PL150059B1

PL150059B1 - Method of obtaining novel derivatives of 6 -1-hydroxyethylpemo-2-carboxylic acid-3

Info

Publication number: PL150059B1
Application number: PL1984250031A
Authority: PL
Original assignee: Pfizer
Priority date: 1983-10-14
Filing date: 1984-10-15
Publication date: 1990-04-30
Also published as: NO844090L; YU44241B; ES8602012A1; NO167573C; DD223453A5; FI82250C; EG16589A; FI844023A0; ES536687A0; JPS60120881A; KR870000525B1; PT79346A; YU173584A; KR850002987A; SU1340590A3; PH20520A; FI82250B; FI844023L; ZA847982B; PL250031A1

Description

OPIS PATENTOWY

150 059

POLSKA

RZECZPOSPOLITA

LUDOWA

Patent dodatkowy do patentu nrZgłoszono: ^{84 10 * * * * 15}Pierws* 6 * z ^*eństwo ⁸3 io 14 /P. 250031/

Stany Zjednoczone Ameryki

Ci.: sLLNlA ’ Urzędu Palmowego

Int. Cl.⁴ C07D 499/00

URZĄD

PATENTOWY

PRL

Zgłoszenie ogłoszono: 85 07 02 Opis patentowy opublikowano: 90 07 31

Twórca wynalazku -

Uprawniony z patentu: Pfizer Inc·, Nowy Jork /Stany Zjednoczone Ameryki/ sposOb wytwarzania nowych pochodnych kwasu <£ -1-HYDR0KSYETYL0PENEM0-2-KARB0KSYL0WEG0-3

Przedmiotem wynalazku Jest spoeób wytwarzania nowych pochodnych kwasu 6-«ó-lhydrokeyetylopenemo-2-karboksylowego-3 należących do grupy czynników przeciwbakteryjnych zawierających pierścień 2-azetydynonu /^-laktamu/, a ściślej 2-podstawionych kwasów 6 <?6-lhydroksyetylopanemo-2-karboksyIowych-3*

Aczkolwiek różne 2-podstawione kwasy penemo-2-karboksylowe zostały Już uprzednio opisane, to występuje jednak stała potrzeba wytwarzania nowych związków o pożądanych, przeciwbakteryjnych właściwościach terapeutycznych·

Wynalazek dotyczy spoeobu wytwarzania nowych związków o wzorze 1 lub ich dopuszczalnych w farmacji soli, w którym to wzorze oznacza atom wodoru, a R oznacza grupę o wzorze 2, w którym A oznacza grupę alkilenową o 2-4 atomach węgla, alkllanowę o 2-4 atomach węgla zawierającą podstawnik okeo przy atomie węgla, przy czym ten atom węgla nie sąsiaduje z atomem azotu podstawnika R lub grupę alkilenową o 2-4 atomach węgla, w której grupa metylenowa jest zastąpiona atomem tlenu lub siarki, B oznacza grupę karbonylową lub metylenową, R₂oznacza atom wodoru, grupę formylową lub alkilową o 1-4 atomach węgla, alk oznacza alkilen o 1-4 atomach węgla, a n oznacza O lub 1, pod warunkiem, że jeżeli B oznacza grupę metylenową, to oznacza grupę formylową·

Korzystnymi związkami o wzorze 1 są takie związki, w których A oznacza grupę alkilenową o 2-4 atomach węgla, B oznacza grupę karbonylową, R₂ oznacza atom wodoru lub grupę metylową, a n oznacza O· Dalszymi korzystnymi związkami są takie związki, w których A oznacza grupę karbonyloetylenową lub karbonylopropylenową, B oznacza grupę karbonylową, R₂ oznacza atom wodoru lub grupę metylową, przy czym grupa etylenowa lub propylenowa A jest związana z B·

Ponadto korzystne są związki, w których A oznacza grupę 1-oksaalkilenową, B oznacza grupę karbonylową, R₂ oznacza atom wodoru lub grupę metylową, a n oznacza 0 lub 1,

150 059 przy czym atom tlenu w grupie 1-oksaalkilenowej jeet związany z B, a także związki, w których A oznacza grupę 1-tioalkilenową, B oznacza grupę karbonylową, Rg oznacza atom wodoru lub grupę metylową, a n oznacza 1·

Ponadto korzystnymi związkami o wzorze 1 są ta, które jako podstawnik R zawierają grupę 2-pirolidonylową-3, 2-pirolidenylową-4, piperydynon-2-ylową-3, l-metylopiperydynon-2-ylową-3, 2-piperydynylową-5, 1-formylo-3-pirolidynylową, 1-formylopiperydynylową-3, pirolidynodion-2,5-ylową-3, /3-metylo-l,3-oksazolidynon-2-ylo-4/metylową, /3-metylo-l,3-oksazolidynon-2-ylo-5/metylową, /l,3-oksazolidynon-2-ylo-4/metylową, /1,3-oksazolidynon-2-ylo-5/ metylową, /l,3-tiazolidynon-2-ylo-4/-metylową lub 3-metylo-perwodoro-l, 3-oksazolidynon-2ylową-5·

Preparaty farmaceutyczne zawierają nowy związek o wzorze 1 oraz dopuszczalny w farmacji rozcieńczalnik lub nośnik· Sposób zwalczania infekcji bakteryjnych u ssaków polega na podawaniu skutecznej przeciwbakteryjnej ilości związku o wzorze 1·

Związki o wzorze 1 są użyteczne jako czynniki przeciwbakteryjne i są pochodnymi dwucyklicznego układu o wzorze 3· W opisie, układ o wzorze 3 jest określony jako panem-2 i stosowana jest w nim numeracja atomów w pierścieniu podana jest na rysunku wzoru 3· Atom węgla przyłączony do atomu węgla w pozycji 6 pierścienia ma numer 8· Stosowany w opisie skrót PNB oznacza grupę p-nitrobenzylową·

Wzajemne położenie mostkowego atomu wodoru w pozycji 5 i pozostałego atomu wodoru przy atomie węgla w pozycji 6 związku o wzorze 1 może być cis lub trans· Izomer trans jest na ogół korzystny w zastosowaniach farmaceutycznych, natomiast izomer cis można łatwo przekształcić w izomer trans· Atom węgla w pozycji 5 ma generalnie absolutną konfigurację R, zgodnie z przyjętym w opisie systemem R, S, podanym przez Preloga i Ingolda·

Sposób według wynalazku polega na poddaniu wodorolizie nowego związku o wzorze 4, w którym R₄ oznacza grupę chroniącą grupą karboksylową, a R ma wyżej podane znaczenie· Schematy 1, 2 i 3 na rysunkach ilustrują pełną syntezę półproduktów 1 związków o wzorze 1· □ak pokazano na schematach 1 i 2, związek o wzorze 1 można wytwarzać sposobem opisanym przez Yoshida 1 wsp· w Chem.Pharm.Bull·, 29, 2B99-2909 /1981/ z zastosowaniem znanego dwubromopenamu o wzorze 5· Owubromopenam o wzorze 5 ulega reakcji wymiany z chlorkiem III-rz· butylomagnezowym w temperaturze od około -90°C do około -40°C, korzystnie -78°C, w obojętnym rozpuszczalniku, takim jak czterowodorofuran, eter etylowy lub toluen, korzystnie czterowodorofuran· Można również stosować inne reagenty metaloorganiczne· Otrzymaną mieszaninę reakcyjną traktuje się in situ odpowiednim aldehydem, np· aldehydem octowym dla uzyskania pochodnej l-hydrokeyetylowej. Aldehyd dodaje się w temperaturze około od -80°C do -60°C, dla aldehydu octowego, korzystnie w temperaturze około -78°C·

Otrzymany bromohydroksypenam o wzorze 6 poddaje się uwodornianiu w celu usunięcia atomu bromu w pozycji 6· Odpowiednim katalizatorem uwodorniania jeet metal szlachetny, taki jak pallad· Reakcję prowadzi się protycznym rozpuszczalnikiem, takim jak mieszanina 1:1 metanolu 1 wody lub mieszanina 1:1 czterowodorofuranu 1 wody, przy czym korzystna jest mieszanina metanolu i wody· Reakcję prowadzi się pod ciśnieniem od około 98,1 do około 326,6 kPa, korzystnie około 362,6 kPa, w temperaturze około od O do 30°C, korzystnie około 25°C·

Otrzymany alkohol o wzorze 7 można ochraniać za pomocą trójalkilochlorowcosilenu o wzorze 21, w którym każdy podstawnik Rg oznacza grupę alkilową o 1-6 atomach węgla, zaś Q oznacza atom chloru, bromu lub jodu· Tak więc w reakcji z dwumetylo-III-rz.-butylochlorosilanem, prowadzonej w obecności aminowego środka wiążącego proton, takiego jak lmidazol, w polarnym aprotycznym rozpuszczalniku, takim jak N,Ν-dwumetyloformamid, w temperaturze od około 5°C do 40°C, korzystnie około 25°C, otrzymuje się trój alkilosililową grupę chroniącą grupę hydroksylową, jak to pokazano we wzorze 8· W reakcji związku o wzorze 6 z octanem rtęciowym w kwasie octowym, w temperaturze około 90°C, otrzymuje się olefinę o wzorze 9·

Ola otrzymania pożądanego ezetydynonu o wzorze 10, olefinę o wzorze 9 poddaje się ozonowaniu w obojętnym rozpuszczalniku, takim Jak chlorek metylenu, w temperaturze około od -80°C do -40°C, korzystnie około -78°C· Produkt reakcji traktuje się alkanolem, takim jak metanol 1 otrzymuje się azetydynon o wzorze 10·

150 059 □ak pokazano na schemacie 2, związek o wzorze 10 poddaje się reakcji z solą trójtiowęglanową o wzorze M+R^g -S-C/S-S*, w którym R^q oznacza grupę alkilową o 1-4 atomach węgla, korzystnie etylową, a M oznacza atom metalu, takiego Jak sód lub potas· Otrzymuje się związek o wzorze 11· Przekształcenie związku o wzorze 10 w związek o wzorze 11 prowadzi się w obojętnym rozpuszczalniku organicznym, w wodzie lub w ich mieszaninie, korzystnie w miezaninie wody i chlorku metylenu, w temperaturze około 0-35°C, korzystnie około 25°C·

Związek o wzorze 11 kondensuje się z chloroszczawianem p-nltrobenzylu w obecności IΙΙ-rz•-alkiloaminy, w której grupa alkilowa ma np· 1-4 atomy węgla, takiej jak etylodwulzopropyloamina 1 otrzymuje się związek o wzorze 12· Reakcję kondensacji prowadzi się w obojętnym rozpuszczalniku, korzystnie w chlorku metylenu, w temperaturze około 5-25°C, korzystnie około 10°C·

