(54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ПРОИЗВОДНЫХ 7КИСЛОТЫ АЦЕТА№ЩО-3-ЦЕФЕМ-КАРБОНОВОЙ Обычно реакцию ведут в таком-растворителе , как aizeTOH, диоксан, ацетонитрил , хлороформ, хлористый метилен хлористый этилен, тетрагидрофуран, этилацетат, диметилформамид, пиридин, или в любом другом органическом растворителе , не оказывающем вредного воздействи на реакцию. К таким растворител м относ тс гидрофильные жидкости , примен .емые в смеси с .водой. Реакцию провод т в присутствии основани , например бикарбоната., щелочного металла, триалкиламина, Ы,Ы-диал килбензиламина, пиридина и т.д. В случае, когда основанием или конденси рующим реагентом вл етс жидкость, то последнюю можно примен ть в качест ве растворител . Температура реакции может широко варьироватьс , обычно процесс провод т при охлаждении или при комнатной температуре в интервале от (-65) до 30°С. Продукт реакции мож но выдел ть обычными способами. Соединени (I) данного изобретени обладают антибактериальной активность и задерживают рост многих микроорганизмов , включа грамположительные и грамотрицательные. Пример 1. А. 2,76 г метилтиоуксусной кислоты и диметилформамид (несколько капель ) добавл ют к 3 г хлористого тио нила и смесь перемешивают при комнат ной температуре. Остаток, полученный после отгонки избытка хлористого тио нила при пониженном давлении, раство р ют в 30 мл безводного ацетона. Отдельно 6,60 г 7-амин-З (2,3,4-тиадиазол-2-ил ) тиометил-З-цефем-4-карбоновой кислоты и 6,0 г бикарбоната натри раствор ют в смеси 90 мл воды и 70 мл ацетона. К этому раствору по капл м при пе ремешивании добавл ют ранее приготов ленный, раствор с температурой (-5)-0°С и смесь перемешивают при комнат ной температуре 2 ч, К реакционной смеси добавл ют 300 мл воды и промывают ее 200 мл этилацетата. Водный слой отдел ют, устанавлива ют рН 2 при добавлении 1 ч. сол ной кислоты и экстрагируют 300 мл этилацетата . Водный слой еще дважды экстрагиру ютэтиладетатом (100 мл). Этилацетат ные экстракты объедин ют, промывают три раза водой и высушивают над суль фатом магни , Затем из раствора отго н ю растворитель, к остатку добавл ют небольшое количество этилацетата и смесь выдерживают в спокойном состо нии . Получают .2,5 г 7-метилтиоаце амидо 3- (1, 3, 4-тиадиазол-2-ил) тио- летил-З-цефем-4-карбоновойКИслоты в виде порошка коричневого цвета. Этот порошок раствор ют в водном растворе бикарбоната натри . Раствор обрабатывшот порошкообразным активированным углем, подкисл ют 1н. сол ной кислотой и экстрагируют этилацетатом . Экстракт высушивсшт и после отгонки растворител при пониженном давлении получают в форме порошка желтого цвета 1,2 г чистого целевого соединени с т.пл. 128-13lC (с разложением ) , Б. 2,6 г метилтиоуксусной кислоты и 3 капли диметилформамида добавл ют к 6 мл хлористого тионила и смесь перемешивают при 40°С 2 ч. После отгонки избытка; хлористого тионила к остатку добавл ют 70 мл ацетона. Отдельно б,8г 7-амии-З-(1-метил-1Н-тетразол-5-ил ) тиометил-3-цефем-4-карбоновой кислоты раствор ют в смеси 75 мл водного раствора 5,9 г бикарбоната натри и 50 мл ацетона. К полученному раствору по капл м при охлаждении добавл ют ацетоновый раствор, полученный ранее, и смесь перемешивают 2 ч. Далее реакционную смесь концентрируют при пониженном давлении. К остатку добавл ют лед ную воду и смесь промывают этилацетатом. Водный раствор подкисл ют 10%-ной сол ной кислотой и экстрагируют этилацетатом . Экстракт промывают водой, обрабатывают порошкообразным активированным углем, высушивают и концентрируют при пониженном давлении. К остатку добавл ют этилацетаФ, отдел ют путем фильтровани кристаллы, выпавшие в осадок, и промывают их эфиром. Получают 4,8 г 7-метил-тиоацетамидо-3 .- (1-метил-1Н-тетразол-5-ил) тиометил-3-цефем-4 карбоновой кислоты с т,пла 81-84°С, В 3,44 г 7-амин-3-(5-метил-1,3,4-тиaдиaзoл-2-ил ) тиометил-З-цефем-4-карбоновой кислоты раствор ют в смеси 12 г триэтнламина, 15 мл ацетона, 15 мл воды и раствор охлаждают до 0, Отдельно 1,59 г метилтиоуксусной кислоты добавл ют к. 80 мл тетрагидрофурана , который предварительно на.гревают с обратным холодильником и перегон ют нгщ алюмогидридом лити , и смесь перемешивают при охлаждении (-20)-(-18)С сухим льдом и ацетоном, К раствору добавл ют 1,6 г триэтиламина и 2,0 ,г изобутилового эфира хлормуравьиной кислоты. Смесь энергично перемешивают и добавл ют к ней в один прием ранее полученный раствор при 0°С, Смесь перемешивают в течение 1 ч и отгон ют растворитель при пониженном давлении и температуре , К остатку добавл ют 30 мл воды, устанавливают рН 8 и раствор промываютэтилацетатом , К. отделенному, водному слою добавл ют 150 мл этилацетата и устанавливают рН 2 при добавлении 2 и, сол ной кислоты. Образовавшийс осадок отфильтровывают и отдел ют этилацетатный слой. Оставшийс водный , слой дважды экстрагируют 50 мл этилацетата и экстракты добавл ют к этил лиотатиому слою, полученному рапеп. Этил ацетатный раствор промывают дваж ды водой и дважды насыценным водным раствором хлористого натри , а затем высушивают над сульфатом магрщ . Рас вор концентрируют при пониженном дав лении и получают 1,9 г 7-метилтиоаце taмидo-3- 5-метил-1,3,4-тиадиазол-2-ил )тиометил-З-цефем-4-карбоновой ки лоты желтовато-коричневого цвета с т.