CN105037393B - 一种氟氧头孢钠的制备方法 - Google Patents
一种氟氧头孢钠的制备方法 Download PDFInfo
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Abstract
本发明属于氟氧头孢钠新制备方法,具体涉及一种氟氧头孢钠的制备方法:由化合物(I)在硝酸铈铵的催化下与甲醇反应生成化合物(II),接着与四氮唑侧链进行连接得到化合物(III),在酶解作用下脱去氨基保护基和羟基保护基得到化合物(IV),通过和二氟甲基巯基乙酸活性酯的中间体反应得到化合物(V),然后在三氟乙酸作用下脱去羧基保护基得到化合物(VI),最后通过成钠盐反应得到氟氧头孢钠(VII)。反应路线如下:
Description
技术领域
本发明属于氟氧头孢钠新制备方法,具体涉及一种氟氧头孢钠的制备方法。
背景技术
氟氧头孢钠,又名(6R,7R)-7-(2-((二氟甲基)硫)乙酰氨基)-3-(((1-(2-羟乙基)-1H-四唑-5-基)硫)甲基)-7-甲氧基-8-氧代-5-氧杂-1-氮杂双环[4.2.0]辛-2-烯-2-甲酸钠,由日本盐野义制药株式会社开发,为白色至浅黄白色粉末或冻干物。其抗菌谱广,主要包括葡萄球菌、链球菌(肠球菌除外)、肺炎链球菌、消化链球菌、卡他球菌、淋球菌、大肠杆菌、克雷白杆菌、变形杆菌、流感嗜血杆菌以及拟杆菌等。由于氟氧头孢钠对β-内酰胺酶高度稳定,几乎不产生耐药性,而且肾毒性很低,因此氟氧头孢钠的合成具有重要的临床和工业价值。
目前氟氧头孢钠已报道的合成方法主要有以下几种:
1、文献(The Journal of Antibiotics.4,p466-476(1985))报道了以7-苯甲酰胺基-3-氯甲基-氧头孢烯酸二苯甲醇酯为起始原料的氟氧头孢钠合成路线,
通过7-苯甲酰胺基-3-氯甲基-氧头孢烯酸二苯甲醇酯连接四氮唑侧链,4-甲基苄氧羰基保护四氮唑侧链羟基,再脱去苯甲酰基并于硫醚侧链对接,最后用SnCl4脱保护得到氟氧头孢酸,和碳酸氢钠成盐得到氟氧头孢钠。尽管如此,该合成路线具有步骤多,反应条件苛刻,收率低,SnCl4脱保护复杂,副产物多等缺点。
2、文献(河北化工.29(5),p27-28(2006))和专利US4532233报道了以发酵产物7α-甲氧基-7β-氨基-3-氯甲基-氧头孢烯酸二苯甲醇酯为起始原料的氟氧头孢钠合成路线,通过7α-甲氧基-7β-氨基-3-氯甲基-氧头孢烯酸二苯甲醇酯硫醚化,连接含羟基的四氮唑侧链,最后用三氟乙酸、TiCl4或AlCl3脱去二苯甲基得到氟氧头孢酸,和碳酸氢钠成盐得到氟氧头孢钠粗品,再通过树脂脱盐、冻干得到氟氧头孢钠。虽然该反应路线短,但是反应起始原料难得,反应总收率低,脱保护和反应纯化步骤复杂。
3、专利WO2007105253报道了以发酵产物7-氨基-3-氯甲基-氧头孢烯酯类化合物为起始原料的氟氧头孢钠合成路线,通过7-氨基-3-氯甲基-氧头孢烯酯类化合物7位侧链硫醚化,连接含羟基的四氮唑侧链,接着甲氧基化,最后脱保护得到氟氧头孢酸和氟氧头孢钠。尽管该方法具有较高的立体选择性,但是具有反应路线长,收率低,使用和生成有毒物质,不易后处理,反应条件苛刻等缺点。
发明内容
本发明的一个目的是解决已报道文献和专利存在的缺陷,提供一种反应路线短、绿色环保、副反应少、反应易操作、产率高的氟氧头孢钠合成方法。
