JP2625647B2 - セファロスポリン誘導体の新規製造方法 - Google Patents

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【産業上の利用分野】セファロスポリン類は、人間医学
に使用される価値ある抗生物質である。これらの化合物
の１部のもの(例えば、セファロチン、セフォタキシム)
は、７−アミノセファロスポラン酸(７−ＡＣＡ)なる基
本骨格から誘導される。７−ＡＣＡは、セファロスポリ
ンＣを発酵生産し、その天然生産物を単離し、側鎖を分
解することによって簡単に製造することができ、容易に
入手し得る商業製品である。

【０００２】

【従来の技術】一方、今日治療上使用されているセファ
ロスポリン類の本質的な大部分を占めているのは、３位
に７−ＡＣＡと異なる残基を有する７−アミノセファロ
スポラン酸類から誘導されたものである(例えば、セフ
ァロリジン、セファマンドール、セフアゾリン、セフォ
ペラゾン、セフタジディム、セフトリアキソン、セフメ
ノキシム、セフォニシド)。この種の化合物を製造する
には、通常、まず７−ＡＣＡの３位置換基を置換し、得
られた７−ＡＣＡの３位置換体を単離しなければならな
い。次いで、７位をアシル化する段階を経て、所望のセ
ファロスポリン抗生物質が単離される。

【０００３】また、この反応は逆の順に実施することも
可能である。すなわち、まず所望の残基で７−ＡＣＡの
７位のアシル化を行なって、７−ＡＣＡのアシル誘導体
を単離する。次いで、緩衝水溶液中で置換基の置換を行
ない、常法により、初期の目的であるセファロスポリン
生産物へと誘導する。

【０００４】

【発明が解決しようとする課題】これらの両反応には限
界がある。つまり３位または７位における所望の残基の
組合わせ次第では、無差別にこれらの反応を実施するわ
けには行かないのである。アシル化、置換反応または単
離またはそれらを組合わせた何れの場合でも、プロトン
性媒質中で操作しなければならない。７位の側鎖がアシ
ル化され易い、もしくは活性化された官能基である場合
には、まずこの基を、選ばれた保護基で保護し、初期の
目的であるセファロスポリン生産物を単離した後、もう
一度この保護基を脱離しなければならない。

【０００５】

【課題を解決する方法】この種の化合物を製造する従来
技術には、本来３通りの方法があるが、何れも若干の問
題を有している。西ドイツ国公開特許第２８０４８９６
号(トヤマ)には、７−アミノセフェム(３)−４−カルボ
ン酸と過剰のルイス酸またはプロトン酸との反応が開示
され、その際、３フッ化ホウ素の使用が好ましいことが
記載されている。この種の試薬はきわめて毒性が強く、
環境問題を生じ易いが、そのほかにも、プロトン性媒質
中で強酸条件下、β−ラクタムが不安定であることは周
知の事実である。

【０００６】第２の方法として、緩衝水溶液中における
３位の置換反応が開示されている(米国特許第３５１６
９９７号)。この方法では、pＨ５〜９の緩衝溶液におい
て摘要条件下(７−ＡＣＡ＋複素環チオール)でセファロ
スポリンの大半が分解し、標題化合物が充分な純度で得
られないため収量が悪い。

【０００７】第３の方法として、既に所期の置換基を３
位に有するセファロスポリンにおいて、その７位の側鎖
のアシル化および脱離を行なう方法が開示されている
(例えば米国特許第４３６９３１３号)。然しこの特許に
使用される出発物質を製造するためには、まず７−ＡＣ
Ａの７位をアシル化し、次いで３位における置換反応を
行ない、最後に７位の側鎖を分解脱離しなければならな
い。一連の反応を合計すると、７−ＡＣＡからの収量が
不経済であると考えられる。

【０００８】この発明の方法は、７−ＡＣＡまたはその
誘導体をＮ,０−ビス・シリル誘導体とし、これにヨー
素化試薬を反応させて３−ヨードメチル化合物とし、求
核反応試薬を添加することによってＮ,０−ビス−シリ
ル−７−ＡＣＡの所望の３位置換誘導体を得て、これを
直ちに脱保護するか、あるいは所望のアシル基を７位に
導入し得るアシル化剤で置換した後、脱保護によって反
応を終結させるものである。この発明はまた、方法全体
における個々の反応ないし各反応段階の配列順序に関す
るものである。またこの発明の方法は、所望により全体
を通じて個々の中間生産物を単離することなく実施する
ことができる。