пл. 167-1б8 с (с разложением). Г. 3,45 г смеси 7-амин-З-(3-метил -1,3,4-тиадиазол-5-ил)тиометил-3-цефем-4-карбоновой кислоты, 1,20 г три этиламина, 17,5 мл ацетона и 17,5 мл воды добавл ют к смеси 2,12 г метилтиоуксусной кислоты, 2,74 г изобутил вого эфира хлормуравьиной кислоты, 2,03 г триэтила Ф1на и 80 мл тетрагид рофурана при , Смесь обрабатывают как описано в примере 1 В, и получаю в виде порошка желтого цвета 7-метил тиоацетамидо-3-(З-метил-1,2,4-тиадиа зол- 5-ил) тиометил-3-цефем-4-карбоновую кислоту с т.пл, 179-180с (разложение ) . Д. 7,6 г 7-амин-3-(5-метил-1,3 , 4-тиадиазол-2-ил )-тиометил-З-цефем-4-карбоновой кислоты и 3,0 г мезилуксуСной кислоты используют в качестве исходных продуктов. Реакцию и последующую обработку выполн ют, как описано в примере 1 А, и получают 1,1 г 7-мезилацетамидо-З-(5-метил-1,3,4-тиадиазол-2-ил )тиометил-3-цефем-4-карбоновой кислоты с т.пл, Е. 3,3 г аллилтиоуксусной кислоты добавл ют к 6 мл хлористого тионила, содержащего 3 капли диметилформамида Смесь выдерживают до прекращени выделени пузырьков, а затем нагревают в течение 30 минг при 50°С. Из реакци онной смеси отгон ют избыток хлористого тионила и остаток раствор ют в 70 мл безводного ацетона. Отдельно 75 мл водного раствора 7,6 г 7-амин-З-(5-метил-1,3,4-тиадиазол-2-ил )тиометил-З-цефем-4-карбоновой кислоты и 5,9 г бикарбоната натри добавл ют к 50 tvin ацетона. К полученному раствору по капл м при охлаждении добавл ют ранее полученный раствор и смесь перемешивает 2 ч. Затем эту смесь кoнцeнтpvIpyют, к остатку добавл ют лед ную воду и промывают этилацетатом. Водный раствор подкисл ют 10%-ной сол ной кислотой и экстрагируют этилацетатом. Экстракт промывают водой, высушивают и отгон ют растворитель при пониженном давлении . Получают 5,6 г 7-аллилтиоацета мидо-3-(5-метил-1,3,4-тиадиазол-2-ил тиометил-З-цефем-4-карбоновой кислоты с т.пл. 156-158°С (разложение). ж. Провод т реакцию смеси 2,58 г 7-ам1 Н- 3- ( З-метил-1, 2 ,4-тиадиазол-5-ил )тиометил-З-цефем-4-карбоновой кис лоты, 1,0 г триэтиламина, 15 мл ацето на и 15 мл воды со смо.сьм 1,65 г аллнлтиоуксусной кислоты, 1,70 i- изобутиловото эфира х.порм равьиной кислоты , 1,4 г триэтиламина и 60 мл тетрагидрофурана с последующей обработкой , описанной в примере 1 В. Осажденные кристаллы перекриста.- лизовывают из смеси этилацетата, эфира и ацето- нитрила и получают 1,6 г бесцветной 7-aллилтиoaцeтa идo-3- ( 3-метил- 1 ,2,4-тиадиазол-5-ил )тиометил-3-цефем-4-карбоновой кислоты с т.пл, 114-115°С. 3, Провод т реакцию смеси 2,58 г 7-амин-З-(3-метил-1,2,4-тиадиазол-5-ил )тиометил-З-цефем-4-карбоновой. кислоты, 1,0 г триэтиламина, 15 м.п воды и 15 мл ацетона со смесью 1,65 г 2-пропинилтиоуксусной кислоты, 1,70 г изобутилового зфира хлормуравьиной кислоты, 1,4 г триэтиламина и 60 мл тетрагидрофурана с последующей обработкой , описанной в примере 1 В. Получают 7-(2-пропинил)тиоацетамидо-3- (3-метил-1,2,4-триадиазол-5-ил)тиометил- З-цефем-4-карбоновую кислоту, которую перекристаллиэовывают из смеси этилацетата и эфира и получают зернистые кристаллы желтовато-коричневого цвета чистого целевого соединени (1,75 г) с т. пл. 127-129 С, И. 1,48 г аллилтиола добавл ют к раствору 1,04 г метилата натри в 30 мл безводного метанола, к полученному раствору при перемешивании в атмосфере азота добавл ют 2,15 г оС-бромфенилуксусной кислоты и смесь перемешивают при комнатной температуре 3 ч. Большую, часть метанола удал ют при пониженном давлении, остаток раствор ют в воде и пpo ывaют этилацетатом . Водный слой подкисл ют 2 н, сол ной кислотой и трижды экстрагируют этилацетатом (100 мл). Экстракт промывают водой и высушивают над сульфатом магни . Затем отгон ют этилацетат при пониженном давлении и получают в зкое масло, которое при выдержке превращаетс в кристаллы (1,8 г) 2-аплилтио-2-фенилуксусной кислоты с т.пл. 58-65°С. Провод т реакцию смеси 3,44 г 7-амин-З-(5-метил-1,3,4-тиадиазол-2-ил )тиометил-З-цефем-4-карбоновой ки.лоты, 1,1 г триэтиламина , 10 мл воды и 10 мл ацетона со смесью 2,0 г 2-аллилтио-2-фенилуксусной кислоты, полученной ранее, 1,1 г триэтиламина и 50 мл тетрагидрофурана с последующей обработкой, как описано в примере 1 В. Получают 2-, О г зернистых кристаллов 7-(2-аллилтио-2-фенилацетамидо )-3-(5-метил-1,3,4-тиадиазол-2-ил )тиометил-З-цефем-4-карбоновой кислоты с т.