CH656131A5 - 7-carboxymethoxyphenylacetamido-3-cephem-derivate, verfahren zu ihrer herstellung und diese enthaltende antibakterielle zubereitungen. - Google Patents

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CH656131A5
CH656131A5 CH6649/83A CH664983A CH656131A5 CH 656131 A5 CH656131 A5 CH 656131A5 CH 6649/83 A CH6649/83 A CH 6649/83A CH 664983 A CH664983 A CH 664983A CH 656131 A5 CH656131 A5 CH 656131A5
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benzopyran
oxo
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Shigeto Negi
Seiichiro Nomoto
Takashi Kamiya
Kyoauke Kitoh
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Description

Die Erfindung bezieht sich auf neue 7-Carboxymethoxyphe-nylacetamido-3-cephem-Derivate, welche durch die nachste-40 hende Formel wiedergegeben werden:
h worin
Ri Hydroxy, Cx-C4-Alkanoyloxy oder Q-Q-Alkoxycarbonyl-oxy;
R2 Wasserstoff oder Methoxy;
R" 3 substituiertes oder unsubstituiertes Pyridinium; und A eine Gruppe der Formel
45
H00C-CH20-^^-CH-C0NH^_^S
Ah io
■N
'h2-r3
et oder
50
cooh
(X),
wonn
Rt Hydroxy, Q-C4-Alkanoyloxy oder Q-Q-Alkoxycarbonyl-oxy;
worinR4undR5jedesfürsichWasserstoffoderC1-C4-Alkyl R2 Wasserstoff oder Methoxy;
darstellen, bedeuten, oder eines pharmazeutisch annehm- 55 R3 Q-Q-Alkanoyloxy, eine substituierte oder unsubstituierte baren Salzes dieser Verbindung,
dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der Formel r.
cooh
60
65
Stickstoff enthaltende, heterocyclische Thiogruppe oder substituiertes oder unsubstituiertes Pyridinium, mit der Massgabe, dass R3, wenn es substituiertes Pyridinium darstellt, ein inneres Salz mit der Carboxygruppe in der 4-Stellung des Cephemkernes bildet; und hooc-crço-/~\-ch-con] ^
V=/ I ! 1 1 n " Stellung aes uepnemKernes onuei;
q-p—N^^^CH^s-co-^J^ a eine Gruppe der folgenden Formel worin Rt, R2 und A die oben angegebene Bedeutung haben, oder ein Salz dieser Verbindung mit einem substituierten oder unsubstituierten Pyridin umsetzt.
oder
4
656 131
worin R4 und R5 jedes für sich Wasserstoff oder C1-C4-Alkyl darstellen,
bedeuten, und deren pharmazeutisch annehmbaren Salze, auf Verfahren zu ihrer Herstellung und auf diese Verbindungen enthaltende antibakterielle Zubereitungen.
In der oben stehenden Formel (I) können die durch Rx und R3 dargestellten, C1-C4-Alkanoyloxygruppen beispielsweise Acetoxy, Propionyloxy, Butyryloxy, Isobutyryloxy, und dergleichen sein. Die Q-Q-Alkylgrappen, welche durch R4und R5 bezeichnet werden, sind Methyl, Äthyl, Propyl, Isopropyl, Butyl Isobu-tyl, sec-Butyl und tert-Butyl. Als Beispiele für durch Ri bezeichnete C1-C4-Alkoxycarbonyloxygruppen können Äthoxycarbo-nyloxy und Methoxycarbonyloxy erwähnt werden.
Unter «eine substituierte oder unsubstituierte Stickstoff enthaltende heterocyclische Thiogruppe», wie sie durch R3 in Formel (I) bezeichnet wird, sind substituierte oder unsubstituierte, heterocyclische Thiogruppen zu verstehen, welche eines oder mehrere Stickstoffatome als Heteroatome des heterocyclischen Kernes aufweisen. Die Gruppe kann eine ein- oder mehrkernige Thiogruppe sein und kann gegebenenfalls ausser dem Stickstoffatom oder den Stickstoffatomen eines oder mehrere Schwefelatome und/oder Sauerstoffatome im heterocyclischen Kern aufweisen . B eispiele für derartige Stickstoff enthaltende, heterocyclische Kerne der heterocyclischen Thiogruppe sind beispielsweise Pyrrolyl, Pyridyl und die entsprechenden N-Oxide, Imidazolyl, Pyrazolyl, Pyrimidinyl, Pyridazinyl, Tetrazolo(4,5-b)py-ridazinyl, lH-l,2,4-Triazolyl,4H-l,2,4-Triazolyl, 1H-1,2,3-Tri-azolyl, 2H-l,2,3-Triazolyl, l,2,5,6-Tetrahydro-5,6-dioxo-as-tri-azinyl, lH-Tetrazolyl, 2H-Tetrazolyl, Thiazolyl, 1,2,3-Thiadia-zolyl, 1,2,4-Thiadiazolyl, 1,3,4-Thiadiazolyl, Oxazolyl, 1,3,4-Oxadiazolyl, 1,2,5-Oxadiazolyl, Morpholino, Benzothiazolyl, Benzoxazolyl usw. Diese heterocyclischen Kerne und die Pyridi-niumgruppe können jeweils ein- oder mehrfach substituiert sein, wobei als Substituenten Q-Q-Alkylgruppen, nämlich Methyl, Äthyl, Propyl, Isopropyl, Butyl, Isobutyl, sec-Butyl und tert-Butyl; Carboxyalkylgruppen, wie Carboxymethyl, Carboxyäthyl und dergleichen; Sulfoalkylgruppen, wie Sulfomethyl, Sulfoäthyl usw. ; Aminogruppen; N,N-Dialkylaminoalkylgruppen, wie N,N-Dimethylaminomethyl, N,N-Diäthylaminoäthyl, N,N-Dimethylaminoäthyl; Carbamoylgruppen; N-Alkylcarbamoyl-gruppen, wie N-Äthylcarbamoyl, N-Methylcarbamoyl usw. ; Alkoxycarbonylgruppen, wie Methoxycarbonyl, Äthoxycarbo-nyl und dergleichen;eine Carboxygruppe; eine Sulfogruppe; eine Cyanogruppe; eine N-Hydroxycarbamoylgruppe; N-Hydroxy-carbamoylalkylgruppen, wie N-Hydroxycarbamoylmethyl, N-Hydroxycarbamoyläthyl und dergleichen; Carbamoylalkylgrup-pen, wie Carbamoyläthyl, Carbamoylmethyl und dergleichen; N,N-Dialkylcarbamoylgruppen, wie N,N-Dimethylcarbamoyl, N,N-Diäthylcarbamoyl und dergleichen; N-Hydroxy-N-alkylcar-bamoylgruppen, wieN-Hydroxy-N-methylcarbamoyl, N-Hydroxy-N-äthylcarbamoyl und dergleichen; eine Hydroxy-gruppe; Hydroxyalkylgruppen, wie Hydroxymethyl, Hydroxy-äthyl und dergleichen; und Alkoxycarbonylalkylgruppen, wie Methoxycarbonylmethyl, Methoxycarbonyläthyl und dergleichen in Betracht kommen.
Als spezifische Beispiele für mit R3 bezeichnete Gruppen sind zu nennen: Acetoxy, (l-Methyl-5-tetrazolyl)-thio, (1-Carboxy-methyl-5-tetrazolyl)thio, [5-Methyl-2-(l,3,4-thiadiazolyl)]thio, [l-(2-N,N-Dimethylaminoäthyl)-5-tetrazolyl]thio, [5-Carboxy-methyl-2-(l ,3,4-thiadiazolyl]-thio, [5-Carboxymethyl-2-(l ,3,4-oxadiazolyl)]-thio, Pyridinium, 4-Carbamoylpyridinium, 4-(2-sulfoäthyl)pyridinium, 3-Carboxymethylpyridinium, 3-Carboxy-pyridinium, 4-Carboxypyridinium, 4-Cyanopyridinium, 4-Sulfo-pyridinium, 3-Carbamoylpyridinium, 4-N-Hydroxycarbamoyl-pyridinium, 4-N-Hydroxy-N-methylcarbamoylpyridinium und 4-(2-N ,N-Dimethylaminoäthyl)-pyridinium.
Weiterhin können als Beispiele für die in Formel (I) mit A bezeichneten Gruppen die folgenden genannt werden:
15
20
und
Als pharmazeutisch annehmbare Salze der Verbindungen der Formel (I) können solche erwähnt werden, wie sie gewöhnlich für Cephalosporinderivate verwendet werden. Sie können bei-spielsweise Natrium-, Kalium-, Calcium-, Ammonium-, Tri-äthylamin-, Dicyclohexylamin- und Procain-Salze sein.
7-Phenylacetamido-3-cephem-Derivate, welche Benzopyran oder Chinolin enthalten, sind in den vergangenen Jahren vorgeschlagen worden, wie beispielsweise in den Japanischen Offenlegungsschriften Nrn. 136292/1980,5487/1981,73087/1981, 122384/1981,45185/1982,165389/1982,48438/1981. Diese'Verbindungen haben starke antibakterielle Eigenschaften gegenüber gram-negativen Bakterien, insbesondere Pseud. aeruginosa, Kleb, pneumoniae, Ser. marcescens und ähnliche und sind gegenüber einer Vielzahl von infektiösen Erkrankungen sehr wirksam. Bei Verabreichung an Tieren wird jedoch jede dieser Verbindungen zunächst in die Gallenblase ausgeschieden, wobei die Ausscheidungsgeschwindigkeit im Urin nicht einmal 1 % bei subkutaner Verabreichung an Mäuse erreicht. Diese Verbindun-25 gen sind selbst bei so niedrigen Urinausscheidungsraten, wie oben erwähnt, gegen Infektionen des Harntraktes noch wirksam aufgrund ihrer sehr starken antibakteriellen Eigenschaften. Es besteht jedoch nach wie vor die Forderung nach der Entwicklung von7-Phenylacetamido-3-cephem-Derivaten, welche höhere 30 Urinausscheidungsraten aufweisen.
Aufgabe der Erfindung ist es, neue Verbindungen mit ausgezeichneten therapeutischen Wirkungen gegen infektiöse Erkrankungen zu schaffen. Die Lösung dieser Aufgabe wurde durch Einführung einer Carboxymethoxygruppe in die Parastellung der 35 Phenylgruppe einer jeden der oben erwähnten bekannten 7-Phenylacetamido-3-cephem-Derivate, welche in der ParaStellung entweder unsubstituiert oder durch eine Hydroxygruppe substituiert sind, erreicht.
Aufgrund der Einführung der Carboxymethoxygruppe zeigt 40 jede der erfindungsgemässen Verbindungen eine starke Verbesserung der Urinausscheidungsgeschwindigkeit. Darüber hinaus wurde festgestellt, dass diese Verbindungen die gleich starken antibakteriellen Eigenschaften aufweisen wie die oben beschriebenen, zum Stande der Technik gehörenden Verbindungen und 43 so ausgezeichnete antibakterielle Wirkungen gegen gram-nega-tive Bakterien entfalten, insbesondere Pseud. aeruginosa, Kleb, pneumoniae, Ser. marcescens und ähnliche. Obgleich die oben beschriebenen bekannten Verbindungen im allgemeinen eine geringe Wasserlöslichkeit aufweisen und die Löslichkeit der von 50 diesen Verbindungen am stärksten wasserlöslichen Verbindung kaum mehr als 10 % beträgt, konnte die Wasserlöslichkeit einer jeden der erfindungsgemässen Verbindungen verbessert werden. Dies ist insbesondere für die Herstellung von Zubereitungen für Injektionszwecke vorteilhaft. Die erfindungsgemässen Verbindungen können nach dem folgend aufgeführten Verfahren herge-
55
stellt werden:
Herstellungsverfahren (1) Die Verbindungen der Formel (I) oder deren pharmazeutisch 60 annehmbaren Salze werden durch Umsetzung einer Verbindung der Formel (II)
H00C-CH20-£^-CH-C0NHiJL/S>
65
NH,
-N
ch2-r3
(Ii),
COOH
worin R2 und R3 die gleiche Bedeutung wie oben angegeben besitzen, mit der Massgabe, dass R3* wenn es substituiertes oder
656 131
unsubstituiertes Pyridinium bedeutet, mit der Carboxygruppe in 4-Stellung des Cephemkernes ein inneres Salz bildet, oder ein Salz dieser Verbindung mit einer Verbindung der Formel (HE)
l
HOOC-CH2QY~^-CH-CONH»^-y's'-|
COOH
(III),
:xo'
NH ^N^CH^ ,1-1,;
.io cooh worin ri und a die oben angegebene Bedeutung haben, oder einem reaktiven Derivat dieser Verbindung, umsetzt.
Wird die Verbindung der Formel (HI) als solche eingesetzt, so wird die obenstehende Umsetzung vorzugsweise in Gegenwart eines Kondensierungsmittels, wie beispielsweise N,N'-Dicyclo-hexylcarbodiimid, N,N'-Diäthylcarbodiimid, N-Cyclohexyl-N'-(2-morpholinoäthyl)carbodiimid, Äthylphosphit, Phos-phoroxychlorid, Oxalylchlorid oder eine ähnliche Verbindung, durchgeführt. Wird ein reaktives Derivat der Verbindung der Formel (HI) verwendet, welches durch Modifizieren der Carb-oxylgruppe erhalten wurde, so kann das reaktive Derivat ein Säurehalogenid, wie Säurechlorid oder Säurebromid, ein symmetrisches Säureanhydrid, ein gemischtes Säureanhydrid mit einem Chlorkohlensäureester, Trimethylessigsäure, Diphenyles-sigsäure oder dergleichen oder ein reaktiver Ester mit 2-Mercap-topyridin, Cyanomethanol, p-Nitrophenol, 2,4-Dinitrophenol, Pentachlorphenol, N-Hydroxysuccinimid, 1-Hydroxybenzotria-zol oder dergleichen oder ein aktives Säureamid, wie N-Acylsac-charin, N-Acylphthalimid oder dergleichen, sein.
Die oben erwähnte Reaktion kann in einem inerten Lösungsmittel, in Gegenwart oder Abwesenheit eines basischen Reagens oder eines Silylierungsmittels und bei einer Temperatur von —50° C bis +50° C, vorzugsweise von — 20° C bis +30° C, durchgeführt werden.
Als inerte Lösungsmittel kommen beispielsweise Aceton, Tetrahydrofuran, Dimethylacetamid, Dimethylformamid, Dio-xan, Dichlormethan, Chloroform, Benzol, Toluol, Äthylacetat, Acetonitril oder deren Gemische in Betracht.
Als Beispiele für basische Reagentien sind zu nennen: Alkali-metallhydroxide, wie Natriumhydroxid und Kaliumhydroxid; Alkalimetallcarbonate,wieNatriumcarbonatundKaliumcarbo-nat; Alkalimetallhydrogencarbonate, wie Natriumhydrogencar-bonat und Kaliumhydrogencarbonat; sowie Amine, wie Triäthyl-amin, Pyridin, Dimethylanilin und N-Methylmorpholin.
Beispiele für SilylierungsmittelumschliessenN,0-bis-(Trime-thylsilyl)-acetamid, Hexamethyldisilazan, N-Trimethylsilylacet-amid.
Herstellungsverfahren (2) Eine Verbindung der Formel:
HOOC-CHfl-^yCH-CONHvg
Ah o
»
worin A, R2 und R3 die oben angegebenen Bedeutungen haben 10 und R'x C1-C4-Alkanoyloxy oder Q-Gi-Alkoxycarbonyloxy darstellt, oder ein Salz dieser Verbindung in Gegenwart einer B ase hydrolysiert.
Die oben erwähnte Hydrolysereaktion kann entsprechend üblicherweise für die Hydrolyse von Estern angewendeten 15 Methoden durchgeführt werden. Als Basen kommen beispielsweise Alkalimetallhydroxide, wie Natriumhydroxid oder Kaliumhydroxid, Alkalimetallhydrogencarbonate, wie Natrium-hydrogencarbonat oder Kaliumhydrogencarbonat, oder Alkali-metallcarbonate, wie Natriumcarbonat oder Kaliumcarbonat, in 20 Betracht.
Herstellungsverfahren (3)
Eine der Formel r,
HOOC-CHp-/^y-CH-CONH»>y
30
m f o ■a^°
■ch2-^*
COOH
(i-4).
35
worin Rj, R2und Adie oben angegebene Bedeutung haben und R"3 eine substituierte oder unsubstituierte Stickstoff enthaltende, heterocyclische Thiogrpppe oder substituiertes oder unsubstituiertes Pyridinium bedeutet, mit der Massgabe, dass R"3, wenn es substituiertes oder unsubstituiertes Pyridinium bedeutet, mit der Carboxygruppein der 4-Stellung des Cephemkernes ein inneres Salz bildet, oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz dieser Verbindung wird erhalten, indem man eine Verbindung 40 der Formel
/r—r\ * £
HOOC-CHp-^^-CH-CONHkf—|^S>
nh
330
.ic
'CH2-R3 (1-3) (
COOH
io
0HTB3
ooh
(1-2),
ho worin A, R2und R3 die oben angegebenen Bedeutungen haben, mit der Massgabe, dass R3, wenn es substituiertes oder unsubstituiertes Pyridinium bedeutet, mit der Carboxygruppe in 4-Stellung des Cephemkernes ein inneres Salz bildet, oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz dieser Verbindung wird erhalten, indem man eine Verbindung der Formel:
45 _ R Ri worin R1; R2 und A die oben angegebenen Bedeutungen haben 50 und R'3 Cj-C4-Alkanoyloxy bedeutet, oder ein Salz dieser Verbindung mit einem substituierten oder unsubstituierten Stickstoff enthaltenden, heterocyclischen Thiol oder einem substituierten oder unsubstituierten Pyridin umsetzt.
Bei der Herstellung vonVerbindungen der Formel (1-4), worin 55 R"3 eine substituierte oder unsubstituierte Stickstoff enthaltende, heterocyclische Thiogruppe bedeutet, kann die oben erwähnte Reaktion in einer an sich bekannten Weise durchgeführt werden, wie in den JP-PSNrn. 5487/1981,122384/1981 und 130689/1978, usw. beschrieben ist. Beispielsweise kann die Reaktion in einem 60 Lösungsmittel, wie Wasser oder einer Pufferlösung, in Gegenwart von Natriumhydrogencarbonat, Natriumcarbonathydroxid oder dergleichen und bei einer Temperatur im Bereich von 50 bis 70° C durchgeführt werden.
Bei der Herstellung von Verbindungen der Formel (1-4), worin 65 R"3 substituiertes oder unsubstituiertes Pyridinium bedeutet, kann es erwünscht sein, die Reaktion in Gegenwart eines Alkalimetallsalzes durchzuführen. Als Beispiele für Alkalimetallsalze können erwähnt werden: Natriumiodid, Kaliumiodid, Natrium-
656 131
bromid, Kaliumbromid, Kaliumthiocyanat, Natriumthiocyanat, Kaliumnitrat, Natriumnitrat und ähnliche Verbindungen. Als Lösungsmittel kommen wässrige Lösungsmittel, wie Wasser oder Pufferlösungen, hydrophile Lösungsmittel, wie Formamid, Tetrahydrofuran, Methanol, Dimethylformamid, Acetonitril oder Dioxan oder Mischungen dieser Lösungsmittel in Betracht. Die Reaktionstemperatur sollte zweckmässigerweise im Bereich von 30 bis 90°C liegen.
HO-^Y-CH-CONHv.—rs.
0i—NY^CI^-Rj (V)
10
Herstellungsverfahren (4) Verbindungen der Formel
HOOC-CHp-^^-^H-CONH»
*333*
Ì2
TOl cT~nT
ch2-r"
15
(1-5), 20
nh
4
cooh
Verätherung
ZOOG-CH^y^-CH-CONtt nh
4
/Ts Methoxylierung in der 7 «i. -Stellung
©
Verätherung
^ Entfernung der Schutzgruppe '
\
Entfernung der
Schutzgruppe
(VI)
h2-R3 cooh
^ Methoxylierung in der
7<(^-Stellung @ Entfernung der Schutz^ruppe hooc-ch2o-0-ch-con Ah
(in
COO"
cooh worin Rj, R2 und A die oben angegebenen Bedeutungen haben und R'"3 substituiertes oder unsubstituiertes Pyridinium bedeutet, oder deren pharmazeutisch annehmbaren Salze werden erhalten, indem man eine Verbindung der Formel
25
30
worin R2 und R3 die oben angegebenen Bedeutungen haben und X ein Halogenatom, Y eine Aminoschutzgruppe und Z eine Schutzgruppe für die Carboxygruppe bedeuten, mit der Massgabe, dass R3, wenn es substituiertes oder unsubstituiertes Pyridinium bedeutet, mit der Carboxygruppe in der 4-Stellung des Cephemkernes ein inneres Salz bildet.
Die Verbindungen der Formel (II) können ausserdem nach dem nachfolgenden Reaktionsschema erhalten werden:
HOOC-CH
p-0-CH-CONH^
(IV),
ch-ï
(VII)
/
COOH
worin Ri, R2 und die oben angegebenen Bedeutungen haben, oder ein Salz dieser Verbindung mit einem substituierten oder unsubstituierten Pyridin umsetzt.
Die oben erwähnte Reaktion kann in Übereinstimmung mit der in der US-PS Nr. 4015 000 beschriebenen Methode durchgeführt werden. Beispielsweise kann die Reaktion in einem inerten Lösungsmittel, wie Dioxan, Tetrahydrofuran oder Dimethoxy-äthan, in Gegenwart von Quecksilber-II-Perchlorat oder einer ähnlichen Verbindung und bei einer Temperatur im Bereich von 30 bis 90° C durchgeführt werden.
Die pharmazeutisch annehmbaren Salze der Verbindungen der Formel (I) können erhalten werden, indem man die isolierte Verbindung der Formel (I) einer üblichen Salzbildungsreaktion unterwirft. Ausserdem können die aus den oben erwähnten Herstellungsverfahren (1) bis (4) resultierenden Verbindungen nach Abschluss der Reaktion direkt einer nachfolgenden Salzbildungsreaktion ohne Zwischenisolierung unterworfen werden, worauf die Verbindung der Formel (I) als pharmazeutisch annehmbares Salz isoliert wird.
Die Verbindungen der Formel (II), welche ein Ausgangsmaterial für die Herstellung der erfindungsgemässen Verbindungen darstellt, kann nach folgendem Reaktionsschema erhalten werden:
35
40
45
cooh zooc-chp-^^-ch-cooh
*
nh
4
ZOOC-CHp-^^CH-CONHKpY8^
0J-N^CH-
nh I
y
Entfernung der .Schutzgruppe
(VIII)
3 (VI)
50
55
cooh
_ Methoxylierung in der ^ 7oi-Stellung ^ Entfernung der Scnutzoruppe
___
HOOC-C^O-/-\-ÇH-CONHvJ(l_(^S ^
W Ah
3 (II)
cooh worin R2, R3î X, Y und Z die oben angegebenen Bedeutungen haben, mit der Massgabe, dass R3, wenn es substituiertes oder 60 unsubstituiertes Pyridinium bedeutet, mit der Carboxygruppe in der 4-Stellung des Cephemkernes ein inneres Salz bildet.
Die Verbindungen der Formel (II), worin R3 eine substituierte oder unsubstituierte Stickstoff enthaltende heterocyclische Thiogruppe oder substituiertes oder unsubstituiertes Pyridinium 65 bedeutet, können ausserdem wie folgt erhalten werden:
1. Die Verbindung der Formel (VI), worin R3 Cx-C4-Alkanoyloxy bedeutet, wird, wie in den Reaktionsschemata gezeigt, erhalten;
656 131
2. Die Ci-C4-Alkanoyloxygruppe wird in eine substituierte oder unsubstituierte Stickstoff enthaltende, heterocyclische Thiogruppe oder in substituiertes oder unsubstituiertes Pyridinium nach einer ähnlichen Methode, wie sie bei dem Herstellungsverfahren (3) zur Anwendung kommt, umgewandelt; und