【０００９】この発明の方法は、下記の一般反応工程式
によって示すことができる。

【化１】 式(Ｉ)〜(Ｖ)において、Ｒ₁は水素またはメトキシ基、
Ｒ₂はメチルまたはアミノ基、Ｒは低級アルキル基、Ｒ₄
は水素、アルカリまたは負電荷、またはＯＲ₄がハロゲ
ンであってもよい。Ｒ₅はセファロスポリン化学におい
て慣用されるアシル基を示す。Ｒ₃は求核試薬の残基で
ある。この発明は、特に(IV)から(III)、(III)から(II)
へ至る段階、および(III)から(II)を経て(IIa)へ至る段
階および(III)から(II)／(IIa)を経て(Ｉ)へ至る段階の
配列順序に関する。

【００１０】これらの方法は、詳しくは下記の如く例示
できる。式(Ｖ)で示される７−アミノセフェム(３)−４
−カルボン酸(好ましくは７−ＡＣＡ)を、反応条件下で
不活性な溶媒に懸濁し、シリル化試薬の過剰量の存在下
に加熱還流する。このシリル化反応の溶媒には、ハロゲ
ン化炭化水素(例、ジクロルメタン、クロロホルム、１,
２−ジクロルエタン、１,１,２−トリクロルエタン、テ
トラクロルエチレン等)、有機ニトリル(例、アセトニト
リル、プロピオニトリル等)、ニトロアルカン(例、ニト
ロメタン等)またはスルホン(例、スルホラン等)が挙げ
られる。シリル化反応は、高沸点溶媒を使用し対応する
温度に加熱することによって遂行するか、あるいは低沸
点溶媒を使用し有機オキソ酸(例えば、カドラト酸)、ト
リフルオロ酢酸またはそれらの混合物から成る特殊触媒
を用いて遂行する何れかの方法によって達成することが
できる。この反応のシリル化試薬には、通常この反応に
使用されるヘキサメチルジシラザン、トリメチルクロル
シラン、ビス−トリメチルシリル尿素、Ｎ−トリメチル
シリルジアルキルアミンまたは、ビス−またはモノシリ
ル化アセトアミドまたはこれらの混合物のようなシリル
化試薬が使用できる。この場合、モノシリル誘導体が少
量でも存在していると以後の反応に著しく支障を来すお
それがあるので、ビスシリル化が１００％進行すること
が望ましい。このようにして得られた式(IV)の化合物を
置換するには、例えば、該反応混合物に１.１〜１.５当
量のトリアルキルヨードシラン(例えばトリメチルヨー
ジラン)を加え、−２０〜＋５０℃、好ましくは０〜４
５℃の温度で反応を行えばよい。驚くべきことに３−ヨ
ードメチル−Ｎ,０−ビス−トリアルキルシリル−７−
アミノセファロスポラン酸なる構造の化合物は安定であ
る。文献に記載されている若干の類似構造では、その窒
素において過度の自己アルキル化反応が生じる(西ドイ
ツ国公開特許第３２１２９００号、ヤマノウチ)。本発
明においてＮ,０−ビス−トリアルキルシリル−３−ヨ
ードメチル−７−アミノセファロスポラン酸が安定であ
るのは、窒素原子に結合しているトリアルキルシリル基
の立体障害によるものであろう。この場合、モノシリル
化合物が混在するとさらに分解が進み、過度の重合化を
もたらすので、ビス−シリル化合物を純粋に生成させる
ことが肝要である。

【００１１】過剰の溶媒およびトリアルキルヨードシラ
ンを真空下に除去することにより、ビス−トリメチルシ
リル−３−ヨードメチル−７−アミノセフェム(３)−４
−カルボン酸[式(III)]は純粋な形で単離され、ＮＭＲ
スペクトルによって確認することができる。

