KR20060066987A - 사이클릭우레아기를 포함하는 피롤리딘 치환체를 가지는1―베타메틸카바페넴 유도체 및 그 제조방법 - Google Patents
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Abstract
본 발명의 사이클릭우레아기를 포함하는 피롤리딘 치환체를 가지는 1-베타메틸카바페넴 유도체는, 하기 화학식 1로 표시되는 것을 특징으로 한다.
[화학식 1]
(상기 화학식 1에서,
X는 산소 또는 황이고, R은 피롤리딘, 히드록시피페리딘, 티오모르포린, 모르포린, 피페라진을 포함하는 사이클릭아민이다)
본 발명에 따른 티올 유도체는, 1-베타메틸카바페넴 유도체를 제조하기 위해 사용되고, 하기 화학식 2로 표시되는 것을 특징으로 한다.
[화학식 2]
(상기 화학식 2에서,
X는 산소 또는 황이고, R은 피롤리딘, 히드록시피페리딘, 티오모르포린, 모르포린, 피페라진을 포함하는 사이클릭아민이다)
사이클릭우레아기, 피롤리딘 치환체, 카바페넴, 티올 유도체.
Description
본 발명은 항생제로 유용한 신규의 1-베타메틸카바페넴 유도체에 관한 것으로, 보다 상세하게는 하기 화학식 1로 표시되는 1-베타메틸카바페넴 모핵의 2번 위치에 주요 관능기로서 사이클릭우레아기를 포함하는 피롤리딘 티올 유도체를 가지는 새로운 1-베타메틸카바페넴 유도체 및 그의 제조방법에 관한 것이다.
[화학식 1]
(상기 화학식 1에서,
X는 산소 또는 황이고, R은 피롤리딘, 히드록시피페리딘, 티오모르포린, 모르포린, 피페라진을 포함하는 사이클릭아민이다)
카바페넴 항생제는 1970년대 머크사 연구진이 타이에나마이신을 스트렙토마이세스중에서 분리한 것이 처음이었다. 이 타이에나마이신은 그람-양성균과 음성균 모두에 활성을 가지고 있는 것으로 알려졌다. 그러나 타이에나마이신은 인체내의 신장에서 생성되는 디하이드로펩티다제-I(소위 DHP-I)라는 효소에 쉽게 분해되어 활성이 떨어지는 단점이 있었다. 실제로 항생제로 사용되고 있는 머크사에서 개발한 이미페넴은 화학적으로 불안정한 구조로 인하여 효소억제제인 실라스타틴을 병용하고 있는 실정이었다. 이러한 문제로 인하여 카바페넴 연구가 활발하지 못하였다. 1980년대 중반에 머크사에서 새로운 발견을 함으로서 카바페넴 연구는 다시 활기를 찾기 시작하였다. 그것은 카바페넴 모핵의 C-1위치에 베타형의 메틸기를 치환시킴으로써 화학적으로 안정하다는 것을 보여 준 것이었다. 이러한 사실이 알려 짐으로서 약효가 뛰어난 카바페넴이 많이 합성되어졌다.
우수 항생제의 조건으로는 우선 활성이 강하고 항균범위가 넓은 항생제를 첫째조건으로 한다. 이러한 조건을 갖추는 데는 카바페넴 모핵에 피롤리딘이 치환되면 항균범위가 넓은 항생제를 얻을 수 있는 것으로 알려져 있다. 또한 병원미생물 중 MRSA(Methicillin Resistant Staphylococcus Aureus)와 녹농균(Pseudomonas)에 강한 선택성이 있는 항생제 개발이 현재 가장 시급한 과제이다.
이러한 맥락에서 볼 때 카바페넴이 어느 항생제보다도 유리한 입장에 놓여 있다고 생각된다. 이는 특히 그람양성균, 음성균 모두에 광범위하고 강력한 약효를 나타내고 있으며, 특히 각종 내성균주에도 탁월한 효과를 보여 주고 있어 가장 이상적인 차세대 항생제로 주목받고 있다. 의약계의 전망도 1990년대 이후에는 카바페넴계 항생제의 신장세가 가장 돋보일 것으로 나타나고 있다. 파니페넴, 메로페넴등이 개발되어 시판되고 있다. 그러나 이렇게 뛰어난 항생제도 요즈음은 박테리아 내성균에 매우 약하다는 문제점에 봉착하게 되었다.
이러한 문제점을 개선하기 위한 발명으로, 국내특허출원 제2002-52261호는 옥심기를 포함하는 피롤리딘 치환체를 가지는 1-베타메틸카바페넴 유도체 및 그 제조방법에 대하여 개시하고 있으나, 보다 내성균에 더 강할 뿐만 아니라 더 강력한 항균활성을 갖는 물질에 대한 끊임없는 연구 필요성이 요구가 되고 있다.
본 발명은 상기한 바와 같은 종래 기술의 문제점을 해결하기 위한 것으로서, 본 발명의 목적은, 내성균에 강할 뿐 아니라 항균활성이 보다 뛰어난 O와 S의 작용기가 포함되어져 있는 사이클릭우레아기를 포함하여 보다 더 내성균에 강할 뿐만 아니라 항균활성도 더 뛰어난 피롤리딘 치환체를 가지는 1-베타메틸카바페넴 유도체 및 그 제조방법을 제공하는 것이다.
본 발명의 또 다른 목적은, 내성균에 강한 신규 1-베타메틸카바페넴을 합성하기 위한 중간물질로서, 최종 생성물인 1-베타메틸카바페넴 유도체에 구조적 기여 를 제공하는 티올 유도체 및 그 제조방법을 제공하는 것이다.
상기와 같은 목적을 달성하기 위한 본 발명의 사이클릭우레아기를 포함하는 피롤리딘 치환체를 가지는 1-베타메틸카바페넴 유도체는, 하기 화학식 I 로 표시되는 것을 특징으로 한다.
(상기 화학식 1에서,
X는 산소 또는 황이고, R은 피롤리딘, 히드록시피페리딘, 티오모르포린, 모르포린, 피페라진을 포함하는 사이클릭아민이다)
본 발명의 사이클릭우레아기를 포함하는 피롤리딘 치환체를 가지는 1-베타메틸카바페넴 유도체에 있어서, 상기 화학식 1로 표시되는 1-베타메틸카바페넴 유도체는 (1R,5S,6S)-6-[(1R)-하이드록시에틸]-2-[({(3S,5S)-5-(티오몰포리닐카바모일)메틸아미노}피롤리딘-3-일티오]-1-메틸카바펜-2-엠-3-카르복시레이트, (1R,5S,6S)- 6-[(1R)-하이드록시에틸]-2-[({(3S,5S)-5-(몰포리닐카바모일)메틸아미노}피롤리딘-3-일티오]-1-메틸카바펜-2-엠-3-카르복시레이트, (1R,5S,6S)-6-[(1R)-하이드록시에틸]-2-[({(3S,5S)-5-(피롤리디닐카바모일)메틸아미노}피롤리딘-3-일티오]-1-메틸카바펜-2-엠-3-카르복시레이트, (1R,5S,6S)-6-[(1R)-하이드록시에틸]-2-[({(3S,
5S)-5-(티오몰포리닐티오카바모일)메틸아미노}피롤리딘-3-일티오]-1-메틸카바펜-2-엠-3-카르복시레이트, (1R,5S,6S)-6-[(1R)-하이드록시에틸]-2-[({(3S,5S
)-5-(몰포리닐티오카바모일)메틸아미노}피롤리딘-3-일티오]-1-메틸카바펜-2-엠-3-카르복시레이트, (1R,5S,6S)-6-[(1R)-하이드록시에틸]-2-[({(3S,5S)-5-(4-하이드록시피페리디닐 티오카바모닐)메틸아미노}피롤리딘-3-일티오]-1-메틸카바펜-2-엠-3-카르복시레이트, 또는 (1R,5S,6S)-6-[(1R)-하이드록시에틸]-2-[({(3S,5S)-5-(피페라지닐 티오카바모닐)메틸아미노}피롤리딘-3-일티오]-1-메틸카바펜-2-엠-3-카르복시레이트인 것을 특징으로 한다.