本发明的氟氧头孢钠及其关键中间体的合成方法如下:由化合物(I)在硝酸铈铵的催化下与甲醇反应生成化合物(II),接着与四氮唑侧链进行连接得到化合物(III),在酶解作用下脱去氨基保护基和羟基保护基得到化合物(IV),通过和二氟甲基巯基乙酸活性酯的中间体反应得到化合物(V),然后在三氟乙酸作用下脱去羧基保护基得到化合物(VI),最后通过成钠盐反应得到氟氧头孢钠(VII)。所述化合物通式(I)、(II)、(III)、(IV)、(V)、(VI)、(VII)、(VIII)、(IX)的结构式如下:
式中R1为酰基残基(可以不限制的为目前常用的酰基残基);R2为羧基保护基(所述羧基保护基目前已知的羧基保护基,如烷基酯、苄基、酰胺、酰肼等);R3为羟基保护基(所述羟基保护基目前已知的羟基保护基,如三甲硅醚等);R4为氧或硫;R5为1-苯并三氮唑基或2-苯并噻唑基;R6为烷基。
上述氟氧头孢钠及其关键中间体的合成步骤如下:
由化合物(I)在硝酸铈铵的催化下与甲醇反应生成化合物(II),接着与四氮唑侧链在有机溶剂中和碱性条件下连接得到化合物(III),在固定化青霉素酰化酶的作用下脱去氨基保护基和羟基保护基得到化合物(IV),通过和二氟甲基巯基乙酸活性酯反应得到化合物(V),然后在三氟乙酸作用下脱去羧基保护基得到化合物(VI),最后通过成钠盐反应得到氟氧头孢钠(VII)。;
上述反应的反应路线如下:
所述的甲氧基化反应中,温度是-50~50℃;甲醇的用量相对于化合物(I)为50~100摩尔当量;硝酸铈铵用量相对于化合物(I)为0.1~1.0摩尔当量;反应1~16h,优选16h。
所述的四氮唑侧链反应中,温度是-30~30℃;所述的碱性条件中无机碱为碳酸钠、碳酸氢钠、碳酸钾、碳酸氢钾、乙酸钠、氢氧化钠、氢氧化钾中的一种或多种的组合,无机碱的用量相当于化合物(II)为1.0~2.0摩尔当量;所用的有机溶剂为与水互溶的DMF、DMSO、醇类溶剂中的任一种或多种的组合,所用有机溶剂的用量相对于化合物(II)为20~400摩尔当量;四氮唑侧链的用量相对于化合物(II)为1.0~2.0摩尔当量;反应1~16h,优选3h。
所述步骤(3)脱氨基保护基和羟基保护基的反应中,化合物(III)溶解于有机溶剂中,所用的有机溶剂为与水互溶的DMF、DMSO、醇类溶剂中的任一种或多种的组合,所用有机溶剂的用量相对于化合物(III)为20~400摩尔当量;反应溶剂为水、硼酸缓冲盐水溶液、磷酸缓冲盐水溶液中的一种,使用量相对于化合物(III)10重量份,优选3-15重量份、特别优选为5-10重量份,搅拌转速为20-30转/分钟;化合物(III)用固载青霉素酰化酶水解,反应温度为室温至35℃,优选30℃至35℃,反应的PH=7-9;作为青霉素酰化酶,可无特别限制地使用以往公知的青霉素酰化酶,可使用例如PGA-150,PGA-300,PGA-450等;酶的使用量相对于化合物(III)1重量份,优选0.3-1.5重量份、特别优选为0.5-1重量份;所用的碱为有机碱:三乙胺、三正丙胺、三异丙胺、三丁基胺、二乙胺、二异丙胺、二异丙基乙胺、吡啶、2-甲基吡啶、2,6-二甲基吡啶、4-二甲胺基吡啶、喹啉、哌啶、N-甲基哌啶、吗啉、N-甲基吗啉、N-乙基吗啉、三亚乙基二胺中的任一种或无机碱:碳酸钠、碳酸氢钠、碳酸钾、碳酸氢钾、乙酸钠、氢氧化钠、氢氧化钾中的一种;反应1~16h,优选2~3h。
