DE3048657A1 - 7(alpha)-methoxycephalosporinderivate, verfahren zu deren herstellung und antibakterielle arzneimittel, welche diese derivate enthalten - Google Patents
7(alpha)-methoxycephalosporinderivate, verfahren zu deren herstellung und antibakterielle arzneimittel, welche diese derivate enthaltenInfo
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Description
HOFFMANN · EITLE & PARTNER » - . „ ~ r «
PATENTANWÄLTE 0 U H P 0 0 /
DIPL.-ING. K. FOCHSLE · DR. RER. NAT. B. HANSEN
ARABELLASTRASSE * · D-8000 MO N CH EN 81 · TE LE FON (089) 911087 · TELEX 05-29019 (PATH E)
34 414 o/wa "
EISAI CO., LTD., TOKYO / JAPAN
-Methoxycephalosporinderivate, Verfahren zu deren
Herstellung und antibakterielle Arzneimittel, welche diese Derivate enthalten
Die Erfindung betrifft neue TcC-Methoxycephalosporin
derivate der allgemeinen Formel (I)
CONH-CH-CONHnI Λ
COOH
oder deren pharmazeutisch annehmbaren Salze, worin R1
Niedrigalkanoyloxy, Carboxyalkylthio oder stickstoffhaltiges heterozyklisches Thio, das einen Substituenten
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haben kann, bedeutet, R2 Wasserstoff oder Hydroxy bedeutet,
R3, R., Rr und Rg jeweils eine Gruppe ausgewählt
aus der Klasse bestehend aus Wasserstoff, Hydroxy, Niedrigalkanoyloxy, Alkoxy, Alkyl, Halogen, Aralkyloxy,
Nitro, Alkoxycarbonyloxy und chlorsubstituiertem Alkoxycarbonyloxy
bedeutet. Die Erfindung betrifft auch ein Verfahren zur Herstellung der Verbindung und antibakterielle
Arzneimittel, welche diese enthalten.
Die Substituenten R3, R4, R5 und Rg in Formel (I)
können eine Niedrigalkanoyloxygruppe bedeuten, wie Acetoxy, Propionyloxy und dergleichen, eine Alkoxygruppe,
wie Methoxy, Ethoxy, Propoxy und dergleichen, Alkylgruppen,
wie Methyl, Ethyl, n-Propyl, i-Propyl,, n-Butyl,
t-Butyl und dergleichen, Halogenatome, wie Chlor, Brom und dergleichen,Aralkyloxygruppen, wie Benzyloxy,
Phenethyloxy und dergleichen, Alkoxycarbonyloxygruppen, wie Methoxycarbonyloxy, Ethoxycarbonyloxy und dergleichen,
und chlorsubstituierte Alkoxycarbonyloxygruppen, wie 2,2,2-Trichlorethoxycarbonyloxy.
Als Substituenten R- können erwähnt werden die Carboxyalkylthiogruppen,
wie Carboxymethylthio, Carboxyethylthio und dergleichen, sowie auch Niedrigalkanoyloxygruppen,
wie Acetoxy, Propionyloxy und dergleichen.
Der Ausdruck "stickstoffhaltiges heterozyklisches Thio, welches substituiert sein kann" und das für R1 in der
Formel (I) stehen kann, bedeutet eine substituierte oder unsubstituierte heterozyklische Thiogruppe, enthaltend
ein oder mehrere Stickstoffatome als Heteroatome. Die stickstoffhaltige, heterozyklische Gruppe kann eine
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mono- oder polyzyklische Gruppe sein. Die stickstoffhaltige, heterozyklische Gruppe kann ein oder mehrere
Stickstoffatome als einziges oder für mehrere Heteroatome enthalten oder sie kann auch weitere Heteroatome
ausser Stickstoff enthalten, wie Schwefel oder Sauerstoff.
Typische stickstoffhaltige, heterozyklische Gruppen
sind beispielsweise Pyrrolyl, Pyridyl und deren N-Oxide, Imidazolyl, Pyrazolyl, Pyrimidinyl, Pyridazinyl,
1H-1,2,4-Triazolyl, 4H-1,2,4-Triazolyl, 1H-1,2,3-Triazolyl,
2H-1,2,3-Triazolyl, 1H-Tetrazolyl, 2H-Tetrazolyl,
Thiazolyl, 1,2,3-Thiadiazolyl, 1,2,4-Thiadiazolyl, 1,3,4-Thiadiazolyl,
Oxazolyl, 1,3,4-Oxadiazolyl, 1,2,5-Oxadiazolyl,
Morpholin, Benzothiazolyl, Benzoxazolyl und dergleichen. Diese Gruppen können einen oder mehrere
Substituenten haben. Beispiele für solche Substituenten sind Alkylgruppen, wie Methyl, Ethyl, Propyl, Isopropyl
und dergleichen; Dialkylaminoalkylgruppen, wie Dimethylaminoethyl, Dimethylaminomethyl, Diethylaminoethyl.und
dergleichen; Alkoxycarbonylalkylgruppen, wie Methoxycarbonylmethyl, Ethoxycarbonylmethyl und dergleichen
und Carboxyalkylgruppen, wie Carboxymethyl oder Carboxyethyl.
Als pharmazeutisch annehmbare Salze der Verbindung der Formel (I) sind geeignet beispielsweise Alkalisalze,
wie die Salze von Natrium oder Kalium, sowie auch von Kalzium, Ammonium, Triethylamin, Dicyclohexylamin,
Prokain und dergleichen. Beispiele für solche Salze sind im allgemeinen Carboxylatsalze, wobei jedoch, wenn
Rc in der Formel (I) Hydroxy bedeutet, auch das Salz
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dieser Hydroxygruppe gemeint sein kann.
Die erfindungsgemässen Verbindungen werden nach dem folgenden Verfahren hergestellt:
Eine Verbindung der allgemeinen Formel (II)
9CHs
CH-CONlI J
COOH
worin R1 und R2 die vorher angegebenen Bedeutungen
haben, oder ein Salz oder ein Hydrat davon, wird mit einer Verbindung der allgemeinen Formel (III)
R5 0
(in)
worin R3, R4, Rg und Rg die vorher angegebenen Bedeutungen
haben, oder einem reaktiven Deriyat davon, umgesetzt, wobei man die erfindungsgemässen Verbindungen
der Formel (I) erhält, worauf man gewünschtenfalls diese in das Salz überführt.
Bei dieser Umsetzung ist in dem Falle, dass die Verbindung
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der Formel (III) eine Carboxylsäure (-COOH) ist, es bevorzugt,
die Umsetzung in Gegenwart eines Kondensationsmittels, z.B. von N,N'-Dicyclohexylcarbodiimid,
N,N'-Diethylcarbodiimid, N-Cyclohexyl-N'-morpholinethylcarbodiimid,
Phosphorsäureethylester, Phosphoroxychlorid,
Oxalylchlorid und dergleichen durchzuführen. Verwendet man ein reaktives Derivat der Carboxylgruppe
der Verbindung der Formel (III), so sind geeignete reaktive Derivate Säurehalogenide, wie Säurechlorid,
Säurebromid und dergleichen, oder symmetrische Säureanhydride sov/ie auch gemischte Säureanhydride, die
sich ableiten von Chlorkohlensäureester, Trimethylessigsäure,
Diphenylessigsäure und dergleichen oder auch aktive Ester, die sich von 2-Mercaptopyridin, Cyanomethanol,
p-Nitrophenol, 2,4-pinitrophenol, Pentachlorphenol
und dergleichen ableiten, sowie auch aktive Säureamide, die sich von N-Acylsaccharin oder N-Acylphthalimid ableiten.
Die Umsetzung kann in einem inerten Lösungsmittel bei Temperaturen zwischen -50 bis +50, vorzugsweise -20
bis +300C, in Gegenwart oder in Abwesenheit eines basischen
Reagenzes oder eines Silylierungsmittels vorgenommen
werden.
Typische Beispiele für inerte Lösungsmittel sind, Aceton, Tetrahydrofuran, Dimethylacetamid, Dimethylformamid,
Dioxan, Dichlormethan, Chloroform, Benzol, Toluol, Ethylacetat oder Mischungen davon.
Typische basische Reagentien sind beispielsweise Alkalihydroxide, wie Natriumhydroxid, Kaliumhydroxid und
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dergleichen, Alkalihydrogenkarbonate, wie Natriumhydrogenkarbonat,
Kaliumhydrogenkarbonat und dergleichen, Amine, wie Triethylamin, Pyridin, Dimethylanilin oder
N-Methylmorpholin.
Typische Silylierungsmittel sind beispielsweise N,O-bis-(Trimethylsilyl)acetamid,
Hexamethyldisilazan oder Trimethylsilylacetamid.
Die Verbindung der Formel (III), die als Ausgangsverbindung in dem erfindungsgemässen Syntheseprozess verwendet
wird, kann durch Oxidation des entsprechenden Chromonaldehyds unter Verwendung von Oxidationsmitteln,
wie Natriumchlorit-Sulfamsäure, Jones-Reagenz (siehe
hierzu "Reagents for Organic Synthesis" Bd. 1, Seite 142) und dergleichen hergestellt werden. Soll die Hydroxylgruppe
als Substituent in der Verbindung der Formel (III) vorhanden sein, so kann man diese Verbindung herstellen,
indem man den Chromonaldehyd, der eine Acyloxygruppe an der Stellung der Hydroxylgruppe enthält,
nach dem oben beschriebenen Verfahren, worauf man dann das oxidierte Produkt hydrolysiert. Das Säurehalogenid
der Verbindung der Formel (III) erhält man durch Umsetzung der Verbindung der Formel (III) mit einem HaIogenierungsmittel,
wie Phosphorpentachlorid oder Thionylchlorid.
Den Chromonaldehyd kann man in üblicher Weise herstellen, wie es beispielsweise in"Tetrahedron", Bd. 30,
Seite 3553 (1974) beschrieben wird.
Die Verbindung der Formel (II), die ein weiteres
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Ausgangsprodukt für die Synthese der erfindungsgemässen
Verbindung ist, kann man nach Verfahren herstellen, wie sie beispielsweise in der japanischen Offenlegungsschrift
931/72 und der japanischen Offenlegungsschrift 68193/77 beschrieben sind.
Die erfindungsgemässen Verbindungen der Formel (I), in denen R1 Carboxyalkylthio, stickstoffhaltiges, heterozyklisches
Thio, das substituiert sein kann, bedeutet, erhält man wie folgt:
Eine Verbindung der allgemeinen Formel (IV) R. 0 OCH
R, ^ ^.^ ^.^ /CONH-CH-CONH ( s
(IV)
, N. /I
R- . I^ o' T CH20C0CH3
R6 · COOH
worin R^, R^, R4, Rj- und Rfi die vorher angegebenen Bedeutungen
haben, oder ein Salz oder ein Hydrat davon, wird mit einer Verbindung der Formel (V)
R7-H
worin R7 Carboxyalkylthio oder stickstoffhaltiges,
heterozyklisches Thio bedeutet, das gegebenenfalls substituiert sein kann, umgesetzt.
Die Umsetzung wird zunächst in einem Lösungsmittel, wie Wasser, einer Pufferlösung und einer Temperatur bei 50
bis 70 C in Gegenwart von Natriumhydrogencarbonat,
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Natriumhydroxid und/oder dergleichen durchgeführt.
Die erfindungsgemässen Verbindungen der Formel (I), worin
R1 5-Tetrazolylthio, 2-(1,3,4-Thiadiazolyl)thio oder
2-(1,3,4-Oxadiazolyl)thio, jeweils mit Carboxymethyl,
bedeuten, kann man wie folgt herstellen:
Eine Verbindung der allgemeinen Formel (VI)
R* 0 ' OCH .j
η' 13 n ? 3
Ki .CONH-CH-COHN f ς
j"!
R6 « COOH
R2
worin R2 die vorher angegebene Bedeutung hat und R1^, R'4
R'c und R'g Wasserstoff oder Hydroxyl bedeuten und A
einen Tetrazolring, einen 1,3,4-Thiadiazolring oder
1,3,4-Oxadiazolring bedeuten und Rg Niedrigalkyl darstellt,
oder ein Salz davon, wird in Gegenwart einer Base hydrolysiert, wobei man eine Verbindung der Formel
(VII) erhält,
, RÖ O QCH_
ίΓ\ ^- , ^.^^CONH-CH-CONH !
y }\ . \\ ■ S—s>« ■ (viii
ι, I^ Ij o^ ---^*-- CH2-S-A-CH2COOH
6 · · COOH
R2
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worin R2/ R'3# R'i( R'r, R'g und A die vorher angegebenen
Bedeutungen haben.
Als Base kann Natriumhydroxid, Kaliumhydroxid, Natriumkarbonat,
Natriumhydrogenkarbonat und dergleichen erwähnt werden.
Die erfindungsgemässen Verbindungen, bei denen Hydroxygruppen
als Substituenten R-., R. , R5 oder Rg am Chromonrest
vorhanden sind, kann man nach den vorher angegebenen Verfahren herstellen, indem man Ausgangsmaterialien
verwendet, welche Hydroxylgruppen enthalten, oder indem man erfindungsgemässe Verbindungen hydrolysiert, die
an den Stellen der Hydroxylgruppen Niedrigalkanoyloxy, Alkoxycarbonyloxy oder chlorsubstituiertes Alkoxycarbonyloxy
enthalten.