본 발명에 따른 상기 화학식 1로 표시되는 1-베타메틸카바페넴 유도체의 제조방법은, 하기 반응식 1 중의 화합물(9)을 염기 존재하에 하기 화학식 2로 표시되는 티올 유도체(5 또는 8)와 반응시켜 보호 카바페넴 유도체(10 또는 12)를 제조하는 단계(a); 및 상기 단계(a)에서 얻은 보호 카바페넴 유도체(10 또는 12)를 탈보호 반응시켜 1-베타메틸카바페넴 유도체(11 또는 13)를 제조하는 단계(b)를 포함하여 구성되는 것을 특징으로 한다.
(상기 반응식 1에서,
R은 피롤리딘, 히드록시피페리딘, 티오모르포린, 모르포린, 피페라진을 포함하는 사이클릭아민이다)
(상기 화학식 2에서,
X은 산소 또는 황이고, R은 피롤리딘, 히드록시피페리딘, 티오모르포린, 모 르포린, 피페라진을 포함하는 사이클릭아민이다)
본 발명에 따른 상기 화학식 1로 표시되는 1-베타메틸카바페넴 유도체의 제조방법에 있어서, 상기 단계(a)의 염기는 디이소프로필에틸아민인 것을 특징으로 한다.
본 발명에 따른 티올 유도체는, 1-베타메틸카바페넴 유도체를 제조하기 위해 사용되고, 하기 화학식 2로 표시되는 것을 특징으로 한다.
[화학식 2]
(상기 화학식 2에서,
X은 산소 또는 황이고, R은 피롤리딘, 히드록시피페리딘, 티오모르포린, 모르포린, 피페라진을 포함하는 사이클릭아민이다)
본 발명에 따른 티올 유도체에 있어서, 상기 화학식 2로 표시되는 티올 유도체는 (2S,4S)-1-알릴옥시카르보닐-4-메캅토-2-[(티오몰포리닐카바모일)메틸아미노]피롤리딘, (2S,4S)-1-알릴옥시카르보닐-4-메캅토-2-[(몰포리닐카바모일)메틸아미노]피롤리딘, (2S,4S)-1-알릴옥시카르보닐-4-메캅토-2-[(피롤리디닐카바모일)메틸아미노]피롤리딘, (2S,4S)-1-알릴옥시카르보닐-4-메캅토-2-[(티오몰포리닐티오카바 모일)메틸아미노]피롤리딘, (2S,4S)-1-알릴옥시카르보닐-4-메캅토-2-[(몰포리닐티오카바모일)메틸아미노]피롤리딘, (2S,4S)-1-알릴옥시카르보닐-4-메캅토-2-[(4-하이드록시피페리디닐티오카바모일)메틸아미노]피롤리딘, 또는 (2S,4S)-1-알릴옥시카르보닐-4-메캅토-2-[(피페라지닐티오카바모일)메틸아미노]피롤리딘인 것을 특징으로 한다.
본 발명에 따른 상기 화학식 2로 표시되는 티올 유도체의 제조 방법은, 하기 반응식 2 중의 N-보호화된 트리틸티오 피롤리딘(1)을 디엠에프(DMF) 용매 존재하에서 소듐아자이드로 처리하여 아자이드 화합물(2)을 제조하는 단계(a); 상기 단계(a)의 아자이드 화합물(2)에 트리페닐포스핀을 가하여 중간체인 아미노 화합물(3)을 제조하는 단계(b); 상기 단계(b)의 아미노 화합물(3)에 p-니트로페닐클로로포메이트를 가한 후 사이클릭아민을 치환시켜 사이클릭우레아 화합물(4)을 얻는 단계(c); 및 상기 단계(c)의 사이클릭우레아 화합물(4)을 트리에틸실란 존재 하에서 트리플로로아세트산으로 처리하여 티올 화합물(5)을 수득하는 단계(d)를 포함하여 구성되거나,
하기 반응식 2 중의 N-보호화된 트리틸티오 피롤리딘(1)을 디엠에프(DMF) 용매 존재하에서 소듐아자이드로 처리하여 아자이드 화합물(2)을 제조하는 단계(a′); 상기 단계(a′)의 아자이드 화합물(2)에 트리페닐포스핀을 가하여 중간체인 아미노 화합물(3)을 제조하는 단계(b′); 상기 단계(b′)의 아미노 화합물(3)을 이황화탄소와 에틸클로로포메이트로 처리하여 이소티오시아네이트 화합물(6)을 얻는 단계(c′); 상기(c′)단계의 화합물(6)에 사이클릭아민을 치환시켜 사이클릭티오우레 아 화합물(7)을 얻는 단계(d′); 및 상기 단계(d′)의 사이클릭티오우레아 화합물(7)을 트리에틸실란 존재 하에서 트리플로로아세트산으로 처리하여 티올 화합물(8)을 수득하는 단계(e′)를 포함하여 구성되는 것을 특징으로 한다.
(상기 반응식 2에서,
R은 피롤리딘, 히드록시피페리딘, 티오모르포린, 모르포린, 피페라진을 포함하는 사이클릭아민이다)
출발 물질인 N-보호화된 트리틸티오 피롤리딘(1) 즉, (2S,4S)-1-알릴옥시카르보닐-4-트리틸티오-2-(메실옥시메틸)피롤리딘(1)(화합물 (1))의 제조방법은, (2S,4S)-1-알릴옥시카르보닐-4-트리틸티오-2-(하이드록시메틸)피롤리딘과 트리에틸아민을 정제된 디클로로메탄로 용해하여 0℃로 냉각시킨 후, 메탄설포닐클로라이드을 천천히 적가한다. 이를 0℃로 1시간을 교반하고 디클로로메탄과 물를 이용하여 유기층을 추출하고, 10% 소듐바이카보네이트 용액으로 씻어준다. 유기층을 에틸 아세테이트로 추출한 다음, 유기용매를 무수 소듐 설페이트로 건조, 여과하여 용매를 감압농축시킨 후, 크로마토그래피로 분리 회수하여 상기 화합물(1)을 얻는다.
이하, 본 발명을 상세히 설명한다.
본 발명에 따른 상기 화학식 1의 1-베타메틸-2-티올계 카바페넴 유도체의 제조방법을 설명하면 다음과 같다.
1) 상기 반응식 1 중의 화합물(9)을 염기 존재 하에서 상기 화학식 2의 티올 유도체(5 또는 8)과 반응시켜 보호화된 카바페넴 화합물(10 또는 12)을 얻는다.
