FI76802C - 3-jodcyklohexylentio- och 3-jodalkylentio-7-oxo-1-azabicyklo/3.2.0/hept-2-en-2-karboxylsyraderivat och foerfarande foer deras framstaellning. - Google Patents

Description

1 76802 3-jodisykloheksyleenitio- ja 3-jodialkyleenitio-7-okso-l-atsabisyklo£3.2.07hept-2-eeni-2-karboksyylihappojohdannainen ja menetelmä niiden valmistamiseksi 5 Jakamalla erotettu hakemuksesta 831170

Keksintö koskee uusia karbapeneemiyhdisteitä, joilla on kaava II

10 0H H

CH3=M-<«> 0 ^-N-3-COOR2' 15 jossa A on -CH2CH2-, -CH2CH2CH2-, -CHCH2- tai-/ \ CH- 3-/ 2' Λ ja R on tavallinen helposti poistettavissa oleva suoja- ryhmä, kuten p-nitrobentsyyli.

Näitä yhdisteitä valmistetaan keksinnön mukaises- 20 ti siten, että

(1) yhdiste, jolla on kaava III

OH H H ch3ch__ 25 2' (HI) * J_N--COOR^ 2'

jossa R on edellä määritelty, saatetaan reagoimaan mer-tissä orgaanisessa liuottimessa difenyylikloorifosfaatin 30 kanssa emäksen läsnäollessa, jolloin saadaan yhdiste, jolla on kaava IV

OH H 5 ° DOP(OC,HJ, -- 6 5 2 2· (1V>

w _ — COOR

2 ’ 2 76302 jossa R on edellä määritelty; (2) kaavan IV mukainen yhdiste saatetaan reagoimaan inertissä orgaanisessa liuottimessa ja emäksen läsnäollessa merkaptaaniyhdisteen kanssa, jolla on kaava 5

HS-A-OH

jossa A on edellä määritelty, jolloin saadaan yhdiste, jolla on kaava V

10

OH H H

CH-.CH --S-A-OH

i Γ 2. m 0 ^-N-1-COOR^ 15 2' jossa R on edellä määritelty; (3) kaavan V mukainen yhdiste saatetaan reagoimaan inertissä orgaanisessa liuottimessa ja emäksen läsnäollessa metaani- tai p-tolueenisulfonyylikloridin tai niiden

20 kanssa ekvivalentin funktionaalisen asylointiaineen kanssa, jolloin saadaan yhdiste, jolla on kaava VI

OH H H 3 . S-A-0S0oR° CHjCH--ΪΤ " 2 25 ' 1 ?. (VI)

N--COOR

21 .3 jossa R on edellä määritelty ja R on metyyli tai to- lyyli; ja 30 (4) kaavan VI mukainen yhdiste saatetaan reagoimaan inertissä orgaanisessa liuottimessa jodidi-ionilähteen kanssa siten, että metaanisulfonyylioksiryhmä saadaan korvatuksi jodi-ryhmällä ja muodostuu haluttu kaavan II mukainen yhdiste.

I! 3 76302

Kaavan II mukaisia yhdisteitä voidaan käyttää välituotteina valmistettaessa uusia antibioottisesti aktiivisia yhdisteitä, joilla on kaava I

5 OH H H

ch3ch--S_A- _J M POOR2 10 . 2 jossa A on edellä määritellyt, R on vety, anioninen varaus tai tavallinen helposti poistettavissa oleva karb- 2 oksyylin suojaryhmä, edellyttäen, että kun R on vety tai suojaryhmä, läsnä on myös vasta-anioni; ja ryhmä

O

on pyridinium- tai imidatsoliumryhmä, joka on liittynyt 20 ryhmään A rengastypestä ja joka voi olla substituoitu yhdellä tai kahdella C^_^-alkyylillä, C3_^-alkoksilla, hydroksisubstituoidulla C^_^-alkyylillä, C^_^-alkyylitiol-la tai aminolla.

Kaavan I mukaisten yhdisteiden ominaisuudet ja 25 niiden valmistus keksinnön mukaisista yhdisteistä on kuvattu yksityiskohtaisesti tämän hakemuksen kantahakemuk-sessa 831170.