Typische erfindungsgemässe Verbindungen und deren Natriumsalze
sind:
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.-3-carboxaraido)-2-(^-hydroxyphenyl)
acet amido]- lot -me thoxy~3-(l-methyl-5-tetrazolyl) thiomethyl-3-cephem-k-carbonsäure;
7yö-[D-2-(6,7-Diacetoxychromon -3-carboxamido)-2-(iJ-hydroxyphenyl
)acetamido]-7o<-methoxy-3-( l-methyl-5-tetrazolyl)
thiomethy1-3-cephera-U-carbonsäure;
7/3-[D-2-(6,7-Diacetoxychromon 3-carboxamido)-2-(ilhydr
oxy phenyl )acetamido]-7«^-methoxy-3-[(5-methyl-2-l, 3, H-thiadiazolyl)]thiomethyl-3-cephem-A-carbonsäure;
7yff-[D-2-(6r7-Dihydroxychromon -3-carboxamido)-2-Cihydroxyphenyl
)acetamido]-7o<-methoxy-3-(l-niethyl-5-tetrazolyl)
thiomethy1-3-oephem-H-carbonsäure;
7/9- [D-2- (6, 7-Dihydroxychromon -3-carboxamido )-2-phenylacotamido]-7^-methoxy-3-(l-methyl-5-tetrazolyl)
thiomethyl-3-cephem-1)- carbonsäure;
7/β-CD-2-(6, 7-Dihydroxychromon -3-carboxamido )-2-(4-hydroxyphenyl
)acetamido]-7e<-inethoxy-3-C5-methyl-2-{l f 3 , 4-thiadiazolyl)]thiomethyl-S-cephem-U-carbonsäure;
7ß~[D-2-(6,7-Dihydroxychroraon -3-carboxamido)-2-phenylacetamido]-7o{-methoxy-3-[-(5-methyl-2-(i,
3,1-thiadiazolyl)]
thiomethyl-3-cephem-^-carbonsäure;
7/3-[D-2-(6, 7-Dihydroxychromon> -3-carboxamido )~2-( 4-hydr
oxy phenyl) acetamido ]-7°<-met hoxy-3-acet oxyme-t hy 1-3-
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cephem-M- carbonsäure;
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7/3-[D-2-(6,7-Dihydroxychromon -3-carboxamido)-2-phenylacetamido]-7o(-methoxy~3-acetoxymethyl-3-cephem-1icarbonsäure;
7/S-CD-2-(6,7-Diacetoxychromon -3-carboxamido)-2-(4-hydroxy
phenyl) acetamido] -"JoI -met ho xy -3 -ace t oxy me thy 1-3-cephem-iJ-carbonsäure;
7/9-[ D-2-(7j 8-Diacetoxychromon -3-carboxamido)-2-(^-hydroxyphenyl)acetamido3-7o(-methoxy-3-(1-methy
1-5-tetrazolyl)thiomethyl-3-cephem-4-:carbonsäure;
7|9_[D-2-(7,8-Diacetoxychromon -3-carboxamido )-2- (11-hydr
oxy phenyl) ace t ami do] ^oi-methoxy- 3- C 2- (5-me thy l-2-(l, 3,1I-thiadiazolyl)
thiomethyl]-3-cephem-4- carbonsäure;
7Ä-[D-2-(7,8-Dihydroxychromon -3-carboxamido)-2-(
^-hydroxyphenyl)acetamido]-?=<-methoxy-3-(1-methy 1-5-tetrazolyl)thiomethyl-S-cephem-^-
carbonsäure;
7^9_[D-2-(7,8-Dihydroxychromon -3-carboxamido )-2-(U-hydroxy
phenyl) ace tami do ]-7o{-methoxy-3-C (5-me thyl-2-^., 3, M-thiadiazolyl)
]thiomethyl-3-cephem-il- carbonsäure;
7θ-[D-2-(7,8-Dihydroxychromon -3-carboxamido)-2-phenylacetamido]-7oi-methoxy-3-acetoxymethyl-3-cephem-ilcarbonsäure;
7^>[D-2-(6,7,8-Trihydroxychrotnon - 3-carboxamido)-2-(4-hydr
oxy phenyl) acetamido ]-7«p<-methoxy-3-(1-rae thy 1-5-tetrozolyl)thiomethyl-3-cephem-U-carbonsäure;
7>3_[D-2-(6,7,8-Trihydroxychromon -3-carboxamido)-2-(4-hydroxyphenyl)acetamido]-7o<-raethoxy-3-C(5-methyl-2-{i,
3,^- thiadiazolyl) ] thiomethyl-3-cephem-1!- carbonsäure;
7/9-[D-2-(6,7,8-Triacetoxychromon - 3-carboxamido) -2-
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('4-hydroxyphenyl )acetamido]-7ei-methoxy-3-(l-methyl-5-tetrazolyl)thiomethyl-S-cephem-M-carbonsäure;
7jS-[D-2-(6, 7,8-Triacetoxychromon -3-carboxamido)-2-(4-hydroxyphenyl
)acetamido]-7c<-methoxy-3—(5-methyl-2-(l , 3f 4-thiadiazolyl)]thiomethyl-3-cephem-4-carbonsäure;
7/3-[D-2-(5-Methoxychromon -3-carboxamido)-2- (H-hydroxyphenyl
)acetaraido]-7o<-methoxy-3-(l-inethyl-5-tetrazolyl)
thiomethyl-S-cephera-^-carbonsäure;
Ίρ-ίΌ-2-(6-Nitrochromon -3-carboxaraido)-2-phenylacetamido]
-7ot-raethoxyl-3-acetoxymethyl-3-cephem-il- carbonsäure;
7/J-[D-2-(7-Chlorochromon -3-carboxaraido)-2-phenyl ac et ami do]
-7o^-nlethoxy-3-acetoxymethyl-3-cephem-^- carbonsäure;
7/9-[D-2-(7-Benzyloxy-8-methylchroraon .-3-carboxaraido)-2-phenylacetamidoü-X-methoxy-S-acetoxymethyl-S-cephem-^-
carbonsäure;
^-[D-2- ( 6, 7-Dihydroxychromon -3-carboxamido)-2-(M-hydroxyphenyl)acetamido]-7«<-methoxy-3-(l*-carboxymethyl-5-tetrazolyl
Jthiomethyl-S-cephem-1!-carbonsäure;
ηβ-[D-2-(6,7-Dihydroxychromon -3-carboxamido)-2-(ij-hydroxyphenyl)acetamido]-7o(-methoxy-3-(1-methoxycarbony
1-methyl-5-tetrazolyl)thiomethyl-3-cephem-4-carbonsäure;
7j8_[D-2-(7,8-Dihydroxychromon -3-carboxamido)-2-(4-hydroxyphenyl)acetamido]-7o(-methoxy-3-(l-carboxymethyl-5-tetrazolyl
)thioraethyl-3-cephem-i|- carbonsäure;
7/3-[D-2-(7,8-Dihydroxychromon *-3-carboxaraido)«2-(4-hydroxyphenyl)acetamido]-?^
-methoxy-3-(l-methoxycarbonyl"
methyl-5-tetrazolyl) thiomethyl-S-cephem-^- carbonsäure;
- 20 -
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7/9-[D-2-(6,8-Dihydroxychromon ~3-carboxamido)-2-(it-hydroxyphenyl)acetamido]-7o(-methoxy-3-(l--carboxymethyl
-5-tetrazolylHhiomethyl-S-cephem-*!-carbonsäure;
7y3-[D-2-[6,7-Bis(ethoxycarbonyloxy)chromon -3-carboxamido]
_2- (ij-hydroxyphenyl)acetamido]-7<A -methoxy-3- (1-carboxymethy 1-5-tetrazolyl
Jthiomethyl-S-cephem-'J- carbonsäure;
7yi-[D-2-[6,7-Bis(ethoxycarbonyloxy)chromon -3-carboxamido]
-2-pheny lace t amido ]-7o(-me thoxy-3-(1-carboxyme thy 1 -5-tetrazolyl)
-thiomethyl-S-cephem- i»-carbonsäure;
7/9-CD-2-C6 , 7-Bis(ethoxycarbonyloxy )chromon -3-carboxamido]
-2-(4-hydroxyphenyl) acetamido]-7e<-methoxy-3-acetoxyraethy 1-3-cephem-iJ-carbonsäure;
7A-[D-2-[6,7-Bis(ethoxycarbonyloxy)chromon -3-Garboxamido]
-2-phenylacetamido]-7o(-methoxy-3-acetoxymethyl-3-cephem-ilcarbonsäure;
7y9_[D_2-[6 , 7-Bis (ethoxycarbonyloxy )chromon -3-carboxaraido]
-2- (H -hydroxyphenyl) acetamido] -7«*-me thoxy- 3- (1-methyl -5-tetrazolylJthiomethyl-S-cephem-^·-carbonsäure;
7ya-[D-2-[6l7-Bis(ethoxycarbonyloxy)chromon -3-carboxamido]
-2-(4-hydroxy phenyl) acetamido ]-7o(-me thoxy- 3- C 5 -me thy 1-2-(1,3,4-thiadiazolyl)
] thiomethyl-3-cephem-i(- carbonsäure;
7/5-[D-2-[6,7-Bis(ethoxycarbonyloxy)chromon -3-carboxamido]
-2-(i|-hydroxyphenyl)acetamido]-7oi-methoxy-3-[5-carboxymethy 1-2-(l,3,^-thiadiazolyl)]thiomethyl-3-cephem-M-carbonsäure;
7/3-[D-2-[6,7-Bis(ethoxycarbonyloxy)chromon -3-carboxamido]
_2-(14-hydroxyphenyl)acetamido]-7e<-methoxy-3-C5-carboxymethy 1-2-(l,3til-oxadiazolyl)]thiomethyl-3-cephem-'4-carbonsäure;
7/e-[D-2-[6,7-Bis(ethoxycarbonyloxy)chromon -3-carboxamido]
-2-('4-hydroxyphenyl)acetamido]~7c<-methoxy-3-(l-methoxycarbony 1-
1 300Λ0/0968 - 21 -
tnethyl-5-tetrazolyl) thiomethyl-S-cephem-il-carbonsäure;
7/5- C D-2-[6,7-Bis( 2, 2, 2-trichloroethoxycarbonyloxy)
chromon -3-carboxamido3-2-(1J-hydroxyphenyl )acetaraido3-7o<methoxy-3-(l-carboxymethyl-5-tetrazolyl)thiomethyl-3-cephemi|-carbonsäure;
Iß-CD-2-C6,7-Bis(2,2,2-trichloroethoxycarbonyloxy)
chromon -3-carboxamido]-2-phenylacetamido]-7o<-methoxy-3- (1-carboxymethyl-5-tetrazolyl)thiomethy1-3-cephem-4-carbonsäure
;
7/3- C D-2- [ 6,7-Bis( 2,2,2-trichloroethoxycarbonyloxy)
chromon -3-carboxamido]-2-phenylacetamido]-7<^-niethoxy-3-acetoxymethyl-S-cephem-il-carbonsäure;
7^>[D-2-C6,7-Bis(2,2,2-trichloroethoxycarbonyloxy)
chromon -3-carboxamido]-2-(4-hydroxyphenyl )acetamido]-7c(-methoxy-3-acetoxymethyl-S-cephem-^-carbonsäure;
7|i-CD-2-[6,7-Bis(2f 2,2-trichloroethoxycarbonyloxy)
chromon - 3 -car boxami do 3-2- (^-hydroxy phenyl) acetamido 3 -7e(-methoxy-3-(l-methyl-5-tetrazolyl
)thiomethyl-3-cephem-ilcarbonsäure;
7^3_ [ d-2- [ 6,7-Bis( 2,2,2-trichloroethoxycarbonyloxy)
chromon -3-carboxamido]-2-(4-hydroxyphenyl )acetarnido]-7o<methoxy-3-(l-methoxycarbonylmethyl-5-tetrazolyl)thiomethy1-3-cephem-4-carbonsäure;
7^9- [D-2- (6,7-Di hydroxy chromon· -3-car boxami do )-2-(ij-hydroxy
phenyl) acetamido ]-7t<-me thoxy-3-C 5-car boxyme thy 1-2-(l,3,1i-thiadiazolyl)]thiomethyl-3-cephem-ilcarbonsäure;
7ye-[D-2-(6,7-Dihydroxychromon -3-carboxamido)-2-phenylacetamido3-7«<-methoxy-3-C5-carboxymethy
1-2-(1, 3 ,1^-
thiadiazolyl )3thiomethyl-3-cephem-'»- carbonsäure;
130040/0968 - 22 -
7,9 _[ρ_ 2-(7, 8-Dihydroxychromon -3-carboxamido)-2-(4-hydroxyphenyl
)acetamido]-7o<-methoxy-3-[5-carboxymethyl-2-(1,3,4-thiadiazolyl)]thiomethyl-3-cephem-^-carbonsäure,·
7/S- [D-2- (7,8-Dihydroxychromon -3-carboxamido)-2-phenylacetamido]-7oi-raethoxy-3-C5-carboxymethyl-2-(l,
3,4-thiadiazolyl)] thiome thyl-S-cephem-1!-carbonsäure;
7y3-[ D-2-(6, 7-Dihydroxychromon -3-carboxamido )-2-(dihydroxy
phenyl ) acetamido ]-7c<-niethoxy-3-C5-carboxyme thy 1-2-(1,3,1J-OXa
dia zo IyI)] thiomethyl-S-cephem-ll- carbonsäure;
7/3-[D-2- ( 6, 7-Dihydroxychromon -3-carboxamido )-2-phenylacetamido]-7o4-methoxy-3-C5-carboxymethyl-2-(1,
3 , ^ oxadiazolyl ) ] thiomethyl-S-cephem-JJ- carbonsäure;
7/*-[D-2-(7 , 8-Dihydroxychromon -3-carboxyamido)-2-(M-hydr
oxy phenyl) acetamido ]-7c<-methoxy-3-[5-carboxyme thy 1-2-(1,3,
l\-oxadiazolyl) ]thiomethyl-3-cephem-4- carbonsäure ;
7/3-[D-2-(7 , 8-Dihydroxychromon -3-carboxamido )-2-phenylacetamido]-7^-fnethoxy-3-[5-carboxymethyl-2-(1,
3, Ü-oxadiazolyl)]thiomethy1-3-cephem-4-carbonsäure;
7/3-[D-2-(6, 7-Dihydroxychromon -3-carboxamido)-2-(14-hydr
oxy phenyl) acetamido ]-7o<-niethoxy- 3-car boxy methyl thiome thy 1 3-ce
phem-^'-carbonsäure;
7/3-[D-2- ( 6 , 7-Dihydroxychromon -3-carboxamido)-2-pheny
lace tamido ]-7<*-me thoxy- 3-car boxyme thy 1 thiome thy 1-3-cephem-^-carbonsäure
7A-[D-2- (6 , 7-Dihydroxychromon -3-carboxamido )-2- (dihydroxy
phenyl)acetamido]-7o<-methoxy-3-[l-[2- (N, N-dimethy 1 amino )
ethyl]-5-tetrazolyl] thiomethyl-3-cephem-il- carbonsäure;
7/i-[D-2-( 6 ,7-Dihydroxychromon - 3-carboxamido) -2-phcnylacetamido]-7c<-methoxy-3-[l-[2-(N,
N-dirne thy !amino )
— 2"? —
130040/0968
ethyl]-5-tetrazoly1]thioraethy1-3-cephem-4-carbonsäure;
7/9-[D-2-(6,7-Dihydroxychromon· ^-carboxamido)^-^-
hydroxyphenyl )acetamido]-IdL-methoxy-3-(l-ethyl-5-tetrazoIyI)
thiomethyl-3-cephem-U- carbonsäure;
7/9-CD-2-(6,7-Dihydroxychromon -3-carboxaniido)-2-(dihydroxy
phenyl) acetamido ]-7<*-methoxy-3-[2-(1 ,3i^-thiadiazolyl)]
thiomethyl-3-cephem-*J-carbonsäure;
7^ -[D-2-(6,7-Dihydroxychromon· -3-carboxamido)-2-(M-hydr
oxy phenyl )acetamido]-7c<-methoxy-3-C5-methyl-2-(l, 3, ^ —
oxadiazolyl ) ]thioroethyl-3-cephem-*J- carbonsäure;
7/3-CD-2- (6 ,7-Dihydroxychromon -3-carboxamido )-2-phenylacetamido]-7cK-methoxy-3-(l~car<boxyraethyl-5-tetrazolyl)
thiomethyl-3-cephem-^-carbonsäure;
7^_[D-2-(6,7-Diacetoxychromon -3-carboxamido]-2-(4-hydr
oxy phenyl) acetamido] -7<*-methoxy-3~( 1-carboxymethyl -5-tetrazolyl)
thiomethyl-S-cephem-1!- carbonsäure;
7(3-[D-2-(6,7-Diacetoxychromon -3-carboxamido)-2-(dihydroxy
phenyl ) acetamido ]-7c<-methoxy-3-[5-carböxyme thy 1-2-(l,3,^-thiadiazolyl)]thiomethyl-3-cephem-4-carbonsäure;
7/8-[D-2-(6,7-Diacetoxychromon -3-carboxamido )-2-(U-hydroxyphenyl)acetamido]-7°<-methoxy-3-C5-carboxymethy
1-2-(l,3,i<-oxadiazolyl)]thiomethyl-3-cephem-1icarbonsäure;
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Die erfindungsgemässen Verbindungen haben eine ausgezeichnete
antibakterielle Aktivität und sind gegen gram-positive und gram-negative Bakterien wirksam. Insbesondere
sind die erfindungsgemässen Verbindungen gegen solche
Bakterien wie Pseudomonas aeruginosa, Serratia marcescens, und dergleichen, die bisher kaum heilbare Infektionen
verursachten, wirksam, sowie auch gegenüber ß-Lactamase
produzierenden Bakterien.
sind die erfindungsgemässen Verbindungen gegen solche
Bakterien wie Pseudomonas aeruginosa, Serratia marcescens, und dergleichen, die bisher kaum heilbare Infektionen
verursachten, wirksam, sowie auch gegenüber ß-Lactamase
produzierenden Bakterien.
Die akute Toxizität /LD50 (Maus oral]_/ der nachfolgenden
Verbindungen beträgt mehr als 5 g/kg.
7/3-[D-2- ( 6 , 7-Dihydroxychromon -3-carboxamido )-2- (M-hydroxyphenyl
)acetamido]-7o<-methoxy-3-(l-methyl-5-tetrazolyl)
thiomethyll-S-cephem-M-carbonsäure;
7/3-[D-2-(6, 7-Dihydroxychromon -3-carboxamido )-2-(M-hydroxyphenyl
)acetamido]-7c<-methoxy-3-[5-methyl-2-^., 3f M-thiadiazolyl)
lthiomethyl-3-cephem-M- carbonsäure,-
Dinatriumsalz von 7/3-[D-2-(6,7-Dihydroxychromon -3-earboxamido)-2-(M-hydroxyphenyl)acetamido]-Ή-methoxy-3-(1-carboxymethy1-5-tetrazolyl)thiomethy1-3-cephem-M-carbonsäure;
7/3-[D-2-[6,7-Bis(ethoxycarbonyloxy)chromon -3-
carboxamido]-2-(M-hydroxyphenyl)acetamido]-7c<-nethoxy-3-(1-methoxycarbonylmethy1-5-tetrazolyl)thiomethyl-3-cephem-M-carbonsäure;
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3048557
7y9-[D-2-[6,7-Bis(2,2,2-trichroloethoxy-carbonyloxy)
chromon -3-carboxamido]-2- (4-hydroxypheny 1)acetamido]-7o<
methoxy-3-(l-methyl-5-tetrazolyl)thiomethyl-3-cephem-4-carbonsäure;
7^3_[D_2-(6,7-Dihydroxychromon )-3-carboxamido]-2~C4-hydroxyphenyl)acetamido]-3-[5-carboxymethy1-2-(1,3,4-thiadiazolyl)]thiomethyl-3-cephem-4-carbonsäure;
Die Dosierung der erfindungsgemässen Verbindungen bei
ihrer Verwendung als antibakterielle Arzneimittel kann im Bereich von 2 bis 3OO mg/kg/Tag und vorzugsweise
bei 10 bis 100 mg/kg/Tag liegen. Das Arzneimittel kann oral in Form von Pulvern, Granulaten, Tabletten, Kapseln,
Sirup und dergleichen verabreicht werden oder parenteral in Form von Injektionen oder Suppositorien
und dergleichen.
Diese Zubereitungen können in üblicher Weise hergestellt
werden. Die Zubereitungen als Pulver, Granulate, Tabletten und Kapseln können geeignete Exzipientien, wie Laktose,
Stärke, weissen Zucker, Glukose, kristallisierte Zellulose und dergleichen, sowie Zerfallmittel, wie Stärke
oder das Kalziumsalz von Carboxymethylzellulose, Kalziumkarbonat, Dextrin und dergleichen, sowie auch Binder
wie Polyvinylalkohol, Ethylzellulose, Gummiarabikum, Tragacanth, Hydroxypropylzellulose oder auch Gleitmittel,
wie Kalziumstearat, Magnesiumstearat, Talkum und dergleichen
enthalten.
Eine sirupartige Zubereitung erhält man unter Verwendung
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geeigneter Süssungsmittel, wie weissen Zuckerm Sorbit,
Glukose, Fruktose und dergleichen. Dispergiermittel und Verdicker, wie Gummiarabikum, Tragacanth, Natriumsalz
von Carboxymethylzellulose, Methylzellulose oder Natriumarginat.
Injizierbare Zubereitungen erhält man unter Verwendung von isotonischen Mitteln, wie Glukose, Natriumchlorid,
Sorbit und dergleichen und gegebenenfalls .Suspendiermitteln,
oberflächenaktiven Mitteln, pH-kontrollierenden Mitteln und dergleichen. Alternativ kann man injizierbare
Zubereitungen auch in Form eines Pulvers herstellen, das vor der Verabreichung dann gelöst wird.
Suppositorien erhält man unter Verwendung von Kakaobutter,
Polyethylenglykol, Witepsol (Handelsname der Dynamit
Nobel AG) und dergleichen, wobei man gewünschtenfalls
ein oberflächenaktives Mittel verwendet.
In den nachfolgenden Versuchen wird die Erfindung erläutert.
Versuch I
Herstellung von Chromon-3-carbonsäuren, die als Zwischenprodukte
für die erfindungsgemässen Verbindungen dienen.
(A) §iZz5i§S§fe°?iY£llE2iLl°i2ll3-carbonsäure
17,8 g 6^-Diacetoxychromon-S-carboxaldehyd wurden in
- 27 -
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1 1 Aceton gelöst. Zu dieser Lösung wurden unter Rühren
tropfenweise 32,8 ml Jones-Reagenz, das zuvor hergestellt
worden war durch Auflösen von Chromsäure (133,6 g) in konzentrierter Schwefelsäure (115 ml) und mit Wasser zu
einem Volumen von 500 ml verdünnt worden war, gegeben.
Das Reaktionsgemisch wurde auf 100 ml konzentriert und dann zu 900 ml Wasser gegossen. 6,5 g des Niederschlages
wurden beim Filtrieren gesammelt und aus Ethylacetat umkristallisiert, wobei man 5,9 g der gewünschten Verbindung
erhält.
Zu 15,3 g 6,7-Diacetoxychromon-3-carbonsäure, hergestellt
gemäss (A), wurden 300 ml Essigsäure und 100 ml konzentrierte Salzsäure gegeben und das Gemisch wurde bei 70°C
20 Minuten gerührt und dann gekühlt. Der Niederschlag wurde durch Filtrieren gesammelt und dann aus Dimethylformamid/Wasser
umkristallisiert, wobei man 8,9 g der gewünschten Verbindung erhält.
(1) 4,5-Bis(ethoxycarbonyloxy)-2-hydroxyacetophenon
3,36 g 2,4,5-Trihydroxyacetophenon wurden in 150 ml
Ethylacetat gelöst und dazu wurden bei etwa -5°C unter Rühren 3,24 ml Pyridin gegeben. Dann wurden in einem
Zeitraum von 30 Minuten tropfenweise 50 ml einer Lösung
- 28 -
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-28- 304865
aus 3,8 ml Ethylchloroformiat in Ethylacetat zugegeben.