상기 공정은 일반적인 방법의 카바페넴 유도체 제조시의 반응 조건에서 제조할 수 있으며, 0-5 ℃의 반응온도에서 염기로서 디이소프로필에틸아민을 사용하는 것이 바람직하다.
2) 화합물(10 또는 12)을 트리부틸 하이드라이드와 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라튬(0)을 사용하여 탈보호화시킨 뒤 HP-20으로 정제하면 최종화합물(11 또는 13)을 얻을 수 있다.
본 발명에 따른 상기 화학식 2의 서로 다른 작용기인 O와 S를 가지는 티올 유도체에 관한 두 가지 제조 방법을 설명하면 다음과 같다.
먼저 출발 물질로 (2S,4S)-1-알릴옥시카르보닐-4-트리틸티오-2-(메실옥시메틸)피롤리딘(1)을 사용하여 디엠에프(DMF) 용매 존재 하에서 소듐아자이드로 처리하여 아자이드 화합물(2)을 만들고, 상기 아자이드 화합물(2)에 트리페닐포스핀을 가하여 중간체인 아미노 화합물(3)을 합성한 후, 상기 중간체인 아미노 화합물(3)에 p-니트로페닐클로로포메이트를 가한 후 사이클릭아민을 치환시켜 사이클릭우레아 화합물(4a 내지 4c)을 합성한 다음, 이렇게 제조된 상기 사이클릭우레아 화합물(4a 내지 4c)을 트리에틸실란 존재 하에서 트리플로로아세트산으로 처리하여 티올 화합물(5a 내지 5c)를 만들었다.
또는, 출발 물질로 (2S,4S)-1-알릴옥시카르보닐-4-트리틸티오-2-(메실옥시메틸)피롤리딘(1)을 사용하여 디엠에프(DMF) 용매 존재하에서 소듐아자이드로 처리하여 아자이드 화합물(2)을 만들고, 상기 아자이드 화합물(2)에 트리페닐포스핀을 가하여 중간체인 아미노 화합물(3)을 합성한 후, 상기 중간체인 아미노 화합물(3)을 이황화탄소와 에틸클로로포메이트로 처리하여 이소티오시아네이트 화합물(6)을 생성하고, 상기 화합물(6)에 사이클릭아민을 치환시켜 사이클릭티오우레아 화합물(7a 및 7b, 7d 및 7e)을 합성한 다음, 이렇게 제조된 상기 사이클릭티오우레아 화합물(7a 및 7b, 7d 및 7e)을 트리에틸실란 존재 하에서 트리플로로아세트산으로 처리하여 티올 화합물(8a 및 8b, 8d 및 8e)을 만들었다.
[반응식 2]
(상기 반응식 2에서,
R은 피롤리딘, 히드록시피페리딘, 티오모르포린, 모르포린, 피페라진을 포함하는 사이클릭아민이다)
하기에서 실시예를 통하여 본 발명을 더 구체적으로 설명한다. 그러나, 아래의 실시예는 본 발명에 대한 이해를 돕기 위해 예시의 목적으로만 제공된 것일 뿐 본 발명의 범주 및 범위가 여기에 한정되지 않음을 밝혀둔다.
<실시예 1> (2
S
,4
S
)-1-알릴옥시카르보닐-4-트리틸티오-2-(메틸아자이드)피롤리딘(2)의 제조
(2S,4S)-1-알릴옥시카르보닐-4-트리틸티오-2-(메실옥시메틸)피롤리딘(1)(화합물 (1))(14.2 g, 26.4 mmol)과 소듐아자이드(8.59 g, 0.132 mol)를 정제된 디엠에프(DMF)(40 ㎖)로 용해한 후, 60 ℃로 12시간 반응시킨다. 반응 종결 후, 물(100 ㎖)을 붓고 에틸 아세테이트(50 ㎖)로 두 번 추출하며, 무수 소듐 설페이트로 건조, 여과하여 용매를 감압농축한 후, 크로마토그래피로 정제된 화합물(2) 9.0 g(수득률: 70.2%)의 노란색 오일을 얻었다.
1H-NMR(CDCl3): δ 1.88(m, 1H), 2.19(m, 1H), 2,82(d, 2H), 2.85-3.01(m, 2H), 3.88(m, 1H), 4.55(d, 2H, J=5.9 ㎐), 5.29(m, 2H), 5.88(m, 1H), 7.27(m, 9H), 7.47(m, 6H).
<실시예 2> (2
S
,4
S
)-1-알릴옥시카르보닐-4-트리틸티오-2-(메틸아미노)피롤리딘 (3)의 제조
(2S,4S)-1-알릴옥시카르보닐일-4-트리틸티오-2-(메틸아자이드)피롤리딘(2)(9.0 g, 18.0 mmol)과 트리페닐포스핀(5.36 g, 0.02 mol)을 정제된 테트라하이드로퓨란(THF)(20 ㎖)으로 용해시키고, 증류수(3.34 g, 0.18 mol)를 실온에서 천천히 적가한 후, 40 ℃로 11시간을 반응시킨다. 반응종결 후, 물(40 ㎖)을 붓고 에틸 아세테이드(40 ㎖)로 두 번 추출하고 소금물로 씻어준다. 유기층을 무수 마그네슘 설페 이트로 건조, 여과하여 용매를 감압농축한 후, 크로마토그래피로 정제된 화합물(3) 7.47 g(수득률: 88.3%)의 노란색 오일을 얻었다.
1H-NMR(CDCl3): δ 2.19(m, 2H), 2.74-2.83(bs, 3H), 3.34(d, 2H), 3.72(bs, 1H), 4.47-4.53(d, 2H), 5.21-5.29(m, 2H), 5.89(m, 1H), 7.23(m, 9H), 7.47(m, 6H).
<실시예 3> (2
S
,4
S
)-1-알릴옥시카르보닐-4-트리틸티오-2-[(티오몰포리닐카바모일)메틸아미노]피롤리딘(4a)의 제조
(2S,4S)-1-알릴옥시카르보닐-4-트리틸티오-2-(메틸아미노)피롤리딘(3)(2.0 g, 4.36 mmol)과 트리에틸아민(1.34 ㎖, 9.60 mmol)을 정제된 디클로로메탄(20 ㎖)으로 용해하여 0℃로 냉각시킨 후, p-니트로페닐 클로로포메이트(1.0 g, 4.96 mmol)를 0℃에서 천천히 적가시킨 후, 상온에서 1시간동안 교반한다. 이후, 티오몰포린(0.90 g, 8.73 mmol)을 상온에서 천천히 적가시킨 후, 동일한 온도에서 30분동안 반응시킨다. 반응 종결 후, 물(20 ㎖)을 붓고 디클로로메탄(20 ㎖)을 이용하여 유기층을 추출하고, 소금물로 씻어준다. 유기층을 무수 마그네슘 설페이트로 건조, 여과하여 용매를 감압농축한 후, 크로마토그래피로 정제된 화합물(4a) 1.0g(수득률: 39.0%)의 노란색 오일을 얻었다.
