JPS58183692A - β−ラクタム抗菌剤、それらの製造方法およびそれらを含有する組成物 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は抗菌活性を有し、動物の感染症特にヒトを含む
哺乳動物の感染症を治療するのに価値があるβ−ラクタ
ム訪導体に関するものである。特に本発明はアシルアミ
ノミｌ鎖にピラゾリノン基を有するβ−ラクタム銹導体
に関する。本発明はまたそのような化合物の製造方法お
よびそれらを含有する医薬組成物に関するものである。

本発明は式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容し得
る壇または生体内で加水分解し得るエステルを提供する
。

瞭　リ （式中　Ｒ１はフェニル、置換フェニルまたは酸素、硫
黄または窒素から選ばれる３個以下の異種原子を含みヒ
ドロキシ、アミノ、ハロゲンまたは２ ｏｌ−、フルコキシで任意に置換されている５員または
６員の複素環であり； Ｘは 會表わし、ここでＲはメチルまたはアセチルであり　Ｂ
ｓおよびＲ１は同一または異なって各々水素、アリール
基、ヘテロシクリル基または１個のアリール基またはへ
テロシクリル基で任意に置換されている０１−６アルキ
ル基であり、セしてＲ４は水素、Ｏｌ−一アルキルカル
２ニル基、７１７−４基、ヘテロシクリル基または１個
のアリール基またはへテロシクリル基で任意に置換され
ている０１−＠アルキル基であり； ＢＳは水素、メトキシまたは−ＮＨＯＩ（Ｏ＠表わし；
そしてＹは であり、ここでｙｌは＆索、硫黄または−ＣＨ，−であ
り、Ｚは水素、ハロゲンまたはＣ１−４アルコキシ、−
ＣＨ，Ｑまたは−ＣＨ＝ＣＨ−Ｑのような有機基であり
、ここでＱは水素、ハロゲン、ヒドロキシ、メルカプト
、シアノ、カルゼキシ、カルノ々モイルオキシ、カルｄ
？ン酸エステルｈ　Ｃ１４アルキルオキシ、アシルオキ
シ、アリール、炭素経由で結合したヘテロシクリル基、
ヘテロシクリルチオ基または窒素経由で結合した窒素含
有へテロシクリル基を表わす。） Ｙは適当には−８Ｃ（ＣＨ３）２　　、　８　　ＣＨｚ
　　＊−８−ＯＨ雪−Ｃ（ＣＨ２Ｑ）＝または一〇−Ｃ
Ｈ，−Ｃ（ＣＨ，Ｑ）＝である。

式中の化合物においてＹは−８−Ｃ（ＣＨｓ）ｓ−およ
び−８ＯＨ２０（ＯＨ２Ｑ）＝であるものが好ましく、
すなわち式（Ｉｌの化合物はペニシリンおよびセファロ
スポリンの誘導体である場合が好ましい。

Ｙについて特に好ましいものは−８−０（ＯＨｓ）ｚ−
である。

Ｒ５は適当には水素であり、メトキシでありあるいは−
Ｎｌ（ＯＨＯである。

Ｂ！、Ｂ３およびＲ４は適当には全てが水素原子である
とは限らない。

−Ｂｍ　、　Ｒ３およびＲ４は適当には全てが０１−６
アルキル基であるとは限らない。

Ｂ２．Ｂ３および几４のうちの少なくとも１つは水素ま
たは０１−６アルキル基であることが好ましい。

ＭｌｍおよびＲ４のうちの少なくとも１つは水素または
０１＝６アルキル基でないことが好ましい。

几１のための置換フェニル基は適当には０１−＠アｓｐ
　＃　ｐｗ　、７エユル、ハロゲン０ドロア″３キ７−
ｔ　ミノ、ニトロ、ヒドロキシ、０１−　　アルキルカ
ルＩニルオキシ、カルｌキシ、０１−６アルコキシカル
ｙＪｚニル、ハロ（０１−一　）アルキル、オキソ（Ｏ
ｔｓｌアルキル、０１−６アルキルカル２ニル、アリー
ルオキシ、アラルキルオキシ、アリールカルＩニル、Ｃ
Ｈ，アルキルアミノまたはシ（０，−、）アルキルアミ
ノから選ばれる３個以下の基で置換された７エ二ル基で
ある。

有利に＃’ＡＬＬ”ｔｉフェニル、４−ヒドロキシ７エ
二ルまたは３．４−ジ瞳換フェニル（ここでその置換基
は同一または異なって塩素、ヒドロキシ、アセトキシお
よびメトキシから選ばれる）または酸素、硫黄または窒
素から選ばれる３個以下の異種原子を含みヒドロキシア
ミノ、ハロゲンまたは０μ６アルコキシで任意に置換さ
れている５員または６員の複素法である。

薬学的に許容できて生体内加水分解可能なエステル基の
例としてはヒトの体内で容易に分解してもとの酸または
その塩を遊離するものであり、たとえばアセトキシメチ
ル、ビ／々ロイルオキシメチル、α−アセトキシエチル
およびα−ピノ々ロイルオキシエチルのようなアシルオ
キシアルキル基；エトキンカルｉニルオキシメチルおよ
びα−エトギシ力ルｌン二ルオキシエチルのようなアル
コキシカルボニルオキシアルキル基；ジメチルアミノメ
チル、ジメチルアミノエチル、ジエチルアミノメチルお
よびジエチルアミノエチルのようなジアルキルアミノア
ルキル基：およびフタリジルやジメトキシフタリジルの
ようなラクトン基が含まれる。