3. Die Verbindung der Formel (II) wird, wie in den Reaktionsschemata dargestellt, erhalten.
Als spezifische Verbindungen dieser Erfindung sind zum Beispiel die nachfolgend aufgeführten Verbindungen und deren pharmazeutisch annehmbaren Salze, insbesondere ihre Natriumsalze, zu erwähnen: __
7ß-[D-2-(4-Carboxymethoxyphenyl)-2-(6,7-dihydroxy-2-me-thyl-4-oxo-4H-l-benzopyran-3-carboxamido)-acetamido]-7a-methoxy-3-(l-carboxymethyl-5-tetrazolyl)-thiomethyl-3-ce-phem-4-carbonsäure;
7ß-[D-2-(4-Carboxymethoxyphenyl)-2-(7,8-dihydroxy-2-me-thyl-4-oxo-4H-l-benzopyran-3-carboxamido)-acetamido]-7a-methoxy-3-(l-carboxymethyl-5-tetrazolyl)-thiomethyl-3-ce-phem-4-carbonsäure;
7ß-[D-2-(4-Carboxymethoxyphenyl)-2-(6,7-dihydroxy-2-me-thyl-4-oxo-4H-l-benzopyran-3-carboxamido)-acetamido]-3-(l-carboxymethyl-5-tetrazolyl)-thiomethyl-3-cephem-4-carbon-säure;
7ß-[D-2-(4-Carboxymethoxyphenyl)-2-(7,8-dihydroxy-2-me-thyl-4-oxo-4H-l-benzopyran-3-carboxamido)-acetamido]-3-(l-carboxymethyl-5-tetrazolyl)-thiomethyl-3-cephem-4-carbon-säure;
7ß-[D-2-(4-Carboxymethoxyphenyl)-2-(6,7-dihydroxy-4-oxo-4H-l-benzopyran-3-carboxamido)-acetamido]-7a-methoxy-3-(l-carboxymethyl-5-tetrazolyl)-thiomethyl-3-cephem-4-carbon-säure;
7ß-[D-2-(4-Carboxymethoxyphenyl)-2-(7,8-dihydroxy-4-oxo-4H-l-benzopyran-3-carboxamido)-acetamido]-7a-methoxy-3-(l-carboxymethyl-5-tetrazolyl)-thiomethyl-3-cephem-4-carbon-säure;
7ß-[D-2-(4-Carboxymethoxyphenyl)-2-(6,7-dihydroxy-4-oxo-
4H-l-benzopyran-3-carboxamido)-acetamido]-3-(l-carboxyme-
thyl-5-tetrazolyl)-thiomethyl-3-cephem-4-carbonsäure;
7ß-[D-2-(4-Carboxymethoxyphenyl)-2-(7,8-dihydroxy-4-oxo-
4H-l--benzopyran-3-carboxamido)-acetamido]-3-(l-carboxyme-
thyl-5-tetrazolyl)-thiomethyl-3-cephem-4-carbonsäure;
7ß-[D-2-(4-Carboxymethoxyphenyl)-2-(6,7-dihydroxy-2-äthyl-
4-oxo-4H-l-benzopyran-3-carboxamido)-acetamido]-7a-meth-
oxy-3-(l-carboxymethyl-5-tetrazolyl)-thiomethyl-3-cephem-4-
carbonsäure;
7ß-[D-2-(4-Caxboxymethoxyphenyl)-2-(6,7-dihydroxy-2-propyl-4-oxo-4H-l-benzopyran-3-carboxamido)-acetamido]-7a-meth-oxy-3-(l-carboxymethyl-5-tetrazolyl)-thiomethyl-3-cephem-4-carbonsäure;
7ß-[D-2-(4-Carboxymethoxyphenyl)-2-(6,7-dihydroxy-2-oxo-2H-l-benzopyran-3-carboxamido)-acetamido]-7a-methoxy-3-(l-carboxymethyl-5-tetrazolyl)-thiomethyl-3-cephem-4-carbon-säure;
7ß-[D-2-(4-Carboxymethoxyphenyl)-2-(7,8-dihydroxy-2-oxo-2H-l-benzopyran-3-carboxamido)-acetamido]-7a-methoxy-3-(l-carboxymethyl-5-tetrazolyl)-thiomethyl-3-cephem-4-carbon-säure;
7ß-[D-2-(4-Carboxymethoxyphenyl)-2-(6,7-dihydroxy-2-oxo-
2H-l-benzopyran-3-carboxamido)-acetamido]-3-(l-carboxyme-
thyl-5-tetrazolyl)-thiomethyl-3-cephem-4-carbonsäure;
7ß-[D-2-(4-Carboxymethoxyphenyl)-2-(6,7-dihydroxy-l-äthyl-
l,4-dihydro-4-oxochinolin-3-carboxamido)-acetamido]-7a-
methoxy-3-(l-carboxymethyl-5-tetrazolyl)-thiomethyl-3-ce-
phem-4-carbonsäure;
7ß-[D-2-(4-Carboxymethoxyphenyl)-2-(6,7-dihydroxy-l-äthyl-l,4-dihydro-4-oxochinolin-3-carboxamido)-acetamido]-3-(l-car-boxymethyl-5-tetrazolyl)-thiomethyl-3-cephem-4-carbonsäure; 7ß-[D-2-(4-Carboxymethoxyphenyl)-2-(7,8-dihydroxy-l-äthyl-
l,4-dihydro-4-oxochinolin-3-carboxamido)-acetamido]-7a-methoxy-3-(l-carboxymethyl-5-tetrazolyl)-thiomethyl-3-ce-phem-4-carbonsäure ;
7ß-[D-2-(4-Carboxymethoxyphenyl)-2-(6,7-dihydroxy-2-me-5 thyl-4-oxo-4H-l-benzopyran-3-carboxamido)-acetamido]-7a-methoxy-3-acetoxymetlyl-3-cephem-4-carbonsäure; 7ß-[D-2-(4-Carboxymethoxyphenyl)-2-(7,8-dihydroxy-2-me-thyl-4-oxo-4H-l-benzopyran-3-carboxamido)-acetamido]-7a-methoxy-3-acetoxymethyl-3-cephem-4-carbonsäure; 10 7ß-[D-2-(4-Carboxymethoxyphenyl)-2-(6,7-dihydroxy-2-me-thyl-4-oxo-4H-l-benzopyran-3-carboxamido)-acetamido]-3-acetoxymethyl-3-cephem-4-carbonsäure; 7ß-[D-2-(4-Carboxymethoxyphenyl)-2-(7,8-dihydroxy-2-me-thyl-4-oxo-4H-l-benzopyran-3-carboxamido)-acetamido]-3-15 acetoxymethyl-3-cephem-4-carbonsäure;
7ß-[D-2-(4-Carboxymethoxyphenyl)-2-(6,7-dihydroxy-4-oxo-4H-l-benzopyran-3-carboxamido)-acetamido]-7a-methoxy-3-acetoxymethyl-3-cephem-4-carbonsäure; 7ß-[D-2-(4-Carboxymethoxyphenyl)-2-(7,8-dihydroxy-4-oxo-20 4H-l-benzopyran-3-carboxamido)-acetamido]-7a-methoxy-3-acetoxymethyl-3-cephem-4-carbonsäure; 7ß-[D-2-(4-Carboxymethoxyphenyl)-2-(6,7-dihydroxy-4-oxo-4H-l-benzopyran-3-carboxamido)-acetamido]-3-acetoxyme-25 thyl-3-cephem-4-carbonsäure;
7ß-[D-2-(4-Carboxymethoxyphenyl)-2-(7,8-dihydroxy-4-oxo-
4H-l-benzopyran-3-carboxamido)-acetamido]-3-acetoxyme-
thyl-3-cephem-4-carbonsäure;
7ß-[D-2-(4-Carboxymethoxyphenyl)-2-(6,7-dihydroxy-2-oxo-2H-l-benzopyran-3-carboxamido)-acetamido]-7a-methoxy-3-30 acetoxymethyl-3-cephem-4-carbonsäure;
7ß-[D-2-(4-Carboxymethoxyphenyl)-2-(6,7-dihydroxy-2-oxo-
2H-l-benzopyran-3-carboxamido)-acetamido]-3-acetoxyme-
thyl-3-cephem-4-carbonsäure;
7ß-[D-2-(4-Carboxymethoxyphenyl)-2-(6,7-dihydroxy-l-äthyl-l,4-dihydro-4-oxochinolin-3-carboxamido)-acetamido]-7a-methoxy-3-acetoxymethyl-3-cephem-4-carbonsäure; 7ß-[D-2-(4-Carboxymethoxyphenyl)-2-(6,7-dihydroxy-l-äthyl-l,4-dihydro-4-oxochinolin-3-carboxamido)-acetamido]-3-acet-oxymethyl-3-cephem-4-carbonsäure; 40 7ß-[D-2-(4-Carboxymethoxyphenyl)-2-(6,7-dihydroxy-2-me-thyl-4-oxo-4H-l-benzopyran-3-carboxamido)-acetamido]-7a-methoxy-3-(l-methyl-5-tetrazolyl)-thiomethyl-3-cephem-4-car-bonsäure;
_ 7ß-[D-2-(4-Carboxymethoxyphenyl)-2-(7,8-dihydroxy-2-me-43 thyl-4-oxo-4H-l-benzopyran-3-carboxamido)-acetamido]-7a-methoxy-3-(l-methyl-5-tetrazolyl)-thiomethyl-3-cephem-4-car-bonsäure;
7ß-[D-2-(4-Carboxymethoxyphenyl)-2-(6,7-dihydroxy-2-me-thyl-4-oxo-4H-l-benzopyran-3-carboxamido)-acetamido]-3-(l-50 methyl-5-tetrazolyl)-thiomethyl-3-cephem-4-carbonsäure ; 7ß-[D-2-(4-Carboxymethoxyphenyl)-2-(6,7-dihydroxy-4-oxo-4H-l-benzopyran-3-carboxamido)-acetamido]-7a-methoxy-3-(l-methyl-5-tetrazolyl)-thiomethyl-3-cephem-4-carbonsäure; 7ß-[D-2-(4-Carboxymethoxyphenyl)-2-(6,7-dihydroxy-4-oxo-55 4H-l-bei}zopyran-3-carboxamido)-acetamido]-3-(l-methyl-5-te-trazolyl)-thiomethyl-3-cephem-4-carbonsäure; 7ß-[D-2-(4-Carboxymethoxyphenyl)-2-(7,8-dihydroxy-4-oxo-4H-l-benzopyran-3-carboxamido)-acetamido]-3-(l-methyl-5-te-trazolyl)-thiomethyl-3-cephem-4-carbonsäure; 60 7ß-[D-2-(4-Carboxymethoxyphenyl)-2-(6,7-dihydroxy-2-oxo-2H-l-benzopyran-3-carboxamido)acetamidoy]-3-(l-methyl-5-tetrazolyl)-thiomethyl-3-cephem-4-carbonsäure; 7ß-[D-2-(4-Carboxymethoxyphenyl)-2-(6,7-dihydroxy-l-äthyl-l,4-dihydro-4-oxochinolin-3-carboxamido)-acetamido]-7a-65 methoxy-3-(l-methyl-5-tetrazolyl)-thiomethyl-3-cephem-4-carbonsäure;
7ß-[D-2-(4-Carboxymethoxyphenyl)-2-(6,7-dihydroxy-l-äthyl-l,4-dihydro-4-oxochinolin-3-carboxamido)-acetamido]-3-(l-me-
Q\ en o\
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10
4H-l-benzopyran-3-carboxamido)-acetamido]-7a-methoxy-3-
(l-methyl-5-tetrazolyl)-thiomethyl-3-cephem-4-carbonsäure;
7ß-[D-2-(4-Carboxymethoxyphenyl)-2-(6,7-diacetoxy-4-oxo-
4H-l-benzopyran-3-carboxamido)-acetamido]-3-(l-methyl-5-te-
trazolyl)-thiomethyl-3-cephem-4-carbonsäure;
7ß-[D-2-(4-Carboxymethoxyphenyl)-2-(6,7-diacetoxy-l-äthyl-
l,4-dihydro-4-oxochinolin-3-carboxamido)-acetamido]-7a-
methoxy-3-(l-methyl-5-tetrazolyl)-thiomethyl-3-cephem-4-
carbonsäure;
7ß-[D-2-(4-Carboxymethoxyphenyl)-2-(6,7-diacetoxy-l-äthyl-
l,4-dihydro-4-oxochinolin-3-carboxamido)-acetamido]-3-(l-me-
thyl-5-tetrazolyl)-thiomethyl-3-cephem-4-carbonsäure;
7ß-[D-2-(4-Carboxymethoxyphenyl)-2-(6,7-diacetoxy-2-methyl-
4-oxo-4H-l-benzopyran-3-carboxamido)-acetamido]-7a-meth-
oxy-3-[5-methyl-2-(l,3,4-thia-diazolyl)]-thiomethyl-3-cephem-
4-carbonsäure;
7ß-[D-2-(4-Carboxymethoxyphenyl)-2-(6,7-diacetoxy-2-methyl-4-oxo-4H-l-benzopyran-3-carboxamido)-acetamido]-7a-meth-oxy-3-[5-carboxymethyl-2-(l,3,4-thiadiazolyl)]-thiomethyl-3-ce-phem-4-carbonsäure;
7ß-[D-2-(4-Carboxymethoxyphenyl)-2-[6,7-bis(äthoxy-car-
bonyloxy)-2-methyl-4-oxo-4H-l-benzopyran-3-carboxamido)-
acetamido]-3-acetoxymethyl-3-cephem-4-carbonsäure;
7ß-[D-2-(4-Carboxymethoxyphenyl)-2-[6,7-bis(äthoxy-car-
bonyloxy)-2-methyl-4-oxo-4H-l-benzopyran-3-carboxamido)-
acetamido]-3-(l-carboxymethyl-5-tetrazolyl)-thiomethyl-3-
cephem-4-carbonsäure;
7ß-[D-2-(4-Carboxymethoxyphenyl)-2-(6,7-dihydroxy-2-me-thyl-4-oxo-4H-l-benzopyran-3-carboxamido)-acetamido]-3-(4-carbamoylpyridinium)-methyl-3-cephem-4-carboxylat; 7ß-[D-2-(4-Carboxymethoxyphenyl)-2-(6,7-dihydroxy-4-oxo-4H-l-benzopyran-3-carboxamido)-acetamido]-3-(4-carbamoyl-pyridinium)-methyl-3-cephem-4-carboxylat; 7ß-[D-2-(4-Carboxymethoxyphenyl)-2-(7,8-dihydroxy-2-me-thyl-4-oxo-4H-l-benzopyran-3-carboxamido)-acetamido]-3-(4-carbamoylpyridinium)-methyl-3-cephem-4-carboxylat; 7ß-[D-2-(4-Carboxymethoxyphenyl)-2-(7,8-dihydroxy-4-oxo-4H-l-benzopyran-3-carboxamido)-acetamido]-3-(4-carbamoyl-pyridinium)-methyl-3-cepheni-4-carboxylat; 7ß-[D-2-(4-Carboxymethoxyphenyl)-2-(6,7-dihydroxy-2-me-thyl-4-oxo-4H-l-benzopyran-3-carboxamido)-acetamido]-3-[4-(2-sulfoäthyl)-pyridinium]-methyl-3-cephem-4-carboxylat; 7ß-[D-2-(4-Carboxymethoxyphenyl)-2-(6,7-dihydroxy-4-oxo-4H-l-benzopyran-3-carboxamido)-acetamido]-3-[4-(2-sulfo-äthyl)-pyridinium]-methyl-3-cephem-4-carboxylat; 7ß-[D-2-(4-Carboxymethoxyphenyl)-2-(7,8-dihydroxy-2-me-thyl-4-oxo-4H-l-benzopyran-3-carboxamido)-acetamido]-3-[4-(2-sulfoäthyl)-pyridinium]-methyl-3-cephem-4-carboxylat; 7ß-[D-2-(4-Carboxymethoxyphenyl)-2-(7,8-'dihydroxy-4-oxo-4H-l-benzopyran-3-carboxamido)-acetamido]-3-[4-(2-sulfo-äthyl)-pyridinium]-methyl-3-cephem-4-carboxylat; 7ß-[D-2-(4-Carboxymethoxyphenyl)-2-(6,7-dihydroxy-2-me-thyl-4-oxo-4H-l-benzopyran-3-carboxamido)-acetamido]-3-(3-carboxymethylpyridinium)-methyl-3-cephem-4-carboxylat; 7ß-[D-2-(4-Carboxymethoxyphenyl)-2-(6,7-dihydroxy-4-oxo-4H-l-benzopyran-3-carboxamido)-acetamido]-3-(3-carboxyme-thylpyridinium)-methyl-3-cephem-4-carboxylat; 7ß-[D-2-(4-Carboxymethoxyphenyl)-2-(7,8-dihydroxy-2-me-thyl-4-oxo-4H-l-benzopyran-3-carboxamido)-acetamido]-3-(3-carboxymethylpyridinium)-methyl-3-cephem-4-carboxylat; 7ß-[D-2-(4-Carboxymethoxyphenyl)-2-(7,8-dihydroxy-4-oxo-4H-l-benzopyran-3-carboxamido)-acetamido]-3-(3-carboxyrae-thylpyridinium)-methyl-3-cephem-4-carboxylat; 7ß-[D-2-(4-Carboxymethoxyphenyl)-l-(6,7-dihydroxy-2-me-thyl-4-oxo-4H-l-benzopyran-3-carboxamido)-acetamido]-3-py-ridinium-methyl-3-cephem-4-carboxylat; 7ß-[D-2-(4-Carboxymethoxyphenyl)-2-(6,7-dihydroxy-4-oxo-_-433-l-benzopyran-3-carboxamido)-acetamido]-3-pyridiniumme-
thyl-3-cephem-4-carboxylat;
7ß-[D-2-(4-Carboxymethoxyphenyl)-2-(7,8-dihydroxy-2-me-thyl-4-oxo-4H-l-benzopyran-3-carboxamido)-acetamido]-3-py-ridiniummethyl-3-cephem-4-carboxylat; 5 7ß-[D-2-(4-Carboxymethoxyphenyl)-2-(7,8-dihydroxy-4-oxo-4H-l-benzopyran-3-carboxamido)-acetamido]-3-pyridiniumme-thyl-3-cephem-4-carboxylat;
7ß-[D-2-(4-Carboxymethoxyphenyl)-2-(6,7-dihydroxy-2-me-thyl-4-oxo-4H-l-benzopyran-3-carboxamido)-acetamido]-3-(4-10 N-hydroxycarbamoylpyridinium)-methyl-3-cephem-4-carb-oxylat;
7ß-[D-2-(4-Carboxymethoxyphenyl)-2-(6,7-dihydroxy-4-oxo-4H-l-benzopyran-3-carboxamido)-acetamido]-3-(4-N-hydroxy-carbamoylpyridinium)-methyl-3-cephem-4-carboxylat; 15 7ß-[D-2-(4-Carboxymethoxyphenyl)-2-(7,8-dihydroxy-2-me-thyl-4-oxo-4H-l-benzopyran-3-carboxamido)-acetaraido]-3-(4-N-hydroxycarbamoylpyridinium)-methyl-3-cephem-4-carb-oxylat;
7ß-[D-2-(4-Carboxymethoxyphenyl)-2-(7,8-dihydroxy-4-oxo-20 4H-l-benzopyran-3-carboxamido)-acetamido]-3-(4-N-hydroxy-carbamoylpyridinium)-methyl-3-cephem-4-carboxylat; 7ß-[D-2-(4-Carboxymethoxyphenyl)-2-(6,7-dihydroxy-2-me-thyl-4-oxo-4H-l-benzopyran-3-carboxamido)-acetamido]-3-(4-cyanopyridinium)methyl-3-cepheni-4-carboxylat; 25 7ß-[D-2-(4-Carboxymethoxyphenyl)-2-(6,7-dihydroxy-4-oxo-4H-l-benzopyran-3-carboxamido)-acetamido]-3-(4-cyanopyri-dimum)-methyl-3-cephem-4-carboxylat; 7ß-[D-2-(4-Carboxymethoxyphenyl)-2-(7,8-dihydroxy-2-me-thyl-4-oxo-4H-l-benzopyran-3-carboxamido)-acetamido]-3-(4-30 cyanopyridinium)-methyl-3-cephem-4-carboxylat;
7ß-[D-2-(4-Carboxymethoxyphenyl)-2-(7,8-dihydroxy-4-oxo-4H-l-benzopyran-3-carboxamido)-acetamido]-3-(4-cyanopyri-dinium)-methyl-3-cephem-4-carboxylat; 7ß-[D-2-(4-Carboxymethoxyphenyl)-2-(6,7-dihydroxy-2-me-35 thyl-4-oxo-4H-l-benzopyran-3-carboxamido)-acetamido]-3-[4-(2-N,N-dimethylaminoäthyl)-pyridinium]-methyl-3-cephem-4-carboxylat;
7ß-[D-2-(4-Carboxymethoxyphenyl)-2-(6,7-dihydroxy-4-oxo-4H-l-benzopyran-3-carboxamido)-acetamido]-3-[4-(2-N,N-di-40 methylaminoäthyl)-pyridinium]-methyl-3-cephem-4-carboxylat; 7ß-[D-2-(4-Carboxymethoxyphenyl)-2-(7,8-dihydroxy-2-me-thyl-4-oxo-4H-l-benzopyran-3-carboxamido)-acetamido]-3-[4-(2-N,N-dimethylaminoäthyl)-pyridinium]-methyl-3-cephem-4-carboxylat;
43 7ß-[D-2-(4-Carboxymethoxyphenyl)-2-(7,8-dihydroxy-4-oxo-4H-l-benzopyran-3-carboxamido)-acetamido]-3-[4-(2-N,N-di-methylaminoäthyl)-pyridinium]-methyl-3-cephem-4-carboxylat; 7ß-[D-2-(4-Carboxymethoxyphenyl)-2-(6,7-dihydroxy-2-me-thyl-4-oxo-4H-l-benzopyran-3-carboxamido)-acetamido]-3-(4-50 sulfopyridinium)-methyl-3-cepheni-4-carboxylat;
7ß-[D-2-(4-Carboxymethoxyphenyl)-2-(6,7-dihydroxy-4-oxo-4H-l-benzopyran-3-carboxamido)-acetamido]-3-(4-sul£opyridi-nium)-methyl-3-cephem-4-carboxylat; 7ß-[D-2-(4-Carboxymethoxyphenyl)-2-(6,7-dihydroxy-2-me-55 thyl-4-oxo-4H-l-benzopyran-3-carboxamido)-acetamido]-3-(3-carboxypyridinium)-methyl-3-cephem-4-carboxylat; 7ß-[D-2-(4-Carboxymethoxyphenyl)-2-(6,7-dihydroxy-4-oxo-4H-l-benzopyran-3-carboxamido)-acetamido]-3-(3-carboxypy-ridinium)-methyl-3-cephem-4-carboxylat; 60 7ß-[D-2-(4-Carboxymethoxyphenyl)-2-(6,7-dihydroxy-l-äthyl-l,4-dihydro-4-oxochinolin-3-carboxamido)-acetamido]-3-(4-car-bamoylpyridinium)-methyl-3-cephem-4-carboxylat; 7ß-[D-2-(4-Carboxymethoxyphenyl)-2-(6,7-dihydroxy-l,4-di-hydro-4-oxochinolin-3-carboxamido)-acetamido]-3-(4-carba-65 moylpyridinium)-methyl-3-cephem-4-carboxylat;
7ß-[D-2-(4-Carboxymethoxyphenyl)-2-(7,8-dihydroxy-l-äthyl-1,4-dihydroxy-4-oxochinolin-3-carboxamido)-acetamido]-3-(4-carbamoylpyridinium)-methyl-3-cephem-4-carboxylat;
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methoxy-3-(3-carboxymethylpyridinium)-methyl-3-cephem-4- Tabletten oder auf parenteralem Wege in Form injizierbarer carboxylat; Zubereitungen oder als Suppositorien verabreicht werden. Die
7ß-[D-2-(4-Carboxymethoxyphenyl)-2-(6,7-dihydroxy-2-me- Zubereitungen können nach den in der Pharmazie üblichen thyl-4-oxo-4H-l-benzopyran-3-carboxamido)-acetamido]-3-(4- Methoden hergestellt werden, indem man eine therapeutisch carboxypyridinium)-methyl-3-cephem-4-carboxylat; 5 wirksame Menge einer erfindungsgemässen Verbindung und
7ß-[D-2-(4-Carboxymethoxyphenyl)-2-(6,7-dihydroxy-2- einem pharmazeutisch annehmbaren Trägerstoff verwendet.
methyl-4-oxo-4H-l-benzopyran-3-carboxamido)-acetamido]-3- Die Erfindung wird anhand der nachfolgenden Beispiele erläu-(3-carbamoylpyridinium)-methyl-3-cephem-4-carboxylat und tert, die jedoch nicht einschränkend auszulegen sind. 7ß-[D-2-(4-Carboxymethoxyphenyl)-2-(6,7-dihydroxy-2-me-
thyl-4-oxo-4H-l-benzopyran-3-carboxamido)-acetamido]-3-(4- 10 Beispiel 1
N-Hydroxy-N-methyl-carbamoylpyridinium)-methyl-3-cephem- r ,
4-carboxylat 7ß-[D-2-(4-Carboxymethoxyphenyl)-2-(6,7-dihydroxy-4-oxo-
4H-l-benzopyran-3-carboxamido)-acetamido]-3-acetoxyme-
Die erfindungsgemässen Verbindungen zeigen starke antibak- thyl-3-cephem-4-carbonsäure terielle Wirkungen, insbesondere gegen gram-negative Bakte- 15 a) p-Methoxybenzylbromacetat:
rien, wie Pseud. aeruginosa, Kleb, pneumoniae, und Ser. mar- 24 g Bromacetylbromid wurden in 200 ml Dichlormethan cescens. Die akuten Toxizitätswerte [LD50 (Maus, oral)] der gelöst, worauf200 ml einer Lösung von 16,4gp-Methoxybenzyl-
folgenden Verbindungen betrugen jeweils 4 g/kg oder mehr: alkohol und 9,41 g Pyridin in Dichlormethan unter Rühren bei
0° C tropfenweise hinzugefügt wurden. Die resultierende Natrium-7ß-[D-2-(4-Carboxymethoxyphenyl)-2-(6,7-dihydroxy-20 Mischung wurde während weiterer 30 min gerührt. Nach dem 2-methyl-4-oxo-4H-l-benzopyran-3-carboxamido)-acetamido]- Waschen des flüssigen Reaktionsgemisches mit Wasser wurde 7a-methoxy-3-(l-carboxymethyl-5-tetrazolyl)thiomethyl-3-ce- dieses mit wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und das phem-4-carboxylat; Lösungsmittel abgedampft. Der verbleibende Rückstand wurde
Trinatrium-7ß-[D-2-(4-Carboxymethoxyphenyl)-2-(6,7-dihy- durch Säulenchromatographie an Silikagel unter Verwendung droxy-2-methyl-4-oxo-4H-l-benzopyran-3-carboxamido)-acet- von Hexan/Benzol im Verhältnis 2:3 alsEluierungsmittelgerei-amido]-3-(l-carboxymethyl-5-tetrazolyl)-thiomethyl-3-cephem- nigt und ergab 27,15 g des gewünschten Produktes.
4-carboxylat;
Trinatrium-7ß-[D-2-(4-Carboxymethoxyphenyl)-2-(6,7-dihy- b)7ß-[D-2-(4-Hydroxyphenyl)-2-(p-methoxybenzyloxycarbo-
droxy-4-oxo-4H-l-benzopyran-3-carboxamido)-acetamido]-7a- nylamino)-acetamido]-3-acetoxymethyl-3-cephem-4-carbon-methoxy-3-(l-carboxymethyl-5-tetrazolyl)-thiomethyl-3-ce- säure:
phem-4-carboxylat; Eine Mischung von 10,45 ml Triäthylamin und 70 ml Wasser
7ß-[D-2-(4-Carboxymethoxyphenyl)-2-(6,7-diacet-l-äthyl-l,4- wurde unter Eiskühlung kontinuierlich gerührt, worauf 7ß-[D-2-dihydro-4-oxochinolin-3-carboxamido)-acetamido]-3-(l-methyl- (4-Hydroxyphenyl)-2-amino-acetamido]-3-acetoxymethyl-3-
5-tetrazolyl)-thiomethyl-3-cephem-4-carbonsäure; cephem-4-carbonsäure zugesetzt und gelöst wurden. Zu der Natrium-7ß-[D-2-(4-Carboxymethoxyphenyl)-2-(6,7-dihydroxy-35 resultierenden Lösung wurden 75 ml einer Lösung von 15,2gp-
2-methyl-4-oxo-4H-l-benzopyran-3-carboxamido)-acetamido]- Methoxybenzyl-S-(4,6-dimethylpyridin-2-yl)-thiocarbonattrop-
3-(4-carbamoylpyridinium)-methyl-3-cephem-4-carboxylat; fenweise während 15 min unter Eiskühlung hinzugefügt. Das so Dinatrium-7ß-[D-2-(4-Carboxymethoxyphenyl)-2-(6,7-dihy- erhaltene Gemisch wurde bei der gleichen Temperatur während droxy-2-methyl-4-oxo-4H-l-benzopyran-3-carboxamido)-acet- 20 min gerührt und anschliessend bei Raumtemperatur weitere amido]-3-[4-(2-sulfoäthyl)-pyridmium]-methyl-3-cephem-4-car- 40 h gerührt. Zu dem flüssigen Reaktionsgemisch wurden 300 ml boxylat; Wasser zugegeben, worauf die wässrige Lösung mit Äthylacetat Dinatrium-7ß-[D-2-(4-Carboxymethoxyphenyl)-2-(6,7-dihy- gewaschen wurde. 200 ml Äthylacetat wurden anschliessend zu droxy-2-methyl-4-oxo-4H-l-benzopyran-3-carboxamido)-acet- der wässrigen Schicht hinzugefügt, worauf unter Rühren bei 0° C amido]-3-(3-carboxymethylpyridinium)-methyl-3-cephem-4- _ 60 ml 1 n Salzsäure zugegeben wurden. Die Äthylacetatschicht carboxylat; 43 und die wässrige Schicht wurden voneinander getrennt, worauf Natrium-7ß-[D-2-(4-Carboxymethoxyphenyl)-2-(6,7-dihydroxy- die wässrige Schicht dreimal mit Äthylacetat, insgesamt200 ml,
1-äthyl-l,4-dihydro-4-oxochinolin-3-carboxamido)-acetamido]- extrahiert wurde. Die erhaltene Äthylacetatlösung wurde mit der 3-(4-carbamoylpyridinium)-methyl-3-cephem-4-carboxylat; oben erhaltenen Äthylacetatschicht vereinigt. Nach dem Trock-Natrium-7ß-[D-2-(4-Carboxymethoxyphenyl)-2-(6,7-dihydroxy- nen der so erhaltenen Äthylacetatlösung über wasserfreiem
2-methyl-4-oxo-4H-l-benzopyran-3-carboxamido)-acetamido]- 50 Magnesiumsulfat wurde das Lösungsmittel abgedampft. Der 7a-methoxy-3-pyridinium-methyl-3-cephem-4-carboxylat; Rückstand wurde in einem Lösungsmittelgemisch aus Äthyläther Natrium-7ß-[D-2-(4-Carboxymethoxyphenyl)-2-(6,7-dihydroxy- undHexanimVerhältnis2:lsuspendiertund danach gerührt. 2-methyl-4-oxo-4H-l-benzopyran-3-carboxamido)-acetamido]- Der resultierende Feststoff wurde durch Filtrieren gesammelt, 7a-methoxy-3-(4-carbamoyl-pyridinium)methyl-3-cephem-4- uni 25,86 g des gewünschten Produktes zu erhalten.
carboxylat; 55 Infrarotabsorptionsspektrum [cm-1, «Nujol»]:
7ß-[D-2-(4-Carboxymethoxyphenyl)-2-(6,7-dihydroxy-2- 1780,1720,1665,1610.
methyl-4-oxo-4H-l-benzopyran-3-carboxamido)-acetamido]-3- NMR-Spektrum (ô, DMSO-d6): (4-carbamoylpyridinium)-methyl-3-cephem-4-carboxylat und 2,01(3H, s), 3,34(1H, d, J=18Hz), 3,54(1H, d, J=18Hz),
Dinatrium-7ß-[D-2-(4-Carboxymethoxyphenyl)-2-(6,7-dihy- 3,73(3H, s), 4,63(1H, d, J=12Hz), 4,85-5,1 (4H, m), 5,26(1H, d, droxy-2-methyl-4-oxo-4H-l-benzopyran-3-carboxamido)-acet- 60 J=8Hz), 5,68(1H, dd, J=8Hz,5Hz), 6,65(2H, d, J=8Hz), amido]-3-(4-carboxyyridinium)-methyl-3-cephem-4-carboxylat. 6,88(2H, d, J=8Hz), 7,20(2H, d, J=8Hz), 7,27(2H, d, J=8Hz),
7,73(1H, d, J=8Hz), 9,06(1H, d, J=8Hz).
Die erfindungsgemässen Verbindungen sind als antibakterielle Wirkstoffe nützlich. Werden diese Verbindungen als antibakte- c) 7ß-[D-2-(4-Methoxybenzyloxycarbonylmethoxy)-phenyl]-rielle Mittel verwendet, so beträgt ihre Dosierungim allgemei- 65 2-(p-methoxybenzyloxycarbonylamino)-acetamido]-3-acetoxy-nen2-300 mg/kg/Tag, wobei 10-100 mg/kg/Tag bevorzugt sind. methyl-3-cephem-4-carbonsäure:
Die erfindungsgemässen antibakteriellen Wirkstoffe können auf Zu 4 ml einer 55%igen Suspension von Natriumhydrid (44 mg, oralem Wege in Form von Pulver, Granulaten, Kapseln oder 1 mM) in einer Mischung von Dimethylformamid und Tetrahy-
13
656 131
drofuran im Verhältnis 1:1 wurde tropfenweise und unter Kühlen in einem Trockeneis-Aceton-Bad eine Lösung von 293 mg der nach Verfahren b) erhaltenen Verbindung in 4 ml einer Mischung aus Dimethylformamid und Tetrahydrofuran im Verhältnis 1:1 hinzugefügt. Die resultierende Mischung wurde während 15 min und unter Kühlung auf die gleiche Temperatur gerührt, worauf eine Lösung von 130 mg p-Methoxybenzylbromacetat in 1 ml Tetrahydrofuran tropfenweise unter Rühren zugesetzt wurde. Das resultierende Gemisch wurde während weiterer 20 min unter Kühlung bei der gleichen Temperatur und danach während weiterer 2 h bei Raumtemperatur gerührt. Das flüssige Reaktionsgemisch wurde in 100 ml Äthylacetat gegossen und nacheinander mit 0,2 n Salzsäure, Wasser und einer gesättigten, wässri-gen Lösung von Natriumchlorid gewaschen. Nach dem Trocknen des ausgewaschenen, flüssigen Reaktionsgemisches über wasserfreiem Magnesiumsulfat wurde das Lösungsmittel abgedampft. Der Rückstand wurde durch Dünnschichtchromatographie an Silikagel gereinigt und ergab 149 mg des gewünschten Produktes.
Infrarotabsorptionsspektrum [cm"1, «Nujol»]:
1755,1720,1650,1610.
NMR-Spektrum (Ô, DMS0-d6-D20):
2,01(3H, s), 3,28(1H, d, J=17Hz), 3,52(1H, d, J=17Hz), 3,73(6H, s), 4,65(1H, d, J=13Hz), 4,8-5,03(4H, m), 5,10(2H, s), 5,28(1H, s), 5,64(1H, d, J=4,5Hz), 6,7-7,0(6H, m),
7,1-7,45(6H, m).
d) Trifluoressigsäuresalz von 7ß-[D-2-Amino-2-(4-carboxy-methoxyphenyl)-acetamido]-3-acetoxymethyl-3-cephem-4-car-bonsäure:
125 mg der nach dem oben beschriebenen Verfahren c) erhaltenen Verbindung wurden unter Rühren bei 0° C zu 1,5 ml einer flüssigen Mischung von Trifluoressigsäure und Anisol im Verhältnis 2,5:1 hinzugefügt. Die resultierende Mischung wurde während 2 h und 30 min bei 0° C gerührt, worauf 15 ml einer Mischung aus Äthyläther und Hexan im Verhältnis 2:1 zugegeben wurden. Der resultierende Niederschlag wurde durch Filtrieren gesammelt und danach mit Äthyläther gewaschen, um 90 mg des gewünschten Produktes zu erhalten.
Infrarotabsorptionsspektrum [cm"1, «Nujol»]:
1765,1720,1660-1710,1605.
NMR-Spektrum (Ô, DMS0-d6-D20):
2,00(3H, s), 3,30(1H, d, J=18Hz), 3,54(1H, d, J=18Hz), 4,64(1H, d, J=12Hz), 4,69(2H, s) 4,8-5,l(3H, m), 5,51(1H, d, J=5Hz), 6,96(2H, d, J=8Hz), 7,40(2H, d, J=8Hz).
e)7ß-[D-2-(4-Carboxymethoxyphenyl)-2-(6,7-dihydroxy-4-oxo-4H-l-benzopyran-3-carboxamido)-acetamido]-3-acetoxy-methyl-3-cephem-4-carbonsäure:
59 mg der nach dem oben beschriebenen Verfahren d) erhalte-
10
2,01(3H, s), 4,65(1H, d, J=12Hz), 4,66(2H, s), 4,98(1H, d, J=12Hz), 5,03(1H, d, J=5Hz), 5,65-5,85(2H, m), 6,89(2H, d, J=8,5Hz), 6,97(1H, s), 7,36(2H, d, J=8,5Hz), 7,41(1H, s), 8,83(1H, s), 9,40(1H, d, J=8Hz), 10,30(1H, d, J=8Hz).
Beispiel 2
Dinatrium-7ß-[D-2-(4-carboxymethoxyphenyl)-2-(6,7-dihy-droxy-4-oxo-4H-l-benzopyran-3-carboxamido]-3-acetoxyme-thyl-3-cephem-4-carboxylat Zu einem Gemisch von 90 mg 7ß-[D-2-(4-Carboxymethoxy-phenyl)-2-(6,7-dihydroxy-4-oxo-4H-l-benzopyran-3-carbox-amido)-acetamido]-3-acetoxymethyl-3-cephem-4-carbonsäure und 5 ml Methanol werden 277 |il einer einmolaren Lösung von 15 Natriumacetat in Methanol zugesetzt und anschliessend weitere 10 ml Methanol hinzugefügt. Der unlösliche Anteil wird durch Filtrieren entfernt und das Filtrat eingeengt. Der Rückstand wird zuerst mit Äthanol und dann mit Äthyläther gewaschen, um 84 mg des gewünschten Produktes zu erhalten. 20 Infrarotabsorptionsspektrum [cm"1, «Nujol»]: 1740-1770,1660,1600.