1H-NMR(CDCl3): δ 2.19(m, 2H), 2.53(bs, 4H), 2.72(s, 1H), 3.46(bs, 2H), 3.62(bs, 4H), 3.79(s, 2H), 4.11(t, 1H), 4.72(d, 2H, J=5.9 ㎐), 5.21-5.28(d, 2H), 5.86(m, 1H) 7.23(m, 9H), 7.47(m, 6H).
<실시예 4> (2
S
,4
S
)-1-알릴옥시카르보닐-4-트리틸티오-2-[(몰포리닐카바모일)메틸아미노]피롤리딘(4b)의 제조
(2S,4S)-1-알릴옥시카르보닐-4-트리틸티오-2-(메틸아미노)피롤리딘(3)(2.0 g, 4.36 mmol)과 트리에틸아민(1.34 ㎖, 9.60 mmol), 몰포린(0.76 g, 8.73 mmol)을 사용하여 상기 화합물(4a)의 합성법과 같은 방법으로 화합물(4b) 1.49 g(수득률: 60.1%)을 얻었다.
1H-NMR(CDCl3): δ 1.82(bs, 1H), 2.18(bs, 1H), 2.7(m, 1H), 3.30(m, 4H), 3.35(t, 2H), 3.62(t, 4H), 3.79(d, 1H), 4.55(d, 2H), 5.25(d, 3H), 5.90(m, 1H) 7.23(m, 9H), 7.47(m, 6H).
<실시예 5> (2
S
,4
S
)-1-알릴옥시카르보닐-4-트리틸티오-2-[(피롤리디닐카바모일)메틸아미노]피롤리딘(4c)의 제조
(2S,4S)-1-알릴옥시카르보닐-4-트리틸티오-2-(메틸아미노)피롤리딘(3)(2.0 g, 4.36 mmol)과 트리에틸아민(1.34 ㎖, 9.60 mmol), 피롤리딘(0.62 g, 8.73 mmol)을 사용하여 상기 화합물(4a)의 합성법과 같은 방법으로 화합물(4c) 1.3 g(수득률: 52.4%)을 얻었다.
1H-NMR(CDCl3): δ 1.84(s, 4H), 2.03(s, 2H), 2.74(m, 1H), 3.30(m, 4H), 3.55(bs, 2H), 3.88(bs, 1H), 4.50(bs, 2H), 5.25-5.34(m, 2H), 5.88(m, 1H), 7.24(m, 9H), 7.45(m, 6H).
<실시예 6> (2
S
,4
S
)-1-알릴옥시카르보닐-4-트리틸티오-2-(이소티오시아네이트메틸)피롤리딘(6)의 제조
(2S,4S)-1-알릴옥시카르보닐-4-트리틸티오-2-(메틸아미노)피롤리딘(3)(2.0 g, 4.36 mmol)과 트리에틸아민(0.66 ㎖, 4.79 mmol)을 정제된 테트라하이드로퓨란(20 ㎖)으로 용해하여 0℃로 냉각시킨 후, 이황화탄소(0.30 ㎖, 4.79 mmol)를 상온에서 천천히 주입시키고, 상온에서 1시간동안 반응하고, 에틸클로로포메이트(0.45 ㎖, 4.79 mmol)를 0℃에서 천천히 적가한 후, 상온에서 1시간동안 반응시킨다. 반응 종결 후, 물(30 ㎖)을 붓고 에틸 아세테이트(50 ㎖)를 이용하여 유기층을 추출하고, 소금물로 씻어준다. 유기층을 무수 마그네슘 설페이트로 건조, 여과하여 용매를 감압농축한 후, 크로마토그래피로 정제된 화합물(6) 2.0g(수득률: 91.6%)의 노란색 오일을 얻었다.
1H-NMR(CDCl3): δ 1.74(t, 2H), 2.81(bs, 1H), 3.51(bs, 1H), 3.78(bs, 2H), 3.95(bs, 2H), 4.72(d, 2H), 5.26(m, 2H), 5.85(m, 1H), 7.24(m, 9H), 7.45(m, 6H).
<실시예 7> (2
S
,4
S
)-1-알릴옥시카르보닐-4-트리틸티오-2-[(티오몰포리닐티오카바모일)메틸아미노]피롤리딘(7a)의 제조
(2S,4S)-1-알릴옥시카르보닐-4-트리틸티오-2-(이소티오시아네이트메틸)피롤리딘(6)(1.0 g, 1.99 mmol)을 메틸 알코올(20 ㎖)로 용해한 후, 티오몰포린(0.41 g, 3.99 mmol)을 상온에서 천천히 적가하고, 상온에서 2시간동안 반응시킨다. 반응 종결 후, 물(30 ㎖)을 붓고 에틸 아세테이트(30 ㎖)로 2번 유기층을 추출하고 소금물로 씻어준다. 유기층을 무수 마그네슘 설페이트로 건조, 여과하여 용매를 감압농축한 후, 크로마토그래피로 정제된 화합물(7a) 1.1 g(수득률: 94.5%)의 노란색 오일을 얻었다.
1H-NMR(CDCl3): δ 2.12(bs, 2H), 2.63(bs, 4H), 2.73(d, 1H), 3.36(m, 1H), 3.89(bs, 2H), 4.09-4.15(d, 4H), 4.72(d, 2H), 5.26(m, 2H), 5.85(m, 1H), 7.24(m, 9H), 7.45(m, 6H).
<실시예 8> (2
S
,4
S
)-1-알릴옥시카르보닐-4-트리틸티오-2-[(몰포리닐티오카바모일)메틸아미노]피롤리딘(7b)의 제조
(2S,4S)-1-알릴옥시카르보닐-4-트리틸티오-2-(이소티오시아네이트메틸)피롤리딘(6)(0.8 g, 1.59 mmol)과 몰포린(0.278 g, 3.19 mmol)을 사용하여 상기 화합물(7a)의 합성법과 같은 방법으로 화합물(7b) 1.16g(수득률: 85.5%)을 얻었다.
1H-NMR(CDCl3): δ 1.84(q, 2H), 3.07(bs, 1H), 3.10-3.18(m, 4H), 3.46(bs, 2H), 3.75(bs, 6H), 4.09(t, 1H), 4.72(m, 2H), 5.25(m, 3H), 5.90(m, 1H), 7.23(m, 9H), 7.47(m, 6H).
<실시예 9> (2
S
,4
S
)-1-알릴옥시카르보닐-4-트리틸티오-2-[(4-하이드록시피페리디닐티오카바모일)메틸아미노]피롤리딘(7d)의 제조
(2S,4S)-1-알릴옥시카르보닐-4-트리틸티오-2-(이소티오시아네이트메틸)피롤리딘(6)(1.1 g, 2.19 mmol)과 4-하이드록시 피페리딘(0.44 g, 4.39 mmol)을 사용하여 상기 화합물(7a)의 합성법과 같은 방법으로 화합물(7d) 1.02 g(수득률: 77.7%)을 얻었다.
1H-NMR(CDCl3): δ 1.45-1.78(bs, 4H), 2.18(bs, 2H), 2.68-2.94(bs, 4H), 3.29(m, 1H), 3.29(m, 1H), 3.82(m, 3H), 4.04(bs, 2H), 4.35(bs, 2H), 5.25-5.34(m, 2H), 5.86(m, 1H), 7.24(m, 9H), 7.47(m, 6H).