Otrzymany związek o wzorze 12 poddaje się cyklizacji za pomocą trójalkilofosforynu o 1-4 atomach węgla w grupie alkilowej, takiego jak fosforyn trójetylu· Reakcję prowadzi się w obojętnym rozpuszczalniku, takim jak chloroform, w temperaturze około 40-80°C, korzystnie około 60°C i otrzymuje się penem o wzorze 13·

Grupę tiolową w związku o wzorze 13 utlenia się do odpowiedniego sulfotlenku o wzorze 14, stosując jako środek utleniający np· kwas m-chloronadbenzoesowy· Reakcję prowadzi się w obojętnym rozpuszczalniku, takim jak chlorek metylenu, w temperaturze około od -10°C do -30°C, korzystnie - 20°C·

Sulfotlenek o wzorze 14 podstawia się merkaptydem o wzorze R-S“, stosując np· sól sodową lub potasową odpowiedniego merkaptanu, którą poddaje się reakcji z sulfotlenkiem o wzorze 14 w polarnym rozpuszczalniku organicznym, takim jak etanol lub acetonitryl, w temperaturze około od -50°C do -10°C, korzystnie około -35°C·

Wyjściowe merkaptany o wzorze R-SH lub wyjściowe tiooctany o wzorze R-S-C/O/CH3, sę związkami znanymi dla wielu znaczeń R, a te, które nie są znane można wytwarzać sposobami analogicznymi do znanych· Przegląd tych związków można znaleźć w pracy □•L.Wardella Preparation of Thiole w The Chemistry of the Thiol Group, wydawca 5»Patai, John Wiley and Sons, Londyn, 1974, rozdział 4, albo w pracy Volante*a w Tetrahedron Letters, 22, 3119-3122 /1981/ dotyczącej konwersji alkoholi w tiole i tloloestry za pomocą trójfenylofosfiny i azodwukarboksylanu dwualkilu, w obecności alkoholu 1 odpowiedniego triolokwasu·

W związkach o wzorze 15, grupę trójalkllosililową usuwa się korzystnie przez wodorolizę ochronnej grupy kwasowej PNB i otrzymuje się związek o wzorze 16· Grupę trójalkilosililową usuwa się za pomocą fluorku czteroalkiloamoniowego w rozpuszczalniku eterowym, takim jak np. czterowodorofuran, prowadząc reakcję w temperaturze około 15-40°C, korzystnie około 25°C·

Przekształcenie związku o wzorze 16 w związek o wzorze 1 prowadzi się stosując typową reakcję wodorolizy w warunkach zwykle stosowanych dla tego typu transformacji· Tak więc, roztwór związku o wzorze 16 miesza się lub wstrząsa w atmosferze wodoru lub wodoru zmieszanego z obojętnym rozcieńczalnikiem, takim jak azot lub argon, w obecności katalitycznej ilości metalu szlachetnego, takiego jak pallad na węglanie wapniowym lub pallad na celicie /ziemi okrzemkowej/· Odpowiednimi dla reakcji wodorolizy rozpuszczalnikami są niższe alkanole, takie jak metanol; etery, takie jak czterowodorofuran lub dioksan; estry o niskim ciężarze cząsteczkowym, takie jak octan etylu i octan butylu; woda i mieszaniny powyższych rozpuszczalników· Zwykle jednak dobiera się takie warunki, w których wyjściowy związek jest rozpuszczalny, takie jak np· wodne roztwory eterów, np· wodny roztwór czterowodorofuranu· Wodorolizę prowadzi się zwykle w pokojowej temperaturze i pod ciśnieniem od około 49 do około 490 kPa· Katalizator stosuje się na ogół w ilości od około 10% wagowych do ilości równej ilości wyjściowego związku, chociaż można również stosować większe ilości· Reakcje zazwyczaj zachodzi w ciągu około jednej godziny· Związek o wzorze 1 wyodrębnia się drogą sączenia i odparowania rozpuszczalnika pod zmniejszonym ciśnieniem· Gdy jako katalizator stosuje się pallad na węglanie wapniowym, wówczas produkt ten wyodrębniony w postaci soli wapniowej, natomiast gdy stosuje się pallad na celicie, wówczas uzyskuje eię sól sodową·

Związek o wzorze 1 można oczyszczać sposobami stosowanymi zwykle dla związków laktamowych· Przykładowo, można go oczyszczać za pomocą filtracji molekularnej na żelu Sephadex lub drogą rekrystalizacji·

Alternatywną syntezę pokazano na schemacie 3· Azetydynę o wzorze 10 poddaje się reakcji z trójtiowęglenem o wzorze M+R-S-C/S/,S“, w którym M oznacza atom metalu, takiego Jak

150 059 sód lub potas, stosując postępowanie opisane uprzednio dla wytwarzania związku o wzorze 11·

Otrzymany trójtiowęglan o wzorze 17 traktuje się p-nitrobanzylooksykarbonylo/ dwuhydrokey/metanem w aprotycznym rozpuszczalniku, takim jak benzen, toluen lub dwumetyloformamid, korzystnie benzen, w temperaturze około 25-110°C, korzystnie około 80°C· Otrzymuje się alkohol o wzorze 18·

Chlorek o wzorze 19 wytwarza się z alkoholu o wzorze 18, w reakcji z chlorkiem tionylu prowadzonej w obojętnym rozpuszczalniku organicznym, takim jak chlorek metylenu, w obecności dużej przestrzennie aminy służącej jako środek więżący kwas, takiej jak 2,6i-lutydyna, w temperaturze około od -10°C do 75°C, korzystnie 0°C·

Chlorek o wzorze 19 poddaje sią reakcji z trój arylofosfiną, taką jak trójfenylofoafina, w obojętnym rozpuszczalniku, takim jak czterowodorofuran, w obecności trzeciorzędowej aminy, takiej jak 2,6-lutydyna, w temperaturze około 25°C· Otrzymuje się związek o wzorze 20, który poddaje się cyklizacji ogrzewając go w temperaturze wrzenia w aromatycznym rozpuszczalniku, takim jak toluen i otrzymuje się penem o wzorze 15·

Sole trójtiowęglanowe o wzorze M⁺R-S-/C»S/-S” wytwarza się z odpowiedniego merkaptanu o wzorze R-SH lub w reakcji tiooctanu o wzorze RSC/O/CH3 z alkoksylanem metalu alkalicznego i następnie reakcji z dwusiarczkiem węgla·

Przy zastosowaniu omówionego sposobu syntezy, opisanego przez Yoshida*ę i wsp·, konfiguracja przy atomie węgla w pozycji 6 penemu oraz grupy hydroksyetylowej przy tym samym atomie węgla jest taka, jaką pokazano we wzorze 1· Podstawowa konfiguracja produktu reakcji zamykania pierścienia według schematu 2 lub 3 jest taka, że atom wodoru w pozycji 5 pierścienia penemu ma konfiguracją trans w stosunku do atomu wodoru w pozycji 6 i jest to konfiguracja · Alternatywnie, konfiguracją można opisać jako 5R,6S i 6-/R/-l-hydroksyetyl·

Związki o wzorze 1 są kwasami i mogą tworzyć sole z czynnikami zasadowymi· Można je wytwarzać typowymi sposobami, takimi jak reakcja między składnikami kwasowym i zasadowym, wziętymi zwykle w stosunku etechlometrycznym, w wodnym, niewodnym lub częściowo wodnym środowisku· Sole te wyodrębnia się drogą sączenia, wytrącania nierozpuszczalnikiem i sączenia, odparowania rozpuszczalnika lub w przypadku wodnych roztworów, liofilizacji· Czynnikami zasado wymi, odpowiednimi do tworzenia soli są związki typu organicznego i nieorganicznego, takie Jak amoniak, aminy organiczne, wodorotlenki, węglany, wodorowęglany, wodorki i alkoksylany metali alkalicznych, a także wodorotlenki, węglany, wodorki i alkoksylany metali ziem alkalicznych· Reprezentatywnymi przykładami takich zasad są aminy pierwszorzędową, takie jak n-propyloamina, n-butyloamina, anilina, cykloheksyloamina, benzyloaminą i oktyloamina; aminy drugorzędowe, takie jak dwuetyloamlna, morfolina, pirolldyna i piperydyna: aminy trzeciorzędowa, takie jak trójetyloamina, N-etylopiperydyna, N-matylomorfolina i 1,5-dwuazabicyklo ^4,3,0_7-nonen-5; wodorotlenki takie jak wodorotlenek sodowy, wodorotlenek potasowy, wodorotlenek amonowy i wodorotlenek barowy; alkoksylany, takie jak etoksylan sodowy i etoksylan potasowy; wodorki, takie jak wodorek wapniowy i wodorek sodowy; węglany, takie jak węglan potasowy i węglan sodowy; wodorowęglany, takie jak wodorowęglan sodowy i wodorowęglan potasowy oraz sole z metalami alkalicznymi kwasów tłuszczowych o długich łańcuchach, np· 2-etylokapronian sodowy· Korzystnymi solami związków o wzorze 1 są sola sodowa, potasowe i wapniowe·

Dopuszczalnymi w farmacji solami o wzorze 1 są takie, która nie wywołują znaczących działań ubocznych przy zwykle stosowanych ilościach, a należą do nich np· sole sodowe, potasowe lub wapniowe·

Aktywność in vitro związków o wzorze 1 oraz ich soli można wykazać drogą oznacza* nia najmniejszego stężenia hamującego /MIC/ WyUg/ml wobec różnych drobnoustrojów· Stosuje się w tym celu postępowanie zalecane przez International Collaborative Study on Antibiotic Sensitivity Testing ^Ericcson i Sherris, Acta Pathologica et Microbiologia Scandinev., Supplemant 217, Sekcja B: 64 - 68 /1971/_7·

Wykorzystuje się agar mózgowo-sercowy /BHI/ i urządzania do nanoszenia lnokulum· Hodowlą z probówek w ciągu nocy rozcieńcza się 100x i stosuje jako standardowe inokolum, która umieszcza się na 20 ml agaru BHI na każdej płytce w ilości 0,002 ml zawierającej 20*000 10.000 komórek· Stosuje sią dwanaście dwukrotnych rozcieńczeń każdego testowanego związku, rozpoczynając od stężenia 200yug/ml· Płytki odczytuje się po IB godzinach inkubowania w

150 059 temperaturze 37°C, nie biorąc pod uwagę pojedyńczych kolonii· Wrażliwość /MIC/ testowego drobnoustroju określa się jako najniższe stężenie związku, przy którym zachodzi całkowite zahamowanie wzrostu, oceniano gołym okiem·

Związki o wzorze 1 i ich dopuszczalne w farmacji sole mają zdolność zwalczania infekcji bakteryjnych u ssaków, w tym ludzi. Mogą więc znaleźć zastosowanie do zwalczania infekcji wywoływanych u ludzi przez wrażliwe nie bakterie, takich np. Jak infekcja powodowane przez wrażliwe szczepy Staphylococcus aureus·