NMR-Spektrum (Ô, DMSO-d6):
2,00(3H, s), 3,17(1H, s, J=17Hz), 3,42(1H, d, J=17Hz), 4,31(2H, s), 4,75(1H, d, J=12Hz), 4,82(1H, d, J=5Hz), 25 5,02(1H, d, J=12Hz), 5,58 (1H, dd, J=8Hz, 5Hz), 5,80(1H, d, J=8Hz), 6,77(1H, s), 6,84(2H, d, J=8Hz), 7,27(1H, s), 7,34(2H, d, J=8Hz), 8,76(1H, s).
Löslichkeit (in destilliertem Wasser bei 25° C):
20 % oder höher.
30
35
40
45
nen Verbindung wurden in Tetrahydrofuran suspendiert, worauf 50 Produktes zu erhalten.
Beispiel 3
7ß-[D-2-(4-Carboxymethoxyphenyl)-2-(6,7-dihydroxy-4-oxo-4H-l-benzopyran-3-carboxamido)-acetamido]-3-(l-methyl-5-te-trazolyl)thiomethyl-3-cephem-4-carbonsäure a)7ß-[D-2-(p-Methoxybenzyloxycarbonylmethoxy)-phenyl]-2-(p-methoxybenzyloxycarbonylamino)-acetamido]-3-(l-me-thyl-5-tetrazolyl)-thiomethyl-3-cephem-4-carbonsäure:
Eine Mischung von 1,528 g 7ß-[D-2-[4-(p-Methoxybenzyloxy-carbonylmethoxy)-phenyl]-2-(p-methoxybenzyloxycarbonyl-amino)actetamido]-3-acetoxymethyl-3-cephem-4-carbonsäure, 1,16g l-Methyl-5-mercaptotetrazol und 60 ml Acetonitril wurden während 9 h unter Rückfluss erhitzt, worauf das Lösungsmittel abgedampft wurde. Der Rückstand wurde in 10 ml Tetrahydrofuran aufgenommen, worauf die resultierende Lösung tropfenweise unter Rühren zu 150 ml Äthyläther zugegeben wurde. Der Niederschlag wurde durch Filtration entfernt und danach durch Säulenchromatographie an Silikagel unter Verwendung von Äthylacetat/Methanol/Ameisensäure in einem Mischungsverhältnis von 990:10:1 gereinigt, um 755 mg des gewünschten
111 |ilN,0-bis-(Trimethylsilyl)-acetamid zugesetzt wurden. Die resultierende Mischung wurde auf 0° C gekühlt und mit 26 mg 6,7-Dihydroxy-4-oxo-4H-l-benzopyran-3-carbonylchlorid versetzt. Danach wurde die resultierende Mischung während 2 h gerührt. Nach der Zugabe von 60 ml Äthylacetat zu dem flüssigen Reaktionsgemisch wurde die resultierende Mischung nacheinander mit 0,2 n Salzsäure, Wasser und einer gesättigten, wässrigen Lösung von Natriumchlorid gewaschen. Das so ausgewaschene Gemisch wurde anschliessend über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet, worauf das Lösungsmittel abgedampft wurde. Der Rückstand wurde in 2 ml Tetrahydrofuran gelöst und dann tropfenweise unter Rühren zu 30 ml Äthyläther hinzugefügt. Der resultierende Niederschlag wurde durch Filtrieren gesammelt und mit Äthyläther gewaschen, um 50 mg des gewünschten Produktes zu erhalten.
Infrarotabsorptionsspektrum [cm"1, «Nujol»]:
1750-1780,1710-1740,1655,1605.
NMR-Spektrum (Ô, DMSO-d6):
Infrarotabsorptionsspektrum [cm"1, «Nujol»]: 1780,1720,1660,1605.
NMR-Spektrum (ô, DMSO-d6):
3,47(1H, d, J=18Hz), 3,68(1H, d, J=18Hz), 3,71(3H, s), 55 3,72(3H, s), 3,90(3H, s), 4,17(1H, d, J=13Hz), 4,33(1H, d, J=13Hz), 4,77(2H, s), 4,93(2H, s), 4,96(1H, d, J=5Hz), 5,08(2H, s), 5,32(1H, d, J=8Hz), 5,65(1H, dd, J=8Hz, 5Hz), 6,7-7,0(6H, m), 7,05-7,4(6H, m).
60 b) Trifluoressigsäuresalz von 7ß-[D-2-Amino-2-(4-carboxy-methoxyphenyl)-acetamido]-3-(l-methyl-5-tetrazolyl)-thio-methyl-3-cephem-4-carbonsäure:
328 mg der nach dem oben beschriebenen Verfahren erhaltenen Verbindung wurden unter Rühren bei 0° C zu 4 ml eines 65 flüssigen Gemisches von Trifluoressigsäure und Anisol im Mischungsverhältnis von 2,5:1 hinzugefügt. Die resultierende Mischung wurde während 5 h bei der gleichen Temperatur gerührt, worauf 30 ml einer flüssigen Mischung aus Äthyläther
656 131
14
und Hexan im Mischungsverhältnis von 3:1 zugesetzt wurden. Der Niederschlag wurde durch Filtration gesammelt und danach mit Äthyläther gewaschen, um230 mg des gewünschten Produktes zu erhalten.
Infrarotabsorptionsspektrum [cm"1, «Nujol»]: 5
1750-1780,1660-1710,1605.
NMR-Spektrum (ô, DMSO-d6):
3,440h, d, J=18Hz), 3,64(1H, d, J=18Hz), 3,90(3H, s), 4,24(2H, brs.), 4,67(2H, s), 4,95(1H, s), 4,98(1H, d, J=5Hz), 5,71(1H, m), 6,94(2H, d, J=9Hz), 7,39(2H, d, J=9Hz).
10
c)7ß-[D-2-(4-Carboxymethoxyphenyl)-2-(6,7-dihydroxy-4-oxo-4H-l-benzopyran-3-carboxamido)-acetamido]-3-(l-methyl-5-tetrazolyl)-thiomethyl-3-cephem-4-carbonsäure: 15
130 mg der nach dem oben beschriebenen Verfahren b) erhaltenen Verbindung wurden in 5 ml Tetrahydrofuran suspendiert, worauf 198 |xl N,0-bis-(Trimethylsilyl)-acetamid zugesetzt wurden. Das resultierende Gemisch wurde in einem Eisbad gekühlt. ZudieserMischungwurdenunterRühren53mg6,7- 20 Dihydroxy-4-oxo-4H-l-benzopyran-3-carbonylchloridhinzuge-fügt und die erhaltene Mischung bei 0° C während weiterer 2 h gerührt. Zu dem flüssigen Reaktionsgemisch wurden 100 ml Äthylacetat hinzugefügt, worauf nacheinander mit 0,2 n Salzsäure, Wasser und einer gesättigten wässrigen Lösung von Natriumchlorid gewaschen wurde. Zu dem so behandelten Reaktionsgemisch wurde wasserfreies Magnesiumsulfat zugesetzt, um das Reaktionsgemisch zu trocknen. Danach wurde das Lösungsmittel abgedampft. Der Rückstand wurde in 5 ml Tetrahydrofuran gelöst, worauf die resultierende Mischung unter Rühren zu 50 ml Äthyläther zugegeben wurde. Der gebildete Niederschlag wurde durch Filtrieren gesammelt und dann getrocknet, um 114 mg des gewünschten Produktes zu erhalten. Infrarotabsorptionsspektrum [cm"1, «Nujol»]:
1760,1655,1605.
NMR-Spektrum (ô, DMSO-d6):
3,52(1H, d, J=18Hz), 3,72(1H, d, J=18Hz), 3,93(3H, s), 4,21(1H, d, J=13Hz), 4,37(1H, d, J=13Hz), 4,67(2H, s), 5,02(1H, d, J=5Hz), 5,65-5,85(2H, m), 6,90(2H, d, J=8Hz), 6,99(1H, s), 7,37(1H, d, J=8Hz), 7,43(1H, s), 8,86(1H, s), 40 8,45(1H, d, J=8Hz), 10,32(1H, d, J=8Hz).
25
30
35
Beispiel 4
45
Dinatrium-7ß-[D-2-(4-Carboxymethoxyphenyl)-2-(6,7-dihy-droxy-4-oxo-4H-l-benzopyran-3-carboxamido)-acetamido]-3-(l-methyl-5-tetrazolyl)-thiomethyl-3-cephem-3-carboxylat 90mg7ß-[D-2-(4-Carboxymethoxyphenyl)-2-(6,7-dihydroxy-4-oxo-4H-l-benzopyran-3-carboxamido)-acetamido]-3-(l-methyl- 50 5-tetrazolyl)-thiomethyl-3-cephem-4-carbonsäure wurden in 3 ml Methanol suspendiert, worauf256 |xl einer einmolaren Lösung von Natriumacetat in Methanol unter Rühren zugesetzt wurden. Weiter wurden 12 ml Methanol zugsetzt, der unlösliche Anteil durch Filtration entfernt und das Filtrat eingeengt. Der Rückstand wurde zuerst mit Äthanol und dann mit Äthyläther gewaschen und danach im Vakuum getrocknet, um 88 mg des gewünschten Produktes zu erhalten.
Infrarotabsorptionsspektrum [cm"1, «Nujol»]: 1740-1780,1655,1605.
NMR-Spektrum (ô, DMS0-d6-D20):
3,27(1H, d, J=18Hz), 3,50(1H, d, J=18Hz), 3,88(3H, s), 4,14(1H, d, J=13Hz), 4,21(3H, s), 4,32(1H, d, J=13Hz), 4,83(1H, d, J=5Hz),5,64(lH, d, J=5Hz), 5,69(1H, s), 6,80(2H, d, J=8Hz), 6,87(1H, s), 7,30(2H, d, J=8Hz), 7,35(1H, s), 8,77(1H, s).
Löslichkeit (in destilliertem Wasser bei 25° C) :
20 % oder höher.
55
60
65
Beispiel 5
7ß-[D-2-(4-Carboxymethoxyphenyl)-2-(6,7-dihydroxy-4-oxo-4H-l-benzopyran-3-carboxamido)-acetamido]-3-[5-methyl-2-(1,3,4-thiazolyl)]-thiomethyl-3-cephem-4-carbonsäure :
a)7ß-[D-2-[4-(p-MethoxybenzyIoxycarbonyImethoxy)-phenyl]-2-(p-methoxybenzyloxycarbonylamino)-acetamido]-3-[5-methyl-2-(l ,3,4-thiadiazolyl)]-thiomethyl-3-cephem-4-car-bonsäure:
Eine Mischung von 1,528 g 7ß-[D-2-[4-(p-Methoxybenzyloxy-carbonylmethoxy)phenyl]-2-(p-methoxybenzyloxycarbonyl-amino)-acetamido]-3-acetoxymethyl-3-cephem-4-carbonsäure, 1,32 g 2-Mercapto-5-methyI-l ,3,4-thiadiazol und 60 ml Aceto-nitril wurde während 10 h unter Rückfluss erhitzt, worauf das Lösungsmittel abgedampft wurde. Der Rückstand wurde unter Erwärmen in 15 ml Acetonitril gelöst und danach bei Raumtemperatur stehengelassen. Ausgefällte Kristalle wurden durch Filtration entfernt und das Filtrat eingeengt. Der Rückstand wurde in einer kleinen Menge Tetrahydrofuran gelöst und danach unter Rühren zu einer 10% igen wässrigen Mischung von Tetrahydrofuran und Äthyläther hinzugefügt. Der resultierende Niederschlag wurde durch Filtrieren gesammelt und anschliessend durch Säulenchromatographie an Silikagel (100 g) gereinigt. Die das gewünschte Produkt enthaltenden Fraktionen wurden gesammelt und das Lösungsmittel abgedampft. Der Rückstand wurde in einer kleinen Menge Tetrahydrofuran gelöst und unter Rühren zu einer 5 %igen flüssigen Mischung von Tetrahydro-furan und Äthyläther zugegeben. Der resultierende Niederschlag wurde durch Filtration gesammelt und anschliessend im Vakuum getrocknet, um 482 mg des gewünschten Produktes zu erhalten.
Infrarotabsorptionsspektrum [cm"1, «Nujol»]:
1780,1740,1720,1680,1650,1610.
NMR-Spektrum (ô, DMSO-d6):
2,66(3H, s), 3,44(1H, d, J=18Hz), 3,68(1H, d, J=18Hz), 3,72(3H, s), 3,73(3H, s), 4,17(1H, d, J=13Hz), 4,47(1H, d, J=13Hz), 4,77(2H, s), 4,95(2H, s), 4,98(1H, d, J=5Hz), 5,09(2H, s), 5,33(1H, d, J=8Hz), 5,66(1H, dd, J=8Hz, 5Hz), 6,75-7,00(6H, m), 7,15-7,45(6H, m), 7,84(1H, d, J=8Hz), 9,12(1H, d, J=8Hz).
b) Trifluoressigsäuresalz von 7ß-[D-2-Amino-2-(4-carboxy-methoxy)-phenyl]-acetamido-3-[5-methyl-2-(l ,3,4-thiadia-zolyl)]-thiomethyI-3-cephem-4-carbonsäure:
350 mg der nach dem oben beschriebenen Verfahren erhaltenen Verbindung wurden unter Rühren bei 0° C zu einem flüssigen Gemisch von Trifluoressigsäure und Anisol in einem Mischungsverhältnis von 2,5:1 zugegeben und das resultierende Gemisch während 4 h bei der gleichen Temperatur gerührt, worauf 30 ml einer flüssigen Mischung von Äthyläther und Hexan im Mischungsverhältnis 3:1 zugesetzt wurden. D er resultierende Niederschlag wurde durch Filtrieren gesammelt, mit Äthyläther gewaschen und anschliessend getrocknet, um 159 mg des gewünschten Produktes zu erhalten.
Infrarotabsorptionsspektrum [cm"1, «Nujol»]:
1760-1780,1660-1690,1605.
NMR-Spektrum (ô, DMSO-d6):
2,67(3H, s), 3,43(1H, d, J=18Hz), 3,68(1H, d, J=18Hz), 4,19(1H, d, J=13Hz), 4,47(1H, d, J=13Hz), 4,69(2H, s), 4,96(1H, br.s), 5,02(1H, d, J=5Hz), 5,74(1H, dd, J=8Hz, 5Hz), 6,96(2H, d, J=8,5Hz), 7,41(2H, d, J=8,5Hz), 9,46(1H, d, J=8Hz).
c)7ß-[D-2-(4-Carboxymethoxyphenyl)-2-(6,7-dihydroxy-4-oxo-4H-l-benzopyran-3-carboxamido)-acetamido]-3-[5-methyl-2-(l ,3,4-thiadiazolyl)]-thiomethyl-3-cephem-4-carbonsäure:
133 mg der nach dem oben beschriebenen Verfahren b) erhaltenen Vebrindung wurden in 5 ml Tetrahydrofuran gelöst
15
656 131
und nach Zugabe von 198 |xl N,0-bis-(Trimethylsilyl)-acetamid in einem Eisbad gekühlt. Zu dem so gekühlten flüssigen Gemisch wurden 53 mg 6,7-Dihydroxy-4-oxo-4H-l-benzopyran-3-carbo-nylchlorid unter Rühren zugesetzt und die resultierende Mischung während 2 h bei 0° C gerührt. Das flüssige Reaktionsgemisch wurde mit 100 ml Äthylacetat verdünnt und danach nacheinander mit 20 ml 0,2 n Salzsäure, 4 x je 20 ml Wasser und 20 ml einer gesättigten, wässrigen Natriumchloridlösung ausgewaschen. Zu der so ausgewaschenen Lösung wurde wasserfreies Magnesiumsulfat zugesetzt, um diese zu trocknen, worauf das Lösungsmittel abgedampft wurde. Der Rückstand wurde in 5 ml Tetrahydrofuran gelöst und unter Rühren zu Äthyläther zugesetzt. Der gebildete Niederschlag wurde durch Filtrieren gesammelt und im Vakuum getrocknet, um 111 mg des gewünschten Produktes zu erhalten.
Infrarotabsorptionsspektrum [cm"1, «Nujol»]: 1760,1720,1655,1605.
NMR-Spektrum (Ô, DMSO-d6):
2,67(3H, s), 3,46(1H, d, J=18Hz), 3,70(1H, d, J=18Hz), 4,18(1H, d, J=13Hz), 4,50(1H, d, J=13Hz), 4,65(2H, s), 5,02(1H, d, J=5Hz), 5,6-5,85(2H, m), 6,89(2H, d, J=8,5Hz), 6,98(1H, s), 7,35(2H, d, J=8,5Hz), 7,42(1H, s), 8,94(1H, s), 9,43(1H, d, J=8Hz), 10,32(1H, d, J=8Hz).
Beispiel 6
Dinatrium-7ß-[D-2-(4-Carboxymethoxyphenyl)-2-(6,7-dihy-droxy-4-oxo-4H-l-benzopyran-3-carboxamido)-acetamido]-3-[5-methyl-2-(l,3,4-thiadiazolyl)]-thiomethyl-3-cephem-4-carb-
oxylat
90mg7ß-[D-2-(4-Carboxymethoxyphenyl)-2-(6,7-dihydroxy-4-oxo-4H-l-benzopyran-3-carboxamido)-acetamido]-3-[5-methyl-2-(l,3,4-thiadiazolyl)]-thiomethyl-3-cephem-3-carbon-säure wurden in einer Mischung aus 5 ml Methanol und 250 |ü einer einmolaren Lösung von Natriumacetat in Methanol gerührt, worauf der unlösliche Anteil durch Filtrieren entfernt wurde. Das Filtrat wurde eingeengt und der Rückstand mit Äthanol versetzt. Der gebildete Niederschlag wurde durch Filtrieren gesammelt, mit Äthyläther gewaschen und danach getrocknet, um 85 mg des gewünschten Produktes zu erhalten. Infrarotabsorptionsspektrum [cm"1, «Nujol»]: 1760,1660,1605.
NMR-Spektrum (Ô, DMSO-d6):
2,66(3H, s), 3,48(1H, d, J=18Hz), 3,52(1H, d, J=18Hz), 4,18(1H, d, J=13Hz), 4,32(2H, br-s), 4,52(1H, d, J=13Hz), 4,90(1H, d, J=5Hz),5,56(lH, dd, J=8Hz, 5Hz), 5,86(1H, d, J=8Hz), 6,72(1H, s), 6,83(2H, d, J=8,5Hz), 7,25(1H, s), 7,32(2H, d, J=8,5Hz), 8,73(1H, s), 9,32(1H, d, J=8Hz), 10,50(1H, d, J=8Hz).
Beispiel 7
7ß-[D-2-(4-Carboxymethoxyphenyl)-2-(6,7-dihydroxy-4-oxo-4H-l-benzopyran-3-carboxamido)-acetamido]-3-(l-carboxyme-thyl-5-tetrazolyl)-thiomethyl-3-cephem-4-carbonsäure a) 7ß-[D-2-(4-tert-Butoxycarbonylmethoxyphenyl)-2-(p-methoxybenzyloxycarbonylamino)-acetamido]-3-(l-carb-oxymethyl-5-tetrazolyl)-thiomethyl-3-cephem-4-carbonsäure: 45 ml einer Lösung von 11,65 g D-2-(4-tert-Butoxycarbonyl-methoxyphenyl)-2-(p-methoxybenzyloxycarbonylamino)-essig-säure in Dimethylformamid wurde bei —40° C bis —45° C gerührt und nacheinander tropfenweise mit 2,57 ml Äthylchlorformiat und 2,97 ml N-Methylmorpholin versetzt. Das resultierende Gemisch wurde während weiterer 30 min bei der gleichen Temperatur gerührt und ergab eine wolkige Lösung.
10,05 g 7ß-Amino-3-(l-carboxymethyl-5-tetrazolyl)-thiome-thyl-3-cephem-4-carbonsäure wurden zu 80 ml einer Lösung von 20,20 gN-Trimethylsilylacetamid und 0,622 g Methansulfon-
säure in Dimethylformamid hinzugefügt. Die resultierende Mischung wurde während 30 min bei Raumtemperatur gerührt. Die dabei erhaltene Lösung wurde auf —40° C gekühlt und dann unter Rühren zu der oben hergestellten wolkigen Lösung zugege-5 ben. Die so erhaltene Lösung wurde während einer Stunde bei —45°Cbis —20°Cgerührt. Nach der Zugabe von 2 ml Methanol zu dem flüssigen Reaktionsgemisch wurden 300 ml 0,5 n Salzsäure und 200 ml Äthylacetat, die mit Eis gekühlt worden waren, zugesetzt und die resultierende Mischung gerührt. Die Äthylace-10 tatschicht wurde abgetrennt, während die wässrige Schicht weiter mit Äthylacetat extrahiert wurde. Beide Äthylacetatschichten wurden miteinander vereinigt und nach zweimaligem Waschen mit insgesamt 200 ml Eiswasser über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Die resultierende Lösung wurde unter vermin-15 dertem Druck eingeengt und der dabei gebildete Rückstand chromatographisch an Silikagel gereinigt. Dabei wurde der Rückstand unter Verwendung von Chloroform in die Säule eingebracht und die Säule nacheinander mit einem Lösungsmittelgemisch aus Chloroform, Methanol und Ameisensäure in 20 einem Mischungsverhältnis von 975:25:2, dann mit einem Lösungsmittelgemisch aus den gleichen Lösungsmitteln und einem Mischungsverhältnis von 970:30:2 und dann mit einem Lösungsmittelgemisch aus den gleichen Lösungsmitteln in einem Mischungsverhältnis von 960:40:2 eluiert. Die das gewünschte 25 Produkt enthaltenden Fraktionen wurden vereinigt und danach unter reduziertem Druck eingeengt. Der Rückstand wurde in 10 ml Tetrahydrofuran gelöst und danach filtriert. Das Filtrat wurde tropfenweise zu 300 ml einer Mischung von Äthylacetat Und Petroläther in einem Mischungsverhältnis von 1:2 zugesetzt. Der 30 gebildete Niederschlag wurde durch Filtrieren gesammelt, mit Petroläther gewaschen und dann unter vermindertem Druck getrocknet. Man erhielt 6,02 g des gewünschten Produktes als gelblich-weisses Pulver.
Infrarotabsorptionsspektrum [cm"1, «Nujol»]: 1770,1700,1600.
NMR-Spektrum (ô, DMSO-dg):
1,40(9H, s), 3,72(3H, s), 4,16(1H, d, J=13Hz), 4,38(1H, d, J=13Hz), 4,60(2H, s), 4,93(2H, s), 4,94(1H, d, J=5Hz), 5,22(2H, s), 5,30(1H, d, J=8Hz), 5,64(1H, dd, J=8Hz, 5Hz), 40 6,80(2H, d,J=8Hz), 6,87(2H, d, J=8Hz),7,26(2H, d, J=8Hz), 7,32(2H, d, J=8Hz), 7,88(1H, d, J=8Hz), 9,11(1H, d, J=8Hz).
b) Trifluoressigsäuresalz von 7ß-[D-2-Amino-2-(4-carboxy-methoxyphenyl)-acetamido]-3-(l-carboxymethyl-5-tetrazolyl)-43 thiomethyl-3-cephem-4-carbonsäure:
3,8 g der nach dem oben beschriebenen Verfahren a) erhaltenen V erbindung wurden unter Rühren bei 0° C zu 49 ml eines flüssigen Gemisches von Trifluoressigsäure und Anisol im Mischungsverhältnis 2,5:1 hinzugefügt und die resultierende 50 Mischung bei der gleichen Temperatur während 4,5 h gerührt. Zu der resultierenden Mischung wurden 250 ml eines Gemisches aus Äthyläther und Petroläther im Mischungsverhältnis 1:1 zugesetzt. Der gebildete Niederschlag wurde durch Filtrieren gesammelt und mit Äthyläther ausgewaschen, um 2,668 g des 55 gewünschten Produktes zu erhalten.
Infrarotabsorptionsspektrum [cm'1, «Nujol»]: 1770,1680,1605.
NMR-Spektrum (Ô, DMSO-d6):
4,21(2H, brs.), 4,65(2H, s), 4,8-5,2(4H, m), 5,69(1H, dd, 60 J=8Hz, 5Hz),6,92(2H, d, J=8,5Hz), 7,36(2H, d, J=8,5Hz), 9,45(1H, d, J=8Hz).
c)7ß-[D-2-(4-Carboxymethoxyphenyl)-2-(6,7-dihydroxy-4-oxo-4H-l-benzopyran-3-carboxamido)-acetamido]-3-(l-carb- -65 oxymethyl-5-tetrazolyl)-thiomethyl-3-cephem-4-carbonsäure : 110 mg der nach dem oben beschriebenen Verfahren b) hergestellten Verbindung wurden in 5 ml Tetrahydrofuran suspendiert. Zu der resultierenden Suspension wurden 197 [il
35
656 131
16
N, 0-bis-(Trimethylsilyl)-acetamid hinzugefügt, worauf die resultierende Mischung in einem Eisbad gekühlt wurde. Danach wurden zu dieser Mischung 42,1 mg 6,7-Dihydroxy-4-oxo-4H-l-benzopyran-3-carbonylchlorid zugesetzt, worauf das resultierende Gemisch während 2 h bei 0° C gerührt wurde. Das flüssige 5 Reaktionsgemisch wurde zu 150 ml Äthylacetat hinzugefügt und danach nacheinander mit 50 ml 0,2 n Salzsäure, 4 x mit je40ml Wasser und mit 40 ml einer gesättigten, wässrigen Natriumchloridlösung gewaschen. Nach dem Trocknen der organischen Schicht über wasserfreiem Magnesiumsulfat wurde das Lösungs- 10 mittel abgedampft. Der Rückstand wurde in einer kleinen Menge Tetrahydrofuran gelöst, worauf die resultierende Lösung unter Rühren in Äthyläther eingebracht wurde. Der gebildete Niederschlag wurde durch Filtrieren gesammelt und ergab 100 mg des gewünschten Produktes. 15
Infrarotabsorptionsspektrum [cm"1, «Nujol»]:
1760, 1730, 1655,1605.
NMR-Spektrum (ô, DMSO-d6):
4,18(1H, d, J=13Hz), 4,44(1H, d, J=13Hz), 4,64(2H, s), 4,97(1H, d, J=5Hz), 5,28(2H, s), 5,6-5,8(2H, m), 6,87(2H, d, 20 J=8,5Hz), 6,94(1H, s), 7,33(2H, d, J=8,5Hz), 7,40(1H, s), 8,81(1H, s), 9,40(1H, d, J=8Hz), 10,29(1H, d, J=8Hz).
25
Beispiel 8
Trinatrium-7ß-[D-2-(4-carboxymethoxyphenyl)-2-(6,7-dihy-droxy-4-oxo-4H-l-benzopyran-3-carboxamido)-acetamido]-3-(l-carboxymethyl-5-tetrazolyl)-thiomethyl-3-cephem-4-carb-
oxylat
90 mg 7ß-[D-2-(4-Carboxymethoxyphenyl)-2-(6,7-dihydroxy- 30 4-oxo-4H-l-benzopyran-3-carboxamido)-acetamido]-3-(l-carb-oxymethyl-5-tetrazolyl)-thiomethyl-3-cephem-4-carbonsäure wurden in einer flüssigen Mischung von 2 ml Methanol und 0,3 ml Dimethylformamid gelöst, worauf460 ul einer einmolaren Lösung von Natriumacetat in Methanol zugesetzt wurden. Nach 35 der Überführung der resultierenden Mischung in eine klare Lösung durch Zugabe von 0,3 ml Dimethylformamid wurde das Methanol abgedampft. Zu dem Rückstand wurde Äthyläther hinzugeführt und der gebildete Niederschlag (95 mg) durch Filtrieren gesammelt. Ein Teil des Niederschlages von 88 mg 40 wurde abgetrennt und in 6 ml Methanol gelöst. Nach Zugabe von 5,3 [xl Essigsäure wurde das Lösungsmittel abgedampft und der Rückstand zuerst mit Äthanol und dann mit Äthyläther ausgewaschen, um 80 mg des gewünschten Produktes zu erhalten. Infrarotabsorptionsspektrum [cm"1, «Nujol»]: 45
1730-1770,1680,1670,1630-1660.
NMR-Spektrum (ô, DMSO-d6):
4,10(1H, d, J=13Hz), 4,22(2H, s), 4,33(1H, d, J=13Hz), 4,57(2H, s), 4,86(1H, d, J=5Hz), 5,51(1H, dd, J=8Hz, 5Hz), 5,71(1H, d, J=8Hz), 6,32(1H, s), 6,80(2H, d, J=8,5Hz), 7,07(1H, s), 7,29(2H, d, J=8,5Hz), 8,59(1H, s).
Löslichkeit (in destilliertem Wasser bei 25° C):
30 % oder höher.
furan suspendiert. Nach Zugabe von 99 |il N,0-bis-(Trimethylsi-lyl)-acetamid zu der Suspension wurde das resultierende Gemisch mit Eis gekühlt. Zu dieser Mischung wurde die Gesamtmenge des oben erhaltenen Säurechlorids zusammen mit 2 ml Tetrahydrofuran zugesetzt. Die resultierende Mischung wurde während 2 h unter Eiskühlung gerührt. Nach der Zugabe von 100 ml Äthylacetat zu dem flüssigen Reaktionsgemisch, wurde die resultierende Mischung nacheinander mit 20 ml 0,5 n Salzsäure, 4x mit je 20 ml Wasser und mit 20 ml einer gesättigten wässrigen Lösung von Natriumchlorid ausgewaschen. Nach dem Trocknen des flüssigen Reaktionsgemisches durch Zugabe von wasserfreiem Magnesiumsulfat wurde das Lösungsmittel abgedampft. Der Rückstand wurde in 2,5 ml Tetrahydrofuran gelöst. Die so gebildete Lösung wurde unter Rühren in 25 ml Äthyläther eingebracht. Der dabei entstandene Niederschlag wurde durch Filtrieren gesammelt und dann getrocknet, um 50 mg des gewünschten Produktes zu erhalten. Infrarotabsorptionsspektrum [cm"1, «Nujol»]: 1750-1785,1720,1660,1610.
NMR-Spektrum (ô, DMSO-d6):
3,52(1H, d, J=18Hz), 3,72(1H, d, J=18Hz), 3,94(3H, s), 4,20(1H, d, J=13Hz), 4,37(1H, d, J=13Hz), 4,67(2H, s), 5,02(1H, d, J=4,5Hz), 5,65-5,85(2H, m), 6,91(2H, d, J=8,5Hz), 7,07(1H, d, J=8,5Hz), 7,39(2H, d, J=8,5Hz), 7,57(1H, d, J=8,5Hz), 8,92(1H, s).
Beispiel 10
7ß-[D-2-(4-Carboxymethoxyphenyl)-2-(7,8-dihydroxy-2-oxo-2H-l-benzopyran-3-carboxamido)-acetamido]-3-(l-methyl-5-te-trazolyl)-thiomethyl-3-cephem-4-carbonsäure In ähnlicher Weise wie im Beispiel 9 beschrieben, wurden 22,2mg7,8-Dihydroxy-2-oxo-2H-l-benzopyran-3-carbonsäure mitThionylchloridin das Säurechlorid umgewandelt. Die Gesamtmenge dieses Säurechlorids wurde mit 65 mg des Tri-fluoressigsäuresalzes von 7ß-[D-2-Amino-2-(4-carboxymethoxy-phenyl)-acetamido]-3-(l-methyl-5-tetrazolyl)-thiomethyl-3-cephem-4-carboxylat umgesetzt, wobei man 38 mg des gewünschten Produktes erhielt.
Infrarotabsorptionsspektrum [cm"1, «Nujol»]: 1760-1780,1705,1665,1620,1605.