<실시예 10> (2
S
,4
S
)-1-알릴옥시카르보닐-4-트리틸티오-2-[(피페라지닐티오카바모일)메틸아미노]피롤리딘(7e)의 제조
(2S,4S)-1-알릴옥시카르보닐-4-트리틸티오-2-(이소티오시아네이트메틸)피롤리딘(6)(1.3 g, 2.59 mmol)과 피페라진(0.44 g, 5.19 mmol)을 사용하여 상기 화합 물(7a)의 합성법과 같은 방법으로 화합물(7e) 1.35 g(수득률: 88.8%)을 얻었다.
1H-NMR(CDCl3): δ 1.53(bs, 2H), 2.65-2.77(bs, 5H), 3.52(bs, 1H), 3.90(bs, 6H), 4.47(d, 2H), 5.25(d, 2H), 5.96(m, 1H), 7.23(m, 9H), 7.47(m, 6H).
<실시예 11> (2
S
,4
S
)-1-알릴옥시카르보닐-4-메캅토-2-[(티오몰포리닐카바모일)메틸아미노]피롤리딘(5a)의 제조
화합물(4a)(1.0 g, 1.70 mmol)을 디클로로메탄(10 ㎖)로 용해하여 0 ℃로 냉각시키고, 트리에틸실란(0.23 g, 2.04 mmol)과 트리플로로아세트산(2 ㎖)을 적가하여 30분동안 상온에서 교반시킨다. 감압으로 용매를 제거하며, 에틸 아세테이트(10 ㎖)를 붓고 10 % 소듐바이카르보네이트로 중성화한 후, 유기층을 추출한다. 유기용매를 무수 마그네슘 설페이트로 건조, 여과하고 용매를 감압농축한 후, 크로마토그래피로 정제된 화합물(5a) 0.32 g(수득률 55.4%)의 노란색 오일을 얻었다.
1H-NMR(CDCl3): δ 2.19(m, 2H), 2.53(bs, 4H), 2.72(s, 1H), 3.46(bs, 2H), 3.62(bs, 4H), 3.79(bs, 2H), 4.11(bs, 1H), 4.72(d, 2H, J=5.9 ㎐), 5.21-5.28(d, 2H), 5.86(bs, 1H).
화합물(5b 내지 5c, 8a 및 8b, 8d 및 8e)은 상기 화합물(5a)와 같은 방법으로 처리하여 상기 화합물(4b 내지 4c, 7a 및 7b, 7d 및 7e)로부터 얻었다.
<실시예 12> (2
S
,4
S
)-1-알릴옥시카르보닐-4-메캅토-2-[(몰포리닐카바모일)메틸아미노]피롤리딘(5b)의 제조
화합물(5b): 수득률 53.7%.
1H-NMR(CDCl3): δ 1.82(bs, 1H), 2.18(bs, 1H), 2.7(m, 1H), 3.30(m, 4H), 3.35(bs, 2H), 3.62(m, 4H), 3.79(m, 1H), 4.55(bs, 2H), 5.25(m, 3H), 5.90(m, 1H).
<실시예 13> (2
S
,4
S
)-1-알릴옥시카르보닐-4-메캅토-2-[(피롤리디닐카바모일)메틸아미노]피롤리딘(5c)의 제조
화합물(5c): 수득률 47.1%
1H-NMR(CDCl3): δ 1.84(s, 4H), 2.03(s, 2H), 2.74(m, 1H), 3.30(m, 4H), 3.55(bs, 2H), 3.88(bs, 1H), 4.50(bs, 2H), 5.25-5.34(m, 2H), 5.88(m, 1H).
<실시예 14> (2
S,
4
S
)-1-알릴옥시카르보닐-4-메캅토-2-[(티오몰포리닐티오카바모일)메틸아미노]피롤리딘(8a)의 제조
화합물(8a): 수득률 51.4%
1H-NMR(CDCl3): δ 2.12(bs, 2H), 2.63(bs, 4H), 2.73(m, 1H), 3.36(m, 1H), 3.89(bs, 2H), 4.09-4.15(bs, 4H), 4.72(bs, 2H), 5.26(m, 2H), 5.85(m, 1H).
<실시예 15> (2
S
,4
S
)-1-알릴옥시카르보닐-4-메캅토-2-[(몰포리닐티오카바모일)메틸아미노]피롤리딘(8b)의 제조
화합물(8b): 수득률 50.4%
1H-NMR(CDCl3): δ 1.84(m, 2H), 3.07(m, 1H), 3.10-3.18(m, 4H), 3.46(bs, 6H), 3.75(bs, 6H), 4.09(bs, 1H), 4.72(bs, 2H), 5.25(m, 3H), 5.90(m, 1H).
<실시예 16> (2
S
,4
S
)-1-알릴옥시카르보닐-4-메캅토-2-[(4-하이드록시피페리디닐티오카바모일)메틸아미노]피롤리딘(8d)의 제조
화합물(8d): 수득률 49.6%
1H-NMR(CDCl3): δ 1.45-1.78(bs, 4H), 2.18(bs, 2H), 2.68-2.94(bs, 4H), 3.29(m, 1H), 3.82(m, 3H), 4.04(bs, 2H), 4.35(bs, 2H), 5.25-5.34(m, 2H), 5.86(m, 1H).
<실시예 17> (2
S
,4
S
)-1-알릴옥시카르보닐-4-메캅토-2-[(피페라지닐티오카바모일)메틸아미노]피롤리딘(8e)의 제조
화합물(8e): 수득률 49.3%
1H-NMR(CDCl3): δ 1.53(bs, 2H), 2.65-2.77(bs, 5H), 3.52(bs, 1H), 3.90(bs, 6H), 4.47(m, 2H), 4.47(m, 2H), 5.25(m, 2H), 5.96(m, 1H).
<실시예 18> 알릴-(1
R
,5
S
,6
S
)-6-[(1
R
)-하이드록시에틸]-2-[(3
S
,5
S
)-5-(티오몰포리닐카바모일)메틸아미노-1-(알릴옥시카르보닐)피롤리딘-3-일티오]-1-메틸카바펜-2-엠-3-카르복실레이트(10a)의 제조
알릴-(1R,5S,5S)-3-(다이페닐포스포릴록시)-6-[(R)-1-하이드록시에틸]-1-메틸카바펜-2-엠-3-카르복실레이트(9)(0.45 g, 1.125 mmol)를 아세토나이트릴(10 ㎖)로 용해시켜 0℃로 냉각시킨다. 디이소프로필에틸아민(0.13 g, 1.0 mmol)을 적가하고, 아세토나이트릴(10 ㎖)로 화합물(5a)(1.0 g, 1.70 mmol)을 용해하여 적가한 후, 8시간동안 교반하여주고, 반응종결시 용매를 감압증류로 제거하고, 에틸 아세테이트(40 ㎖)로 용해하여 물(30 ㎖)로 씻어준다. 유기층을 얻어 무수 마그네슘 설페이트로 건조, 여과하고 용매를 감압농축한 후, 크로마토그래피로 정제된 화합물(10a)의 노란색 고체를 0.42 g(수득률: 61.2%) 얻었다.