Das Gemisch wurde bei der gleichen Temperatur 10 Minuten gerührt. Der erhaltene Niederschlag wurde durch Filtrieren
gesammelt und 3 mal mit je 10 ml Ethylacetat gewaschen. Die Waschflüssigkeit und das Filtrat wurden
vereint und das Gemisch wurde 1 mal mit Wasser und dann 3 mal mit einer gesättigten wässrigen Natriumchloridlösung
gewaschen und über Magnesiumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wurde abdestilliert und der Rückstand
wurde aus Ethylether/Ethanol umkristallisiert. Die Kristalle wurden durch Filtrieren gesammelt und
mit Ethanol und η-Hexan gewaschen und getrocknet, wobei man 4,60 g des gewünschten Produktes mit dem Schmelzpunkt
58-6O°C erhielt.
(2) 6,7-Bis(ethoxycarbonyloxy)chromon-3-carboxaldehyd
Die obige Verbindung (1) (37,47 g) wurde in 300 ml Dimethylformamid gelöst. Diese Lösung wurde auf etwa
-5°C gekühlt und dann wurden unter Rühren 120 ml Phosphoroxychlorid
tropfenweise während 40 Minuten zugegeben. Das Gemisch wurde 5,5 Stunden bei Raumtemperatur gerührt.
Das Reaktionsgemisch wurde zu 3 1 Eiswasser gegeben und 20 Minuten gerührt. Der ausgefallene Niederschlag
wurde durch Filtrieren gesammelt, mit Wasser gewaschen und in Ethylacetat gelöst. Die Ethylacetatlösung
wurde 3 mal mit Wasser gewaschen und über Magnesiumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wurde abdestilliert
und zu dem Rückstand wurde zur Verfestigung Ethanol gegeben. Das verfestigte Produkt wurde durch Filtrieren
gesammelt, mit Ethanol und η-Hexan gewaschen und dann
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- 29 - 30486B?
getrocknet, wobei man 28,5 g des gewünschten Produktes mit dem Schmelzpunkt 101-102°C erhielt.
(3) 6,7-Bis(ethoxycarbonyloxy)chromon-3-carbonsäure
1,05 g der in (2) erhaltenen Verbindung wurde in 31,5
ml Dichlormethan gelöst und dazu wurden unter Rühren bei 10°C 18,9 ml einer Lösung von 1,05 g Sulfamsäure
in Wasser gegeben. Dann wurde eine Lösung aus 525,6 mg Natriumchlorit in 1,2 ml Wasser zugegeben. Die Mischung
wurde bei dieser Temperatur 1 Stunde gerührt und dann sich trennen gelassen. Die Dichlormethanschicht wurde
1 mal mit Wasser gewaschen und dann 2 mal mit einer gesättigten wässrigen Lösung von Natriumchlorid und
anschliessend über Magnesiumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wurde abdestilliert und zu dem Rückstand
Ethylether gegeben und trituriert. Das triturierte Produkt
wurde durch Filtrieren gesammelt und getrocknet, wobei man 950 mg der gewünschten Verbindung erhielt.
Weitere Verbindungen wurden nach den Verfahren (A) bis
(C) hergestellt. Die Eigenschaften der erhaltenen Verbindungen v/erden in der nachfolgenden Tabelle gezeigt.
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COOH
(III)
| Nr. | (HD | *3 | R4 | R5 | R6 | Infrarotabsorptions- spektruni (ση nujol) |
Molekularformel | Elementaranalyse (%) |
H |
| 1 | H | H | H | H | 1755, 1620-1650 | Schmelzpunkt(°C) | Berechnet | 3.18 2^96 |
|
| 2 | H | CH3COO- | CH3COO- | H | 1780, 1760, 1730, 1620 |
C10H6°4 | Gefunden | 3,29 3r08 |
|
| 3 | H | HO- | HO- | H | 3370, 3300, 1730, 1635, 1620 |
200 - 201 | C | 2,72 2,60 |
|
| 4 | H | H | CH3CCO- | CH COO- | 1780, 1760, 1740, 1625 |
C14H10°8 | 63,16 | 3,29 3,25 |
|
| 5 | H | H | HO- | HO- | 3380, 3275', 1725, 1620 |
186 - 188 | 54,91 54,95 |
2,72 2,53- |
|
| 6 | CH3O- | H | H | H | 1745, 1630 | C10H6°6 | 54,06 54,05 |
3.66 | |
| > 300 | 54,91 54,90 |
||||||||
| G14H10°5 | 54,06 53,65 |
||||||||
| 178 - 179 | 60f00 60Γ03 |
||||||||
| C10H6°6 | |||||||||
| 265 - 270* | |||||||||
| C11H8°5 | |||||||||
| 217 - 218 |
| Nr. | (III) | h | Λ | H | I | R6 | Infrarotabsorp- tions spektrum |
Molekularformel | Elementa (%) |
ranalyse | H | |
| 7 | H | NP2" | Ci | ί | H | (cm" nujol) | Schmelzpunkt (0C) | 2,15 1,98 |
||||
| 8 | H | H | H | 2800, 1740, 1620 1590, 1570, 1525 |
10 5 6 | Berechnet | 2,24 2f14 . |
|||||
| 9 - | K | H | CH3COO- | CH3- | 1755, 1610 | 208 - 212 | Gefunden | 4r55 4,44 |
||||
| 10 | H | CH3COO- | HO- | CHCOO- | 1730, 620 | Cl0H5C*°4 | C | 3.32 3,30 |
||||
| αϊ | H | HO- | C2H5OCOO- | KO- | 1780, 1690, 1650, 1615 |
214 - 215 | 51,07 | 2,54 2,61 |
||||
| 12 | H | C2H5OCOO- | CJl3CCH2CCCO- | H | 1720, 1630 | C18H14°5 | 53,48 53,40 |
3,85 | ||||
| 13 | H | Ca3CCH2CCOO- | H | 1765, 1625 | 223 - 226 | 69,67 69,48 1 |
||||||
| 1780/1620, 1590, 1570' |
C16H12°10 | 52f76 52,65 |
||||||||||
|
CJ
σ |
192 - 195 | 50,43 50.22 |
||||||||||
| U40/096 | C10H6°7 | 52,47 52,57 |
||||||||||
| OQ | > 280 | 33,54 | ||||||||||
| C16H14°10 | ||||||||||||
| 107 - 1090C | ||||||||||||
| C16H8C6O10 | ||||||||||||
| 166 - 167°C | ||||||||||||
*Zersetzung
-a
3Q486S7
7ß-^D-2-(ö^-Diacetoxychromon-S-carboxamido)-2-(4-hydroxyphenyl)
acetamido/-7;>6 -methoxy-3- (1 -methyl-5-tetrazolyl)thiomethyl-3-cephem-4-carbonsäure
(a) 6,T-Diacetoxychromon-S-carbonylchlorid
18,4 g eines Gemisches aus 6,7~Diacetoxychromon-3-carbonsäure,
450 ml Benzol und 8,6 g Thionylchlorid und 3 ml Dimethylformamid wurde 1 Stunde rückflussbehandelt
und dann auf Raumtemperatur gekühlt. Zum Reaktionsprodukt wurden 300 ml Hexan gegeben und der
ausgefallene Niederschlag wurde abfiltriert. Man erhielt 17,6 g des gewünschten Produktes.
Infrarotabsorptionsspektrum (cm , Nujol)
1780, 1755, 1660, 1625
(b) 7ß-^D~2-(6 ,7-Diacetoxychromon-3-carboxamido)
2-(4-hydroxyphenyl)acetamido/-7 oC-methoxy-3-(1-methyl-5-tetrazolyl)thiomethyl/-3-cephem-4-carbonsäure
7ß-/5-2-Amino-(4-hydroxyphenyl)acetamido/-IcL -methoxy-3-(1-methyl-5-tetrazolyl)thiomethyl-3-cephem-4-carbonsäure-trifluoressigsaures
Salz (150 mg) wurde in 7,5 ml Ethylacetat suspendiert. Unter Rühren wurden zu der
Suspension bei 0°C 417 ul N,O-Bis(trimethylsilyl)-acetamid
gegeben und nach weiterem 15-minütigen Rühren bei O0C wurden 78,2 mg des gemäss (a) erhaltenen Säurechlorids
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zu dem Gemisch gegeben und 1,5 Stunden bei O0C gerührt.
Zu der Reaktionslösung wurden 100 ml Ethylacetat gegeben und das Gemisch wurde nacheinander mit jeweils 20 ml
einer 0,5N Chlorwasserstoffsäure, destilliertem Wasser
(2 mal) und einer gesättigten wässrigen Natriumchloridlösung gewaschen. Die abgeschiedenen organischen Schichten
wurden gewonnen und über Magnesiumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wurde abdestilliert und der Rückstand
in 15 ml Aceton gelöst und über Nacht stehen gelassen.
Das Lösungsmittel wurde abdestilliert und der Rückstand wurde mit Ethylether trituriert. Der gebildete
Niederschlag wurde durch Filtrieren gewonnen, wobei man 150 mg eines Rohproduktes erhielt. Das Produkt wurde
durch Dünnschicht-Kieselgelchromatografie gereinigt, wobei man 79 mg des gewünschten Produktes erhielt.
Schmelzpunkt: 175-185°C (Zersetzung)
Elementaranalyse für C33H29N7°13S2:
Berechnet (%): C 49,81 H 3,67 H 12,32 Gefunden (%): 48,25 3,58 11,20
Infrarotabsorptionsspektrum (cm , Nujöl) 1770-1790, 1715, 1670, 1620
NMR-Spektrum ( ei , DMSO-dg) :
2,34(3H, s), 2,36{3H, s), 3;40(3H, s), 3.34UH, d, J=18Hz) ,
3(66(1H, d, J=18Hz) , 3,90(3H, s),
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4,12(1H, d,J~13Hz), 5;06(1Η, s),
j 5;68(1Η, d, J=8Hz), 6f73(2H, d, J=8f5Hz),
7,30(2H, d, J=8f5Hz), 7f86(lH, s),
8f02(lH, s), 9r03(lH, s)
7ß~^D-2-(7,S-Diacetoxychromon-S-carboxyamino)-2-(4-hydroxyphenyl)acetamido/-7o^
-methoxy-3-(1-methyl-5-tctrazolyl)thiomethyl-3-cephem-4-carbonsäure
(a) 7,e-Diacetoxychromon-S-carbonylchlorid
9,5 g eines Gemisches aus 7,e-Diacetoxychromon-S-carbonsäure,
2,6 ml Thionylchlorid, 0,1 ml Dimethylformamid
und 300 ml Benzol wurden 1,5 Stunden rückflussbehandelt und anschliessend wurden 2,6 ml Thionylchlorid und 0,1
ml Dimethylformamid zugegeben. Das Ganze wurde eine weitere Stunde rückflussbehandelt. Dann wurde das Lösungsmittel abdestilliert und der Rückstand wurde mit
η-Hexan trituriert. Der erhaltene Feststoff wurde durch Filtrieren gesammelt, wobei man 9,3 g des gewünschen
Produktes erhielt.
und 300 ml Benzol wurden 1,5 Stunden rückflussbehandelt und anschliessend wurden 2,6 ml Thionylchlorid und 0,1
ml Dimethylformamid zugegeben. Das Ganze wurde eine weitere Stunde rückflussbehandelt. Dann wurde das Lösungsmittel abdestilliert und der Rückstand wurde mit
η-Hexan trituriert. Der erhaltene Feststoff wurde durch Filtrieren gesammelt, wobei man 9,3 g des gewünschen
Produktes erhielt.
Infrarotabsorptionsspektrum (cm , Nujol)
1780, 1770, 1670, 1620
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(b) 7ß-^D-2-^,e-Diacetoxychromon-S-carboxamido)-2-(4-hydroxyphenyl)
acetamido77oC-methoxy-3-(1--methyl-5-tetrazolyl)thiomethyl/-3-cephem-4-carbonsäure
7ß->/D-2-Amino-2- (4-hydroxyphenyl) acetamidg/7 φ -methoxy-3-
(1 -methyl-5-tetrazolyl) thiomethyl-S-cephem^-carbonsäure-trifluoressigsaures
Salz (150 ing) wurde in 7,5 ml Ethylacetat suspendiert und dazu wurden bei O0C unter
Rühren 417 ul N,O-Bis(trimethylsilyl)acetamid gegeben.
Zu dem Gemisch wurde das unter (a) erhaltene Säurechlorid (78,2 mg) gegeben und das Ganze 3 Stunden bei O0C
gerührt. Nach der Zugabe von 100 ml Ethylacetat zu der Reaktionslösung wurde nacheinander mit jeweils 20 ml
einer 0,5N Chlorwasserstoffsäure, destilliertem Wasser
(2 mal) und einer gesättigten wässrigen Kochsalzlösung gewaschen. Die organische Schicht wurde über Magnesiumsulfat getrocknet. Der Rückstand wurde nach Abdestillieren
des Lösungsmittels in 15 ml Aceton gelöst und
die Lösung wurde über Nacht stehen gelassen. Das Lösungsmittel wurde abdestilliert und der Rückstand wurde
mit Ethylether trituriert, wobei man 98 mg eines Rohproduktes erhielt, das mit einem Gemisch aus Ethylether,
Aceton und Methanol im Volumenverhältnis von 9:0,5:0,5 gewaschen wurde, wobei man 69 mg des gewünschten
Produktes erhielt.
Schmelzpunkt: 175-19O°C
Elementaranalyse für C33H39N7O1 S0:
Berechnet (%) C 49,81 H 3,67 N 12,32 Gefunden (%): 49,24 3,89 10,29
- 36 -
130040/096 8
Infrarotabsorptionsspektrum (cm , Nujol)
1770-1790, 1715, 1670, 1615
NMR-Spektrum ( cf , DMSO-dg) :
2f37(3H, s), 2f43(3H, s),
3,40(3H, s), 3f6(2H, br),
3f89(3H, s), 4r16(IH, d, J=13Hz),
4f36(lH, d, J=13Hz), 5,O6(1H, s),
5r67(lH, d, J=8Hz), 6f73(2H, d, J=8,5Hz),
7,30(2H, d, J=8,5Hz), 7.55(1H, d, J=9Hz),
8,1O(1H, d, J=9Hz), 8f99(lH, s)
7ß-/D-2-(6 ,7-Dihydroxychromon-3-carboxyamido)-2-(4-hydroxyphenyl)acetamido77oO
-methoxy-3-(1-methyl-5-tetrazolyl)thiomethyl-3-cephem-4-carbonsäure
(a) 6,7-Dihydroxychromon-3-carbonsäure
6,7-Dihydroxychromon-3-carbonsäure (888 mg) wurden zusammen
mit 25 ml Thionylchlorid 1 Stunde rückflussbehandelt.
Das nichtumgesetzte Thionylchlorid wurde vom
Reaktionsgemisch abdestilliert. Zum Rückstand wurde Benzol gegeben und das Gemisch wurde destilliert. Der Rückstand
wurde mit Dichlormethan trituriert, wobei man das gewünschte Produkt in einer Menge von 719 mg erhielt.
Infrarotabsorptionsspektrum (cm , Nujol):
1780, 1765, 1645, 1625
130040/0968 - 37 -
(b) 7ß-^D-2-(6,V-Dihydroxychromon-S-carboxamido)-2-(4-hydroxyphenyl)acetamido/7oC
-methoxy-3-(1-methyl-5-tetrazolyl)thiomethyl-3-cephem-4-carbonsäure
150 rag des trifluoressigsauren Salzes von 7ß-(/5-2-Amino-2-(4-hydroxyphenyl)acetamido/7
d> -methoxy-3-(1-methyl-5-tetrazolyl)thiomethyl-3-cephem-4-carbonsäure
wurden
unter Rühren bei O0C in 7,5 ml Ethylacetat suspendiert. Dazu wurde N,O-Bis(trimethylsilyl)acetamid (417 ul) gegeben. Zu diesem Gemisch wurde unter Rühren bei 00C
Dihydrochromon-S-carbonylchlorid (58 mg), das gemäss
(a> erhalten worden war, gegeben. Dann wurde weiteres
N,N-Bis(trimethylsilyl)acetamid (417 ul) gegeben und
das Ganze 3 Stunden bei O0C gerührt. Nach Zugabe von 150 ml Ethylacetat zur Reaktionslösung wurde das Gemisch nacheinander mit jeweils 30 ml 0,5N Chlorwasserstoffsäure,
destilliertem Wasser (2 mal) und gesättigter Kochsalzlösung gewaschen. Die organische Schicht wurde über
Magnesiumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel wurde
abdestilliert. Der Rückstand wurde in 30 ml Aceton gelöst und über Nacht bei Raumtemperatur stehen gelassen. Nach Abfiltrieren einer geringen Menge unlöslicher Feststoffe wurde das Lösungsmittel abdestilliert. Zu dem Rückstand wurde Ethylether gegeben und trituriert. Man erhielt
nach dem Filtrieren 105 mg der gewünschten Substanz.
unter Rühren bei O0C in 7,5 ml Ethylacetat suspendiert. Dazu wurde N,O-Bis(trimethylsilyl)acetamid (417 ul) gegeben. Zu diesem Gemisch wurde unter Rühren bei 00C
Dihydrochromon-S-carbonylchlorid (58 mg), das gemäss
(a> erhalten worden war, gegeben. Dann wurde weiteres
N,N-Bis(trimethylsilyl)acetamid (417 ul) gegeben und
das Ganze 3 Stunden bei O0C gerührt. Nach Zugabe von 150 ml Ethylacetat zur Reaktionslösung wurde das Gemisch nacheinander mit jeweils 30 ml 0,5N Chlorwasserstoffsäure,
destilliertem Wasser (2 mal) und gesättigter Kochsalzlösung gewaschen. Die organische Schicht wurde über
Magnesiumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel wurde
abdestilliert. Der Rückstand wurde in 30 ml Aceton gelöst und über Nacht bei Raumtemperatur stehen gelassen. Nach Abfiltrieren einer geringen Menge unlöslicher Feststoffe wurde das Lösungsmittel abdestilliert. Zu dem Rückstand wurde Ethylether gegeben und trituriert. Man erhielt
nach dem Filtrieren 105 mg der gewünschten Substanz.