пл. 89-94с (разложение). К. В качестве исходных продуктов примен ют 7-амин-З-(4-метил-4Н-1,2,4-триазол-3-ил )тиометил-З-цефем-4-карбоновую кислоту и метилтиоуксусную кислоту. Реакцию и последующую обработку провод т, как описано в примере I А. Получают 7-метилтиоацетамидо-З- (4-метил-4Н-1,2,4-триазол-З-ил)тиометил-З-цефем-4-карбоновую кислоту с т.пл, 154-159с (разложение), Л. 3,4 г 7-амин-З-(5-метил-1,3,4 -тиадиазол-2-ил)тиометил-З-цефем-4-карбоновой кислоты раствор ют при охла кдении до 0-5°С в смеси ацетона и воды (1:1) (35 мл) и 3,0 г триэтиламина . К этому раствору по капл м при перемешивании и той же температуре в течение 20 мин добавл ют раствор 2,0 г хлористого изопропилтиоацетила в 10 мл безводного ацетона. Во врем добавлени устанавливают рН 7-8 раств.ора триэтиламином. Смесь перемешивают при той же температуре 30 мин, а затем температуру реакции повышают до гомнатной. После отгонки части ацетона при понил енном давлении и температ ре 40 С смесь npotviuBaKiT 50 мл этилацетата, К водному слою добавл ют 80 мл этилацетата и постепенно устанавливают рН 1,8 смеси при добавлении 1 и. сол ной кислоты, Отдел ют фильтрованием выпавшую в осадок не прореагировавшую 7-амин-З- (1,3,4--тиадиазол-2-ил )тиометил-З-цефем-4-карбоновую кислоту , а затем отдел ют этилацетатный слой. Водный слой допол нительно экстрагируют 70 мл этилацетата , этилацетатные экстракты объеди , промывают трижды HacbimeHHbnvi вод ным раствором хлористого натри (30 мл) и высушивают над сульфатом магни . После удалени растворител при пониженном давлении получают 2,8 бесцветных кристаллов 7-изопропилтиоацетамидо-3- (5-метил-1,3,4-тиадиазол -2-ил)тиометил-З-цефем-4-карбоновой кислоты с т.пл, 156-157°С, М, 3,25 г раствора хлористого трет -бутилтиоацетила в 10 мп ацетона добавл ют в течение 5 при перемешивании и охлаждении до температуры от (-5) до к раствору 5,16 г 7-амин-3- (5-метил-1,3,4-тиалиазол-2 -ил)тиометил-З-цефем-4-карбоновой ки лоты в смеси 20 мл ацетона, 30 мл во ды и 4,1 г триэтиламина. Смесь перемешивают 30 мин при той же температу ре, а затем еще 30 мин при комнатной температуре. Затем реакционную смесь дважды промывают 30 мл бензола, и к водному слою добавл ют 150 мл этилац тата. Устанавливают рИ 2 при добавле нии 10%-ной сол ной кислоты и отфиль роБывают 0,75 г выпавшей в осадок не прореагировавшей 7- амин-З- (5 метил -1,3,4-тиадиазол-2-ил)тиометил-З-цефем-4-карбоновой кислоты, Этилацегат ный слой отдел ют, а водный слой дополнит€1льно дважды экстрагируют 50 м этилацетата. Объединенные этилацетат ные экстракты промывают трижды водой (30 мл), дважды насыщенным воднььм раствором хлористого натри и высушн вают над сульфатом магни . После уда ;ктцр растворител получают 4,6 г7 трет -бутилтиоаиетамидо-3- (5-метил 1 ,3,4 тиадиазол-2-ил)тиометил-3-цеФем-4-карбоновой кислоты с т.пл, 154155 С (разложение). Н, 2,1 г раствора хлористого 2-мегилтио-2-метилаиетила в 10 мл безводного ацетона добавл ют в течение примерно 5 мин при перемешивании и охла; щенйи до температуры от (-5) до 0°С к раствору 3,4 г 7-амин-З-(5-метил-1 ,3,4-тиалиазол-2-ил)тиометил-3-цефем-4 карбоновой кислоты в смеси ацетона и водь) (1:1) (35 мл) и 4,0 г триэтиламина. Смесь перемешивают при той же температуре 10 мин, а затем при комнатной температуре еще 20 мин, Часть алетона удал ют при пониженном давлении и температуре и остаток промывают 50 мл этилацетата, К водному слою добавл ют ,50 мл этилацетата и устанавливают рН 2,2 при добавлении 1 н, сол ной,кислоты. Затем отфильтровывают 0,35 г осажденной непрореагировавшей 7-амин-З-(5-метил-1,3,4- тн ади аз ол 2 - ил) тиоме т ил- 3 -цеф ем- 4 -карбоновой кислоты и отдел ют этилацетатный слой. Водный слой дополнительно экстрагируют 50 мл этилацетата . объедин ют оба экстракта, промывают их четыре раза водой (20 мл) и насыщенным водным раствором хлористого натри и высушивают над сульфатом магни . После удалени раотворител при пониженном давлении получают 2,7г кристалло-в 7- (2-метилтио-2-метилацетаждо ) -3-- (5-метил-1, 3, 4-тиадиазол-2-ИЛ ) тиометил-З-цефем-4-карбоновой кислоты . После перекристаллизации из смеси этанола и воды (5:1) получают 1,-95 г целевого соединени с т.пл, 171-171 С. О, Способами, описанными в примерах 1 Л и 1 Н, с применением соответствующих исходных продуктов получают следующие соединени : 7-метилт1-юацетамидо-3- (5-изобутирилоксиметил-1 ,3 г4-тиадиазол-2-ил) тиометил 3-цефем 4-карбонова кислота (масло) и ее натриева соль, т.