1H-NMR(CDCl3): δ 1.24(d, 3H, J=7.2 ㎐), 1.33(d, 3H, J=6.3 ㎐), 1.80(bs, 2H), 2.57(bs, 5H), 2.95(dd, 1H, J=3.2 and 3.3 ㎐), 3.30(bs, 1H, J=2.5 and 2.6 ㎐), 3.31(d, 1H), 3.40(m, 2H), 3.61(bs, 1H), 4.05(bs, 2H), 4.20(bs, 1H), 4.78-4.79(m, 4H), 5.26-5.55(m, 4H), 5.89(m, 2H).
화합물(10b 내지 10c, 12a 및 12b, 12d 및 12e)은 상기 화합물(10a)의 합성법과 같은 방법으로 처리하여 합성하였다.
<실시예 19> 알릴-(1
R
,5
S
,6
S
)-6-[(1
R
)-하이드록시에틸]-2-[(3
S,
5
S
)-5-(몰포리닐카바모일)메틸아미노-1-(알릴옥시카르보닐)피롤리딘-3-일티오]-1-메틸카바펜-2-엠-3-카르복실레이트(10b)의 제조
화합물(10b): 수득률 53.8%
1H-NMR(CDCl3): δ 1.25(d, 3H), 1.34(d, 3H), 1.89(bs, 4H), 2.04(bs, 2H), 2.60(bs, 1H), 3.24(bs, 2H), 3.32(s, 6H), 3.72(s, 6H), 4.10(bs, 1H), 4.69(bs, 4H), 5.26-5.30(bs, 4H), 5.95(m, 2H).
<실시예 20> 알릴-(1
R,
5
S,
6
S
)-6-[(1
R
)-하이드록시에틸]-2-[(3
S,
5
S
)-5-(피롤리디닐카바모일)메틸아미노-1-(알릴옥시카르보닐)피롤리딘-3-일티오]-1-메틸카바펜-2-엠-3-카르복실레이트(10c)의 제조
화합물(10c): 수득률 51.7%
1H-NMR(CDCl3): δ 1.25(d, 3H), 1.34(d, 3H), 1.89(bs, 4H), 2.04(bs, 2H), 2.60(bs, 1H), 3.24(bs, 2H), 3.32(s, 6H), 3.72(s, 6H), 4.10(bs, 1H), 4.69(m, 4H), 5.26-5.30(m, 4H), 5.95(m, 2H).
<실시예 21> 알릴-(1
R,
5
S,
6
S
)-6-[(1
R
)-하이드록시에틸]-2-[(3
S,
5
S
)-5-(티오몰포리 닐티오카바모일)메틸아미노-1-(알릴옥시카르보닐)피롤리딘-3-일티오]-1-메틸카바펜-2-엠-3-카르복실레이트(12a)의 제조
화합물(12a): 수득률 61.4%
1H-NMR(CDCl3): δ 1.27(d, 3H), 1.37(d, 3H), 1.80(bs, 2H), 2.19(bs, 2H), 2.67(s, 4H), 3.59(bs, 3H), 3.83(bs, 2H), 4.14(m, 4H), 4.27(bs, 4H), 4.56(d, 2H), 4.82(m, 2H), 5.23-5.48(m, 4H), 5.92-6.03(m, 2H).
<실시예 22> 알릴-(1
R,
5
S,
6
S
)-6-[(1
R
)-하이드록시에틸]-2-[(3
S,
5
S
)-5-(몰포리닐티오카바모일)메틸아미노-1-(알릴옥시카르보닐)피롤리딘-3-일티오]-1-메틸카바펜-2-엠-3-카르복실레이트(12b)의 제조
화합물(12b): 수득률 61.4%
1H-NMR(CDCl3): δ 1.25(d, 3H), 1.34(d, 3H), 2.21(bs, 2H), 2.61(bs, 1H), 3.65(s, 4H), 3.81(s, 7H), 4.11(m, 1H), 4.58(m. 2H), 4.82(m, 2H), 5.28(m, 4H), 5.97(m, 2H).
<실시예 23> 알릴-(1
R,
5
S,
6
S
)-6-[(1
R
)-하이드록시에틸]-2-[(3
S,
5
S
)-5-(4-하이드록시피페리디닐티오카바모일)메틸아미노-1-(알릴록시카르보닐)피롤리딘-3-일티오]-1-메틸카바펜-2-엠-3-카르복실레이트(12d)의 제조
화합물(12d): 수득률 49.8%
1H-NMR(CDCl3): δ 1.25(d, 3H), 1.36(d, 3H), 1.59-1.91(bs, 4H), 1.94(bs, 2H), 2.61(bs, 1H), 2.68(bs, 4H), 3.25(bs, 2H), 3.53(m, 5H), 4.58(bs, 2H), 4.78(m, 2H), 5.29(m, 4H), 5.93(m, 2H).
<실시예 24> 알릴-(1
R,
5
S,
6
S
)-6-[(1
R
)-하이드록시에틸]-2-[(3
S,
5
S
)-5-(피페라지닐티오카바모일)메틸아미노-1-(알릴옥시카르보닐)피롤리딘-3-일티오]-1-메틸카바펜-2-엠-3-카르복실레이트(12e)의 제조
화합물(12e): 수득률 51.4%
1H-NMR(CDCl3): δ 1.26(d, 3H), 1.39(d, 3H), 1.72(bs, 2H), 2.61(bs, 1H), 3.60(s, 4H), 3.90(bs, 8H), 4.24(bs, 2H), 4.63(m, 4H), 5.26(m, 4H), 5.96(m, 2H).
<실시예 25> (1
R,
5
S,
6
S
)-6-[(1
R
)-하이드록시에틸]-2-[({(3
S,
5
S
)-5-(티오몰포리닐카바모일)메틸아미노}피롤리딘-3-일티오]-1-메틸카바펜-2-엠-3-카르복시레이트(11a)의 제조
화합물(10a)(0.42 g, 0.68 mmol)을 디클로로메탄으로 용해시킨 후 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라튬(0)과 n-트리부틸 하이드라이드를 0 ℃에서 천천히 주입 시키고, 상온에서 3시간동안 반응시킨다. 반응 종결 후, 물(10㎖)로 추출하고 에테르(10 ㎖)로 두 번을 씻어주고, 물층을 다이아이온(Diaion) HP-20 컬럼으로 정제하고, UV를 이용하여 298 nm인 부분을 모아서 동결건조시켜 흰색의 최종 화합물(11a) 0.07 g(수득률: 24.3%)을 얻었다.
UV λmax : 298 nm. mp :145∼151℃(dec.). -1H-NMR(D2O): δ 1.24(d, 3H, J=6.9 ㎐), 1.33(d, 3H, J=6.3 ㎐), 1.80(bs, 2H), 2.57(bs, 5H), 2.95(dd, 1H, J=3.3 and 3.3 ㎐), 3.30(bs, 1H, J=2.5 and 2.6 ㎐), 3.31(d, 1H), 3.40(m, 2H), 3.61(bs, 1H), 4.05(bs, 2H), 4.20(bs, 1H).
화합물(11b 및 11c, 13a 및 13b, 13d 및 13e)는 상기 화합물(11a)와 같은 방법으로 처리하여, 상기 화합물(10b 및 10c, 12a 및 12b, 12d 및 12e)로부터 얻었다.