Schmelzpunkt: 16O-185°C (Zersetzung)
| Elementaranalyse für ι | (%) : | C 48 | C29H; | 25N- | 1° | 11S2: | N | 13,78 |
| Berechnet | (%): | 46 | ,84 | H | 3 | ,54 | 10,38 | |
| Gefunden | ,42 | 3 | ,38 | |||||
- 38 -
130040/0 9 68
Infrarotabsorptionsspektrum (cm , Nujol)
1770-1780, 1710, 1665, 1615
NMR-Spektrum (6 ,DMSO-dg):
3,40(3H, s), 3.89(3H, s), 4rll(lH, d, J=13Hz), 4f34(lH, d, J=13Hz),
5,04(111, s) , 5f64(lH, "d J=8Hz) ,
6,73(2Hr d, J=8f5Hz), 6f97(lH, s),
7,29(2H, d, J=8f5Hz), 7,39(1H, s) ,
8f85(lH, s), ·
7ß-/D-2-(7,e-Dihydroxychromon-S-carboxyamido)-2-(4-hydroxyphenyl)acetamido/?^-methoxy-3-(1-methyl-5-totrazolyl)thiomethyl-3-cephem-4-carbonsäure
(a) 7,e-Dihydroxychromon-S-carbonylchlorid
6,6 g 7,e-Dihydroxychromon-S-carbonsäure wurden mit
25 ml Thionylchlorid 1 Stunde rückflussbehandelt. Eine gewisse Menge Thionylchlorid blieb in dem Reaktionsgemisch zurück und wurde abdestilliert und nach Zugabe
von Benzol zum Rückstand wurde das Gemisch nochmals destilliert. Zu dem Rückstand wurde η-Hexan gegeben und
trituriert. Der erhaltene Feststoff wurde abfiltriert, wobei man 7,2 g des gewünschten Produktes erhielt.
- 3 9 -
130040/0968
Infrarotabsorptionsspektrum (cm , Nujol) 1775, 1660, 1620
(b) 7B-/D-2-(7,8-Dihydroxychromon-3-carboxamido)-2-(4-hydroxyphenyl)acetamidg/7^-methoxy-3-(1-methyl-5-tetrazolyl)thiomethyl~3-cephem-4-carbonsäure
150 mg des trifluoressigsauren Salzes von 7ß-/D-2-Amino-2-(4-hydroxyphenyl)
acetamido/7ö</-methoxy-3- (1-methyl-5-tetrazolyl)thiomethyl-3-cephem-4-carbonsäure
wurden in 7,5 ml Ethylacetat suspendiert und zu der Suspension wurden bei O0C unter Rühren 417 ul N,O-Bis(trimethylsilyl)
acetamid gegeben und dann weiter unter Rühren bei 0°C 58 mg 7,e-Dihydroxychromon-S-carbonylchlorid, das
gemäss (a) erhalten worden war. Dann wurden weitere 417 ul
N,O-Bis(trimethylsilyl)acetamid zugegeben und das
Ganze wurde 3 Stunden bei 0°C gerührt. Zu der Reaktionslösung wurden 150 ml Ethylacetat gegeben und das Gemisch
wurde nacheinander mit 30 ml von jeweils 0m5 N Chlorwasserstoff säure, destilliertem Wasser (2 mal) und gesättigter
Kochsalzlösung gewaschen. Die organische Schicht wurde über Magnesiumsulfat getrocknet und das
Lösungsmittel abdestilliert. Der Rückstand wurde in 30 ml Aceton gelöst und die Lösung wurde über Nacht.
bei Raumtemperatur stehen gelassen. Eine geringe Menge an abgeschiedenen unlöslichen Stoffen wurde abfiltriert
und das Lösungsmittel wurde vom Filtrat abfiltriert. Der Rückstand wurde mit Ethylether trituriert, wobei
man 88 mg des Rohproduktes erhielt. Dieses wurde in ein Gemisch aus Ethylether, Aceton und Methanol im
- 40 -
130040/0968
Verhältnis von 1:1:1 (Volumen) gelöst. Nach Abtrennung von unlöslichen Stoffen durch Filtrieren wurde das FiI-trat
konzentriert und der Rückstand wurde mit Ethylether trituriert. Der erhaltene Feststoff wurde mit einer
Mischung aus Ethylether, Aceton und Methanol im Volumenverhältnis von 8:1:1 gewaschen, wobei man 21 mg des gewünschten
Produktes erhielt.
Schmelzpunkt: 17O-2OO°C (zersetzung)
Elementaranalyse für C?gH N-O.. - S-:
Berechnet (%) C 48,94 H 3,54 N 13,78 Gefunden (%): 43,08 3,26 9,03
Infrarotabsorptionsspektrum (cm , Nujol): 1770-1780, 1710, 1665, 1615
NMR-Spektrum ( 6 , DMSO-dg)
3,40(3H, s) , 3,90(3H, s) ,
4f13(lH, d, J=13Hz), 4f34(lH, d, J=13Hz) ,
5,O5(1H, s), 5r64(lH, d, J=7Hz) ,
Gf73(2II, d, J=BjSIIz), 7,04(111, d, J-9Hz) ,
7f30(2H, d, J=8,5Hz), 7,51(111, d, J«=9Hz) ,
8f91(lH, s),
- 41 -
130040/0968
7ß-^D-2-(6,7-Dihydroxychromon-3-carboxamido)-2-phenyl-
acetamido7lcL· -methoxy-3-acetoxymethy1-3-cephem-4-carbonsäure
und deren Natriumsalz
(a) 7ß-^D-2-(6,7-Dihydroxychromon-3-carboxamido)-2-phenylacetamido77
<A/-methoxy-3-acetoxymethy 1-3-cephem-4-carbonsäure
7ß-(D-2-Amino-2-phenylacetamido)-7 ck -methoxy-3-acetoxymethyl-3-cephem-4-carbonsäure-trifluoressigsaures
Salz (700 mg wurden in 35 ml Ethylacetat suspendiert. Zu der Suspension wurden unter Rühren 2,20 ml N,O-Bis(trimethylsilyl)acetamid
bei O0C gegeben. Nach 10 Minuten wurden 305,5 mg des gemäss Beispiel 3(a) erhaltenen
6^-Dihydroxychromon-S-carbonylchlorids gegeben und
das Gemisch wurde zunächst 1 Stunde bei 0 C und ann 2 Stunden bei 15°C gerührt.
Zum Reaktionsgemisch wurden 700 ml Ethylacetat gegeben μηα das Ganze wurde nacheinander mit jeweils 140 ml
0,5N Chlorwasserstoffsäure, destilliertem Wasser (2 mal) und einer gesättigten wässrigen Kochsalzlösung gewaschen.
Die organische Schicht wurde gewonnen und über Magnesiumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wurde
abdestilliert und der Rückstand wurde in 70 ml Aceton gelöst und die Lösung wurde über Nacht bei Raumtemperatur
stehen gelassen. Das Lösungsmittel wurde von der Lösung abdestilliert und der Rückstand wurde mit Ethylether
trituriert. Die feste Masse wurde mit einer Mischung aus Ethylether, Aceton und Methanol im
- 42 -
13 0040/0968
Volumenverhältnis von 9:0,5:0,5 gewaschen, wobei man 181 mg des gewünschten Produktes erhielt.
Schmelzpunkt: 2OO-25O°C (Zersetzung)
Elementaranalyse für C29H25N3°12S:
Berechnet (%): C 54,46 H 3,94 N 6,57 Gefunden (%): 48,85 3,73 6,83
Infrarotabsorptionsspektrum (cm , Nujol): 1780, 1730, 1710, 1665, 1635
NMR-Spektrum (cf ,
2,00 (311, s) , 3,18(1H, d, J=ISHz),
3,41(3H, s), 3f52(lH, d, J=ISHz),
4,60 (IH, d, J=13Hz) , 4f"90(lH, d, J=13Hz),
5rll(lH, s), 5f81(lH, d, J=7.5Hz),
6f98(lH, s), 7?l-7f6(5H, m),
7,4O(1H, s), 8,86(1H, s),
(b) Natriumsalz der unter (a) erhaltenen Carbonsäure
30 mg der gemäss (a) erhaltenen Carbonsäure; wurden in 1,2 ml
Tetrahydrofuran gelöst. Unter Rühren wurde zu der Lösung eine O,5N Lösung von Natrium-2-ethylhexanoat (94 ill) in
Tetrahydrofuran gegeben. Der gebildete Niederschlag wurde abfiltriert und mit Tetrahydrofuran gewaschen, wobei man
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24 mg des gewünschten Produktes erhielt.
Schmelzpunkt: 2OO-23O°C (Zersetzung)
Elementaranalyse für C29H24N312
Berechnet (%): C 52,65 H 3,66 N 6,35 Gefunden (%) 48,84 3,56 5,60
Infrarotabsorptionsspektrum (cm , Nujol): 1765, 1730, 1665, 1610-1630
NMR-Spektrum ( (5 , DMSO-dg) :
1/99(3H, s) , 2,96(IH, d, J-17Hz) ,
3f43(3H, s), 3f50(lH, d, J=17Hz),
4,67(IH, d, J=I2Hz), 4f86(lH, d, J=12Hz),
4,95(1H, s), 5f86(lH, d, J=7|5Hz),
6r97(lH, s), 7f37(lH, s),
7fli-7f7(5H, m) , 8,83(1H, s) .
(c) Dinatriumsalz der gemäss (a) erhaltenen Verbindung,
d.h. Natriumsalz von 7ß-/D-2-(6-Hydroxy-7-sodio-oxychromon-3-carboxamido)-2-phenylacetamido77o6-methoxy-3-acetoxymethyl-3-cephem-4-carbonsäure
30 mg der gemäss (a) gebildeten Verbindung wurden in 0,6 ml Dimethylformamid gelöst. Zu der Lösung wurden unter
Rühren 282 ul einer 0,5N Lösung von Natrium-2-ethylhexanoat
in Dimethylformamid gegeben. Diese Lösung wurde
130040/0968 " 44
tropfenweise unter Rühren zu 7 ml Ethylacetat gegeben. Der gebildete Niederschlag wurde abfiltriert und mit
Ethylacetat gewaschen, wobei man 20 mg des gewünschten Produktes erhielt.
Ethylacetat gewaschen, wobei man 20 mg des gewünschten Produktes erhielt.
Schmelzpunkt: 200-230°C (Zersetzung)
Elementaranalyse für C29H28N3Na2O12S:
Berechnet (%): C 50,95 H 3,39 N 6,15 Gefunden (%): 47,17 3,78 5,34
—* 1
Infrarotabsorptionsspektrum (cm , Nujöl): 1765, 1730, 1665, 1610-1630
NMR-Spektrum (6 , DMSO-dg): lf98(3H, s) , 2.92UH, d, J=17Hz),
3,38(1H, d, J=17Hz) , 3,42(1H, s),
4,68(1H, d J=12Hz), 4f82(lH, d, J=12Hz),
4f92(lH, s), 5f84(lH, d, J=SHz),
6f04(lH, s), 6f94(lH, s), 7,2-7f7(5H, m), 8;54(1H, s)
7ß-/D-2-(6,7-Dihydroxyehromon-3-carboxyamido)-2-phenylacetamido77o^-methoxy-3-^2-5-methyl-2-(1,3,4-thiadiazolyl)
thiomethyl-3-cephem-4-carbonsäure
- 45 -
130040/0968
100 mg der gemäss (a) in Beispiel 5 erhaltenen Verbindung und 87 mg 2-Mercapto-5-methyl-1,3,4-thiadiazol
wurden in 2,5 ml Dimethylformamid gelöst. Zu dieser Lösung wurden tropfenweise bei 65 C unter Rühren eine
Mischung aus 83 mg Natriumhydrogenkarbonat, 2,5 ml destilliertem Wasser und 5 ml einer Phosphorsäure-Pufferlösung
gegeben. Das Ganze wurde weitere 12 Stunden bei 65°C gerührt, mit Eis gekühlt und filtriert.
Zum Filtrat wurden 15 ml destilliertes Wasser und 1,5 N Chlorwasserstoffsäure gegeben. Der ausgefallene Niederschlag
wurde abfiltriert und nacheinander mit destilliertem Wasser, Isopropanol und Ethanol gewaschen,
wobei man das gewünschte Produkt erhielt.
Ausserdem wurden die Lösungsmittel und die Waschflüssigkeit,
d.h. Isopropanol und Ethanol, wiedergewonnen und abdestilliert. Der gesammelte Rückstand wurde mit einer
Mischung aus Ether und Ethanol im Volumenverhältnis 4:1 trituriert und dann mit Ethylether gewaschen, wobei
man eine weitere Menge des gewünschten Produktes erhielt. Die Gesamtmenge des erhaltenen Produktes betrug 30,4 mg.
Schmelzpunkt: 188-19O°C (Zersetzung)
Elementaranalyse für C30H N5O10S3:
Berechnet (%) : C 50,63 H 3,54 N 9,84 Gefunden (%): 49,12 3,88 8,51
Infrarotabsorptionsspektrum (cm"1, Nujol):
1770, 1660, 1610, 1520
- 46 -
130040/0968
NMR-Spektrum (6 , DMSO-dg):
2,69(3H, s) , 3.23(1H, d, J=18Hz),
3,42(3H1 s), 3.6K1H, d, J-13Hz) ,
4,13(1H1 d, J=13Hz) , 4f50(lH, d, J=13Hz),
5f09(lH, s), 5,83(1H, 'd, J=SHz),
6r99(lH, s), 7,20-7,60(5H1 m) ,
7f42(lH, s) , 8,87(111, s) ,
Die in den nachfolgenden Beispielen 7 bis 13 beschriebenen
Verbindungen wurden nach der gleichen Verfahrensweise wie in den Beispielen 1 bis 6 beschrieben erhalten.
^D-2-(7,S-Dihydroxychromon-S-carboxyamido)-2-phenyl-
acotamido/7o6-methoxy-3-acetoxymethy1-3-cephem-4-carbonsäure
Ausbeute: 18 %
Schmelzpunkt: 2OO-24O°C (Zersetzung)
Elementaranalyse für C5qH„,-N^O-S:
Berechnet (%): C 54,46 H 3,94 N 6,57 Gefunden (%): 53,75 4,01 6,23
Infrarotabsorptionsspektrum (cm , Nujol):
1775, 1735, 1715, 1670, 1620
- 47 -
130040/0968
NMR-Spektrum (ei, DMSO-dg) :
2j00(3H, s), 3,19(1H, d, J=18Hz) 3,42(3H, s), 3,52(1H, d, J=18Hz),
4.6K1H, d, J=ISHz), 4f88(lH, d, J=18Hz) ,
5^1(Ih, s), 5^1(1H, d, J=V^Hz),
7?O3(1H, d, J=8;5Hz), 7,1'-7,6(6H, ra) ,
8,93(1H, s) .
7ß-j/D-2- (S-Methoxychromon-S-carboxyamido) -2- (4-hydroxyphenyl)acetamido/7oC
-methoxy-3-(1-methyl-5—tetrazolyl) ■
thiomethyl-3-cephem-4-carbonsäure
Ausbeute: 57 %
Schmelzpunkt: 17Q-195°C (Zersetzung)
Elementaranalyse für CT0Hp-N^O10S2:
Berechnet (%): C 50,77 H 3,83 N 13,82 Gefunden (%): 48,78 3,96 11,13
Infrarotabsorptionsspektrum (cm , Nujol):
1770, 1730, 1670, 1620
NMR-Spektrum (ei ,DMS0-dc) :
- 48 -
130040/0968
3,40(3H, s) , 3,90(6H, s) ,
4,1O(1H, d, J=13Hz), 4^36(1H, d, J=13Hz),
5f07(lH, s), 5;64(1H, d, J=7.5Hz),
6f75(2H, d, J=S71BHz), 7^08(1H, d, J=8Hz) ,
7,2O(1H, d, J=8Hz) , 7,30(2H, d, J=S
7f76(lH, t, J=8Hz), 8,85(1H, s).
Natriumsalz von 7B-/D-2-(S-Methoxychromon-S-carboxyamido)-2-(4-hydroxyphenyl)acetamido/7oC
-methoxy-3-(1 methyl-5-tetrazolyl)thiomethyl-3-cephem-4-carbonsäure
Ausbeute: 88 %
Schnelzpunkt: 2OO-23O°C (Zersetzung)
Elementaranalyse für C3 H N7NaO10S:
Berechnet (%): C 49,24 H 3,58 N 13,40 Gefunden (%): 49,01 3,64 12,56
Infrarotabsorptionsspektrum (cm , Nujol): 176O, 1670, 1610
NMR-Spektrum ( 6 , DMSO-dg) :
3.4K3H, s) , 3.89(3H, s) , 3.91(3H1 s), 4.25(2H, br.s),
- 49 -
130040/0968
4,88UH, s) , 5,68(1H, d, J=7Hz),
6,75(2H, d, J=8,5Hz,) ,7,09(1H, d, J=8Hz)
7.2M1H, d, J=8Hz) , 7,30(2H, d, J=
7,77(1H, t, J=8Hz) , 8,85(1H, s).
7B-/D-2-(Chromon-3-carboxamido)-2-(4-hydroxyphenyl)acetamido/7
<£ -methoxy-3-(1-methyl-5-tetrazolyl)thiomethyl-3-cephem-4-carbonsäure
Ausbeute: 34 %
Schmelzpunkt: 175-2OO°C (Zersetzung)
Elementaranalyse für C29H25N7O9S3:
Berechnet (%): C 51,24 H 3,71 N 14,43
Gefunden (%): 49,12 3,9O 11,62
Infrarotabsorptionsspektrum (cm , Nujol):
1770-1790, 1710, 1665, 1615
NMR-Spektrum (6 , DMSO-dg):
3,40(3H, s), 3;90(3H, s),
4f13(lH, d, J=13Hz) , 4,*36(1H, d, J=13Hz)
5 j 06(IH, s), 5,68(1H, d, J=7Hz) ,
6f75(2II, d, J=-8f5Hz), 7f31(2H, d, J=8f5Hs),
7f4-8rl(3H, mJ^jiedH, br^ d, J=8Hz>
, 9f04(lH, s) .