所述步骤(4)的二氟甲基巯基乙酸活性酯反应中,所述的溶剂可以为DMSO、DMF、卤代烃类(如二氯甲烷,氯仿等)、酯类(如乙酸乙酯,乙酸甲酯等)、醇类(如甲醇,乙醇,异丙醇等)、酮类(如丙酮,甲基异丙基酮等)、醚类(如四氢呋喃,2-甲基四氢呋喃等)、腈类(如乙腈等),这些溶剂可单独或混合使用,溶剂用量相对于化合物(IV)为50~100摩尔当量;所述有机碱可以选自三乙胺、三丙胺、三异丙胺和三丁胺中的一种或两种以上。作为优选,有机碱用量为化合物(IV)摩尔数的1~2倍,优选1.2~1.5倍;缩合温度为0~40℃,优选10~25℃;反应时间为0.5~16h,优选4h;二氟甲基巯基乙酸活性酯的用量为化合物(IV)摩尔数的1~2倍,优选1.05~1.5倍。
所述步骤(5)的脱羧基保护基反应中,所述的溶剂为卤代烃类(如二氯甲烷,氯仿等)、醚类(如四氢呋喃,2-甲基四氢呋喃等),优选二氯甲烷,溶剂用量相对于化合物(V)为50~100摩尔当量;三氟乙酸用量为化合物(V)摩尔数的1~20倍,优选10倍;反应温度为0~-40℃,优选-10~-20℃;反应时间为0.5~3h,优选1h。
所述步骤(6)的成钠盐反应中,所述的R6CO2Na为C1~C10的有机烷酸钠(如乙酸钠、丙酸钠、丁酸钠或异辛酸钠等),优选异辛酸钠,R6CO2Na的摩尔用量为化合物(VI)的2~10倍,优选2~4倍;所述的有机溶剂为C1~C8的醇(如甲醇、乙醇、丙醇等),优选乙醇,溶剂用量相对于化合物(VI)为50~200摩尔当量;反应温度为-20~50℃,优选-5~10℃;反应时间为0.5~3h,优选1h。
本发明的方法设计合理,具有以下优点:反应操作简便、可靠,反应路线短,绿色环保,产率高,后处理容易,得到高纯度的氟氧头孢钠。
具体实施方式
本发明通过实施例作进一步的说明,但不作为对本发明的限制。
实施例1:
第一步:7α-甲氧基-7β-(4-甲基苯甲酰胺基)-3-氯甲基-氧头孢烯酸二苯甲醇酯的合成
在烧瓶中加入7-(4-甲基苯甲酰胺基)-3-氯甲基-氧头孢烯酸二苯甲醇酯5.16g(10mmol),硝酸铈铵5.47g(10mmol),氮气置换,加入无水甲醇25ml,25℃搅拌反应16h,过滤,浓缩,乙酸乙酯:石油醚=1:3重结晶得白色固体4.9g,收率90%,HPLC检测纯度为98%。然后,目标化合物进行NMR分析,其结果如下:1H NMR(500MHz,CDCl3):δ7.78(d,J=8.0Hz,2H),7.57(d,J=7.5Hz,2H),7.47(d,J=7.0Hz,2H),7.39-7.36(m,4H),7.33-7.28(m,4H),7.03(brs,1H),6.98(s,1H),5.25(s,1H),4.56-4.50(m,4H),3.64(s,3H),2.43(s,3H);13CNMR(125MHz,CDCl3):δ170.9,170.0,167.5,141.8,140.3,140.1,131.2,129.7,129.6,129.5,129.4,129.3,129.1,128.8,128.5,128.3,128.2,127.5,127.4,126.8,126.3,126.2,124.2,105.8,97.5,78.0,61.9,51.0,34.1,21.3.