<실시예 26> (1
R,
5
S,
6
S
)-6-[(1
R
)-하이드록시에틸]-2-[({(3
S,
5
S
)-5-(몰포리닐카바모일)메틸아미노}피롤리딘-3-일티오]-1-메틸카바펜-2-엠-3-카르복시레이트(11b)의 제조
화합물(11b): 수득률 29.2 %
UV λmax : 298 nm. mp : 145-151 ℃(dec.). -1H-NMR(D2O): δ 1.25(d, 3H), 1.34(d, 3H), 1.89(bs, 4H), 2.04(bs, 2H), 2.60(bs, 1H), 3.24(bs, 2H), 3.32(s, 6H), 3.72(s, 6H), 4.10(bs, 1H).
<실시예 27> (1
R,
5
S,
6
S
)-6-[(1
R
)-하이드록시에틸]-2-[({(3
S,
5
S
)-5-(피롤리디닐카바모일)메틸아미노}피롤리딘-3-일티오]-1-메틸카바펜-2-엠-3-카르복시레이트(11c)의 제조
화합물(11c): 수득률 23.8 %
UV λmax : 298 nm. mp : 145-151 ℃(dec.). -1H-NMR(D2O): δ 1.14(d, 3H), 1.24(d, 3H), 1.80(bs, 4H), 2.60(bs, 1H), 3.22(s, 6H), 3.34(t, 2H), 3.50(s, 2H), 3.55(s, 3H), 3.60(s, 1H) 4.10(bs, 1H).
<실시예 28> (1
R,
5
S,
6
S
)-6-[(1
R
)-하이드록시에틸]-2-[({(3
S,
5
S
)-5-(티오몰포리닐티오카바모일)메틸아미노}피롤리딘-3-일티오]-1-메틸카바펜-2-엠-3-카르복시레이트(13a)의 제조
화합물(13a): 수득률 29.2%
UV λmax : 298 nm. mp : 145-151 ℃(dec.). -1H-NMR(D2O): δ 1.07(d, 3H), 1.14(d. 3H), 1.68(bs, 2H), 2.60(s, 5H), 3.18-3.35(m, 4H), 3.53(bs, 2H), 3.55(m, 2H), 3.89(bs, 3H), 3.94(s, 4H).
<실시예 29> (1
R,
5
S,
6
S
)-6-[(1
R
)-하이드록시에틸]-2-[({(3
S,
5
S
)-5-(몰포리닐티오카바모일)메틸아미노}피롤리딘-3-일티오]-1-메틸카바펜-2-엠-3-카르복시레이트(13b)의 제조
화합물(13b): 수득률 22.6%
UV λmax : 298 nm. mp : 145-151 ℃(dec.). -1H-NMR(D2O): δ 1.08(d, 3H), 1.18(d, 3H), 1.84(s, 2H), 2.61(bs, 1H), 3.58(s, 4H), 3.63(s, 7H), 4.11(m, 1H).
<실시예 30> (1
R,
5
S,
6
S
)-6-[(1
R
)-하이드록시에틸]-2-[({(3
S,
5
S
)-5-(4-하이드록시피페리디닐 티오카바모닐)메틸아미노}피롤리딘-3-일티오]-1-메틸카바펜-2-엠-3-카르복시레이트(13d)의 제조
화합물(13d): 수득률 21.5%
UV λmax : 298 nm. mp : 145-151 ℃(dec.). -1H-NMR(D2O): δ 1.07(d, 3H), 1.17(d, 3H), 1.36(bs, 4H), 1.79(bs, 2H), 2.58(bs, 1H), 3.23(bs, 4H), 3.53(m, 3H), 3.85(s, 4H), 4.08(s, 3H).
<실시예 31> (1
R,
5
S,
6
S
)-6-[(1
R
)-하이드록시에틸]-2-[({(3
S,
5
S
)-5-(피페라지닐 티 오카바모닐)메틸아미노}피롤리딘-3-일티오]-1-메틸카바펜-2-엠-3-카르복시레이트(13e)의 제조
화합물(13e): 수득률 21.5%
UV λmax : 298 nm. mp : 145-151 ℃(dec.). -1H-NMR(D2O): δ 1.00(d, 3H), 1.12(d, 3H), 1.51(bs, 2H), 2.44(bs, 2H), 3.03(s, 4H), 3.30(s, 2H), 3.55(bs, 2H), 3.77-3.89(bs, 6H), 4.05(bs, 2H).
실험예 1. 항균활성 측정
본 발명의 상기 화학식 1의 사이클릭우레아기를 포함하는 피롤리딘 치환체를 가지는 1-베타메틸카바페넴 유도체의 항균활성은 MIC 측정법을 이용하여 측정하였다. 이 때, 항균활성은 시험관내에서 뮬러-힌톤 배지(Muller-Hinton Broth)를 이용한 한천희석방법으로 결정된 최소생육저해농도 즉, MIC(Minimum Inhibitory concentration)(㎍/㎖)로 나타내었다.
먼저, 계열희석(104 CFU/㎖ 내지 107 CFU/㎖)에 의해 각기 다른 시료 농도를 가지는 각각의 고체 평판배지를 준비한 다음, 하기 표 1의 시험 세균을 고체배지 상에 접종하고(106 셀 정도) 37 ℃에서 18시간 동안 배양한 후, 세균의 집락 형성을 저해하는 고체배지의 최소 농도를 결정하여, 이를 MIC로 하였다. 이 때, 대조군으로는 이미페넴(Imipenem) 및 메로페넴(Meropenem)을 사용하였다.
그 결과, 하기 표 1에 나타낸 바와 같이, 본 발명의 사이클릭우레아기를 포함하는 피롤리딘 치환체를 가지는 1-베타메틸카바페넴 유도체는 대조군인 이미페넘(Imipenem) 및 메로페넘(Meropenem)과 거의 유사한 항균활성을 나타냄을 알 수 있다.
* MLC(㎍/㎖)는 한천 희석 방법에 의해 결정됨
IPM=이미페넴(Imipenem), MPM=메로페넴(Meropenem)
A: 스트렙토코쿠스 피오게네스(Streptococcus pyogenes) 308, B: 스트렙토코쿠스 피오게네스 77, C: 스트렙토코쿠스 아우레우스(Streptococcus aureus) SG 511, D: 스트렙토코쿠스 아우레우스 503, E: 에스체리시아 콜리(Escherichia coli) DCO, F: 에스체리시아 콜리 1507 E, G: 살모넬라 티피뮤리움(Salmonella typhimurium), H: 엔테로박터 클로아세(Enterobacter cloacae) P 99, I: 엔테로박터 클로아세 1321 E
이상에서 설명한 바와 같이, 본 발명에 의한 1-베타메틸카바페넴 유도체는 내성균에 강할 뿐 아니라 항균활성이 뛰어난 O와 S의 작용기가 포함되어져 있는 사이클릭우레아기를 포함하여 내성균에 매우 강할 뿐만 아니라 항균활성도 매우 뛰어난 효과가 있다. 따라서, 본 발명에 의한 1-베타메틸카바페넴 유도체는 항생제로서 유용하게 사용될 수 있다.