Edellä mainittu tavallinen helposti poistettavissa oleva suo jaryhmä tarkoittaa tunnettua esteriryhmää, jota 30 voidaan käyttää karboksyyliryhmän suojaamiseen alla selostettujen kemiallisten reaktiovaiheiden aikana ja joka voidaan poistaa menetelmin, jotka eivät aiheuta huomattavaa jäljellä olevan molekyyliosan pilkkoutumista, esim. hydrolysoimalla kemiallisesti tai entsymaattisesti, kä-35 sittelemällä kemiallisten pelkistysaineiden kanssa lie- 4 76802 vissä olosuhteissa, säteillyttämällä ultraviolettivalolla tai hydraamalla katalyyttisesti. Esimerkkejä sellaisista esterisuojaryhmistä ovat bentshydryyli, p-nitrobentsyyli, 2-naftyylimetyyli, allyylibentsyyli, trikloorietyyli, 5 silyyli kuten trimetyylisilyyli, fenasyyli, p-metoksibent-syyli, asetonyyli, o-nitrobentsyyli, 4-pyridyylimetyyli ja C^-Cg-alkyyli kuten metyyli, etyyli ja t-butyyli. Tällaisia suojaryhmiä ovat myös ryhmät, jotka hydrolysoituvat fysiologisissa olosuhteissa kuten pivaloyylioksime-10 tyyli, asetoksimetyyli, ftalidyyli, indanyyli ja metoksi-metyyli. Edullisia suojaryhmiä ovat p-nitrobentsyyli, joka voidaan poistaa helposti hydrogenolysoimalla katalyyttisesti ja allyyli, joka voidaan poistaa Pd(Ρφ^)^-katalysoidun reaktion avulla.

15 Edullisilla kaavan II mukaisilla yhdisteillä on absoluuttinen konfiguraatio 5R, 6S, 8R.

Kaavan II mukaisten yhdisteiden valmistuksessa lähtöaineina käytettäviä kaavan III mukaisia yhdisteitä on kuvattu esimerkiksi eurooppalaisessa patenttihakemuk-20 sessa 38 869 (yhdiste 7) ja niitä voidaan valmistaa siinä selostetuin yleisin menetelmin.

Kaavan III mukainen yhdiste saatetaan reagoimaan inertissä orgaanisessa liuottimessa kuten metyleeniklori-dissa, asetonitriilissä tai dimetyyliformamidissa suun-25 nilleen ekvimoolimäärän kanssa difenyylikloorifosfaat- tia emäksen kuten di-isopropyylietyyliamiinin, trietyyli-amiinin, 4-dimetyyliamiinipyridiinin tai näiden kaltaisen emäksen läsnäollessa, jolloin saadaan kaavan IV mukaista välituotetta. Asylointi poistuvan difenyylifosforyyliok-30 siryhmän saamiseksi kaavan mukaisen yhdisteen III 2-ase-maan on edullista suorittaa lämpötilassa noin -20 -+40°C, edullisimmin noin 0°C:ssa. Kaavan IV mukainen välituote voidaan haluttaessa eristää, mutta mukavuussyistä sitä käytetään seuraavassa vaiheessa yleensä eristämät-35 tä tai puhdistamatta.

Il 5 76302

Seuraavaksi kaavan IV mukainen yhdiste muutetaan kaavan V mukaiseksi yhdisteeksi tavallisella korvausreak-tiolla. Tällöin kaavan IV mukaisen yhdisteen voidaan antaa reagoida suunnilleen ekvimoolimäärän kanssa merkaptaani-5 yhdistettä HS-A-OH jossa A on edellä määritelty inertissä orgaanisessa liuottimessa kuten dioksaanissa, dimetyyli-formamidissa, dimetyylisulfoksidissa tai asetonitriilissä ja emäksen kuten di-isopropyylietyyliamiinin, trietyyli-amiinin, natriumvetykarbonaatin, kaliumkarbonaatin tai 4-10 dimetyyliaminopyridiinin läsnäollessa. Korvausreaktion kannalta lämpötilalla ei ole ratkaisevaa merkitystä, mutta edullinen lämpötila-alue on välillä noin -40°C - +25°C. Tarkoituksenmukaisemmin reaktion suoritetaan jäähdyttäen, esim. noin 0°C.

15 Kaavan V mukainen yhdiste asyloidaan sitten metaa ni- tai p-tolueenisulfonyylikloridillä, tai sitä vastaavalla reaktiokykyisellä asyloivalla aineella kuten metaani-sulfonihappoanhydridillä, inertissä orgaanisessa liuottimessa ja emäksen läsnäollessa, jolloin siihen saadaan kaa-20 van VI mukaisen yhdisteen poistuva metaani- tai p-tolyyli-sulfonyylioksiryhmä. Asylointi suoritetaan inertissä orgaanisessa liuottimessa kuten tetrahydrofuraanissa, mety-leenikloridissa, asetonitriilissä tai dimetyyliformamidis-: sa ja sopivan emäksen kuten di-isopropyylietyyliamiinin, 25 trietyyliamiinin, 4-dimetyyliaminopyridiinin ja näiden kaltaisen emäksen läsnäollessa. Reaktio voidaan suorittaa laajalla lämpötila-alueella, esim. välillä -40°C -+40°C, mutta edullisimmin se suoritetaan jäähdyttämällä, esim. noin -30° - -40°C:ssa.