对实施例1第一步反应中温度、甲醇用量、硝酸铈铵用量、反应时间等反应条件进行改变,反应结果如表1。
表1:反应结果对比表
序号 | 温度(℃) | 甲醇用量 | 硝酸铈铵用量 | 时间(h) | 收率(%) |
第一步反应 | 25 | 62摩尔当量 | 1摩尔当量 | 16 | 90 |
对比例1 | -50 | 62摩尔当量 | 1摩尔当量 | 16 | 65 |
对比例2 | 50 | 62摩尔当量 | 1摩尔当量 | 16 | 13 |
对比例3 | 25 | 50摩尔当量 | 1摩尔当量 | 16 | 89 |
对比例4 | 25 | 100摩尔当量 | 1摩尔当量 | 16 | 85 |
对比例5 | 25 | 62摩尔当量 | 0.1摩尔当量 | 16 | 21 |
对比例6 | 25 | 62摩尔当量 | 1摩尔当量 | 1 | 15 |
由表1的结果可以看出,反应在25℃,甲醇用量为62摩尔当量,硝酸铈铵用量为1摩尔当量,反应时间为16h时反应收率最高。
第二步:7α-甲氧基-7β-(4-甲基苯甲酰胺基)-3-(((1-(2-(((苄氧基)羰基)氧基)乙基)-1H-四氮唑-5-基)巯基)甲基)-氧头孢烯酸二苯甲醇酯的合成
在烧瓶中加入7α-甲氧基-7β-(4-甲基苯甲酰胺基)-3-氯甲基-氧头孢烯酸二苯甲醇酯5.46g(10mmol),于DMF50ml,加入碳酸氢钠840mg(10mmol),缓慢滴入1-(2-(((苄氧基)羰基)氧基)乙基)-5-巯基-1H-四氮唑2.8g(10mmol)和DMF25ml的混合溶液,0℃搅拌反应3h,将反应液倒入水中,用乙酸乙酯提取,水洗,无水硫酸钠干燥,过滤,浓缩,乙酸乙酯:石油醚=1:4重结晶得浅黄色固体7.2g,收率91%,HPLC检测纯度为98%。然后,目标化合物进行NMR分析,其结果如下:1H NMR(500MHz,CDCl3):δ7.73(d,J=10.5Hz,2H),7.56(d,J=9.0Hz,2H),7.45(d,J=9.0Hz,2H),7.35-7.22(m,13H),6.96(s,1H),6.90(s,1H),5.17(s,1H),5.07(s,2H),4.57(q,J=23.5Hz,2H),4.46-4.38(m,4H),4.24(d,J=4.0Hz,2H),3.61(s,3H),2.38(s,3H);13C NMR(125MHz,CDCl3):δ170.9,170.1,167.5,158.6,155.5,141.8,140.5,140.2,136.1,131.2,129.9,129.7,129.6,129.5,129.4,129.3,128.9,128.8,128.7,128.6,128.5,128.4,128.3,127.8,127.7,127.6,127.5,126.8,126.6,124.7,122.8,105.8,97.5,78.0,71.2,64.1,63.7,51.0,43.8,30.3,21.3.