пл. 200;5 202 С (разложение); 7-метилтиоацетамидо-З-(5-пальмитоилоксиметил-1 ,3-4-тиадиазол-2-ил) тиометил-3--цефем-4-карбонова кислота (порошок) и ее натриева соль, т,1гл, 145-150°С (разложение). П, 3,96 г аллилтиоуксусной кисло™ раствор ют в смеси г триэтиламкна и 15 мл хлористого метилена, К этому раствору по капл м добавл ют 4,22 г хлористого бензола при (-15) (-20)с. Отдельно раствор ют 4,28 г 7-амин-З-метил-З-цефем-4-карбоновой кислоты и 2,42 г триэтилаг ина в смеси 22,5 мл ацетона и 22,5 мл воды, К этому раствору добавл ют ранее полученный раствор при (-10)с и смесь перемешивают при комнатной температуре 10 мин. Затем реакционную смесь промывают 200 мл бензола, устанавливают рН 5-6 водного сло при добавлении 1н. сол ной кислоты и отфильтровыв .ают образовавшийс осадок. Устанавливают рН 1 водного сло при добавлении 1 н. сол ной кислоты и экстрагируют его трижды этилацетатом. Экстракты 5 промывают водой и высу1 ;ивают над сульфатом магни . После отгонки этилацетата получают в виде бесцветного порошка 1,7 г 7-аллилтиоацетамидо-3-метил-3-цефе -4-карбоновой кислоты с т.пл, 10 118-119 С. Р. 5,04 г бензоилметилтиоуксусной кислоты добавл ют к 6 мл хлористого тионила, содержащего 3 капли диметил формамида. Смесь выдерживают при ком натной температуре до прекращени в делени пузырьков, а затем нагревают при 60°С в течение 30 мин. После отгонки избытка хлористого тионила из реакционной смеси остаток раствор ют в 70 мл безводного ацетона. Отдельно 4,3 г 7-амин-З-метил-З-цефем-4-карбоновой кислоты и 75 мл водного раствора карбоната натри (5,9 г) добавл ют к 50 мл ацетона, К этой смеси- по капл м при охлаждении добавл ют ранее приготовленный раствор и смесь перемешивают 2 ч. Затем реакционную смесь концентрируют, к ос татку добавл ют лед ную воду и промывают этилацетатом. Водный раствор под кисл ют 10%-ной сол ной кислотой и экстрагируют этилацетатом. Экстракт промывают водой, высушивают, удал ют растворитель при пониженном давлении и получают 0,9 г 7-бензоилметилтиоаце тамидо-З-метил-З-цефем-4-карбоновой кислоты с т,пл, 120-124 С, С. 7,6 г меркаптоуксусной кислоты а затем 8,0 г сульфида хлористого метилена по капл м при перемешивании и температуре добавл ют в атмосфере азота к раствору 10,2 г гидроокиси кали в воде. Смесь пересмешивают при комнатной температуре 22 ч. Затем ее промывают эфиром, подкисл ют концент- 45
рированной сол ной кислотой и экстрагируют хлороформом. Экстракт промывают насыщенным водны - раствором хлористого натри и высушивают над сульфатом магни . После отгонки растворител получают в виде бесцветного масла 4,4 г метилтиометилтиоуксусной кислоты , ИК спектр: 2680, 2570, 1710, 1420 1295,1200, ИЗО см . Спектр дерного магнитного резонанса (CDCPg /5) 2,17 (ЗН,с) 3,40 (2Н,с) 3,80 (2Н,с) 10,37 (1Н,с), 2,14 г 7-амин-3-метил-3-цефем-4-карбоновой кислоты раствор ют при О°С в 40 мл водного раствора триэтиламина (1,11 г), 1,67 отдельно полученной ранее метилтиометилтиоуксусной кислоты раство р ют в 60 мл безводного тетрагидрофурана и раствор охлаждают до температуры (-17)-(-15)°С, К этому раствору 6686
триэтилалшна и 4,1 г изобутилового эфира хлормуравьиной кислоты, энергично перемешивают и добавл ют в один прием ранее приготовленный раствор 710 добавл ют 1,11 г триэтиламина и 1,5 г изобутилового эфира хлормуравьиной кислоты. К смеси добавл ют по капл м ранее приготовленный раствор при 05°С и смесь перемешивают при комнатной температуре 1 ч.. После отгонки тетрагидрофурана при понгткенном давлении к остатку дооавл ют этчлацетат и смесь подкисл ют концентрированной сол ной кислотой при перемешивании. Затем отдел ют этилацетатный слой, высушивают его над сульфатом магни и отгон ют растворитель. Маслообразный остаток промывают диизопропиловым эфиром, этилацетатом и эфиром и получают порошок светло-желтого цвета ( 0,65 г) 7-метилтиометилтиоацетамз1Д-3-метил-З-цефем-4-карбоновой кислоты с т.пл. 140°С (разложение). Т. Смесь 1,01 г меркаптоуксусной кислоты, 1,5 г бензамидометанола и 100 мг паратолуолсульфокислоты нагревают 2 ч с обратным холодильником на масл ной бане при 120с, Затем реакционную смесь раствор ют в этилацетате и высушивают. После удалени растворител при пониженном давлении получают 1,6 г бензамидометилтиоуксусной кислоты в виде масла. (ИК спектр пленка) 3450, 2650, 2550, 1730,1640, 1580, 1535, 1490, 1375, 1265, 1245, 1150, 1045, 720, 695 см ; спектр ЯМР ( ceace.S) з,40(2н,с) 4,бь(2н,д) 6 Гц 7,25-7,56(-2Н,м), 7,677 ,93(ЗН,м). 11,9(1Н,с). 