30 Seuraavaksi suoritetaan kaavan VI mukaisen yhdis teen korvausreaktio siten, että siihen saadaan kaavan II mukaisessa yhdisteessä oleva poistuva jodisubstituentti. Tämän jodisubstituentin on todettu helpottavan suuresti kaavan I mukaisten karbapeneemilopputuotteiden valmistus-35 ta. Kaavan II mukaiset uudet välituotteet muodostavat sen vuoksi tämän keksinnön ensisijaisen kohteen.

6 76302

Poistuva metaanisulfonyylioksiryhmä korvataan jodilla antamalla kaavan VI mukaisen yhdisteen reagoida jodidi-ionilähteen kanssa inertissä orgaanisessa liuot-timessa kuten asetonissa, dimetyyliformamidissa tai di-5 metyylisulfoksidissa. Tällöin voidaan käyttää mitä tahansa yhdistettä, joka ionisoituu käytettävässä liuotti-messa tuottaen jodidi-ioneja, esim. alkalimetalliroetalli-jodidia kuten NaJ:a tai KJ:a. Korvausreaktion lämpötilalla ei ole ratkaisevaa merkitystä, mutta huoneen lämpöti-10 la tai sen yläpuolella olevat lämpötilat ovat edullisimpia reaktion saattamiseksi tapahtumaan täydellisesti kohtuullisessa ajassa. Jodidi-ionilähdettä käytetään sellaisin määrin, että jodidi-ioneja saadaan muodostumaan kaavan VI mukaiseen yhdisteeseen nähden suunnilleen ekviva-15 lentti määrä tai ylimäärin.

Näin saadusta keksinnön mukaisesta yhdisteestä, jolla on kaava II, voidaan valmistaa kaavan I mukaisia anti-bioottisesti aktiivisia yhdisteitä FI-patenttihakemukses-sa 831170 kuvatuilla menetelmillä.

20 Seuraavat esimerkit havainnollistavat keksintöä.

Esimerkki 1 3-£Z- (1-pyridinium) etyvlit£o7-6oL.-ZT- (R) -hydroksi-etyyli7-7-okso-l-atsabisyklo/~5,2.07-hept-2-eeni-2-karboksylaatin valmistus 25

OH

V'X- s-ch2ch2-®/J^ -Leo® A. p-nitrobentsyyli-3-(2-hydroksietyylitio)-6d-[j-(R)- hydroksietyyliJ^-okso-l-atsabisyklo (3,2,0) hept-2-eeni-2-karboksylaatti 35

II

7 76302

OH

0 Jr- N

5 C02pNB

OH

1 H

4Γ " ^ ^SCH0CH-OH

10 --^

^ ^-CO-pNB

O Δ 2 15 pNB = -CH2-^ ^_N02

Liuos, jossa oli 1,69 g (4,85 mmoolia) p-nitro-- 20 bentsyyli-6oO-/l“ (R)-hydroksietyyli7-3,7-diokso-l-atsa- bi^yklo(3,2,0) hept-2-eeni-2-karboksylaattia (1) 20 ml:ssa asetonitriiliä, jäähdytettiin typpiatmosfäärin suojaamana 0°C:seen. Lisättiin liuos, jossa oli 726 mg (7,18 mmoo-lia) di-isopropyylietyyliamiinia 2 ml:ssa asetonitriiliä 25 ja sen jälkeen lisättiin tiputtamalla 3 minuutin kuluessa 1,51 g (5,60 mmoolia) difenyylikloorifosfaattia 12 ml:ssa asetonitriiliä. Saatua liuosta sekoitettiin 0°C:ssa 20 minuuttia, jolloin saatiin p-nitrobentsyyli- 3- (difenyylifosforyylioksi) -6c6-ZX_ (R) -hydroks ie tyyli./-30 7-okso-l-atsabisykloZJ, 2,_0/hept-2-eeni-2-karboksylaattia. Tähän liuokseen lisättiin liuos, jossa oli 726 mg (7,18 mmoolia) di-isopropyylietyyliamiinia 2 mlsssa asetonitriiliä ja sen jälkeen liuos, jossa oli 439 mg (5,63 mmoolia) 2-merkaptoetanolia 2 ml:ssa asetonitriiliä. Reaktioliuosta 8 76302 sekoitettiin 0°C:ssa 3 tuntia ja sitten laimennettiin 200 ml:11a etyyliasetaattia ja pestiin 200 ml:11a vettä, 100 ml:11a 20 %:ista H^PO^n vesiliuosta, ja suolaliuoksella. Haihduttamalla kuivattu (MgSC>4) liuos kuiviin saa-5 tiin puolikiinteätä ainetta, jota trituroitiin metyleeni-kloridin kanssa ja suodatettiin, jolloin saatiin 1,2 g (saanto 61 %) otsikon tuotetta 2 valkeana amorfisena kiinteänä aineena. NMR (DMSO-d6) £:1,20 (3H, d, J=6,0 Hz), 2,9-3,2 (9H, m), 5,22 (1H, d, J=8,5 Hz) ja 8,23 (2H, d, 10 J=8,5 Hz); IR (KBr) ^maks: 3500, 1770 ja 1700 cm"1.