对实施例1第二步反应中反应温度、无机碱用量、有机溶剂用量、四氮唑侧链用量、反应时间等反应条件进行改变,反应结果如表2。
表2:反应结果对比表
由表2的结果可以看出,反应在0℃,碳酸氢钠用量为1摩尔当量,DMF用量为97摩尔当量,四氮唑侧链用量为1摩尔当量,时间为3h时反应收率最高。
第三步:(6R,7R)-7-(2-氨基)-3-(((1-(2-羟乙基)-1H-四唑-5-基)硫)甲基)-7-甲氧基-8-氧代-5-氧杂-1-氮杂双环[4.2.0]辛-2-烯-2-甲酸二苯甲醇酯的合成
在烧瓶中加入5%硼酸缓冲盐溶液70ml,PH计监测下加入碳酸氢钠调PH至7.0,将水浴温度升至30℃,加入1重量份固载青霉素酰化酶PGA-300,将7α-甲氧基-7β-(4-甲基苯甲酰胺基)-3-(((1-(2-(((苄氧基)羰基)氧基)乙基)-1H-四氮唑-5-基)巯基)甲基)-氧头孢烯酸二苯甲醇酯7.9g(10mmol)溶于丙三醇23ml中,将丙三醇溶液缓慢加入硼酸缓冲盐溶液中,PH计监测下加入碳酸氢钠调PH至7.0,30℃反应3h并维持PH在7.0,过滤,用5%碳酸氢钠溶液调滤液PH至8.0,乙酸乙酯100ml×3萃取,无水硫酸钠干燥,过滤,浓缩,乙醇:石油醚=1:3重结晶得白色固体4.6g,收率85%,HPLC检测纯度为97%。然后,目标化合物进行NMR分析,其结果如下:1H NMR(500MHz,CDCl3):δ7.34-7.31(m,10H),6.91(s,1H),4.85(s,1H),4.65(dd,J=19.0Hz,J=18.5Hz,2H),4.49-4.47(m,2H),4.43-4.41(m,2H),4.23(dd,J=13.5Hz,J=27.5Hz,2H),3.51(s,3H);13C NMR(125MHz,CDCl3):δ170.9,170.1,158.6,140.3,140.2,129.4,129.3,129.2,129.1,128.4,128.3,128.2,128.1,126.2,126.1,124.7,122.8,104.5,100.2,78.1,63.7,59.6,51.0,47.4,30.3.
对实施例1第三步反应中有机溶剂用量、反应溶剂用量、固载青霉素酰化酶用量、反应温度、反应时间等反应条件进行改变,反应结果如表3。
表3:反应结果对比表
由表3的结果可以看出,反应在丙三醇用量为32摩尔当量,5%硼酸缓冲盐溶液用量为7重量份,PGA-300用量为1重量份,反应温度30℃,时间为3h时反应收率最高。
第四步:(6R,7R)-7-(2-((二氟甲基)硫)乙酰氨基)-3-(((1-(2-羟乙基)-1H-四唑-5-基)硫)甲基)-7-甲氧基-8-氧代-5-氧杂-1-氮杂双环[4.2.0]辛-2-烯-2-甲酸二苯甲醇酯的合成
在烧瓶中依次加入7α-甲氧基-7β-氨基-3-(((1-(2-羟乙基)-1H-四氮唑-5-基)巯基)甲基)-氧头孢烯酸二苯甲醇酯5.4g(10mmol),DMF40ml,S-苯并[d]噻唑-2-基2-((二氟甲基(硫代)乙酰硫基4.4g(15mmol),室温搅拌溶解,加入三乙胺2.1ml(15mmol),25℃反应4h,停止反应,加入240ml水,乙酸乙酯100ml×3萃取,合并有机层,5%碳酸氢钠洗涤,无水硫酸钠干燥,过滤,浓缩,乙酸乙酯:石油醚=1:3重结晶得白色固体5.3g,收率80%,HPLC检测纯度为98%。然后,目标化合物进行NMR分析,其结果如下:1H NMR(500MHz,DMSO-d6):δ10.37(brs,1H),7.74(d,J=7.5Hz,2H),7.59(d,J=7.0Hz,2H),7.38-7.20(m,6H),7.01-6.92(m,1H),6.89(s,1H),5.21(s,1H),5.08(t,J=5.5Hz,1H),4.61(d,J=5.5Hz,1H),4.29-4.27(m,3H),4.21(d,J=13.5Hz,1H),3.99(t,J=7.0Hz,1H),3.85-3.60(m,4H),3.44(s,3H);13C NMR(125MHz,DMSO-d6):δ171.4,170.9,170.1,158.6,140.4,140.3,129.4,129.3,129.2,129.1,128.4,128.3,128.2,128.1,127.1,126.2,126.1,124.7,122.8,104.6,97.5,78.1,63.7,59.6,51.1,47.4,30.7,30.3.