【００１２】式(III)で示されるセファロスポリン誘導
体は、式(II)または式(IIa)の３−置換−７−アミノセ
フェム(３)−４−カルボン酸へと容易に誘導することが
でき、その際式(III)の化合物を単離する必要がない。
具体的には、例えば (a) 第３級(含窒素)複素環(例、ビリジン、キノリン
等)または脂肪族第３級アミンまたは脂環式第３級アミ
ン(例、Ｎ−エチルピペリジン−Ｎ−メチルピロリジン
等)、または (b) メルカプト置換基を有する複素環チオラート・ア
ニオン、または遊離のメルカプト複素環と酸捕獲剤、ま
たは (c) 第２級窒素原子を有する複素環 のような求核反応試薬で置換し、所望により同時に脱保
護を行なうか、もしくは置換後、引続き脱保護を行な
う。

【００１３】この場合、式(III)の化合物と反応する反
応試薬としては、下記に挙げるものが特に好ましい。 (a) ピリジン、キノリンのような芳香族含窒素塩基(こ
れらは、さらに１またはそれ以上の置換基を有してもよ
い)、脂肪族トリアルキルアミン(アルキルはＣ₁〜Ｃ₄が
好ましい)および飽和または不飽和の炭素環式第３級ア
ミン(例えばＮ−エチルピペリジン、Ｎ−メチルピロリ
ジン、キヌクリジン等)。 (b) 複素環チオール塩または酸捕捉剤を添加したメル
カプト化合物。 (c) 第２級アルキル化窒素を有する複素環化合物(例え
ば、トリアゾール、テトラゾール、ピラゾール、ピロリ
ジン、イミダゾール)。

【００１４】上記の反応試薬との置換反応は、前記した
溶媒中、−７８〜＋７０℃、好ましくは−５０〜＋４０
℃で遂行することができる。該反応試薬が前記の溶媒に
対して溶解し難い場合は、必要に応じて完全に乾燥した
非プロトン性極性溶媒(例、ＤＭＦ、ＨＭＰＴ)を添加す
ることができる。

【００１５】次いで、式(Ｉ)の化合物を製造するため
に、反応混合物をそのまま、自体公知の方法によって７
位に所望のアシル基を導入し、シリル基が存在している
場合は、これを脱離する。

【００１６】アシル化反応のために、式(II)または(II
a):[ここで、Ｒ₁は前記と同意義であり、Ｒ₃は (a) 式

【化２】 (式中、Ｈetはピリジン、キノリン、ピリミジンまたは
チアゾール、Ｒ₆はカルボキシ、カルバミド、スルホン
アミドまたはβ−ラクタム化学において慣用される置換
基であり、あるいは２つのＲ₆が一緒になって、所望に
より置換基を有する炭素環を作ることができる)で示さ
れる芳香性窒素塩基、または (b) 式

【化３】 (式中、Ｒ₇、Ｒ₈およびＲ₉は同一または異なる基であっ
てそれぞれ低級アルキル基または低級アルケニル基を表
わし、またはＲ₇はＲ₈および窒素原子と一緒にＲ₉をア
ルキル置換基とする５員または６員の飽和または不飽和
炭素環を作り、さらにこの場合、Ｒ₉はその環の１,３位
または１,４位間にアルキレンまたはビニレン架橋を作
ることができる)で示される脂肪族または脂環式窒素塩
基、または

【００１７】(c) 式

【化４】 (式中、Ｈetは５員または６員の複素環、Ｒ₁₀およびＲ
₁₁はアルキル、ハロゲンまたはアルケニル基を表わし、
ここでアルキル基は、さらにスルホン酸、アシルアミ
ノ、ジアルキルアミノ、オキソまたはヒドロキシ基で置
換されることができる)で示される所望により置換基を
有し得る複素環チオール残基、または (d) 式

【化５】 (式中、Ｈetは低級アルキル基で置換されることもある
テトラゾール、トリアゾール、イミダゾール、ピロリジ
ンまたはピラゾールである）で示される残基である］の
化合物は、好ましくは該反応混合物中で製造される。こ
れらの化合物は、下式

【化６】 (式中、Ｒ₆〜Ｒ₁₁およびＨetは前記と同意義である)で
示される化合物を、式(II)または(IIa)の化合物を含有
している反応混合物へ添加することによって得ることが
できる。