4,3 г 7-амин-З-метил-З-цефем-4-карбоновой кислоты раствор ют в смеси 2,02 г триэтнламина, 20 мл ацетона мл воды и раствор охлаждают до О С. 6,/5 г отдельно полученной ранее бензамидометилтиоуксусной кислоты добавл ют к 100 мл тетрагидрофурана , который предварительно нагревают с обратным холодильником и перегон ют над алюмогидридом лити , и смесь перемешивают при охлаждении (от -20 до -18°С) смесью сухого льда с ацетоном . Затем к-смеси добавл ют 3,04 г при ОС. Перемгливание продолжают 1 ч, а затем отгон ют растворитель при пониженном давлении и температуре ниже 40°С, К остатку добавл ют 30 мл воды, устанавливают рН 8 смеси и промывают ее этилацетатом. К водному раствору добавл ют 150 мл этилацетата и устанавливают рН 2 водного сло при добавлении 2 н. сол ной кислоты. Образовавшийс осадок отфильтровывают и отдел ют этилацетатный слой. Оставшийс водный слой экстрагируют этилацетатом дважды (50 Kin) и экстракты добавл ют к ранее отделенному ацетатному слою. Раствор дважды промывают водой и насыщенным водным раствором хлористого натри , высушивают над сульфатом магни и концентрируют при пониженном давлении. Получают 4,4 г 7-бензамидометплтиоацетамидо-З-метил -З-цефем-4-карбоновой кислоты с т.пл 95-97°С, У. 2,14 г 7-амин-З-метил-З-цефем-4-карбоновой кислоты раствор ют в смеси 1,2 г триэтилс1мина, 15 мл воды и 15 мл ацетона и раствор охлаждают до . 1,95 г 2-пропинилтиоуксусной кисло ты раствор ют в 70 мл безводного тетрагидрофурана и к раствору добавл ют 1,8 г триэтиламина и 2,05 г изобутилового эфира хлормуравьиной кислоты и смесь перемешивают, К этой смеси добавл ют за один прием и при перемешивании ранее приготовленный раствор пр ( . Перемешивание продолжают при комнатной температуре в течение 10 ми затем реакционную смесь концентрируют при пониженном давлении. К остатк добавл ют 150 мл этилацетата, смесь подкисл ют разбавленной сол ной кислотой и отдел ют этилацетатный слой. Экстракт промывают насыщенным водным раствором хлористого натри , высушивают над сульфатом магни и выпарива ют растворитель. Получают 1,0 г 7-(2 -пропинил)тиоацетамидо-3-метил-З-цефем-4-карбоновой кислоты с т,пл, 133°С (разложение). Ф. 2,14 г 7-амин 3-метил-З-цефем-4-карбоновой кислоты раствор ют в смеси 1,1 г триэтиламина, 10 мл воды и 10 мл ацетона. Этот раствор добавл ют при О °С к раствору, содержа1цему 3,1 г 2-аллилтис-2-фенилуксусной кис лоты, 2,0 г изобутилово.го эфира хлор муравьиной кислоты, 1,6 г триэтилагли на и 60 мл тетрагидрофурана и смесь перемешивают при комнатной температу ре в течение 2 ч. Затем отфильтровывают образовавшийс осадок и фильтра концентрируют при пониженном давлении и температуре 40°С. К остатку до бавл ют 20 мл воды и к водному раствору добавл ют 150 мл этилацетата. Устанавливают рН 2 смеси при добавле нии 2 н. сол ной кислоты. Водный сло отдел ют и дважды экстрагируют 50 мл этилацетата,Этилацетатный экстракт д бавл ют к ранее пол ченному этилацетатному раствору, промывают водой и два;;щы насыщенным водным раствором хлористого натри , а затем высушивают , над сульфатом магни . Остаток, по лученньгй после отгонки этилацетата, при пониженном обрабатывают смесью этилацетата и эфира и получают 1,2 г 7-(2-аплилтил-2-фениладетамид )-2-метил-З-цефем-4-карбоновой кислоты с т,пл. 68-73°С, X, 1,7 г 7-амин-3-метил-3-цефем -4-карб6новой кислоты раствор ют в смеси 1,0 г триэтиламина, 15 мл воды и 15 мл ацетона. Отдельно 1,9 г цис-стирилтиоуксуд ной кислоты раствор ют в 60 мл безводно1 (3 тетраги,дн)1уисп;а , К г-ас i.-itA добавл ют 1,3 г TpH3TVTjinMMii--i и 1,4 г изобутилового эфира хлормуравьиной кислоты при (-20)с при энергичном перемешивании в течение 3 мин. К смеси за один прием добавл ют ранее полученный раствор при ()С и энергичном перемешивании, которое продолжают в течение 1 ч при комнатной температуре . Затем реакционную смесь концентрируют при пониженном давлении и температуре 40С, остаток промывают этилацетатом и добавл ют к нему этилацетат . Устанавливают рН 2 смеси при добавлении 10%-ной сол ной кислоты при 5°С. Отделив этилацетатный слой, водный слой экстрагируют этилацетатом. Экстракт добавл ют к ранее полученному этилацетатному слою, промывают водой и высушивают над сульфатом магни . После отгонки растворител при пониженном давлении получают маслообразный остаток, который обрабатывают диизопропиловым эфиром и этилацетатом. Получают 1,0 г 7-(циc-cтиpилтиoaцeтaтaмидo-3-мeтил-3-цeфeм-4-кapбoнoвoй кислоты с т.ап. 142-14бС (разложение ) . Ц. Следующие соединени были получены при применении процедур, описанных в примерах 1 А-1 Н или 1 П - 1 X, применив соответствующие исходные продукты: 7-метилтиоацетамидо-З-(2-оксиэтил)-тиометил-З-цефем-4-карбонова кислота с т.пл. 134-138°С; 7-аллилтиоацетамидо-З-(2-оксиэтил) Тиометил-З-цефем-4-карбонова кислота в виде гидроскопического порошка ИК спектр (Нуджол) 3350, 1780,1720, 1665, 1525 см- . Ч. К раствору 10 г 2-метилтио-2-фенилуксусной кислоты в 100 мл хпористого метилена и 5 мл уксусной кислоты при добавл ют 6,5 мг вольФра1 ата натри и 6 мл перекиси водорода . Температуру полученной смеси поддерживают равной 3°С при перемешивании до исчезновени исходных продуктов , К полученной реакционной смеси добавл ют воду и хлористый метилен и подвергают ее перегонке. Остаток сильно подкисл ют и после добавлени хлористого натри экстрагируют четыре раза этилацетатом. Экстракт высушивают над сульфатом магни и отгон ют растворитель. Остаток пер.