对实施例1第四步反应中溶剂用量、有机碱用量、缩合温度、反应时间、二氟甲基巯基乙酸活性酯用量等反应条件进行改变,反应结果如表4。
表4:反应结果对比表
由表4的结果可以看出,反应在DMF用量为52摩尔当量、三乙胺用量为1.5摩尔当量、缩合温度25℃、反应时间为4h、二氟甲基巯基乙酸活性酯用量为1.5摩尔当量时反应收率最高。
第五步:(6R,7R)-7-(2-((二氟甲基)硫)乙酰氨基)-3-(((1-(2-羟乙基)-1H-四唑-5-基)硫)甲基)-7-甲氧基-8-氧代-5-氧杂-1-氮杂双环[4.2.0]辛-2-烯-2-甲酸的合成
在烧瓶中依次加入(6R,7R)-7-(2-((二氟甲基)硫)乙酰氨基)-3-(((1-(2-羟乙基)-1H-四唑-5-基)硫)甲基)-7-甲氧基-8-氧代-5-氧杂-1-氮杂双环[4.2.0]辛-2-烯-2-甲酸二苯甲醇酯6.6g(10mmol),二氯甲烷38ml,冷却至-20℃,缓慢滴入三氟乙酸7.5ml,-20℃反应1h,旋蒸浓缩,加入5%碳酸氢钠溶液调PH至8.0,乙酸乙酯100ml×3洗涤,弃去有机层,用2N盐酸调水溶液PH至3.0,乙酸乙酯萃取,无水硫酸钠干燥,过滤,浓缩,乙酸乙酯:石油醚=1:3重结晶得白色固体3.9g,收率78%,HPLC检测纯度为99%。熔点85~87℃。然后,目标化合物进行NMR分析,其结果如下:1H NMR(500MHz,DMSO-d6):δ9.22(s,1H),7.03(t,J=7.5Hz,1H),5.07(s,1H),4.53(s,2H),4.33(t,J=8.0Hz,2H),4.21(s,2H),3.75(t,J=6.0Hz,2H),3.63(s,2H),3.42(s,3H);13C NMR(125MHz,DMSO-d6):δ171.4,170.1,161.9,158.6,129.1,127.1,120.3,104.6,97.5,63.7,59.6,51.0,47.4,30.7,30.3.
对实施例1第五步反应中溶剂用量、三氟乙酸用量、反应温度、反应时间等反应条件进行改变,反应结果如表5。
表5:反应结果对比表
由表5的结果可以看出,反应在二氯甲烷用量为60摩尔当量、三氟乙酸用量为10摩尔当量、反应温度-20℃、反应时间为1h时反应收率最高。
第六步:(6R,7R)-7-(2-((二氟甲基)硫)乙酰氨基)-3-(((1-(2-羟乙基)-1H-四唑-5-基)硫)甲基)-7-甲氧基-8-氧代-5-氧杂-1-氮杂双环[4.2.0]辛-2-烯-2-甲酸钠的合成
将(6R,7R)-7-(2-((二氟甲基)硫)乙酰氨基)-3-(((1-(2-羟乙基)-1H-四唑-5-基)硫)甲基)-7-甲氧基-8-氧代-5-氧杂-1-氮杂双环[4.2.0]辛-2-烯-2-甲酸5.0g(10mmol)溶于50ml无水乙醇,0℃下加入异辛酸钠5g,搅拌溶解,继续搅拌60min后加入正己烷140ml,过滤,滤饼减压干燥得白色粉末3.5g,收率78%。然后,目标化合物进行NMR分析,其结果如下:1H NMR(500MHz,DMSO-d6):δ9.21(s,1H),7.04(t,J=7.5 Hz,1H),5.18(s,1H),4.12-4.46(m,6H),3.74(t,J=6.0 Hz,2H),3.65(s,2H),3.40(s,3H).
