JPH0881479A - 新規セファロスポリン誘導体 - Google Patents
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Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D501/00—Heterocyclic compounds containing 5-thia-1-azabicyclo [4.2.0] octane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. cephalosporins; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulfur-containing hetero ring
- C07D501/02—Preparation
- C07D501/04—Preparation from compounds already containing the ring or condensed ring systems, e.g. by dehydrogenation of the ring, by introduction, elimination or modification of substituents
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- C07D501/14—Compounds having a nitrogen atom directly attached in position 7
- C07D501/16—Compounds having a nitrogen atom directly attached in position 7 with a double bond between positions 2 and 3
- C07D501/18—7-Aminocephalosporanic or substituted 7-aminocephalosporanic acids
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- C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
- C07F7/00—Compounds containing elements of Groups 4 or 14 of the Periodic Table
- C07F7/02—Silicon compounds
- C07F7/08—Compounds having one or more C—Si linkages
- C07F7/18—Compounds having one or more C—Si linkages as well as one or more C—O—Si linkages
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- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Cephalosporin Compounds (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Abstract
(57)【要約】
【課題】 3位に7−ACAと異なる残基を有する7−
アミノセファロスポラン酸類から誘導されたものである
(例えば、セファロリジン、セファマンドール、セフア
ゾリン、セフォペラゾン、セフタジディム、セフトリア
キソン、セフメノキシム、セフォニシド)の製造工程。 【解決方法】 式 【化1】 (式中、Rは低級アルキル基およびR1は水素原子または
メトキシ基である)で示される化合物。
アミノセファロスポラン酸類から誘導されたものである
(例えば、セファロリジン、セファマンドール、セフア
ゾリン、セフォペラゾン、セフタジディム、セフトリア
キソン、セフメノキシム、セフォニシド)の製造工程。 【解決方法】 式 【化1】 (式中、Rは低級アルキル基およびR1は水素原子または
メトキシ基である)で示される化合物。
Description
【0001】
【発明の属する技術分野】セファロスポリン類は、人間
医学に使用される価値ある抗生物質である。これらの化
合物の1部のもの(例えば、セファロチン、セフォタキ
シム)は、7−アミノセファロスポラン酸(7−ACA)
なる基本骨格から誘導される。7−ACAは、セファロ
スポリンCを発酵生産し、その天然生産物を単離し、側
鎖を分解することによって簡単に製造することができ、
容易に入手し得る商業製品である。
医学に使用される価値ある抗生物質である。これらの化
合物の1部のもの(例えば、セファロチン、セフォタキ
シム)は、7−アミノセファロスポラン酸(7−ACA)
なる基本骨格から誘導される。7−ACAは、セファロ
スポリンCを発酵生産し、その天然生産物を単離し、側
鎖を分解することによって簡単に製造することができ、
容易に入手し得る商業製品である。
【0002】
【従来の技術】一方、今日治療上使用されているセファ
ロスポリン類の本質的な大部分を占めているのは、3位
に7−ACAと異なる残基を有する7−アミノセファロ
スポラン酸類から誘導されたものである(例えば、セフ
ァロリジン、セファマンドール、セフアゾリン、セフォ
ペラゾン、セフタジディム、セフトリアキソン、セフメ
ノキシム、セフォニシド)。この種の化合物を製造する
には、通常、まず7−ACAの3位置換基を置換し、得
られた7−ACAの3位置換体を単離しなければならな
い。次いで、7位をアシル化する段階を経て、所望のセ
ファロスポリン抗生物質が単離される。
ロスポリン類の本質的な大部分を占めているのは、3位
に7−ACAと異なる残基を有する7−アミノセファロ
スポラン酸類から誘導されたものである(例えば、セフ
ァロリジン、セファマンドール、セフアゾリン、セフォ
ペラゾン、セフタジディム、セフトリアキソン、セフメ
ノキシム、セフォニシド)。この種の化合物を製造する
には、通常、まず7−ACAの3位置換基を置換し、得
られた7−ACAの3位置換体を単離しなければならな
い。次いで、7位をアシル化する段階を経て、所望のセ
ファロスポリン抗生物質が単離される。
【0003】また、この反応は逆の順に実施することも
可能である。すなわち、まず所望の残基で7−ACAの
7位のアシル化を行なって、7−ACAのアシル誘導体
を単離する。次いで、緩衝水溶液中で置換基の置換を行
ない、常法により、初期の目的であるセファロスポリン
生産物へと誘導する。
可能である。すなわち、まず所望の残基で7−ACAの
7位のアシル化を行なって、7−ACAのアシル誘導体
を単離する。次いで、緩衝水溶液中で置換基の置換を行
ない、常法により、初期の目的であるセファロスポリン