【００１８】以下、実施例によりこの発明を具体的に説
明するが、これによって発明の範囲を限定するものでは
ない。実施例において温度はすべて摂氏温度で示してあ
る。 実施例１ ７−トリメチルシリルアミノ−３−ヨードメチルセフェ
ム(３)−４−カルボン酸トリメチルシリルエステル[式
(III)の化合物] (a) ７−トリメチルシリルアミノ−３−アセトキシメ
チルセフェム(３)−４−カルボン酸トリメチルシリルエ
ステル[(IV)] ７−アミノセファロスポラン酸２.５g、トリクロルシラ
ン１.７５ml、ヘキサメチルジシラザン７.６５mlの乾燥
クロロホルム１００ml中懸濁液を沸とうさせ、この液に
カドラト酸４５mgを加え、この混合物を、窒素雰囲気下
に１夜加熱還流する。透明な溶液を、減圧下に蒸発乾固
し、７−トリメチルシリルアミノセファロスポラン酸ト
リメチルシリルエステルが固体の形で得られる。このも
のは極度に加水分解をうけ易いため、融点を測定するこ
とはできなかったが、ＮＭＲスぺクトル測定によって確
認した。

【００１９】¹ＨＮＭＲ:０.１５(９Ｈ,Ｎ−Ｓi≡);０.
３６(s,９Ｈ,−ＣＯ₂Ｓi≡);１.４３(d,Ｉ＝１２Ｈz,１
Ｈ,ＮＨ);２.０９(s,３Ｈ,

【化７】 ;３.４６(ＡＢ,Ｉ＝１８Ｈz,２Ｈ,Ｃ₂−Ｈ);４.６０−
５.２８(m,４Ｈ,ＣＨ₂−Ｉ,Ｃ₆−Ｈ,Ｃ₇−Ｈ).

【００２０】(b) ７−トリメチルシリルアミノ−３−
ヨードメチルセフェム(３)−４−カルボン酸トリメチル
シリルエステル[式(III)] Ｎ,０−ビス−シリル化７−ＡＣＡ[(a)により製造]を乾
燥ジクロロメタン１２５mlに溶解し、この溶液を０°に
冷却してトリメチルヨードシラン１.８７mlを滴下す
る。液の温度を室温に戻し、さらに２時間撹拌する。溶
媒を減圧下に溜去して標題化合物を固体の形で得る。こ
のものは加水分解され易いため、ただＮＭＲスぺクトル
によって確認した。

【００２１】¹ＨＮＭＲ(ＣＤＣl₃):０.１２５(b,９Ｈ,
Ｎ−Ｓi≡);０.３８(s,９Ｈ,−ＣＯ₂Ｓi≡);１.５５(d,
Ｊ＝１２Ｈz,１Ｈ,ＮＨ);３.５０(ＡＢ,Ｉ＝１８Ｈz,２
Ｈ,Ｃ₂Ｈ);４.３９(ＡＢ,Ｉ＝９Ｈz,２Ｈ,−ＣＨ₂−
Ｉ);４.５８(d,d,Ｉ＝１２Ｈz,４,５Ｈz,１Ｈ,Ｃ₇−
Ｈ);４.７１(d,Ｉ＝４,５Ｈz,１Ｈ,Ｃ₆−Ｈ).

【００２２】この７−トリメチルシリルアミノ−３−ヨ
ードメチルセフェム(３)−４−カルボン酸トリメチルシ
リルエステルから、以下に例示するような、式(II)で示
される３位置換誘導体を製造することができる。

【００２３】実施例２ ７−アミノ−３−ピリジウムメチルセフェム(３)−４−
カルボン酸・ヨー化水素酸塩[式(IIa)] 実施例１の標題化合物の溶液を氷冷し、これにピリジン
１.４７mlを加え、次いでこの溶液を室温で２時間撹拌
する。この溶液にメタノール１.７mlを添加すると、７
−アミノ−３−ピリジウムメチルセフェム(３)−４−カ
ルボン酸の粗製のヨー化水素酸塩が沈殿する。この固体
物質を水に浸漬することによって純粋な標題化合物が得
られる。mp:１４５°(分解)。