NMR-Spektrum (ö, DMSO-d6):
3,52(1H, d, J=18Hz), 3,72(1H, d, J=18Hz), 3,94(3H, s), 4,21(1H, d, J=13Hz), 4,38(1H, d, J=13Hz), 4,67(2H, s), 5,03(1H, d, J=4,5Hz), 5,65-5,85(2H, m),6,91(3H, d, J=8,5Hz), 7,34(1H, d, J=8,5Hz), 7,36(2H, d, J=8,5Hz), 8,76(1H, s).
50
Beispiel 9
7ß-[D-2-(4-Carboxymethoxyphenyl)-2-(7,8-dihydroxy-4-oxo-4H-l-benzopyran-3-carboxamido)-acetamido]-3-(l-methyl-5-te-trazolyl)-thiomethyl-3-cephem-4-carbonsäure Zu 22,2 mg 7,8-Dihydroxy-4-oxo-4H-l-benzopyran-3-carbon-säure wurden 10 ml Thionylchlorid hinzugefügt und das resultierende Gemisch während 3 h unter Rückfluss erhitzt. Danach wurde das Thionylchlorid abgedampft. Zu dem Rückstand wurden 5 ml Benzol zugesetzt und das Lösungsmittel abermals abgedampft. Der so gebildete Rückstand wurde unter vermindertem Druck getrocknet, um das Säurechlorid zu erhalten.
65 mg des Trifluoressigsäuresalzes von 7ß-[D-2-Amino-2-(4-carboxymethoxyphenyl)-acetamido]-3-(l-methyl-5-tetrazolyl)-thiomethyl-3-cephem-4-carbonsäure wurden in 3 ml Tetrahydro-
Beispiel 11
7ß-[D-2-(4-Carboxymethoxyphenyl)-2-(6,7-diacetoxy-l,4-di-hydro-l-äthyl-4-oxochinolin-3-carboxamido)-acetamido]-3-(l-methyl-l-tetrazolyl)-thiomethyl-3-cephem-4-carbonsäure
93 mg des Trifluoressigsäuresalzes von 7ß-[D-2-Amino-2-(4-55 carboxymethoxyphenyl)-acetamido]-3-(l-methyl-5-tetrazolyl)-thiomethyl-3-cephem-4-carbonsäure, 150 |ilN,0-bis-(Trime-thylsilyl)-acetamid und 20 ml Äthylacetat wurden während 20 min gerührt und danach mit 52 mg 6,7-Diacetoxy-l ,4-dihydro-l-äthyl-4-oxochinolin-3-carbonylchlorid versetzt. Die erhaltene 60 Mischung wurde während 1 h gerührt, worauf das flüssige Reaktionsgemisch nacheinander mit 20 ml 1 n Salzsäure, 20 ml Wasser und 20 ml einer gesättigten, wässrigen Natriumchloridlösung ausgewaschen wurde. Danach wurde das Reaktionsgemisch über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und das 65 Lösungsmittel abgedampft. Der Rückstand wurde anschliessend durch Zugabe von Äthylalkohol verfestigt und danach durch Filtrieren gesammelt. Man erhielt 72 mg des gewünschten Produktes.
17
656 131
Infrarotabsorptionsspektrum [cm"1, «Nujol»]: 1760,1640,1600.
NMR-Spektrum (ö, DMSO-d6):
1,35(3H, t, J=7Hz), 2,32(3H, 2), 2,35(3H, s), 3,38(3H, s), 4,60(2H, s), 4,96(1H, d, J=5Hz) 5,79(1H, dd, J=10Hz, 5Hz), 6,83(2H, d, J=8Hz),7,32(2H, d, J=8Hz), 7,88(1H, s), 8,12(1H, s), 8,79(1H, s).
Beispiel 12
7ß-[D-2-(4-Carboxymethoxyphenyl)-2-(6,7-dihydroxy-l,4-di-hydro-l-äthyl-4-oxochinolin-3-carboxamido)-acetamido]-3-(l-methyl-5-tetrazolyl)-thiomethyl-3-cephem-4-carbonsäure 37 mg 7ß-[D-2-(4-Carboxymethoxyphenyl)-2-(6,7-diacetoxy-l,4-dihydro-l-äthyl-4-oxochinolin-3-carboxamido)-acetamido]-3-(l-methyl-5-tetrazolyl)-thiomethyl-3-cephem-4-carbonsäure, 20 mg Natriumhydrogencarbonat, 2 ml Äthanol und 2 ml Wasser wurden bei 50° C während 2K h gerührt. Nach dem Ansäuern des flüssigen Reaktionsgemisches mit verdünnter Salzsäure wurde dieses mit 20 ml Äthylacetat extrahiert. Die Äthylacetatlösung wurde mit Wasser gewaschen und danach über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Die Lösung wurde unter reduziertem Druck eingeengt. Der erhaltene Rückstand wurde mit einem gemischten Lösungsmittel aus Äthyläther und Hexan versetzt und der resultierende Niederschlag durch Filtrieren gesammelt. Man erhielt 9 mg des gewünschten Produktes. Infrarotabsorptionsspektrum [cm"1, «Nujol»]: 1760,1640,1600.
NMR-Spektrum (Ô, DMSO-d6):
1,38(3H, t, J=8Hz), 3,97(3H, s), 4,68(2H, s), 5,03(1H, d, J=5Hz), 5,60-5,92(lH, m), 6,92(2H, d, J=8Hz), 7,12(1H, s), 7,40(2H, d, J=8Hz), 7,67(1H, s), 8,63(1H, s).
Beispiel 13
7ß-[D-2-(4-Carboxymethoxyphenyl)-2-(6,7-dihydroxy-4-oxo-
4H-l-benzopyran-3-carboxamido)-acetamido]-3-[l-(2-N,N-di-
methylaminoäthyl)-5-tetrazolyl]-thiomethyl-3-cephem-4-car-
bonsäure
293 mg 7ß-[D-2-(4-Carboxymethoxyphenyl)-2-(6,7-Dihy-droxy-4-oxo-4H-l-benzopyran-3-carboxamido)-acetamido]-3-acetoxymethyl)-3-cephem-4-carbonsäure, 277 mg l-(2-N,N-Dimethylaminoäthyl)-5-mercaptotetrazol und 34 mg Natriumhydrogencarbonat wurden in 10 ml eines Phosphatpuffers mit pH 6,4 gelöst. Die resultierende Lösung wurde während 6 h bei 65° C gerührt. Das flüssige Reaktionsgemisch wurde mit Eis gekühlt, worauf sein pH-Wert durch Zugabe von 1 n Salzsäure auf 2,0 eingestellt wurde. Der entstandene Niederschlag wurde durch Filtrieren gesammelt, mit Wasser ausgewaschen und danach getrocknet, um 185 mg des gewünschten Produktes zu ergeben. NMR-Spektrum (Ô, DMS0-d6-D20):
2,18(3H, s), 3,00(2H, m), 4,24(2H, m), 4,63(2H, m), 4,93(1H, d, J=4,5 Hz), 5,64(1H, d, J=4,5Hz), 5,66(1H, s), 6,77(2H, d, J=8Hz), 6,98(1H, s), 7,35(2H, d, J=8Hz), 7,42(1H, s), 8,82(1H, s).
Beispiel 14
Dinatrium-7ß-[D-2-(4-carboxymethoxyphenyl)-2-(6,7-dihy-droxy-4-oxo-4H-l-benzopyran-3-carboxamido)-acetamido]-3-[l-(2-N,N-dimethylaminoäthyl)-5-tetrazolyl]-thiomethyl-3-ce-phem-4-carboxylat 168 mg 7ß-[D-2-(4-Carboxymethoxyphenyl)-2-(6,7-dihy-droxy-4-oxo-4H-l-benzopyran-3-carboxamido)-acetamido]-3-[l-(2-N,N-dimethylaminoäthyl)-5-tetrazolyl]-thiomethyl-3-cephem-4-carbonsäure wurden in 1,6 ml Wasser gelöst, worauf 45 mg Natriumacetat zugegeben wurden. Nach dem Kühlen mit Eis wurden 4,8 ml Äthanol tropfenweise hinzugefügt und der entstandene Niederschlag durch Filtration gesammelt. Der Niels
20
derschlag wurde mit Äthyläther gewaschen und danach getrocknet, um 117 mg des gewünschten Produktes zu erhalten. Infrarotabsorptionsspektrum [cm"1, «Nujol»]: 1760,1660,1605.
5 NMR-Spektrum (Ô, DMS0-d6-D20):
2,18(6H, s), 2,76(2H, m), 3,40(2H, m), 4,34(4H, m), 4,82(1H, d, J=4,5Hz),5,52(lH, d, J=4,5Hz), 5,70(1H, s), 6,80(2H, d, J=8Hz), 6,90(1H, s), 7,30(2H, d, J=8Hz), 7,36(1H, s), 8,76(1H, s).
10
Beispiel 15
Trinatrium-7ß-[D-2-(4-carboxymethoxyphenyl)-2-(6,7-dihy-droxy-2-methyl-4-oxo-4H-l-benzopyran-3-carboxamido)-acet-amido]-3-(l-carboxymethyl-5-tetrazolyl)-thiomethyl-3-cephem-4-carboxylat a)6,7-Dihydroxy-2-methyl-4-oxo-4H-l-benzopyran-3-carbo-nylchlorid:
Eine Mischung von 150 mg 6,7-Dihydroxy-2-methyl-4-oxo-4H-l-benzopyran-3-carbonsäure, 2,5 ml Thionylchlorid und 1 Tropfen Dimethylformamid wurden während einer Stunde unter Rückfluss gehalten. Das flüssige Reaktionsgemisch wurde unter vermindertem Druck eingeengt und ergab das gewünschte Produkt.
2i b)Trinatrium-7ß-[D-2-(4-carboxymethoxyphenyl)-2-(6,7-dihy-droxy-2-methyl-4-oxo-4H-l-benzopyran-3-carboxamido)-acet-amido]-3-(l-carboxymethyl-5-tetrazolyl)-thiomethyl-3-cephem-4-carboxylat:
3Q 0,416 g des Trifluoressigsäuresalzes von 7ß-[D-2-Amino-2-(4-carboxymethoxyphenyl)-acetamido]-3-(l-carboxymethyl-5-tetrazolyl)-thiomethyl-3-cephem-4-carbonsäure wurden zu einer Mischung von 25 ml Äthylacetat, 0,4 ml N ,N-Dimethylacetamid undO,6 gN-Trimethylsilylacetamid zugegeben. Die resultie-35 rende Mischung wurde während 10 min bei Raumtemperatur gekühlt. Die so erhaltene Lösung wurde mit Eis gekühlt und mit der ganzen Menge des nach dem oben beschriebenen Verfahren a) erhaltenen Säurechlorids, welches in Form einer Äthylacetatlösung (1 ml) eingesetzt wurde, versetzt. Die resultierende 40 Mischung wurde während 30 min bei der gleichen Temperatur gerührt, worauf 1,8 ml einer wässrigen Lösung von 147 mg Natriumacetat zu dem flüssigen Gemisch zugegeben wurden, um dieses zu extrahieren. Die wässrige Schicht wurde abgetrennt und mit 10 ml Äthanol versetzt. Der entstandene Niederschlag 45 wurde durch Filtrieren gesammelt, nacheinander mit Äthanol und Äthyläther gewaschen und getrocknet, um 106 mg des gewünschten Produktes zu ergeben. Infrarotabsorptionsspektrum [cm"1, «Nujol»]: 1750,1650,1600.
50 NMR-Spektrum (ô, DMS0-d6-D20):
2,60(3H, s), 3,44(2H, m), 4,20(4H, m), 4,63(2H, m), 4,87(1H, d, J=5Hz), 5,58(2H, m), 6,65(1H, s), 6,85(2H, d, J=8Hz), 7,09(1H, s), 7,34(2H, d, J=8Hz).
Löslichkeit (in destilliertem Wasser bei 25° C): 55 30 % oder höher.
Beispiel 16
7ß-[D-2-(4-Carboxymethoxyphenyl)-2-(7,8-diacetoxy-4-oxo-4H-l-benzopyran-3-carboxamido)-acetamido]-3-(l-carboxyme-60 thyl-5-tetrazolyl)-thiomethyl-3-cephem-4-carbonsäure Eine Mischung von Äthylacetat (1 ml) und N-Trimethylsilyl-acetamid (1,88 g) wurde unter Rühren bei Raumtemperatur zu einer Mischung von 0,988 g des Trifluoressigsäuresalzes der 7ß-[D-2-Amino-2-(4-Carboxymethoxyphenyl)-acetamido]-3-(l-65 carboxymethyl-5-tetrazolyl)-thiomethyl-3-cephem-4-carbon-säure, 30 ml Äthylacetat und 1,5 ml N,N-Dimethylacetamid hinzugefügt. Die resultierende Mischung wurde während 30 min bei der gleichen Temperatur gerührt. Die so erhaltene Lösung
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18
io wurde mit Eis gekühlt worauf unter Rühren 0,464 g 6,7-Diacet-oxy-4-oxo-4H-l-benzopyran-3-carbonylchlorid zugesetzt wurden. Die resultierende Mischung wurde während 30 min bei der gleichen Temperatur bewegt. Zu dem flüssigen Reaktionsgemisch wurden 10 ml 1 n Salzsäure, 40 ml Äthylacetat und 10 ml 5 Äthanol hinzugefügt. Die resultierende Mischung wurde gerührt und dann in eine wässrige und eine organische Schicht abgetrennt. Die organische Schicht wurde dreimal mit Wasser (insgesamt 30 ml) ausgewaschen und dann über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wurde abgedampft, wonach Äthyläther zu dem Rückstand zugesetzt wurde, um diesen zu verfestigen. Der resultierende Feststoff wurde durch Filtrieren gesammelt und nach dem Waschen mit Äthyläther getrocknet und ergab 1,059 g des gewünschten Produktes. Infrarotabsorptionsspektrum [cm"1, «Nujol»]: 15
1780,1730,1660,1605.
NMR-Spektrum (Ô, DMS0-d6-D20):
2,36(3H, s), 2,42(3H, s), 3,60(2H, m), 4,18(1H, d, J=13Hz), 4,36(1H, d, J=13Hz), 4,64(2H, s), 4,96(1H, d, J=5Hz), 5,20(2H, s), 5,69(1H, d, J=5Hz), 5,71(1H, s), 6,88(2H, d, 20 J=8Hz), 7,36(2H, d, J=8Hz), 7,53(1H, d, J=9Hz), 8,12(1H, d, J=9Hz), 8,93(1H, s).
25
Beispiel 17
7ß-[D-2-(4-Carboxymethoxyphenyl)-2-(7,8-diacetoxy-4-oxo-4H-l-benzopyran-3-carboxamido)-acetamido]-3-acetoxyme-thyl-3-cephem-4-carbonsäure Eine Mischung von Äthylacetat (5 ml) und N-Trimethylsilyl-acetamid (8,0 g) wurde unter Rühren bei Raumtemperatur zu 30 einer Mischung aus 6,12 g des Trifluoressigsäuresalzes der 7ß-[D-2-Amino-2-(4-carboxymethoxyphenyl)-acetamido]-3-acetoxy-methyl-3-cephem-4-carbonsäure, 200 ml Äthylacetat und 10 ml N,N-Dimethylacetamid hinzugefügt. Die so erhaltene Lösung wurde auf 10° C gekühlt und unter Rühren mit 3,25 g 6,7- 35
Diacetoxy-4-oxo-4H-l-benzopyran-3-carbonylchlorid versetzt. Die resultierende Mischung wurde bei der gleichen Temperatur während 30 min gerührt, dann mit 40 ml 0,5 n Salzsäure, 200 ml Äthylacetat und 20 ml Methanol versetzt und die resultierende Mischung gerührt. Die organische Schicht wurde abgetrennt und 40 dreimal mit insgesamt 120 ml einer flüssigen Mischung von Wasser und Methanol im Verhältnis 5:1 gewaschen, worauf wasserfreies Magnesiumsulfat zugesetzt wurde, um die Lösung zu trocknen. Nach dem Abdampfen des Lösungsmittels wurde Methanol zu dem Rückstand zugegeben, um diesen zu verfesti- 45 gen. Der resultierende Feststoff wurde durch Filtration gesammelt. Das Lösungsmittel wurde von der Mutterlauge abgedampft und der Rückstand zur Verfestigung mit Methanol versetzt. Der so gebildete Feststoff wurde durch Filtrieren gesammelt. Die beiden so gesammelten Feststoffe wurden vereinigt, nacheinan- 50 der mit Methanol und Äthyläther gewaschen und danach getrocknet, um 5,00 g des gewünschten Produktes zu erhalten. Infrarotabsorptionsspektrum [cm"1, «Nujol»]: 1780,1730,1660,1610.
NMR-Spektrum (Ô, DMS0-d6-D20): 55
2,00(3H, 2s), 2,36(3H, s), 2,41(3H, s), 3,44(2Hz, m), 4,64(2H, s), 4,67(1H, d, J=13Hz), 4,92(1H, d, J=13Hz), 4,99(1H, d, J=5Hz), 5,70(1H, d, J=5Hz), 5,72(1H, s), 6,84(2H, d, J=8Hz), 7,36(2H, d, J=8Hz),7,53(lH, d, J=9Hz), 8,13(1H, d, J=9Hz), 8,94(1H, s).
Beispiel 18
7ß-[D-2-(4-Carboxymethoxyphenyl)-2-(7,8-dihydroxy-4-oxo-4H-l-benzopyran-3-carboxamido)-acetamido]-3-acetoxyme-thyl-3-cephem-4-carbonsäure Zu 52 ml einer flüssigen Mischung von 0,5 n wässriger Natriumhydrogencarbonatlösung und 22 ml Äthanol wurden sanier Rühren bei Raumtemperatur 5,00 g 7ß-[D-2-(4-Carboxy-
60
65
methoxyphenyl)-2-(7,8-diacetoxy-4-oxo-4H-l-benzopyran-3-carboxamido)-acetamido]-3-acetoxymethyl-3-cephem-4-carbon-säure hinzugefügt. Die so erhaltene Lösung wurde auf 45° C erwärmt und während 30 min gerührt. Das wässrige Reaktionsgemisch wurde mit Eis gekühlt und unter Rühren wurde 1 n Salzsäure hinzugefügt, um seinen pH-Wert auf 2,0 einzustellen. Der entstandene Niederschlag wurde durch Filtrieren gesammelt, mit Wasser gewaschen und danach getrocknet, um 4,21 g des gewünschten Produktes zu erhalten. Infrarotabsorptionsspektrum [cm"1, «Nujol»]: 1760,1710,1660,1605.
NMR-Spektrum (Ô, DMS0-d6-D20):
2,01(3H, s), 3,46(2H, m), 4,64(2H, s), 4,66(1H, d, J=13Hz), 4,92(1H, d, J=13Hz), 4,99(1H, d, J=5Hz), 5,70(1H, d, J=5Hz), 5,72(1H, s), 6,88(2H, d, J=8Hz), 7,04(1H, d, J=8Hz), 7,36(2H, d, J=8Hz), 7,54(1H, d, J=8Hz), 8,88(1H, s).
Beispiel 19
Dinatrium-7ß-[D-2-(4-Carboxymethoxyphenyl)-2-(7,8-dihy-droxy-4-oxo-4H-l-benzopyran-3-carboxamido)-acetamido]-3-acetoxymethyl-3-cephem-4-carboxylat 4,020 g 7ß-[D-2-(4-Carboxymethoxyphenyl)-2-(7,8-dihy-droxy-4-oxo-4H-l-benzopyran-3-carboxamido)-acetamido]-3-acetoxymethyl-3-cephem-4-carbonsäure wurden in 700 ml eines Lösungsmittelgemisches von Äthylacetat und Äthanol mit einem Mischungsverhältnis von 6:1 gelöst und anschliessend mit 100 ml einer wässrigen Lösung von 1 g Natriumacetat in Wasser versetzt . Die wässrige Schicht wurde abgetrennt und unter Rühren mit 400 ml Äthanol versetzt. Die resultierende Lösung wurde mit Eis gekühlt. Der gebildete Niederschlag wurde durch Filtrieren gesammelt, nacheinander mit Äthanol und Äthyläther gewaschen und getrocknet, wobei 2,9 g des gewünschten Produktes erhalten wurden.
Infrarotabsorptionsspektrum Ecm"1, «Nujol»]: 1755,1650,1600.
NMR-Spektrum (Ô, DMS0-d6-D20):
1,97(3H, s), 3,34(2H, m), 4,18(2H, s), 4,72(1H, d, J=13Hz), 4,86(1H, d, J=5Hz),4,92(lH, d, J=13Hz), 5,53(1H, d, J=5Hz), 5,78(1H, s), 6,76(2H, d, J=9Hz), 6,92(1H, d, J=9Hz), 7,27(2H, d, J=9Hz), 7,44(1H, d, J=9Hz), 8,80(1H, s).
Bespiel 20
Trinatrium-7ß-[D-2-(4-Carboxymethoxyphenyl)-2-(7,8-dihy-droxy-4-oxo-4H-l-benzopyran-3-carboxamido)-acetamido]-3-(l-carboxymethyl-5-tetrazolyl)-thiomethyl-3-cephem-4-carb-
oxylat
1,041 g7ß-[D-2-(4-Carboxymethoxyphenyl)-2-(7,8-diacetoxy-4-oxo-4H-l-benzopyran-3-carboxamido)-acetamido]-3-(l-carb-oxymethyl-5-tetrazolyl)-thiomethyl-3-cephem-4-carbonsäure wurden unter Rühren bei Raumteperatur zu einer flüssigen Mischung von 4 ml Äthanol und 12 ml einer 0,5 n wässrigen Natriumhydrogencarbonatlösung zugesetzt. Die gebildete Lösung wurde auf 45° C erwärmt und während 30 min gerührt. Nach Kühlen des flüssigen Reaktionsgemisches mit Eis und Zugabe von 25 ml Äthylacetat wurde 1 n Salzsäure zugesetzt, um seinen pH-Wert auf 2,0 einzustellen. Die organische Schicht wurde abgetrennt und nacheinander zweimal mit insgesamt 21 ml einer Mischung von Wasser und Äthanol im Mischungsverhältnis 10:1, zweimal mit insgesamt 20 ml Wasser und einmal mit insgesamt 11 ml einer Mischung von Wasser und Äthanol im Mischungsverhältnis 10:1 ausgewaschen. Dann wurde eine wässrige Lösung von 295 mg Natriumacetat in 10 ml Wasser zu der so ausgewaschenen organischen Schicht hinzugefügt, worauf die wässrige Schicht abgetrennt wurde. Danach wurden zu der wässrigen Schicht 10 ml Isopropanol und 30 ml Äthanol unter Rühren zugesetzt und die resultierende Mischung mit Eis gekühlt. Der entstandene Niederschlag wurde durch Filtrieren
19
656 131
gesammelt, nacheinander mit Äthanol und Äthyläther gewaschen und getrocknet, wobei 0,540 g des gewünschten Produktes erhalten wurden.
Infrarotabsorptionsspektrum [cm-1, «Nujol»]:
1755,1650,1600.
NMR-Spektrum (.0, DMS0-d6-D20):
3,44(2H, m),4,16(lH, d, J=13Hz), 4,17(2H, s), 4,28(1H, d, J=13Hz), 4,60(2H, s), 4,86(1H, d, J=4,5Hz), 5,54(1H, d, J=4,5Hz), 5,72(1H, s), 6,81(2H, d, J=9Hz), 6,95(1H, d, J=9Hz), 7,30(2H, d, J=9Hz), 7,48(1H, d, J=9Hz), 8,84(1H, s).
Beispiel 21
7ß-[D-2-(4-Carboxymethoxyphenyl)-2-(6,7-Diacetoxy-2-me-thyl-4-oxo-4H-l-benzopyran-3-carboxamido)-acetamido]-7a-methoxy-3-(l-carboxymethyl-5-tetrazolyl)-thiomethyl-3-ce-phem-4-carbonsäure a)6,7-Diacetoxy-2-methyl-4-oxo-4H-l-benzopyran-3-carbon-säure:
Eine Mischung aus 2,24 g 6,7-Dihydroxy-2-methyl-4-oxo-4H-l-benzopyran-3-carbonsäure, 30 ml Dimethylformamid, 10 ml Äthylacetat, 2,3 ml Pyridin und 2,3 ml Essigsäureanhydrid wurde bei Raumtemperatur während 3 h gerührt. Zu dem flüssigen Reaktionsgemisch wurden 100 ml Äthylacetat zugesetzt. Nach dem Auswaschen des erhaltenen Gemisches mit 6 n Salzsäure und Wasser wurde Magnesiumsulfat zugesetzt, um das Gemisch zu trocknen. Das Lösungsmittel wurde abgedampft und anschliessend zu dem Rückstand Äthyläther hinzugefügt, um den Rückstand zu verfestigen. Der Rückstand wurde durch Filtrieren gesammelt und nach dem Auswaschen mit einer Mischung von Äthylacetat und Äther im Mischungsverhältnis 1:1 unter vermindertem Druck getrocknet, um 1,93 g des gewünschten Produktes als weisse Kristalle zu erhalten.
Infrarotabsorptionsspektrum [cm-1, «Nujol»]:
1780, 1750,1720,1605.
b) 6,7-Diacetoxy-2-methyl.-4-oxo-4H-l-benzopyran-3-carbo-nylchlorid:
Eine Mischung aus 1,0 g der nach dem oben beschriebenen Verfahren a) erhaltenen 6,7-Diacetoxy-2-methyl-4-oxo-4H-l-benzopyran-3-carbonsäure, 0,04 ml Dimethylformamid, 0,54 ml Thionylchlorid und 100 ml Benzol wurde während 1 h rückflies-sen gelassen. Das flüssige Reaktionsgemisch wurde unter vermindertem Druck eingeengt und mit n-Hexan zur Verfestigung des Rückstandes versetzt. Der Feststoff wurde durch Filtrieren gesammelt und unter vermindertem Druck getrocknet, wobei 1,0 g des gewünschten Produktes erhalten wurde.
Infrarotabsorptionsspektrum [cm-1, «Nujol»]:
1770,1650,1620.
c)7ß-[D-2-(4-tert-Butoxycarbonylmethoxyphenyl)-2-(p-me-thoxybenzyloxycarbonylamino)-acetamido]-7cc-methoxy-3-(l-carboxymethyl-5-tetrazolyl)-thiomethyl-3-cephem-4-carbon-säure:
1,14g Lithiummethoxid wurden zu 24 ml Methanol zugesetzt. Die resultierende Mischung wurde bei Raumtemperatur gerührt, um ersteres zu lösen. Danach wurden 90 ml einer Mischung aus Tetrahydrofuran und Dimethylformamid im Mischungsverhältnis 1:1 zugesetzt, die resultierende Lösung auf —55° C abgekühlt, worauf eine Lösung von 4,71 g der im Verfahren a) von Beispiel 7 erhaltenen Verbindung in 24 ml einer Mischung aus Tetrahydrofuran und Dimethylformamid im Mischungsverhältnis 1:1 tropfenweise unter Rühren zugesetzt wurde. 2 min später wurden 0,93 ml tert-Butylhypochlorit tropfenweise zugesetzt, die resultierende Mischung bei der gleichen Temperatur während 15 min gerührt, worauf 0,3 ml Essigsäure zugesetzt wurden. Die so gebildete Lösung wurde danach mit 600 ml Äthylacetat verdünnt und mit 300 ml 0,5 n Salzsäure ausgewaschen. Die wässrige
25
Schicht wurde mit 300 ml Äthylacetat extrahiert und die dabei erhaltene Äthylacetatschicht mit der oben erhaltenen Äthylacetatschicht vereinigt, danach mit Wasser und einer gesättigten wässrigen Natriumchloridlösung gewaschen und über wasser-5 freiem Magnesiumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wurde eingedampft und der Rückstand in 36 ml Chloroform gelöst. Die so gebildete Lösung wurde dann tropfenweise zu 600 ml einer Mischung aus n-Hexan und Äthyläther im Mischungsverhältnis 1:1 hinzugefügt und anschliessend getrocknet, wobei 4,0 g des 10 gewünschten Produktes als blassgelbliches Pulver erhalten wurden.
Infrarotabsorptionsspektrum [cm"1, «Nujol»]: 1770,1700,1605.
NMR-Spektrum (ô, DMSO-d6):
15 1,39(3H, s), 3,30(3H, s), 3,70(3H, s), 4,21(1H, d, J=13Hz), 4,43(1H, d, J=13Hz), 4,58(2H, s), 4,92(2H, s), 4,96(1H, s), 5,19(2H, s), 5,29(1H, d, J=8Hz), 6,78(2H, d, J=8Hz), 6,85(2H, d, J=8Hz),7,24(2H, d, J=8Hz), 7,33(2H, d, J=8Hz), 7,75(1H, d, J=8Hz), 9,39(1H, s).
20
d) Trifluoressigsäuresalz der7ß-[D-2-Amino-2-(4-Carboxy-methoxyphenyl)-acetamido]-7a-methoxy-3-(l-carboxymethyl-5-tetrazolyl)-thiomethyl-3-cephem-4-carbonsäure:
45,5 ml einer Mischung aus Trifluoressigsäure und Anisol im Verhältnis 1:1 wurden eisgekühlt und unter Rühren mit 3,5 g der nach dem oben beschriebenen Verfahren c) erhaltenen Verbindung versetzt. Das resultierende Gemisch wurde bei der gleichen Temperatur während weiterer 3 h gerührt. Das flüssige Reaktionsgemisch wurde unter Rühren zu 250 ml einer Mischung aus 30 Petroläther und Äthyläther im Verhältnis 1:1 hinzugefügt. Der entstandene Niederschlag wurde durch Filtrieren gesammelt, mit einer Mischung aus Petroläther und Äthyläther im Verhältnis 1:1 gewaschen und anschliessend getrocknet, wobei 2,95 g des gewünschten Produktes als Pulver erhalten wurden. 35 Infrarotabsorptionsspektrum [cm-1, «Nujol»]: 1760,1700,1660,1600.