- 50 -
13 0040/0968
76-/D-2-(6-Nitrochromon-3-carboxamido)-2-phenylacetamidg/·
-methoxy-3-acetoxymethyl-3-cephem-4-carbonsäure
Ausbeute: 56 %
Schmelzpunkt: 14O-15O°C (Zersetzung)
Elementaranalyse für C2RH24N4O12S:
Berechnet (%): C 52,50 H 3,78 N 8,75 Gefunden (%): 52,01 3,92 8,62
Infrarotabsorptionsspektrum (cm , Nujol): 1775, T74O, 1720, 1670, 1620
NMR-Spektrum (ei , DMSO-dg) :
2f00(3H, s) , 3.2K1H, d, J=18Hz) ,
3r43(3H, s) , 3.54(1H, d, J=18Hz),
4.63(1H, d, J=13Hz), 4.92(1H, d, J=13Hz), 5.14(1H, s), 5.86(1H, d, J=7.5Hz),
7.2-7.7(5H, m), 8.05(1H, d, J=9Hz), 8.66(1H, dd, J=9Hz, 2.5Hz),
8.87(IH, d, J»2^Hz), 9,13(IH, s),
7ß-/D-2-(7-Chlorochromon-3-carboxyamido)-2-phenylacetamidg/7o^
-Inethoxy-3-acetoxymethyl-3-cephcm-4-carbonsäure
130040/0968 - 51 -
Ausbeute: 41 %
Schmelzpunkt: 15O-165°C (Zersetzung)
Elementaranalyse für C29H24310
Berechnet (%) C 54,25 H 3,77 N 6,55
Gefunden (%): 53,63 3,73 6,53
Infrarotabsorptionsspektrum (cm , Nujol):
1770-1790, 1730, 1710, 1700, 1670, 1605
NMR-Spektrum (6 , DMSO-dg):
2f'01(3H, s), 3f21(lH, d, J=18Hz) ,
3f44(3H, s), 3,53(IH, d, J=IeHz),
4f64(IH, d, J=13Hz), 4f92(lH, d, J=13Hz),
5f13(lH, s), 5f84(lH, d, J=7f5Hz),
7,1-7.9(6H, m), 8,OZ(IH, d, J=2Hz),
8T2O(1H, d, J=8f5Hz), 9f05(lH, s)
7B-/D-2-(7-Benzyloxy-8-methylchromon-3-carboxamido)-
2-phenylacetamido/ld/ -methoxy-S-acetoxymethyl-S-cephem-4-carbonsäure
Ausbeute: 4 6 %
Schmelzpunkt: 145-17O°C (Zersetzung)
- 52 -
130040/0 9 68
Elementaranalyse für C3^H33N2O11S:
Berechnet (%): C 61,06 H 4,57 N 5,77
Gefunden (%): 60,28 4,48 5,70
Infrarotabsorptionsspektrum (cm" , Nujöl): 1780, 1740, 1725, 1705, 1665, 1615
NMR-Spektrum (6, DMSO-dg):
2-01(311, s) , 2.34(3H, s) ,
3.2K1H, d, J=18Hz) , 3,44(3H, s) , 3f54(lH, d, J=18Hz), 4f64(lH, d, J=13Hz) 4,92(1H, d, J=13Hz), 5jl3(lH, s), 5,36(2H, s) , 5,84(1H, d, J=7,5Hz), 7,2-7t7(llH, m) , 9,O3(1H,' s) ,
3.2K1H, d, J=18Hz) , 3,44(3H, s) , 3f54(lH, d, J=18Hz), 4f64(lH, d, J=13Hz) 4,92(1H, d, J=13Hz), 5jl3(lH, s), 5,36(2H, s) , 5,84(1H, d, J=7,5Hz), 7,2-7t7(llH, m) , 9,O3(1H,' s) ,
7B-/D-2-(6,7-Dihydroxychromon-3-carboxamido)-2-(4-hydroxyphenyl)acetamido77oG
-methoxy-S-acetoxymethyl-S-cephem-carbonsäure
68O mg des trifluoressigsauren Salzes von 7ß-</D-2-
Amino-2-(4-hydroxyphenyl)acetamido/Ich -methoxy-3-acetoxymethyl-3-cephem-4-carbonsäure
wurden in 2 5 ml Tetrahydrofuran suspendiert. Zu der Suspension wurden 1,33 ml N,O-Bis(trimethylsilyl)acetamid gegeben und das Gemisch
wurde bei 0°C gerührt, Nach 10 Minuten wurden 2 89 g des in (a) erwähnten 6^-Dihydroxychromon-S-carbonylchlorids
zu der Suspension gegeben und es wurde dann
- 53 -
130040/0968
weitere 2 Stunden bei der gleichen Temperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde auf etwa 10 ml konzentriert
und das Konzentrat wurde bei O0C zu 100 ml einer 0,5N
Chlorwasserstoffsäure gegeben. Der so gebildete Niederschlag
wurde abfiltriert und mit Wasser gewaschen. Er wurde in 100 ml Tetrahydrofuran gelöst und die
Lösung wurde über Magnesiumsulfat getrocknet. Nach Konzentrieren der Lösung auf etwa 10 ml würde diese zu
100 ml Ethylether gegossen. Der gebildete Niederschlag wurde abfiltriert und getrocknet, wobei man 294 mg
des gewünschten Produktes erhielt. Das Lösungsmittel wurde abfiltriert und Tetrahydrofuran und Ethylether
(0,2:9/8) wurden zu dem Rückstand gegeben und trituriert,
wobei man 102 mg des gewünschten Produktes er hielt, so dass die Gesamtmenge an gewünschtem Produkt
396 mg betrug.
Schmelzpunkt: ca. 25O°C (Zersetzung) Elementaranalyse für C^3Hp5N3O13S:
| Berechnet | (*) | C | 56 | ,33 | H | 3 | ,58 | N | 5 | ,97 |
| Gefunden | (%)■: | 51 | ,78 | 3 | ,90 | 6 | ,22 |
_1
Infrarotabsorptionsspektrum (cm , Nujol): 1770, 1720, 1710# 1615-1650
NMR-Spektrum (6 , DMSO-d,):
2f01(3H, s), 3f21(lH, brf d, J=18Hz)
3f42(3H, s) , 3,54(IH, br. d, J=18Hz),
4,62(IH, d, J=13Hz), 4f90(lH, d, J=13Hz),
- 54 -
130040/0968
5f10(lH, s), 5f67(lH, d, J=7.5Hz),
6f74(2H, d# J=9Hz) , 6,98(1H, s),
7j31(2H, d, J-9HZ), 7f40(lH, s) , 8t86(lH, s)
7B-/D-2- (6 ,7-Dihydroxychromon-3-carboxamido) -2- (4-hydroxyphenyl)acetamido/7oO
-methoxy-3-(1-carboxymethyl-5-tetrazolyl)thiomethyl-3-cephem-4-carbonsäure
250 mg der gemäss Beispiel 14 erhaltenen Verbindung und 85,3 mg 5-Mercapto-1 -carboxymethyl-tetrazol wurden in
5ml Dimethylformamid gelöst. 149 mg Natriumhydrogencarbonat wurden in 10 ml einer Kaliumphosphat-Pufferlösung
(0,1N, pH 6,4) gelöst und die Lösung wurde tropfenweise bei
70 C während 45 Minuten in die obige Lösung unter Rühren gegeben. Das Gemisch wurde bei der gleichen Temperatur
4,5 Stunden gerührt. Dann wurde das Reaktionsgemisch auf Raumtemperatur gekühlt und zu 5 ml einer
1N Chlorwasserstoffsäure plus 100 ml Wasser bei 0°C unter
Rühren gegeben. Der Niederschlag wurde durch Filtrieren gesammelt und nach dem Waschen mit Ethylether in
50 ml Tetrahydrofuran gelöst und über Magnesiumsulfat getrocknet. Dann wurde die Lösung auf etwa 6 ml konzentriert
und das Konzentrat wurde zu 100 ml Ethylether gegeben und gerührt. Der erhaltene Niederschlag wurde
abfiltriert, mit Ethylether gewaschen und getrocknet, wobei man 124 mg des gewünschten Produktes erhielt.
- 55 -
130040/0938
Schmelzpunkt: 230-25O°C (Zersetzung)
Elementaranalyse für C3 H N7O13S3:
Berechnet (%): C 47,68 H 3,33 N 12,98 Gefunden (%): 46,52 3,27 11,07
Infrarotabsorptionsspektrum (cm , Nüjol): 1765-1775, 1730, 1660, 1610
NMR-Spektrum (6 , DMSO-dg):
3,42(3H, s), 3f6(2H, br),
4f10(lH, d, J=14Hz), 4,5O(1H, d, J=14Hz),
5f01 (IH, s), 5,29(2H, br, s),
5,68(111, d, J=8Hz) , 6f74(2H, d, J=SHz),
6r99(lH, s), 7,31(2H, d, J=8Hz),
7f40(lH, s), 8f87(lH, s)
7ß-/D-2-(6 ^-Dihydroxychromon-S-carboxamido)-2-(4-hydroxyphenyl)acetamidg77o6
-methoxy-3-(1-carboxymethyl-5-tetrazolyl)
thioπιethyl-3-cephem-4-carbonsäure-dinatriumsalz
26,6 mg der in Beispiel 15 erhaltenen Verbindung wurden in 0,6 ml Methanol-Tetrahydrofuran (1:1) gelöst und dazu wurden unter Rühren tropfenweise 70,2 11I einer 0,5N
- 56 -
130040/0968
methanolischen Lösung von Natrium-2-ethylhexanoat gegeben.
Zu dem Reaktionsgemisch wurden 6 ml Ethylacetat gegeben und der Niederschlag wurde abfiltriert und mit
Ethylacetat und dann mit Ethylether gewaschen und getrocknet, wobei man 19,9 mg des gewünschten Produktes
erhielt.
Schmelzpunkt: ca. 25O°C (Zersetzung)
Elementaranalyse für C30H N7O13S
Berechnet (%): C 45,06 H 2,90 N 12,26 Gefunden (%): 44,55 2,86 11,88
Infrarotabsorptionsspektrum (cm , Nujol): 1750-1775, 1660, 1600-1625
NMR-Spektrum (6, DMSO-dg):
3f41(3H, s), 4f25(2H, br),
4r66(2H, br, s), 4f91(lH, s),
5f67(lH, d, J=7f5Hz), 6,75(2H, d, J=8/5Hz),
7 O3(1H, s) , 7,30(2H, d, J=8,5IIz)r
7,42(1H, s), 8,84(1H, s)
7B-/D-2-(7,e-Dihydroxychromon-a-carboxamido)-2-(4-hydroxyphenyl)
acetamido/7oO -methoxy-S-acGtoxymcthyl-S-cephem^-
carboji säure
- 57 -
130040/09 6 8
230 mg des trifluoressigsauren Salzes von 75-^5-2-Amino-2-(4-hydroxyphenyl)acetamido/7cC
-methoxy-3-acetoxymethyl-3-cephem-4-carbonsäure wurden in 7 mg Tetrahydrofuran
suspendiert und dazu wurden bei O0C unter Rühren 454 ul N,O-Bis(trimethylsilyl)acetamid gegeben. Nach
10 Minuten wurden 98 mg des gemäss (a) in Beispiel 4 erhaltenen Säurechlorids unter Rühren zugegeben und dann
weitere 2 Stunden bei der Temperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde auf etwa 3 ml konzentriert und
das Konzentrat wurde bei 0°C zu 30 ml einer 0,5N Chlorwasserstoff
säure gegeben. Der Niederschlag wurde durch Filtrieren gesammelt, mit Wasser gewaschen und getrocknet.
Das erhaltene Pulver wurde mit Tetrahydrofuran-Ethylether (0,2:9,8) und dann mit Ethylether gewaschen und
getrocknet, wobei man 153 mg des gewünschten Produktes erhielt.
Schmelzpunkt: 220-26O0C (Zersetzung)
Elementaranalyse für C33H 25N3°i3S:
Berechnet (%): C 56,33 H 3,58 N 5,97 Gefunden (%): 55,91 3.52 5,67
Infrarotabsorptionsspektrum (cm-1, Nujöl):
1770, 1725, 1710, 1660, 1615
NMR-Spektrum (6 , DMSO-dg):
2f00(3H, s) , 3j42(3H, s") ,
4,61(1H, d, J-13HZ), 4,9O(1H, d, J=13Hz),
5,O9(1H, s), 5f66(lH, d, J=7,5Hz),
'6 f 73(211, d, J=8f5Hz), 7f04(lH, d, J=8,5Hz),
7f30(2H, d, J=8f5Hz), 7,51(IH, d, J=8,5Hz)
- 58 -
130040/0968
7B-/D-2-(7,e-Dihydroxychromon-S-carboxamido)-2-(4-hydroxyphenyl)
acetamido77o(/ -inethoxy-3- (1 -carboxymethyl-5-tetrazolyl)
thiomethyl-3-cepheIn-4-carbonsäure.
100 rag der gemäss Beispiel 17 erhaltenen Verbindung und
34 mg S-Mercapto-i-carboxymethyltetrazol wurden in 2 ml
Dimethylformamid suspendiert- Eine Lösung, die durch Auflösen von 60 mg Natriumhydrogencarbonat in 4 ml
einer Kaliumphosphat-Pufferlösung (0,1M, pH 6,4) erhalten worden war, wurde zu der obigen Lösung in einem
Zeitraum von 30 Minuten unter Rühren bei 70 C tropfenweise zugegeben. Dann wurde wietere 5 Stunden bei der
gleichen Temperatur gerührt. Die Reaktionsmischung wurde auf Raumtemperatur gekühlt und zu verdünnter Chlorwasserstoff
säure (2 ml 1N Chlorv/asserstoffsäure plus 4O ml
Wasser) unter Rühren bei 0 C gegeben. Der Niederschlag wurde abfiltriert und mit Wasser gewaschen, dann in
20 ml Tetrahydrofuran gelöst und über Magnesiumsulfat getrocknet. Die Lösung wurde auf etwa 3 ml konzentriert
und das Konzentrat wurde zu 3O ml Ethylether unter Rühren gegeben. Der Niederschlag wurde abfiltriert und
getrocknet, wobei man 16 mg des gewünschten Produktes
erhielt.
Schmelzpunkt: 220-240OC (Zersetzung) Elementaranalyse für C30H25N7O13S3:
Berechnet (%) C 47,68 H 3,33 N 12,98 Gefunden (%): 46,89 3,29 12,26
- 59 -
130040/0968
Infrarotabsorptionsspektrum (cm , Nujol):
1770, 1725, 1710, 1660, 1610
NMR-Spektrum (6 , DMSO-dg):
3(42(3H, s), 5f01(lH, s),
5,28 (2H, br, s) , 5,68 (IH, d, J=7f5llz),
6,74(2H, d, J=8,5Hz), 7f04(lH, d, J=8f5Hz),
7,30(2H, d, J=8f5Hz), 7f52(lH, d, J=8j5Hz),
8r91(lH, s)
7B-/D-2-(e^-Dihydroxychromon-S-carboxamido)-2-(4-hydroxyphenyl)acetamido77oG
-methoxy-3-(1-methoxycarbonylmethyl-5-tetrazolyl)thiomethyl-3-cephem-4-carbonsäure
(a) 7B-/D-2-(t-Butoxycarboxamido)-2-/Ί-(2-tetrahydropyrany1)oxyphenyl/acetamidg7-3-(1-methoxycarbonylmethyl-5-tetrazoly1)thiomethy1-3-cephem-4-carbonsäure-benzhydrylester
133 mg Lithiummethoxid wurden in 4 ml Methanol und 14 ml
Tetrahydrofuran bei Raumtemperatur unter Argon gelöst und die Lösung wurde auf -74°C gekühlt. 1,009 g 7B-/D-2-(t-Butoxycarboxamido)-2-/4-(2-tetrahydropyranyl)oxyphenyl?-
acetamido7-3-(i-carboxymethyl-5-tetrazolyl)thiomethy1-3-cephem-4-carbonsäure-dibenzhydrylester
wurden in 3,5 ml Tetrahydrofuran gelöst und diese Lösung wurde zu der vorerwähnten Lithiummethoxidlösung unter Argon unter
- 60 -
130 040/0968
Rühren gegeben. Nach 15-minütiger Umsetzung bei einer
Temperatur von -74°C wurde 1 ml Essigsäure zugegeben. Zum Reaktionsgemisch wurden 200 ml Chloroform und 50 ml
einer 5 %-igen wässrigen Lösung von Natriumhydrogencarbonat unter Rühren gegeben. Die organische Schicht
wurde mit einer 5 %-igen wässrigen Lösung von Natriumhydrogencarbonat und dann mit Wasser und dann mit einer
gesättigten wässrigen Kochsalzlösung gewaschen und über Magnesiumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel
wurde abdestilliert. Der Rückstand wurde durch Kieselgel-Säulenchromatografie
unter Verwendung eines Eluier-Lösungsmittels aus Ethylacetat und Benzol im Verhältnis
von 15:85 gereinigt, wobei man 54 9 mg des gewünschten
Produktes erhielt.
Infrarotabsorptionsspektrum (cm , Nujol):
1780, 1750, 1660-1720
(b) 7ß-/D-2-(t-Butoxyc arboxamido)-2-/4-(2-tetrahydropyranyl)
oxypheny ^acetamido/7c</ -methoxy-3-
(1-methoxycarbonylmethyl-5-tetrazolyl)thiomethyl-3-cephem-4-carbonsäure-bonzhydrylester
239 mg Lithiummethoxid wurden in 7 ml Methanol und 14 ml
Tetrahydrofuran bei Raumtemperatur unter Argon gelöst.
1,595 g der gemäss (a) erhaltenen Verbindung wurden in 4,8 ml Tetrahydrofuran gelöst und die Lösung wurde
innerhalb 1 Minute unter Argon zu der vorerwähnten Lithiummethoxidlösung bei -75 C unter Rühren gegeben.
Unter Rühren wurden zu der erhaltenen Lösung 279 ul
- 61 130040/0968
t-Butylhypochlorid gegeben und dann wurde weitere 15
Minuten bei -75°C gerührt, worauf dann 1,5 ml Essigsäure zugegeben wurden. Zu dem Reaktionsgemisch wurden
200 ml Chloroform und 50 ml einer 5 %-igen wässrigen Lösung von Natriumhydrogencarbonat gegeben. Die
organische Schicht wurde mit einer 5 %-igen wässrigen Lösung von Natriumhydrogencarbonat, dann mit einer gesättigten
wässrigen Lösung von Natriumchlorid gewaschen und über Magnesiumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel
wurde abdestilliert. Der Rückstand wurde durch Kieselgelchromatografie unter Verwendung eines
Eluierlösungsmittels aus Ethylacetat und Benzol im Verhältnis
von 20:80 gereinigt, wobei man 872 mg des gewünschten Produktes erhielt.
Infrarotabsorptionsspektrum (cm , Nujol): 1780, 1750, 1670, 720
(c) 7ß-^D-2-Amino-2-(4-hydroxyphenyl)acetamido?-
7 ok-methoxy-3-(1-methoxycarbony!methyl-5-tetrazolyl)thiomethyl-3-cephem-4-carbonsäuretrifluoressigsäure
150 mg der gemäss (b) erhaltenen Verbindung wurden zu
einer Mischung aus 2,5 ml Trifluoressigsäure und 1 ml
Anisol unter Rühren bei 0°C gegeben. Es wurde weitere 4 Stunden bei 0°C gerührt und das Reaktionsgemisch wurde
zu 50 ml Ethylether-n-Hexan (1:1) unter Rühren gegeben. Der Niederschlag wurde filtriert, mit Ethylether gewaschen
und getrocknet, wobei man 118 mg des gewünschten Produktes erhielt.
- 62 -
130040/0968
Infrarotabsorptionsspektrum (cm , Nujol)
1760, 1705, 1690, 1675, 1640, 1610.
(d) 7ß-^D-2-(6,7-Dihydroxychromon-3-carboxamido)-2-(4-hydroxyphenyl)acetamido/7^O-methoxy-3-(1-methoxycarbonylmethyl-5-tetrazolyl)thiomethyl-3-cephem-4-carbonsäure
21 mg der in (c) erhaltenen Verbindung wurden in 1 ml Tetrahydrofuran suspendiert und dazu wurde unter Rühme
N,O-Bis(trimethylsilyl)acetamid gegeben. Nach 1O Minuten
wurde das gemäss Beispiel 3(a) erhaltene Säurechlorid
(7,5 mg) zugegeben und weitere 2 Stunden bei O0C gerührt.