式（Ｉ）の化合物の薬学的に許容し得る場にはアルミニ
ウムのような金属塩、ナトリウムまたはカリウムのよう
なアルカリ金属塩、カルシウムまたはマグネシウムのよ
うなアルカリ土類金Ｈｍおよびアンモニウムまたは置換
アンモニウム塩が含まれ。

その置換アンモニウム塩には例えばトリエチルアミンの
ような低級アルキルアミン類；２−ヒドロキシエチルア
ミン、ヒス−（２−ヒドロキシエチル）　７　ミノ１１
）！Ｊ−（２−ヒドロキシエチル）アミンのようなヒド
ロキシ−低級アルキルアミン類：ビシクロヘキシルアミ
ンのよ５１Ｒシクロアル□キルアミン類を有するもの、
あるいはプロ力イン；ジペンジルビベリジン；Ｎ−堅ン
ジル−β−７エネチルアミン：デヒドロアビエチルアミ
ンＨＮ。

Ｎビスデヒドロアビエチルアミン；エチレンジアミン；
またはピリジン、コリジンまたはキノリンのようなピリ
ジン型の塩基を有するものがある。

式（Ｉ）において拳の印を付けた炭素原子は不整炭素原
子であり、この化合物はその位置にり、ＬまたはＤＬの
立体配ｔｆヲもつ側鎖から誘導することができる。化合
物（Ｉ）の全ての形が本発明に包含される。適当には串
の印を付けた炭素原子はＤ−立体配置から誘導され、こ
れはＤ−ペニシリンと呼ばれている。

式（Ｉｌの化合物のうちである化合物は二つまたはそれ
以上の互変異性体を生じ、これらもまた本発明の範囲内
に含まれるものである。

式（Ｉｌにおいて、基Ｒ１は好ましくはフェニル、４−
ヒドロキシフェニル、３．４−）ヒドロキシフェニル、
２−チェニル、３−チェニルｔタハ２−アミノー４−チ
アゾリルである。

本明細備中で”アリ−＃“という用語が使用される場合
に、それは３個以下のハロゲン％　０１＠アルキル％　
Ｃ１−６アルコキシ、ハロ（０１−ａ）アルキル、ヒド
ロキシ、アミノ、カルボキシ、０１６アルコキシカルｌ
ニル、０１−、アルコキシカルボニル−（ＣＩ、）フル
キル、ニトロ、スルホ７アミド、０！１アルキルカルボ
ニル、アミド（−０ＯＮｔ（２）または０１−６アルキ
ルアミノで任ｆｉに置換されているフェニルおよびナフ
チル全包含する。

”へテロシクリル”という用語は酸素、窒素および硫黄
から選ばれる異種原子を４個まで環中に含み、３個以下
のハロゲン、０１−６アルキル、０１−１フルコキシ、
７１０（Ｏｔ−６）アルキル、ヒドロキシ、アミノ、カ
ル２キシｂ　０１１１アルコキシカルボニル、０１−、
フルコキシ力ルゼニル（０トｓｌアルキル、アリール、
オキソ、ニトロ、スルホンアミＦ％０１−６アルキルカ
ルゼニル、了ミドまたは０ト、アルキルアミノで任意に
置換されている単環または融合環を意味する。

本明細書中で”ハロゲン”という用語が便用さねる場合
はもし他に定義がなければそれはフッ素、塙素、臭素お
よびヨウ素であり、好ましくは塩素および臭素である。

本明細書中で６力ルＮ７Ｍエステル”といつ用語が使用
される場合に、もし他に定義がなげればそれは適当には
０１−６アルキルエステルを包含する。

本明＃ｌｌＩ書中で１アシルオキシ”という用語が使用
される場合に、もし他に定義がなければ適当に）１０ｓ
ｓアルキルカルＩニルオキシ基を包ｉする。

Ｉｔ”、Ｒ”およびＲ４のための適当なＯｌ−・アルキ
ル基は直鎖でも分枝鎖でもよく、メチル、エチル、ＥＩ
−またはイソ−ゾロピル、ｎ−１島ｅ　Ｑ−。

イソ−またはｔｅ自−ブチルを包含する。０ド・アルキ
ル基が１個の置換基をもつ場合に、Ｒ”　　。

ＴＬｓおよびＲ４のための好ましい０−、アルキル基は
メチル、エチルおよびｎ−ゾロピルである。

本発明の範囲内で特に好ましいＲ１は水素、メチルおよ
びエチルである。

本発明の範囲内で特に好ましいＲ３はメチル、　□エチ
ルおよびフェニルである。

本発明の範囲内で特に好ましいＲ４は水素、メチル、エ
チルおよびフェニルである。

本発明のβ−ラクタム抗生物質は医薬組成物として使用
するものであるから、それらは実質的に純粋な形、例え
ば少なくとも５０％の純度、もつと適当には少なくとも
７５％の純度、好ましくは少なくとも９５％の純度（％
はｗ　ｔ　／　ｗ　を基準である）で提供され、このこ
とは容易に理解されるだろう。純度の低い化合物製品は
医薬組成物に使用できるもつと純度の高いもの全製造す
るのに使用することができる。本発明の中間化合物の純
度は限定的なものではないが、実質的に純粋な形のもの
の方が！−ラクタム抗生物質に関して好ましいと容易に
理解されるだろう、有利には、できるならいつでも、本
発明の化合物は結晶形で製造される。