NMR-Spektrum (Ô, DMSO-d6):
3,40(3H, s), 4,10(1H, d, J=13Hz), 4,36(1H, d, J=13Hz), 4,66(2H, s), 4,96(1H, s), 5,06(1H, s), 5,13(2H, s), 6,93(2H, d, 40 J=8Hz), 7,41(2H, d, J=8Hz).
e)7ß-[D-2-(4-Carboxymethoxyphenyl)-2-(6,7-diacetoxy-2-methyl-4-oxo-4H-l-benzopyran-3-carboxamido)-acetamido]-7a-methoxy-3-(l-carboxymethyl-5-tetrazolyl)-thiomethyl-3-ce-
45 phem-4-carbonsäure:
Eine Mischung von Äthylacetat (1 ml) und N-Trimethylsilyl-acetamid (1,43 g) wurde zu einer Mischung ausl,035gdernach dem oben beschriebenen Verfahren d) erhaltenen Verbindung, 30 ml Äthylacetat und 1,5 ml N,N-Dimethylacetamid hinzuge-50 fügt. Das resultierende Gemisch wurde während 60 min gerührt. Die so erhaltene Lösung wurde auf 5° C gekühlt und anschliessend mit 484 mg des nach dem oben beschriebenen Verfahren b) erhaltenen 6,7-Diacetoxy-2-methyl-4-oxo-4H-l-benzopyran-3-carbonylchlorid zersetzt. Die resultierende Mischung wurde bei 55 der gleichen Temperatur während 30 min gerührt. Zudem flüssigen Reaktionsgemisch wurden 30 ml Äthylacetat, 30 ml 1 n Salzsäure und 1 ml Methanol hinzugefügt. Nach dem Bewegen des resultierenden Gemisches wurde dieses in eine Äthylacetat-und eine Wasserschicht aufgetrennt. Die Äthylacetatschicht 60 wurde nacheinander mit 1 n Salzsäure und Wasser ausgewaschen und danach über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Nach dem Abdampfen des Lösungsmittels wurde der Rückstand durch Säulenchromatographie an Kieselgel unter Verwendung einer Mischung aus Chloroform, Methanol und Ameisensäure im 65 Mischungsverhältnis 960:40:2 als Eluierungsmittel gereinigt. Die Eluat-Fraktionen, welche das gewünschte Produkt enthielten, wurden vereinigt und danach unter vermindertem Druck eingeengt. Der Rückstand wurde in 2 ml Tetrahydrofuran aufgenom-
656131 20
men und mit Äthyläther versetzt. Der entstandene Niederschlag J=13Hz), 4,42(1H, d, J=13Hz), 4,64(2H, s), 4,95(1H, d,
wurde durch Filtrieren gesammelt, mitÄthyläther ausgewaschen J=5Hz), 5,28(2H, s), 5,62-5,78(2H, m), 6,85(2H, d, J=8Hz), und anschliessend getrocknet, und ergab 294 mg des gewünsch- 7,28(2H, d, J=8Hz), 7,31(1H, d, J=9Hz), 7,97(1H, d, J=9Hz), ten Produktes als weisses Pulver. 9,30(1H, d, J=8Hz), 9,44(1H, d, J=8Hz).
Infrarotspektrum [cm"1, «Nujol»]: 5
1760,1650,1620. Beispiel 24
Sh SSshTz 54?3H sì 3 40f3H sì 3 56f2H sì 7ß-[D-2-(4-Carboxymethoxyphenyl)-2-(7,8-diacetoXy-2-methyl-4 lOflH d' J=13HzW24V1H d^ 4-oxo-4H-l-benzopyran-3-carboxamido)-acetamido]-7a-meth-
1 oori 2' \ \ t A i ra a io oxy-3-(l-carboxymethyl-4-tetrazolyl)-thiomethyl-3-cephem-4-
4,99(1H, s), 5,20(2H, s), 5,61(1H, d, J=8Hz), 6,86(2H, d, 10 3 v carhomäure
J=8Hz),7,38(2H, d, J=8Hz), 7,68(1H, s), 7,86(12H, s), „ _ ^ . ' " " _ „ A . „
9 36(1H d J=8Hz) 9 58(1H brs ) 0,506 g Trifluoressigsäuresalz der 7ß-[D-2-Amino-2-(4-carb-
oxymethoxyphenyl)-acetamido]-7a-methoxy-3-(l-carboxyme-thyl-5-tetrazolyl)-thiomethyl-3-cephem-4-carbonsäureund elsPle 15 0,237g7,8-Diacetoxy-2-methyl-4-oxo-4H-l-benzopyran-3-carb-
7ß-[D-2-(4-Carboxymethoxyphenyl)-2-(6,7-diacetoxy-2-methyl- onylchlorid wurden in der gleichen Weise, wie im Beispiel 21 4-oxo-4H-l-benzopyran-3-carboxamido)-acetamido]-3-(l-carb- beschrieben, umgesetzt, wobei 0,143 mg des gewünschten Pro-oxymethyl-5-tetrazolyl)-thiomethyl-3-cephem-4-carbonsäure duktes erhalten wurden.
Eine Mischung von Äthylacetat (0,5 ml) undN-Trimethylsilyl- Infrarotabsorptionsspektrum [cm , «Nujol»]:
acetamid (0,40 g) wurde bei Raumtemperatur zu einer Mischung 20 1760,1650,1605. .
aus0,277gdesTrifluoressigsäuresalzesder7ß-[D-2-Amino-2-(4- NMR-Spektrum (0, DMSO-d6). ,
carboxymethoxyphenyl)-acetamido]-3-(l-carboxymethyl-5- 2,34(3H, s),2,42(3H, s), 2,51(3H, s), 3,52(2H, s), 4,08(1H, d,
tetrazolyl)-thiomethyl-3-cephem-4-carbonsäure, in lOmlÄthyl- J=13Hz), 4,46(1H, d, J=13Hz), 4,63(2H, s), 4,99(1H, s)>
acetat und 0,4mlN,N-Dimethylacetamid hinzugefügt. Das 5,24(2H, s), 5,61(1H, d, J=8Hz), 6,87(2H, d, J=8Hz) ,7 3(4H,
resultierende Gemisch wurde während 60 min gerührt. Die so 25 J=8Hz), 7,95(1H, d, J=8Hz), 9,30(1H, d, J—8Hz), 9,58(1H, erhaltene Lösung wurde auf 5° C gekühlt und unter Rühren mit brs.). 0,135 g 6,7-Diacetoxy-2-methyl-4-oxo-4H-l-benzopyran-3-carb-
onylchlorid versetzt. Das resultierende Gemisch wurde während Beispiel 25
30 min bei der gleichen Temperatur gerührt. Zu dem flüssigen Trinatrium-7ß-[D-2-(4-carboxymethoxyphenyl)-2-(6,7-dihy-Reaktionsgemisch wurden 10 ml Äthylacetat, 15 ml 1 n Salzsäure droxy-2-methyl-4-oxo-4H-l-benzopyran-3-carboxamido]-und0,5 ml Methanol zugesetzt und die resultierende Mischung 7a-methoxy-3-(l-carboxymethyl-5-tetrazolyl)-
bewegt. Danach wurde diese Mischung in eine Äthyl- thiomethyl-3-cephem-4-carboxylat acetatschicht und eine wässrige Schicht aufgeteilt. Die Athylace- 274mg7ß.[D.2.(4.carboxymethoxyphenyl)-2-(6,7-diacetoxy-tatschicht wurde nacheinander mitln Salzsaure und mitWasser 2.methyl.4.oxo.4H-l-benzopyran-3-carboxamido)-acetamido]-ausgewaschen, danach über wasserfreiem Magnesiumsulfat 7a-methoxy-3-(l-carboxymethyl-5-tetrazolyl)-thiomethyl-3-
getrocknet und die Losung eingeengt. Zu den entstmdenen cephem-4-carbonsäure wurden in einer flüssigen Mischung von
Kristallen wurde em Gemisch aus Athylacetat und Athylather im 3 ^ wässriger Natriumhydrogencarbonatlösung und 0,7 ml n hmzugefi^t. Danach wurden die Kn- Äthanoi gelöst. Die resultierende Lösung wurde bei 45° C wäh-
stalfed^hFritaeren gesammelt. Sie wurden mit einer Mischung rend 60 min gerührt. Das wässrige Reaktionsgemisch wurde mit aus Äthylacetat und Athylather im Mischungsverhältnis 2:1 Eis gekühlt, mit 10 ml Äthylacetat versetzt und die resultierende ausgewaschenund anschliessend getrocknet, wobei 190 mg des Mischung gerührt, wonach In Salzsäure hinzugegeben wurde, gewünschten Produktes als leicht gelbhche Kristalle erhalten UmdenpHdesGemischesauf2,0einzustellen.DieÄthylacetat-t , n" . . r 1 -KT • 1 n schicht wurde abgetrennt, mit einer kleinen Menge Äthanol
Sri7tS°ST^n [Cm ' J >>1: 45 versetztundmitWasser ausgewaschen und anschliessend fil-
' ' ' nÀ^çn a v friert. Nach Zugabe von 3 ml 0,3 n wässriger Natriumacetatlö-
? ci ? «rn 3 54C2TI rni 4 ififtH d sungzum Filtrat wurde die resultierende Mischung bewegt. Die wässrigeSchichtwurdeabgetrenntundunterRührenmitÄtha-t=sra ~7,1t \ fin_c 77/9Ù fiSQsr?H H t'=8H7Ì noi versetzt. Der entstandene Niederschlag wurde durch Filtrie-7 36f?H d J-ffi 7 d 50 ren gesammelt, mit Äthanol und Äthyläther gewaschen und
V6(2H, d, J -8Hz), s), 7,89(1H, sj, y,d, danach getrocknetj wobei m mg des gewünschten Produktes als
^ leicht gelbliches Pulver erhalten wurde.
Infrarotabsorptionsspektrum [cm"1, «Nujol»]:
Beispiel 23 1755,1650,1610.
7ß-[D-2-(4-Carboxymethoxyphenyl)-2-(7,8-diacetoxy-2-methyl- 55 22f4HsW 61f2H sì 4 87flH sì
4-oxo-4H-l-benzopyran-3-carboxamido)-acetamido]-3-(l-carb- _ _2^8£H'.3'^3H's£ WJ1*, S/ll£\(2?;?AtT ' oxymethyl-5-tetrazolyl)-thiomethyl-3-cephem-4-carbonsäure 7 34(2h'd'J—8Hz)' )> > ( >s)>
0,486 g Trifluoressigsäuresalz der 7ß-[D-2-Amino-2-(4-Carb- ' Löslichkdt"(m destilliertem Wasser bei 25° C): oxymethoxyphenyl)-acetamido]-3-(l-carboxymethyl-5-tetrazo- 3g <y0 ocjer höher lyl)-thiomethyl-3-cephem-4-carbonsäureund0,237 g7,8-Diacet- 60
oxy-3-methyl-4-oxo-4H-l-benzopyran-3-carbonylchlorid wur- Beispiel 26
den in der gleichen Weise, wie im Beispiel 22 beschrieben,
umgesetzt, wobei 316 mg des gewünschten Produktes erhalten Trinatrium-7ß-[D-2-(4-carboxymethoxyphenyl)-2-(6,7-dihy-wurden. droxy-2-methyl-4-oxo-4H-l-benzopyran-3-carboxamido)-acet-
Infrarotabsorptionsspektrum [cm"1, «Nujol»]: 65 amido]-3-(l-carboxymethyl-5-tetrazolyl)-thiomethyl-3-cephem-
1765,1655,1635,1610. 4-carboxylat
NMR-Spektrum (ô, DMSO-d6): 168mg7ß-[D-2-(4-Carboxymethoxyphenyl)-2-(6,7-diacetoxy-
J2,35(3H, s),2,42(3H, s), 2,53(3H, s), 3,56(2H, m), 4,16(1H, d, 2-methyl-4-oxo-4H-l-benzopyran-3-carboxamido)-acetamido]-
21
656 131
3-(l-carboxymethyl-5-tetrazolyl)-thiomethyl-3-cephem-4-car-bonsäure wurde in der in Beispiel 25 beschriebenen Weise hydrolysiert, um 5 mg des gewünschten Produktes zu erhalten.
Das Infrarotabsorptionsspektrum und das NMR-Spektrum der so erhaltenen Komponente waren mit denjenigen der Verbindung von Beispiel 15 identisch.
Beispiel 27
Trinatrium-7ß-[D-2-(4-carboxymethoxyphenyl)-2-(7,8-dihy-droxy-2-methyl-4-oxo-4H-l-benzopyran-3-carboxamido)-acet-amido]-3-(l-carboxymethyl-5-tetrazolyl)-thiomethyl-3-cephem-4-carboxylat
264 mg 7ß-[D-2-(4-Carboxymethoxyphenyl)-2-(7,8-diactoxy-
2-methyl-4-oxo-4H-l-benzopyran-3-carboxamido)-acetamido]-
3-(l-carboxymethyl-5-tetrazolyl)-thiomethyl-3-cephem-4-car-bonsäure wurde in der im Beispiel 25 beschriebenen Arbeitsweise hydrolysiert, um 122 mg des gewünschten Produktes zu erhalten.
Infrarotabsorptionsspektrum [cm-1, «Nujol»]: 1755,1645,1600.
NMR-Spektrum (Ô, DMS0-d6-D20):
2,62(3H, s), 3,40(2H, m), 4,12(1H, d, J=12Hz), 4,28(1H, d, J = 12Hz), 4,36(2H, s), 4,62(2H, s), 4,95(1H, d, J=5Hz), 5,53(1H, d, J=5Hz), 5,60(1H, s), 6,82(2H, d, J=8Hz), 6,96(1H, d, J=8Hz). 7,34(2H, d, J=8Hz), 7,43(1H, d, J= 8Hz).
Beispiel 28
Trinatrium-7ß-[D-2-(4-carboxymethoxyphenyl)-2-(7,8-dihy-droxy-2-methyl-4-oxo-4H-l-benzopyran-3-carboxamido)-acet-amido]-7cx-methoxy-3-(l-carboxymethyl-5-tetrazolyl)-thio-methyl-3-cephem-4-carboxylat 119 mg 7ß-[D-2-(4-Carboxymethoxyphenyl)-2-(7,8-diacetoxy-2-methyl-4-oxo-4H-l-benzopyran-3-carboxamido)-acetamido]-7oc-methoxy-3-(l-carboxymethyl-5-tetrazolyl)-thiomethyl-3-cephem-4-carbonsäure wurden in der im Beispiel 25 beschriebenen Weise hydrolysiert, um 30 mg des gewünschten Produktes zu ergeben.
Infrarotabsorptionsspektrum [cm-1, «Nujol»]: 1760,1650,1600.
NMR-Spektrum (ô, DMS0-d6-D20):
2,59(3H, s), 3,40(3H, s), 4,17(4H, m), 4,60(2H, s), 4,88(H, s), 5,63(1H, s), 6,80(2H, d, J=8Hz), 6,87(2H, d, J=8Hz), 7,34(2H, d, J=8Hz), 7,35(1H, d, J=8Hz).
200 ml Äthyläther versetzt. Der entstandene Niederschlag wurde durch Filtrieren gesammelt und anschliessend getrocknet, um 302 mg des gewünschten Produktes zu erhalten.
5
b)Dinatrium-7ß-[D-2-(4-carboxymethoxyphenyl)-2-(6,7-di-hydroxy-2-methyl-4-oxo-4H-l-benzopyran-3-carboxamido)-acetamido]-3-acetoxymethyl-3-cephem-4-carboxylat:
Zu 100 mg der nach dem oben beschriebenen Verfahren a) -io erhaltenen Verbindung wurden 1,02 ml einer 0,5 n wässrigen Natriumhydrogencarbonatlösung und 0,45 ml Äthanol hinzugefügt. Die resultierende Mischung wurde bei 45° C während 30 min gerührt. Nach Zugabe von 30 ml Äthylacetat und 15 ml 1 n Salzsäure zu dem flüssigen Reaktionsgemisch wurde die resultie-15 rende Mischung bewegt. Die Äthylacetatschicht wurde abgetrennt und dann nacheinander mit Wasser, einer gesättigten, wässrigen Natriumchloridlösung und Wasser ausgewaschen. Danach wurde eine wässrige Lösung von 21 mg Natriumacetat in 0,8 ml Wasser zugegeben und das resultierende Gemisch bewegt. Die wässrige Schicht wurde abgetrennt und tropfenweise mit 7 ml Äthanol versetzt. Der entstandene Niederschlag wurde durch Filtrieren gesammelt und danach getrocknet, um 30 mg des gewünschten Produktes zu erhalten. Infrarotabsorptionsspektrum [cm'1, «Nujol»]: 1600,1620,1650,1750.
NMR-Spektrum (Ô, DMS0-d6-D20):
1,99(3H, s), 2,60(3H, s), 3,12(1H, d, J=18Hz), 3,40(1H, d, J=18Hz), 4,75(2H, s), 4,82(2H, dd, J= 13,5Hz, 23Hz), 4,83(1H, d, J=5Hz), 5,52(1H, d, J=5Hz), 5,63(1H, s), 6,57(1H, s), 30 6,77(2H, d, J=8,5Hz), 7,16(1H, s), 7,30(2H, d, J=8,5Hz).
20
25
40
45
Beispiel 29
Dinatrium-7ß-[D-2-(4-carboxymethoxyphenyl)-2-(6,7-dihy-droxy-2-methyl-4-oxo-4H-l-benzopyran-3-carboxamido)-acet-amido]-3-acetoxymethyl-3-cephem-4-carboxylat a)7ß-[D-2-(4-Carboxymethoxyphenyl)-2-(6,7-diacetoxy-2-methyl-4-oxo-4H-l-benzopyran-3-carboxamido)-acetamido]-3-acetoxymethyl-3-cephem-4-carbonsäure:
500 mg des Trifluoressigsäuresalzes der 7ß-[D-2-Amino-2-(4-carboxymethoxyphenyl)-acetamido]-3-acetoxymethyl-3-cephem-4-carbonsäure wurden in 25 ml Tetrahydrofuran suspendiert und die so gebildete Suspension mit Eis gekühlt. Nach Zugabe von 1,15 ml N,0-bis-(Trimethylsilyl)-acetamid zu der Suspension und durch Mischen des erhaltenen Gemisches wurden 285 mg 6,7-Diacetoxy-2-methyl-4-oxo-4H-l-benzopyran-3-carbonylchlorid zugesetzt. Die resultierende Mischung wurde während 2 h und 50 min unter Eiskühlung gerührt. Zu dem flüssigen Reaktionsgemisch wurden 300 ml Äthylacetat zugesetzt und die resultierende Mischung nacheinander mit 1 n Salzsäure, Wasser und einer gesättigten, wässrigen Lösung von Natriumchlorid ausgewaschen, worauf wasserfreies Natriumsulfat zugegeben wurde, um die Lösung zu trocknen. Die Lösung wurde unter vermindertem Druck eingeengt und tropfenweise mit
50
Beispiel 30
35 Trinatrium-7ß-[D-2-(4-carboxymethoxyphenyl)-2-(6,7-dihy-droxy-4-oxo-4H-l-benzopyran-3-carboxamido)-acetamido]-7a-methoxy-3-(l-carboxymethyl-5-tetrazolyl)-thiomethyl-3-ce-phem-4-carboxylat 191 mg Trifluoressigsäuresalz der 7ß-[D-2-Amino-2-(4-carb-oxymethoxyphenyl)-acetamido]-7a-methoxy-3-(l-carboxyme-thyl-5-tetrazolyl)-thiomethyl-3-cephem-4-carbonsäure, 261 [il N,0-bis-(Trimethylsilyl)-acetamid 15 ml Äthylacetat wurden während 20 min gerührt, wonach 60 mg 6,7-Dihydroxy-4-oxo-4H-l-benzopyran-3-carbonylchlorid zugesetzt wurden. Die erhaltene Mischung wurde 1 h lang gerührt, mit 10 ml 1 n Hydrochlorid versetzt, wonach mit Äthylacetat extrahiert wurde. Der Extrakt wurde erst mit Wasser und dann mit einer gesättigten Natriumchloridlösung ausgewaschen und mit wasserfreiem Magnesiumsulfat versetzt, um die Lösung zu trocknen. Das Lösungsmittel wurde abgedampft und der Rückstand mit Äthyläther versetzt, um ihn zu verfestigen. Der gebildete Feststoff wurde durch Filtration gesammelt und durch Säulenchromatographie an Silikagel gereinigt, wobei als Lösungsmittel ein Gemisch aus Chloroform, Methanol und Ameisensäure im 55 Mischungsverhältnis 80:10:1 verwendet wurde. Zu 40 mg des so erhaltenen Feststoffes wurden 14 mg Natriumacetat und 2 ml Methanol hinzugefügt, worauf der unlösliche Anteil durch Filtrieren entfernt v urde. Das Filtrat wurde unter vermindertem Druck eingeengt und anschliessend mit Äthanol versetzt. Der 60 entstandene Niederschlag wurde durch Filtrieren gesammelt, mit Äthyläther gewaschen und danach getrocknet, um 50 mg des gewünschten Produktes zu erhalten. Infrarotabsorptionsspektrum [cm"1, «Nujol»]: 1760,1660,1600.
NMR-Spektrum (ô, DMSO-d6):
3,40(3H, s), 4,2ö(2H, s). 4,60(2H, s), 4,85(1H, s), 6,28(1H, s), 6,80(2H, d, J=8Hz), 7,03(1H, s), 7,35(3H, d, J=8Hz), 8,58 (1H, s).
65
656 131
22
Beispiel 31
7ß-[D-2-(4-Carboxymethoxyphenyl)-2-(6,7-dihydroxy-4-oxo-4H-l-benzopyran-3-carboxamido)-acetamido]-7a-methoxy-3-acetoxymethyl-3-cephem-4-carbonsäure a)7ß-[D-2-(p-Methoxybenzyloxycarbonylamino)-2-[4-(p-me-thoxybenzyloxycarbonylmethoxy)-phenyl]-acetamido]-7a-me-thoxy-3-acetoxymethyl-3-cephem-4- carbonsäure:
349 mg 55 %iges Natriumhydrid wurden zu 25 ml einer flüssigen Mischung von Dimethylformamid und Tetrahydrofuran im Mischungsverhältnis 1:1 hinzugefügt und die resultierende Mischung bei —78°Cgerührt. BeidergleichenTemperatur wurden 2,46 g 7ß-[D-2-(4-Hydroxyphenyl)-2-(p-methoxybenzyl-oxycarbonylamino)-acetamido]-7a-methoxy-3-acetoxymethyl-3-cephem-4-carbonsäure in 20 ml einer Mischung von Dimethylformamid und Tetrahydrofuran im Mischungsverhältnis 1:1 während 20 min tropfenweise hinzugefügt. Nach Beendigung der tropfenweisen Zugabe wurde das Kühlbad gegen ein Eisbad ausgetauscht. Eine Stunde später wurde 1,036 gp-Methoxyben-zylbromacetat in 3 ml Tetrahydrofuran im Laufe von 5 min bei 0° C tropfenweise zugesetzt und die resultierende Mischung bei Raumtemperatur über Nacht gerührt.
Das flüssige Reaktionsgemisch wurde mit 150 ml Äthylacetat verdünnt, nacheinander mit 100 ml 0,5 n Salzsäure, dreimal mit insgesamt 100 ml Wasser und mit 50 ml einer gesättigten, wässrigen Natriumchloridlösung ausgewaschen und über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Danach wurde das Lösungsmittel abgedampft. Der Rückstand wurde durch Säulenchromatographie an Silikagel unter Verwendung einer Mischung von Chloroform, Methanol und Ameisensäure im Mischungsverhältnis 9,5:0,8:0,2 als Eluenzgereinigt, um 1,114 g des gewünschten Produktes als Feststoff zu erhalten.
Infrarotabsorptionsspektrum [cm"1, «Nujol»]:
1770,1660-1730,1600.
NMR-Spektrum (ô, DMS0-d6-D20):
1,98(3H, s), 3,14(1H, d, J=19Hz), 3,34(3H, s), 3,71(6H, s), 4,57(1H, d, J=14Hz), 4,74(2H, brs.), 4,86(1H, d, J=19Hz), 4,92(2H, s), 5,03(1H, s), 5,07(2H, s), 5,29(1H, s), 6,7-6,95(6H, m), 7,1-7,45(6H, m).
b) Trifluoressigsäuresalz der 7ß-[D-2-Amin-2-(4-carboxy-methoxyphenyl)-acetamido]-7a-methoxy-3-acetoxymethyl-3-ce-phem-4-carbonsäure:
6 ml eines Gemisches aus Trifluoressigsäure und Anisol im Mischungsverhältnis 2,5:1 wurde in einem Eisbad gekühlt und dann unter Rühren mit 600 mg der nach dem oben beschriebenen Verfahren a) erhaltenen Verbindung versetzt. Die resultierende Mischung wurde während 2 h und 30 min gerührt. Zu dem flüssigen Reaktionsgemisch wurden 60 ml einer Mischung aus Äthyläther und n-Hexan im Mischungsverhältnis 1:1 zugegeben. Der entstandene Niederschlag wurde durch Filtrieren gesammelt, mit Äthyläther gewaschen und danach getrocknet, wobei 440 mg des gewünschten Produktes erhalten wurden.
Infrarotabsorptionsspektrum [cm"1, «Nujol»]:
1770,1670-1720,1600.
NMR-Spektrum (ô, DMSO-d6):
1,99(3H, s), 3,42(3H, s), 4,57(1H, d, J=13Hz), 4,66(2H, s), 4,88(1H, d, J=13Hz) ,4,95 (1H, s), 5,15(1H, s), 6,92(1H, d, J=8,5Hz), 7,42(1H, d, J=8,5Hz).
c)7ß-[D-2-(4-Carboxymethoxyphenyl)-2-(6,7-dihydroxy-4-oxo-4H-l-benzopyran-3-carboxamido)-acetamido]-7cc-meth-oxy-3-acetoxymethyl-3-cephem-4-carbonsäure:
374 mg der nach dem oben beschriebenen Verfahren b) erhaltenen Verbindung wurden in 15 ml Tetrahydrofuran gelöst, worauf bei 0° C 593 [xl N,0-bis-(Trimethylsilyl)-acetamid hinzugefügt wurde. Die resultierende Mischung wurde während 15 min gerührt und mit 144 mg 6,7-Dihydroxy-4-oxo-4H-l-benzopy-
ran-3-carbonylchlorid versetzt. Die so gebildete Mischung wurde bei 0° C während 2 h gerührt. Danach wurde sie in der gleichen Weise wie in Beispiel lb) beschrieben, behandelt, um250mgdes gewünschten Produktes zu erhalten. 5 Infrarotabsorptionsspektrum [cm"1, «Nujol»]:
1770,1690-1720,1650,1600.
NMR-Spektrum (Ô, DMSO-d6):
2,00(3H, s), 3,41(3H, s), 4,66(2H, s), 5,09(1H, s), 5,73(1H, d, J=7Hz), 6,91(2H, d, J=8Hz), 6,99(1H, s), 7,41(2H, d, J=8Hz), 10 7,41(1H, s), 8,86(1H, s), 9,70(1H, s), 10,21(1H, d, J=7Hz).
20
Beispiel 32
7ß-[D-2-(4-Carboxymethoxyphenyl)-2-(6,7-dihydroxy-2-me-15 thyl-4-oxo-4H-l-benzopyran-3-carboxamido)-acetamido]-7a-methoxy-3-acetoxymethyl-3-cephem-4-carbonsäure a) 7ß-[D-2-(p-Methoxybenzyloxycarbonylamino)-2-[4-(p-methoxybenzyloxycarbonylmethoxy)-phenyl]-acetamido]-7a-methoxy-3-acetoxymethyl-3-cephem-4-carbonsäure:
349 mg 55%iges Natriumhydrid wurden zu 25 ml einer flüssigen Mischung aus Dimethylformamid und Tetrahydrofuran im Mischungsverhältnis 1:1 hinzugefügt und die resultierende Mischung bei —78°Cgerührt. Zur gleichen Zeit wurde eine 25 Lösungvon2,46g7ß-[D-2-(4-Hydroxyphenyl)-2-(p-methoxy-benzyloxycarbonylamino)-acetamido]-7a-methoxy-3-acetoxy-methyl-3-cephem-4-carbonsäure in 25 ml einer Mischung aus Dimethylformamid und Tetrahydrofuran im Mischungsverhältnis 1:1 tropfenweise während 20 min zugesetzt. Nach Beendigung 30 der tropfenweisen Zugabe wurde das Kühlbad durch einEisbad ersetzt. Eine Stunde später wurde eine Lösung von 1,036 g p-Methoxybenzylbromacetat in 3 ml Tetrahydrofuran bei 0° C ' während 5 min tropfenweise hinzugefügt. Danach wurde das resultierende Gemisch über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. 35 Zu dem flüssigen Reaktionsgemisch wurden 150 ml Äthylacetat zugsetzt und die resultierende Mischung nacheinander mit 100 ml 0,5 n Salzsäure, dreimal mit insgesamt 100 ml Wasser und mit 50 ml einer gesättigten wässrigen Natriumchloridlösung gewaschen. Danach wurde das Gemisch über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel abgedampft. Der Rückstand wurde durch Säulenchromatographie an Silikagel unter Verwendung von Chloroform:Methanol: Ameisensäure = 9,5:0,8:0,2 gereinigt, wobei 1,114 g des gewünschten Produktes als Feststoff erhalten wurden.
Infrarotabsorptionsspektrum [cm"1, «Nujol»]: 1770,1660-1730,1600.
NMR-Spektrum (ô, DMS0-d6-D20):
1,98(3H, s), 3,14(1H, d, J=19Hz), 3,34(3H, s), 3,71(6H, s), 4,57(1H, d, J=14Hz), 4,74(2H, br.s), 4,86(1H, d, J=19Hz), 4,92(2H, s), 5,03(1H, s), 5,07(2H, s), 5,29(1H, s), 6,7-6,95(6H,
40
45
50
m), 7,1-7,45(6H, m).
b) Trifluoressigsäuresalz der 7ß-[D-2-Amino-2-(4-carboxyme-thoxyphenyl)-acetamido]-7a-methoxy-3-acetoxymethyl-3-ce-phem-4-carbonsäure:
6 ml eines Gemisches aus Trifluoressigsäure und Anisol im Mischungsverhältnis 2,5:1 wurde über einem Eisbad gekühlt und mit 600 mg der im oben beschriebenen Verfahren a) erhaltenen Verbindung unter Rühren versetzt. Das resultierende Gemisch wurde während 2 h und 30 min gerührt. Zu dem flüssigen Reaktionsgemisch wurden 60 ml einer Mischung aus Äthyläther und n-Hexan im Mischungsverhältnis 1:1 zugesetzt. Der entstandene Niederschlag wurde durch Filtrieren gesammelt, mit Äthyläther ausgewaschen und getrocknet, wobei 440 mg des gewünschten Produktes erhalten wurden.
65 Infrarotabsorptionsspektrum [cm"1, «Nujol»]: 1770,1670-1720,1600.
NMR-Spektrum (Ô, DMSO-d6):
1,99(3H, s), 3,42(3H, s), 4,57(1H, d, J=3Hz), 4,66(2H, s),
55
60
23
656 131
4,88(1H, d, J = 13Hz), 4,95(1H, s), 5,15(1H, s), 6,92(1H, d, J=8,5Hz), 7,42(1H, d, J=8,5Hz).
c)7ß-[D-2-(4-Carboxymethoxyphenyl)-2-(6,7-diacetoxy-2-methyl-4-oxo-4H-l-benzopyran-3-carboxamido)-acetamido]-7a-methoxy-3-acetoxymethyl-3-cephem-4-carbonsäure:
Eine Mischung aus 5,2 g der nach dem oben beschriebenen Verfahren b) erhaltenen Verbindung, 8,2 ml N,0-bis-(Trime-thylsilyl)-acetamid und 200 ml Tetrahydrofuran wurde während 10 min gerührt, worauf 2,69 g 6,7-Diacetoxy-2-methyl-4-oxo-4H-l-benzopyran-3-carbonylchlorid zugesetzt wurden. Die resultierende Mischung wurde während 1 h gerührt, worauf 1 n Salzsäure zu der resultierenden Mischung hinzugefügt wurden, um diese anzusäuern. Das resultierende saure Gemisch wurde mit 400 ml Äthylacetat extrahiert. Die organische Schicht wurde dann mit Wasser und einer gesättigten Lösung von Natriumchlorid gewaschen, worauf wasserfreies Natriumsulfat zugesetzt wurde, um die Lösung zu trocknen. Das Lösungsmittel wurde abgedampft und der Rückstand in Äthylacetat aufgenommen. Die resultierende Lösung wurde zu 400 ml Äthyläther hinzugefügt. Der entstandene Niederschlag wurde durch Filtrieren gesammelt und danach getrocknet, wobei 6,1g des gewünschten Produktes erhalten wurden.
Infrarotabsorptionsspektrum [cm"1, «Nujol»]:
1770,1690-1760,1650,1620.