екристаллиэовывают из хлористого метилена и получают 7 г 2-метансульфинил-2-фенилуксусной кислоты с т,пл. 123-126°С. 198 мг кислоты и 100 мг триэтиламина раствор ют в 5 мл хлористого метилена. Полученный раствор по капл м добавл ют в течение 10 мин к охлажденному до температуры (-65)-(-60)°С раствору 136 мг изобутилового эфира хлормуравьиной кислоты в 5 мл хлористого метилена . Полученную смесь перемеишвают 30 мин, а затем по капл м добавл n ют к ней раствор 344 мг 7-амин-З (5 -метил-1 ,3,4-тиадиазол-2-ил)тиометил -З-цефем-4-карбоновой кислоты и двух мол льных эквивалентов ее бис-триметилcилилaцeтa идa в 5 мл хлористого метилена при температуре (-65) (-60)°С. Полученную смеоь переменина ют 2 ч. Затем к реакционной до бавл ют 10 мл водного раствора бикар боната натри , отдел ют водный слой с помощью делительной воронки и экст рагируют постепенно этилацетатом, по держива нейтральную реакцию среды 10%-ной сол ной кислотой. Экстракт в сушивают над сульфатом магни , отгон ют растворитель и к остатку добавл ют эфир, в котором его измельчают до порошкообразного состо ни . Порошок отфильтровывают и получают L1G мг 7- (2-метансульфинил-2-фенилацетамид)-3- (5-метил-1,3,4-тиадиазод-2-ил)тио метил-З-цефем-4-карбоновой кислоты с т. ил. 110-130°С ИК спектр (Нуджол) 3300, 1785, 1715, 1680 см , спектр ЯМР (DjO + ЫаСОз,5) 2,51.(СрЗН), 2,72 (с, ЗН) , 3,75, 3,42 (ЛВ-кв ,. 2Н, СТ 17 Гц) , 4,00 (д, 1Н. 3 13 Гц), 4,50(д, 1Н, 3 13 Гц) 5,10(д, 1Н, 3 4,4 Гц), 5,68(д, 1Н. 3 4,5 Гц). Ш, При процедурах, описанных в при мерах 1А-1Н, 1П-1Х или 14, 7-метансульфинилацетамидо-3-(5-метил-1 ,3,4-тиадиазол-2-ил) тиометил-3-цефем-4-карбоновую кислоту с т.пл 11/119°С (разложение) получают при приме нении 7-амин-З-(5-метил-1;3,4-тиадиа зол-2-ил) тиометил-З-цефем-4 -карбоновой кислоты и метансульфинилуксусной кислоты в качестве исходных продуктов Пример 2. А, 3,18 г метилтиоуксусной кислоты раствор ют в 3,4 г триэтиламинаг к раствору добавл ют 4,22 г хлористого бензоила при (-10 ) - (-1 5 )С и смесь перемешивают при этой температуре 20 мин. Отдельно 5,45 г 7-а :иноцефадоспор новой кислоты раствор ют в смеси 2,42 г триэтиламина, 10 мл ацетона и 10 мл воды и смесь охлаждают до (-5) (-10)С. К этой смеси по капл м добав л ют, ранее приготовленный раствор при температуре (-5)-(-10)°С, поддержива рН 7,5-8 при добавлении триэтил амина. Реакционную смесь прогиывают бензолом. Устанавливают рН 4 водного раствора и отфильтровывают осадок. Фильтрат промывают трижды эфиром, устанавливают рН 1 и трижды экстрагируют этилацетатом. Экстракт промывают водой, высушивают над сульфатом магни и отгон ют этилаиетат при пониже ном давлении. Полученный порошок белого цвета промывают смесью этилацетата и эфира и получают 3,4 г 7-метил тиоацетамидоцефалопорановой кислоты с т.пл, 164°С (разложение), 720 мг кислоты и 340 мг бикарбоната натри раствор ют в фосфатном Эуфере (рН 5i,2f30 iviJ;),. К раствору добавл ют 330 мг 4-мегил 4Н-1 - 2,4-триазол-3-тиола и перемешиз ют прл 60-65 С 4,5 ч« 35те.м ее охлакдают, устанавливают рН 1-2 10%-KOVi ссл гой кислотой, пролгывазот этилацетатсм полвергают лиофилизацкк, К остатку доеэБЛ ют 70 г.ш ацетона ; : :ф -Л7ТровыБа10т неpacTBOpiii- .rae веидествс. После отгонки ацетона остаток прогрызают небольшим количеством ацетона, а затег- небольшим количеством воды и получают 260 г.-ш 7-метилтиоацетамидо-З-(4-метил-4Н-1 ,2,4-тиазол-З-ил)тиометил-3-цефеим-4-карбоновой кислоты с т.пл. 154159 С (оазложение. ИК спектр . ., , : 1765,1700 (плечо ; 1650/спектр (-(П„0 + f NaHCOj) 2,17(3d,c) 3,33(2Н,с)г 3,38 (IH, д) , 3 17 Гц) , 3,-70 (ЗН,с) , 3,77(1Н.д, 3 13 ГЦ 3,86 (1Н, д, , Гц) 4,30(1Н, д,Л 13 Гц) 5,08 (1К, д, J 4,5 Га), 5,58(1Н, д, Л 4,5 Гц) , 8,50 (lii, с , Б, 15 г 3-(-оксиацетил)дитнокарба10 мин добавл ют при 0-5 С к смеси 20 мл серной кислотн и 100 млэтилацетата и смесь перемеи:и ::от при указанной температуре в тс-:сние 1 ч, Злтем ее вь;лиБа.;-зт в 1 л зт-:. sieTaTa, промывают касмденнкт ЕОГ::; М раствором х-ло-рисгого четри к зкс;-iiinB акт над сульфатом магни , Пос:;е .глленк растворито: при понижен;:ом лазлении пслучают 3,7 г 5-оксг:мети;- -1 , 3, 4-тиадиазол 2-тиола с т . шь 1 20--1 2 . К раствору 5,0 г полученного 5-окснметил-1 ,3,4-тиадиазол-2-тиола Е 50 мл пиридина по К5пл : при пере ещ 1:Еании и . О-5 С дс5 Ел ют Е тачание 30 Раствор переме:.;1 ва:ОТ 30 при той же температуре и 2 ч при комнаткой TSvinepaiApe, После добазлени 100 мд Еоды ,реакц ;онг-:ую смесь концентрирует на вод ной бане при температуре 50 °С npiL пониженном давлении, К маслообразному остатку добавл ют 100 мд холодной воды, а затем при перемешивании прг- комнатной теимпературе 9,3 г бикарбоната натри . Перемешивание при этой те Лпературе продолжают. 