いくつかの本発明化合物は水を含有する溶媒から結晶化
あるいは再結晶化することができる。そのような場合に
水利の水が生成される。本発明はその範囲内に凍結乾燥
のような方法で製造できる変化量の水を含有する化合物
だけでなく化学量論的水和物をも含むものである。

式＋Ｉ）の化合物のＱについての適当な基はアセトキシ
基、ヘテロシクリルチオ基および窒素経由で結合した窒
素含有へテロシクリル基である。

ヘテロシクリルチオ基は適当には式−８−Ｈｅｔにより
表わされる。ここで″［（ｅｔ″はＮ、０およびＳから
選ばれる１〜４個の異種原子會含む５員または６員の複
素環であり、これは未置換であるかまた）’：ｌ０ｔｓ
アルキル％０１−８　アルコキシ、ヒドロキシアルキル
、Ｏ１＠アルケニル、アルコキシアルキル、カルブキシ
アルキル、スルホニルアルキル、カルバモイルアルキル
、トリフルオロメチル、ヒドロキシ、ハロゲン、オキソ
、（ｌｔ換）アミノアルキルおよびカルブキシアルキル
から選ばれる１個または２個の基で置換されており２個
の置換基は結合して複素環または炭素環の残基全形成す
ることもできる。

’Ｈｅｔ″′の例には未置換および置換のイミダゾリル
、ドリアゾリル、テトラゾリル、チアゾリル、チアジア
ゾリル、チアトリアゾリル、オキサシリル、トリアジニ
ルおよびオキサジアゾリルが含まれる。

適当な′″Ｈｅｔ’は未置換および置換の１，２゜３−
トリアゾリル；１　．２．４−）リアゾリル：テトラゾ
リル；オキサシリル；チアゾリル；ｌ。

３．４−オキサジアゾリル；１，３ｊ４−チアジアゾリ
ルまたは１，２．４−チアゾリルである。

好ましくはへテロシクリルチオ基はｌ−メチフレー力ル
ゼキシメチル−１１１−テトラゾール−５−イルチオま
たは６−ヒドロキシ−２−メチル−５−オキソ−２１（
−１、２、４−１−リアジン−３−イルチオである。

窒素経由で結合した窒素含有へテロシクリル基は適当に
は任意に置換されたピリジニウム基であり、そのピリジ
ニウム基は適等には０トロアルキルｍ　０１＠アルコキ
シ、ヒドロキシアルキル、Ｏ，−ａγルケニル、アルコ
キシアルキル、カルブキシアルキル、スルボニルアルキ
ル、カルノ々モイルメチル、カルバモイル、トリスルオ
０フ１チ４、ヒドロキシ、ハロゲン、オキソおよびアミ
ノアルキルから選ばれる１個または２個の基により置換
されている。

本発明の範囲内の一つの好ましい群は式（社）の化合物
またはその薬学的に許容し得る塩またはその生体内で加
水分解し得るエステルを提供する。

Ｒ，ｔ （式中、Ｒ’　　、Ｒ１、ＩＬ”　　、Ｒ４おｊＴＩＵ
先ｔＣ定義した通りである。） 本発明の範囲内の特定化合物には次の化合物、その薬学
的に許容し得る塩およびその生体内で加水分解し得るエ
ステルが宮まれる。