NMR-Spektrum (Ô, DMSO-d6):
2,00(3H, s), 2,32(3H, s), 2,34(3H, s), 2,57(3H, s), 3,44(3H, s), 4,59(1H, d, J=12Hz), 4,66(2H, s), 4,90(1H, d, J=12Hz), 5,10(1H, s), 5,63(1H, d, J=8Hz), 6,88(2H, d, J=8Hz), 7,41(2H, d, J=8Hz), 7,71(1H, s), 7,91(1H, s), 9,39(1H, d, J=8Hz), 9,66(1H, s).
d)7ß-[D-2-(4-Carboxymethoxyphenyl)-2-(6,7-dihydroxy-2-methyl-4-oxo-4H-l-benzopyran-3-carboxamido)-acetamido]-7a-methoxy-3-acetoxymethyl-3-cephem-4-carbonsäure:
6,1 gder nach dem oben beschriebenen Verfahrene) erhaltenen Verbindung wurden in 100 ml Äthanol suspendiert, worauf 60 ml einer 0,5 n wässrigen Lösung von Natriumhydrogencarbo-nat zugesetzt wurden. Die resultierende Mischung wurde bei 40° C während 1 h und 30 min gerührt. Das flüssige Reaktionsgemisch wurde mit 1 n Salzsäure angesäuert und danach mit Äthylacetat extrahiert. Die organische Schicht wurde mit Wasser und einer gesättigten wässrigen Natriumchloridlösung ausgewaschen. Zu der so ausgewaschenen Lösung wurde Magnesiumsulfat zugesetzt, um die Lösung zu trocknen. Das Lösungsmittel wurde abgedampft und der verbleibende Rückstand zur Verfestigung mit Äthyläther versetzt. Der gebildete Feststoff wurde gesammelt und ergab 3,28 g des gewünschten Produktes.
Infrarotabsorptionsspektrum [cm"1, «Nujol»]:
1770,1750,1705,1620.
NMR-Spektrum (ô, DMSO-d6):
2,01(3H, s), 2,59(3H, s), 3,43(3h, s), 4,60(1H, d, J=12Hz), 4,66(2H, s), 4,90(1H, d, J=8Hz), 5,09(1H, s), 5,66(1H, d, J=8Hz), 6,88(1H, s), 6,93(2H, J=8Hz), 7,31(1H, s), 7,40(2H, d, J=8Hz).
Beispiel 33
Dinatrium-7ß-[D-2-(4-carboxymethoxyphenyl)-2-(6,7-dihy-droxy-2-methyl-4-oxo-4H-l-benzopyran-3-carboxamido)-acet-amido]-7a-methoxy-3-acetoxy-methyl-3-cephem-4-carboxylat
Zu einer Mischung aus 3,28 g der in Beispiel 32 erhaltenen Verbindung und 914 mg Natriumacetat wurden 9,8 ml Wasser hinzugefügt und das resultierende Gemisch bewegt, um die genannte Verbindung und das Natriumacetat in Wasser zu lösen. Zu der Lösung wurden 20 ml Methanol zugesetzt und die so gebildete Lösung zu 200 ml Isopropylalkohol zugegeben. Der entstandene Niederschlag wurde durch Filtrieren gesammelt und mit Isopropylalkohol und Äthyläther ausgewaschen. Man erhielt 3,12 des gewünschten Produktes.
Infrarotabsorptionsspektrum [cm"1, «Nujol»]: 1750,1610-1650.
5 NMR-Spektrum (Ô, DMSO-d6):
1,98(3H, s),2,59(3H, s),2,97(lH, d, J=17Hz), 3,41(3H,s), 3,44(1H, d, J=17Hz), 4,26(2H, s), 4,90(1H, s), 5,65(1H, d, J=8Hz), 6,71(1H, s), 6,82(2H, d, J=8Hz), 7,17(1H, s), 7,38(2H, d, J=8Hz).
10
15
Beispiel 34
Dinatrium-7ß-[D-2-(4-carboxymethoxyphenyl)-2-(6,7-dihy-droxy-4-oxo-4H-l-benzopyran-3-carboxamido)-acetamido]-7a-methoxy-3-acetoxymethyl-3-cephem-4-carboxylat 1,900 g Trifluoressigsäuresalz der7ß-[D-2-Amino-2-(4-carb-oxymethoxyphenyl)-acetamido]-7a-methoxy-3-acetoxymethyl-3-cephem-4-carbonsäure wurden in 95 ml Tetrahydrofuran 20 suspendiert, worauf die erhaltene Suspension eisgekühlt wurde. Nach Zugabe von 3,77 ml N,0-bis-(Trimethylsilyl)-acetamid zu der Suspension und Rühren des resultierenden Gemisches wurden 806 mg 6,7-Dihydroxy-4-oxo-4H-l-benzopyran-3-carb-onylchlorid zugegeben und die erhaltene Mischung während 2 h • 25 und 10 min bei 0° C gerührt. Zu dem flüssigen Reaktionsgemisch wurden 500 ml Äthylacetat hinzugefügt und die resultierende Mischung mit 1 n Salzsäure, Wasser und einer gesättigten Natriumchloridlösung ausgewaschen. Das so ausgewaschene Gemisch wurde mit einer wässrigen Lösung von Natriumacetat 30 (500 mg/15,2 ml) extrahiert und dann die wässrige Schicht abgetrennt. Zu der wässrigen Schicht wurden 70 ml Äthanol und 70 ml Isopropanol hinzugefügt. Der gebildete Niederschlag wurde durch Filtrieren gesammelt und danach mit Isopropanol und Äthyläther ausgewaschen. Man erhielt 1,412 g des 35 gewünschten Produktes.
Infrarotabsorptionsspektrum [cm"1, «Nujol»]: 1755,1720,1650,1595.
NMR-Spektrum (Ô, DMS0-d6-D20):
l,90(3H,s),2,97(lH, d, J=18Hz),3,97(lH, d, J=18Hz), 40 3,41(3H, s), 4,20(2H, s), 4,63(1H, d, J=13,5Hz), 4,82(1H, d, J=13,5Hz), 4,90(1H, s), 5,70(1H, s), 6,60(1H, s), 6,83(2H, d, J=8,5Hz), 7,22(1H, s), 7,36(2H, d, J=8,5Hz), 8,71(1H, s).
45 Beispiel 35
Dinatrium-7ß-[D-2-(4-carboxymethoxyphenyl)-2-(6,7-dihy-droxy-l-äthyl-l,4-dihydro-4-oxochinolin-3-carboxamido)-acet-amido]-3-acetoxymethyl-3-cephem-4-carboxylat a)7ß-[D-2-(4-Carboxymethoxyphenyl)-2-(6,7.diacetoxy-l-50 äthyl-l,4-dihydro-4-oxochinolin-3-carboxamido)-acetamido]-3-acetoxymethyl-3-cephem-4-carbonsäure:
Eine Mischung aus 5,26 g des Trifluoressigsäuresalzes der 7ß-[D-2-Amino-2-(4-carboxymethoxyphenyl)-acetamido-3-acet-oxymethyl-3-cephem-4-carbonsäure, 9,3 ml N,0-bis-(Trimethyl-55 silyl)-acetamid und 200 ml Tetrahydrofuran wurde während 20 min gerührt, worauf 2,7 g 6,7-Diacetoxy-l-äthyl-l,4-dihydro-4-oxochinolin-3-carbonylchlorid zugegeben wurden. Die resultierende Mischung wurde während 2 h gerührt, wonach zu dem flüssigen Reaktionsgemisch 300 ml Wasser und 400 ml Äthylace-60 tat zugegeben wurden. Der entstandene Niederschlag wurde durch Filtrieren entfernt. Die organische Schicht wurde abgetrennt und nach Auswaschen mit Wasser und einer gesättigten wässrigen Natriumchloridlösung mit wasserfreiem Magnesiumsulfat versetzt, um die so erhaltene organische Lösung zu trock-55 nen. Danach wurde das Lösungsmittel entfernt. Zu dem Rückstand wurde Äthyläther zugesetzt, um den Rückstand zu verfestigen. Der gebildete Feststoff wurde durch Filtrieren gesammelt und ergab 3,01 g des gewünschten Produktes.
656 131
24
Infrarotabsorptionsspektrum [cm"1, «Nujol»]: 1700-1780,1600.
NMR-Spektrum (ô, DMSO-d6):
1,38(3H, t, J=7Hz),2,00(3H, s), 2,33(3H, s), 2,35(3H, s), 3,33(1H, d, J=21Hz), 3,58(1H, d, J=21Hz), 4,1-4,60(2H, m), 4,62(2H, s), 4,63(1H, d, J=14Hz), 4,97(1H, d, J=14Hz),. 5,00(1H, d, J=5Hz), 5,6-5,9(2H, m), 6,84(2H, d, J=8Hz), 7,34(2H, d, J=8Hz), 7,90(1H, s), 8,16(1H, s), 8,82(1H, s).
10
30
35
b)7ß-[D-2-(4-Carboxymethoxyphenyl)-2-(6,7-dihydroxy-l-äthyl-l,4-dihydro-4-oxochinolin-3-carboxamido)-acetamido]-3-acetoxymethyl-3-cephem-4-carbonsäure:
2,91 gder nach dem obenbeschriebenen Verfahrena) erhaltenen Verbindung, 1,19 g Natriumhydrogencarbonat, 25 ml Wasser und 50 ml Äthanol wurden bei 40° C während 1 h und 15 min 15 gerührt. Das flüssige Reaktionsgemisch wurde mit verdünnter Salzsäure angesäuert und anschliessend mit Äthylacetat extrahiert. Der Extrakt wurde mit Wasser und einer gesättigten, wässrigen Natriumchloridlösung ausgewaschen und mit wasserfreiem Magnesiumsulfat versetzt, um den ausgewaschenen 20 Extrakt zu trocknen. Nach dem Verdampfen des Lösungsmittels wurde Äthyläther zu dem Rückstand zugesetzt, um diesen zu verfestigen. Der resultierende Feststoff wurde durch Filtrieren gesammelt und ergab 2,146 g des gewünschten Produktes.
Infrarotabsorptionsspektrum [cm"1, «Nujol»]: 25
1760,1700,1650,1600.
c) Dinatrium-7ß-[D-2-(4-carboxymethoxyphenyl)-2-(6,7-di- : hydroxy-l-äthyl-l,4-dihydro-4-oxochinolin-3-carboxamido)-acetamido]-3-acetoxymethyl-3-cephem-4-carboxylat:
2,146 g der nach dem oben beschriebenen Verfahren b) erhaltenen Verbindung und 594mg Natriumacetat wurden unter Rühren in 14 ml Wasser gelöst, worauf 140 ml Äthanol zugegeben wurden. Der entstandene Niederschlag wurde durch Filtrieren gesammelt, mit Äthyläther gewaschen und anschliessend getrocknet. Man erhielt 2,2 g des gewünschten Produktes.
Infrarotabsorptionsspektrum [cm"1, «Nujol»]:
1750,1630,1600.
NMR-Spektrum (ô, DMS0-d6-D20):
1,36(3H, t, J=5Hz), 3,12(1H, d, J=17Hz), 3,42(1H, d, J=17Hz),40 4,17(2H, s), 4,68(1H, d, J=10Hz), 4,83(1H, d, J=5Hz),
4,92(1H, d, J=10Hz), 5,53(1H, d, J=5Hz), 5,74(1H, d, J=10Hz, 6,79(2H, d, J=8Hz), 7,03(1H, s), 7,30(2H, d, J=8Hz), 7,60(1H, s), 8,54(1H, s).
45
Beispiel 36
7ß-[D-2-[6,7-bis-(Äthoxycarbonyloxy)-2-methyl-4-oxo-4H-l-benzopyran-3-carboxamido)-acetamido]-3-acetoxymethyl-3-ce-
phem-4-carbonsäure 50
1,187 g Trifluoressigsäuresalz der 7ß-[D-2-Amino-2-(4-carb-oxymethoxyphenyl)-acetamido]-3-acetoxymethyl-3-cephem-4-carbonsäure wurde unter Eiskühlung zu einer flüssigen Mischung von 24 ml Tetrahydrofuran und 1,98 ml N,0-bis-(Trimethylsilyl)-acetamid hinzugefügt. Die resultierende Mischung wurde dann gerührt, um das Salz in der flüssigen Mischung zu lösen.
Eine Mischung aus 472 mg 6,7-Dihydroxy-2-methyl-4-oxo-4H-l-benzopyran-3-carbonsäure und 20 ml Tetrahydrofuran wurden mittels eines Eis/Kochsalzbades gekühlt, worauf878 |il Triäthyl-amin und danach 600 fil Äthylchloridformiat unter Rühren zugegeben wurden. Die so erhaltene Mischung wurde zu der oben hergestellten Lösung hinzugefügt. Die Reaktionsteilnehmer wurden während 20 min stehengelassen, um eine Reaktion einzugeben. Nach Zugabe von 50 ml 0,4 n Salzsäure zu dem flüssigen Reaktionsgemisch wurde die resultierende Mischung mit 150 ml Äthylacetat extrahiert. Der Extrakt wurde mit Wasser gewaschen und mit wasserfreiem Magnesiumsulfat versetzt, um den so ausgewaschenen Extrakt zu trocknen. Anschliessend
55
60
65
wurde das Lösungsmittel abgedampft. Der Rückstand wurde durch Zugabe von Äthyläther verfestigt und ergab 1,145 g des gewünschten Produktes.
Infrarotabsorptionsspektrum [cm"1, «Nujol»]: 1760,1730,1640,1610.
NMR-Spektrum (Ô, DMSO-d6):
1,29(6H, t, J=7,5Hz),2,00(3H, s), 2,57(3H, s), 4,27(2H, q, J=7,5Hz), 4,29(2H, q, J=7,5Hz), 4,63(2H, s), 4,63(2H, d, J=llHz), 4,95(2H, d, J=llHz), 4,99(1H, d, J=5Hz), 5,6-5,8(2H, m),6,87(2H, d, J=9Hz), 7,37(2H, d, J=9Hz), 7,88(1H, s), 8,05(1H, s).
Beispiel 37
Dinatrium-7ß-[D-2-(4-carboxymethoxyphenyl)-2-(6,7-dihy-droxy-2-methyl-4-oxo-4H-l-benzopyran-3-carboxamido)-acet-amido]-3-acetoxymethyl-3-cephem-4-carboxylat Eine Mischung aus 944 mg der in Beispiel 36 erhaltenen Verbindung, 377 mg Natriumhydrogencarbonat, 8,8 ml Wasser und 4,4 ml Äthanol wurden auf 45 bis 50° C erwärmt und während VA h gerührt. Nach Zugabe von 12 ml 0,5 n Salzsäure zu dem flüssigen Reaktionsgemisch wurde die resultierende Mischung mit 50 ml Äthylacetat extrahiert. Der Extrakt wurde mit einer 15%igen wässrigen Methanollösung ausgewaschen. Die resultierende organische Schicht wurde mit 2,5 ml Wasser, welches 201 mg Natriumacetat enthielt, versetzt und extrahiert. Zu der resultierenden, wässrigen Schicht wurden 35 ml Isopropylalkohol zugesetzt, um die Ausfällung eines Feststoffes zu bewirken. Der Feststoff wurde durch Filtrieren gesammelt und zuerst mit Äthanol und dann mit Äthyläther gewaschen, wobei 590 mg des gewünschten Produktes erhalten wurden.
Das Infrarotabsorptionsspektrum und das NMR-Spektrum der so erhaltenen Verbindung waren mit denjenigen der im Beispiel 29 erhaltenen Verbindung identisch.
Beispiel 38
Dinatrium-7ß-[D-2-(4-carboxymethoxyphenyl)-2-(6,7-dihy-droxy-2-methyl-4-oxo-4H-l-benzopyran-3-carboxamido)-acet-amido]-3-acetoxymethyl-3-cephem-4-carboxylat 1,187 g Trifluoressigsäuresalz der 7ß-[D-2-Amino-2-(4-carb-oxymethoxyphenyl)-acetamido]-3-acetoxymethyl-3-cephem-4-carbonsäure wurden unter Eiskühlung in 24 ml Acetonitril, welches 1,98 mlN,0-bis-(Trimethylsilyl)-acetamid enthielt, gelöst.
Eine Mischung aus 472 mg 6,7-Dihydroxy-2-methyl-4-oxo-4H-l-benzopyran-3-carbonsäure und 20 ml Acetonitril wurde in einem Eisbad gekühlt, worauf 878 [il Triäthylamin und anschliessend 60 [il Äthylchlorformiat zugegeben wurden. Das resultierende Gemisch wurde dann mit der oben bereiteten Lösung umgesetzt. Die Reaktionsteilnehmer wurden 20 min lang stehengelassen, um eine Reaktion einzugehen. Nach Zugabe von 50 ml 0,4 n Salzsäure zu dem flüssigen Reaktionsgemisch wurde dieses mit 120 ml Äthylacetat extrahiert. Der Extrakt wurde zuerst mit Wasser und danach mit einer gesättigten wässrigen Lösung von Natriumchlorid ausgewaschen. Die organische Schicht wurde zunächst mit 24 ml Wasser, welches 672 mg Natriumhydrogencarbonat enthielt, und dann mit 6 ml Wasser extrahiert. Die beiden wässrigen Schichten wurden vereinigt und danach mit Äthylacetat gewaschen. Anschliessend wurde das resultierende Gemisch während 1 h und 20 min in einem Ölbad auf 50° C erwärmt. Die resultierende Mischung wurde abkühlen gelassen, wonach 80 ml Äthylacetat, 10 ml 1 n Salzsäure und 10 ml Methanol zu dem flüssigen Reaktionsgemisch zugegeben wurden. Die resultierende Mischung wurde gut geschüttelt, worauf die Äthylacetatschicht abgetrennt und aufgefangen wurde. Nach dem Auswaschen der Äthylacetatschicht mit Wasser wurde diese mit 3 ml Wasser, welches 345 mg Natriumacetat enthielt, extrahiert. Dann wurden zu der resultierenden wässrigen Schicht
25
656131
30 ml Isopropanol hinzugefügt, um einen Niederschlag zu bilden, der anschliessend durch Filtrieren gesammelt wurde. Der Niederschlag wurde zuerst mit Äthanol und dann mit Äthyläther ausgewaschen, wobei 552 mg des gewünschten Produktes erhalten wurden.
Infrarotabsorptionsspektrum und NMR-Spektrum der so erhaltenen Verbindung waren mit denj enigen der im B eispiel 29 erhaltenen Verbindung identisch.
Beispiel 39
Dinatrium-7ß-[D-2-(4-carboxymethoxyphenyl)-2-(6,7-dihy-droxy-2-methyl-4-oxo-4H-l-benzopyran-3-carboxamido)-acet-amido]-3-acetoxymethyl-3-cephem-4-carboxylat a) N-Hydroxysuccinimidester der 6,7-Dihydroxy-2-methyl-4-oxo-4H-l-benzopyran-3-carbonsäure:
4,33 ml Thionylchlorid wurden unter Eiskühlung zu einer Mischung aus 4,72 g 6,7-Dihydroxy-2-methyl-4-oxo-4H-l-benzo-pyran-3-carbonsäure, 5,75gN-Hydroxysuccinimid, 71 ml Dimethylformamid und 4,85 ml Pyridin hinzugefügt. Die resultierende Mischung wurde während 10 min bei der gleichen Temperatur gerührt. Danach wurde die Temperatur des flüssigen Reaktionsgemisches auf Raumtemperatur ansteigen gelassen. Nach Zugabe von 0,310,2 n Salzsäure wurde die resultierende Mischung mit 11 Äthylacetat extrahiert. Der Extrakt wurde mit Wasser und danach mit 5 ml Methanol ausgewaschen. Um die resultierende Mischung zu entfärben wurde Aktivkohle zugesetzt, worauf wasserfreies Magnesiumsulfat zugesetzt wurde, um die entfärbte Mischung zu trocknen. Das Lösungsmittel wurde abgedampft. Zu dem Rückstand wurde Äthyläther zugegeben, um ihn zu verfestigen und um 3,662 g des gewünschten Produktes zu erhalten.
Infrarotabsorptionsspektrum [cm"1, «Nujol»]:
1800,1780,1720,1615,1590.
NMR-Spektrum (Ô, DMSO-d6):
2,63(3H, s), 2,88(4H, s), 6,90(1H, s), 7,28(1H, s).
b)Dinatrium-7ß-[D-2-(4-carboxymethoxyphenyl)-2-(6,7-di-hydroxy-2-methyl-4-oxo-4H-l-benzopyran-3-carboxamido)-ace-tamido]-3-acetoxymethyl-3-cephem-4-carboxylat:
1,78 g des Trifluoressigsäuresalzes von 7ß-[D-2-Amino-2-(4-carboxymethoxyphenyl)-acetamido]-3-acetoxymethyl-3-cephem-4-carbonsäure wurden unter Eiskühlung zu einer flüssigen Mischung aus 36 ml Tetrahydrofuran und 3,37 ml N,0-bis-(Trimethylsilyl)-acetamid hinzugefügt. Die resultierende Mischung wurde gerührt, um erstere in den letzteren zu lösen. Die resultierende Mischung wurde mit 1 g der nach dem oben beschriebenen Verfahren a) erhaltenen Verbindung versetzt. Die resultierende Mischung wurde unter Eiskühlung während 2 h gerührt und danach weitere 2 h bei Raumtemperatur. Nach Zugabe von 200 ml 0,2 n Salzsäure zu dem flüssigen Reaktionsgemisch wurde die resultierende Mischung mit 300 ml Äthylacetat extrahiert. Der Extrakt wurde zuerst mit Wasser und dann mit 3 ml Wasser, welches 541 mg Natriumacetat enthielt, extrahiert. Die organische Schicht wurde abermals mit 1,5 ml Wasser extrahiert. Die beiden wässrigen Schichten wurden vereinigt und der entstandene Niederschlag durch Filtrieren gesammelt. Der Niederschlag wurde zuerst mit Äthanol und dann mit Äthyläther ausgewaschen, wobei 1,233 g des gewünschten Produktes erhalten wurden. Ausserdem wurden zum Filtrat 15 ml Äthanol zugegeben und der entstandene Niederschlag durch Filtrieren gesammelt. Dieser wurde mit Äthanol und mit Äthyläther gewaschen, wobei 0,391 g des gewünschten Produktes erhalten wurden. Die Gesamtausbeute des so erhaltenen gewünschten Produktes betrug 1,624 g.
Infrarotabsorptionsspektrum und NMR-Spektrum der so erhaltenen Verbindung waren mit denjenigen der im Beispiel 29 erhaltenen Verbindung identisch.
Beispiel 40
Natrium-7ß-[D-2-(4-carboxymethoxyphenyl)-2-(6,7-dihydroxy-2-methyl-4-oxo-4H-l-benzopyran-3-carboxamido)-acetamido]-5 3-pyridiniummethyl-3-cephem-4-carboxylat
Eine Mischung aus 2 g der in Beispiel 29 erhaltenen Verbindung, 1 g Pyridin, 40 g Natriumiodid und 20 ml Wasser wurde während 2 h bei 60° C gerührt, worauf200 ml Äthanol zu dem flüssigen Reaktionsgemisch zugesetzt wurden. Der entstandene 10 Niederschlag wurde durch Filtrieren gesammelt und danach mit Äthanol und Äthyläther ausgewaschen. Der so erhaltene Feststoffwurde in 30 ml Wasser aufgenommen, und danach mit 200 ml Äthanol versetzt. Der so gebildete Niederschlag wurde durch Filtrieren gesammelt. Der resultierende Feststoff wurde in 15 70 ml Wasser gelöst, worauf 5 ml 1 n Salzsäure zugesetzt wurden. Der resultierende Niederschlag wurde durch Filtrieren gesammelt und danach mit Aceton und Äthyläther ausgewaschen. Der so ausgewaschene Niederschlag wurde in 10 ml Dimethylformamid, dem 20 ml Aceton zugesetzt worden waren, gelöst. Der 20 gebildete Niederschlag wurde durch Filtrieren gesammelt. Der so erhaltene Feststoff wurde in 10 ml Dimethylformamid gelöst, dem 30 ml Aceton zugesetzt wurden. Der gebildete Niederschlag wurde durch Filtrieren gesammelt, worauf 71 mg Natriumacetat und 8 ml Wasser zugegeben wurde, um den so gebildeten Nieder-25 schlag zu lösen. Zu der resultierenden Lösung wurden 100 ml Äthanol hinzugefügt und der so gebildete Niederschlag durch Filtrieren gesammelt. Dabei wurden 377 mg des gewünschten Produktes erhalten.
Infrarotabsorptionsspektrum [cm"1, «Nujol»]: so 1760,1610-1650.
NMR-Spektrum (Ô, DMSO-d6):
2,58(3H, s), 3,02(1H, d, J=18Hz), 3,48(1H, d, J=18Hz), 4,35(2H, s), 4,95(1H, d, J=5Hz), 5,00(1H, d, J=llHz), 5,26(1H, d, J=llHz), 5,43-5,82(2H, m), 6,81(2H, d, J=8Hz), 35 6,92(1H,s),7,24(1H, s), 7,24(2H, d, J=8Hz), 8,02-8,20(2H, m), 8,50-8,50(1H, m), 9,25(2H, d, J=8Hz).
Löslichkeit (in destilliertem Wasser bei 25° C):
30 % oder höher.
40
Beispiel 41
45
Natrium-7ß-[D-2-(4-carboxymethoxyphenyl)-2-(6,7-dihydroxy-2-methyl-4-oxo-4H-l-benzopyran-3-carboxamido)-acetamido]-3-(4-carbamoylpyridinium)-methyl-3-cephem-'4-carboxylat Eine Mischung aus 2,93 g der im Beispiel 29 erhaltenen Verbindung, 14,6 g Isonikotinsäureamid, 58,5 g Natriumiodid und 44 ml Wasser wurden während 1 h und 35 min bei 70° C gerührt. Zu dem flüssigen Reaktionsgemisch wurden 290 ml Äthanol zugegeben und der resultierende Niederschlag durch Filtrieren gesammelt und mit Äthanol, Aceton und Äthyläther 50 ausgewaschen. Der so ausgewaschene Niederschlag wurde in 83 ml Wasser gelöst und anschliessend mit 12 ml 0,5 n Salzsäure versetzt. Der entstandene Niederschlag wurde durch Filtrieren gesammelt und nacheinander mit Wasser, einer Mischung aus Äthanol und Äthyläther im Verhältnis 1:1 und mit Äthanol 55 gewaschen, und ergab 167 g eines weissen Pulvers. Dies wurde dann in 16,7 ml Dimethylformamid gelöst und tropfenweise mit 48 ml Aceton versetzt. Der dabei gebildete Niederschlag wurde durch Filtrieren gesammelt und zuerst mit einer Mischung aus Dimethylformamid und Aceton im Mischungsverhältnis 1:1 und 60 danach mit Aceton ausgewaschen, um 1,43 g eines weissen Pulvers zu erhalten. Dieses wurde in einer wässrigen Lösung von Natriumacetat (185 mg/14,3 ml) aufgenommen und danach tropfenweise mit 13 ml Äthanol versetzt. Die resultierende Mischung wurde mit Eis gekühlt. Der entstandene Niederschlag wurde 65 durch Filtrieren gesammelt und mit Äthanol und Äthyläther gewaschen, um 1,29 g des gewünschten Produktes zu erhalten. Infrarotabsorptionsspektrum [cm"1, «Nujol»]: 1760,1680,1590.
656 131
26
NMR-Spektrum (ô, DMS0-d6-D20):
2,57(3H, s), 4,30(2H, s), 4,88(1H, d, J=5Hz), 5,12(1H, d, J=14Hz), 5,58(1H, s), 5,61(1H, d, J=5Hz), 5,68(1H, d, J=14Hz), 6,75(2H, d, J=8,5Hz), 6,85(1H, s), 7,27(1H, s), 7,30(2H, d, J=8,5Hz), 8,38(2H, d, J=7Hz), 9,44(2H, d, J=7Hz).
Löslichkeit (in destilliertem Wasser bei 25° C): 30 % oder höher.
Beispiel 42
Infrarotabsorptionsspektrum [cm"1, «Nujol»]: 1750,1680,1650,1600.
NMR-Spektrum (ô, DMS0-d6-D20):
2,60(3H, s), 4,23(2H, s), 4,92(1H, d, J=5Hz), 5,05(1H, d, 5 J=14Hz), 5,6(1H, d, J=14Hz), 5,58(1H, s), 5,62(1H, d, J=5Hz), 6,76(2H, d, J=8Hz), 6,85(1H, s), 7,30(1H, s), 7,30(2H, d, J=8Hz), 7,8-8,l(lH, m), 8,21(1H, d, J=8Hz), 9,05(1H, s), 9,20(1H, d, J=6Hz).
Löslichkeit (in destilliertem Wasser bei 25° C):
30 % oder höher.
10
15
Dinatrium-7ß-[D-2-(4-carboxymethoxyphenyl)-2-(6,7-dihy-droxy-2-methyl-4-oxo-4H-l-benzopyran-3-carboxamido)-acet-amido]-3-[4-(2-sulfoäthyl)-pyridinium]-methyl-3-cephem-4-carboxylat
Eine Mischung aus 1,50 g der in B eispiel 29 erhaltenen Verbindung, 25,5 g Natriumiodid, 9,90 g2-(4-Pyridyl)-äthansul-fonsäure, 10,5 ml einer 4 n wässrigen Natriumhydroxidlösung und 20 ml Wasser wurde bei 70° C während 1 h und 45 min gerührt. Das flüssige Reaktionsgemisch wurde zu 120 ml Äthanol 20 zugegeben und der gebildete Niederschlag durch Filtrieren gesammelt. Dieser wurde dann mit Äthanol, Aceton und Äthyläther ausgewaschen. Der so ausgewaschene Niederschlag wurde in 25 ml Wasser gelöst und anschliessend mit 9 ml 0,5 n Salzsäure versetzt.DerresultierendeNiederschlagwurdedurchFiltrieren 25 gesammelt und mit Wasser, Aceton und Äthyläther ausgewaschen. Danach wurde der entstandene Niederschlag in 3,8 ml Dimethylformamid aufgenommen und anschliessend tropfenweise mit 8 ml Aceton versetzt. Der so gebildete Niederschlag wurde durch Filtrieren gesammelt und danach mit Aceton gewa- 30 sehen. Der Niederschlag wurde in einer wässrigen Lösung von Natriumacetat (59 mg/1,9 ml), dem Äthanol zugegeben wurde, gelöst. Der gebildete Niederschlag wurde durch Filtrieren gesammelt und ergab 270 mg des gewünschten Produktes. Infrarotabsorptionsspektrum [cm"1, «Nujol»]: 35
1765,1668,1640,1605.
NMR-Spektrum (Ô, DMS0-d6-D20):
2,61(3H, s), 2,93(4H, s), 4,20(2H, s), 4,94(1H, d, J=5Hz), 4,8-5,7(2H), 5,59(1H, s), 5,65(1H, d, J=5Hz), 6,78(2H, d, J=5Hz), 6,83(1H,s),7,32(1H, s),7,34(2H,d, J=8Hz), 8,01(2H, 40 d, J=7Hz), 9,12(2H, d, J=7Hz).
Löslichkeit (in destilliertem Wasser bei 25° C):
30 % oder höher.