Zu dem Reaktionsgemisch wurden bei 0 C 10 ml einer O,5N Chlorwasserstoffsäure gegeben und der ausgefallene
Niederschlag wurde mit Wasser gewaschen und dann getrocknet. Das erhaltene Pulver wurde mit einem
Gemisch aus Tetrahydrofuran und Ethylether (0,2:9,8) und anschliessend mit Ethylether gewaschen und getrocknet,
wobei man 20 mg des gewünschten Produktes erhielt.
Schmelzpunkt: 2OO-23O°C (Zersetzung) Elementaranalyse für Cj1H57N7O-S-:
| Berechnet | (% | ) : | C | 48 | ,37 | H | 3 | ,54 | N | 1 | 2 | ,74 |
| Gefunden | (% | ): | 48 | ,42 | 3 | ,48 | 1 | 2 | ,56 |
Infrarotabsorptionsspektrum (cm , Nujol):
1765, 1720, 1705, 1660, 1615, 1605
63 -
13Q040/0968
NMR-Spektrum (J, DMSO-dg):
3,40(3H, s), 3,71(3H, s)
4.14(1H, d, J=12Hz), 4f42(lH, d, J=12Hz)
5,01(1H1 s), 5,44(2H, br. s),
5T65(1H, d, J=SHz), 6,72(2H, d, J=8Hz),
6f97(lH, s), 7,28(2H, d, J=8Hz),
7?39(1H, s), 8,85(1H, s)
7ß-^D-2~(6,7—Bis(ethoxycarbonyloxy)chromon-3-carboxamido)-2-(4-hydroxyphenyl)
acetamido/7o(/ -methoxy-3~
(1-methoxycarbonylmethyl-S-tetrazolyl)thiomethyl-3-cephem-4-carbonsäure
(a) 6,7-Bis(ethoxycarbonyloxy)chromon-3-carbonylchlorid
6,7-Bis(ethoxycarbonyloxy)chromon-3-carbonsäure (1,1 g)
wurden in 20 ml Benzol gelöst und dazu wurden bei Raumtemperatur unter Rühren 2 ml Thionylchlorid gegeben.
Das Gemisch wurde unter Rühren rückflussbehandelt und das Reaktionsgemisch konzentriert und zum Konzentrat
wurde η-Hexan gegeben, wobei Kristallisation eintrat. Die Kristalle wurden durch Filtrieren gesammelt, mit
η-Hexan gewaschen und getrocknet, wobei man 980 g mg des gewünschten Produktes erhielt.
Schmelzpunkt: 89-92°C
- 64 -
130040/0968
- 64 -
(b) 7ß-/D-2-(6,7-Bis(ethoxycarbonyloxy)chromon-3-carboxamido)-2-(4-hydroxyphenyl)acetamido7-7(/j-methoxy-3-(i-methoxycarbonylmethyl-5-tetrazolyl)thiomethyl-3-cephem-4-carbonsäure
34fO mg der geraäss Beispiel 19(c) erhaltenen Verbindung
wurden in' 1 ml Tetrahydrofuran suspendiert und zu der Suspension wurden unter Rühren 56,ul N,O-Bis(trimethylsilyl)acetamid
ο ο
bei OC gegeben. Nach 10-iainütigem Rühren bei 0 C wurden 19,2 g
des geiuäss (a) erhaltenen Säurechlorids, gelöst in 1 ml*
0,5N eisgekühlter Chlorwasserstoffsäure (10 ml) gegeben.
Der Niederschlag wurde durch Filtrieren gewonnen, mit Wasser gewaschen und dann getrocknet. Das erhaltene Material
wurde in 0,5 ml Tetrahydrofuran gelöst und die Lösung wurde zu 20 ml Ethylether unter Rühren gegeben.
Der Niederschlag wurde durch Filtrieren gewonnen und dann mit 2 %-igem Tetrahydrofuran-Ethylether und anschliessend
mit Ethylether gewaschen und getrocknet, wobei man 32 mg (Ausbeute 73 %) des gewünschten Produktes
erhielt.
Schmelzpunkt: 14O-17O°C (Zersetzung)
— 1
Infrarotabsorptionsspektrum (cm , Nujöl): 1750-1790, 1665, 1610
NMR-Spektrum (6 , DMSO-dg):
1,34(6H, t, J=7Hz), 3r42(3H, s),
3r72(3H, s) , 4fl-4t5(6H, m)
5,00 (IH, s), 5f40(2H, br. s),
1,34(6H, t, J=7Hz), 3r42(3H, s),
3r72(3H, s) , 4fl-4t5(6H, m)
5,00 (IH, s), 5f40(2H, br. s),
* Tetrahydrofuran zugegeben und es wurde v/eitere
2 Stunden bei 0°C gerührt. Das Reaktionsgemisch 65
wurde auf 0,5 ml konzentriert und die konzentrierte Lösung wurde zu
130040/0968
5t66(lH, d, J=6,,5Hz), 6,72(2H, d, J=8Hz) ,
7,29(2H, d, J=8Hz), 7,99(1H, s), 8jl4(lH, s) , 9,O3(1H, s)
Natriumsalz von 7B-/D-2-(6,7-Bis(ethoxycarbonyloxy)-chromon-3-carboxyamido)-2-(4-hydroxyphenyl)acetamido7-7oO
-methoxy-3- (1-methoxycarbonylmethyl-S-tetrazolyl) thiomethy1-3-cephem-4-carbonsäure
13 mg der in Beispiel 20 erhaltenen Verbindung wurden
in 0,4 ml eines Gemisches aus Tetrahydrofuran und Ethylacetat im Verhältnis von 1:1 Vol.% gelöst. Zur
Lösung wurden 28 ul einer 0,5N Lösung von Natrium-2-ethylhexanoat in Tetrahydrofuran und dann 2 ml Ethylether
gegeben. Der Niederschlag wurde durch Filtrieren gewonnen und mit einem Gemisch aus Ethylacetat und
Ethylether im Volumenverhältnis von 1:1 und dann mit
Ethylether gewaschen. Nach dem Trocknen wurden 12 mg
des gewünschten Produktes erhalten.
Schmelzpunkt: 170-210°C (Zersetzung)
Infrarotabsorptionsspektrum (cm , Nujöl):
1730-1790, 1660,. 1615
- 66 -
130040/0968
NMR-Spektrum (6, DMSO-dg):
1,31(6H, t, J=7Hz), 3^2(3H, s) ,
3,71(3H, s) , 4,1-4^5(6H, m) ,
4,84(1H, s), 5r35(2H, br.s ),
5,68(1H, d, J=7Hz), 6;71(2H, d, J=8f5Hz),
7,30(2H, d, J=8;5Hz), 7,97(1H, s),
8,14(1H, s), 9f02(lH, s)
ΊΒ-/Ό-2-(6,7-Bis(ethoxycarbonyloxy)chromon-3-carboxamido)
-2- (4-hydroxyphenyl) acetamido/7o(/ -methoxy-3-acetoxymethyl-3-cephem-4-carbonsäure
226 mg 7ß-^D-2-Amino-2-(4-hydroxyphenyl)acetamido/-
ldi -methoxy^-acetoxymethyl-S-cephem^-carbonsäuretrifluoressigsäure
wurden in 7 ml Tetrahydrofuran suspendiert. Zur Suspension wurden unter Rühren bei O0C
445 ill N,O-Bis (trimethylsiiyl) acetamid gegeben und
dann wurde weitere 10 Minuten bei 0 C gerührt und zu der Mischung wurde eine Mischung aus 174 mg 6,7-Bis-(ethoxycarbonyloxy)chromon-3-carbonylchlorid
in 4 ml Tetrahydrofuran gegeben und das Ganze wurde 2 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Die Reaktionslösung wurde
auf 3 ml konzentriert und dann zu einer 0,5N eisgekühlten Chlorwasserstoffsäure (30 ml) gegeben. Der Niederschlag
wurde abfiltriert, mit Wasser gewaschen, getrocknet und nacheinander mit Ethylether, einer 2 %-igen
- 67 -r
130040/0968
Tetrahydrofuranlösung in Ethylether und dann wieder mit
Ethylether gewaschen und anschliessend getrocknet, wobei man 261 mg des Produktes in 82 %-iger Ausbeute erhielt.
Schmelzpunkt: 22O°C (Zersetzung)
Infrarotabsorptionsspektrum (cm , Nujol) 1760-1780, 1660-1680, 1615
NMR-Spektrum (O, DMSO-dg):
lf30(6H, t, J=7Hz), 2,00(3H, s) ,
3,42(3H, s), 4,31(2H, q, J=7Hz), . ' 4f32(2H, q, J=7Hz), 4,62(1H, d, J=13Hz), 4f90(lH, d, J=l3Hz), 5,1O(1H, s), 5r70(lH, d, J=7Hz), 6,74(2H, d, J=7.5Hz), 7,31(2H, d, J=7r5Hz), 8,04(IH, s), 8,17(1H, s), 9,O5(1H, s)
lf30(6H, t, J=7Hz), 2,00(3H, s) ,
3,42(3H, s), 4,31(2H, q, J=7Hz), . ' 4f32(2H, q, J=7Hz), 4,62(1H, d, J=13Hz), 4f90(lH, d, J=l3Hz), 5,1O(1H, s), 5r70(lH, d, J=7Hz), 6,74(2H, d, J=7.5Hz), 7,31(2H, d, J=7r5Hz), 8,04(IH, s), 8,17(1H, s), 9,O5(1H, s)
7ß-^D-2-(6,7-Bis(2,2,2-trichlorethoxycarbonyloxy)-chromon-3-carboxainido)
-3- (4-hydroxyphenyl) -acetamido/-7i//-methoxy-3-(1-methyl-5-tetrazolyl)
thiomethyl-3-cephem-4-carbonsäure
(a) 6,7-Bis-(2,2,2-trichlorethoxycarbonyloxy)-chromon-S-carbonylchlorid
- 68 -
130040/0968
57,3 mg 6,7-Bis(2,2,2—trichlorethoxycarbonyloxy)chromon-3-carbonsäure
wurden in 10 ml Benzol gelöst. Zu der Lösung wurden unter Rühren bei Raumtemperatur 0,5 ml
Thionylchlorid gegeben. Das Gemisch wurde 3 Stunden rückflussbehandelt und die Reaktionslösung wurde dann
konzentriert. Zu den Konzentrat wurden 5 ml n-Hexan gegeben, wobei das Reaktionsprodukt kristallisierte.
Dieses Produkt wurde abfiltriert und mit η-Hexan gewaschen und dann getrocknet. Man erhielt 34,8 mg des gewünschten
Produktes.
Schmelzpunkt: 14O-142°C
(b) 7B-/D-2-(6,7-Bis(2,2,2-trichlorethoxycarbonyloxy)chromon-3-carboxamido)-2-(4-hydroxyphenyl)-acetamido7700
-methoxy-3-(1-methyl-5-tetrazolyl) thiomethyl-3-cephem-4-carbonsäure
7ß-/D-2-Amino-2-(4-hydroxyphenyl)acetamido/7oö-methoxy-3-(1-methyl-5-tetrazolyl)
thiomethyl^-cephem^-carbonsäure-trifluoressigsäure
(62 mg) wurden in 2 ml Tetrahydrofuran suspendiert. Zu dieser Suspension wurden bei 00C unter Rühren 111 ul Ν,Ο-Bis(trimethylsilyl)-acetamid
gegeben. Die Mischung wurde weitere 10 Minuten bei 00C gerührt. Eine Lösung aus 59,1 mg des gcmäss (a)
erhaltenen Säurechlorids in 1 ml Tetrahydrofuran wurde
zu der vorhergehenden Mischung gegeben und das Ganze 2 Stunden bei 0°C gerührt. Die Reaktionslösung wurde
auf 1 ml konzentriert und zu 20 ml einer eisgekühlten 0,5N Chlorwasserstoffsäure gegeben. Der Niederschlag
wurde durch Filtrieren gewonnen und mit Wasser gewaschen
- 69 -
130040/0968
und dann getrocknet. Die trockene Substanz wurde mit
einer 2 %-igen Lösung von Tetrahydrofuran in Ethylether, dann mit Ethylether gewaschen und anschliessend
wieder getrocknet. Man erhielt 100 mg des gewünschten Produktes in 94 %-iger Ausbeute.
Schmelzpunkt: 17O-190°C (Zersetzung) Elementaranalyse für C3^H27CIgN7O115S2:
Berechnet (%): C 39r56 H 2,56 N 9,23
Gefunden (%): 39.35 2,50 8,24
Infrarotabsorptionsspektrum (cm , Nujol): 1740-1790, 1710, 1670, 1660, 1610
NMR-Spektrum (C^, DMSO-dg) :
3C41(3H, s), 3f89(3H, s),
4f12(lH, d, J=14Hz), 4(36(1H, d, J=14Hz),
5f03(lH, s), 5(07(2H, s) ,
5,09(2H, s), 5{67(1H, d, J=7Hz),
6f72(2H, d, J=8{5Hz), 7f29(2H, d, J=8,5Hz)
8r13(lH, s), 8j28(lH, s),
9r05(lH, s),
7ß-/D-2-(6,7-Bis(2,2,2-trichlorethoxycarbonyloxy)-chromon-3-carboxamido)
2-phcnylacetamido77cC'~n\ethoxy-3-acetoxymethyl-3-cephem-4-carbonsäure
- 70 -
130040/09 68
22 mg 7ß-(D-2-Amino-2-phenylacetamido)70C-methoxy-3-acetoxymethyl-3-cephem-4-carbonsäure-trifluoressigsäuresalz
wurden in 1 ml Tetrahydrofuran suspendiert. Unter Rühren wurden bei O C zu der Suspension 43 ul
N,O-Bis(trimethylsilyl)acetamid gegeben und weitere
2 Minuten bei O0C gerührt. Zu dem Gemisch wurden 23,7 mg
6,7-Bis(2,2,2-trichlorethoxycarbonyloxy)chromon-3-carbonylchlorid,
gelöst in 0,5 ml Tetrahydrofuran, gegeben und das Ganze 2 Stunden bei 0 C gerührt.
Das Reaktionsgemisch wurde auf 0,5 ml konzentriert und zu einer 0,5N eisgekühlten Chlorwasserstoffsäure (10 ml)
gegeben. Der Niederschlag wurde durch Filtrieren gesammelt und mit Wasser gewaschen und dann getrocknet.
Der trockene Niederschlag wurde dann mit einer 2 %-igen Lösung von Tetrahydrofuran in Ethylether und anschliessend
mit Ethylether gewaschen und getrocknet, wobei man 7 mg des gewünschten Produktes erhielt.
Schmelzpunkt: 160-24O0C (Zersetzung)
Infrarotabsorptionsspektrum (cm , Nujol): 1780, 1710-1740, 1660, 1610
NMR-Spektrum (S , DMSO-dg):
2?00(3H, s), 3j41(3H, s), 4r62(lH, d, J=13Hz), 4?90(lH, d, J=13Hz),
5,09(5H, br. s), 5,84(IH, d, J=7,5Hz),
7,2-75(5H, m), 8,15(1H, s) 8,30(1H, s), 9f06(lH, s)
- 71 -
130040/0968
Die weiteren Verbindungen gemäss Beispielen 25 bis wurden in gleicher Weise wie die Verbindungen gemäss
den Beispielen 20 bis 24 erhalten.
7B-/D-2-(6,7-Bis-(2,2,2-trichlorethoxycarbonyloxy)-chromon-3-carboxamido)-2-(4-hydroxyphenyl)acetamido7-
7oL -methoxy-B-acetoxymethyl-S-cephem-4-carbonsäure
Schmelzpunkt: 21O-23O°C (Zersetzung)
Elementaranalyse für C^nH37CIgN3O17S
Berechnet (%): C 41,77 H 2,70 N 4,18 Gefunden (%): 41,72 2,70 4,36
Infrarotabsorptionsspektrum (cm , Nujöl):
1780, 1765, 1660-1680, 1615
NMR-Spektrum {6 , DMS0-d6) :
2f00(3H, s), 3T41(3H, s),
4f62(lH, ä, J=13Hz), 4,90(1H, d, J=13Hz)
5fl(5H, br. s), 5T7O(1H, d, J=7Hz),
6.73(2H. d, J=8,5Hz, 7,31(2H, d, J=8.5Hz)
8f16(lH, s)-f 8,30'(1H, s) ,
9,07(IH, s)
- 72 -
130040/0968
7B-/D-2-(6,7-Bis(2,2,2-trichlorethoxycarbonyloxy)chromon
3-carboxamido)-2-(4-hydroxyphenyl)acetamido77oO-methoxy-3-(1-methoxycarbonylmethyl-S-tetrazolyl)thiomethyl-3-cephem-4-carbonsäure
Schmelzpunkt: 155-18O°C (Zersetzung)
Elementaranalyse für C -H29CIgN7O17S2:
| Berechnet (%) | : C | 39 | ,66 | H | 2 | ,61 | N | 8 | ,75 |
| Gefunden (%) | 38 | ,91 | 2 | ,39 | 8 | ,17 |
Infrarotabsorptionsspektrum (cm , Nujol) 1780, 1765, 1750, 1660
NMR-Spektrum (O, DMSO-dg):
3,42(3H, S), 3,72(3H, s),
4,15(1H d, J=14Hz), 4,43(1H, d, J=14Hz),
5r00(lH, s), 5r06(2H, s),
5,08(2H, s) , 5t39(2H, br. s),
5,67(1H, d, J=7Hz), 6f72(2H, d, J=8,5Hz),
7t30(2H, d, J=8f5Hz), 8,12(1H, s) ,
8,27(1H, s), 9f05(lHf s)
- 73 -
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7ß-^D-2- (.6 ,7-Bis (ethoxycarbonyloxy) chromon-3-carboxamido)-2-(4-hydroxyphenyl)acetamido77oG-methoxy-3-(i-carboxymethyl-5-tetrazolyl)thiomethyl-3-cephem-4-carbonsäure
Schmelzpunkt: 15—23O°C (Zersetzung)
Infrarotabsorptionsspektrum (cm , Nujol): 1740-1790, 1665, 1610
NMR-Spektrum (6 , DMSO-dg): lt32(6H, t, J=7Hz) , 3,42(3H, s),
4,05-4.55(611, m) , 5,00(1H, s) ,
5t28(2H, br. s), 5,67(1H, d, J=6.5Hz),
6j71(2H, d, J=8Hz), 7,29(2H, d# J=8Hz),
7f99(lH, s), 8,15(1H, s), 9,O3(1H, s)
7β-^Ο-2-(6/7-Dihydroxychromon-3-carboxamido)-2-(4-hydroxyphenyl)
acetamido7-7oO-methoxy-3-r/5-carboxymethyl-2-(1,3,4-thiadiazolyl)_7thiomethyl-3-cephem-4-carbonsäure
Ca) 6,7-Dihydroxychromon-3-carbonylchlorid
- 74 -
130040/0968
888 rag ö^-Dihydroxychromon-S-carbonsäure und 25 ml
Thionylchlorid wurden 1 Stunde unter Rückfluss behandelt. Dann wurde Thionylchlorid abdestilliert, Benzol zugegeben
und nochmals destilliert. Zu dem Rückstand wurde zur Verfestigung Dichlormethan gegeben, wobei man 719 mg
des gewünschten Produktes erhielt.