ａ）　　６β−ＣＤ、２−（２，３−ジメチル−１−フ
ェニル−３−ビｙゾ＋）ノー５−オン−４−カルｌニル
アミノ）−２−フェニル〕アセトアミドペニシラン酸； ６β−（Ｄ、２−（２，３−ジメチル−１−７ヱニルー
３−ピラゾリン−５−オン−４−力ル〆ニルアミノ）−
２−（４−ヒドロキシフェニル）〕アセトアミドペニシ
ラン酸；６β−（Ｄ、２−（２−フェニル−３−ピラゾ
リン−５−オン−４−カルボニルアミノ）−２−フェニ
ル〕アセトアミトヘニシラン＃：および ｂ）　　６β−ＣＤ、２−（２Ｈ，３−ヒドロキシ−２
−フェニルヒラソール−４−１フルホニルアミノ）−２
−フェニル〕アセトアミドペニシラン酸； ６β−［１）　、　２−　（２Ｈ、３−メトキン−２−
フェニルヒラソール−４−カルボニルアミノ−２−フェ
ニル〕アセトアミドペニシラン酸；ｆｉβ−（Ｄ　、　
２−（２−−’−チルー３−メチルー１−（４−ニトロ
フェニル）−３−ピラゾリン−５−オン−４−カルゼニ
ル了−ｆ／）−２−フェニル〕アセトアミドペニシラン
酸；６β−（１）　、　２−（２−エチル−３−メチル
−１−（ｌ　４−アミノフェニル）−３−ピラゾリン−
５−オン−４−カルｌニルアミノ）−ｚ−フェニル〕ア
セトアンドペニシラン酸；６β−（Ｄ、２−（２−メチ
ル−１−フェニル−３−ピラゾリン−５−オン−４−カ
ルボニル７　ｉ　／　）　−２−フェニル〕アセトアミ
ドペニシラン酸； ６β−（Ｄ、２−（１−ベンジル−２−メチル−３−ビ
ラゾリン−５−オン−４−カルボニルアミノ）−２−フ
ェニル〕アセトアミドペニシラン酸； ６β−（Ｄｊ２−（２，３−ジメチル−１−（４−ブロ
モフェニル）−３−ピラゾリン−５−オン−４−カルボ
ニルアミノ）−２−フェニル〕アセトアミドペニシラン
酸； ６β−（Ｄ、２−（２−（４−ニトロフェニル）−３−
ピラゾリン−５−オン−４−カルボニル７　ミ／　）　
−２−フェニル〕アセトアミドベニ７ラン酸； ６β−（Ｄ、２−（２−（４−アミノフェニル〕−３−
ピラゾリン−５−オン−４−カルｌニルアミノ）−２−
フェニル〕アセトアミドペニシラン酸； ６β−（Ｄ、２−（２−（４−ニトロフェニル）−３−
ピラゾリン−５−オン−４−カルボニル７ミ／）−２−
（４−ヒドロキシフェニル）〕アセトアミドペニシラン
酸； ６β−［：Ｄ、２−（２−（４−アミノフェニル）−３
−ピラゾリン−５−オン−４−カルボニル７ミ／）−２
−（４−とドロキシフェニル）〕アセトアミドベニ７ラ
ン酸： ６β−（Ｄ　、　２−　（３−メチル−２−フェニル−
３−ビラゾリン−５−オン−４−カルボニルアミノ）−
２−フェニル〕アセトアミドペニシランｍ； ６β−（Ｄ、２−（４−ヒドロキシフェール−３−ビ５
ゾ＋）ノー５−オン−４−カルボニ２ルアミノ）−２−
７エール〕アセトアミドペニシラン酸； ６β−（Ｄ、２−（２−ｐ−ブロモフェニル−３−ビ５
ゾ’）ノー５−オン−４−カルぎニルアミノ）−２−フ
ェニル〕アセトアミドペニシラン酸； ７β−［Ｄ、２−（２−ｐ−ニトロフェニル−３−ビ５
ゾ＋）ノー５−オン−４−カルＩニル７　ｉ　／　）　
−２−フェニル］アセトアミドー３−アセトキシメチル
セフ−３−エム−４−カル２ン醗； ７、＆−（Ｉ）、２−（２−１）−アミノフェニル−３
−ビ”））”リン−５−オン−４−カルボニル７ミ））
−２−フェニル〕アセトアミドー３−アセト奇ジメチル
セフ−３−エム−４−カル？ン＃： ６β−（Ｄ、２−（２−（４−メトキシフェニル〕−ピ
ラゾール−３−イン−５−オン−４−力ルぎニル７ミ／
）−２−フェニル〕アセトアミドペニシラン醒； ６β−（Ｄ、２−（（Ｉｆ（）−３−メトキシ−１−（
４−ニトロフェニル〕ピラゾールー４−カルｉニルアミ
ノ）−２−フェニル〕アセトアミドペニシラン酸； ６β−（Ｄ、２−（（Ｉｆ（）−１−（４−アミノフェ
ニル）−３−メトキシピラゾール−４−カル訃ニル７ｉ
／　）−２−フェニル〕アセトアミドペニシラン酸： ６β−ＣＤ、２−（２−（４−メチルフェニル〕ピラゾ
ールー３−イン−５−オン−４−カルｌニルアミノ）−
２−フェニル〕アセトアミドペニシラン酸； ６β−（Ｄ、２−（２−（ｐ−４−ヒドロキシ−ｎ　−
１チル−１−アミノ］フェニルビラソールー３−イン−
５−オン−４−カルゼニルアミノ）−２−フェニル〕ア
セトアミドベニ７ラン酸。

式（Ｉｌの化合物＃Ｊ式０１Ｄ： ｌＬ６　　ｋ（ （式中、アミノ基はアシル化反応を行わしめる基で任意
に置換されており　Ｂｔは式（Ｉｌに関して定義した通
りでありどの反応性のＩｌ置換基保護されていてよく、
そしてＲは水素またはカルボキシルー保護基である。） の化合物を酸Ｘ−００，Ｈ（ここでＸは先に定義した通
りであり、反応性の基はいずれも保循されていてよい。

）のＮ−アシル化誘導体と反応させ、その後必要に応じ
て次の工程： Ｉ）　カルボキシル−保護基Ｂ　ｘ　１除去するこ１ と； ＋１）ＩＩＪ基の保護基を除去すること；１１１）　　
あるＺ基を別の異なるＺ基に変換するとと；１い　生成
物を塩または生体内で加水分解し得るエステルに変換す
るコト； のうちのてつまたはそれ以上を実施することにより製造
することができる。

式［相］の出発物質のアミン基上に任意に存在しかつア
シル化反応を行わしめる適当な基にはＮ−シリル基Ｃ例
えばトリメチルシリルのようなト１）アルキルシリル基
）および式−Ｐ、　ＲＢ　　の基（ここｆＲａＨアルキ
ル、）−ロアルキル、アＩＪ　　／し。