Beispiel 43
45
Dinatrium-7ß-[D-2-(4-carboxymethoxyphenyl)-2-(6,7-dihy-droxy-2-methyl-4-oxo-4H-l-benzopyran-3-carboxamido)-acet-amido]-3-(carboxymethylpyridinium)-methyl-3-cephem-4-carb-
oxylat
Eine Mischung aus 1,50 g der in Beispiel 29 erhaltenen Verbindung, 25,5 gNatriumiodid, 9,9 g 3-Pyridylessigsäurehy-drochlorid, 25,1 ml einer 4n wässrigen Natriumhydroxidlösung und 14,5 ml Wasser wurde bei 69° C während 2 h und 30 min gerührt. Das flüssige Reaktionsgemisch wurde in 150 ml Äthanol eingetragen und der resultierende Niederschlag durch Filtrieren 55 gesammelt und mit Äthanol und Äthyläther ausgewaschen. Der Niederschlag wurde dann in 70 ml Wasser gelöst und anschliessend mit 9,5 ml 0,5 n Salzsäure versetzt. Der entstandene Niederschlag wurde durch Filtrieren gesammelt und mit Wasser, Aceton und Äthyläther ausgewaschen. Danach wurde der Niederschlag in 4,3 ml Dimethylformamid aufgenommen und tropfenweise mit 9 ml Aceton versetzt. Der entstandene Niederschlag wurde durch Filtrieren gesammelt und mit Aceton und Äthyläther ausgewaschen. Danach wurde der Niederschlag in einer wässrigen Lösung von Natriumacetat (77 mg/2,7 ml) gelöst,
worauf Äthanol zugesetzt wurde. Der entstandene Niederschlag wurde durch Filtrieren gesammelt und ergab 324 mg des gewünschten Produktes.
60
65
Beispiel 44
Natrium-7ß-[D-2-(4-carboxymethoxyphenyl)-2-(6,7-dihydroxy-4-oxo-4H-l-benzopyran-3-carboxamido)-acetamido]-3-pyridi-niummethyl-3-cephem-4-carboxylat Eine Mischung aus 2,00 g der im Beispiel 1 erhaltenen Verbindung, 10,7 g Kaliumthiocyanat, 4 ml Wasser, 2,2 ml Pyridin und 3 ml 2 n Salzsäure wurde während 16 h bei 50° C gerührt. Das flüssige Reaktionsgemisch wurde in 110 ml Äthanol eingetragen und der gebildete Niederschlag durch Filtrieren gesammelt und mit Äthanol, Aceton und Äthyläther ausgewaschen. Der so erhaltene Feststoff wurde in der 8-fachen Gewichtsmenge Wasser gelöst, worauf Äthanol zugegeben wurde, wobei die Äthanolmenge das 10-fache der Gewichtsmenge des Wassers betrug. Der resultierende Niederschlag wurde durch Filtrieren gesammelt. Diese Vorgänge, d. h. Lösen, Fällen und Filtrieren, wurden wiederholt, um ein gelbes Pulver zu erhalten. Dieses Pulver wurde in 76 ml Wasser gelöst, worauf 4,6 ml 1 n Salzsäure zugesetzt wurden. Der entstandene Niederschlag wurde durch Filtrieren gesammelt und dann mit Wasser, Äthanol und Äthyläther ausgewaschen. Der so erhaltene Feststoff wurde in der 10-fachen Gewichtsmenge Dimethylformamid gelöst, worauf die resultierende Lösung tropfenweise in Aceton eingebracht wurde, wobei die Acetonmenge der 2,2-fachen Gewichtsmenge des Dimethylformamids entsprach. Der entstandene Niederschlag wurde durch Filtrieren gesammelt. Diese Vorgänge wurden zweimal wiederholt, worauf der gebildete Feststoff in einer wässrigen Lösung von Natriumacetat (40,7 mg/2,7 ml) gelöst wurde. Die resultierende Lösung wurde mit 27 ml Äthanol versetzt, worauf der gebildete Niederschlag durch Filtrieren gesammelt wurde. Der so erhaltene Feststoffwurde in Wasser gelöst, dem Äthanol zugesetzt wurde, um einen Niederschlag zu bilden. Der Niederschlag wurde durch Filtrieren gesammelt und dann mit Äthanol und Äthyläther ausgewaschen, um 259 mg des gewünschten Produktes zu erhalten. Infrarotabsorptionsspektrum [cm"1, «Nujol»]: 1770,1655,1605.
NMR-Spektrum (Ô, DMSO-d6):
4,50(2H, s), 4,93(1H, d, J=5Hz), 5,4-5,8(2H, m), 6,79(2H, d, J=8Hz), 6,93(1H, s), 7,30(2H, d, J=8Hz), 7,38(1H, s), 8,1(2H, m), 8,55(1H, m), 8,78(1H, s), 10,28(1H, d, J=7Hz). Löslichkeit (in destilliertem Wasser bei 25° C):
30 % oder höher.
Beispiel 45
Natrium-7ß-[D-2-(4-carboxymethoxyphenyl)-2-(6,7-dihydroxy-4-oxö-4H-l-benzopyran-3-carboxamido)-acetamido]-3-(4-car-bamoylpyridinium)methyl-3-cephem-4-carboxylat Eine Mischung aus 200 mg der in Beispiel 1 erhaltenen Verbindung, 45 mglsonikotmsäureamid, 187 mg Natriumiodid und 0,6 ml Wasser wurden während 3 h bei 60° C gerührt. Zu dem flüssigen Reaktionsgemisch wurden 3 ml Wasser und 3 ml einer gesättigten wässrigen Natriumhydrogencarbonatlösung zugesetzt. Das resultierende Gemisch wurde auf eine mit «Dia-Ion HP20» bepackte Säule gebracht (300 ml; Handelsname für ein " Styrol-/Divinylbenzol-Copolymer, hergestellt und in den Handel gebracht von Mitsubishi Chemical Industries, Ltd.). Durch diese
27
656 131
Säule wurden 100 ml Wasser hindurchgeleitet. Die Säule wurde unter Verwendung von Wasser (21) und Methanol (21) nach der Gradientenmethode eluiert. Die das gewünschte Produkt enthaltenden Fraktionen wurden gesammelt. Nach dem Verdampfen des Methanols wurde der Rückstand gefriergetrocknet, um 19 mg des gewünschten Produktes zu erhalten. Infrarotabsorptionsspektrum [cm4, «Nujol»]: 1760,1655,1605.
NMR-Spektrum (ô, DMS0-d6-D20):
4,15(2H, s), 4,92(1H, d, J=5Hz), 5,5-5,8(2H, m), 6,35(1H, s), 6,76(2H, d, J=8Hz),7,08(lH, s), 7,25(2H, d, J=8Hz), 8,33(2H, d, J=7Hz), 8,59(1H, s), 9,34(2H, d, J=7Hz).
Löslichkeit (in destilliertem Wasser bei 25° C):
30 % oder höher.
Beispiel 46
Dinatrium-7ß-[D-2-(4-carboxymethoxyphenyl)-2-(6,7-dihy-droxy-4-oxo-4H-l-benzopyran-3-carboxamido)-acetamido]-3-[4-(2-sulfoäthyl)-pyridinium]-methyl-3-cephem-4-carboxylat Zu einer Mischung aus 100 mg der im Beispiel 1 erhaltenen Verbindung, 54 mg 2-(4-Pyridyl)-äthansulfonsäure, 550 mg Natriumiodid und 6 ml Wasser wurde eine 1 n wässrige Natriumhydroxidlösung hinzugefügt, um den pH-Wert der resultierenden Lösung auf 7,0 einzustellen. Das Reaktionsgemisch wurde bei 60° C während 5 h und 30 min gerührt, worauf 1,5 ml Wasser und 1,5 ml einer gesättigten, wässrigen Natriumhydrogencarbonatlösung zugesetzt wurden. Das erhaltene flüssige Reaktionsgemisch wurde auf eine mit «Dia-Ion HP 20» (150 ml) bepackte Säule gebracht und 50 ml Wasser durch die Säule geleitet. Die Säule wurde unter Verwendung von Wasser (11) und Methanol (11) unter Anwendung der Gradientenmethode eluiert. Die das gewünschte Produkt enthaltenden Fraktionen wurden gesammelt. Nach dem Abdampfen des Methanols wurde der Rück-
10
NMR-Spektrum (ô, DMSO-d6):
3,95(1H, d, J=13Hz), 4,31(1H, d, J=13H2), 4,64(2H, s), 5,04(1H, d, J=5Hz), 5,6-5,9(2H, m), 6,88(1H, d, J=8,5Hz), 6,99(1H, s), 7,36(1H, d, J=8,5Hz), 7,43(1H, s), 7,5-8,0(5H, m), 8,85(1H, s), 9,44(1H, d, J=8Hz), 10,32(1H, d, J=8Hz).
b) Dinatriumsalz der nach dem Verfahren a) erhaltenen Verbindung:
668 mg der in dem oben beschriebenen Verfahren a) erhaltenen Verbindung wurden in einem 1:1:1-Gemisch aus Tetrahydrofuran, Methanol und Dimethylformamid gelöst und 1,84 ml einer einmolaren Lösung von Natriumacetat in Methanol unter Rühren zugegeben. 10 min später wurde die Hauptmenge an Tetrahydrofuran und Methanol abgedampft. Zu dem verbleiben-15 den Rückstand wurden unter Rühren 100 ml Äthanol hinzugefügt. Der gebildete Niederschlag wurde durch Filtrieren gesammelt und nacheinander mit Äthanol und dann mit Äthyläther ausgewaschen. Man erhielt 530 mg des gewünschten Produktes. Weitere 49 mg des gewünschten Produktes wurden aus dem oben 20 erhaltenen Filtrat gewonnen.
Infrarotabsorptionsspektrum [cm"1, «Nujol»]:
1760,1660,1605.
NMR-Spektrum (ô, DMSO-d6):
4,17(2H, br.s), 4,28(2H, s), 4,90(1H, d, J=5Hz), 5,57(1H, d, 25 J=5Hz),5,72(lH, s), 6,84(2H, d, J=8,5Hz), 6,96(1H, s),
7,34(2H, d, J=8,5Hz), 7,41(1H, s), 7,5-8,0(5H, m), 8,81(1H, s).
c)Natrium-7ß-[D-2-(4-carboxymethoxyphenyl)-2-(6,7-dihy-droxy-4-oxo-4H-l-benzopyran-3-carboxamido)-acetamido]-3-30 pyridinium-methyl-3-cephem-4-carboxylat :
700 mg der im oben beschriebenen Verfahren b) erhaltenen Verbindung wurden in einem flüssigen Gemisch aus 7 ml Pyridin und 7 ml Dioxan, dem 4,7 ml einer 40%igen wässrigen Lösung von Quecksilber-II-Perchlorat zugesetzt worden waren, suspen-
stand gefriergetrocknet, um 13 mg des gewünschten Produktes zu 35 diert. Das resultierende Gemisch wurde bei 55° C während erhalten.
Infrarotabsorptionsspektrum [cm-1, «Nujol»]: 1760,1655,1600.
NMR-Spektrum (ô, DMS0-d6-D20):
4,12(2H, s), 4,93(1H, d, J=5Hz), 5,5-5,8(2H, m), 6,43(1H, s), 6,75(2H, d, J=8Hz),8,00(2H, d, J=7Hz), 8,62(1H, s), 9,16(2H, d, J=7Hz).
Löslichkeit (in destilliertem Wasser bei 25° C):
30 % oder höher.
Beispiel 47
Natrium-7ß-[D-2-(4-carboxymethoxyphenyl)-2-(6,7-dihydroxy-4-oxo-4H-l-benzopyran-3-carboxamido)-acetamido]-3-pyridi-niummethyl-3-cephem-4-carboxylat a)7ß-[D-2-(4-Carboxymethoxyphenyl)-2-(6,7-dihydroxy-4-oxo-4H-l-benzopyran-3-carboxamido)-acetamido]-3-benzoyl-thiomethyl-3-cephem-4-carbonsäure:
946 mg Dinatrium-7ß-[D-2-(4-carboxymethoxyphenyl)-2-(6,7-dihydroxy-4-oxo-4H-l-benzopyran-3-carboxamido)-acet-
45 min gerührt. Das flüssige Reaktionsgemisch wurde mit Eis gekühlt und anschliessend mit 2,3 ml Thiobenzoesäure versetzt. Die resultiefende Mischung wurde während 10 min bei Raumtemperatur gerührt, wonach die Lösung unter vermindertem 40 Druck eingeengt wurde. Zu dem Rückstand wurden 50 ml Wasser hinzugefügt, worauf das resultierende Gemisch unter Verwendung von «Celit» filtriert wurde. Das «Celit» wurde danach mit 120 ml Wasser ausgewaschen. Das Filtrat und das Waschwasser wurden vereinigt und nach Auswaschen mit Chlo-45 roform (1 mal) und Äthyläther (2 mal) unter vermindertem Druck eingeengt. Der Rückstand wurde in 20 ml Wasser suspendiert , worauf unter Eiskühlung 1,8ml einer 1 n wässrigen Natriumhydroxidlösung zugesetzt wurden, um den Feststoff zu lösen. Die resultierende Lösung wurde auf eine mit «Dia-Ion so HP20» (11) bepackte Säule gebracht. Durch die Säule wurden 200 ml Wasser hindurchgeleitet. Die Säule wurde unter Verwendung von Wasser und Methanol unter Anwendung der Gradientenmethode eluiert. Die das gewünschte Produkt enthaltenden Fraktionen wurden gesammelt. Nach dem Abdampfen des amido]-3-acetoxymethyl-3-cephem-4-carboxylat wurden in 12 ml55 Methanols wurde der Rückstand eingeengt, wobei 84 mg des
Wasser, dem 551 [xl Thiobenzoesäure zugesetzt wurden, gelöst. Danach wurde eine Lösung von 393 mg Natriumhydrogencarbonat in 5 ml Wasser zugesetzt. Die resultierende Mischung wurde während 14 h bei 55° C gerührt. Das flüssige Reaktionsgemisch wurde gekühlt und danach in 500 ml Äthylacetat eingetragen. Das resultierende Gemisch wurde nacheinander mit 100 ml 0,2 n Salzsäure und dreimal mit 100 ml Wasser ausgewaschen und mit Magnesiumsulfat versetzt, um das so ausgewaschene Gemisch zu trocknen. Das Lösungsmittel wurde abgedampft und der verbleibende Rückstand mit Äther ausgewaschen. Man erhielt 695 mg des gewünschten Produktes.
Infrarotabsorptionsspektrum [cm-1, «Nujol»]:
1760,1720,1660,1630,1605.
gewünschten Produktes erhalten wurden.
Die so erhaltene Verbindung hatte das gleiche Infrarotabsorptionsspektrum und das gleiche NMR-Spektrum wie die Verbindung nach Beispiel 44.
60
Beispiel 48
Natrium-7ß-[D-2-(4-carboxymethoxyphenyl)-2-(6,7-dihydroxy-2-methyl-4-oxo-4H-l-benzopyran-3-carboxamido)-acetamido]-65 7a-methoxy-3-(4-carbamoylpyridinium)-methyl-3-cephem-4-
carboxylat
Eine Mischung aus 2,59 g der in Beispiel 32 erhaltenen Verbindung, 12,9 ml Wasser, 5,8 ml Pyridin und 3,88 g Natrium-
656 131
28
io iodid wurden bei 75° C während 1 h und 30 min gerührt. Das flüssige Reaktionsgemisch wurde in 100 ml Äthanol eingetragen und der resultierende Niederschlag durch Filtrieren gesammelt. Der Niederschlag wurde mit Aceton und Äthyläther gewaschen, danach in 80 ml Wasser gelöst, worauf 8 ml 0,5 n Salzsäure 5
zugegeben wurden. Der entstandene Niederschlag wurde durch Filtrieren gesammelt und danach mit Wasser und Äthyläther ausgewaschen. Der so erhaltene Feststoff wurde in Dimethylformamid gelöst, wobei die Formamidmenge der 10-fachen Gewichtsmenge des Feststoffes entsprach. Die resultierende Lösung wurde in die in bezug auf die Gewichtsmenge des Dimethylformamids 2-fache Acetonmenge tropfenweise eingebracht. Der dabei gebildete Niederschlag wurde durch Filtrieren gesammelt. Diese Vorgänge wurden wiederholt und der resultierende Feststoff in einer wässrigen Lösung von Natriumacetat 15 (107 mg/6,5 ml) gelöst. Zu der resultierenden Lösung wurden 25 ml Äthanol zugesetzt, worauf der entstandene Niederschlag durch Filtrieren gesammelt wurde.
Der Niederschlag wurde dann auf eine Säule gebracht, welche 120 g «Cephadex G25 Superfine» (Produkt der Pharmacia AB) 20 gebracht und danach mit einer Mischung aus Methanol und Wasser im Mischungsverhältnis 1:9 eluiert. Die das gewünschte Produkt enthaltenden Fraktionen wurden gesammelt. Methanol wurde abgedampft und der Rückstand gefriergetrocknet, um 106 mg des gewünschten Produktes zu erhalten. Infrarotabsorptionsspektrum [cm"1, «Nujol»]:
1760,1655,1600.
NMR-Spektrum (ô, DMS0-d6-D20):
2,57(3H, s), 3,42(3H, s), 4,21(2H, s), 4,95(1H, s), 5,12(1H, d, J=14Hz), 5,50(1H, d, J=14Hz), 5,58(1H, s), 6,74(2H, d, J=9Hz), 6,84(1H, s), 7,25(1H, s), 7,35(2H, d, J=9Hz), 7,9-8,2(2H, m), 8,4-8,7(lH, m), 9,0-9,3(2H, m).
Löslichkeit (in destilliertem Wasser bei 25° C) :
30% oder höher.
25
30
35
Beispiel 49
7ß-[D-2-(4-Carboxymethoxyphenyl)-2-(6,7-dihydroxy-2-me-thyl-4-oxo-4H-l-benzopyran-3-carboxamido)-acetamido]-7a-methoxy-3-(4-carbamoylpyridinium)-methyl-3-cephem-4-carb- 40
oxylat
Eine Mischung aus 2,8 g der im Beispiel 33 erhaltenen Verbindung, 56 g Natriumiodid, 14 g Isonikotinsäureamid und 47,6 ml Wasser wurden während 4 h bei 70° C gerührt. Zu dem flüssigen Reaktionsgemisch wurden 500 ml Äthanol zugegeben. Der ent- 45 standene Niederschlag wurde durch Filtrieren gesammelt und mit Äthanol und Äthyläther gewaschen. Dann wurde er in 10 ml Wasser aufgenommen, worauf die resultierende wässrige Lösung mit verdünnter Salzsäure angesäuert wurde. Der entstandene Niederschlag wurde durch Filtrieren gesammelt und mit Aceton 50 und Äthyläther ausgewaschen. Danach wurde er in 17 ml Dimethylformamid gelöst, worauf 34 ml Aceton azugegeben wurden, um einen Niederschlag zu bilden. Der Niederschlag wurde durch Filtrieren gesammelt und abermals in 4 ml Dimethylformamid gelöst. 8 ml Aceton wurden zugegeben, um einen Niedereschlag 55 zu bilden, welcher dann durch Filtrieren gesammelt wurde und 360 mg des gewünschten Produktes lieferte.
Infrarotabsorptionsspektrum [cm"1, «Nujol»]:
1760,1680, 1650,1620.
NMR-Spektrum (ô, DMSO-d6): 60
2,58(3H, s), 3,42(3H, s), 4,60(2H, s), 4,99(1H, s), 5,22(1H, d, J=12Hz), 5,50-5,70(2H, m), 6,80(2H, d, J=8Hz), 6,89(1H, s), 7,27(1H, s), 7,38(2H, d, J=8Hz), 8,38(2H, d, J=8Hz), 9,38(2H, d, J=8Hz).
Beispiel 50
Natrium-7ß-[D-2-(4-carboxymethoxyphenyl)-2-(6,7-dihydroxy-2-methyl-4-oxo-4H-l-benzopyran-3-carboxamido)-acetamido]-
65
7a-methoxy-3-(4-carbamoylpyridinium)-methyl-3-cephem-4-carboxylat
340 mg der in Beispiel 49 erhaltenen Verbindung und 42 mg Natriumacetat wurden in 4 ml Wasser gelöst, worauf der unlösliche Anteil abfiltriert wurde. Zu der Lösung wurden zuerst 5 ml Methanol und danach 50 ml Äthanol zugegeben. Der entstandene Niederschlag wurde durch Filtrieren gesammelt, mit Äthanol und Äthyläther ausgewaschen und getrocknet, wobei 225 mg des gewünschten Produktes erhalten wurden. Infrarotabsorptionsspektrum [cm"1, «Nujol»]: 1760,1610-1660.
NMR-Spektrum (Ô, DMSO-d6):
2,57(3H, s), 3,42(3H, s), 4,20(2H, s), 4,96(1H, s), 5,18(1H, d, J=13Hz), 5,56(1H, d, J=13Hz), 6,75(2H, d, J=8Hz), 6,80(1H, s), 7,24(1H, s), 7,34(2H, d, J=8Hz), 8,37(2H, d, J=8Hz), 9,30(2H, d, J=8Hz).
Löslichkeit (in destilliertem Wasser bei 25° C):
30% oder höher.
Beispiel 51
Natrium-7ß-[D-2-(4-carboxymethoxyphenyl)-2-(6,7-dihydroxy-
4-oxo-4H-l-benzopyran-3-carboxamido)-acetamido]-7a-meth-
oxy-3-(4-carbamoylpyridinium)-methyl-3-cephem-4-carboxylat
Eine Mischung aus 2,88 g der im Beispiel 34 erhaltenen Verbindung, 14,4 mg Isonikotinsäureamid, 57,6 g Natriumiodid und 50 ml Wasser wurden bei 73° C während 2 h und 15 min gerührt. Das flüssige Reaktionsgemisch wurde in 400 ml Äthanol eingetragen. Der entstandene Niederschlag wurde durch Filtrieren gesammelt und mit Äthanol, Aceton und Äthyläther ausgewaschen. Dann wurde der Niederschlag in 19 ml Wasser gelöst, dem 35 ml Äthanol zugesetzt wurden. Der entstandene Niederschlag wurde durch Filtrieren gesammelt und abermals in 41 ml Wasser gelöst, worauf 5,2 ml 0,5 n Salzsäure zugegeben wurden. Der entstandene Niederschlag wurde durch Filtrieren gesammelt und dann nacheinander mit Wasser, einer flüssigen Mischung aus Aceton und Äthyläther und Aceton ausgewaschen. Der so erhaltene Feststoff wurde in der 10-fachen Menge, bezogen auf das Gewicht des Feststoffes, Dimethylformamid, gelöst. Die entstandene Lösung wurde tropfenweise in Aceton eingetragen, wobei die Acetonmenge der 2,8-fachen Gewichtsmenge des Dimethylformamids entsprach. Der entstandene Niederschlag wurde durch Filtrieren gesammelt. Diese Vorgänge wurden zweimal wiederholt und der so erhaltene Feststoff in einer wässrigen Lösung von Natriumacetat (42 mg/3,3 ml) aufgenommen. Zu dieser Lösung wurden 5,5 ml Äthanol tropfenweise hinzugefügt und die resultierende Mischung mit Eis gekühlt. Der entstandene Niederschlag wurde mit Äthanol und Äthyläther ausgewaschen und ergab 280 mg des gewünschten Produktes. Infrarotabsorptionsspektrum [cm"1, «Nujol»]: 1770,1720,1690,1660,1630,1610.
NMR-Spektrum (ô, DMS0-d6-D20):
3,43(3H, s), 4,22(2H, s), 4,99(1H, s), 5,0-5,7(2H), 5,66(1H, s), 6,78(2H, d, J=8Hz), 6,90(1H, s), 7,35(1H, s), 7,36(2H, d, J=8Hz), 8,38(2H, d, J=7Hz), 8,81(1H, s), 9,32(2H, d, J=7Hz). Löslichkeit (in destilliertem Wasser bei 25° C):
30% oder höher.
Beispiel 52
7ß-[D-2-(4-Carboxymethoxyphenyl)-2-(6,7-dihydroxy-l-äthyl-l,4-dihydro-4-oxochinolin-3-carboxamido)-acetamido]-3-(4-car-bamoylpyridinium)-methyl-3-cephem-4-carboxylat Eine Mischung aus 2,1g der im Beispiel 35 erhaltenen Verbindung, 10,5 g Isonikotinsäureamid, 42 g Natriumiodid und 35,7 ml Wasser wurden bei 70° C während 2 h gerührt. Zu dem flüssigen Reaktionsgemisch wurden 300 ml Äthanol hinzugefügt, worauf der entstandene Niederschlag durch Filtrieren gesammelt und anschliessend mit Äthanol und Äthyläther ausgewaschen wurde.
29
656 131
io
Der Niederschlag wurde in 60 ml Wasser gelöst, indem verdünnte Salzsäure hinzugefügt wurde, um die Lösung anzusäuern. Der entstandene Niederschlag wurde durch Filtrieren gesammelt und erst mit Wasser und dann mit Aceton ausgewaschen. Der so erhaltene Feststoff wurde in 8 ml Dimethylformamid aufgenommen, worauf 16 ml Aceton zugegeben wurden. Der entstandene Niederschlag wurde durch Filtrieren gesammelt und danach mit Äthyläther ausgewaschen. Diese Vorgänge wurden wiederholt, um 857 mg des gewünschten Produktes zu erhalten. Infrarotabsorptionsspektrum [cm-1, «Nujol»]: 1765,1680,1650,1630,1600.
NMR-Spektrum (Ô, DMSO-d6):
1,36(3H, t, J=7Hz), 4,60(2H, s), 4,93(1H, d, J=5Hz), 5,13(1H, d, J=14Hz), 5,50-5,90(3H, m), 6,81(2H, d, J=8Hz), 7,13(1H, s), 7,32(2H, d, J=8Hz), 7,62(1H, s), 8,42(2H, d, 15 J=8Hz), 8,58(1H, s), 9,53(2H, d, J=8Hz).
Beispiel 53
Natrium-7ß-[D-2-(4-carboxymethoxyphenyl)-2-(6,7-dihydroxy-l-äthyl-l,4-dihydro-4-oxochinolin-3-carboxamido)-acetamido]-3-(4-carbamoylpyridinium)-methyl-3-cephem-4-carboxylat 845 mg der in Beispiel 52 erhaltenen Verbindung, 110 mg Natriumacetat und 8 ml Wasser wurden gerührt, um eine Lösung zu erhalten, worauf tropfenweise 100 ml Äthanol zugegeben wurden. Der entstandene Niederschlag wurde durch Filtrieren gesammelt, mit Ätanol und Äthyläther ausgewaschen und danach getrocknet, wobei 748 mg des gewünschten Produktes erhalten wurden.
Infrarotabsorptionsspektrum [cm-1, «Nujol»]: 1760,1680,1630,1600.
NMR-Spektrum (Ô, DMS0-d6-D20):
1,38(3H, t, J=7Hz), 3,24(1H, d, J=22Hz), 4,22(2H, s), 4,95(1H, d, J=5Hz),5,18(lH, d, J=13Hz), 5,45-5,80(3H, m), 6,82(2H, d, J=8Hz), 7,12(1H, s), 7,32(2H, d, J=8Hz), 7,63(1H, s), 8,34(2H, d, J=8Hz), 8,58(1H, s), 9,30(1, d, J=8Hz). Löslichkeit (in destilliertem Wasser bei 25° C):
30 % oder höher.
Beispiel 54
7ß-[D-2-(4-Carboxymethoxyphenyl)-2-(6,7-dihydroxy-2-me-thyI-4-oxo-4H-l-benzopyran-3-carboxamido)-acetamido]-3-(4-carboxypyridinium)-methyl-3-cephem-4-carboxylat 40 g Natriumiodid und 5,7 g Isonikotinsäure wurden in 10 ml Wasser suspendiert. Der pH-Wert der entstandenen Suspension wurde mit einer wässrigen 4 n Natriumhydroxidlösung auf 6,5 eingestellt. Die Mischung wurde auf 70° C erwärmt, worauf 1,14 g der in Beispiel 29 erhaltenen Verbindung zugegeben wurden. Die resultierende Mischung wurde bei der gleichen Temperatur während 1 h und 45 min gerührt. Zu dem flüssigen Reaktionsgemisch wurden 50 ml Äthanol zugesetzt, um einen Niederschlag zu bilden, welcher dann mit Äthanol und Äthyläther ausgewaschen wurde. Der so ausgewaschene Niederschlag wurde in 15 ml Wasser suspendiert, worauf eine wässrige 1 n Natriumacetatlö-sung zugegeben wurde, um den Niederschlag zu lösen. Die entstandene Lösung wurde unter Eiskühlung mit 1 n Salzsäure neutralisiert, um einen Niederschlag zu bilden. Der Niederschlag wurde durch Filtrieren gesammelt und danach mit Wasser ausgewaschen . Er wurde in 3 ml Dimethylformamid gelöst, worauf die entstandene Lösung tropfenweise in 14 ml Aceton eingetragen wurde. Der entstandene Niederschlag wurde durch Filtrieren gesammelt und mit einem Gemisch aus Dimethylformamid und Aceton, Aceton und Äthyläther ausgewaschen, um 170 mg des gewünschten Produktes zu erhalten. Infrarotabsorptionsspektrum [cm"1, «Nujol»]:
1770,1625.
NMR-Spektrum (ô, DMSO-d6-DiO):
2,60(3H, s), 4,62(2H, s), 5,03(1H, d, J=5Hz), 5,1-5,8(2H),
20
25
30
35
40
45
50
5,62(1H, s), 5,75(1H, d, J=5Hz), 6,87(2H, d, J=8,5Hz), 6,92(1H, s), 7,33(1H, s), 9,10(2H, d, J=7Hz).
Beispiel 55
Dinatrium-7ß-[D-2-(4-carboxymethoxyphenyl)-2-(6,7-dihy-
droxy-2-methyl-4-oxo-4H-l-benzopyran-3-carboxamido)-acet-
amido]-3-(4-carboxypyridinium)-methyl-3-cephem-4-carboxylat
0,5 ml gekühltes Wasser wurden zu 100 mg der in Beispiel 54 erhaltenen Verbindung und 15,3 mg Natriumcarbonat zugegeben, um die Verbindung und das Carbonat zu lösen. Zu der entstandenen Lösung wurden 5 ml Äthanol zugegeben, um einen Niederschlag zu bilden, der dann durch Filtrieren gesammelt wurde. Der Niederschlag wurde mit Äthanol und Äthyläther .ausgewaschen, wobei 106 mg der gewünschten Verbindung erhalten wurden.
Infrarotabsorptionsspektrum [cm"1, «Nujol»]:
1760,1605.
NMR-Spektrum (Ô, DMS0-d6-D20):
2,60(3H,s),4,ll(2H, s),4,91(lH,d, J=5Hz),4,9-5,7(2H), 5,56(1H, s),5,62(lH, d, J=5Hz), 6,48(1H, s), 6,75(2H, d, J=8,5Hz), 7,12(1H, s), 7,29(2H, d, J=8,5Hz), 8,18(2H, d, J=7Hz), 9,18(2H, d, J=7Hz).