Analyysi, laskettu yhdisteelle ci8H20N2°7S: C, 52,93; H, 4,94; N, 6,86; S, 7,85; saatu: C, 52,83; H, 4,90; N, 6,42; S, 8,31.

B. p-nitrofenyyli-3-(2-metaanisulfonyylioksietyvli-15 tio) -60C-ZJ- (R) ~hydroksietyy]J7-7-okso-l-atsabi- syklo£?.2,Ö7hept-2-eeni-2-karboksylaatti

OH

I &

20 y - ^SCH_CH.OH

* Γ~ |T 2 -

0^ C02pNB

2 25

OH

' L-χ. ^ch2ch2oso2ch^

ixX

^ CO 2 pNB 3 35 Liuokseen, jossa oli 4,2 g (10,3 mmoolia) yhdis-

II

9 76802 tettä 2 200 mlrssa tetrahydrofuraania, lisättiin -40°C:ssa 1/3 g (11,3 mmoolia) metaanisulfonyylikloridia ja sen jälkeen lisättiin tiputtamalla 12,6 g (12,4 mmoolia) trietyy-liamiinia 5 ml:ssa tetrahydrofuraania. Reaktioseosta se-5 koitettiin 5 tuntia -40°C:ssa, sitten sekoitettiin 2 tuntia -30°C:ssa typpiatmosfäärin suojaamana ja sitten se kaadettiin soekseen, jossa oli etyyliasetaattia (700 ml) ja 5 %:ista fosforihapon vesiliuosta (1000 ml). Orgaaninen kerros pestiin suolaliuoksella, kuivattiin MgSO^:lla, 10 suodatettiin ja kondensoitiin siirapiksi. Tämä aine puhdistettiin silikageelikolonnissa kromatografioimalla Zeluointi metyleenikloridi-etyyliasetaattiseoksella (til. suhde 3:10/ jolloin saatiin 3,55 g (saanto 75 %) otsikon yhdistettä valkeana amorfisena kiinteänä aineena. NMR 15 (CDC13)6 : 1,25 (3H, d, J=6,0 Hz), 3,03 (3H, s), 3,06- 3,40 (5H, m), 4,05-4,40 (4H, m), 5,25 (1H, d, J=14,0 Hz), 5,50 (1H, d, J=14,0 Hz), 7,70 (2H, d, J=8,5 Hz) ja 8,23 (2H, d, J=8,5 Hz); IR (KBr) )fmaks: 3400, 1770 ja 1600 cm-1. Analyysi, laskettu yhdisteelle ci9H22N2°9S: 20 C, 46,90; H, 4,56; N, 5,76; saatu: C, 46,52; H, 4,32; N; 5,91.

C. p-nitrobentsyyli-3- (2-jodietyylitio) -6c(-ΖΊ- (R) -

hydroksietyyli7-7-okso-l-atsabisyklo(3,2,0)hept-2-eeni-2-karboksylaatti : 25 0H

I H ^ K sch2ch2oso2ch3

_=sSjs-N-J-CO^NB

30 1 PH H

▼ 'N -s =/\ ^6CH CH I

Π Γ

0 ^-N-1-C02pNB

35 1 10 76302

Liuosta, jossa oli 350 mg (0,72 mmoolia) väliyh-distettä 3 ja 216 mg (1,4 mmoolia) natriumjodidia 20 ml:ssa asetonia, lämmitettiin kiehuttaen 4 tuntia. Haihduttamalla asetoni pois saatiin valkeata amorfista kiinteätä ainetta, 5 joka suspendoitiin eetterin (10 ml) ja veden (10 ml) seokseen. Suodattamalla valkea kiinteä aine erilleen ja kuivaamalla vakuumissa saatiin 300 mg (saanto 80 %) otsikon yhdistettä 4 valkeana amorfisena jauheena. NMR (DMSO-d6) 6: 1,18 (3H, d, J=6,0 Hz) 3,20-3,60 (7H, m), 3,80-4,25 10 (2H, m), 5,10 (1H, d, J=5,5 Hz), 5,25 (1H, d, J=12,0 Hz), 5,45 (1H, d, J=12,0 Hz); 7,70 (2H, d, J=8,5 Hz), ja 8,27 (2H, d, J=8,5 Hz), IR (KBr) jfrnaks: 3500, 1768 ja 1700 cm"1.