アラルキル、アルコキシ、ノ１０アルコキシ、アリール
オキシ、アラルキルオキシまたはジアルキルアミノ基で
あり、ＹＬｂｉｌｌ、ｆＬａと同じかまたは・・ロゲン
であハあるいはｆＬａとＲｂは一緒になって環を形成し
、そのような適当なリン含有基は２ 式（至）の基−００２Ｒｘのための適当な刀ルｌキシル
ー保ａｍ導体にはカル１７酸の塩およびエステル訪導体
が含まれる。その誘導体は好ましくは反応の後の段階で
賽易に開裂することができるものでおる。適当な寝には
ナトリウム、カリウムおよびリチウムのような金属塩お
よびトリ低級アルキルアミン、Ｎ−エチルピペリジン、
２．６−ルチジン、ピリジン、Ｎ−メチルピロリジンお
よびジメチルピペラジンのような第三級アミン塩が含ま
れる。好ましい塩はトリエチルアミン塩である。

適当なエステル形成−力ルメキシル保護基は通常の条件
下に除去することができるものである。

几　のためのそのような基にはベンジル、ｐ−メトキシ
ベンジル、２，４．６−）リメチルペンジル、３．５−
ジ−ｔ−ブチル−４−ヒドロキシベンジル、ペンツイル
メチル、ｐ−ニトロベンジル、４−ピリジルメチル、２
，２．２−）！Ｊジクロロチル、２，２．２−）リブロ
モエチル、ジフェニルメチル、ＭＪフェニルメチル、ア
ダマンチル、２−ベンジルオキシフェニル、４−メチル
チオフェニル、テトラヒドロンルー２−イル、テトラヒ
ドロヒラン−２−（ル、ペンタクロロフェニル、アリル
ｓ　　Ｐ−）ルエンスルホニルエチル、／）＃ジメチル
、上記のようなシリルまたはリン含有基、式−Ｎ＝ＯＨ
Ｈのオキシム基（ここでに０はアリールまたはへテロシ
クリル基である）または上記のような生体内で加水分解
し得るエステル基が含まれる。

カルボキシル基は特定のＨｘ基に適した通常の方法、例
えば酸または塩基触媒による加水分解、酵素による加水
分解あるいは水素添加により上記のエステル類から再生
することができる。

上記方法においてはｔＩＩＩＸ　−００ａ　Ｈの反応性
Ｎ−アシル化誘導体が使用される。反応性誘導体の選択
はもちろんその−の置換基の化学的性質により影響を受
けるだろう。

適当なＮ−アシル化誘導体には麺ハ隣・ゲン化物、□好
ましくは酸塩化物または酸臭化物が含まれる。

酸ハロゲン化物でのアシル化はそのアシル化反応で遊離
するハロゲン化水素を結合する酸結合剤。

例えばトリエチルアミンやジメチルアニリンのような第
三級アミン、炭酸カルシウムや重炭酸ナトリウムのよう
な無機塩基またはオキシランの存在下に行うことができ
る。オキシランは好ましくはエチレンオキシドやプロピ
レンオキシドのような（０１−ｓ）−１，２，アルキレ
ンオキシドである。

酸ハロゲン化物を使用してのアシル化反応は水性アセト
ン、水性テトラヒドロフラン、酢酸エチル、ジメチルア
セトアミド、ジメチルホルムアミド、アセトニトリル、
ジクロロメタン、ｌ、２−ジクロロエタンまたはこれら
の混合物のような水性あるいは非水性媒体中で−５０Ｃ
〜＋５ａＣ１好ましくは一り０℃〜＋２０Ｃの温度で実
施される。

もう一つの方法としてはその反応は水不混和性の溶媒（
特にメチルインブチルケトンまたは酢酸ブチルのような
脂肪族エステルあるいは脂肪族ケトン）の不安定なエマ
ルジョン中で実施することができる。

酸ハロゲン化物は＃Ｘ　　００ｓ　Ｈまたはその塩を五
塩化リン、塩化チオニルまたｔｊｔａ化オキサリルのよ
うなハロゲン化剤（例えば［素化剤や臭素化剤）と反応
させることにより製造することができる。

また、酸ハロゲン化物は弐Ｘ−ｔ（（ここでｘｌま先に
定義した通りであり、反応性の基はどれも保護されてい
てもよい）の化合物をホスゲンと反応させることにより
Ｉ１１！造される。

ｒＲＸ−００，１（のもう一つのＮ−アシル化酵導体は
対称酸無水物または混合＃無水物であってもよい。適当
な混合酸無水物はアルコキシホルミック無水物または例
えば炭酸モノエステル、トリメチル酢酸、チオ酢酸、ジ
フェニル酢酸、安息香酸、燐酸、亜燐酸またはｐ−１ル
エンスルボン酸のような芳香族スルホン酸との酸無水物
である。対称酸無水物が使用される場合には、その反応
は触媒としての２．６−ルチジンの存在下に行われる。

酸Ｘ−００，Ｈの別のＮ−アシル化誘導体は酸アジド二
または２−メルカプトピリジン、ンアノメタノール、ｐ
−二トロフェノール、２，４−ジニトロフェノール、チ
オフェノール、ペンタクロロフェノールを含むへロフェ
ノール類、モノメトキシフェノール、Ｎ−ヒドロキシキ
ノリンイ（１または８−ヒドロキシキノリンとのエステ
ルのような活性エステル類；またはＮ−アシルザッカリ
ンやＮ−アシル７タルイミドのようなアミド類：また＃
ｉ酸Ｘ−００ｘＨとオキシムとの反応により製造される
アルキリデンイミノエステルである。