【００２４】¹ＨＮＭＲ:(Ｄ₂Ｏ,Ｋ₂Ｃo₃);３.３８(Ａ
Ｂ,Ｉ＝１８Ｈz,２Ｈ,Ｃ₂−Ｈ);４.８０(d,Ｉ＝５,８Ｈ
z,１Ｈ,Ｃ₇−Ｈ);５.１０(d,Ｉ＝５,８Ｈz,１Ｈ,Ｃ₆−
Ｈ);５.４３(ＡＢ,Ｉ＝１７Ｈz,２Ｈ,ＣＨ₂−Ｎ⁺≡);
８.０−８.２(m,２Ｈ,ピリジン３Ｈ's);８.４１−８.６
３(m,１Ｈ,ピリジンＣ₄−Ｈ);８.９３(d,Ｉ＝６,３Ｈz,
２Ｈ,ピリジン−２Ｈ's).

【００２５】実施例３ ７−アミノ−３−[５−(１,２,３−トリアゾル)チオメ
チル]セフェム(３)−４−カルボン酸[式(IIa)] 実施例１の標題化合物のジクロルメタン溶液にＮ,Ｎ−
ジメチルホルムアミド５mlおよび５−メルカプト−１,
２,３−トリアゾールのＮa塩２.２６gを０°で加え、こ
の溶液を室温でさらに２時間撹拌する。氷冷下、メタノ
ール５mlを加えることにより、標題化合物が沈殿する。
沈殿を６Ｎ−ＨＣlに溶解し、濃ＮaＯＨ溶液でpＨ１に
調節すると標題化合物が再沈殿する。分解点:１９０°
以上。¹ＨＮＭＲ(ＤＭＳＯ;ＣＦ₃ＣＯ₂Ｈ):３.２８(Ａ
Ｂ,Ｉ＝１８Ｈz,２Ｈ);３.９５(ＡＢ,Ｉ＝１２,６Ｈz,
２Ｈ);４.７６(d,Ｉ＝５,７Ｈz,１Ｈ);４.９７(d,Ｉ＝
５,７Ｈz,１Ｈ);７.９(s,１Ｈ).

【００２６】実施例４ ７−β−アミノ−３−(２−デヒドロキヌクリジニウム)
メチルセフェム(３)−４−カルボンシラート・２塩酸塩
[式(IIa)] ７−アミノセファロスポラン酸２.２２gを、実施例１に
記載の如く置換して７−トリメチルシリルアミノ−３−
ヨードメチルセフェム(３)−４−カルボン酸トリメチル
シリルエステルとする。このジクロルメタン溶液に、氷
冷下、１−アザ−ビシクロ[２.２.２]オクタ−２−エン
１gを加え、さらに室温で２時間撹拌する。エーテル性
飽和ＨＣl２mlを添加して生成物を沈殿させる。粗製品
を希ＨＣl水溶液に溶解し、イソプロパノールで沈殿さ
せる。無色の粉末を得る。１４０°より分解。

【００２７】¹ＨＮＭＲ(Ｄ₂Ｏ):１.７０−２.５０(m,４
Ｈ);３.０−５.２(m);３.７６および４.１０(ＡＢ,Ｉ＝
１９Ｈz,２Ｈ);５.３４(d,Ｉ＝６Ｈz,１Ｈ);５.５３(d,
Ｉ＝６Ｈz,１Ｈ);６.７０−７.３(m,２Ｈ).

【００２８】実施例５ ７−β−アミノ−３−(Ｎ−メチルピロリジニウム)メチ
ルセフェム(３)−４−カルボキシラート・塩酸塩[式(II
a)] 前記と同様に、７−アミノセファロスポラン酸１０.８
８gを置換して７−トリメチルシリルアミノ−３−ヨー
ドメチルセフェム(３)−４−カルボン酸トリメチルシリ
ルエステルとする。この化合物のジクロロメタン１２０
mlの溶液に−６０°でＮ−メチルピロリジン４.１５ml
を徐々に加え、この温度で９０分間撹拌する。次いで、
ＨＣlガスを溶存させたエタノール１００mlに反応混合
物を注入する。この懸濁液のpＨを２.５に調節する。１
夜放置すると、固体が分離する。これを水２０mlに懸濁
し、濃ＨＣlでpＨを０に調節する。この液に活性炭５g
を加え、５分間撹拌し、不溶物および活性炭を濾去す
る。５Ｎ−ＮaＯＨで無色の水溶液のpＨを２.５に調節
し、アセトン２００mlをこの溶液に徐々に注加する。冷
蔵庫に２時間放置後、沈殿物をヌッツエに濾取し、アセ
トンおよびエーテルで洗浄する。乾燥機で乾燥すること
により、無色の粉末を得る。分解点:１1５°。収量５.
６g(理論値の４２％)。