用HPLC对以上制得的氟氧头孢钠进行纯度检测,具体检测条件如下:
柱子:YMC-C18液相色谱柱,内径4.6mm,长度15cm,颗粒直径5μm。柱温:25℃。检测波长:246nm。流动相:加水1000毫升,依次溶解6.94g磷酸二氢钾,3.22g磷酸氢二钠十二水合物和1.60g溴化四正丁基铵。取750毫升以上溶液,并在此溶液中加入250毫升甲醇中,配成流动相。
检测结果显示氟氧头孢钠HPLC纯度为99.01%,水分含量为1.0%,pH值为4.7,旋光度为-10°。其中1-羟乙基-5-硫醇基-1H-四氮唑单杂含量为0.06%。由此可见制得的氟氧头孢钠满足日本药典JP16的要求。
对实施例1第六步反应中有机烷酸钠用量、溶剂用量、反应温度、反应时间等反应条件进行改变,反应结果如表6。
表6:反应结果对比表
Claims (9)
1.氟氧头孢钠(VII)的合成方法,其特征在于,包括如下步骤:
1)由化合物(I)在硝酸铈铵的催化下与甲醇发生甲氧基化反应生成化合物(II),
2)与四氮唑侧链在有机溶剂中和碱性条件下连接得到化合物(III),
3)在固定化青霉素酰化酶的作用下脱去氨基保护基和羟基保护基得到化合物(IV),
4)通过和二氟甲基巯基乙酸活性酯反应得到化合物(V),
5)在三氟乙酸作用下脱去羧基保护基得到化合物(VI),
6)通过成钠盐反应得到氟氧头孢钠(VII);
反应的合成路线如下:
其中,式中R1为酰基残基;R2为羧基保护基;R3为羟基保护基;R4为氧或硫;R5为1-苯并三氮唑基或2-苯并噻唑基;R6为烷基。
2.根据权利要求1所述的氟氧头孢钠的合成方法,其特征在于:在所述步骤1)的甲氧基化反应中,温度是-50~50℃;甲醇的用量相对于化合物(I)为50~100摩尔当量;硝酸铈铵用量相对于化合物(I)为0.1~1.0摩尔当量;反应1~16h。
3.根据权利要求1或2所述的氟氧头孢钠的合成方法,其特征在于,在所述步骤2)的四氮唑侧链反应中,温度是-30~30℃;所述的碱性条件中无机碱为碳酸钠、碳酸氢钠、碳酸钾、碳酸氢钾、乙酸钠、氢氧化钠、氢氧化钾中的一种或多种的组合,无机碱的用量相当于化合物(II)为1.0~2.0摩尔当量;所用的有机溶剂为与水互溶的DMF、DMSO、醇类溶剂中的任一种或多种的组合,所用有机溶剂的用量相对于化合物(II)为20~400摩尔当量;四氮唑侧链的用量相对于化合物(II)为1.0~2.0摩尔当量;反应1~16h。
4.根据权利要求1或2所述的氟氧头孢钠的合成方法,其特征在于,在所述步骤3)脱氨基保护基和羟基保护基的反应中,化合物(III)溶解于有机溶剂中,所用的有机溶剂为与水互溶的DMF、DMSO、醇类溶剂中的任一种或多种的组合,所用有机溶剂的用量相对于化合物(III)为20~400摩尔当量;反应溶剂为水、硼酸缓冲盐水溶液、磷酸缓冲盐水溶液中的一种,使用量相对于化合物(III)3-15重量份,搅拌转速为20-30转/分钟;化合物(III)用固载青霉素酰化酶水解,反应温度为室温至35℃,反应的PH=7-9;酶的使用量相对于化合物(III)0.3-1.5重量份;所用的碱为有机碱:三正丙胺、三异丙胺、三丁基胺、二乙胺、二异丙胺、二异丙基乙胺、吡啶、2-甲基吡啶、2,6-二甲基吡啶、4-二甲胺基吡啶、喹啉、哌啶、N-甲基哌啶、吗啉、N-甲基吗啉、N-乙基吗啉、三亚乙基二胺中的任一种或无机碱:碳酸钠、碳酸氢钠、碳酸钾、碳酸氢钾、乙酸钠、氢氧化钠、氢氧化钾中的一种;反应1~16h。
