1.0～2.0倍；反应1～3h。
5.根据权利要求1或2所述的氟氧头孢酸的合成方法，其特征在于，在所述步骤2)的反应中，温度是-30～30℃；所述的有机溶剂为卤代烃类、醚类，有机溶剂用量相对于化合物(II)为300～1000摩尔当量；N,N’-二乙基乙二胺用量相对于化合物(II)为0.1～1.0摩尔当量；反应1～12h。
6.根据权利要求1-3任一所述的氟氧头孢酸的合成方法，其特征在于，在所述步骤3)甲氧基化反应中，温度是-78～-50℃；甲氧基化用的溶剂为卤代烃类、醚类，溶剂用量相对于化合物(III)为100～500摩尔当量；甲氧基化用的卤代试剂为氯气、溴素和单质碘中的一种；卤代试剂用量为化合物(III)摩尔数的1.0～2.0倍；所述的甲氧基化试剂为甲醇钠、甲醇锂、甲醇镁和甲醇钾中的一种；甲氧基化试剂用量为化合物(III)摩尔数的1.0～4.0倍；反应3～6h。
7.根据权利要求1-4任一所述的氟氧头孢酸的合成方法，其特征在于，在所述步骤4)的四氮唑侧链反应中，温度是-30～30℃；所用的碱性条件中无机碱为碳酸钠、碳酸氢钠、碳酸钾、碳酸氢钾、乙酸钠、氢氧化钠、氢氧化钾中的一种或多种的组合，无机碱的用量相当于化合物(IV)为1.0～3.0摩尔当量；所用的有机溶剂为与水互溶的DMF、DMSO、醇类溶剂中的任一种或多种的组合,所用有机溶剂的用量相对于化合物(IV)为10～500摩尔当量；四氮唑侧链的用量相对于化合物(IV)为1.0～2.0摩尔当量；反应3～16h。
8.根据权利要求1-5任一所述的氟氧头孢酸的合成方法，其特征在于，在所述步骤5)的脱氨基和羧基保护基的反应中，不需要使用高沸点的脱保护试剂苯甲醚，所用的溶剂为卤代烃类或醚类，溶剂用量相对于化合物(V)为50～100摩尔当量；三氟乙酸用量为化合物(V)摩尔数的1～30倍；反应温度为-30～0℃；反应时间为0.5～3h。
9.根据权利要求1-6任一所述的氟氧头孢酸的合成方法，其特征在于，在所述步骤6)反应中，优选二氟甲基巯基乙酸活性酯，所用的溶剂为DMSO、DMF、卤代烃类、酯类、醇类、酮类、醚类、腈类溶剂单独或混合使用，溶剂用量相对于化合物(VI)为50～200摩尔当量；所用有机碱选自三乙胺、三丙胺、三异丙胺和三丁胺中的一种或两种以上；有机碱用量为化合物(VI)摩尔数的1～2倍；缩合温度为0～40℃；反应时间为0.5～16h；二氟甲基巯基乙酸活性酯的用量为化合物(VI)摩尔数的1～3倍。
10.根据权利要求1所述的氟氧头孢酸的合成方法，其特征在于，
在所述步骤1)的反应中，温度是0℃；所述的有机溶剂为二氯甲烷，有机溶剂用量相对于化合物(I)为300摩尔当量；二碳酸二叔丁酯用量相对于化合物(I)为2.0摩尔当量；所述有机碱为三乙胺；有机碱用量为化合物(I)摩尔数的1.5倍；反应1h；
在所述步骤2)的反应中，温度是-25℃；所述的有机溶剂为二氯甲烷，有机溶剂用量相对于化合物(II)为300摩尔当量；N,N’-二乙基乙二胺用量相对于化合物(II)为1.0摩尔当量；反应12h；
在所述步骤3)甲氧基化反应中，温度是-60℃；甲氧基化用的溶剂为二氯甲烷，溶剂用量相对于化合物(III)为250摩尔当量；甲氧基化用的卤代试剂为溴素；卤代试剂用量为化合物(III)摩尔数的2.0倍；所述的甲氧基化试剂为甲醇锂；甲氧基化试剂用量为化合物(III)摩尔数的3.0倍；反应4h；
在所述步骤4)的四氮唑侧链反应中，温度是25℃；所用的碱性条件中无机碱为碳酸氢钠，无机碱的用量相当于化合物(IV)为1.0摩尔当量；所用的有机溶剂为DMF,所用有机溶剂的用量相对于化合物(IV)为65摩尔当量；四氮唑侧链的用量相对于化合物(IV)为1.0摩尔当量；反应3h；
在所述步骤5)的脱氨基和羧基保护基的反应中，所用的溶剂为二氯甲烷，溶剂用量相对于化合物(V)为100摩尔当量；三氟乙酸用量为化合物(V)摩尔数的20倍；反应温度为-20℃；反应时间为1h。
在所述步骤6)的二氟甲基巯基乙酸活性酯反应中，所用的溶剂为DMF，溶剂用量相对于化合物(VI)为52摩尔当量；所用有机碱为三乙胺；有机碱用量为化合物(VI)摩尔数的2倍；缩合温度为25℃；反应时间为6h；二氟甲基巯基乙酸活性酯的用量为化合物(VI)摩尔数的2倍。
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