生産物へと誘導する。
【0004】
【発明が解決しようとする課題】これらの両反応には限
界がある。つまり3位または7位における所望の残基の
組合わせ次第では、無差別にこれらの反応を実施するわ
けには行かないのである。アシル化、置換反応または単
離またはそれらを組合わせた何れの場合でも、プロトン
性媒質中で操作しなければならない。7位の側鎖がアシ
ル化され易い、もしくは活性化された官能基である場合
には、まずこの基を、選ばれた保護基で保護し、初期の
目的であるセファロスポリン生産物を単離した後、もう
一度この保護基を脱離しなければならない。
界がある。つまり3位または7位における所望の残基の
組合わせ次第では、無差別にこれらの反応を実施するわ
けには行かないのである。アシル化、置換反応または単
離またはそれらを組合わせた何れの場合でも、プロトン
性媒質中で操作しなければならない。7位の側鎖がアシ
ル化され易い、もしくは活性化された官能基である場合
には、まずこの基を、選ばれた保護基で保護し、初期の
目的であるセファロスポリン生産物を単離した後、もう
一度この保護基を脱離しなければならない。
【0005】
【課題を解決するための手段】この種の化合物を製造す
る従来技術には、本来3通りの方法があるが、何れも若
干の問題を有している。西ドイツ国公開特許第2804
896号(トヤマ)には、7−アミノセフェム(3)−4−
カルボン酸と過剰のルイス酸またはプロトン酸との反応
が開示され、その際、3フッ化ホウ素の使用が好ましい
ことが記載されている。この種の試薬はきわめて毒性が
強く、環境問題を生じ易いが、そのほかにも、プロトン
性媒質中で強酸条件下、β−ラクタムが不安定であるこ
とは周知の事実である。
る従来技術には、本来3通りの方法があるが、何れも若
干の問題を有している。西ドイツ国公開特許第2804
896号(トヤマ)には、7−アミノセフェム(3)−4−
カルボン酸と過剰のルイス酸またはプロトン酸との反応
が開示され、その際、3フッ化ホウ素の使用が好ましい
ことが記載されている。この種の試薬はきわめて毒性が
強く、環境問題を生じ易いが、そのほかにも、プロトン
性媒質中で強酸条件下、β−ラクタムが不安定であるこ
とは周知の事実である。
【0006】第2の方法として、緩衝水溶液中における
3位の置換反応が開示されている(米国特許第3516
997号)。この方法では、pH5〜9の緩衝溶液におい
て摘要条件下(7−ACA+複素環チオール)でセファロ
スポリンの大半が分解し、標題化合物が充分な純度で得
られないため収量が悪い。
3位の置換反応が開示されている(米国特許第3516
997号)。この方法では、pH5〜9の緩衝溶液におい
て摘要条件下(7−ACA+複素環チオール)でセファロ
スポリンの大半が分解し、標題化合物が充分な純度で得
られないため収量が悪い。
【0007】第3の方法として、既に所期の置換基を3
位に有するセファロスポリンにおいて、その7位の側鎖
のアシル化および脱離を行なう方法が開示されている
(例えば米国特許第4369313号)。然しこの特許に
使用される出発物質を製造するためには、まず7−AC
Aの7位をアシル化し、次いで3位における置換反応を
行ない、最後に7位の側鎖を分解脱離しなければならな
い。一連の反応を合計すると、7−ACAからの収量が
不経済であると考えられる。
位に有するセファロスポリンにおいて、その7位の側鎖
のアシル化および脱離を行なう方法が開示されている
(例えば米国特許第4369313号)。然しこの特許に
使用される出発物質を製造するためには、まず7−AC
Aの7位をアシル化し、次いで3位における置換反応を
行ない、最後に7位の側鎖を分解脱離しなければならな
い。一連の反応を合計すると、7−ACAからの収量が
不経済であると考えられる。
【0008】この発明の方法は、7−ACAまたはその
誘導体をN,0−ビス・シリル誘導体とし、これにヨー
素化試薬を反応させて3−ヨードメチル化合物とし、求
核反応試薬を添加することによってN,0−ビス−シリ
ル−7−ACAの所望の3位置換誘導体を得て、これを
直ちに脱保護するか、あるいは所望のアシル基を7位に
導入し得るアシル化剤で置換した後、脱保護によって反
応を終結させるものである。この発明はまた、方法全体
における個々の反応ないし各反応段階の配列順序に関す
るものである。またこの発明の方法は、所望により全体
を通じて個々の中間生産物を単離することなく実施する
ことができる。
誘導体をN,0−ビス・シリル誘導体とし、これにヨー
素化試薬を反応させて3−ヨードメチル化合物とし、求
核反応試薬を添加することによってN,0−ビス−シリ
ル−7−ACAの所望の3位置換誘導体を得て、これを
直ちに脱保護するか、あるいは所望のアシル基を7位に
導入し得るアシル化剤で置換した後、脱保護によって反
応を終結させるものである。この発明はまた、方法全体
における個々の反応ないし各反応段階の配列順序に関す
るものである。またこの発明の方法は、所望により全体
を通じて個々の中間生産物を単離することなく実施する
ことができる。
【0009】この発明の方法は、下記の一般反応工程式
によって示すことができる。
によって示すことができる。
【化3】 式(I)〜(V)において、R1は水素またはメトキシ基、
R2はメチルまたはアミノ基、Rは低級アルキル基、R4
は水素、アルカリまたは負電荷、またはOR4がハロゲ
ンであってもよい。R5はセファロスポリン化学におい
て慣用されるアシル基を示す。R3は求核試薬の残基で
ある。この発明は、特に(IV)から(III)、(III)から(II)
へ至る段階、および(III)から(II)を経て(IIa)へ至る段
階および(III)から(II)/(IIa)を経て(I)へ至る段階の
配列順序に関する。
R2はメチルまたはアミノ基、Rは低級アルキル基、R4
は水素、アルカリまたは負電荷、またはOR4がハロゲ
ンであってもよい。R5はセファロスポリン化学におい
て慣用されるアシル基を示す。R3は求核試薬の残基で
ある。この発明は、特に(IV)から(III)、(III)から(II)
へ至る段階、および(III)から(II)を経て(IIa)へ至る段
階および(III)から(II)/(IIa)を経て(I)へ至る段階の
配列順序に関する。
【0010】これらの方法は、詳しくは下記の如く例示
できる。式(V)で示される7−アミノセフェム(3)−4
−カルボン酸(好ましくは7−ACA)を、反応条件下で
不活性な溶媒に懸濁し、シリル化試薬の過剰量の存在下
に加熱還流する。このシリル化反応の溶媒には、ハロゲ
ン化炭化水素(例、ジクロルメタン、クロロホルム、1,
2−ジクロルエタン、1,1,2−トリクロルエタン、テ
トラクロルエチレン等)、有機ニトリル(例、アセトニト
リル、プロピオニトリル等)、ニトロアルカン(例、ニト
ロメタン等)またはスルホン(例、スルホラン等)が挙げ