W tablicy 1 zestawiono wyniki badań aktywności przeciwbakteryjnej związków o wzorze 1·

Tablica 1

Aktywność przeciwbakteryjna związków o wzorze 1

R	MIC/ ug/ml Staphyloco- Escherichia ccus aureus ¹ coli 51A266 1	1 1 1	Klebsiella Pneumoniae 53A009	• -i
			• r
/3-metyło-i,3-oksazolidynon-2-ylo-4/metyl	0,5	i 0,05	1	0,10
/3-metylo-1,3-oksazolidynon-2-ylo-5/metyl	0,2	¹ 0,78 1	1 \|	1,56
piperydynon-2-yl-3	0,78	, 1.56	1	3,12
l-metylopiperydyποη-2-y1-3	0,39	¹ 3,12	1	3,12
piperydon-2-yl-5	0,05	; 0.10	1 1	0,20
2-pirolidonyl-3	0,10	l 0,05	1	0,10
l-formylopirolidynyl-3	0,05	i 0,20	1	0,39
2-pirolidonyl-4	0,05	J. 0,20	1 1	0,39
l-formylopiperydinyl-3	0,20	i 6,25	1	12,5
pirolidynodion-2,5-yl-3	0,39	' 0,78	1	1,56
/1,3-tiazolidynon-2-ylo-4/-metyl	0,05	J 0,78	1 1	0,78
3-metyloperwodoro-1,3-oksazynon-2-y1-5	0,05	i 0,10	1	0,20
/1,3-oksazolidynon-2-ylo-5/-metyl	0,05	’ 0,39	1	0,39
l,3-oksazolidynon-2-ylo/-metyl	0,10	' 0.39	1 1	0,39

Związki wytwarzane sposobem według wynalazku można podawać doustnie lub pozajelltowo, to znaczy domięśniowo, podskórnie, dootrzewnowo lub dożylnie, same lub razem z dopuszczalnym w farmacji nośnikiem, zgodnie z typową praktyką farmaceutyczną· Stosunek składnika aktywnego do nośnika zależy od charakteru, rozpuszczalności i trwałości składnika aktywnego, a także od zamierzonego dawkowania· Stosunek dopuszczalnego w farmacji nośnika do związku penemowego powinien na ogół wynosić od 1:10 do 4:1· Do podawania doustnego związki według wynalazku można stosować w postaci tabletek, kapsułek, romboidalnych pastylek, kołaczyków, proszków, syropów, eliksirów, wodnych roztworów i zawiesin, itp· W przypadku tabletek, nośnikami mogą być takie substancje jak laktoza, cytrynian sodowy i sole kwasu fosforowego·

Dla sporządzenia tabletek można stosować różne dezintegranty, takie jak skrobia oraz lubrykanty, takie jak stearynian magnezu, laurylosiarczan sodowy i talk· Użytecznymi rozcieńczalnikami dla kapsułek eą laktoza oraz glikole polietylenowe o dużym ciężarze cząsteczkowym· Gdy potrzebne są wodne zawiesiny do podawania doustnego, wówczas składnik aktywny miesza się z czynnikami emulgującymi i zawieszającymi· Można też dodawać środki słodzące i/lub aromatyzujące· Do podawanie pozajelitowego sporządza elę zwykle jałowe roztwory składnika aktywnego i pH tych roztworów doprowadza się do odpowiedniej wartości 1 buforuje· Dla podawania dożylnego całkowite stężenia rozpuszczonych składników powinno dawać roztwór lzotonlczny·

Przepisujący lekarz określa ostatecznie odpowiednią dawkę dla indywidualnego pacjenta, która Jeet zmienna w zależności od wieku, ciężaru ciała 1 reakcji tego pacjenta, a także od charakteru i stopnia nasilenia choroby· Związki o wzorze 1 stosuje się zwykle do6

150 059 ustnie w dawce od około 10 do około 200 mg/kg ciężaru ciała na jeden dzień, zaś pozajelitowo w dawce od około 10 do około 400 mg/kg ciężaru ciała na jeden dzień· W niektórych przypadkach może być konieczne dawkowanie inne niż powyżej podane·

Poniższe przykłady ilustruję sposób według wynalazku, przy czym przykłady I-IV dotyczę sposobu według wynalazku, a pozostałe wytwarzanie zwlęzków wyjściowych· Widma w podczerwieni /IR/ wykonywano w pastylkach z bromkiem potasowym, zawiesinach w oleju parafinowym /nujolu/ lub w roztworach w chloroformie, chlorku metylenu lub dwumetyloeulfotlenku /DMSO/· Diagnostyczne pasma absorpcji podawano alko w mikronach albo w liczbach falowych /cm“l/·

Widma protonowego rezonansu jędrowego /PMR/ wykonywano w roztworach w deuterochloroformie /CDClg/, deuterowanym metanolu /CD3OD/, deuterowanym dwumetylosulfotlenku /DMSO-dg/ albo też w ich mieszaninach· Pozycję sygnałów określano w częściach na milion w dół pole od czterometylosilanu· Stosowano następujęce skróty dla opisu kształtu sygnałów: s - singlet, d - dublet, t - triplet, q - kwartet, m - multiplet, b - szeroki, c - kompleks· Skróty “ss i sss oznaczaję, że dany proton występuje w postaci odpowiednio dwóch lub trzech singletów, ze względu na obecność diastereoizomerów· Skrót PNB oznaczę jak wspomniano grupę p-nitrobenzylowę ·

Przykład I· Sól sodowa kwasu /5R ,6S/-6-^/R/-l-hydroksyetylo _/-2-/2pirolidonylo-3/tio-penemo-2-karboksylowego-3. Sporzędzono zawiesinę 73 mg 10% palladu na ziemi okrzemkowej w mieszaninie 20 ml czterowodorofuranu i 20 ml destylowanej wody· Wartość pH zawiesiny doprowadzono do 8,3 za pomocę 0,02 molarnego roztworu wodnego wodorowęglanu sodowego· Następnie dodano roztwór 75 mg estru p-nitrobenzylowego kwasu /5R,5S/-6-//R/-l-hydroksyetylo_-7-2-/2-pirolidonylo-3/tio-penemo-2-karboksylowego-3 w mieszaninie 8 ml czterowodorofuranu i 8 ml wody· Mieszaninę tę uwodorniano pod ciśnieniem około 337,8 kPa wodoru w cięgu 75 minut, po czym dodano dalsze 73 mg 10% palladu na ziemi okrzemkowej, wartość pH doprowadzono do 7,0 za pomocą 0,02 molarnego wodnego roztworu wodorowęglanu sodowego i dalej uwodorniano pod ciśnieniem około 337,8 kPa wodoru w ciągu 75 minut, po czym katalizator odsączono i przesącz zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem w celu usunięcia czterowodorofuranu·

Wartość pH pozostałego roztworu wodnego doprowadzono do 7,0 i ekstrahowano 2 x 15 ml octanu etylu· Roztwór wodny zliofilizowano i otrzymano 38 mg /59%/ tytułowego związku jako bezpostaciowego osadu·

Widmo IR/KBr/: 2,94, 5,65 i 6,3 Mm.

Przykład II. Powtórzono postępowanie z przykładu I, stosując odpowiednie zwięzki o wzorze 16 i otrzymano sole sodowe zwięzków o wzorze 1, dla których podano w tablicy 2 wydajność, widma w podczerwieni w KBr /0 ile nie podano inaczej/ oraz znaczenia R·

Tablica 2

• R	' IR ^m/	-1 1	Wydajność /%/ ₍
	2-pirolidony1-4	1 2,92, 5,68, 6,0 i 6,15	1 1	88
	l-formylo-3-pirolidynyl	¹ 2,92, 5,64, 6,03 i 6,3	1	89
	/3-metylo-l,3-oksazolidynon-2-ylo-5/metyl	, 2,94, 5,7 1 6,25	1 1	78
	/3-metylo-l,3-oksazo1idynon-2-ylo-4/metyl	' 2,94, 5,7 i 6,28	1	90
	2-piperydonyl-5	' 5,64, 6,02 i 6,3 /DMSO/	1 I	93
	2-piperydonyl-3	i 2,94, 5,66, 6,06 i 6,25	1	79
	l-metylopiperydynonyl-3	' 2,93, 5,64 i 6,15	1 1
	l-formylopiperydynyl-3	i 2,9, 5,65 i 6,03	1	73
	3-metylo-perwodoro-l,3-oksazynon-2-yl-5 /mniej rozpuszczalny izomer/	' 2,92, 5,63, 5\|99 i 6,08 1	1 1 \|	57
	3-metylo-perhydro-l ,3-oksazynon-2-y1-5	i 5,65 /DMSO/	1	84
	/bardziej rozpuszczalny izomer/	1	1

150 059

Przykłed III. Sól sodowa kwasu /5R, 6S/-6-^“/R/-l-hydroksyetyloJ72-/ pirolidynodion-2,5-ylo-3/tio-penemo-2-karboksylowego-3.

. Powtórzono postępowania z przykładu I, z tym, że stosowano początkowo pH 7,5 i wyjściowy związek o wzorze 16, w którym R oznacza grupę pirolidynodion-2,5-ylową-3.

Związek otrzymano z wydajnością 90%· Widmo IR/KBr/: 2,92, 5,63, 5,8 i 6,2/iim·

Przykład IV· Powtórzono postępowanie z przykładu III atoaujęc odpowiednia związki o wzorze 16 i otrzymano związki o wzorze 1, których wydajności, widma w podczerwieni w KBr i znaczenie R podano w tablicy 3·

Tablica 3

1 ^R	j	IR /fifti/	• -1 · 1	Wydajność /%/ ,
. /1,3-oksazolidynon-4-ylo-4/metyl	1 1	5,72/b/	T 1	95 ,
/1,3-oksazolidynon-2-ylo-4/metyl	1 \|	5.72/b/	1 1	87 ¹
¹ /1,3-tiazolidynon-2-ylo-4/metyl	1	5,65	1 1	100 ¹

Przykład V. Estar p-nitrobenzylowy kwasu /5R ,6S/-6//R/-l-hydroksyetylo_7-2 -/2-pirolidon-3-ylo/tio-penemo-2-karboksylowego 3·

Do roztworu 118 mg /0,204 milimola/ estru p-nitrobenzylowego kwasu /5R,6S/-6/~/R/-l-III-rz•-butylodwumetylosililooksyetylo^-2-/2-pirolidonylo-3/tio-penemo-2-karboksylowego-3 w 6 ml czterowodorofuranu dodano 0,11 ml /2,04 milimola/ kwasu octowego i 0,612 ml /0,612 milimola/ 1 molarnego roztworu fluorku czterobutyloamoniowego w czterowodorofuranie· Całość mieszano w ciągu 20 godzin pod azotem w pokojowej temperaturze, po czym dodano 50 ml octanu etylu i roztwór przemyto 40 ml nasyconego roztworu wodnego wodorowęglanu sodowego, ml wody 1 40 ml nasyconego roztworu wodnego chlorku sodowego· Warstwę octanową suszono nad bezwodnym siarczanem sodowym i zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem· Otrzymano 110 mg surowego produktu, który chromatografowano na 50 g żelu krzemionkowego, eluując mieszaniną 95 : 5 octanu etylu i metanolu. Otrzymano 73 rag /77%/ tytułowego związku w formie bezpostaciowego osadu·

Widmo PMR/CDCiy : 1,32/d, 3H/, 2,0 - 3,2 /c, 3H/, 3,2 - 4,37 /c, 5H/, 5,3 /q, 2H/, 5,6 /d, IH/, 6,64 /b, IH/, 7,6 /d, 2H/ i 8,2 /d, 2H/ ppm.