Analyysi, laskettu yhdisteelle cigHi9N2°6J: C, 41,71; H, 3,70; N, 5,41; J, 24,48; 15 saatu: C, 42,10; H, 3,75; N, 5,97; J, 23,20.

D. 3-£2- (1-pyridinium) etvvlitio7~6<^Zl~ (R) -hydroksi- etyyLjy^-okso-l-atsabisyklpZIJ, 2,07hept-2-eeni- 2-karboksylaatti

OH H

20 ^^vns^SCH2CH2I ^

f, X

-t-X02pNB

4 OH tv 25 I H A n \\ SCH.CHÄ 7 n ^-N-ly

0 C02pNB

5 30

OH

^2'—-^-»CO ® 35 2 6 il n 76302

Liuokseen, jossa oli 327 mg (0,63 mmoolia) väli-yhdistettä 4 20 ml:ssa tetrahydrofuraania, lisättiin 0°C:ssa 100 mg (1,26 mmoolia) pyridiiniä ja sen jälkeen liuos, jossa oli 139 mg (0,67 mmoolia) hopea-5 perkloraattia 1 ml:ssa tetrahydrofuraania. Seosta sekoi tettiin tunnin ajan 0°C:ssa ja sitten 2 tuntia huoneen lämpötilassa. Liuotin haihdutettiin pois vakuumissa, jolloin saatiin yhdistettä 5 hieman kellertävänä hartsina, jota digeroitiin 300 mg:n kanssa Celite'ä, jolloin 10 saatiin amorfista kiinteätä ainetta. IR (KBr) ^maks: 3400, 1770, 1700 ja 1100 cm ^. Yhdiste 5 hydrat-tiin enempää puhdistamatta.

Sitten suspendoituun seokseen, jossa oli yhdistettä 5 50 ml:ssa eetteriä ja 50 mlissa tetrahydrofuraa-15 nia, lisättiin liuos, jossa oli 125 mg (1,26 mmoolia kaliumvetykarbonaattia ja 110 mg (0,63 mmoolia) kaksi-emäksistä kaliumfosfaattia 50 ml:ssa vettä. Sitten lisättiin 350 mg 10 %:ista palladium-puuhiiltä ja seosta hydrattiin 40 psi:n paineessa Parr'in ravistimessa 60 20 minuuttia. Sitten seos suodatettiin ja katalyytti pes tiin vedellä (2 x 10 ml). Yhdistetyt suodos ja pesunesteet uutettiin eetterillä (2 x 100 ml) ja sitten kylmä-kuivattiin, jolloin saatiin keltaista jauhetta. Raaka - keltainen jauhe puhdistettiin C^g BONDPAK-käänteisfaasi- 25 kolonnissa (8 g) Waters Associates), eluoimalla vedel- lä 8 psi:n paineessa. Kukin 15 ml:n fraktio analysoitiin - suurpaine-nestekromatografiaa käyttäen, ja fraktiot, joiden ultravioletti-absorptio Amaks 300 nm, / yhdistettiin ja kylmäkuivattiin, jolloin saatiin 40 mg 30 (saanto yhdisteestä 4 laskien 19 %) otsikon tuotetta 6 valkeana amorfisena kiinteänä aineena.

NMR (D20) £ : 1,20 (3H, d, J=6,0 Hz), 2,90-3,70 (7H, m), 3,75-4,20 (2H, m), ja 7,70-8,80 (5H, m); IR (KBr) fmaks: 3400, 1760 ja 1590 cm 35 Analyysi, laskettu yhdisteelle ci6HigN204S .2H20: C, 51,89; H, 5,40; N, 7,56; saatu: C, 49,91; H, 5,08; N, 7,11.

12 76802 OV Xmaks (CH3CH20H) 296 nm (£=7696).