られる。シリル化反応は、高沸点溶媒を使用し対応する
温度に加熱することによって遂行するか、あるいは低沸
点溶媒を使用し有機オキソ酸(例えば、カドラト酸)、ト
リフルオロ酢酸またはそれらの混合物から成る特殊触媒
を用いて遂行する何れかの方法によって達成することが
できる。この反応のシリル化試薬には、通常この反応に
使用されるヘキサメチルジシラザン、トリメチルクロル
シラン、ビス−トリメチルシリル尿素、N−トリメチル
シリルジアルキルアミンまたは、ビス−またはモノシリ
ル化アセトアミドまたはこれらの混合物のようなシリル
化試薬が使用できる。この場合、モノシリル誘導体が少
量でも存在していると以後の反応に著しく支障を来すお
それがあるので、ビスシリル化が100%進行すること
が望ましい。このようにして得られた式(IV)の化合物を
置換するには、例えば、該反応混合物に1.1〜1.5当
量のトリアルキルヨードシラン(例えばトリメチルヨー
ジラン)を加え、−20〜+50℃、好ましくは0〜4
5℃の温度で反応を行えばよい。驚くべきことに3−ヨ
ードメチル−N,0−ビス−トリアルキルシリル−7−
アミノセファロスポラン酸なる構造の化合物は安定であ
る。文献に記載されている若干の類似構造では、その窒
素において過度の自己アルキル化反応が生じる(西ドイ
ツ国公開特許第3212900号、ヤマノウチ)。本発
明においてN,0−ビス−トリアルキルシリル−3−ヨ
ードメチル−7−アミノセファロスポラン酸が安定であ
るのは、窒素原子に結合しているトリアルキルシリル基
の立体障害によるものであろう。この場合、モノシリル
化合物が混在するとさらに分解が進み、過度の重合化を
もたらすので、ビス−シリル化合物を純粋に生成させる
ことが肝要である。
できる。式(V)で示される7−アミノセフェム(3)−4
−カルボン酸(好ましくは7−ACA)を、反応条件下で
不活性な溶媒に懸濁し、シリル化試薬の過剰量の存在下
に加熱還流する。このシリル化反応の溶媒には、ハロゲ
ン化炭化水素(例、ジクロルメタン、クロロホルム、1,
2−ジクロルエタン、1,1,2−トリクロルエタン、テ
トラクロルエチレン等)、有機ニトリル(例、アセトニト
リル、プロピオニトリル等)、ニトロアルカン(例、ニト
ロメタン等)またはスルホン(例、スルホラン等)が挙げ
られる。シリル化反応は、高沸点溶媒を使用し対応する
温度に加熱することによって遂行するか、あるいは低沸
点溶媒を使用し有機オキソ酸(例えば、カドラト酸)、ト
リフルオロ酢酸またはそれらの混合物から成る特殊触媒
を用いて遂行する何れかの方法によって達成することが
できる。この反応のシリル化試薬には、通常この反応に
使用されるヘキサメチルジシラザン、トリメチルクロル
シラン、ビス−トリメチルシリル尿素、N−トリメチル
シリルジアルキルアミンまたは、ビス−またはモノシリ
ル化アセトアミドまたはこれらの混合物のようなシリル
化試薬が使用できる。この場合、モノシリル誘導体が少
量でも存在していると以後の反応に著しく支障を来すお
それがあるので、ビスシリル化が100%進行すること
が望ましい。このようにして得られた式(IV)の化合物を
置換するには、例えば、該反応混合物に1.1〜1.5当
量のトリアルキルヨードシラン(例えばトリメチルヨー
ジラン)を加え、−20〜+50℃、好ましくは0〜4
5℃の温度で反応を行えばよい。驚くべきことに3−ヨ
ードメチル−N,0−ビス−トリアルキルシリル−7−
アミノセファロスポラン酸なる構造の化合物は安定であ
る。文献に記載されている若干の類似構造では、その窒
素において過度の自己アルキル化反応が生じる(西ドイ
ツ国公開特許第3212900号、ヤマノウチ)。本発
明においてN,0−ビス−トリアルキルシリル−3−ヨ
ードメチル−7−アミノセファロスポラン酸が安定であ
るのは、窒素原子に結合しているトリアルキルシリル基
の立体障害によるものであろう。この場合、モノシリル
化合物が混在するとさらに分解が進み、過度の重合化を
もたらすので、ビス−シリル化合物を純粋に生成させる
ことが肝要である。
【0011】過剰の溶媒およびトリアルキルヨードシラ
ンを真空下に除去することにより、ビス−トリメチルシ
リル−3−ヨードメチル−7−アミノセフェム(3)−4
−カルボン酸[式(III)]は純粋な形で単離され、NMR
スペクトルによって確認することができる。
ンを真空下に除去することにより、ビス−トリメチルシ
リル−3−ヨードメチル−7−アミノセフェム(3)−4
−カルボン酸[式(III)]は純粋な形で単離され、NMR
スペクトルによって確認することができる。
【0012】式(III)で示されるセファロスポリン誘導
体は、式(II)または式(IIa)の3−置換−7−アミノセ
フェム(3)−4−カルボン酸へと容易に誘導することが
でき、その際式(III)の化合物を単離する必要がない。
具体的には、例えば(a) 第3級(含窒素)複素環(例、ビ
リジン、キノリン等)または脂肪族第3級アミンまたは
脂環式第3級アミン(例、N−エチルピペリジン−N−
メチルピロリジン等)、または(b) メルカプト置換基を
有する複素環チオラート・アニオン、または遊離のメル
カプト複素環と酸捕獲剤、または(c) 第2級窒素原子
を有する複素環のような求核反応試薬で置換し、所望に
より同時に脱保護を行なうか、もしくは置換後、引続き
脱保護を行なう。
体は、式(II)または式(IIa)の3−置換−7−アミノセ
フェム(3)−4−カルボン酸へと容易に誘導することが
でき、その際式(III)の化合物を単離する必要がない。
具体的には、例えば(a) 第3級(含窒素)複素環(例、ビ
リジン、キノリン等)または脂肪族第3級アミンまたは
脂環式第3級アミン(例、N−エチルピペリジン−N−
メチルピロリジン等)、または(b) メルカプト置換基を
有する複素環チオラート・アニオン、または遊離のメル
カプト複素環と酸捕獲剤、または(c) 第2級窒素原子
を有する複素環のような求核反応試薬で置換し、所望に
より同時に脱保護を行なうか、もしくは置換後、引続き
脱保護を行なう。
【0013】この場合、式(III)の化合物と反応する反
応試薬としては、下記に挙げるものが特に好ましい。 (a) ピリジン、キノリンのような芳香族含窒素塩基(こ
れらは、さらに1またはそれ以上の置換基を有してもよ
い)、脂肪族トリアルキルアミン(アルキルはC1〜C4が
好ましい)および飽和または不飽和の炭素環式第3級ア
ミン(例えばN−エチルピペリジン、N−メチルピロリ
ジン、キヌクリジン等)。 (b) 複素環チオール塩または酸捕捉剤を添加したメル
カプト化合物。 (c) 第2級アルキル化窒素を有する複素環化合物(例え
ば、トリアゾール、テトラゾール、ピラゾール、ピロリ
ジン、イミダゾール)。
応試薬としては、下記に挙げるものが特に好ましい。 (a) ピリジン、キノリンのような芳香族含窒素塩基(こ