Widmo IR/CH2CI2/: 5,58, 5,85 i 6,57/ijm.

Przyk ład VI. Powtórzono postępowanie z przykładu V, stosując związki o wzorze 15 i otrzymując związki o wzorze 16. W tablicy 4 podano znaczenie R dla tych związków oraz dane spektralne. Rozpuszczalniki w jakich wykonywano widma podane są w nawiasach.

Tablica 4

r- - - -- -- -- -- --	1
• R	1 1	IR /im/		PMR /ppm/	Wydaj ność /%/
¹ 1	1	2		3	4
i 2-pirolidonyl-4	1 1 1 i 1 1	5,58, 5,87 i 6,58 /ch₂ci₂/		1,3 /d, 3H/, 2,0-4,42 /C, 8H/, 5,3 /q, 2H/, 5,68 /d, IH/, 6,25 /b. IH/, 7,56 /d. 2H/, 8,18 /d, 2H/, /COC1₃/	87
l-formylo-3-pirolidynyl	1 1 1 1 1 1 1	5,57, 5,96 i 6,55 /CH₂C1₂/		1,35 /d, 3H/, 1,8-2,6 /c, 2H/, 3.2 /b, IH/, 3,3-4,46 /c, 7H/, 5,3 /q, 2H/, 5,64 /d, IH/, 7,6 /d, 2H/, 8,2 /s, i 3, 3H/ /CDC1₃/	42
¹ 3-me tylo-1,3-oksazolidyno-¹	5,56, 5,66 i 6,57		1,36 /d, 3H/, 2,4 /b, IH/	38
¹ 2-ylo-5/metyl	1 1 1 1 l	/CH₂C		2,9 /s, 3H/, 3,17-3,92 i /c, 5H/, 4,0-4,86 /c, 2H/ 5,31 /q, 2H/„ 5,69 /d, IH/ 4 /d, 2H/, 7,6 /d,2H/, I 8,2 /d, 2H/. /CDC1₃/ J

150 059

Tablice 4 /c.d,/ ___ /3-metylo-l,3-oksazolidynon2-ylo-4/me tyJ pirolidynodion-2,5-yl-3

2-piperydon-yl-5 /1,3-oksazolidynon-2-ylo4/metyl /1,3-oksazolidynon-2-ylo5/metyl /1,3-1 iazolidynon-2-ylo-4/me tyl piperydynon-2-y1-3

2 ' -------- - - Γ	3	4
5,5G_£ 5,67 i 6,56 » /CH₂C1₂/ i i 1 1 1 1	1,35 /d, 3H/, 2,2 /b, 1H/, 2,83 / s/ i 2,81-3,5 /c/ /razem 5H/, 3,6-4,49 /c, 5H/, 5,3 /q, 2H/, 5,67 /d, 1H/, 7,55 /d, 2H/, 8,16 /d, 2H/ /CDClg/	25
5,57, 5,75 i 6,54 /ch₂ci₂/ , 1 I 1 i	1,3 /d, 3H/, 2,1 /5, lH/, 2,5-4,4 /c,6H/. 5,3 /q, 2H/, 5,65 /d, 1H/, 7,56 /d, 2H/, 8,16 /d, 2H/ /CDC1₃/	32
5,64 i 6,0 ¹ /nujol/ i i 1 1 ! 1 1	1,18 /d, 3H/, 1,74-2,8 /c, 4H/, 3,05-3,74 /c, 4H/, 4,03 /m, 1H/, 5.25 /d.lH/, 5,37 /q, 2H/, 5,78 /d, 1H/, 7,66 /b.lH/, 7,7 /d,2H/, 8.25 /d, 2H/, /DMSO-dg, 250 MHz/	86
5,5, 5,67, 5,91 ₍ i 6,58 /ch₂ci₂/ ₍ i 1 1 1	2,0 /b, 1H/, 1,27 /d, 3H/, 3,1 /m, 2H/, 3,7 /dd, 1H/, 38-4,67 /c, 4H/, 5,31 /q, 2H/, 5.69 /d. 1H/, 7,1 /b, 1H/, 7,6 /d, 2H/, 8,18 /d, 2H/ /cdci₃-cd₃od/	57
5,58, 5,67 i 6,58 , /ch₂ci₂/ i i 1 1 1 1 1	1,29 /d, 3H/, 2,2 /b.lH/, 3,1-3,98 /c, 5H/, 4,1 /m, 1H/, 4,83 /c, 2H/, 5,3 /q, 2H/, 5,7 /d, 1H/, 7,1 /b. 1H/, 7,58 /d, 2H/, 8,17 /d, 2H/, /CDCl -DMSO-dJ 3 0	56
1 5,61, 5,97, 6,06, i 6,7 /KBr/ , 1 1 1 1 1 1 1	1,18 /d, 3H/, 3,13-3,46 /c, 3H/, 3,62 /dd,lH/, 3,88 /dd.lH/, 4,02 /m, 1H/, 4,1 /m, 1H/, 5,52 /d.lH/, 5,38 /q, 2H/, 5,76 /d, 1H/, 7,7 /d, 2H/, 8,24, /d, 2H/, 8,42 /S.1H/ /250 MHz, OMSO-dg/	64
5,56, 5,9, 6,0, ¹6,56 /CH₂C1₂/ ¹ 1 1 1 I 1	1,3 /d, 3H/, 1,65-2,45 /c, 4H/, 3,28 /c, 2H/, 3,52-4,42 /c, 4H/, 5,32 /q, 2H/ 5,65 i 5,7 /2d, razem 1H/, 7,6 /d, 2H/, 8.2 /d, 2H/ /COCl -DMSO-dJ 3 o	65

150 059

Tablica 4 /c.d·/

i 1	i 2	' 3	1 1 _f 4 ₍
1 l-metylopiperydynon-	’ 5,56, 5,92, 6,07,	1 1,3 /d, 3H/, 1,7-2,45	1 1
, 2-yl-3	, 6,56 /CH₂C1₂/	' /c, 5H/, 2,96 /a, 3H/	¹ 40 ¹
	\|	¹ 3,3 /», 2H/, 3,65-4,45	1 1
	1	' /c, 3H/, 5.3 /q, 2H/.
	l	' 5,6 /d, IH/, 7,57	1 1
	\|	' /d, 2H/, 8,2 /d,2H/,
	1	¹ /CDClg/	1 1 1 1
1-formylopipirydyno-	¹ 5,57, 5,97 i 6,56	i 1,12-2,33 i 1,3 /d/	1 1
’ nyl-3	i /CHgClg/	i /razem 8H/, 2,78-4,62	1 1
		i /c, 7H/. 5,28 /q, 2H/,	1 1
	1	i 5,63 /d, IH/, 7,54	1 1
	1	, /d, 2H/, 7,98 /e. IH/,	1 1
	1 1	, 8,16 /2H/ /CDC1₃/	1 1 . 1-

Przykład VII. Ester p-nitrobenzylowy kwasu /5R, 6S/-6-/“/R/-l-hydroksye tylo_7~2 -/3-metyloperwodoro-l,3-oksazynon-2-ylo-5/tio-penemo-2-kerboksylowego-3·

Do roztworu 0,24 g /0,39 milimola/ estru p-nitrobenzylowego kwasu /5R, 6S/-6£/R/-l-III-rz.-butylodwumetylosililooksyetylo_7-2-/3-metyloperwodoro-l,3-oksazynon-2ylo-5/tio-penemo-2-karboksylowego-3 w 2 ml bezwodnego czterowodorofuranu dodano i,25 ml /1,25 milimoli/ 1 molarnego roztworu fluorku czterobutyloamoniowego w czterowodorofuranie i 0,25 ml kwasu octowego. Otrzymany roztwór mieszano pod azotem w ciągu 20 godzin w temperaturze 25°C. Mieszaninę reakcyjną rozcieńczono następnie 100 ml octanu etylu i przemyto 10 ml wody, 2 x 20 ml nasyconego roztworu wodnego chlorku sodowego, 20 ml wody i 20 ml nasyconego roztworu wodnego chlorku sodowego, po czym suszono nad bezwodnym siarczanem sodowym i zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem.

Pozostały osad utarto z 5 ml metanolu, dodano 15 ml eteru etylowego i przesączono· Otrzymano 71 mg mniej rozpuszczalnego diastereomeru w postaci jasnobrunatnego osadu· Przesącz zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem i pozostałość chromatografowano na 75 g żelu krzemionkowego, eluując mieszaniną 9:1 octanu etylu i metanolu· Otrzymano stały· bardziej rozpuszczalny diastereomer· Po utarciu z mieszaniną 1:1 eteru etylowego i eteru naftowego i osączeniu otrzymano 52 mg bardziej rozpuszczalnego diastereomeru w postaci jasnobrunatnego osadu. Całkowita wydajność wyniosła 63%.

Mniej rozpuszczalny diastereomer.

Widmo PMR/DMS0-d₆, 250 MHz/<Ti 1,2 /d, 3H/, 2,86 /s, 3H/, 3,4 /dd, iH/, 3,83 /dd. IH/, 3,9-4,1 /c, 3H/, 4,25 /dd, IH/, 4,51 /dd, IH/, 5,26 /d, IH/, 5,38 /q, 2H/, 5,8 /d, IH/, 7,7 /d, 2H/ i 8,26 /d, 2H/ ppm.

Bardziej rozpuszczalny diastereomer

Widmo PMR /DMSO-dg, 250 MHz/ : 1,2 /d, 3H/, 2,86 /s, 3H/, 3,35 /dd, IH/,

3,81 /dd, IH/, 3,9 - 4,1 /c, 3H/, 4,29, /dd, IH/, 4,54 /dd, IH/, 5,26 /d, IH/, 5,39 /q, 2H/, 5,83 /d, 1H/, 7,7 /d, 2H/ i 8,26 /d, 2H/ ppm.

Widmo IR/KBr/: 2,92, 5,61, 5,85, 5,91 i 6,61/lm.