［Ｘ−００，Ｈの他の反応性Ｎ−アシル化誘導体には縮
合剤とのその場での反応により生成する反応性中間体が
含まれ、その縮合剤には例えばＮ。

Ｎ−ジエチル−、ジプロピル−またはジイソゾロビルカ
ル２ジイミドあるいはＮ−エチル−Ｎ／−ジメチルアミ
ノプロピルカル２ジイミドのようなカルデジイミド類；
　Ｎ　、　Ｎ’　−力ルぎニルジインダゾールまたはＮ
　、　Ｎ’−カルゼニルジトリアゾールのような適当な
カルボニル化合物−Ｎ−エチル−５−フェニルイソキサ
シリニウム−３−スルホン酸塩ヤたはＮ−１−ブチル−
５−メチルインキ　□サシリニウム過塩素酸塩のような
インキサゾリニ＋７ム塩；またはＮ−エトキシカルボニ
ル−２−工）キシ−１，２，−ジヒドロキノリンのよう
すＮ　−アルコキシ力ルゼニルー２−フルコキシ−１，
２−ジヒドロキノリンがある。他の縮合剤にはルイス酸
（例えばＢＢｒ３　０ｓ　Ｈｓ　）　＊　　またはジエ
チルホスホリルシアニドのような燐酸縮合剤が含まれる
。その縮合反応は有利には塩化メチレン、ジメチルホル
ムアミド、アセトニトリル、アルコール、ベンゼン、ジ
オキサンまたはテトラヒドロフランのような有機反応媒
体中で実施される。

＃Ｘ−００２Ｆ（およびそのＮ−アシル化誘導体は新規
化合物であり本発明のもう一つの面を形成するものであ
る。

疑いを避けるために酸Ｘ　−００，Ｈは次式の酸を意味
する。

（式中　ＲＹ、几１．Ｒ１および几４は先に定義した通
りである。） 式［相］の中間化合物は式債： Ｒ”　　Ｈ （式中、アｉ）基はアシル化反応を行わしめる基で任意
に置換されており、ＲＸおよびＹは上記式（Ｉ）に関し
て定義した通りである。）の化合物を式（Ｖ）： Ｒ’　　ＯＨ００＊　　Ｈ（Ｖ　） ＨＲＹ （式中　Ｒ１は式（Ｉ）に関して定義した通りでありこ
の中の反応性の基はどれも保護されていてよく。

ＢＹはアミノ保護基である。） の酸のＮ−アシル化誘導体と反応させ、その後保護基Ｒ
ｉ除去することにより製造することができる。

適当なＮ−アシル化誘導体、カルＩキシル保護基および
反応条件は先に述べた通りのものを包含する。

適当なアミノ保護基は分子の残りの部分を開裂すること
なく通常の条件下に除去することかできる当該技術分野
において公知のものである。

式（Ｉ）の化合物はまた先に記載した弐■の化合物を式
（６）： ％式％ （式中　Ｒ１およびＸは式（Ｉｌに関して定義した通り
であり、この中の反応性の基はどれも保護されていてよ
い、） の酸のＮ−アシル化誘導体と反応させ、その後必要に応
じて次の工程： １）　カルｌンキシル保饅基Ｒｔ″除去すること；１１
）側鎖基上の保護基を除去すること；１）あるＺ基を別
の異なる２基に変換すること；ｌｖ）　　生成物１塩ま
たは生体内で加水分解し得るエステルに変換すること； のうちの一つまたはそれ以上倉夾施することにより製造
することがでとる。

酸（９）およびそのＮ−アシル化誘導体は新規化合物で
あり、このこと１１本発明のもう一つの面金形成するも
のである。

牛Ｏ ＃例は式ＭＤ： ＮＨ。

（式中、アミノ基はアシル化反応を行わしめる基で任意
に置換されておＪ）、ＢｌおよびａＸは先に定義した通
りである。） のアミノ酸を酸Ｘ−００，ｔ（（Ｘは先に定義した通り
）のＮ−アシル化誘導体と反応させて製造することがで
きる。

本発明はさらに式（皿）： Ｎ−１−１２リ （式中の反応性の基はどれも検層されていてよい。）の
化合物をホルミル化し、その稜必要に応じて次の工程： １）　カルゼキシル保護基Ｒｘを除去すること；ｌ）　
側鎖基上の保護基を除去することニー）　あるＺ基を別
の異なるＺ基に変換すること：Ｉｖ）　　生成物金塩ま
たは生体内で加水分解し得るエステルに変換すること； のうちの一つまたはそれ以上全実施することからなる式
（ＩＩの化合物（ここで几シは−Ｎｔ（０１−１０であ
る〕の装造方法を提供するものである。

適当なホルミル化剤には＠酸酢酸無水物のような混合酸
無水物が含まれる。反応は適当には第三級塩基の存在下
にジクロロメタン、クロロホルム。

ジメチルホルムアミド、テトラヒドロフラン、ヘキサメ
チルホスホルアミドまたはジメチルスルホ牟シトのよう
な中性溶媒中−５０℃〜３０℃の温度で夾施することか
できる。その反応に使用する好ましい第三級塩基はピリ
ジン、ルチジンまたはピコリンのようなピリジン型の塩
基である。