れらは、さらに1またはそれ以上の置換基を有してもよ
い)、脂肪族トリアルキルアミン(アルキルはC1〜C4が
好ましい)および飽和または不飽和の炭素環式第3級ア
ミン(例えばN−エチルピペリジン、N−メチルピロリ
ジン、キヌクリジン等)。 (b) 複素環チオール塩または酸捕捉剤を添加したメル
カプト化合物。 (c) 第2級アルキル化窒素を有する複素環化合物(例え
ば、トリアゾール、テトラゾール、ピラゾール、ピロリ
ジン、イミダゾール)。
【0014】上記の反応試薬との置換反応は、前記した
溶媒中、−78〜+70℃、好ましくは−50〜+40
℃で遂行することができる。該反応試薬が前記の溶媒に
対して溶解し難い場合は、必要に応じて完全に乾燥した
非プロトン性極性溶媒(例、DMF、HMPT)を添加す
ることができる。
溶媒中、−78〜+70℃、好ましくは−50〜+40
℃で遂行することができる。該反応試薬が前記の溶媒に
対して溶解し難い場合は、必要に応じて完全に乾燥した
非プロトン性極性溶媒(例、DMF、HMPT)を添加す
ることができる。
【0015】次いで、式(I)の化合物を製造するため
に、反応混合物をそのまま、自体公知の方法によって7
位に所望のアシル基を導入し、シリル基が存在している
場合は、これを脱離する。
に、反応混合物をそのまま、自体公知の方法によって7
位に所望のアシル基を導入し、シリル基が存在している
場合は、これを脱離する。
【0016】アシル化反応のために、式(II)または(II
a):[ここで、R1は前記と同意義であり、R3は(a) 式
a):[ここで、R1は前記と同意義であり、R3は(a) 式
【化4】 (式中、Hetはピリジン、キノリン、ピリミジンまたは
チアゾール、R6はカルボキシ、カルバミド、スルホン
アミドまたはβ−ラクタム化学において慣用される置換
基であり、あるいは2つのR6が一緒になって、所望に
より置換基を有する炭素環を作ることができる)で示さ
れる芳香性窒素塩基、または
チアゾール、R6はカルボキシ、カルバミド、スルホン
アミドまたはβ−ラクタム化学において慣用される置換
基であり、あるいは2つのR6が一緒になって、所望に
より置換基を有する炭素環を作ることができる)で示さ
れる芳香性窒素塩基、または
【0017】(b) 式
【化5】 (式中、R7、R8およびR9は同一または異なる基であっ
てそれぞれ低級アルキル基または低級アルケニル基を表
わし、またはR7はR8および窒素原子と一緒にR9をア
ルキル置換基とする5員または6員の飽和または不飽和
炭素環を作り、さらにこの場合、R9はその環の1,3位
または1,4位間にアルキレンまたはビニレン架橋を作
ることができる)で示される脂肪族または脂環式窒素塩
基、または
てそれぞれ低級アルキル基または低級アルケニル基を表
わし、またはR7はR8および窒素原子と一緒にR9をア
ルキル置換基とする5員または6員の飽和または不飽和
炭素環を作り、さらにこの場合、R9はその環の1,3位
または1,4位間にアルキレンまたはビニレン架橋を作
ることができる)で示される脂肪族または脂環式窒素塩
基、または
【0018】(c) 式
【化6】 (式中、Hetは5員または6員の複素環、R10およびR
11はアルキル、ハロゲンまたはアルケニル基を表わし、
ここでアルキル基は、さらにスルホン酸、アシルアミ
ノ、ジアルキルアミノ、オキソまたはヒドロキシ基で置
換されることができる)で示される所望により置換基を
有し得る複素環チオール残基、または
11はアルキル、ハロゲンまたはアルケニル基を表わし、
ここでアルキル基は、さらにスルホン酸、アシルアミ
ノ、ジアルキルアミノ、オキソまたはヒドロキシ基で置
換されることができる)で示される所望により置換基を
有し得る複素環チオール残基、または
【0019】(d) 式
【化7】 (式中、Hetは低級アルキル基で置換されることもある
テトラゾール、トリアゾール、イミダゾール、ピロリジ
ンまたはピラゾールである)で示される残基である]の化
合物は、好ましくは該反応混合物中で製造される。これ
らの化合物は、下式
テトラゾール、トリアゾール、イミダゾール、ピロリジ
ンまたはピラゾールである)で示される残基である]の化
合物は、好ましくは該反応混合物中で製造される。これ
らの化合物は、下式
【化8】 (式中、R6〜R11およびHetは前記と同意義である)で
示される化合物を、式(II)または(IIa)の化合物を含有
している反応混合物へ添加することによって得ることが
できる。
示される化合物を、式(II)または(IIa)の化合物を含有
している反応混合物へ添加することによって得ることが
できる。
【0020】以下、実施例によりこの発明を具体的に説
明するが、これによって発明の範囲を限定するものでは
ない。実施例において温度はすべて摂氏温度で示してあ
る。
明するが、これによって発明の範囲を限定するものでは
ない。実施例において温度はすべて摂氏温度で示してあ
る。
【0021】
実施例1 7−トリメチルシリルアミノ−3−ヨードメチルセフェ
ム(3)−4−カルボン酸トリメチルシリルエステル[式
(III)の化合物] (a) 7−トリメチルシリルアミノ−3−アセトキシメ
チルセフェム(3)−4−カルボン酸トリメチルシリルエ
ステル[(IV)] 7−アミノセファロスポラン酸2.5g、トリクロルシ
ラン1.75ml、ヘキサメチルジシラザン7.65mlの乾
燥クロロホルム100ml中懸濁液を沸とうさせ、この液
にカドラト酸45mgを加え、この混合物を、窒素雰囲気
下に1夜加熱還流する。透明な溶液を、減圧下に蒸発乾
固し、7−トリメチルシリルアミノセファロスポラン酸
トリメチルシリルエステルが固体の形で得られる。この
ものは極度に加水分解をうけ易いため、融点を測定する
ことはできなかったが、NMRスぺクトル測定によって
確認した。1 HNMR:0.15(9H,N−Si=);0.36(s,9H,
−CO2Si=);1.43(d,I=12Hz,1H,NH);2.
09(s,3H,
ム(3)−4−カルボン酸トリメチルシリルエステル[式
(III)の化合物] (a) 7−トリメチルシリルアミノ−3−アセトキシメ
チルセフェム(3)−4−カルボン酸トリメチルシリルエ
ステル[(IV)] 7−アミノセファロスポラン酸2.5g、トリクロルシ
ラン1.75ml、ヘキサメチルジシラザン7.65mlの乾
燥クロロホルム100ml中懸濁液を沸とうさせ、この液
にカドラト酸45mgを加え、この混合物を、窒素雰囲気
下に1夜加熱還流する。透明な溶液を、減圧下に蒸発乾
固し、7−トリメチルシリルアミノセファロスポラン酸
トリメチルシリルエステルが固体の形で得られる。この
ものは極度に加水分解をうけ易いため、融点を測定する
ことはできなかったが、NMRスぺクトル測定によって
確認した。1 HNMR:0.15(9H,N−Si=);0.36(s,9H,
−CO2Si=);1.43(d,I=12Hz,1H,NH);2.