InfrarotabsorptionsSpektrum (cm , Nujöl):
178O, 1765, 1645, 1625
(b) 7B-/D-2-(6,7-Dihydroxychromon-3-carboxamido)-2-(4-hydroxyphenyl)acetamido/7
o6-methoxy-3-acetoxymethyl-3-cephem-4—carbonsäure
680 mg 7ß-/D-2-Amino~2-(4-hydroxyphenyl)acetamido/7oO-methoxy-S-acetoxymethyl-S-cephem-carbonsäure-trifluoressigsaures
Salz wurden in 25 ml Tetrahydrofuran suspendiert. Zu der Suspension wurden 1,33 ml Ν,Ο-Bis(trimethylsilyl)
acetamid gegeben und das Gemisch wurde bei 00C gerührt. Nach 10 Minuten wurden 289 g des in (a) erhaltenen
ö^-Dihydroxychromon-S-carbonylchlorids zu der
Suspension gegeben und weitere 2 Stunden bei der gleichen Temperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde auf
etwa 10 ml konzentriert und das Konzentrat wurde bei 0°C zu einer 0,5N Chlorwasserstoffsäure (100 ml) gegeben.
Der Niederschlag wurde durch Filtrieren gesammelt und mit Wasser gewaschen. Er wurde in 100 ml Tetrahydrofuran
gelöst und die Lösung wurde über Magnesiumsulfat getrocknet. Nach Konzentrieren der Lösung auf etwa 10 ml
wurde diese zu 1OO ml Ethylether gegossen. Der gebildete Niederschlag wurde durch Filtrieren gesammelt und getrocknet
- 75 -
130040/0968
wobei man 294 mg des gewünschten Produktes erhielt. Das Lösungsmittel wurde vom Filtrat abdestilliert und Tetrahydrofuran
und Ethylether (0,2:9,8) wurden zu dem Rückstand zugegeben, wobei dieser sich verfestigte und man
102 mg des gewünschten Produktes erhielt, so dass die Gesamtmenge an gewünschtem Produkt 396 mg betrug.
Schmelzpunkt: etwa 250 C (Zersetzung)
Elementaranalyse für C33Ho5N3°i3S:
Berechnet (%): C 56,33 H 3,58 N 5,97 Gefunden (%): 51,78 3,90 6,22
Infrarotabsorptionsspektrum (cm" , Nujöl):
1770, 1720, 1710, 1615-1650
NMR-Spektrum (S , DMSO-dß):
2,01 (3H1 s), 3,21 (IH1 br.d,J = l8 Hz)/
3,42 (3H1 s), 3,54 (IH, br.d, J = l8 Hz),
i» ,62 (IH, d, J = 13 Hz), 4.90 (IH, d, J = 13 Hz),
5,10 (IH, s), 5,67 (IH, d, J=7r5 Hz),
6,74 (2H, d, J=9 Hz), 6,98 (IH, s),
7,31 (2H, d, J=9 Hz), 7,40 (IH, s),
8,86 (IH, s).
(c) 7ß-^D-2-(6,7-Dihydroxychromon-3-carboxamido)-2-
(4-hydroxyphenyl) acetamido77 o</-methoxy-3-,/5'-carboxymethyl-2-(1,3,
4-thiadiazolyl)_7thiomethyl-3-cephem-4-carbonsäure
- 76 130040/0968
131 mg der gemäss (b) beschriebenen Verbindung und 70,4 mg
S-Mercapto-S-carboxymethyl-i,3,4-thiazol wurden in 2,5 ml
Dimethylformamid gelöst. Zu der Lösung wurden tropfenweise 5 ml einer Phosphatpufferlösung (pH 6,4), in welcher
110 mg Natriumhydrogencarbonat gelöst worden waren, gegeben. Die erhaltene Lösung wurde 5 Stunden bei
70°C gerührt. Die Reaktionslösung wurde gekühlt und dann mit verdünnter Chlorwasserstoffsäure angesäuert. Der
auskristallisierte Niederschlag wurde abfiltriert, wobei man 49 mg des gewünschten Produktes erhielt.
Schmelzpunkt: 2O8-22O°C (Zersetzung)
Infrarotabsorptionsspektrum (cm , Nujol): 1760, 1650, 1610
NMR-Spektrum (6 , DMS0-dg):
3,42 (3H, s), 4fl8 (2H-, s),
5,03 (IH, s), 5,66 (IH, d, J=8Hz),
6,71 (2H, d, J=8Hz), 6,96 (IH, s), 7,30 (2H, d, J=8Hz), 7f39 (IH, s),
8,82 (IH, s)
7B-/D-2-(6,7-Dihydroxychromon-3-carboxamido)-2-(4-hydroxyphenyl)
acetamido/? oO -methoxy-S-^S-carboxymethyl-^- (1,3,4-oxadiazolyl]_7thiomethyl-3-cephem-3-carbonsäure
- 77 -
1 30040/0968
131 mg der gemäss (b) in Beispiel 1 erhaltenen Verbindung
und 64 mg 2-Mercapto-5-carboxymethyl-1,3,4-oxadiazol
wurden in 2,5 ml Dimethylformamid gelöst. Zu der Lösung wurden tropfenweise 5 ml einer Phosphat-Pufferlösung
(pH 6,4), in welcher 110 mg Natriumhydrogencarbonat gelöst worden waren, gegeben. Die Mischung wurde 6 Stunden bei 7O°C gerührt. Die Reaktionslösung wurde gekühlt und dann zu verdünnter Chlorwasserstoffsäure gegeben. Der
ausgefallene Niederschlag wurde durch Filtrieren gewonnen, wobei man 64 mg des gewünschten Produktes erhielt.
(pH 6,4), in welcher 110 mg Natriumhydrogencarbonat gelöst worden waren, gegeben. Die Mischung wurde 6 Stunden bei 7O°C gerührt. Die Reaktionslösung wurde gekühlt und dann zu verdünnter Chlorwasserstoffsäure gegeben. Der
ausgefallene Niederschlag wurde durch Filtrieren gewonnen, wobei man 64 mg des gewünschten Produktes erhielt.
Schmelzpunkt: 192-195°C (Zersetzung)
Infrarotabsorptionsspektrum (cm , Nujöl):
1760, 1655, 1610
NMR-Spektrum (6 , DMSO-dg):
3,41 (3H, s), 1,01 (2H1 s),
5,07 (IH, s), 5,67 (IH, d, J-SHz),
6,72 (2H, d,' J=9Hz), 6,98 (IH, s), 7,25 (2H, d, J=9Hz), 7,40 (IH, s),
8,85 (IH, s)
7ß-/D-2-(7,e-Dihydroxychromon-S-carboxamido)-2-phenylacetamido77c»o
-methoxy-S-^S-carboxymethyl^- (1,3,4-thiadiazolyl)_7thiomethyl-3-cephem-4-car
bonsäure
- 78 130040/0968
(a) 7,S-Dihydroxychromon-S-carbonylchlorid
6,6 g 7,8-Dihydroxychromon-3~carbonsäure wurden mit
25 ml Thionylchlorid 1 Stunde rückflussbehandelt. Das nichtumgesetzte Thionylchlorid wurde abdestilliert
und nach Zugabe von Benzol zu dem Rückstand wurde die Mischung nochmals destilliert. Zum Rückstand wurde
η-Hexan zu dessen Verfestigung gegeben. Der gebildete Feststoff wurde durch Filtrieren gewonnen, wobei man
7,2 g des gewünschten Produktes erhielt.
Infrarotabsorptionsspektrum (cm , Nujol): 1775, 1660, 1620
(b) 7B-/D-2-(7,e-Dihydroxychromon-S-carboxamido)-2-phenylacetamido77c^-methoxy-3-acetoxymethyl-3-cephem-4-carbonsäure
700 mg 7ß-(D-2-Amino-2-phenylacetamido)7ck-methoxy-3-acetoxymethy1-3-cephem-4-carbonsäure-trifluoressigsaures
Salz wurden in 35 ml Ethylacetat suspendiert. Zu der Suspension wurden unter Rühren 2,20 ml Ν,Ο-Bis(trimethylsilyl)
acetamid bei O0C gegeben. Nach 10 Minuten wurden 305,5 mg des gemäss (a) erhaltenen 6,7-Dihydroxychromon-3-carbonylchlorids
zugegeben. Die Mischung wurde 1 Stunde bei O0C und dann 2 Stunden bei 15°C gerührt. Zu
dem Reaktionsgemisch wurden 700 ml Ethylacetat gegeben und das Ganze wurde nacheinander mit 140 ml von jeweils
0,5N Chlorwasserstoffsäure, destilliertem Wasser (2 mal)
und einer gesättigten Kochsalzlösung gewaschen. Die organische Schicht wurde gewonnen und über Magnesiumsulfat
- 79 -
130040/0968
getrocknet. Das Lösungsmittel wurde abdestilliert und der Rückstand wurde in 70 ml Aceton gelöst und die Lösung
wurde über Nacht bei Raumtemperatur stehen gelassen. Das Lösungsmittel wurde von der Lösung abdestilliert
und der Rückstand wurde durch Zugabe von Ethylether verfestigt. Die feste Masse wurde mit einem Gemisch
aus Ethylether, Aceton und Methanol im Volumenverhältnis von 9:0,5:0,5 gewaschen, wobeiman 175 mg des
gewünschten Produktes erhielt.
Schmelzpunkt: 2OO-24O°C (zersetzung)
Elementaranalyse für co9H25N3°12S:
Berechnet (%): C 54,46 H 3,94 N 6,57 Gefunden (%): 53,75 4,01 6,23
Infrarotabsorptionsspektrum (cm , Nujöl):
1775, 1735, 1715, 1670, 1620
NMR-Spektrum (6 , DMSO-dg):
2.00 (3H, s), 3,19 (IH, d, J=l8Hz),
3,42 (3H, s), 3f52 (IH, d, J=l8Hz),
i|,6l (IH1 d, J = 13Hz),
H,88 (IH, d, J=l8Hz), 5rll (IH1 s),
5r8l (IH, d, J=7,5Hz),
7,03 (IH, d, J=8f5Hz),
7,03 (IH, d, J=8f5Hz),
7.1 - 7,6 (6H, m), 8,93 (IH,'s)
80 -
130040/0968
304865?
(C) 76-^5-2-(7,e-Dihydroxychromon-S-carboxamido)-2-phenylacetamido77d^-niethoxy-3-^5-carboxymethyl-2
(1 ,3 ,4-thiadiazolyl)_7thiomethyl-3-cephem-4-carbonsäure
Nach der in Beispiel 1 beschriebenen Arbeitsweise wurden 128 mg der gemäss (b) erhaltenen Verbindung und 7O,4 rag
2-Mercapto-5-carboxymethyl-1,3,4-thiadiazol umgesetzt,
wobei man 44 mg des gewünschten Produktes erhielt.
IR-Absorptionsspektrum (cm , Nujöl):
1760, 1650, 1610
NMR-Spektrum (ei, DMSO-dg):
3,42 (3H1 s), 4,18 (2H1 s),
5,05 (IH, s), 7,04 (IH, d, J=8,5Hz),
7,1 - 7,6 (6H, in), 8,91 (IH, s)
7ß-^D-2-(6,7-Dihydroxychromon-3-carboxamido)-2-(4-hydroxypheny1)acetamido77oO-methoxy-3-^T-^2-(N,N-dimethylamino)ethyl7~5-tetrazolyl7thiomethyl-3-cephem-4-carbonsäure
131 mg der gemäss Beispiel 1(b) erhaltenen Verbindung
wurden zusammen mit 52,0 mg 5-Mercapto-1-/2-(N,N-dimethylamino)ethyl7tetrazol
in 2,5 ml Dimethylformamid gelöst.
- 81 -
130040/0968
.. 81 . 3048857
Eine weitere Lösung, die erhalten worden war durch Auflösen von 58,8 rag Natriumhydrogencarbonat in 5 ml
einer Phosphatpufferlösung wurde unter Rühren bei 7O°C
zu der vorerwähnten Lösung gegeben und das Ganze wurde 7 Stunden bei der obigen Temperatur gerührt. Die Reaktionsflüssigkeit wurde abgekühlt und dann zu 50 ml einer 0,2N
Chlorwasserstoffsäure gegeben. Der ausgefallene Niederschlag
wurde abfiltriert und mit Wasser gewaschen und dann getrocknet, wobei man 35 mg des gewünschten Produktes
erhielt.
Schmelzpunkt: 223-225°C (Zersetzung)
Infrarotabsorptionsspektrum (cm" , Nujol):
1760, 1660, 1610, 1510
NMR-Spektrum {6, DMSO-dg) :
2,57 (6H, s), 3,28 (2H1 t, J=6 Hz),' 3,42 (3H, s), U,55 (2H, t, J=6 Hz), 5,01 (IH, s), 6,72 (2H, t, J=8 Hz), 6,96 (IH, s), 7,30 (2H, d, J=8 Hz), 7,39 (IH, s), 8,84 (IH, s).
2,57 (6H, s), 3,28 (2H1 t, J=6 Hz),' 3,42 (3H, s), U,55 (2H, t, J=6 Hz), 5,01 (IH, s), 6,72 (2H, t, J=8 Hz), 6,96 (IH, s), 7,30 (2H, d, J=8 Hz), 7,39 (IH, s), 8,84 (IH, s).
Die in den Beispielen 32 bis 35 beschriebenen Verbindungen wurden nach der Arbeitsweise gemäss den Beispielen
bis 31 erhalten.
- 82 -
130040/096 8
304B657
7ß-^D-2-(6,7-Dihydroxychromon-3-carboxamido)-2-(4-hydroxypheny1)acetamido77oL·
-methoxy-3-(1-ethyl-5-tetrazol) thiomethyl-3-cephem-4-carbonsäure
Schmelzpunkt: 2O5-2O7°C (Zersetzung)
Infrarotabsorptionsspektruin (cm" , Nujol) :
1760, 1660, 1610, 1515
NMR-Spektrum (6 , DMSO-dg):
1.38 (3H, t, J=8 Hz), 3^2 (3H, s),
4,27 (2H, q, J=8 Hz)1 5,02 (IH, s),
5,66 (IH, d, J=8 Hz), 6,75 (2H, d, J=8 Hz),
6,96 (IH, s), v 7,32(2H, d, J=8 Hz),
7.39 (IH, s), 8,82 (IH, s)
7ß-^D-2- (6 ^-Dihydroxychromon-O-xarboxamido) -2- (4-hydroxyphenyl)
acetamidg77ck -methoxy-3-(_2- (1,3,4-thiadiazolyl]_7-thiomethyl-3-cephem-4-carbonsäure
Schmelzpunkt: 2O7-2O9°C (Zersetzung)
Infrarotabsorptionsspektrum (cm" , Nujol):
1760, 1650, 1605, 1505
- 83 -
130040/0968
NMR-Spektrum (6 , DMSO-dg):
3,41 (3H1 s), 4,16 (IH, d, J=13Hz),
4,56 (IH, d, J=13Hz), 5,05 (IH, s),
5,66 (IH, d, J=7Hz), 6,72 (2H1 d, J=8Hz),
6,96 (IH, s), 7,29 (2H, d, J=8Hz),
7,39 (IH, s), 8,84 (IH, s),
9,51 (IH1 s).
7ß-^D-2-(6,7-Dihydroxychromon-3-carboxamido) -2- (4-hydroxyphenyl)
acetamido77oO -methoxy-^-^S-methyl-^-
(1 ζ 3,4-oxadiazolyl)_7thiomethyl-3-cephem-3-carbonsäure
Schmelzpunkt: 215-218°C (Zersetzung)
Infrarotabsorptionsspektrum (cm , Nujol):
1770, 166Of 1610, 1520
NMR-Spektrum (6 , DMSO-dg):
2,45 (3H, s), 3^1 (3H, s),
M107 (IH, d, J=13Hz), 4,36 (IH, d, J=13Hz),
5f04 (IH, S)1- 5,66 (IH, d, J=7Hz),
6,73 (2H, d, J=8Hz), 6,96 (IH, s),
7,27 (2H, d, J=8Hz), 7,39 (IH, s),
8f84 (IH, s).
- 84 130040/0968
Beispiel 35
7 ß-/D-2-(6,7-D ihydroxychromon-3-carboxamido)-2-(4-hydroxyphenyl)acetamido77o6
-methoxy-S-carboxymethylthiomethyl-3-cephem-4-carbonsäure
Infrarotabsorptionsspektrum (cm" , Nujol): 1740-1780, 1660, 1610
NMR-Spektrum (6, DMSO-dg):
3,2 - 3,85 (6H1 m), 3,41 (3H, s),
5,07 (IH, s), 5,67 (IH1 d, J=7Hz),
6,75 (2H, d, J=8r5Hz), 6f99 (IH, s),
7,30 (2H, d, J=8r5Hz), 7,40 (IH, s),
8f85 (IH1 s).
7ß-/D-2-(6,7-Dihydroxychromon-3-carboxyamido)-2-(4-hydroxyphenyl)
acetamido/7 <tJ-methoxy— (1 -ethyl-5-tetrazolyl)thiomethyl-3-cephem-4-carbonsäure
127 mg des 7ß-/D-2-Amino-2-(4-hydroxyphenyl)acetamido/-7Φ-methoxy-3-(1-ethyl-5-tetrazolyl)thioraethyl-3-cephem-4-carbonsäure-trifluoressigsauren
Salzes wurden in 7 ml Ethylacetat suspendiert. Zu der Suspension wurden tropfenweise
unter Rühren 346 All N,0-Bis (trimethylsilyl) acetamid
bei 00C gegeben und dann weitere 20 Minuten bei O0C
- 85 -
130040/0968
gerührt. Dazu wurde das gemäss Beispiel 1(a) erhaltene
Carbonsäurechlorid (48 mg) gegeben und das Ganze wurde weitere 2 Stunden bei O0G gerührt.
Zu der Reaktionsflüssigkeit wurden 150 ml Ethylacetat
gegeben und die organische Schicht wurde nach und nach mit jeweils 30 ml einer 0,5N Chlorwasserstoffsäure
und dann mit destilliertem Wasser (3 mal) gewaschen und über Magnesiumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel
wurde abdestilliert. Der Rückstand wurde in 30 ml Aceton gelöst und die Lösung wurde über Nacht stehen gelassen.