Esimerkki 2 3-Z5“(l“Pyridinium)propyylitid7~6oi-ZJ~(R)-hydroksietyyli7-7-okso-l~atsabisyklo(3,2,0)hept-5 2-eeni-2-karboksylaatin valmistus_

OH

! H _ © f/ \ -|X\^sm:h2cHjCH2—n^J> 10 o^~" -^co2® A. p-nitrobentsyyli-3- (2-hydroksipropyylitio) -6*£- ^1-(R)-hydroksietyyli7-7-okso-l-atsabisyklo(3,2,0)-^ hept-2-eeni-2-karboksylaatti__

OH H O

J * 11 20 1) pStp) ,PC1 x

1 2)HSCH-CH-CH-OH

>—N -\

O 'C02pNB

2

25 OH

” /\^sch2ch2ch2oh

π T

i—n --K

o C02pNB

30 3

II

13 76302

Liuos, jossa oli 926 mg (2,66 mmoolia) p-nitro-bentsyyli-6/i-(R)-hydroksietyyli^-3,7-diokso-l-atsabi-syklo(3,2,0)hept-2-eeni-2-karboksylaattia (2) 15 ml:ssa asetonitriiliä jäähdytettiin typpiatmosfäärin suojaamana 5 -10°:seen. Lisättiin liuos, jossa oli 349 mg (2,7 mmoo lia) di-isopropyylietyyliamiinia 1 ml:ssa asetonitriiliä ja sen jälkeen lisättiin tiputtamalla 2 minuutin kuluessa 725 mg (2,0 mmoolia) difenyylikloorifosfaat-tia 0,7 ml:ssa asetonitriiliä. Saatua liuosta sekoitet-10 tiin -10°:ssa 15 minuuttia, jolloin saatiin p-nitrobent-syyli-3- (difenyylifosforyylioksi) -6«t-^l- (R) -hydroksi-etyyli7~7-okso-l-atsabisyklo^5,2,0/hept-2-eeni-2-karbok-sylaattia. Tähän liuokseen lisättiin liuos, jossa oli 326 mg (2,8 mmoolia) di-isopropyylietyyliamii-15 nia 1 ml:ssa asetonitriiliä ja sen jälkeen liuos, jossa oli 273 mg (3,0 mmoolia) 3-merkaptopropanolia 0,5 ml:ssa asetonitriiliä. Reaktioseosta sekoitettiin viisi tuntia huoneen lämpötilassa ja sitten yön ajan 5°:ssa. Reaktio-seos laimennettiin 100 ml :11a etyyliasetaattia ja pes-20 tiin 100 ml :11a vettä ja sitten suolaliuoksella. Kon-densoimalla kuivattu (MgSO^) liuos tilavuudeltaan noin 5 ml:ksi saatiin valkeita kiteitä, jotka pestiin eetterillä, jolloin saatiin 830 mg (74 %) otsikon yhdistettä (3) valkeina kiteinä; sp. 142-144°C.

25 NMR (DMS0-dg) S: 1,20 (3H, d, J=6,0 Hz), 1,5-2,0 (2H, m), 2,8-3,6 (7H, m), 4,60 (1H, 5, J=5,0 ja 5,0 Hz), 5,1 / (1H, d, J=5,0 Hz), 5,25 (1H, d, J=14,0 Hz), 5,50 (1H, ^ d, J=14,0 Hz), 7,70 (2H, d, J=8,5 Hz) ja 8,23 : (2H, d, J=8,5 Hz); 30 IR (KBr) fmaks: 3400, 1770, ja 1600 cm 1.

Analyysi, laskettu yhdisteelle ^^22^2()78.1/2H2O : C, 52,90; H, 5,33; N, 6,49; S, 7,42; : saatu: C, 53,10; H, 5,08; N, 6,61; S, 7,65.

1A 76302 14 B. p-nitrobentsyyli-3- (2-jodipropyylitio) -6a£-^l- (R) - hydroksietyylj*7 —okso—1—atsabisyklo(3,2,0)—hept— 2-eeni-2-karboksylaattl_ 5 J^_X^/\--SCH2CH2CH20S02“\ /“ CH3

TsCl v '| \ \=/

-N -"*—cO-pNB

0 1 10 i

f H

Säi-> □ I

15 g N S^OjP113 5

Liuokseen, jossa oli 810 mg (1,91 mmoolia) yhdistettä 3 20 ml:ssa kuivaa tetrahydrofuraania, lisät-20 tiin 400 mg (2,10 mmoolia) p-tolueenisulfonyylikloridia ja sen jälkeen 268 mg (2,20 mmoolia) dimetyyliaminopyri-diiniä ja seosta sekoitettiin kaksi tuntia huoneen lämpötilassa typpiatmosfäärin suojaamana. Reaktioseos kaadettiin sitten etyyliasetaatti-jäävesi-seokseen. Orgaa-25 ninen kerros pestiin 40 %:sella H^PO^sllä ja kuivattiin sitten MgS04:lla. Haihduttamalla kuivatut liuottimet pois saatiin tosylaattia 4 keltaisena öljynä, joka muutettiin jodiyhdisteeksi 5 enempää puhdistamatta. Raaka yhdiste 4 liuotettiin 30 ml:aan asetonia, lisättiin 30 1,5 g (10 mmoolia) natriumjodidia ja seosta sekoitettiin kuusitoista tuntia huoneen lämpötilassa. Reaktioseos kaadettiin etyyliasetaatti-vesi-seokseen. Haihduttamalla kuivattu (MgS04) liuotin pois saatiin keltaista siirappia, joka puhdistettiin silikageeli-kolonnissa kromato-35 grafioimalla ^eluointi metyleenikloridi-etyyliasetaatti-seoksella (til.suhde 9:1)^, jolloin saatiin 142 mg