09(s,3H,
【化9】 );3.46(AB,I=18Hz,2H,C2−H);4.60−
5.28(m,4H,CH2−I,C6−H,C7−H)。
5.28(m,4H,CH2−I,C6−H,C7−H)。
【0022】(b) 7−トリメチルシリルアミノ−3−
ヨードメチルセフェム(3)−4−カルボン酸トリメチル
シリルエステル[式(III)] N,0−ビス−シリル化7−ACA[(a)により製造]を乾
燥ジクロロメタン125mlに溶解し、この溶液を0°に
冷却してトリメチルヨードシラン1.87mlを滴下す
る。液の温度を室温に戻し、さらに2時間撹拌する。溶
媒を減圧下に溜去して標題化合物を固体の形で得る。こ
のものは加水分解され易いため、ただNMRスぺクトル
によって確認した。1 HNMR(CDCl3):0.125(b,9H,N−Si=);
0.38(s,9H,−CO2Si=);1.55(d,J=12H
z,1H,NH);3.50(AB,I=18Hz,2H,C2H);
4.39(AB,I=9Hz,2H,−CH2−I);4.58
(d,d,I=12Hz,4,5Hz,1H,C7−H);4.71(d,
I=4,5Hz,1H,C6−H)。
ヨードメチルセフェム(3)−4−カルボン酸トリメチル
シリルエステル[式(III)] N,0−ビス−シリル化7−ACA[(a)により製造]を乾
燥ジクロロメタン125mlに溶解し、この溶液を0°に
冷却してトリメチルヨードシラン1.87mlを滴下す
る。液の温度を室温に戻し、さらに2時間撹拌する。溶
媒を減圧下に溜去して標題化合物を固体の形で得る。こ
のものは加水分解され易いため、ただNMRスぺクトル
によって確認した。1 HNMR(CDCl3):0.125(b,9H,N−Si=);
0.38(s,9H,−CO2Si=);1.55(d,J=12H
z,1H,NH);3.50(AB,I=18Hz,2H,C2H);
4.39(AB,I=9Hz,2H,−CH2−I);4.58
(d,d,I=12Hz,4,5Hz,1H,C7−H);4.71(d,
I=4,5Hz,1H,C6−H)。
【0023】この7−トリメチルシリルアミノ−3−ヨ
ードメチルセフェム(3)−4−カルボン酸トリメチルシ
リルエステルから、以下に例示するような、式(II)で示
される3位置換誘導体を製造することができる。
ードメチルセフェム(3)−4−カルボン酸トリメチルシ
リルエステルから、以下に例示するような、式(II)で示
される3位置換誘導体を製造することができる。
【0024】実施例2 7−アミノ−3−ピリジウムメチルセフェム(3)−4−
カルボン酸・ヨー化水素酸塩[式(IIa)] 実施例1の標題化合物の溶液を氷冷し、これにピリジン
1.47mlを加え、次いでこの溶液を室温で2時間撹拌
する。この溶液にメタノール1.7mlを添加すると、7
−アミノ−3−ピリジウムメチルセフェム(3)−4−カ
ルボン酸の粗製のヨー化水素酸塩が沈殿する。この固体
物質を水に浸漬することによって純粋な標題化合物が得
られる。mp:145°(分解)。1 HNMR:(D2O,K2Co3);3.38(AB,I=18H
z,2H,C2−H);4.80(d,I=5,8Hz,1H,C7−
H);5.10(d,I=5,8Hz,1H,C6−H);5.43
(AB,I=17Hz,2H,CH2−N +=);8.0−8.2
(m,2H,ピリジン3H's);8.41−8.63(m,1H,ピ
リジンC4−H);8.93(d,I=6,3Hz,2H,ピリジ
ン−2H's)。
カルボン酸・ヨー化水素酸塩[式(IIa)] 実施例1の標題化合物の溶液を氷冷し、これにピリジン
1.47mlを加え、次いでこの溶液を室温で2時間撹拌
する。この溶液にメタノール1.7mlを添加すると、7
−アミノ−3−ピリジウムメチルセフェム(3)−4−カ
ルボン酸の粗製のヨー化水素酸塩が沈殿する。この固体
物質を水に浸漬することによって純粋な標題化合物が得
られる。mp:145°(分解)。1 HNMR:(D2O,K2Co3);3.38(AB,I=18H
z,2H,C2−H);4.80(d,I=5,8Hz,1H,C7−
H);5.10(d,I=5,8Hz,1H,C6−H);5.43
(AB,I=17Hz,2H,CH2−N +=);8.0−8.2
(m,2H,ピリジン3H's);8.41−8.63(m,1H,ピ
リジンC4−H);8.93(d,I=6,3Hz,2H,ピリジ
ン−2H's)。
【0025】実施例3 7−アミノ−3−[5−(1,2,3−トリアゾル)チオメ
チル]セフェム(3)−4−カルボン酸[式(IIa)] 実施例1の標題化合物のジクロルメタン溶液にN,N−
ジメチルホルムアミド5mlおよび5−メルカプト−1,
2,3−トリアゾールのNa塩2.26gを0°で加え、
この溶液を室温でさらに2時間撹拌する。氷冷下、メタ
ノール5mlを加えることにより、標題化合物が沈殿す
る。沈殿を6N−HClに溶解し、濃NaOH溶液でpH
1に調節すると標題化合物が再沈殿する。分解点:19
0°以上。1 HNMR(DMSO;CF3CO2H):3.28(AB,I=
18Hz,2H);3.95(AB,I=12,6Hz,2H);
4.76(d,I=5,7Hz,1H);4.97(d,I=5,7H
z,1H);7.9(s,1H)。
チル]セフェム(3)−4−カルボン酸[式(IIa)] 実施例1の標題化合物のジクロルメタン溶液にN,N−
ジメチルホルムアミド5mlおよび5−メルカプト−1,
2,3−トリアゾールのNa塩2.26gを0°で加え、
この溶液を室温でさらに2時間撹拌する。氷冷下、メタ
ノール5mlを加えることにより、標題化合物が沈殿す
る。沈殿を6N−HClに溶解し、濃NaOH溶液でpH
1に調節すると標題化合物が再沈殿する。分解点:19
0°以上。1 HNMR(DMSO;CF3CO2H):3.28(AB,I=
18Hz,2H);3.95(AB,I=12,6Hz,2H);
4.76(d,I=5,7Hz,1H);4.97(d,I=5,7H
z,1H);7.9(s,1H)。
【0026】実施例4 7−β−アミノ−3−(2−デヒドロキヌクリジニウム)
メチルセフェム(3)−4−カルボンシラート・2塩酸塩
[式(IIa)] 7−アミノセファロスポラン酸2.22gを、実施例1
に記載の如く置換して7−トリメチルシリルアミノ−3
−ヨードメチルセフェム(3)−4−カルボン酸トリメチ
ルシリルエステルとする。このジクロルメタン溶液に、
氷冷下、1−アザ−ビシクロ[2.2.2]オクタ−2−エ
ン1gを加え、さらに室温で2時間撹拌する。エーテル
性飽和HCl2mlを添加して生成物を沈殿させる。粗製
品を希HCl水溶液に溶解し、イソプロパノールで沈殿
させる。無色の粉末を得る。140°より分解。1 HNMR(D2O):1.70−2.50(m,4H);3.0−
5.2(m);3.76および4.10(AB,I=19Hz,2
H);5.34(d,I=6Hz,1H);5.53(d,I=6Hz,
1H);6.70−7.3(m,2H)。
メチルセフェム(3)−4−カルボンシラート・2塩酸塩
[式(IIa)] 7−アミノセファロスポラン酸2.22gを、実施例1
に記載の如く置換して7−トリメチルシリルアミノ−3
−ヨードメチルセフェム(3)−4−カルボン酸トリメチ
ルシリルエステルとする。このジクロルメタン溶液に、
氷冷下、1−アザ−ビシクロ[2.2.2]オクタ−2−エ
ン1gを加え、さらに室温で2時間撹拌する。エーテル
性飽和HCl2mlを添加して生成物を沈殿させる。粗製
品を希HCl水溶液に溶解し、イソプロパノールで沈殿
させる。無色の粉末を得る。140°より分解。1 HNMR(D2O):1.70−2.50(m,4H);3.0−
5.2(m);3.76および4.10(AB,I=19Hz,2
H);5.34(d,I=6Hz,1H);5.53(d,I=6Hz,
1H);6.70−7.3(m,2H)。
【0027】実施例5 7−β−アミノ−3−(N−メチルピロリジニウム)メチ
ルセフェム(3)−4−カルボキシラート・塩酸塩[式(II
a)] 前記と同様に、7−アミノセファロスポラン酸10.8
8gを置換して7−トリメチルシリルアミノ−3−ヨー
ドメチルセフェム(3)−4−カルボン酸トリメチルシリ
ルエステルとする。この化合物のジクロロメタン120
mlの溶液に−60°でN−メチルピロリジン4.15ml
を徐々に加え、この温度で90分間撹拌する。次いで、
HClガスを溶存させたエタノール100mlに反応混合
物を注入する。この懸濁液のpHを2.5に調節する。1
夜放置すると、固体が分離する。これを水20mlに懸濁
し、濃HClでpHを0に調節する。この液に活性炭5
gを加え、5分間撹拌し、不溶物および活性炭を濾去す
る。5N−NaOHで無色の水溶液のpHを2.5に調節
し、アセトン200mlをこの溶液に徐々に注加する。冷
蔵庫に2時間放置後、沈殿物をヌッツエに濾取し、アセ
トンおよびエーテルで洗浄する。乾燥機で乾燥すること
により、無色の粉末を得る。分解点:115°。収量5.