Przykład VIII. Ester p-ni t robenzylowy kwasu /5R ,6S/-/~/R/-l-IH-rz. butylodwumetylos iliIooksyetylo_7~2-/2-piroiidonylo-3/tio-penemo-2-karboksylowego-3 ·

Oo roztworu 80 mg /0,5 milimola/ tiooctanu 2-pirolidonylo-3 w 5 ml bezwodnego etanolu, ochłodzonego do temperatury -30°C, dodano pod azotem 27 mg /0,5 milimola/ metoksyłanu sodowego. Mieszaninę przetrzymywano w ciągu 30 minut w temperaturze -30°C, a następnie dodano ochłodzony do temperatury -50°C roztwór 300 mg /0,5 milimola/ surowego estru p-nitrobenzylowego kwasu /5R,6S/-6-£/R/-1-1II-rz.-butylodwumetylos iiilooksyetylo_7-2-etylosu1finylopenemo-2-karboksylowego-3 /przykład XIII/ w 5 ml bezwodnego czterowodorofuranu· Całość mieszano w ciągu 60 minut w temperaturze -30°C, po czym dodano 0,029 ml /0,5 milimola/ kwasu octowego i roztwór zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość rozpuszczono w 50 ml

150 059 octanu etylu i roztwór przemyto 40 ml nasyconego roztworu wodnego wodorowęglanu sodowego, ml wody i 40 ml nasyconego roztworu wodnego chlorku sodowego· Roztwór octanowy suszono nad bezwodnym siarczanem sodowym i zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem. Otrzymano 370 mg surowego produktu, który chromatografowano na 120 g żelu krzemiankowego, eluując mieszaniną 1:1 chloroformu i octanu etylu. Otrzymano 118 mg /41%/ tytułowego związku w postaci gęstego gumowatego produktu·

Widmo IR/CH^l^: 5,58, 5,86 i 6,58/im.

Widmo PMR/CDC1₃/ F : 0,06 /s, 3H/, 0,1 /s, 3H/, 0,84 /s, 9H/, 1,24 /d, 3H/,

1,92 - 2,98 /c, 2H/, 3,23 - 4,4 /c, 5H/, 5,29 /q, 2H/, 5,6 /d, IH/, 6,6 /b, IH/. 7,55 /d, 2H/ i 8,16 /d, 2H/ ppm.

Przykład IX. Powtórzono postępowanie z przykładu VIII, stosując odpowiedni tiooctan i otrzymano związki o wzorze 15, których charakterystykę i znaczenie R podano w tablicy 5·

Tablica 5 , - - ł - 2-pirolidonylo-4 _| IR/^m

T - -------τ - - 2......

5,58, 5,86 i 6,57 /ch₂ci₂/

PMR/ppm/

...2........

0,04 /s, 3H/, 0,09 /a, /8, 9H/, 1,25 /d, 3H/, /c, 7H/, 5,29 /q , 2H/, 6,44 /b, IH/, 7,57 /d, /d, 2H/, /CDCI3/

3H/, 0,82 2,1-4,42 5,62 /d, IH/, 2H/, 8,16

l-formylo-3- ¹pirolidynylo * 1 1 1	5,58, 6,02 i 6,57 /ch₂ci₂/	i 0,02 /β, 3H/, 0,09 /s, 3H/, 0,85 ι /8, 9H/, 1,24 /d, 3H/, 0,08-2,42/c, ι 2H/, 3,3-4,47 /c. 7H/, 5,28 /q, 2H/, , 5,64 /d, 1H/, 7,55 /d, 2H/, 8,16 /d/ i i 8,18 /e/ /razem 3H/ /CDCI3/
/3-metylo- ¹	5,57, 5,66, 5,98,	¹ 0,05 /β, 3H/, 0,1 /s, 3H/, 0,1 /s.
1,3-oksazoli-¹	6,57 /CH₂C1₂/	' 3H/, 0,85 /s, 9H/, 1,26 /d, 3H/,
dynon-2-ylo- ¹5/metyl i 1 1	' 2,89 /s, 3H/, 3,12-3,89 /c, 5H/_f• 4,04-4,8 /c, 2H/, 5,3 /q, 2H/, 1 5,67 /d, IH/, 7,6 /d, 2H/, 8,2 1 /d, 2H/ /COC1₃/

/3-metylo1,3-oksazolidynon-2ylo/-4-metyl

2-piperydony] piperydynon-2-yl-3

1- metylopiperydy2- yl-3

5,56, 5,67, 5,88, 6,57 /CHgClg/

5,62, 6,0 /nujol/

5,57, 5,98, 6,56 /ch₂ci₂/

5,57, 5,93, 6,08, 6,56 /CH^lg/

0,02 /β, 3H/, 0,08 /s, 3H/, 0,82 /s, 9H/, 1,26 /d, 3H/, 2,9 /s/ i 2,8-3,5 /c/ /razem 5H/, 3,65-4,54 /c, 5H/, 5,3 /q, 2H/ 5,69 /d, IH/, 7,6 /d, 2H/, 8,2 /d, 2H/, /CDC1₃/

0,04 /8, 3H/, 0,08 /s, 3H/, 0,84 /s, 9H/, 1,27 /d, 3H/, 1,85-2,7 /c, 4H/, 3,34-3,84 /c, 4H/, 4,28 /m, IH/, 5,33 /q, 2H/, 5,69 /d, IH/, 6,06 /b, IH/, 7,63 /d, 2H/, 8,22 /d, 2H/ /CDCl₃,250 MHz/

0,03 /s, 3H/, 0,06 /8, 3H/, 0,84 /ε, 9H/, 1,22 /d, 3H/, 1,66-2,4 /c, 4H/, 3,34 /c, 2H/, 3,6-4,5 /c, 3H/, 5,26 /q, 2H/, 5,56 i 5,62 /2d. razem IH/, 6,5 /b, IH/, 7,54 /d, 2H/, 8,14 /d, 2H/, /CDC1₃/

0,03 /s, 3H/, 0,06 /s, 3H/, 0,82 /8, 9H/, 1,22 /d, 3H, 1,6-2,36 /c, 4H/, 2,96 /8, 3H/, 3,3 /m, 2H/, 3,67-4,43 /c, 3H/, 5,28 /q, 2H/,

5,57 /d, IH/, 7,57 /d, 2H/, 8,18 /d, 2H/ /COC1₃/

Wydajność . -/%/- . _ 4 _ _ '

150 059

Tabela 5 /c.d·/

1	1	2 ...... ...u,	3 ¹ 4
1-formylopipęrydynylo-3	1 1 1 1 1 1	5,8, 5,98, 6,58 ¹ /ch₂ci₂/ ¹ 1 1 1 1	0,03 /s, 3H/, 0,06 /s, 3H/, i 0,82 /s, 9H/, 1,1-2,3 /c/ 1,23 i /d/ /razem 7H/, 2,8-4,5 i /c, 7H/, 5,26 /q, 2H/, 5,62 ' /d, 1H/, 7,54 /d, 2H/, 7,98 ' /s, 1H/, 8,14 /d, 2H/, '
	1 1	1 1	/CDClg/ '

Przykład X. Powtórzono postępowania z przykładu VIII, stosując oczyszczony ester-p-nitrobenzylowy kwasu /5R, 6S/-6-/~/R/-l-III-rz.-butylodwumetylosililooksyetylo_7-2-etylosulfinylo-penemo-2-karboksylowego-3 z przykładu XII i odpowiedni tiooctan. Otrzymano związki o wzorze 15, których charakterystykę i znaczenie R podano w tablicy 6.

Tablica 6

1 ^R i /1,3-oksazolidynoni 2-ylo-4/metyl	¹ IR/um T ” -------- ₍ 5,57, 5,67, 5,92, ₍ 6,58 /CH₂C1₂/ i 1
¹/1,3-oksazolidynon-	1 1 1 i 5,6, 5,67, 5,92,
¹2-ylo-5/metyl	,6,58 /CH₂C1₂/ i 1
/1,3-t iazolidynon-	1 1 l 5,56, 5,89, 6,54
2-yl-4/metyl	i /ch₂ci₂/ i 1
jS-metyloperhydro- 1,3-oksazynon-2yl-5/metyl	1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1

PMR /ppm/

0,06	/s.	3H/,
1,22	/d.	3H/,
3,72	/dd	. 1H/,
4H/,	5,2i	5 /q, 2H/,
5,98	/b.	1H/»
8,16	/d.	2H/

0,82 /s, 9H/,

3,1 /2d, 2H/,

3,82-4,68 /c,

5,64 /d, 1H/,

7,54 /d, 2H/, /COC1₃/ /0,03 /s, 3H/, 0,06 /s, 3H/,

0,82 /s, 9H/, 1,22 /d,3H/, 3,14,0 /c, 5H/, 4,22 /m, 1H/,

4,8 /ra, 1H/, 5,29 /q, 2H/, 5,65 /d, 1H/, 5,84 /b, 1H/, 7,56 /d, 2H/, 8,16 /d, 2H/ /CDCiy

0,03 /s, 3H/, 0,06 /s, 3H/, 0,82 /s, 9H/, 1,22 /d, 3H/, 3,0-4,42 /c, 7H/, 5,3 /q, 2H/, 5,66 /d. 1H/, 6,0 /b, 1H/, 7,56 /d, 2H/, 8,16 /d, 2H/ /CDClg/

0,05 /s, 3H/, 0,08 /s, 3H/,

0,84 /s, 9H/, 1,27 /d, 3H/, 3,0 /s, 3H/, 3,37 /dd, 1H/, 3,67 /dd, 1H/, 3,8 /c, 2H/, 4,14 4,34 /c, 2H/, 4,47 /dd, 1H/,

5,33 /q, 2H/, 5,72 /d, 1H/,

7,62 /d, 2H/, 8,23 /d, 2H/, /CDClg, 250 MHz/ ^yd/i aj ność

-K

Przykład XI. Ester p-nitrobenzylowy kwasu /5R, 6S/-6^”/R/-l-III-rz. butylodwurae tylosililooksyetylo_7-2/pirolidynodion-2,5-ylo-3/1 io-penemo-2-ka rboksylowego-3·

Oo ochłodzonego do -35°C roztworu 87 mg /0,5 milimola/ tiooctanu pirolidynodion-2,5-ylu-3 w 5 ml bezwodnego etanolu dodano pod azotem 54 mg /1,0 milimola/ metoksylanu sodowego. Mieszaninę przetrzymywano w cięgu 40 minut w temperaturze - 35°C i następnie dodano oziębiony do temperatury -50°C roztwór 300 mg /około 0,5 milimola/ surowego estru p-nitrobanzylowego kwasu /5R,6S/-s-/~/R/-l-III-rz.-butylodwumetylosililooksyetylo_7-2-etylosulfinylo-panemo-2-kerboksylowago-3 w 5 ml bezwodnego czterowodorofuranu. Roztwór mieszano w cięgu 60 minut w temperaturze od -40°C do -35°C, po czym dodano 0,058 ml /1,0 milimol/ kwaau octowego i odparowano pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość rozpuszczono w 50 ml octanu

150 059 etylu i otrzymany roztwór przemyto 40 ml nasyconego roztworu wodnego wodorowęglanu sodowego, 40 ml wody i 40 ml nasyconego roztworu wodnego chlorku sodowego· Warstwę octanową suszono nad bezwodnym siarczanem sodowym i zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem·

Otrzymano 360 mg surowego produktu, który chromatografowano na 120 g żelu krzemionkowego, eluując mieszaninę 3:1 chloroformu i octanu etylu i uzyskano 123 mg /42%/ tytułowego związku w postaci gęstego gumowanego produktu·

Widmo IR/CHgClg/: 5,56, 5,72 i 6,5 Mm.