式（■）の化合物は式（■〕： ８Ｒ６Ｈ （式中、Ｙ、Ｘ、Ｒ’およびＢＸは先に足腰した通りで
あり％Ｉｔ６は０１−６アルキル、アリールまたはベン
ジルである。） の対応化合物を無水アンモニア、アンモニウム塩または
式（Ｘ）： Ｒ’　　　ＮＨｘ　　　　　　　（Ｘ）（式中、几７は
４ンジルのような除去可能な保護基である。） のアミンと金属イオン（例えば水銀、銀、タリウム、鉛
または銅）の住在下に反応させ、その稜必要なら保護基
を除去することにより製造することができる。

Ｒ６のための適当なアルキル基の例にはメチル、エチル
、ｎ−またはイソ−プロピル、およびｎ＋。

５ｅｅ−、イソ−またはｔａｒｔ−ブチルのような０１
−６アルキル基がある。

Ｒ−のための好ましいアルキル基はメチルである。

アリール基Ｂｓの適当な例には０１−、アルキル、０１
−６アルコキシハロゲンまたはニトロで任意に置換され
ているフェニルが含まれる。

Ｒ・のための好ましいアリール基はフェニル、０−。

ｍ−またはｐ−メチルフェニル、ｏ−、ｍ−’ｊたはｐ
−ニトロフェニル、％Ｋｐ−メｆ−ルフェニルである。

その反応を行うのに適した溶媒は例えばジエチルエーテ
ル、テトラヒドロフラン、ジメチルホルムアミド、メタ
ノールお上びヘキサメチルホスホルアミドがある。その
反応は一般に不活性雰囲気下に低温から中温すなわち一
１００℃〜３０℃の温変で実施される。その反応過程は
薄層クロマトグラフィーのような慣用法により追跡して
、反応混合物中に最適量の生成物が生じた時終了させる
ことができる。

上記方法で使用するための好ましい金属イオンは第二水
銀イオン、適切には酢酸第二水銀の形をしているもので
ある。

式■の中間化合物は水銀、銀、アルミニウム、鉛または
銅のような金属イオンの存在下に大関）の化合物の製法
のところで先に述べた条件と類似した反応条件でメタノ
ールと反応させることにより　Ｂｉがメトキシである式
（Ｉ）の化合物に変換することができる。

先に述べた式ＣｖＡ）の化合物およびＲ′がメトキシで
ある式（Ｉ）の化合物の襲造工程はイミン中間体金経て
進行するということが理解されるだろう。

そして、そのような中間体を経て進行する他の工程もま
たここに包含されるものである。

弐■の中間化合物は適当には式＠： ５４１１°　□ の化合物を先に述べた方法を使用して式（５）の酸でア
シル化することにより製造される。

本発明の範囲内のもう一つの群の式（ＸＩＩＩ）：Ｉｔ
’　　Ｈ （式中、ｙｌ、Ｈｅｔ″　ＢｌおよびＢｓは先に定義し
に通りである。） の化合物は式（ＸＲ７）ニ ア 些Ｓ　μ （式中、Ｙ’　　、”Ｈａｔ’、Ｒ”お裏びＲ−ま先に
定義した通りである。） の化合物は式（ＸＭ）： 〆 ８ （式中、Ｙｌ　、Ｘ、Ｉｌｌ　、Ｒ’　　＃　ヨヒＲｘ
ハ先に定義した通りであり、この中の反応性の基はいず
れも保護されていてよいおよびＸＲ４は残基である。）
の化合物を式Ｈｅｔ　８Ｈのチオールと反応させること
により製造することができる。（但しＲ７がアシルオキ
シ基である場合には一００２Ｒｘは遊離酸形またはその
塩でなければならない。）追油な退去基Ｒ７にはヨウ素
または臭素のようなハロゲンあるいはアセチルオキシ基
のようなアシルオキシ基がある。

チオールＨｅｔ８Ｈは遊離の化合物またはナトリウムや
カリウムのようなアルカリ金属との塩の形で反応するこ
とかできる。この反応は望ましくは溶媒中で行われる。

例えば水、あるいはジメチルホルムアンド、ジメチルア
セトアミド、ジオキサン、アセトン、アルコール、１．
２−−／りＥ’ｌロエタン、アセトニトリル、ジメチル
スルホキシド、テトラヒドロフランまたはこれらの混合
物のような出発化合物に不活性な有機溶掘管使用するこ
とができる。反応温度および時間は各種の要因の中でと
りわけ出発吻合物と使用する溶媒とに依存しているが、
一般にその反応は０−１００℃の範囲の所定温度で２，
３時間〜数日間の所定時間の間行われる。望ましくはそ
の反応は９８３〜７の間で実施される。

チオ化合物が酸化しないようにその反応は窒素ガスのよ
うな不活性ガス雰囲気中で行うことが有利である。

本発明の範囲内のもう一つの群の式（ＸＶ）：（式中、
Ｒ１、ｇ＊　、　Ｒ５およびＹｌは先に定義した通りで
あり　Ｂｌｌは任意に置換されているピリジニウム基で
ある。） の化合物は先に足腰した通りの式（ＸＩＶ）の化合物を
適当に置換されているピリジンと反応させることにより
製造できる。