6g(理論値の42%)。1 HNMR(CF3CO2D+D2O):5.48(1H,d,I=
5,2Hz,C7−H);5.31(1H,d,I=5,2Hz,C6
−H);4.73(2H,AB,I=13Hz;CH2−N−);
4.1−3.47(6H,m,C2−HおよびN−メチルピロ
リジン−H);3.15(3H,s,CH3−N−);2.37(4
H,b,N−メチルピロリジン−H)。
ルセフェム(3)−4−カルボキシラート・塩酸塩[式(II
a)] 前記と同様に、7−アミノセファロスポラン酸10.8
8gを置換して7−トリメチルシリルアミノ−3−ヨー
ドメチルセフェム(3)−4−カルボン酸トリメチルシリ
ルエステルとする。この化合物のジクロロメタン120
mlの溶液に−60°でN−メチルピロリジン4.15ml
を徐々に加え、この温度で90分間撹拌する。次いで、
HClガスを溶存させたエタノール100mlに反応混合
物を注入する。この懸濁液のpHを2.5に調節する。1
夜放置すると、固体が分離する。これを水20mlに懸濁
し、濃HClでpHを0に調節する。この液に活性炭5
gを加え、5分間撹拌し、不溶物および活性炭を濾去す
る。5N−NaOHで無色の水溶液のpHを2.5に調節
し、アセトン200mlをこの溶液に徐々に注加する。冷
蔵庫に2時間放置後、沈殿物をヌッツエに濾取し、アセ
トンおよびエーテルで洗浄する。乾燥機で乾燥すること
により、無色の粉末を得る。分解点:115°。収量5.
6g(理論値の42%)。1 HNMR(CF3CO2D+D2O):5.48(1H,d,I=
5,2Hz,C7−H);5.31(1H,d,I=5,2Hz,C6
−H);4.73(2H,AB,I=13Hz;CH2−N−);
4.1−3.47(6H,m,C2−HおよびN−メチルピロ
リジン−H);3.15(3H,s,CH3−N−);2.37(4
H,b,N−メチルピロリジン−H)。
【0028】式(I)の化合物は、以下の実施例の如くし
て得られる。 実施例6 (6R,7R)−7−[2−(2−アミノ−4−チアゾリル]
−(Z)−2−[(1−ジフェニルメトキシカルボニル−1
−メチルエトキシ)イミノ]アセトアミド−3−(1−ピ
リジニウムメチル)セフェム(3)−4−カルボン酸クロ
リド・塩酸塩[式(I)] 7−ACA2.5g、トリクロルシラン1.75mlおよび
ヘキサメチルジシラザン7.65mlの乾燥クロロホルム
100ml懸濁液を還流下に沸とうさせ、これにカドラト
酸45mgを加え、この混合物を、窒素雰囲気下に1夜煮
沸還流する。透明な溶液を減圧下に蒸発乾固すると、7
−トリメチルシリルアミノセファロスポラン酸トリメチ
ルシリルエステルが固体となって析出する。これを乾燥
ジクロルメタ2ン15mlに溶解し、0°に冷却し、ヨー
ドトリメチルシラン1.87mlを滴下する。溶液を室温
に戻し、さらに2時間撹拌する。生成した7−トリメチ
ルシリルアミノ−3−ヨードメチルセフェム(3)−4−
カルボン酸トリメチルシリルエステルに乾燥ピリジン
1.47mlを加え、室温で2時間撹拌する。次いで、こ
の溶液に2−(2−アミノ−4−チアゾリル)−(Z)−2
−[(1−ジフェニルメトキシカルボニル−1−メチルエ
トキシ)イミノ]−チオ酢酸−S−ベンゾチアゾール−2
−イルエステル5.41gを加え、この混合物を2日間
室温で撹拌する。次に、この反応混合物を50°に加温
した濃塩酸4.5mlのイソプロパノール500mlの溶液
に投入すると、標題化合物が沈殿する。この沈殿を吸引
濾別し、イソプロパノールで洗浄する。乾燥し、塩酸/
イソプロパノールから再結晶することによって、黄色の
標題化合物を得る。mp:160°より分解。1 H−NMR(DMSO−d6);9.84(1H,d,−N−H,
I=8Hz);9.20,8.67および8.23(5H,ピリ
ジニウム−H);7.28(10H,フェニル−H);6.98
(1H,S,チアゾリル−H);6.79(1H,S,CH−Ph
2);5.95(1H,dd,H7,I=8Hz,I=5Hz);5.7
2(2H,CH 2−ピリジン);5.27(1H,d,H6,I=5
Hz);3.57(2H,H2およびH2');1.63(6H,−C
(CH3)2)。
て得られる。 実施例6 (6R,7R)−7−[2−(2−アミノ−4−チアゾリル]
−(Z)−2−[(1−ジフェニルメトキシカルボニル−1
−メチルエトキシ)イミノ]アセトアミド−3−(1−ピ
リジニウムメチル)セフェム(3)−4−カルボン酸クロ
リド・塩酸塩[式(I)] 7−ACA2.5g、トリクロルシラン1.75mlおよび
ヘキサメチルジシラザン7.65mlの乾燥クロロホルム
100ml懸濁液を還流下に沸とうさせ、これにカドラト
酸45mgを加え、この混合物を、窒素雰囲気下に1夜煮
沸還流する。透明な溶液を減圧下に蒸発乾固すると、7
−トリメチルシリルアミノセファロスポラン酸トリメチ
ルシリルエステルが固体となって析出する。これを乾燥
ジクロルメタ2ン15mlに溶解し、0°に冷却し、ヨー
ドトリメチルシラン1.87mlを滴下する。溶液を室温