II

is 76802 (saanto 18,5 %) otsikon yhdistettä valkeana amorfisena jauheena.

NMR (asetoni-dg) £: 1,25 (3H, d, J=6,0 Hz), 2,7-3,5 (7H, m), 4,0-4,4 (2H, m), 5,30 (1H, d, J=14,0 Hz), 5 5,65 (1H, d, J=14,0 Hz), 7,80 (2H, d, J=8,5 Hz); 8,30 (2H, d, J=8,5 Hz); IR (KBr) V'maks: 3500, 1770 ja 1600 cm C. 3-^*2- (1-pyridiinium) propyylitiq7-6^-^l- (R) - hydroksietyyli7-7-okso-l-atsabisyklo(3,2,0)hept- 10 2-eeni-2-karboksylaatti__.

15 θ C104® r\ 20 %=/ * —^002?^

AgClO. 6 - °H H e f/ \ 25 H2 Π ί . W .

7 30 Liuokseen, jossa oli 140 mg (0,3 mmoolia) jodi- yhdistettä 5 5 ml:ssa kuivaa tetrahydrofuraania, lisättiin 50 mg (0,6 mmoolia) pyridiiniä ja sen jälkeen liuos, jossa oli 100 mg (0,5 mmoolia) hopeaperkloraattia 1 ml: ssa tetrahydrofuraania. Seosta sekoitettiin kaksi tuntia 35 huoneen lämpötilassa ja sitten liuotin haihdutettiin ie 76802 pois vakuumissa, jolloin saatiin yhdistettä 6 lievästi keltaisena hartsina.

IR (KBr) jj^maks: 3400, 1770, 1600 ja 110 cm”1. Yhdiste 6 hydrattiin enempää puhdistamatta.

5 Sitten suspendoituun seokseen, jossa yhdiste 6 oli 20 ml:ssa eetteriä ja 20 mlsssa tetrahydrofuraania, lisättiin liuos, jossa oli 30 mg (0,3 mmoolia) kalium-vetykarbonaattia ja 52 mg (0,3 mmoolia) kaksiemäksistä kaliumfosfaattia 20 ml:ssa vettä. Sitten lisättiin 100 mg 10 10 %:ista palladium-puuhiiltä ja seosta hydrattiin 40 psi:n paineessa Parr'in ravistimessa kuusikymmentä minuuttia. Sitten seos suodatettiin ja katalyytti pestiin vedellä (2x5 ml). Yhdistetyt suodos ja pesunesteet uutettiin eetterillä (2x5 ml) ja sitten kylmäkuivattiin, jolloin 15 saatiin keltaista kiinteätä ainetta. Raaka aines puhdistettiin C^8 BONCAPAK-käänteisfaasi-kolonissa (8 g) (Waters Associates), eluoimalla vedellä 8 psi:n paineessa. Kukin 10 ml:n fraktio analysoitiin suurpaine-nestekroma-tografiaa käyttäen ja fraktiot, joiden ultraviolettiabsorp-20 t^0^maks o11 ^00 nm, yhdistettiin ja kylmäkuivattiin, jolloin saatiin 8 mg otsikon yhdistettä lievästi keltaisena lasimaisena jauheena.

NMR (D20) S :1,25 (3H, d, J=6,5 Hz), 1,5-1,8 (2H, ra), 2,2-3,70 (7H, m); 4,0-4,3 (2H, m), 7,9-8,9 (m, 5H); 25 IR (KBr) maks: 3400, 1760, ja 1590 cm"1.

UvXmaks (H20) 294 nm (E=6,082), 265 nm (E=6,317).

Muita kaavan I mukaisia antibioottisia yhdisteitä voidaan valmistaa esimerkin 1 tai 2 mukaisella menetelmällä antamalla sopivan välituotteen, jolla on kaava 3° OH h

ryx__S-A-I

0 ^— iJ-i-C02-p-nitrobentsyyli 35

II

17 7 6 8 0 2 reagoida sopivan heteroaromaattisen nukleofiilisen yhdisteen

O

kanssa ja poistamalla sitten p-nitrobentsyyli-karboksyy-li-suojaryhmä hydraamalla katalyyttisesti.