Widmo PMR/CDClj/ £: 0,04 /β, 3H/, 0,08 /s, 3H/, 0,86 /s, 9H/, 1,25 /d, 3H/,

2.54 - 4,54 /C, 5H/, 5,3 /q, 2H/, 5,7 /d, IH/, 7,6 /d, 2H/, 8,2 /d. 2H/ ppm.

Przykład XII· Oczyszczanie estru p-nitrobenzylowego kwasu /5R, 6S//R/-l-III-rz.-butylodwumetylo9ililooksyetylo _7~2-etylosulfinylo-penemo-2-karboksylowego-3

8,0 g tytułowego sulfotlenku penemu, otrzymanego według przykładu XIII, chromatografowano na 500 g żelu krzemionkowego, eluując mieszaniną 1:1 heksanu i octanu etylu Otrzymano 4,6 g mieszaniny diastoreomerów oczyszczonego tytułowego związku·

Przykład XIII· Ester p-nitrobenzylowy kwasu /5R, 6S/-6-/“/R/-l-III-rz butylodwumetylosllllooksyetyło _7-2-etylosulfinylo-penemo-2-karboksylowego-3·

Do ochłodzonego do temperatury -20°C roztworu 2,5 g /4,78 milimoli/ estru p-nitrobenzylowego kwasu /5R,6S/-6-//R/-l-III-rz.-bu tylodwutne tylos ililooksyetylo_7<-e tylotio-penemo-2-karboksylowego-3 w 125 ml chlorku metylenu dodano pod azotem roztwór 970 mg /4,78 milimoli/ 85% kwa9u m-chloronadbenzoesowego w 25 ml chlorku metylenu· Całość mieszano w ciągu trzech godzin w temperaturze -20°C, po czym przemyto kolejno 2 x 70 ml nasyconego roztworu wodnego wodorowęglanu sodowego, 70 ml wody i 70 ml nasyconego roztworu wodnego chlorku sodowego· Roztwór organiczny suszono nad bezwodnym siarczanem sodowym i zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem, otrzymując 2,2 g /86%/ tytułowego związku w postaci żółtego, piankowatego osadu·

Widmo IR/CHgClg/: 5,54, 5,86 i 6,53/im.

Widmo PMR/CDC1₃/ £ : 0,06, 0,08, 0,1 i 0,12 /4e, razem 6H/, 0,8 /s, 9H/, 1,12 1,58 /m, 6H/, 3,1 /m, 2H/, 3,86 /m, IH/, 4,3 /m, IH/, 5,3 /m, 2H/, 5,67 i 5,78 /2d, razem IH/

7.54 /d, 2H/ i 8,18 /d, 2H/ ppm.

Przyk ład XIV· Ester p-nitrobenzylowy kwasu /5R,6S/-6-/*/R/-l-III-rz·butylodwumetylosililooksyetylo_7-2-etylot io-penemo-2-karboksylowego-3·

Do ochłodzonej do temperatury 10°C mieszaniny 7,3 g /0,02 mola/ /3«»ó -III-rz.butylodwumetylosililooksyetylo/-4-etylotio-/tiokarbonylo/tio-2-ketoazetydyny i 4,8 g /0,048 mola/ węglanu wapniowego w 70 ml chlorku metylenu dodano pod azotem 5,85 g /0,024 mola/ chlorku p-nitrobenzylooksalilu. Następnie, wkroplono roztwór 4,17 ml /0,024 mola/ dwuizopropyloetyloaminy w 20 ml chlorku metylenu, z taką szybkością by utrzymać temperatury poniżej 12°C. Całość mieszano w ciągu 60 minut w temperaturze 10°C, po czym przemyto 2 x 50 ml lodowa· tej wody, suszono nad bezwodnym siarczanem sodowym i zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem.

Otrzymany oleisty surowy ester p-nitrobenzylowy kwasu /3 JG -Ill-rz.-butylodwumetylosililooksyetylo-2-ketooctowego/ rozpuszczono w 300 ml chloroformu wolnego od etanolu i roztwór ten ogrzewano pod azotem w temperaturze wrzenia, wkraplając równocześnie w ciągu 2 godzin roztwór 6,85 ml /0,04 mola/ fosforynu trójetylu w 50 ml chloroformu wolnego od etanolu· Otrzymany roztwór ogrzewano w ciągu 16 godzin w temperaturze wrzenie i następnie zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem· Pozostałość chromatografowano na 800 g żelu krzemionkowego, eluując mieszaniną 95 : 5 toluenu i octanu etylu,i otrzymano 5,5 g /53%/ tytułowego związku w postaci żółtego piankowatego osadu.

Widmo IR/CH^Cl^/: 5,56, 5,89 i 6,54/Um.

Widmo PMR/CDCI3/ : 0,07 /s, 3H/, 0,1 /s, 3H/, 0,85 /s, 9H/, 1,12-1,53 /m, 6H/, 2,97 /q, 2H/, 3,7 /m, IH/, 4,25 /m, IH/, 5,3 /q , 2H/, 5,63 /d, IH/, 7,38 /d, 2H/ i 8,18 /d, 2H/ ppm.

Widmo PMR/CDCl^/ przejściowego /l-azetydynylo/ketooctanu : 0,06 /s, 6H/,

0,8 /8, 9H/, 1,14-1,62 /m, 6H/, 3,14-3,63 /m, 3H/, 4,33 /m, IH/, 5,16 /s, 2H/, 6,7 /d, IH/, 7,5 /d, 2H/ i 8,17 /d.2H/ ppm.

150 059

Przykład XV· 3-4 -III-rz.butylodwumetylosililooksyetylo-4-etylotio/ tlokarbonylo/tio-2-ketoazętydyna·

Do ochłodzonego do temperatury 0-5°C roztworu 4,18 g /0,104 mola/ wodorotlenku sodowego w 250 ml wody dodano pod azotem 8,5 ml /0,115 mola/ etanotiolu· Po upływie 15 minut dodano 7,73 ml /0,12 mola/ dwusiarczku węgla i całość mieszano w ciągu 35 minut w temperaturze 0-5°C, a następnie dodano roztwór 15,0 g /0,0522 mola/ 4-acetoksy-3-III-rz.butylodwumatyloeililooksyetylo/-2-azetydynonu w 500 ml chlorku metylenu i całość silnie mieszano w ciągu 24 godzin w pokojowej temperaturze· Fazę wodną oddzielono i ekstrahowano 2 x 150 ml chlorku metylenu· Połączone frakcje organiczne przemyto 2 x 200 ml wody 1 200 ml nasyconego roztworu wodnego chlorku sodowego, suszono nad bezwodnym siarczanem sodowym 1 zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem· Otrzymano 18 g surowego tytułowego produktu, który chromatog rafowano na 500 g żelu krzemionkowego, eluując mieszaniną 99:1 chloroformu i octanu etylu i otrzymano 9,1 g /48%/ tytułowego trójtiowęglanu w postaci żółtego piankowatego osadu·

Widmo IR/CHgClg/: 5,62 i 9,2/um·

Widmo PMR/COClg/cf j 0,08 /9, 6H/, 0,8 /·, 9H/, 1,02-1,5 /m, 6H/, 3,0 - 3,48 /·. 3H/. 4.12 /m, 1H/, 5.54 /d, 1H/ i 6,57 /b, 1H/ ppm.

Przykład XVI· p-Toluenosulfonian 2-pirolidonylu-3· Do ochłodzonego do temperatury 0°C roztworu 1,0 g /0,01 mola/ 3-hydroksy-2-pirolidonu w 50 ml chlorku metylenu dodano pod azotem 2,44 g /0,02 mola/ 4-dwumetyloaminoplrydyny, a następnie 1,9 g /0,01 mola/ chlorku p-toluenosulfonylu· Otrzymany roztwór mieszano w ciągu 30 minut w temperaturze 0°C, a następnie w ciągu nocy w pokojowej temperaturze· Roztwór przemyto 50 ml ln kwasu solnego, ml wody i 50 ml nasyconego roztworu wodnego chlorku sodowego, suszono nad bezwodnym siarczanem sodowym i zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem· Otrzymano 2,1 g /83%/ stałego, bezpostaciowego tytułowego związku·

Widmo PMR/CDChj/tf: 2,44 /s/ i 1,83-2,54 /c/ /razem 5H/, 3,1-3,44 /·, 2H/,

4.86 /t. 1H/, 7,33 /d, 2H/ i 7,8 /d+b/, 3H/ ppm.

Przyk ład XVII· Powtórzono postępowanie z przykładu XVI, stosując jako związek wyjściowy 1-formylo-3-hydroksypirolidynę i otrzymano z 82% wydajnością p-toluenosulfonian 1-formylo-3-pirolidynylu·

Widmo PMR/CDCiyJ'_: 1,92-2,3 /c, 2H/, 2,46 /s, 3H/, 3,36-3,78 /c, 4H/, 5,1 /c, 1H/, 7,32 /d, 2H/, 7,77 /d, 2H/ i 8,13 /d, 1H/ ppm.

W podobny sposób otrzymano z wydajnością 81% p-toluenosulfonian 3-metyloperwodoro-1,3-oksazynon-2-ylu-5 z odpowiedniego alkoholu·

Widmo PMR/C0Cl₃/<f » 2,44 /s, 3H/, 2,9 /s, 3H/, 3,46 /m, 2H/, 4,18 /m, 2H/, 4,9 /m, 1H/, 7,3 /d, 2H/ i 7,74 /d, 2H/ ppm.

Przykład XVIII. p-Toluenosulfonian 2-pirolidonylu-4· Do ochłodzonego do temperatury 0°C roztworu 0,71 g /7,02 milimoli/ 4-hydroksy-2-pirolidonu w 35 ml chlorku metylenu dodano pod azotem 1,72 g /14,04 milimoli/ 4-dwumetyloeminopirydyny i następnie 1,34 g /7,02 milimole/ chlorku p-toluenosulfonylu· Otrzymany roztwór doprowadzono do temperatury pokojowej i mieszano w ciągu trzech godzin, po czym przemyto 2 x 30 ml ln kwasu solnego, 30 ml nasyconego roztworu wodnego wodorowęglanu sodowego i 30 ml nasyconego roztworu wodnego chlorku sodowego, po czym suszono nad bezwodnym siarczanem sodowym i zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem· Otrzymano 1,5 g /84%/ bezpostaciowego, stałego tytułowego związku.