に戻し、さらに2時間撹拌する。生成した7−トリメチ
ルシリルアミノ−3−ヨードメチルセフェム(3)−4−
カルボン酸トリメチルシリルエステルに乾燥ピリジン
1.47mlを加え、室温で2時間撹拌する。次いで、こ
の溶液に2−(2−アミノ−4−チアゾリル)−(Z)−2
−[(1−ジフェニルメトキシカルボニル−1−メチルエ
トキシ)イミノ]−チオ酢酸−S−ベンゾチアゾール−2
−イルエステル5.41gを加え、この混合物を2日間
室温で撹拌する。次に、この反応混合物を50°に加温
した濃塩酸4.5mlのイソプロパノール500mlの溶液
に投入すると、標題化合物が沈殿する。この沈殿を吸引
濾別し、イソプロパノールで洗浄する。乾燥し、塩酸/
イソプロパノールから再結晶することによって、黄色の
標題化合物を得る。mp:160°より分解。1 H−NMR(DMSO−d6);9.84(1H,d,−N−H,
I=8Hz);9.20,8.67および8.23(5H,ピリ
ジニウム−H);7.28(10H,フェニル−H);6.98
(1H,S,チアゾリル−H);6.79(1H,S,CH−Ph
2);5.95(1H,dd,H7,I=8Hz,I=5Hz);5.7
2(2H,CH 2−ピリジン);5.27(1H,d,H6,I=5
Hz);3.57(2H,H2およびH2');1.63(6H,−C
(CH3)2)。
【0029】実施例7 7−[α−(エトキシカルボニルメトキシ)イミノ−1H
−ピラゾール−3−イル]アセトアミド−3−[(1−メ
チル−1H−テトラゾール−5−イル)チオメチル]セフ
ェム(3)−4−カルボン酸・エタノール溶媒和物[式
(I)] 7−トリメチルシリルアミノ−3−ヨードメチル−3−
セフェム−4−カルボン酸トリメチルシリルエステル
(実施例1または実施例6により製造)3.82gの乾燥
ジクロルメタン125ml溶液にジメチルホルムアミド5
mlおよび1−メチル−5−メルカプト−1,2,3,4−
テトラゾールのナトリウム塩1.4gを加え、この溶液
を室温で2時間撹拌する。次いで(メトキシカルボニル
メトキシイミノ)−1H−ピラゾール−3−イル酢酸・
メルカプトベンゾチアゾリルエステルの結晶4.16g
をこれに加え、反応混合物を1夜室温で撹拌し続ける。
55°に加温したエタノール350mlに、この反応物を
撹拌しながら加え、徐々に30°に冷却する。標題化合
物の結晶種を加えることによって、標題化合物が結晶と
して沈殿する。これを濾取し、乾燥する。mp:119〜
121°。
−ピラゾール−3−イル]アセトアミド−3−[(1−メ
チル−1H−テトラゾール−5−イル)チオメチル]セフ
ェム(3)−4−カルボン酸・エタノール溶媒和物[式
(I)] 7−トリメチルシリルアミノ−3−ヨードメチル−3−
セフェム−4−カルボン酸トリメチルシリルエステル
(実施例1または実施例6により製造)3.82gの乾燥
ジクロルメタン125ml溶液にジメチルホルムアミド5
mlおよび1−メチル−5−メルカプト−1,2,3,4−
テトラゾールのナトリウム塩1.4gを加え、この溶液
を室温で2時間撹拌する。次いで(メトキシカルボニル
メトキシイミノ)−1H−ピラゾール−3−イル酢酸・
メルカプトベンゾチアゾリルエステルの結晶4.16g
をこれに加え、反応混合物を1夜室温で撹拌し続ける。
55°に加温したエタノール350mlに、この反応物を
撹拌しながら加え、徐々に30°に冷却する。標題化合
物の結晶種を加えることによって、標題化合物が結晶と
して沈殿する。これを濾取し、乾燥する。mp:119〜
121°。
【0030】実施例8 7−β−(2−チェニルアセトアミド)−3−ピリジニウ
ムメチルセフェム(3)−4−カルボン酸・硝酸塩[式
(I)] 7−トリメチルシリルアミノ−3−ヨードメチルセフェ
ム(3)−4−カルボン酸トリメチルシリルエステル(実
施例1または実施例6により製造)3.82gの乾燥ジク
ロルメタン125ml溶液に乾燥ピリジン1.47mlを加
え、室温で2時間撹拌する。次いで、この溶液にチエニ
ル酢酸−S−メルカプトベンゾチアゾリルエステル3.
2gのジクロルメタン20ml溶液[ジクロルメタン中、
チオフェン酢酸1.56g、ビス(ベンゾチアゾール−2
−イル)ジスルフィド4.47gおよびフェニルホスフィ
ン3.53gから調製し、そのまま使用する]を加え、こ
の混合物を室温で30時間撹拌する。これにメタノール
5mlを注加することにより、標題化合物の粗製品がヨウ
化水素酸塩として沈殿する。この沈殿を5%重炭酸塩溶
液に溶解し、不溶物を濾別し、濾液に希硝酸溶液を加え
ることによりpH1.8で標題化合物が硝酸塩として結晶
化する。 mp:151〜152°(分解)
ムメチルセフェム(3)−4−カルボン酸・硝酸塩[式
(I)] 7−トリメチルシリルアミノ−3−ヨードメチルセフェ
ム(3)−4−カルボン酸トリメチルシリルエステル(実
施例1または実施例6により製造)3.82gの乾燥ジク
ロルメタン125ml溶液に乾燥ピリジン1.47mlを加
え、室温で2時間撹拌する。次いで、この溶液にチエニ
ル酢酸−S−メルカプトベンゾチアゾリルエステル3.