Claims (7)
- 하기 화학식 I로 표시되는 것을 특징으로 하는 사이클릭우레아기를 포함하는 피롤리딘 치환체를 가지는 1-베타메틸카바페넴 유도체.[화학식 1]
(상기 화학식 1에서,X는 산소 또는 황이고, R은 피롤리딘, 히드록시피페리딘, 티오모르포린, 모르포린, 피페라진을 포함하는 사이클릭아민이다) - 제 1항에 있어서,상기 화학식 1로 표시되는 1-베타메틸카바페넴 유도체는(1R,5S,6S)-6-[(1R)-하이드록시에틸]-2-[({(3S,5S)-5-(티오몰포리닐카바모일)메틸아미노}피롤리딘-3-일티오]-1-메틸카바펜-2-엠-3-카르복시레이트, (1R,5S,6S)-6-[(1R)-하이드록시에틸]-2-[({(3S,5S)-5-(몰포리닐카바모일)메틸아미 노}피롤리딘-3-일티오]-1-메틸카바펜-2-엠-3-카르복시레이트, (1R,5S,6S)-6-[(1R )-하이드록시에틸]-2-[({(3S,5S)-5-(피롤리디닐카바모일)메틸아미노}피롤리딘-3-일티오]-1-메틸카바펜-2-엠-3-카르복시레이트, (1R,5S,6S)-6-[(1R)-하이드록시에틸]-2-[({(3S,5S)-5-(티오몰포리닐티오카바모일)메틸아미노}피롤리딘-3-일티오]-1-메틸카바펜-2-엠-3-카르복시레이트, (1R,5S,6S)-6-[(1R)-하이드록시에틸]-2-[({(3S,5S)-5-(몰포리닐티오카바모일)메틸아미노}피롤리딘-3-일티오]-1-메틸카바펜-2-엠-3-카르복시레이트, (1R,5S,6S)-6-[(1R)-하이드록시에틸]-2-[({(3S, 5S)-5-(4-하이드록시피페리디닐 티오카바모닐)메틸아미노}피롤리딘-3-일티오]-1-메틸카바펜-2-엠-3-카르복시레이트, 또는 (1R,5S,6S)-6-[(1R)-하이드록시에틸]-2-[({(3S, 5S)-5-(피페라지닐 티오카바모닐)메틸아미노}피롤리딘-3-일티오]-1-메틸카바펜-2-엠-3-카르복시레이트인 것을 특징으로 하는 사이클릭우레아기를 포함하는 피롤리딘 치환체를 가지는 1-베타메틸카바페넴 유도체.
- 하기 반응식 1 중의 화합물(9)을 염기 존재하에 하기 화학식 2로 표시되는 티올 유도체(5 또는 8)와 반응시켜 보호 카바페넴 유도체(10 또는 12)를 제조하는 단계(a); 및 상기 단계(a)에서 얻은 보호 카바페넴 유도체(10 또는 12)를 탈보호 반응시켜 1-베타메틸카바페넴 유도체(11 또는 13)를 제조하는 단계(b)를 포함하여 구성되는 것을 특징으로 하는 사이클릭우레아기를 포함하는 피롤리딘 치환체를 가지는 1-베타메틸카바페넴 유도체.[반응식 1]
(상기 반응식 1에서,R은 피롤리딘, 히드록시피페리딘, 티오모르포린, 모르포린, 피페라진을 포함하는 사이클릭아민이다)[화학식 2]
(상기 화학식 2에서,X는 산소 또는 황이고, R은 피롤리딘, 히드록시피페리딘, 티오모르포린, 모 르포린, 피페라진을 포함하는 사이클릭아민이다) - 제 3항에 있어서,상기 단계(a)의 염기는 디이소프로필에틸아민인 것을 특징으로 하는 사이클릭우레아기를 포함하는 피롤리딘 치환체를 가지는 1-베타메틸카바페넴 유도체.
- 제 1항의 1-베타메틸카바페넴 유도체를 제조하기 위해 사용되는 하기 화학식 2로 표시되는 것을 특징으로 하는 티올 유도체.[화학식 2]
(상기 화학식 2에서,X는 산소 또는 황이고, R은 피롤리딘, 히드록시피페리딘, 티오모르포린, 모르포린, 피페라진을 포함하는 사이클릭아민이다) - 제 5항에 있어서, 상기 화학식 2로 표시되는 티올 유도체는(2S,4S)-1-알릴옥시카르보닐-4-메캅토-2-[(티오몰포리닐카바모일)메틸아미노]피롤리딘, (2S,4S)-1-알릴옥시카르보닐-4-메캅토-2-[(몰포리닐카바모일)메틸아미노]피롤리딘, (2S,4S)-1-알릴옥시카르보닐-4-메캅토-2-[(피롤리디닐카바모일)메틸아미노]피롤리딘, (2S,4S)-1-알릴옥시카르보닐-4-메캅토-2-[(티오몰포리닐티오카바모일)메틸아미노]피롤리딘, (2S,4S)-1-알릴옥시카르보닐-4-메캅토-2-[(몰포리닐티오카바모일)메틸아미노]피롤리딘, (2S,4S)-1-알릴옥시카르보닐-4-메캅토-2-[(4-하이드록시피페리디닐티오카바모일)메틸아미노]피롤리딘, 또는(2S,4S)-1-알릴옥시카르보닐-4-메캅토-2-[(피페라지닐티오카바모일)메틸아미노]피롤리딘인 것을 특징으로 하는 티올 유도체.
- 하기 반응식 2 중의 N-보호화된 트리틸티오 피롤리딘(1)을 디엠에프(DMF) 용매 존재하에서 소듐아자이드로 처리하여 아자이드 화합물(2)을 제조하는 단계(a); 상기 단계(a)의 아자이드 화합물(2)에 트리페닐포스핀을 가하여 중간체인 아미노 화합물(3)을 제조하는 단계(b); 상기 단계(b)의 아미노 화합물(3)에 p-니트로페닐클로로포메이트를 가한 후 사이클릭아민을 치환시켜 사이클릭우레아 화합물(4)을 얻는 단계(c); 및 상기 단계(c)의 사이클릭우레아 화합물(4)을 트리에틸실란 존재 하에서 트리플로로아세트산으로 처리하여 티올 화합물(5)을 수득하는 단계(d)를 포함하여 구성되거나,하기 반응식 2 중의 N-보호화된 트리틸티오 피롤리딘(1)을 디엠에프(DMF) 용 매 존재하에서 소듐아자이드로 처리하여 아자이드 화합물(2)을 제조하는 단계(a′); 상기 단계(a)의 아자이드 화합물(2)에 트리페닐포스핀을 가하여 중간체인 아미노 화합물(3)을 제조하는 단계(b′); 상기 단계(b′)의 아미노 화합물(3)을 이황화탄소와 에틸클로로포메이트로 처리하여 이소티오시아네이트 화합물(6)을 얻는 단계(c′); 상기(c′)단계의 화합물(6)에 사이클릭아민을 치환시켜 사이클릭티오우레아 화합물(7)을 얻는 단계(d′); 및 상기 단계(d′)의 사이클릭티오우레아 화합물(7)을 트리에틸실란 존재 하에서 트리플로로아세트산으로 처리하여 티올 화합물(8)을 수득하는 단계(e′)를 포함하여 구성되는 것을 특징으로 하는 제 5항의 화학식 2로 표시되는 티올 유도체의 제조 방법.[반응식 2]
(상기 반응식 2에서,R은 피롤리딘, 히드록시피페리딘, 티오모르포린, 모르포린, 피페라진을 포함하는 사이클릭아민이다)
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