Dann wurde das Lösungsmittel abdestilliert und der Rückstand durch Zugabe von Ethylether verfestigt. Die
feste Substanz wurde mit einer Mischung aus Ethylether, Aceton und Methanol (9:1:1) gewaschen und dann getrocknet,
wobei man 41 mg des gewünschten Produktes erhielt. Das Produkt stimmte hinsichtlich Schmelzpunkt, Infrarot-Absorptionsspektrum
und NMR-Spektrum mit dem gemäss Beispiel 32 erhaltenen Produkt überein.
7ß-/D-2-(6,7-Dihydroxychromon-3-carboxamido)-2-(4-hydroxyphenyl)
acetamido77<7Ü-methoxy-3- (1 -carboxymethyl-5-tetrazolyl)thiomethyl-3-cephem-4-carbonsäure
301,2 mg des 7ß-/D-2-Amino-2-(4-hydroxyphenyl)acetamido/-7cIL>'-methoxy-3-d-carboxymethyl-5-tetrazolyl)
thiomethyl-3-cephem-4-carbonsäure-trifluoressigsäuresalzes
wurden in 15 ml Tetrahydrofuran suspendiert. Unter Rühren bei 0°C
- 86 -
1 30040/0968
304B65?
wurden zu der Suspension 503,ul Ν,Ο-Bis(trimethylsilyl)-acetamid
gegeben und die Mischung wurde 20 Minuten bei Raumtemperatur gerührt und dann auf 00C gekühlt. Zu der
Mischung wurden 109,1 mg des gemäss Beispiel 3(a) erhaltenen
Säurechlorids gegeben und das Ganze wurde 2 Stunden bei 0 C gerührt. Die Reaktionslösung wurde auf
etwa 7 ml konzentriert und das Konzentrat wurde zu 50 ml 1N Chlorwasserstoffsäure und 100 ml Eiswasser gegossen.
Der Niederschlag wurde abfiltriert und mit Wasser gewaschen. Das Produkt wurde in 100 ml Tetrahydrofuran gelöst
und die Lösung wurde über Magnesiumsulfat getrocknet.
Die Lösung wurde auf etwa 5 ml konzentriert. Das Konzentrat wurde zu 100 ml Ethylether gegossen. Der
Niederschlag wurde filtriert und dann getrocknet, wobei man 203,6 mg des gewünschten Produktes erhielt. Weitere
40,5 mg wurden aus dem Piltrat gewonnen.
Schmelzpunkt, Infrarotabsorptionsspektrum und NMR-Spektrum der Verbindung stimmten mit den Werten überein, die
man bei der Verbindung gemäss Beispiel 15 gefunden hatte.
7ß~/D-2- (e^-Dihydroxychromon-S-carboxamido) -2-(4-hydroxypheny)
acetamido77oi/-methoxy-3- (1 -carboxymethyl-5-tetrazolyl)thiomethyl-3-cephem-4-carbonsäure.
35 mg der gemäss Beispiel 19 erhaltenen Verbindung wurden in 1 ml Methanol gelöst. Zu der Lösung wurden tropfenweise
1,37 ml einer wässrigen 1N Natriumhydroxidlösung
■ - 87 -
130040/0968
gegeben. Nach 20 Minuten wurden zu der Lösung weitere 4OyUl 0,1N Natriumhydroxid gegeben. Der pH-Wert der
Reaktionslösung wurde mit 1N Chlorwasserstoffsäure auf etwa 7 eingestellt. Der grösste Teil Methanol wurde
unter vermindertem Druck bei Raumtemperatur abdestilliert. Der pH-Wert der Lösung wurde durch Zugabe von 1N Chlorwasserstoff
säure auf etwa 2,5 eingestellt. Der erhaltene Niederschlag wurde durch Filtrieren gesammelt und mit
Wasser und dann mit Ethylether gewaschen und anschliessend getrocknet, wobei man 25 mg des gewünschten Produktes
erhielt.
Schmelzpunkt, Infrarotabsorptionsspektrum und NMR-Spektrum
des Produktes stimmten mit den Werten überein, die man bei dem Produkt des Beispiels 15 gemessen hatte.
Die in den Beispielen erhaltenen Verbindungen wurden hinsichtlich ihrer antibakteriellen Aktivitäten in vitro
geprüft.
METHODE
Die minimale Inhibierungskonzentration (MIC) wurde nach
der Standard-Agar-Verdünnungsmethode der Japan Society
of Chemotherapy bestimmt.
Die Verbindungen wurden in geeigneten Lösungsmitteln (sterilisiertes
Wasser für die Natriumsalze und Aceton-Wasser, 1:1, für die freien Säuren) gelöst und Serien-Zweifach-Verdünnungen
hergestellt. Als Kontrollverbindung wurde
- 88 -
13 0 0 4 0/0968
das Natriumsalz von Cefazolin verwendet.
1 ml-Aliquote jeder Verdünnung wurden mit 9 ml Mueller-Hinton-Agar
in Petrischalen vermischt, wobei man Agarplatten erhielt, die die Verbindung in Serienverdünnungskonzentrationen
enthielten. Nach dem Erhärten des Agars wurden die Platten 1,5 bis 2 Stunden in einen
Inkubator bei 37 C gegeben, wobei die Einlasse in dem Inkubator leicht geöffnet waren, damit Aceton von den
Platten verdampfen konnte.
Die Testorganismen wurden 18 Stunden bei 37°C in Trypticase-Sojabrühe
wachsen gelassen und dann in Kochsalzlösung auf etwa 10 koloniebildende Einheiten pro ml verdünnt.
Eine Messerspitze jeder Zellsuspension wurde auf die vorher erwähnten Agarplatten aufgegeben und die Platten
wurden bei 37 C 18 Stunden inkubiert, worauf dann die MIC bestimmt wurde.
Die Ergebnisse werden in Tabelle 2 gezeigt, wobei die Verbindung von Beispiel 5 ausgewählt war und in Form
ihrer freien Carbonsäure gemäss Beispiel 5(a) eingesetzt wurde.
- 89 -
1 30040/0968
Testverbindun
Test bakteriui
2 3 4 5
•6 7
10 13
■ 15
• 18
Staphylococcus. aureus
209-P"
1,5
1,5
3,13
3,1
3,1
·: I 3,13
.'·. 6,2
.- 0,4
'■■· 0,4 · ':
. 6i25 ;'·
25·. '
- .5,15 . ·'
.col j KIKJ
0,4 3,13
3,13
0,8
3,13*
12,5-
.3
25
I c ( »
richin^j KlcbrXella·
oaeuaoniac
ΞΚ-6
•••■<o,i
< 0.1:
·. 0,2 -
12,5
3,13
• '5.Ot1"
Proteus«
aorgar.ii
ΕΡ-Ί4
3,1 3
50
3r13
100 25
;■·' 1,5 6
12r5
.50 1,56
Pseudoaonas; aeruginoso
ΞΡ-172 0,4 0,8 0?8
0,8 3,13
: · 3,13 ■■
■3f13
.25 2^5 . ·
■.5r13 · ,
0,8
| Serratia· | Proteus· |
| iaarccscena | Sulearis |
| ES-75 | ._ £ - 18* |
| <ofi | 0r4 |
| 0,8 | '6r2 5 |
| ■-0'1 | 0r8 |
| 0,8 . | 3,13 |
| ■ : °'2 | ■ 0,8 .. |
| ; SO1I .. | 0,8 |
| • 12,5." | 50 |
| " 1 2j5 | 5 0 |
| 3f13 ■ f * ■ |
O1S ■ |
| 1T56 | |
| 5T15 <0,l |
6,25 0r4 |
Fortsetzung Tabelle 2
| S ·- 28 | 1 vo |
Staphylococcus · | Escherichin- | M | I C ( /tff /\ | ii ) | "ß-Lactamase-bildendes Bakterium | Serrataa^ | Proteus· | |
| » 29 | aureus | coli | Klebr.iclle· | Proteus· | Pseudoaonasi | narccsccca | . 2-18 | |||
| ^>w Test | ·: 51 | 209-P' . | NIHJ | Daeuaociac | aorKar.ii | aeruc.inoso | ES-75 '" | 0r8 | ||
| ^\bakteriuir Test- ^^*^ |
j 32 | 6,25 | 3,13 | EK-6 | EP- Vx | ZP-172 | 0r2 | - 1,56 | ||
| verbindung^v*. | : 53 | 1,56 | 6,25 | ά^—0.1 | - 6,25 | o?e | ||||
| ,Beispiel 20 I |
I 1 Kontrolle»· |
3,13 | 6,25 | <0,l | 25 | 0,8 | 0?2 | 3 13 | ||
| i . · 22 | 6,25 | 12T5 | <0,l | . 6,25 | 0,8 | .0,8 | 3,13 | |||
| f 23 | 3r13 | 12,5 | 5.o,i | , 25 | 1,56 | ' O7S | ora | |||
| 24 | I2r5 | 6,25 | <0,l | 25 | 0,8 | 0r2 | 0,5 | |||
| 3,13 | ,5,13 ·' | <ori . | 6,25 | '^L, 56 | 1,56 | |||||
| P - 26 | 3,13 | 3r13 | <0,l | 0"r8 | 0T4 | 3,13 | ||||
| ξ 27 | 6r25 | 1275 " | < 0,1 | 12,5 | 0r8 | 0,8 | 3,13 | |||
| 1 | 3Tl3 - | 12,5 | <oti | 25 | Oj. 8 | 0,4 . | 1,56 | |||
| ( | 1,56 | 3,13 | -0T1 | 25 | O'T8 | 0I2 | 1,56 | |||
| . 1,56 | 6,25 | < 0,1 | 12,5 | 0,2 | >- 3200 ' | |||||
| 1,56 | <oTi | 25 | >100 | |||||||
| 1,56 | >100 | ^1OO | ||||||||
I I
**Natriumsalz von Cephazolin
cn
Tablettenformulierung: Verbindung von Beispiel 2
kristallisierte Zellulose
Kalziumsalz von Carboxymethylzellulose
KaIziumstearat
| 250 | mg |
| 80 | mg |
| 38 | mg |
| 2 | mg |
Je Tablette 370 mg
Die Tabletten obiger Zusammensetzung wurden in üblicher
Weise hergestellt.
Weise hergestellt.
Tablettenformulierung: Verbindung gemäss Beispiel
kristallisierte Zellulose
Kalziumsalz von Carboxymethylzellulose
KaIziumstearat
| 250 | mg |
| 80 | mg |
| 38 | mg |
| 2 | mg |
Je Tablette 370 mg
Die Tabletten wurden unter Verwendung üblicher Verfahren hergestellt.
- 92 -
130040/0 9 68
Tablettenformulierung: Verbindung gemäss Beispiel 28
kristallisierte Zellulose
Kalziumsalz von Carboxymethylzellulose
Kalziumstearat
| 2bO | mg |
| 80 | mg |
| 38 | mg |
| 2 | mg |
Je Tablette 370 mg
Die Tabletten wurden in unter Verwendung üblicher Verfahren hergestellt
130040/0968
Claims (17)
1. 700-Methoxycephalosporinderivate der allgemeinen
Formel
COHN-CH-CONHO
QGH3
COOH
130040/0968
ORiQiMAL INSPECTED
worin bedeuten:
R. Niedrigalkanoyloxy, Carboxyalkylthio oder
stickstoffhaltiges heterozyklisches -thio, das substituiert sein kann,
R2 Wasserstoff oder Hydroxy,
R3, R4, R5 und R6 jeweils eine Gruppe, ausgewählt
aus Wasserstoff, Hydroxy, Niedrigalkanoyloxy, Alkoxy, Alkyl, Halogen, Aralkyloxy, Nitro, Alkoxycarbonyloxy
und chlorsubstituiertem Alkoxycarbonyloxy,
sowie pharmazeutisch annehmbare Salze davon.
2. Verbindung gemäss Anspruch 1f worin R1 eine stickstoffhaltige
heterozyklische Thiogruppe ist, die durch Alkyl, Carboxyalkyl, Alkoxycarbonylalkyl oder
Dialkylaminoalkyl substituiert sein kann.
3. Verbindung gemäss Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet , dass R1 (i-Carboxymethyl-5-tetrazolyDthio,
^5-Carboxymethyl-2-(1 ,3 ,4-thiadiazolyl)_7-thio oder ^5-Carboxymethyl-2- (1 ,3 ,4-oxadiazolyl)_7
ist.
4. Verbindung gemäss Anspruch 3, dadurch gekennzeichnet , dass R1 d-Carboxymethyl-5-tetrazolyl)thio,
^S-Carboxymethyl-2-(1,3,4-thiadiazolyl)ythio
oder </5-Carboxymethyl-2-CT,3 ,4-oxadiazolyl)_7-thio
ist und dass R^/ R., R,- und Rf Wasserstoff,
- 3
130040/0968
Hydroxy, Acetoxy oder Ethoxycarbonyloxy bedeuten.
5. Verbindung gemäss Anspruch 4, worin R1 (1-Carboxymethyl-5-tetrazolyl
) thio, ^5-Carboxymethyl-2-(1,3,4-thiadiazolyl}_7thio
oder ^5-Carboxymethyl-2-(1 ,3 ,4-oxadiazolyl)_7thio
ist, R3 und Rg Wasserstoff und
R4 und R5 Hydroxyl bedeuten.
6. Verbindung gemäss Anspruch 5, dadurch gekennzeichnet , dass die Verbindung 7B-/D-2-(e^-Dihydroxychromon-S-carboxamido)-2-(4-hydroxyphenyl)acetamido7-7cc-methoxy-3-(1-carboxymethyl-5-tetrazolyl)thiomethyl-3-cephem-4-carbonsäure
oder deren Natriumsalz ist.
7. Verbindung gemäss Anspruch 5, dadurch gekennzeichnet , dass die Verbindung 7ß-^D-2-
(6 ^-Dihydroxychromon-S-carboxamido)-2~(4-hydroxyphenyl)
acetamido7-7d/-methoxy-3-/5-carboxymethyl-2-(1,3,4-thiadiazolyl]_7thiomethyl-3-cephem-4-carbonsäure
oder deren Natriumsalz ist.
8. Verbindung gemäss Anspruch 5, dadurch gekennzeichnet, dass die Verbindung 7ß-^D-2-
(6 ^-Dihydroxychromon-S-carboxamido)-2-(4-hydroxyphenyl)
acetamidg7-7oC-Inethoxy-3-^5-carboxymethyl-2-(1,3
,4-oxadiazolyl}_/thiomethyl-3-cephem-4-carbonsäure oder deren Natriumsalz ist.
9. Verbindung gemäss Anspruch 1, worin R1 Carboxymethylthio
bedeutet.
- 4 -130040/0968
10. Verbindung gemäss Anspruch 9, dadurch gekennzeichnet , dass die Verbindung 7ß-^D-2-(6,7-Dihydroxychromon-3-carboxamido)-2-(4-hydroxyphenyl)acetamido/-?«^
-methoxy-3-carboxymethylthiomethyl-3-cephem-4-carbonsäure
oder deren Natriumsalz ist.
11. Verbindung gemäss Anspruch 1, worin R1 Acetoxy
ist.
12. Verbindung gemäss Anspruch 11, dadurch gekennzeichnet , dass die Verbindung 7B-/D-2-
(6,7-Dihydroxychromon-3-carboxamido)-2-(4-hydroxyphenyl)acetamido7~7
ck-methoxy-S-acetoxymethyl-S-cephem-4-carbonsäure
oder deren Natriumsalz ist.
13. Verbindung gemäss Anspruch 11, dadurch gekennzeichnet , dass die Verbindung 7ß-(/D-2-
(6,7-Dihydroxychromon-3-carboxamido)-2-phenylacetamidg7-7<^-methoxy-3-acetoxymethyl-3-cephem-4-carbonsäure
oder deren Natriumsalz ist.
14. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung gemäss Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet ,
dass man eine Verbindung der allgemeinen Formel
,~/~\>-CH-COONH [
™2 ΪΓΙ
0 χ CH2~Rl
COOH
— 5 "~
130040/0968
worin R1 und R2 die vorher angegebenen Bedeutungen
haben, oder ein Salz oder ein Hydrat davon mit einer Verbindung der allgemeinen Formel
1S
Il
.COOH
worin R^, R1. und R, die vorher angegebenen Bedeutungen
haben, oder ein reaktives Derivat davon, umsetzt.
15. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der
allgemeinen Formel
OGH.
CONH-CH-CONH
O'
-*-~ CH ρ-R^
COOH
worin R3 Viasserstoff oder Hydroxy und R3, R4, R5
und Rg jeweils eine Gruppe, ausgewählt aus der Klasse Wasserstoff, Hydroxy, Niedrigalkanoyloxy,
Alkoxy, Alkyl, Halogen, Aralkyloxy, Nitro, Alkoxycarbonyloxy, chlorsubstituiertem Alkoxycarbonyloxy
ist und R_ eine Carboxyalkylthiogruppe oder eine stickstoffhaltige heterozyklische Thiogruppe bedeutet,
130040/0968
die substituiert sein kann, oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon, dadurch gekennzeichnet , dass man eine Verbindung der allgemeinen
Formel
OCH.
CONH-CH-CONH ί
CH2OCOCH3
COOH
worin Rj 1 R3
> R4' ^c vcciä. Rg die vorher angegebenen
Bedeutungen haben, oder ein Salz oder ein Hydrat davon mit einer Verbindung der allgemeinen Formel
R7-H
worin R- die vorher angegebene Bedeutung hat, umsetzt.
16. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der allgemeinen
Formel
QCH.
CONH-CH-CONH {
1
1
-N.
CH2-S-A-CH2COOH
1
R,
R,
COOH
130040/0968
worin R2 Wasserstoff oder Hydroxy bedeutet und R'3, R'4, R'5 und R'g jeweils Wasserstoff oder
Hydroxy bedeuten, und A einen Tetrazolring, einen 1,3,4-Thiadiazolring oder 1,3,4-Qxadiazolring bedeutet
oder pharmazeutisch annehmbare Salze davon, dadurch gekennzeichnet , dass man
eine Verbindung der allgemeinen Formen
OCH
CONH-CH-COHN ■
1 \
1 \
COOH
worin Rg Niedrigalkyl bedeutet und R2/ R<3' Rl4'
R'c» R'fi und A die vorher angegebenen Bedeutungen
haben, oder ein Salz davon, in Gegenwart einer Base hydrolysiert.
17. Antibakterielle Zubereitung, gekennzeichnet
durch eine wirksame Menge an einer Verbindung gemäss Anspruch 1, neben pharmazeutisch annehmbaren
Trägermaterialien.
— 8 —
130040/0968
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| 8139 | Disposal/non-payment of the annual fee |