Claims (9)

1. 2. Menetelmä yhdisteen valmistamiseksi, jolla on kaava II OH H CH3CH---S-A-I I ,, di) 20 —N--COOR2 jossa A on -CH2CH2-, -CH2CH2CH2-, -CHCH2- tai-/ \ CH 3-' 21 o 25 ja R on tavallinen helposti poistettavissa oleva suoja- ryhmä, kuten p-nitrobentsyyli, tunnettu siitä, että (1) yhdiste, jolla on kaava III 30 OH H ? ch3ch--(III) J?-i-1-COOR2' O^ II 35 19 7 630 2 2 1 jossa R on edellä määritelty, saatetaan reagoimaan iner-tissä orgaanisessa liuottimessa difenyylikloorifosfaatin kanssa emäksen läsnäollessa, jolloin saadaan yhdiste, jolla on kaava IV
2. 5 OH H H 0 ch3ch_ (oc6h5 ) 2 I 2' (IV) — N-1-COOR 10 2 1 jossa R on edellä määritelty; (2) kaavan IV mukainen yhdiste saatetaan reagoimaan inertissä orgaanisessa liuottimessa ja emäksen läsnäollessa merkaptaaniyhdisteen kanssa, jolla on kaava 15 HS-A-OH jossa A on edellä määritelty, jolloin saadaan yhdiste, jolla on kaava V OH H H CH-.CH fx^s^S-A-OH J F 2' <V’ O-ssst-N -‘—COOR 25 2' jossa R on edellä määritelty; (3) kaavan V mukainen yhdiste saatetaan reagoimaan inertissä orgaanisessa liuottimessa ja emäksen läsnäollessa metaani- tai p-tolueenisulfonyylikloridin tai nii- 30 den kanssa ekvivalentin funktionaalisen asylointiaineen kanssa, jolloin saadaan yhdiste, jolla on kaava VI 20 7 6 3 0 2 OH H H , CH3'H+t^~A"OS°2R - (VI) -N _1- COOR2 ' 5 21 3 jossa R on edellä määritelty ja R on metyyli tai p-to- lyyli; ja (4) kaavan VI mukainen yhdiste saatetaan reagoimaan 10 inertissä orgaanisessa liuottimessa jodidi-ionilähteen kanssa siten, että metaani- tai p-tolueenisulfonyyliok-siryhmä korvautuu jodilla ja muodostuu haluttu kaavan II mukainen yhdiste. Il 2i 76302 1. 3-jodcyklohexylentio- och 3-jodalkylentio-7-oxo-l-azabicykloZ3 · 2 ._07hept-2-en-2-karboxylsyraderivat 5 raed formeIn II H OH CH,CH--S-A-I
3. 3 I 2' (II> J-N-I—COOR io cr väri A är -CH2CH2~,-CH2CH2CH2-, -CHCH2 eller-/ \ CH., 3-f 2' J och R är en sedvanlig lätt avlägsbar skyddsgrupp säsom 15 p-nitrobensyl.
4. 2. Förfarande för framställning av en förening med formeIn II OH H
5. 20 CH3CH--— S-A-I (II) N J_COOR2' väri A är -CH2CH2~, -CH2CH2CH2-, -CHCH2 eller-/ \
6. 25 CH, -Λ-/ 2' J och R är en sedvanlig lätt avlägsbar skyddsgrupp säsom p-nitrobensyl, kännetecknat därav, att (1) en förening med formeIn III
7. 30. H OH - CH,CH--Ϊf (III) _ -J- COOR2' s? N O 35 2' 22 76802 van R är som ovan definierats, omsätts i ett inert organiskt lösningsmedel med difenylklorfosfat i närvaro av en bas, varvid man erhäller en förening med formeln IV
8. 5 OH? 2 CH,CH--°P (OC6H5) 2 I 2* {IV) X-N-1-COOR cr 10 2 1 väri R är som ovan definierats; (2) föreningen med formeln IV omsätts i ett inert organiskt lösningsmedel och i närvaro av en bas med en merkaptanförening med formeln 15 HS-A-OH väri A är som ovan definierats, varvid man erhäller en förening med formeln V
9. 20. H OH H “ • r S-A-OH ch3ch--J |T , <V> __N I - COOR2 ' O ^ 25 2' väri R är som ovan definierats; (3) föreningen med formeln V omsätts i ett inert organiskt lösningsmedel och i närvaro av en bas med metan-eller p-toluensulfonylklorid eller ett med dessa ekviva- 30 lent funktionellt acyleringsämne, varvid man erhäller en förening med formeln VI