2,5 ч, зате м реакционную смесь промывают эф-иром, подкисл ют 10%-ной сол ной кислотой и экстрагируют эфиром. Экстракт пpoгvивaют водой , высушивают и перегон ют. Получают 7,7 г маслообразного остатка, который хроматографируют на 100 г сидикагед , .примен смесь бензода и хлороформа (7:3) дл про влени , и получают Б виде масла 4,0 г чистого 5-изсбутир.илоксиметил-1 , 3,4-тиадиазод-2-тиода, Спектр ЯМР () 1,23(6Н, Д, 3 7 Гц), 2, 54 (1Н, KB, 3 7 Гц) 5,1 (2Н,, с) 1 . Раствор 2,50 г полученного ранее 5-изобутирилметил-1,3,4-тиадиазол-2-тиола в 5 мл ацетона добавл ют к раствору 3,60 г 7-метилтиоацетамидоцефалоспорановой кислоты, полученной как описано в примере 2 А, и 1,68 г бикарбоната натри в 75 млфосфатного буфера (рН 6,4) и смесь перемешива ют 7 ч при 65°С. Затем реакционную смесь охлаждают и промывают этилацет том. Устанавливают рН 2 водного сло при добавлении разбавленной сол ной кислоты и экстрагируют этилацетатом. Экстракт промывают водой, высуцдавают концентрируют и получают в виде масла 4,0 г 7-метилтиоацетамидо-З-(5-изобутирилоксиметил-1 ,3,4-тиадиазол-2-ил )тиометил-З-цефем-4-карбоновой кислоты Это масло хроматографируют на силикагеле, примен смесь этилацетата , хлоооформа и уксусной кислоты (20:20:1) дл про влени , и элюат раздел ют на фракции по 50 мл. Фракции от S до 10 собирают и концентрируют . После растворени остатка в 80 мл метанола к раствору при охлаждении добавл ют раствор 16 мл ot-этил гексаноата натри и выдерживают его до образовани кристаллического осадка . Полученные кристаллы отфильтровывают , промывают холодным метанолом и эфиром, высушивают и получают 1,81 г натриевой соли 7-метилтиоацетамидо- 3-(5-изобутирилоксиметил-1,3,4-тиади&зол 2-ил )тиометил-3-цефем-4-карбо новой кислоты, т.пл. 200,5-202°С (разложение)в В, Следующие соединени были получены при процедурах, описанных в примерах 2 А и 2 Б с применением соответствующих исходных продуктов: 7-метилтиоацетамидо-З-(1,3,4-тиадиазол-2-ил )тиометил-З-цефем-4-карбо нова кислота с т.пл, 12б 131С (раз ложение) ; 7-метилтиоацетамидо-З-(1-метил-1Н -тетразол-5-ил)-тиометил-З-цефем-J-карбонова кислота с т,пл, 81-84 С; 7-метилтиоацетамидо-З-(5-метил-1, 3,4-тиадиазол-2-ил)тиомётил-3-цефем-4;-карбонова кислота с т.пл.167-16И ( разложение); 7-метилтиоацетамидо-З-(З-метил-1, 2,4-тиадиазол-5-ил) -тиометил-3-цефем -4-карбонова кислота с т.пл, 179180- С (разложение) J 7-метилацетамидо-З-(5-метил-1,3,4-тиадиазол-2-ил )тиометил-З-цефем-4-карбонова кислота с т, пл, 155161°С; -аллилтиоацетаМидо-З-- (5-метил-1, 3,4-тиадиазол-2-ил)тиометил-3-цефем-4-карбонова кислота с т.ши 156ise c (разложение); 7-аллилтиоацетамидо-3- ( 3-метил-1, 2,4-тиадиазол-5-ил)-тиометил-3-цефем-4-карбонова кислота с , 114ll5°Ci 1- (2--пропинилтиое1цетамидо) -3- (3-. -метил-1,2,4-тиадиазол-5-ил)тиометил 716 -3 цефем-4-карбонова кислота с т.пл. 127-129С; 7--(2-аллилтио-2-фен -;лацетамидо) -3- (5-метил-1,3,4-тиадиазол-2-ил)тиометил-З-цефем-4-карбонова кислота с т.пл. 89-94 С (разложение); 7-изопропилтиоацетамидо-З-(5-метил-1 ,3, 4-тиaдиaзo -2-ил) -тиометил-3-цефа .м-4-карбонова кислота с т.пл, 156157 С; 7-трет-бутилацетамило-З-(5-метил-1 ,3,4-тиадиазол-2-ил)тиометил-3-цефем-4-карбонова кислота с т.пл. 154155 С (разложение); 7- (2-метилтио-2-метилацетамид)-3i ( 5-мети л-1, 3 , 4-тиадиазол-2-ил ) тиометил-З-цефем-4-карбонова кислота с т.пл. 1 7 1-17 , 7-метилтиоацетамидо-З-(5-пальмитоилоксиметил-1 ,3,4-тиадиазол-2-ил) тиометил- 3 цефем- 4 -карбонова кислота (порошок) и ее натриева соль, т.пл, 145-150°С (разложение). Г, 6,88 г 7-(2-метилтиоацетамид) цефалоспорановой кислоты, полученной, как описано в примере 2 А, раствор ют в 20 мл водного раствора 1,68 г бикарбоната натри К раствору добавл ют при перемешивании 120 мл фосфатного буфера (рН 6,86) и 4,68 г 2-меркаптоэтанола и смесь перемешивают в течение 4 ч при 60°С, поддержива рН 6,56 ,8, После охлаждени реакционной смеси устанавливают рН 8-9 и промывают ее этилацетатом. Устанавливают рН 2 водного раствора и экстрагируют этилацетатом. Экстракт промывают водой , а затем насыщенным водным раствором хлористого натри и высушивают. После отгонки растворител при пониженном давлении получают 0,2 г 7-(2-метилтиоацетами1 3- 2-оксиэтил ) тиометил-З-цефем-4-карбоновой кислоты г. т.пл. 134-138С. ИК cneKTpV ;; , 3310, 1775, 1655. 1530. JL 7,73 г 7-(2-аллилтиоацетамид) цефалоспорановой кислоты раствор ют в 20 МП водного раствора 1,68 г бикарбоната натри . К раствору добавл ют 6,2 г 2-меркаптоэтанола, 120 мл фосфатного буфера (рН 6,8) и водный раствор бикарбоната натри и смесь перемешивают 2 ч при , поддержива рН 6,4-6,5, Устанавливают рН 7,5 бикарбонатом натри и реакционную смесь промывают этилацетатом, К водному слою добавл ют этилацетат и устанавливают рН 4-5 при добавлении сол ной кислоты, Этилацетатный слой отдел ют, промывают водой.и насыщенным водным раствором хлористого натри . После отгонки растворител получают в виде гигроскопического порошка 4,2 г 7-(2-аллилтиоацетамид )-3 -(2-оксиэтил)тиометил- З-цефем-4-карбоновой кислоты, ИК спектрO if см :3350, 1780, 1720, 1665, 1