【００２９】¹ＨＮＭＲ(ＣＦ₃ＣＯ₂Ｄ＋Ｄ₂Ｏ):５.４８
(１Ｈ,d,Ｉ＝５,２Ｈz,Ｃ₇−Ｈ);５.３１(１Ｈ,d,Ｉ＝
５,２Ｈz,Ｃ₆−Ｈ);４.７３(２Ｈ,ＡＢ,Ｉ＝１３Ｈz;Ｃ
Ｈ₂−Ｎ−);４.１−３.４７(６Ｈ,m,Ｃ₂−ＨおよびＮ−
メチルピロリジン−Ｈ);３.１５(３Ｈ,s,ＣＨ₃−Ｎ−);
２.３７(４Ｈ,b,Ｎ−メチルピロリジン−Ｈ). 式(Ｉ)の化合物は、以下の実施例の如くして得られる。

【００３０】実施例６ (６Ｒ,７Ｒ)−７−[２−(２−アミノ−４−チアゾリル]
−(Ｚ)−２−[(１−ジフェニルメトキシカルボニル−１
−メチルエトキシ)イミノ]アセトアミド−３−(１−ピ
リジニウムメチル)セフェム(３)−４−カルボン酸クロ
リド・塩酸塩[式(Ｉ)] ７−ＡＣＡ２.５g、トリクロルシラン１.７５mlおよび
ヘキサメチルジシラザン７.６５mlの乾燥クロロホルム
１００ml懸濁液を還流下に沸とうさせ、これにカドラト
酸４５mgを加え、この混合物を、窒素雰囲気下に１夜煮
沸還流する。透明な溶液を減圧下に蒸発乾固すると、７
−トリメチルシリルアミノセファロスポラン酸トリメチ
ルシリルエステルが固体となって析出する。これを乾燥
ジクロルメタ２ン１５mlに溶解し、０°に冷却し、ヨー
ドトリメチルシラン１.８７mlを滴下する。溶液を室温
に戻し、さらに２時間撹拌する。生成した７−トリメチ
ルシリルアミノ−３−ヨードメチルセフェム(３)−４−
カルボン酸トリメチルシリルエステルに乾燥ピリジン
１.４７mlを加え、室温で２時間撹拌する。次いで、こ
の溶液に２−(２−アミノ−４−チアゾリル)−(Ｚ)−２
−[(１−ジフェニルメトキシカルボニル−１−メチルエ
トキシ)イミノ]−チオ酢酸−Ｓ−ベンゾチアゾール−２
−イルエステル５.４１gを加え、この混合物を２日間室
温で撹拌する。次に、この反応混合物を５０°に加温し
た濃塩酸４.５mlのイソプロパノール５００mlの溶液に
投入すると、標題化合物が沈殿する。この沈殿を吸引濾
別し、イソプロパノールで洗浄する。乾燥し、塩酸／イ
ソプロパノールから再結晶することによって、黄色の標
題化合物を得る。mp:１６０°より分解。

【００３１】¹Ｈ−ＮＭＲ(ＤＭＳＯ−d₆);９.８４(１
Ｈ,d,−Ｎ−Ｈ,Ｉ＝８Ｈz);９.２０,８.６７および８.
２３(５Ｈ,ピリジニウム−Ｈ);７.２８(１０Ｈ,フェニ
ル−Ｈ);６.９８(１Ｈ,Ｓ,チアゾリル−Ｈ);６.７９(１
Ｈ,Ｓ,ＣＨ−Ｐh₂);５.９５(１Ｈ,dd,Ｈ₇,Ｉ＝８Ｈz,Ｉ
＝５Ｈz);５.７２(２Ｈ,ＣＨ ₂−ピリジン);５.２７(1
Ｈ,d,Ｈ₆,Ｉ＝５Ｈz);３.５７(２Ｈ,Ｈ₂およびＨ₂');
１.６３(６Ｈ,−Ｃ(ＣＨ₃)₂).