Widmo PMR /COC1₃/<Ts 2,46 /s/ i 2,02 - 2,84 /c/ /razem 5H/, 3,24 - 3,86 /c, 2H/, 5,17 /c, 1H/, 7,1 /b, 1H/, 7,34 /d, 2H/ i 7,76 /d, 2H/ ppm.

Przykład XIX· Powtórzono postępowanie z przykładu XVIII, stosując jako wyjściowy alkohol 5-hydroksymetylo*3-metylo-l,3-oksazolidynon-2 i otrzymano p-toluenosulfonian /3-metylo-l,3-oksazolidynon-2-ylo-5/metylu z wydajnością 85%·

Widmo PMR /CDCl₃/tT: 2,44 /s, 3H/, 2,82 /s, 3H/, 3,16 - 3,8 /m, 2H/, 4,12 /d, 2H/, 4,66 /c, 1H/, 7,33 /d, 2H/ i 7,74 /d, 2H/ ppm.

Podobnie, stosując jako wyjściowy alkohol 4-hydroksymetylo-3-metylo-l,3-oksazolidynon-2, otrzymano z wydajnością 88% p-toluenosulfonian /3-metylo-1,3-oksazolidynon-2-ylo4/metylu.

Widmo PMR/CDCI3/ i : 2,45 /s, 3H/, 2,77 /s, 3H/, 3,66 - 4,52 /c, 5H/, 7,32 /d, 2H/ i 7,74 /d, 2H/ ppm.

150 059

W podobny sposób otrzymano z odpowiedniego alkoholu p-toluenosulfonian 1-formylopiperydynylu z wydajnością 75%· . Widmo PMR /CDC1₃/ f: 1,22 - 2,17 /c. 4H/, 2,46 /s, 3H/, 2,96 - 3,9 /c, 4H/,

4,53 /m, IH/, 7,34 /d, 2H/, 7,6 /d, 2H/, 7,93 /d, IH/ ppm.

Przykład XX· Tiooctan 2-pirolidonylu-3· Mieszaninę 855 mg /7,5 milimo.·li/ tiooctanu potasowego i 1,27 g /5 milimoli/ surowego p-toluenosulfonianu l-pirolidonylu-3 w 40 ml acetonu ogrzewano pod azotem w temperaturze wrzenia, w cięgu około 20 godzin· Mieszaninę następnie przesączono i przesącz zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem· Pozostałość podzielono pomiędzy 50 ml octanu etylu i 50 ml wody· Warstwę octanową przemyto 40 ml wody i 40 ml nasyconego roztworu wodnego chlorku sodowego· Roztwór octanowy suszono nad bezwodnym siarczanem sodowym i zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem. Surowy produkt chromatografowano na żelu krzemionkowym, eluując octanem etylu. Otrzymano 180 mg /23%/ tytułowego związku·

Widmo PMR /COCl₃/d : 2,38 /s/ i 1,7-2,98 /c/ /razem 5H/, 2,27 - 3,6 /m, 2H/,

4,17 /t. IH/ i 7,74 /b, IH/ ppm.

Przykład XXI· Powtórzono postępowanie z przykładu XX, stosując wyjściowy p-toluenosulfonian podany w tablicy 7 i otrzymano odpowiednie tiooctany· Wydajność i widma PMR /CDClg/ podano również w tablicy 7·

Tablica 7

		......... ....-«-....._n
¹ p-Toluenosulfonian	Wydajność tiooctanu i	PMR /ppm/ ¹ 1
2-pirolidonyl-4	¹ /%/ . 1 1 1	..._____ J 2,34 /s/ i 2,0-4,4 /c/ /razem 8H/, ' 7,44 /b, lH/, ' 1
¹ l-forraylo-3-pirolidynyl	’ 95 1 1 1	2,4 /s/ i 1,63-3,06 /c/ /razem 5H/, i 3,14-4,26 /c, 4H/, 8,14 /b, IH/. ·
i /3-matylo-l,3-oksazolidynon-2i ylo-5/metyl	^{1 77} : 1 1	2,38 /8, 3H/, 2,82 /a, 3H/, 3,03-3,81 /c, 4H/, 4,57 /m, IH/. ,
¹ /3-matylo-l,3-oksazolidynon-2¹ ylo-4/metyl	¹ 68 i 1 1 1	2,36 /8, 3H/, 2,82 /8/ i 2,75-3,45 /m/ ₍/razem 5H/, 3,64 - 4,57 /c, 3H/ i
	________J.	________________ _ _ _ _ J

Przyk ład XXII· Tiooctan pirolidynodion-2,5-ylu-3. Oo ochłodzonego do temperatury 0°C 10 ml /0,14 mola/ kwasu tiooctowego dodano pod azotem 5,0 g /0,051 mola/ malaimidu· Całość mieszano w ciągu 70 minut w temperaturze 0°C, po czym przesączono·

Przesącz rozcieńczono 70 ml octanu etylu i otrzymany roztwór przemyto 50 ml nasyconego roztworu wodnego wodorowęglanu sodowego i 50 ml nasyconego roztworu wodnego chlorku sodowego· Roztwór octanowy suszono nad bezwodnym siarczanem sodowym i zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem, otrzymując 5,4 g żółtego, oleistego produktu, który oczyszczano chromatograficznie na 350 g żelu krzemionkowego, eluując mieszaniną 1:3 octanu etylu i heksanu·

Otrzymano 3,81 g /43%/ tytułowego związku w postaci białego osadu·

Widmo PMR /COC1₃/J j 2,38 /s/ i 2,3 - 3,54 /m/ /razem 5H/, 4,24 /m, IH/, 8,86 /b, IH/ ppm.

Przyk ład XXIII. p-Toluenosulfonian 2-piperydonyl-5 0,575 g /5 milimoli/ 2-piperydonolu-5 rozpuszczono w 15 ml dwumetyloformamidu i roztwór rozcieńczono 50 ml chlorku metylenu· Roztwór ochłodzono do temperatury 0°C i pod azotem dodano 0,95 g /5 milimoli/ chlorku p-toluenosulfonylu oraz 1,22 g /10 milimoli/ 4-dwumetyloaminopirydyny.

Całość mieszano w ciągu 3 godzin w temperaturze 0°C, a następnie w ciągu 20 godzin w temperaturze 25°C· Mieszaninę następnie rozcieńczono 125 ml chlorku metylenu i przemyto 20 ml ln kwasu solnego, 2 x 20 ml wody i 20 ml nasyconego roztworu wodnego chlorku sodowego·

Warstwę organiczną suszono nad bezwodnym siarczanem sodowym i zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem· Do pozostałości dodano eteru dwuetylowego i otrzymano po przesączeniu 0,8 g /60%/ stałego tytułowego produktu.

150 059

Widmo PMR /CDC1₃/ cf: 2,4 /s/ i 1,67 - 2,6 /c/ /razem 7H/, 3,43 /c, 2H/,

4,86 /m, iH/, 6,96 /b, IH/, 7,3 /d, 2H/ i 7,76 /d, 2H/ ppm.

Przyk ład XXIV. Tiooctan 2-piperydonylu-5·

Roztwór 1,9 g /6 milimoli/ tiooctanu czterobutyloamoniowego i 0,807 g /3 milimole/ p-toluenosulfonianu 2-piperydonylu-5 w 15 ml acetonu, ogrzewano pod azotem w ciągu 70 minut, w temperaturze wrzenia. Roztwór zatężono następnie pod zmniejszonym ciśnieniem i pozostałość rozpuszczono w 75 ml octanu etylu. Roztwór octanowy przemyto kolejno 10 ml wody, 10 ml nasyconego roztworu wodnego chlorku sodowego, 10 ml wody i znów 10 ml nasyconego roztworu wodnego chlorku sodowego. Połączone roztwory wodne przemyto 2 x 50 ml octanu etylu. Połączone roztwory octanowe suszono nad bezwodnym siarczanem sodowym i zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem. Surowy produkt chromatografowano na 100 g żelu krzemionkowego, eluując octanem etylu, i otrzymano 0,229 g /44%/ tytułowego związku w postaci żółtawego osadu.

Widmo PMR /CDCiy 0 : 2,4 /s/ i 1,64-2,68 /c/ /razem 7H/, 2,73-4,1 /c, 3H/,

7,05 /b, IH/ ppm.

Przykład XXV. p-Toluenosulfonian /1,3-oksazolidynon-2-ylo-4/metylu·

Do ochłodzonego do temperatury 0°C roztworu 0,619 g /0,0053 mola/ 2-keto-l,3oksazolidynometanolu-4 i 1,30 g /0,0106 mola/ 4-dwumetyloaminopirydyny w 60 ml chlorku metylenu, dodano podczas mieszania pod azotem 1,101 g /0,0053 mola/ chlorku p-toluenosulfonylu·

Po upływie jednej godziny mieszania w temperaturze 0°C dodano jeszcze 0,121 g chlorku _t o p-toluenosulfonylu i całośc mieszano w ciągu 30 minut w temperaturze 0 C 1 następnie w ciągu jednej godziny w temperaturze 25°C. Roztwór przemyto 2 x 50 ml ln kwasu solnego, 50 ml wody, ml nasyconego roztworu wodnego wodorowęglanu sodowego i 50 rai nasyconego roztworu wodnego chlorku sodowego, a następnie suszono nad bezwodnym siarczanem sodowym i zatężono pod zmniejszo nym ciśnieniem. Otrzymano 1,22 g /85%/ tytułowego związku w postaci białego osadu.

Widmo PMR /COCl₃/: 2,45 /s, 3H/, 3,87 - 4,54 /c, 5H/, 6,18 /b, iH/, 7,3 /d, 2H/ i 7,73 /d, 2H/ ppm.

Przykład XXVI. Stosując postępowanie z przykładu XXV, odpowiedni wyjściowy alkohol przekształcono w odpowiedni tosylan. Znaczenie R, wydajność i widmo PMR podano w tablicy 8.