Е, Смешанный ангидрид 2-метансудьфонил-2-фени .пу ксусной кислоты, приготовленный из 2-метансульфинил-2-фенилуксусной кислоты, как описано в примере 14 /в хлористом метилене при (-78)°С в присутствии изобутилового эфира хлормуравьиной кислоты добавл ют сразу k 7-амино-цефалоспораноБой кислоте, котора растворена в хлористом метилене и охлаждена до (-78)°С в присутствии триметилсилилацетамида. Образовавшуюс 7-{2-метансульфинил-2-фенилацетамид )цефсшоспорановую кислоту обрабатывают 5-метил-1,3,4-тиадиазол-2-тиолом , как описано в примерах 2 А и 2 Б, Получают 7-(2-метансульфинил-2-фенилацетамид )-3-{5-мети -1,3,4-тиадиазол-2-ил)тиометил-3-цефем-4-карбоновую кислоту с т.пл. 110 130с. ИК спектр (Нуджол) 3300, 178 1715, 1680 см ; спектр ЯМР (D2O + + NaHCOj, S-) 2,51, (с, ЗН), 2,72 ( с,ЗН), 3,75, 3,42 (АВ-кв, 2Н, Л 17 Гц), 4,00 (д, П, Гц) 4,50 (д, 1Н, 3 13 Гц), 5,10 (д, 1Н 3 4,5 Гц), 5,68 (д, 1Н, 3 5 Гц) Ж.Смешанный ангидрид метансульфи нилуксусной кислоты в хлористом метилене при (-78)°С в присутствии изобутилового эфира хлормуравьиной кислоты добавл ют сразу к 7-аминоцефалоспорановой кислоте, растворенной в хлористом метилене, охлажденной до (-78)°С в присутствии триметилсклилацетаь1ида. Полученную 7-метансульфинилацетамидоцефалоспорановую кислоту обрабатывают 5-метил-1,3,4-тиадиазол-2-тиолом, как описано в примерах 2 А и 2 Б, и получают 7-метансульфинилацета мидо-3- (5-метил-1 ,3,4-тиадиазол-2-ил)тиометил-3-цефем-4 карбоновую кислоту с т.пл. 117-119 с (разложение). Пример 3. А. Раствор 9,25 г хлористого пальмитоила в 25 мл безводного хлористого метилена по капл м при охлаждении льдом добавл ют к раствору 5 г 7-метилтиоацетамидо-3- (5-оксиметил-1,3,4-тиадиазол-2-ил )тиометил-З-цефем-4карбоновой кислоты в 50 мл безводного пиридина. Раствор перемешивают 3,5 ч при той же температуре и 2 ч при комнатной температуре. Реакционную смесь выливают в смесь 300 мл лед ной воды и 400 мл этилацетата, устанавливают рН 1-2 10%-ной сол ной кислотой и отдел ют этилацетатный слой. Водный слой экстрагируют этилацетатом и объедин ют зтилацетатные экстракты, которые промывают 5%-ной сол ной кислотой и водой и высушивают над сульфатом магни . Остаток, полученный после удалени растворител при пониженном давлении, раствор ют в хлороформе. Этот раствор хроматографи руют на 100 г силикагел , примен хлороформ в качестве про вител , и элюируют смесью метанола и хлороформа
(1:5). Получают в виде порошка 5,7 г 7-метилтиоацетамидо-3-(5-пальмитоилоксиметил-1 ,3,4-тиадиазол-2-ил)-тиометил-З-цефем-4-карбоновой кислоты. Порошок раствор ют S 60 мл безводного ацетона и к раствору добавл уот оС-этигексаноат натрк . Кристаллы, образовавшиес после выдержки в течение 1015 ч в холодном месте, отфильтровывают , ацетоном и получают 3,58 г натриевой соли 7-метилтиоацетамидо-3- (5-пальмитоилоксиметил-1,3,4-тиадиазол-2-ил )тиометил-З-цефем-4-карбоновой кислоты с т.пл, 145-150с (разложение).
Б, При процедуре, описанной в приере ЗА, из соответствующих исходных родуктов получают следующие соединеи ; 7-метилтиоацетамидо-З-(5-изобутиилоксиметил-1 ,3,4-тиадиазол-2-ил) иометил-З-цефем-4-карбонова кислоа (в виде масла) и ее натриева оль, т.пл. 200,5-202°С (разложение), изобретени 1.Способ получени производных 7-ацетамидо-З-цефем-карбоновой кислоты общей формулы R2-:K-CH-CONH -jj/ }о -NyJ-CHj-Ki е R - Н, группа -S-CH.,-CH ОН, группа R - п тичленна гетероциклическа группа, содержаща 3 или 4 атома азота и замещенна группой СН,, п тичленна гетероциклическа группа, содержаща 2 атома азота и 1 атом серы, незамещенна или замещенна группой СН или группой CHjOCOy, где У-изо-C .,,H-, или н-С 2-пропинил,бензоиламинометил, С -С -алкил, аллил, группа-. CgHgCOCHj-, CgHs- -, , причем,когда R водород , Rg не вл етс С -Сд-алкилом; водород, метил или фенил; группа - S -,-SO, -SO, тличающийс тем, что 7мино-3-цефем-карбоновую кислоту обй формулы .CHe-R, е R. - имеет указанные значени , двергают взаимодействию с замещенй уксусной кислотой общей формулы Rj X СН (Rj) -СООН е имеют указанные значе- , в среде органического растворитев присутствии основани и процесс дут при (-65)-30 С.