【００３２】実施例７ ７−[α−(エトキシカルボニルメトキシ)イミノ−１Ｈ
−ピラゾール−３−イル]アセトアミド−３−[(１−メ
チル−１Ｈ−テトラゾール−５−イル)チオメチル]セフ
ェム(３)−４−カルボン酸・エタノール溶媒和物[式
(Ｉ)] ７−トリメチルシリルアミノ−３−ヨードメチル−３−
セフェム−４−カルボン酸トリメチルシリルエステル
(実施例１または実施例６により製造)３.８２gの乾燥ジ
クロルメタン１２５ml溶液にジメチルホルムアミド５ml
および１−メチル−５−メルカプト−１,２,３,４−テ
トラゾールのナトリウム塩１.４gを加え、この溶液を室
温で２時間撹拌する。次いで(メトキシカルボニルメト
キシイミノ)−１Ｈ−ピラゾール−３−イル酢酸・メル
カプトベンゾチアゾリルエステルの結晶４.１６gをこれ
に加え、反応混合物を１夜室温で撹拌し続ける。５５°
に加温したエタノール３５０mlに、この反応物を撹拌し
ながら加え、徐々に３０°に冷却する。標題化合物の結
晶種を加えることによって、標題化合物が結晶として沈
殿する。これを濾取し、乾燥する。mp:１１９〜１２１
°。

【００３３】実施例８ ７−β−(２−チェニルアセトアミド)−３−ピリジニウ
ムメチルセフェム(３)−４−カルボン酸・硝酸塩[式
(Ｉ)] ７−トリメチルシリルアミノ−３−ヨードメチルセフェ
ム(３)−４−カルボン酸トリメチルシリルエステル(実
施例１または実施例６により製造)３.８２gの乾燥ジク
ロルメタン１２５ml溶液に乾燥ピリジン１.４７mlを加
え、室温で２時間撹拌する。次いで、この溶液にチエニ
ル酢酸−Ｓ−メルカプトベンゾチアゾリルエステル３.
２gのジクロルメタン２０ml溶液[ジクロルメタン中、チ
オフェン酢酸１.５６g、ビス(ベンゾチアゾール−２−
イル)ジスルフィド４.４７gおよびフェニルホスフィン
３.５３gから調製し、そのまま使用する]を加え、この
混合物を室温で３０時間撹拌する。これにメタノール５
mlを注加することにより、標題化合物の粗製品がヨウ化
水素酸塩として沈殿する。この沈殿を５％重炭酸塩溶液
に溶解し、不溶物を濾別し、濾液に希硝酸溶液を加える
ことによりpＨ１.８で標題化合物が硝酸塩として結晶化
する。 mp:１５１〜１５２°(分解）

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者 ヨハネス・リュデッシェル オーストリア国アー−6250ブライテンバ ッハ、ブライテンバッハ109番 (56)参考文献 特開 昭56−131590（ＪＰ，Ａ) 特開 昭53−59689（ＪＰ，Ａ)

Claims (1)

(57)【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】 ７−アミノセファロスポラン酸(７−Ａ
   ＣＡ)またはその誘導体をシリル化して対応するＮ,Ｏ−
   ビス−シリル化物に変化させ、これをヨード化して対応
   するＮ,Ｏ−ビス−シリル−３−ヨードメチル化物と
   し、これに求核反応試薬を反応させて対応するＮ,Ｏ−
   ビス−シリル−３−置換メチル化物に導き、これにアシ
   ル化剤を反応させ、かつ、この反応の前または後におい
   て保護基を脱離せしめることにより、対応する３−置換
   メチル−７−アシルアミノセファロスポラン酸化合物を
   製することを特徴とする、セファロスポリン誘導体の製
   造方法。