2gのジクロルメタン20ml溶液[ジクロルメタン中、
チオフェン酢酸1.56g、ビス(ベンゾチアゾール−2
−イル)ジスルフィド4.47gおよびフェニルホスフィ
ン3.53gから調製し、そのまま使用する]を加え、こ
の混合物を室温で30時間撹拌する。これにメタノール
5mlを注加することにより、標題化合物の粗製品がヨウ
化水素酸塩として沈殿する。この沈殿を5%重炭酸塩溶
液に溶解し、不溶物を濾別し、濾液に希硝酸溶液を加え
ることによりpH1.8で標題化合物が硝酸塩として結晶
化する。 mp:151〜152°(分解)
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者 ハインリッヒ・ターラー オーストリア国アー−6322キルヒビヒル 195番 (72)発明者 ヨハネス・リュデッシェル オーストリア国アー−6250ブライテンバッ ハ、ブライテンバッハ109番
Claims (2)
- 【請求項1】 式 【化1】 (式中、Rは低級アルキル基およびR1は水素原子または
メトキシ基である)で示される化合物。 - 【請求項2】 式 【化2】 (式中、Rは低級アルキル基およびR1は水素原子または
メトキシ基である)で示される化合物を必須成分とす
る、セファロスポリン誘導体の合成試剤。
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---|---|---|---|
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AT371584A AT382875B (de) | 1984-11-23 | 1984-11-23 | Verfahren zur herstellung neuer cephalosporanderivate |
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---|---|---|---|
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JP6289506A Expired - Lifetime JP2625647B2 (ja) | 1984-11-23 | 1994-11-24 | セファロスポリン誘導体の新規製造方法 |
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---|---|---|---|
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JP6289506A Expired - Lifetime JP2625647B2 (ja) | 1984-11-23 | 1994-11-24 | セファロスポリン誘導体の新規製造方法 |
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---|---|---|---|
JP10130236A Expired - Lifetime JP2905775B2 (ja) | 1984-11-23 | 1998-05-13 | セファロスポリン誘導体の製造のための反応試薬 |
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---|---|
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KR (1) | KR930007260B1 (ja) |
AT (2) | ATE121746T1 (ja) |
DE (2) | DE3588208D1 (ja) |
HK (1) | HK157996A (ja) |
WO (1) | WO1986003204A1 (ja) |
Cited By (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
WO1997039002A1 (en) * | 1996-04-12 | 1997-10-23 | Takeda Chemical Industries, Ltd. | Production of 7-aminocephalosporanic acid derivative |
Families Citing this family (3)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US4868294A (en) * | 1986-07-11 | 1989-09-19 | Bristol-Myers Company | Process for preparing cephalosporin intermediates |
AT396108B (de) * | 1991-08-21 | 1993-06-25 | Biochemie Gmbh | Neues verfahren und neue zwischenprodukte zur herstellung von 7-aminocephalosporansaeurederivaten |
EP1773845A1 (en) * | 2004-07-16 | 2007-04-18 | Hetero Drugs Limited | Process for preparing pure cephalosporine intermediates |
Citations (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JPS60169486A (ja) * | 1984-02-10 | 1985-09-02 | Yamanouchi Pharmaceut Co Ltd | 7−アミノ−3−置換メチル−3−セフエム−4−カルボン酸およびその低級アルキルシリル誘導体の製造法 |
Family Cites Families (15)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JPS5127676A (ja) * | 1974-08-30 | 1976-03-08 | Hitachi Ltd | Shiikensukontorooranopinboodonokoseihoho |
JPS5359689A (en) * | 1976-11-09 | 1978-05-29 | Toshin Chemical Co | Production of 77 aminocedhalosporanic acid derivative |
BE883453A (fr) * | 1979-05-25 | 1980-11-24 | Glaxo Group Ltd | Composes intermediaires pour la preparation de cephalosporines |
US4266049A (en) * | 1980-02-20 | 1981-05-05 | Eli Lilly And Company | Process for 3-iodomethyl cephalosporins |
JPS6052754B2 (ja) * | 1981-01-29 | 1985-11-21 | 山之内製薬株式会社 | 7−アミノ−3−ハロゲノメチル−△↑3−セフェム−4−カルボン酸類およびその製法 |
US4336253A (en) * | 1981-03-11 | 1982-06-22 | Eli Lilly And Company | Cephalosporin antibiotics |
JPS6011917B2 (ja) * | 1981-04-09 | 1985-03-28 | 山之内製薬株式会社 | 新規なセファロスポリン化合物 |
ZA826538B (en) * | 1981-09-08 | 1984-04-25 | Lilly Co Eli | Thieno and furopyridinium-substituted cephalosporin derivatives |
US4396620A (en) * | 1981-09-08 | 1983-08-02 | Eli Lilly And Company | Cephalosporin quinolinium betaines |
US4401668A (en) * | 1981-10-02 | 1983-08-30 | Eli Lilly And Company | Pyrazinium substituted cephalosporins |
DE3316798A1 (de) * | 1983-05-07 | 1984-11-08 | Hoechst Ag, 6230 Frankfurt | Verfahren zur herstellung von cephemverbindungen |
DE3316797A1 (de) * | 1983-05-07 | 1984-11-08 | Hoechst Ag, 6230 Frankfurt | Verfahren zur herstellung von cephemverbindungen |
JPS60132993A (ja) * | 1983-11-18 | 1985-07-16 | Yamanouchi Pharmaceut Co Ltd | 7−{α−(2−アミノ−4−チアゾリル)−α−〔(2−アミノ−4−チアゾリル)メトキシイミノ〕アセトアミド}−3−(置換−1−ピリジニオメチル)−3−セフェム−4−カルボン酸 |
JPS60136586A (ja) * | 1983-12-26 | 1985-07-20 | Yamanouchi Pharmaceut Co Ltd | 7‐〔α‐(2‐アミノ‐4‐チアゾリル)‐α‐(チオカルバモイルメトキシイミノ)アセトアミド〕‐3‐置換‐Δ↑3‐セフエム‐4‐カルボン酸 |
JPS60188389A (ja) * | 1984-03-07 | 1985-09-25 | Yamanouchi Pharmaceut Co Ltd | 7−〔α−(2−アミノ−4−チアゾリル)−α−(チオカルバモイルメトキシイミノ)アセトアミド〕−3−置換メチル−Δ↑3−セフエム−4−カルボン酸 |
-
1985
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-
1994
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1995
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-
1996
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-
1998
- 1998-05-13 JP JP10130236A patent/JP2905775B2/ja not_active Expired - Lifetime
Patent Citations (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JPS60169486A (ja) * | 1984-02-10 | 1985-09-02 | Yamanouchi Pharmaceut Co Ltd | 7−アミノ−3−置換メチル−3−セフエム−4−カルボン酸およびその低級アルキルシリル誘導体の製造法 |
Cited By (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
WO1997039002A1 (en) * | 1996-04-12 | 1997-10-23 | Takeda Chemical Industries, Ltd. | Production of 7-aminocephalosporanic acid derivative |
Also Published As
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