Beispiel 56
7ß-[D-2-(4-Carboxymethoxyphenyl)-2-(6,7-diacetoxy-2-methyl-4-oxo-4H-l-benzopyran-3-carboxamido)-acetamido]-3-(4-car-bamoylpyridinium)-methyl-3-cephem-4-carboxylat a)7ß-Amino-3-(4-carbamoylpyridinium)-methyl-3-cephem-4-carboxylat:
10,8 g 7ß-Amino-3-acetoxymethyl-3-cephem-4-carbonsäure wurden zu 80 ml Phosphatpuffer, welche 3,2 g Natriumhydrogencarbonat enthielt, zugesetzt. Danach wurden 21,2 g Isonikotinsäureamid und 40 g Natriumiodid zugegeben. Das resultierende Gemisch wurde während 2/4 h bei 60° C gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde abkühlen gelassen und danach tropfenweise unter Rühren in 11 Aceton eingetragen. Die resultierende Mischung wurde stehengelassen, um einen öligen Niederschlag zu bilden, der anschliessend gesammelt und dann in 80 ml Wasser aufgenommen wurde. Zu der resultierenden wässrigen Lösung wurden 30 ml Methanol zugegeben, worauf der unlösliche Anteil durch Filtrieren entfernt wurde. Danach wurde Methanol unter vermindertem Druck abgedampft. Der Rückstand wurde auf eine «Dia-Ion HP20» bepackte Säule mit einem Durchmesser von 5,5 cm und einer Länge von 50 cm gebracht, worauf die Säule mit Wasser eluiert wurde. Die das gewünschte Produkt enthaltenden Fraktionen wurden gesammelt und gefriergetrocknet, um 3,0 g des gewünschten Produktes zu erhalten. Infrarotabsorptionsspektrum [cm"1, «Nujol»]:
1740,1650.
NMR-Spektrum (Ô, DMSO-d6):
3,01(1H, d, J=18Hz), 3,46(1H, d, J=18Hz), 4,62(2H, d, J=5Hz),4,88(lH, d, J=5Hz), 5,16(1H, d, J=14Hz), 5,65(1H, d, J=14Hz), 8,38(2H, d, J=8Hz), 9,44(2H, d, J=8Hz).
55
b)7ß-[D-2-[4-(p-Methoxybenzyloxycarbonylmethoxy)-phenyl]-2-(p-methoxybenzyloxycarbonylamino)-acetamido]-3-(4-carbamoylpyridinium)-methyl-3-cephem-4-carboxylat: 2 g D-2-[4-(p-Methoxybenzyloxycarbonylmethoxy)-phenyl]-2-60 (p-methoxybenzylcarbonylamino)-essigsäure wurden in 15 ml Dimethylformamid gelöst, worauf nacheinander 400 |xl N-Methylmorpholin und 420 |il Äthylchlorformiat unter Kühlung in Eis-/Kochsalzbad zugegeben wurden. Die resultierende Mischung wurde während 30 min gerührt.
65 In einem getrennten Ansatz wurden 660 mg der im oben beschriebenen Verfahren a) erhaltenen Verbindung in einer flüssigen Mischung aus 3 ml Wasser und 8 ml Dimethylformamid aufgenommen. Zu der gebildeten Mischung wurde unter Eisküh-
656131 30
lung die oben hergestellte Lösung hinzugefügt. Die entstandene oxy-2-methyl-4-oxo-4H-l-benzopyran-3-carbonylchlorid ver-Mischung wurde während einer Stunde gerührt, worauf das setzt. Das so erhaltene Gemisch wurde während 1 h gerührt,
flüssige Reaktionsgemisch zu einer flüssigen Mischung aus 80 ml wonach 2 ml Methanol und 50 ml Isopropyläther nacheinander zu Methanol und 200 ml Isopropanol zugesetzt wurde, um einen dem flüssigen Gemisch zugesetzt wurden, um einen Niederschlag Niederschlag zu bilden, der dann durch Filtrieren gesammelt und 5 zu bilden. Der Niederschlag wurde durch Filtrieren gesammelt, mit Isopropanol und Isopropyläther ausgewaschen wurde. Der wobei 70 mg des gewünschten Produktes erhalten wurden, so ausgewaschene Niederschlag wurde in einem flüssigen Infrarotabsorptionsspektrum [cm"1, «Nujol»]:
Gemisch aus 150 ml Wasser und 150 ml Tetrahydrofuran gelöst, 1750-1780,1610-1660.
worauf Tetrahydrofuran unter vermindertem Druck abgedampft NMR-Spektrum (ô, DMSO-d6):
wurde. Der gebildete Niederschlag wurde durch Filtrieren 10 1,30(3H, s), 1,32(3H, s), 1,57(3H, s), 4,60(2H, s), 5,05(1H, d, gesammelt, wobei 75 mg des gewünschten Produktes erhalten J=5Hz), 5,4-5,9(3H, m), 6,82(2H, d, J=8Hz), 7,36(2H, d, wurden. J=8Hz), 7,70(1H, s), 7,90(1H, s), 8,48(2H, d, J=8Hz), 9,16(2H,
Infrarotabsorptionsspektrum [cm"1, «Nujol»]: d, J=8Hz).
1710-1750,1620-1660.
NMR-Spektrum (ô, DMSO-d6): 15 Beisniel 57
3,71(3H, s), 3,72(3H, s), 4,73(2H, s), 4,94(2H, s), 5,05(2H, s), P
5,30(1H, d, J=10Hz), 5,50-5,70(lH, m), 6,75-7,00(6H, m), 7ß-[D-2-(4-Carboxymethoxyphenyl)-2-(6,7-dihydroxy-2-me-
7,15-7,40(6H, m), 8,38(2H, d, J=8Hz), 9,57(2H, d, J=8Hz). thyl-4-oxo-4H-l-benzopyran-3-carboxamido)-acetamido]-3-(4-
carbamoylpyridinium)-methyl-3-cephem-4-carboxylat c) Trifluoressigsäuresalz der 7ß-[D-2-Amino-2-(4-carboxy- 20 Zu 50 mg der in Beispiel 56 erhaltenen Verbindung und 15 mg methoxyphenyl)-acetamido]-3-(4-carbamoyIpyridinium)- Natriumhydrogencarbonat wurden 650 |il Wasser und 500 ul methyl-3-cephem-4-carbonsäure: Äthanol hinzugefügt. Die resultierende Mischung wurde wäh-
70 mg der nach dem oben beschriebenen Verfahren b) erhalte- rend 1 h bewegt. Zu dem flüssigen Reaktionsgemisch wurden nen Verbindung, 0,4 ml Trifluoressigsäure und 0,8 ml Anisol 50 ml Isopropanol hinzugefügt, um einen Niederschlag zu bilden, wurden während einer Stunde unter Eiskühlung gerührt, worauf 25 der dann durch Filtrieren gesammelt wurde. Der Niederschlag 50 ml Isopropyläther zu dem resultierenden flüssigen Reaktions- wurde in 650 ul Wasser gelöst, worauf der unlösliche Anteil durch gemisch zugegeben wurden, um einen Niederschlag zu bilden. Filtrieren entfernt wurde. 32 fil 1 n Salzsäure wurden dann zum Der Niederschlag wurde durch Filtrieren gesammeltund ergab Filtrat hinzugegeben und der entstandene Niederschlag durch 59 mg des gewünschten Produktes. Filtrieren gesammelt. Der Niederschlag wurde nacheinander mit
Infrarotabsorptionsspektrum [cm"1, «Nujol»]: 30 Wasser, Äthyläther, Äthanol und Äthyläther ausgewaschen.
1760,1700,1600-1650. Man erhielt 17 mg des gewünschten Produktes.
NMR-Spektrum (ô, DMSO-d6): Infrarotabsorptionsspektrum [cm"1, «Nujol»]:
4,62(2H, s), 4,92(1H, s), 5,03(1H, d, J=5Hz), 5,32(1H, d, 1760,1670,1620.
J=14Hz), 5,63(1H, d, J=14Hz),5,7-5,9(lH, m), 6,90(2H, d, NMR-Spektrum (Ô, DMSO-d6):
J=8Hz), 7,36(2H, d,J=8Hz), 8,42(2H, d,J=8Hz), 9,22(2H, d, 35 2,58(3H, s), 3,08(1H, d,J=18Hz),3,45(1H, d,J=18Hz), J=8Hz). 4,58(2H, s), 4,92(1H, d, J=5Hz), 5,17(1H, d, J=14Hz),
5,5-5,8(3H), 6,80(2H, d, J=8,5Hz), 6,87(1H, s), 7,28(1H, s),
d) 7ß-[D-2-(4-Carboxymethoxyphenyl)-2-(6,7-diacetoxy-2- 7,34(2H, d, J=8,5Hz), 8,20(1H, s), 8,42(2H, d, J=7Hz), methyl-4-oxo-4H-l-benzopyran-3-carboxamido)-acetamido]-3- 8,66(1H, s), 9,28(1H, d, J=8Hz), 9,45(2H, d, J=7Hz), (4-carbamoylpyridinium)-methyl-3-cephem-4-carboxylat: 40 10,04(1H, d, J=7Hz).
71 mg der in dem oben beschriebenen Verfahren c) erhaltenen Als nächstes werden antibakterielle Aktivitäten und Ausschei-Verbindung wurden in 5 ml Acetonitril suspendiert, worauf 107 dungsgeschwindigkeiten in Harn von bestimmten erfindungsge-[xl N,0-bis-(Trimethylsilyl)-acetamid zugegeben wurden. Das mässen Verbindungen beschrieben. resultierendeGemischwurdegerührtundmit35mg6,7-Diacet- (1) Antibakterielle Aktivitäten (MIC):
MIC (|xl = ml)
Test-Bakterien
Staph.
Escher.
Kleb.
Proteus
Pseud.
Ser.
Proteus
aureus coli pneumoniae morganii aeruginosa marcescens vulgaris
209-P
NIHJ
EK-6
EP-41
EP-01
ES-75
E-18*
Test-Verbindung
Beispiel 1
25
0,2
<0,05
6,25
<0,05
0,2
-
Beispiel 4
6,25
0,8
<0,05
0,8
<0,05
0,2
-
Beispiel 6
3,13
0,8
<0,05
1,56
<0,05
0,2
-
Beispiel 8
50
0,8
<0,05
1,56
0,1
0,2
-
Beispiel 9
25
0,4
<0,05
1,56
<0,05
0,2
-
Beispiel 10
12,5
0,4
<0,05
3,13
<0,05
0,1
-
Beispiel 11
12,5
0,2
<0,05
0,4
0,1
<0,05
-
Beispiel 12
50
0,4
<0,05
1,56
0,1
<0,05
-
Beispiel 14
25
0,4
<0,05
3,13
0,1
0,2
-
Beispiel 15
100
0,2
<0,05
3,13
0,2
0,1
-
Beispiel 16
100
0,8
0,2
6,25
0,8
0,8
-
Beispiel 17
50
0,8
<0,05
12,5
0,8
1,56
-
Beispiel 20
100
0,8
0,1
6,25
0,8
0,8
-
Beispiel 21
100
0,4
<0,05
3,13
0,2
0,1
0,4
Beispiel 22
100
0,2
<0,05
3,13
0,2
0,1
-
Beispiel 23
100
0,4
<0,05
6,25
0,8
0,8
-
31
656 131
MIC (ni = ml)
Test-Bakterien Staph. Escher. Kleb. Proteus Pseud. Ser. Proteus aureus coli pneumoniae morganii aeruginosa marcescens vulgaris
209-P NIHJ EK-6 EP-41 EP-01 ES-75 E-18*
Test-Verbindung
Beispiel 24
100
0,8
<0,05
12,5
0,8
0,8
3,13
Beispiel 25
100
0,4
<0,05
3,13
0,4
0,1
0,4
Beispiel 27
100
0,4
<0,05
6,25
0,8
0,8
-
Beispiel 28
100
0,8
<0,05
6,25
0,8
0,8
3,13
Beispiel 29
50
0,4
<0,05
12,5
0,2
0,4
-
Beispiel 30
100
0,8
<0,05
6,25
0,4
0,2
0,8
Beispiel 31
50
0,8
<0,05
6,25
0,4
0,4
1,56
Beispiel 33
50
0,8
<0,05
12,5
0,2
0,8
1,56
Beispiel 35
50
0,8
<0,05
12,5
0,2
1,56
-
Beispiel 36
25
0,8
<0,05
12,5
0,1
0,8
-
Beispiel 40
100
0,8
0,1
12,5
0,2
0,6
-
Beispiel 41
50
0,4
<0,05
6,25
0,2
0,4
—
Beispiel 42
100
0,2
<0,05
3,13
0,2
0,2
-
Beispiel 43
100
0,8
<0,05
12,5
0,1
0,2
-
Beispiel 44
25
0,8
<0,05
25
0,1
0,8
-
Beispiel 45
25
0,8
<0,05
6,25
0,1
0,8
-
Beispiel 46
50
0,4
<0,05
25
0,4
0,8
-
Beispiel 48
100
0,2
<0,05
6,25
0,2
0,1
1,56
Beispiel 50
100
1,56
0,1
12,5
0,4
0,8
3,13
Beispiel 51
50
1,56
<0,05
25
0,4
0,8
3,13
Beispiel 53
50
0,4
<0,05
6,25
0,2
0,8
-
Beispiel 55
100
0,4
<0,05
6,25
<0,05
0,4
-
Beispiel 56
25
0,8
<0,05
6,25
0,2
0,8
-
Beispiel 57
50
0,4
<0,05
6,25
0,2
0,4
-
* ß-Lactamase-erzeugende Bakterien
(2) Ausscheidungsgeschwindigkeiten in Harn:
Es wurden männliche ICR-Mäuse mit einem Körpergewicht von 20-30 g verwendet. Jede der Verbindungen wurde in einem M/15 Phosphatpuffer (pH 7,0) gelöst und in einer Menge von 20 mg/kg auf subkutanem Wege verabreicht. Bis 6 h nach der Verabreichung wurde der Harn gesammelt. Die Konzentration der j eweiligen Verbindung wurde durch biochemische Analyse (Agar-well-Methode) unter Verwendung von Pseudomonas aeruginosa als Test-Mikroorganismus bestimmt. Auf der Basis der so bestimmten Konzentration wurde die ausgeschiedene Menge der Verbindung erhalten. Die Ausscheidungsgeschwin-digkeit in Harn wurde dann aus der ausgeschiedenen Menge bezogen auf die verabreichte Menge berechnet.
Verbindung Ausscheidungsgeschwindigkeit in Harn (%) bei Mäusen
Beispiel 8
20
Beispiel 15
32
Beispiel 20
16
Beispiel 25
20
Beispiel 27
30
Beispiel 28
24
Beispiel 40
39
Beispiel 41
74
Beispiel 42
46
Beispiel 43
25
Beispiel 44
40
Beispiel 45
38
Beispiel 46
62
Beispiel 48
45
Beispiel 49
35
Beispiel 51
16
Beispiel 53
13
M

Claims (19)

  1. 656 131
    PATENTANSPRÜCHE 1. Verbindungen der Formel h00c-ch20-/^-ch-c0nh4j nh
    ^3 ,
    cooh
    10
    15
    worin
    Ri Hydroxy, Q-C^Alkanoyloxy oder C1-C4-Alkoxycarbonyl-oxy;
    R2 Wasserstoff oder Methoxy;
    R3 Cx-C4-Alkanoyloxy, eine substituierte oder unsubstituierte 20 Stickstoff enthaltende, heterocyclischeThiogruppe oder substituiertes oder unsubstituiertes Pyridinium, mit der Massgabe, dass R3, wenn es die Bedeutung von substituiertem oder unsubstituiertem Pyridinium hat, ein inneres Salz mitderCarboxygruppeinder4-Stellungdes Cephemkernes 25 bildet; und
    A eine Gruppe der folgenden Formel w .a oder
    30
    35
    40
    45
    50
    worin R4 und R5 jedes für sich Wasserstoff oder Q-C^Alkyl darstellen, bedeuten oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon.
  2. 2. Verbindungennach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet,
    dass R3 Q-C^Alkanoyloxy, eine Stickstoff enthaltende, hetero-cyclische Thiogruppe'oder Pyridinium bedeutet, wobei der hete-rocyclische Kern der Stickstoff enthaltenden heterocyclischen Thiogruppe einer der folgenden Gruppen entspricht: Pyrrolyl, Pyridyl und dessen N-Oxide, Imidazolyl, Pyrazolyl, Pyrimidinyl, Pyridazinyl, Tetrazolo(4,5-b)pyridazinyl, lH-l,2,4-Triazolyl, 4H-1,2,4-Triazolyl, lH-l,2,3-Triazolyl, 2H-l,2,3-Triazolyl, l,2,5,6-Tetrahydro-5,6-dioxo-as-triazinyl, lH-Tetrazolyl, 2H-Tetrazolyl, Thiazolyl, 1,2,3-Thiadiazolyl, 1,2,4-Thiadiazolyl, 1,3,4-Thiadiazolyl, Oxazolyl, 1,3,4-Oxadiazolyl, 1,2,5-Oxadi-azolyl, Morpholino, Benzothiazolyl oder Benzoxazolyl, wobei der heterocyclische Kern und das Pyridinium gegebenenfalls ein-oder mehrfach durch einen der folgenden Substituenten substituiert sein können: Q-C^Alkyl, Carboxyalkyl, Sulfoalkyl, Carboxy, Sulfo, Amino, N,N-Dialkylaminoalkyl, Carbamoyl, Alkylcarbamoyl, Alkoxycarbonyl, Cyano, Hydroxycarbamoyl, 55 N-Hydroxycarbamoylalkyl, Carbamoylalkyl, Dialkylcarbamoyl, N-Hydroxy-N-alkylcarbamoyl, Hydroxy, Hydroxyalkyl und Alkoxycarbonylalkyl; oder ein pharmazeutisch annehmbares
    Salz dieser Verbindungen.
  3. 3. Verbindungen nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, 60 dass R3 Acetoxy, (l-Methyl-5-tetrazolyl)thio, (1-Carboxy-methyl-5-tetrazolyl)thio [5-Methyl-2-(l ,3,4-thiadiazolyl)]thio, [l-(2-N,N-Dimethylaminoäthyl)-5-tetrazolyl]thio, Pyridinium, 4-Carbamoylpyridinium, 4-(2-Sulfoäthyl)-pyridinium, 3-Carba-moylpyridinium oder 4-Carboxypyridinium bedeutet, oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz dieser Verbindungen.
  4. 4. Verbindungen nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet,
    dass A eine Gruppe der folgenden Formeln
    65
    oder bedeutet, oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz dieser Verbindungen.
  5. 5. Verbindungen nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass Rj Hydroxy, Acetoxy oder Äthoxycarbonyloxy bedeutet oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz dieser Verbindungen.
    6.7ß-[D-2-(4-Carboxymethoxyphenyl)-2-(6,7-dihydroxy-2-methyl-4-oxo-4H-l-benzopyran-3-carboxamido)-acetamido]-7a-methoxy-3-(l-carboxymethyl-5-tetrazolyl)thiomethyl-3-cephem-4-carbonsäure oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon als Verbindung nach Anspruch 1.
    7.7ß-[D-2-(4-Carboxymethoxyphenyl)-2-(7,8-dihydroxy-2-methyl-4-oxo-4H-l-benzopyran-3-carboxamido)-acetamido]-7a-methoxy-3-(l-carboxymethyl-5-tetrazolyl)thiomethyl-3-cephem-4-carbonsäure oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon als Verbindung nach Anspruch 1.
    8.7ß-[D-2-(4-Carboxymethoxyphenyl)-2-(6,7-dihydroxy-4-oxo-4H-l-benzopyran-3-carboxamido)-acetamido]-7a-methoxy-3-(l-carboxymethyl-5-tetrazolyl)thiomethyl-3-cephem-4-carbonsäure oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon als Verbindung nach Anspruch 1.
    9.7ß-[D-2-(4-Carboxymethoxyphenyl)-2-(6,7-dihydroxy-2-methyl-4-oxo-4H-l-benzopyran-3-carboxamido)-acetamido]-3-(l-carboxymethyl-5-tetrazolyl)-thiomethyl-3-cephem-4-carbon-säure oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon als Verbindung nach Anspruch 1.
  6. 10.7ß-[D-2-(4-Carboxymethoxyphenyl)-2-(6,7-dihydroxy-4-oxo-4H-l-benzopyran-3-carboxamido)-acetamido]-3-(l-carb-oxymethyl-5-tetrazolyl)-thiomethyl-3-cephem-4-carbonsäure oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon als Verbindung nach Anspruch 1.
  7. 11.7ß-[D-2-(4-CarboxymethoxyphenyI)-2-(6,7-dihydroxy-2-methyl-4-oxo-4H-l-benzopyran-3-carboxamido)-acetamido]-3-(4-carbamoylpyridinium)-methyl-3-cephem-4-carboxylatoder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon als Verbindung nach Anspruch 1.
  8. 12.7ß-[D-2-(4-Carboxymethoxyphenyl)-2-(6,7-dihydroxy-4-oxo-4H-l-benzopyran-3-carboxamido)-acetamido]-3-[4-(2-sul-foäthyl)-pyridinium]-methyl-3-cephem-4-carboxylat oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon als Verbindung nach Anspruch 1.
  9. 13.7ß-[D-2-(4-Carboxymethoxyphenyl)-2-(6,7-dihydroxy-2-methyl-4-oxo-4H-l-benzopyran-3-carboxamido)-acetamido]-3-[4-(2-sulfoäthyl)-pyridinium]-methyl-3-cephem-4-carboxylat oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon als Verbindung nach Anspruch 1.
  10. 14.7ß-[D-2-(4-Carboxymethoxyphenyl)-2-(6,7-dihydroxy-2-methyl-4-oxo-4H-l-benzopyran-3-carboxamido)-acetamido]-7a-methoxy-3-pyridiniummethyl-3-cephem-4-carboxylatoder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon als Verbindung nach Anspruch 1.
  11. 15.7ß-[D-2-(4-Carboxymethoxyphenyl)-2-(6,7-dihydroxy-2-methyl-4-oxo-4H-l-benzopyran-3-carboxamido)-acetamido]-7oc-methoxy-3-(4-carbamoylpyridinium)-methyl-3-cephem-4-carboxylat oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon als Verbindung nach Anspruch 1.
  12. 16.7ß-[D-2-(4-Carboxymethoxyphenyl)-2-(6,7-dihydroxy-2-methyl-4-oxo-4H-l-benzopyran-3-carboxamido)-acetamido]-3-pyridiniummethyl-3-cephem-4-carboxylat oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon als Verbindung nach Anspruch 1.
    3
    656 131
  13. 20. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der Formel
    W !
  14. 17.7ß-[D-2-(4-Carboxymethoxyphenyl)-2-(6,7-dihydroxy-2-methyl-4-oxo-4H-l-benzopyran-3-carboxamido)-acetamido]-3- jj
    (4-carboxypyridinium)-methyl-3-cephem-4-carboxylat oder ein HnnP-fH pharmazeutisch annehmbares Salz davon als Verbindung nach 0
    Anspruch 1. 5
  15. 18.7ß-[D-2-(4-Carboxymethoxyphenyl)-2-(6,7-dihydroxy-2-methyl-4-oxo-4H-l-benzopyran-3-carboxamido)-acetamido]-3-acetoxymethyl-3-cephem-4-carbonsäure oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon als Verbindimg nach Anspruch 1.
  16. 19. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der Formel i°
    h'
    nh io /
    TT]
    cooh hoqc-ch2o-^~^-çh-conh
    §2
    fri
    Ì-ny^CH-I
    cooh ho worin
    R2 Wasserstoff oder Methoxy;
    w R3 Cx-C4-Alkanoyloxy, eine substituierte oder unsubstituierte t Stickstoff enthaltende, heterocyclische Thiogruppe oder substituiertes oder unsubstituiertes Pyridinium, mit der Massgabe, dass R3, wenn es substituiertes oder unsubstituiertes Pyridinium bedeutet, mit der Carboxygruppe in 4-20 Stellung des Cephemkernes ein inneres Salz bildet; und A eine Gruppe der folgenden Formel worin
    Rj Hydroxy, C1-C4-Alkanoyloxy oder Ci-C4-Alkoxycarbonyl- 25 oxy;
    R2 Wasserstoff oder Methoxy;
    R3 Ci-C4-Alkanoyloxy, eine substituierte oder unsubstituierte Stickstoff enthaltende, heterocyclische Thiogruppe öder substituiertes oder unsubstituiertes Pyridinium mit der 30 Massgabe, dass R3, wenn es substituiertes oder unsubstituiertes Pyridinium bedeutet, ein inneres Salz mit der Carboxygruppe in 4-Stellung des Cephemkernes bildet; und
    A eine Gruppe der Formel oder worin R4 und R5 jedes für sich Wasserstoff oder Cx~C4-Alkyl darstellen,
    bedeuten, oder eines pharmazeutisch annehmbaren Salzes davon, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der Formel oder
    35 hq0c-ch?0-/^>-ch-c0nhq2
    nh
    40
    worin R4 und R5 jedes für sich Wasserstoff oder Cx-C4-Alkyl darstellen,
    bedeuten, oder eines pharmazeutisch annehmbaren Salzes davon, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der Formel
    "yxf
    Ao
    'ch-2-R3
    cooh
    45
    Ì2
    50
    HOOC-CH2Qh^^CH-CONH^P^S\
    nh2 i-i^ch2-r3 cooh worin R2 und R3 die oben angegebenen Bedeutungen haben, oder ein Salz davon mit einer Verbindung der Formel cooh worin
    R' x Cx-C4-Alkanoyloxy oder Cx-C4-Alkoxycarbonyloxy bedeutet und
    R2, R3 und A die oben angegebenen Bedeutungen haben, oder ein Salz davon in Gegenwart einer Base hydrolysiert. 21. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der Formel hooc
    -CH,0-/"VCH-
    55
    60
    nh
    %
    R
    Sj°
    R
    conhfc.1,2 /s-.
    chtr-
    cooh worin Rj und A die oben angegebenen Bedeutungen haben, oder einem reaktiven Derivat davon, umsetzt.
    worin
    Rx Hydroxy, Cx-C4-Alkanoyloxy oder Cx-C4-Alkoxycarbonyloxy;
    R2 Wasserstoff oder Methoxy;
    65 R"3 eine substituierte oder unsubstituierte Stickstoff enthaltende, heterocyclische Thiogruppe oder substituiertes oder unsubstituiertes Pyridinium, mit der Massgabe, dass R"3, wenn es substituiertes oder unsubstituiertes Pyridinium
    656 131
    bedeutet, ein inneres Salz mit der Carboxygruppe in 4-Stellung des Cephemkernes bildet; und eine Gruppe der Formel
    oder
  17. 23. Antibakterielle Zubereitung, enthaltend eine therapeutisch wirksame Menge einer Verbindung der Formel
    5 HOOC-CttO-^^-CH-CONH«^ °
    Ah
    10
    worin R4 und R5 j edes für sich Wasserstoff oder Ci-C4-Alkyl darstellen,
    bedeuten, oder eines pharmazeutisch annehmbaren Salzes dieser Verbindung, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der Formel 15
    HOOC-CHO-/~VçH-CONHfc|L_r/S>.
  18. r.
    'ny"CH2_R3 cooh
    -ch?0-^ ^
    r.v An er N>r cooh r
    jDO
    CH,-»'
    20
    wonn
    Rj Hydroxy, Q-C4-Alkanoyloxy oder C1-C4-Alkoxycarbonyl-oxy;
    R2 Wasserstoff oder Methoxy;
    R3 Ci-C4-Alkanoyloxy, eine substituierte oder unsubstituierte Stickstoff enthaltende, heterocyclische Thiogruppe oder substituiertes oder unsubstituiertes Pyridinium, mit der Massgabe, dass R3, wenn es substituiertes oder unsubstituiertes Pyridinium bedeutet, ein inneres Salz mit der Carboxygruppe in 4-Stellung des Cephemkernes bildet; und
    A eine Gruppe der folgenden Formel worinRi, R2 und A die oben angegebenen Bedeutungen haben und R'3 Q-C4-Alkanoyloxy bedeutet, oder ein Salz davon mit einem substituierten oder unsubstituierten Stickstoff enthaltenden, heterocyclischen Thiol oder einem substituierten oder unsubstituierten Pyridin umsetzt.
  19. 22. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der Formel
    %2
    25
    30
    et,
    oder hooc-ch,o-/^Vch-conhkIÌ_i^s>
    N=r I
    nh io" /
    eoo
    H2HET 3S
    worin R4 und R5 jedes für sich Wasserstoff oder C1-C4-Alkyl darstellen, bedeuten, oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon und einen pharmazeutisch annehmbaren Trägerstoff dafür.
CH6649/83A 1982-12-14 1983-12-13 7-carboxymethoxyphenylacetamido-3-cephem-derivate, verfahren zu ihrer herstellung und diese enthaltende antibakterielle zubereitungen. CH656131A5 (de)

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Families Citing this family (16)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5232918A (en) * 1987-07-23 1993-08-03 Imperial Chemical Industries Plc Cephalosporin derivatives
US5328908A (en) * 1988-10-24 1994-07-12 Procter & Gamble Pharmaceuticals, Inc. Antimicrobial quinolone thioureas
US5180719A (en) * 1988-10-24 1993-01-19 Norwich Eaton Pharmaceuticals, Inc. Antimicrobial quinolonyl lactam esters
CA2001203C (en) * 1988-10-24 2001-02-13 Thomas P. Demuth, Jr. Novel antimicrobial dithiocarbamoyl quinolones
US5273973A (en) * 1988-10-24 1993-12-28 Norwich Eaton Pharmaceuticals, Inc. Antimicrobial quinolonyl esters
EP0366189A3 (de) * 1988-10-24 1992-01-02 Norwich Eaton Pharmaceuticals, Inc. Antimikrobielle Lactam-Quinolone
US5491139A (en) * 1988-10-24 1996-02-13 The Procter & Gamble Company Antimicrobial quinolonyl lactams
KR100204987B1 (ko) * 1990-04-18 1999-06-15 제이코버스 코넬리스 레이서 항미생물성 퀴놀로닐 락탐
US5244892A (en) * 1990-10-16 1993-09-14 Kyorin Pharmaceutical Co., Ltd. Cephem compounds, and antibacterial agents
BR9508514A (pt) * 1994-08-02 1997-12-23 Procter & Gamble Processo para fabricação de compostos antimicrobiais
JPH10503521A (ja) * 1994-08-02 1998-03-31 ザ、プロクター、エンド、ギャンブル、カンパニー キノロニルラクタム抗微生物剤の製造方法及び新規中間化合物
AR043050A1 (es) * 2002-09-26 2005-07-13 Rib X Pharmaceuticals Inc Compuestos heterociclicos bifuncionales y metodos para preparar y usar los mismos
KR20060002800A (ko) * 2003-03-05 2006-01-09 립-엑스 파마슈티칼즈, 인크. 이관능성 헤테로시클릭 화합물, 및 그의 제조 및 사용 방법
US20070149463A1 (en) * 2003-10-30 2007-06-28 Oyelere Adegboyega K Bifunctional macrolide heterocyclic compounds and methods of making and using the same
JP2007512256A (ja) * 2003-11-18 2007-05-17 リブ−エックス ファーマシューティカルズ，インコーポレイテッド 二官能性マクロライド複素環化合物ならびにこれらを製造する方法およびこれらを使用する方法
EP1723159B1 (de) * 2004-02-27 2019-06-12 Melinta Therapeutics, Inc. Makrozyklische verbindungen, deren herstellung und verwendung

Family Cites Families (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
AR208171A1 (es) * 1972-09-29 1976-12-09 Ciba Geigy Ag Procedimiento para la obtencion de nuevos derivados del acido cef-3-em-4-carboxilico
US4338439A (en) * 1976-08-26 1982-07-06 Eli Lilly And Company 7-[2-[(Substituted benzoyl]amino]acetamido]cephalosporins
DK548380A (da) * 1980-03-04 1981-09-05 Eisai Co Ltd 7alfa-methoxycephalsporinderivater og fremgangsmaade til fremstilling deraf
US4468394A (en) * 1981-04-02 1984-08-28 Eisai Co., Ltd. Cephalosporin compounds

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