Tablica 8

R	PMI 1	? /ppm/	Wydaj ηοέό ¹ /V
/1,3-oksazolidynon-2-ylo-	i 2,46 /s.	3H/, 3,54 /m, 2H/, 4,13	i 64
5/-metyl	' /d, 2H/,	4,8 /m, IH/, 6,23 /b, IH/,	1
	i 7,33 /d.	2H/, 7,8 /d, 2H/.	1
/1,3-tiazolidynon-2-ylo-	, 2,45 /s.	3H/, 3,32 /m, 2H/, 3,86-4,32	1 ⁸⁸
4/-metyl	, /c, 3H/,	6,06 /b, IH/, 7,32 /d, 2H/,	1

7,74 /d, 2H/

Przykład XXVII. Metylosulfonian l-matylopiperydynon-2-ylu-3·

Do ochłodzonego do temperatury 0°C roztworu 1,29 g /0,01 mola/ l-metylo-2keto-3-piperydynolu i 2,44 g /0,02 mola/ 4-dwumetyloaminopirydyny w 50 ml chlorku metylenu wkroplono podczas mieszania pod azotem 0,8 ml /0,01 mola/ chlorku metanosulfonylu· Całość mieszano w ciągu 15 minut w temperaturze 0°C i następnie w ciągu 2,5 godziny w temperaturze 25°C.

Mieszaninę następnie przemyto 50 ml nasyconego roztworu wodnego chlorku sodowego zawierającego 6,8 ml 6n kwasu solnego, po czym suszono nad bezwodnym siarczanem sodowym i zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem. Otrzymano 1,8 g /87%/ tytułowego związku w postaci gęstego oleju.

Widmo PMR /C0Cl₃/ X » 1,6 - 2,37 /c, 4H/, 2,96 /a, 3H/, 3,1 - 3,4 /c/ i 3,24 /m/ /razem 5H/ oraz 4,9 /m, IH/ ppm.

W podobny sposób 2-ketopiperydynol-3 przekształcono z wydajnością 25% w metylosulfonian piperydynon-2-ylu-3.

Widmo PMR /COC1₃/ / » 2,03 /c, 4H/, 3,06-3,45 /c/, 3,25 /a/ /razem 5H/, 4,96 /m, IH/, 6,26 /b, IH/ ppm.

150 059

Przykład XXVIII· Tiooctan /1,3-oksazolidynon-2-ylo-4/metylu·

Roztwór 1,22 g /0,0045 mola/ p-toluanosulfonianu 2-keto-l,3-oksazolidynylu-4 i 1,71 g /0,0054 mola/ tiooctanu cztarobutyloamoniowago w 75 ml acetonu ogrzewano w ciągu 90 minut w temperaturze wrzenia pod azotem· Mieszaninę następnie zatężono do sucha i pozostałość chromatografowano na 250 g żelu krzemionkowego, eluując mieszaniną 4 : 1 octanu etylu i heksanu· Otrzymano 580 mg /75%/ tytułowego związku·

Widmo PMR /CDClg/: 2,38 /s, 3H/, 3,06 /d, 2H/, 3,84 - 4,67 /c, 3H/, 6,3 /b, 1H/ ppm.

Przykład XXIX· Powtórzono postępowanie z przykładu XXVII i odpowiedni p-tosylan przekształcano w odpowiedni tiooctan· Znaczenie R, widma PMR /CDCI3/ i wydajności podano w tablicy 9.

Tablica 9

i R	1 1	PMR /ppm/	Wydajność : /%/	- - -1
/1,3-oksazolidynon-	1 2-ylo-5/metyl 1	2,37 /s, 3H/, 3,22 /d, 2H/, 3,47 /m, 2H/, 6,26 /b, 1H/	¹ 76 I « t
¹ /1,3-tiazolidynon-2	-ylo-4/metyl ¹ 1 1 \|	2,4 /8, 3H/, 3,13 /d, 2H/, 3,32 /m, 2M/, 3,93 /m, 1H/, 6,63 /b, 1H/	1 1 58 1 1
i 3-metyloperwodoro-l	,3-oksazynyl-5i 1	2,4 /s, 3H/, 2,98 /s, 3H/, 3,0-4,6 /C, 5H/	J 61 \|
	_ ___..-1			_ - -I

Przyk ład XXX. Tiooctan 1-formylo-3-piperydynylu·

Roztwór 1,12 g /0,007 mola/ p-toluenosulfonianu 1-formylo-3-piperydynylu i 0,91 9 /0,008 mola/ tiooctanu potasowego w 10 ml dwumetyloformamidu ogrzewano w ciągu 20 godzin w temperaturze wrzenia i pod azotem· Mieszaninę reakcyjną rozcieńczono następnie 150 ml octanu etylu i roztwór przemyto 4 x 50 ml wody i 50 ml nasyconego roztworu wodnego chlorku sodowego, po czym suszono nad bezwodnym siarczanem sodowym i zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem· Pozostałość chromatografowano na 125 g żelu krzemionkowego, eluując mieszaninę 4:1 octanu etylu i heksanu. Otrzymano 0,16 g /21%/ tytułowego związku.

Widmo PMR /CDClg/J' : 1,13-2,3 /c/ i 2,32 /s/ /razem 7H/, 2,84 - 4,0 /c, 5H/ i 7,9 /d, 1H/ ppm.

Przyk ład XXXI· Tiooctan l-metylopiperydynon-2-ylu-3·

Mieszaninę 1,7 g /0,008 mola/ metanosulfonianu l-metylo-2-keto-3-piperydynylu i 1,30 g /0,012 mola/ tiooctanu potasowego w 80 ml acetonu, ogrzewano w ciągu 20 godzin w temperaturze wrzenia, pod azotem· Mieszaninę następnie zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem i pozostałość rozpuszczono w 50 ml octanu etylu i 50 ml wody·

Warstwę octanową przemyto 50 ml wody i 50 ml nasyconego roztworu wodnego chlorku sodowego, suszono nad bezwodnym siarczanem sodowym i zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem· Pozostałość chromatografowano na żelu krzemionkowym, eluując octanem etylu· Otrzymano 600 mg /40%/ tytułowego związku·

Widmo PMR /CDClg/ (f ϊ 1,7 - 2,5 /c/ i 2,38 /s/ /razem 7H/, 3,0 /s, 3H/, 3,36 /m, 2H/ i 4,2 /m, 1H/ ppm.

W podobny sposób metylosulfonian pipęrydynon-2-ylu-3 przekształcono w tiooctan piperydynon-2-ylu-3 z wydajnością 56%·

Widmo PMR /CDClg/ <f : 1,5 - 2,5 /c/ i 2,36 /s/ /razem 7H/, 3,32 /c, 2H/, 4,13 /m, 1H/, 7,18 /b, 1H/ ppm.

Claims

Zastrzeżenia patentowe

1· Sposób wytwarzania nowych pochodnych kwasu 6X-l-hydroksyetylopenemo-2-karbokaylowego-3 o wzorze 1 lub ich dopuszczalnych w farmacji soli, w którym to wzorze R^

150 059 oznacza atom wodoru,a R oznacza grupę o wzorze 2* w którym A oznacza grupę alkilenową o 2-4 atomach węgla» alkilenową o 2-4 etomach węgla zawierającą podstawnik okso przy atomie węgla» przy czym ten atom węgla nie sąsiaduje z atomem azotu podstawnika R« lub grupę alkilenową o 2-4 atomach węgla» w której grupa metylenowa jest zastąpiona atomem tlenu lub siarki» B oznacza grupę karbonylowę lub metylenową, Rg oznacza atom wodoru, grupę formylowę lub alkilowę o 1-4 atomach węgla, alk oznacza alkllen o 1-4 atomach węgla, a n oznacza 0 lub 1, pod warunkiem* że jeżeli B oznacza grupę metylenowę, to Rg oznacza grupę formylową, znamienny ty a, że związek o wzorze 4, w którym R ma wyżej podane znaczenie, a R₄oznacza grupę chroniącą grupę karboksylową, poddaje się wodorolizie·
2« Sposób według zastrzel* znamienny tym*ża wodorolizie poddaje się zwięzek o wzorze 4* w którym R oznacza grupę o wzorze 2* w którym A oznacza grupę karbonyloetylenowę lub karbonylopropylenową* B oznacza grupę karbonylowę* Rg oznacza atom wodoru lub grupę metylową* n oznacza 0 lub 1, a alk i R₄ we wzorze 4 mają znaczenia podane w zastrz.l pod warunkiem, że etylen lub propylen wchodzący w skład grupy A we wzorze 2 jest połączony z grupą B·
3· Sposób według zastrzel* znamienny tym* że wodorolizie poddaje eię związek o wzorze 4* w którym R oznacza grupę o wzorze 2* w którym A oznacza grupę 1-oksaalkilenową lub l-tloalkilenową, B oznacza grupę karbonylowę, Rg oznacza atom wodoru lub grupę metylową, n oznacza 1, a alk i R₄ wa wzorze 4, mają znaczenie podane w zastrzel·
4· Sposób według zastrz.l, znamienny t y m* ża wodorolizia poddaje się związek o wzorze 4* w którym R oznacza grupę o wzorze 2, w którym A oznacza grupę 1-oksaalkilenową, B oznacza grupę karbonylowę* Rg oznacza atom wodoru lub grupę metylową* n oznacza 0, a alk i R^ we wzorze 4, mają znaczenie podane w zastrz.l.
5· Sposób według zastrz.l* znamienny tym* że wodorolizie poddaje się związek o wzorze 4* w którym R oznacza grupę 2-pirolidonylową-3* 2-pirolidonylową-4, piperydynon-2-ylową-3* l-metylopiperydynon-2-ylową-3, 2-piperydonylową-5, 1-formylo-3-pirolidynylową, 1-formylopiperydynylową-3, pirolidynodion-2* 5-ylową-3* /3-metylo-l,3-oksazolidynon-2-ylo-4/metylową, /3-metylo-1,3-oksazolidynon-2-ylo-5/metylowę* /l*3-oksazolidynon-2ylo-4/metylową, /1*3-oksazolidynon-2-ylo-5/metyłową, /1*3-tiazolidynon-2-ylo-4/-metylową lub 3-metylo-perhydro-l,3-oksazolidynon-2-ylową-5, a R₄ ma znaczenie podane w zastrz·!· ίϊ/Ζ' s

C0£H₃

Schemat 1

150 059

Wzór 2 o a

Wzór 3

Br _c

C02CH₃

Wzór 5

Schemat Icd.

H⁹

Rs-SiO. OAc Ra

Wzór 10 ^9 ς

I o ^r3^⁰\„_wS-Ć-SR„ r/^l-nh

Wzór 11

Rs

S^|(> mp^SyS-Rjo ^R9SiO ^Rs0^ COpPNB ^R·

Wzór 13

S

SOS-R10 ⁹ JA9 ⁰ CCOfNB

Wzór 12

F^-SiO

S^zSRjo

Ra to %^o₂pnb RsJĄ^b

Wzór 14

Wzór 1

HO

Wzór 15

S_X/SR u

2PNB

Wzór 16

Schemat 2

150 059

F?9

OO2PNB

Λ'ζ/r zs

SĆ SR

COjPNB

Wzór 20

Wzór 15

Schemat 3

Rg

R₉- Si - Q ^r9

Wzór 21