5.根据权利要求1或2所述的氟氧头孢钠的合成方法,其特征在于,在所述步骤4)的二氟甲基巯基乙酸活性酯反应中,所述的溶剂可以为DMSO、DMF、卤代烃类、酯类、醇类、酮类、醚类腈类溶剂单独或混合使用,溶剂用量相对于化合物(IV)为50~100摩尔当量;所述有机碱可以选自三乙胺、三丙胺、三异丙胺和三丁胺中的一种或两种以上;有机碱用量为化合物(IV)摩尔数的1~2倍;缩合温度为0~40℃;反应时间为0.5~16h;二氟甲基巯基乙酸活性酯的用量为化合物(IV)摩尔数的1~2倍。
6.根据权利要求1或2所述的氟氧头孢钠的合成方法,其特征在于,在所述步骤5)的脱羧基保护基反应中,所述的溶剂为卤代烃类、醚类,溶剂用量相对于化合物(V)为50~100摩尔当量;三氟乙酸用量为化合物(V)摩尔数的1~20倍;反应温度为0~-40℃;反应时间为0.5~3h。
7.根据权利要求1或2所述的氟氧头孢钠的合成方法,其特征在于,在所述步骤6)的成钠盐反应中,所述的R6CO2Na为C1~C10的有机烷酸钠,R6CO2Na的摩尔用量为化合物(VI)的2~10倍;所述的有机溶剂为C1~C8的醇,溶剂用量相对于化合物(VI)为50~200摩尔当量;反应温度为-20~50℃;反应时间为0.5~3h。
8.根据权利要求7所述的氟氧头孢钠的合成方法,其特征在于,
所述步骤1)反应时间为16h;
所述步骤2)的四氮唑侧链反应中,反应时间为3h;
所述步骤3)脱氨基保护基和羟基保护基的反应中,反应溶剂使用量相对于化合物(III)为5-10重量份;化合物(III)用固载青霉素酰化酶水解,反应温度为30℃至35℃;作为青霉素酰化酶为PGA-150,PGA-300或PGA-450;酶的使用量相对于化合物(III)1重量份为0.5-1重量份;反应时间为2~3h;
所述步骤4)的二氟甲基巯基乙酸活性酯反应中,所述的溶剂可以为DMSO、DMF、二氯甲烷、氯仿、乙酸乙酯、乙酸甲酯、甲醇、乙醇、异丙醇、丙酮、甲基异丙基酮、四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃、乙腈单独或混合使用;有机碱用量为化合物(IV)摩尔数的1.2~1.5倍;缩合温度为10~25℃;反应时间为4h;二氟甲基巯基乙酸活性酯的用量为化合物(IV)摩尔数的1.05~1.5倍;
所述步骤5)的脱羧基保护基反应中,所述的溶剂为二氯甲烷,氯仿,四氢呋喃或2-甲基四氢呋喃;三氟乙酸用量为化合物(V)摩尔数的10倍;反应温度为-10~-20℃;反应时间为1h;
所述步骤6)的成钠盐反应中,所述的R6CO2Na为异辛酸钠,R6CO2Na的摩尔用量为化合物(VI)的2~4倍;所述的有机溶剂为甲醇、乙醇或丙醇;反应温度为-5~10℃;反应时间为1h。
9.根据权利要7所述的氟氧头孢钠的合成方法,其特征在于,在所述步骤6)的成钠盐反应中,所述的R6CO2Na为乙酸钠、丙酸钠、丁酸钠或异辛酸钠的一种或多种。
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