ピリジンとの反応は適当には水のような極性溶媒中アル
カリ金属チオシアネートまたはアルカリ金属ハロゲン化
物（例えばヨウ化ナトリウム）のような触媒の存在下に
実施される。

本発明による抗生物質はヒトや家畜の医薬として使用す
るのに便利な方法で投与するように配合することができ
、それ故本発明はその範囲内に上記式Ｉ１１の化合物と
製剤用の担体または稀釈剤とからなる医薬組成物を含む
ものである。

その医薬組成物は経口、外用も＾は非経口のようなどん
な経路による投与に対しで′も配合するこイニ とがでとる０組成物は錠剤カプセル剤、粉剤、顆粒剤、
ロゼンジ剤、クリーム剤、また゛は経口また投与用の錠
剤およびカプセλ剤１よ単位榔与表示シロップ、アラビ
アゴム、ゼラチン、ソルビトール、トラガントまたはポ
リビニルピロリドン；増１剤、例えばラクトース、糖、
とうもろこし澱粉、リン酸力ルンウム、ソルビトールま
たはグリンン；滑沢剤、例えばステアリン酸マグネシウ
ム、メルク、ポリエチレングリコールまたはソリカニ崩
壊剤、例えばじゃがいも澱粉二または許各できる湿潤剤
、例えばラウリル硫酸ナトリウム；のような慣用の稀釈
剤を含有することができる。錠剤は通常の製薬業務にお
いてよく知られた方法に従って剤皮で被包することかで
きる。経口の液状製剤１ま例えば水性または油状の懸濁
剤、液剤、乳剤、シロップ剤またはエリキシル剤の剤形
會とることかでき、あるいは使用前に水や他の適当なビ
ヒクルで片時調製するための乾燥製品として提供するこ
ともできる。そのような液状製剤は懸濁化剤、例エバソ
ルビトール、メチルセルロース、クルコースンロツフ、
セラチン、とドロキシエチルセルロース、カルボキシメ
チルセルロース、ステアリン酸アルミニウムゲルまたは
水素化食用脂肪；乳化剤、例えばレシチン、ソルビタン
モノオレエートまたはアラビアゴム；非水性ビヒクル（
食用油を含む）、例えばアーモンド油、グリセリン、プ
ロピレンクリコールマタハエチルアルコール：保存剤、
例えばｐ−とドロキシ安息香酸メチル、ｐ−ヒドロキシ
安息香酸プロピルまたはソルビン酸。

そして所望ならば通常の香味料や着色剤のような慣用の
添加剤合金むことができる。

坐剤は慣用の坐剤用基剤、例えばコカーノ々ターや他の
グリセリドを含有してもよい。

非経口投与のための流動性単位投与形体は化合物と無菌
のビヒクル（水が好ましい）とを使用して製造される。

その化合物は使用するビヒクルおよび′ａ度により懸濁
化されるかまたはビヒクル中に溶解される。液剤を作る
場合にはその化合物會壮射用蒸留水に＃解し、そして適
当なノセイアルまたはアンプルに充填し密封する前にｆ
Ｐ　３ｆＡ滅菌を行う。有利には、局所麻酔薬、保存剤
および緩衝剤のような添加剤をそのビヒクルに溶解する
ことができる。安定性音高めるために組成物をバイアル
　□に充填彼凍結させて真空下に水を除去することもで
きる。凍結乾燥した粉末はその後バイアル中に密封し、
注射用蒸留水の入っている付随バイアルを用意して使用
前に液体に再調製される。非経口懸濁剤はその化合物が
ビヒクル中に溶解している代りに懸濁しており濾過操作
では滅菌することができないということを除いて、実質
的に上記の液剤を作る方法と同じ方法で製造できる。化
合物は無菌のビヒクルに懸ｌ蜀する前にエチレンオキシ
ドにさらして滅菌される。有利には化合物を均質に分散
させるために組成物中に界面活性剤や湿潤剤を加えるこ
とができる。

組成物は投与方法次第で０．　Ｉ　Ｍ景％以上、好まし
くは１０〜６０重量％の活性物質を含有することができ
る。その組成物が投与形体単位からなる場合には各単位
は好ましくは５０〜５００ｍＱの活性成分を含有するだ
ろう。成人の治療のために使用する投与量は投与経路お
よび投与頻度次第で１００〜３０００ｎｌＱ１日、例え
ば１５００ｍ９／日の範囲であるだろう。

式（Ｉｌの化合物は本発明の組成物中で唯一の治療剤で
あってもよいし、あるいは他の抗生物質またはβ−ラク
タマーゼ阻害剤と共同して使用することもできる。

有利には、その組成物は次式（ＸＶＩ）のβ−ラクタマ
ーゼ阻害剤ま几はその薬学的に許容し得る塩やエステル
を含有する。

（式中、Ａはヒドロキシ、置換ヒドロキシ、チオール、
置換チオール、了ｉ）、七ノーまたはジ−ヒドロカルピ
ルＶ換アンノ、または七ノーまたはジ−アシルアミノで
ある。） さらに有利な組成物は式（Ｉｌの化合物またはその薬学
的に許容し得る壇またはその生体内で加水分解し得るエ
ステルと共に次式（ＸＷ）のβ−ラクタマーゼ阻害剤ま
たはその薬学的に許容し得る塩またはその生体内で加水
分解し得るエステルを含有するものである。

さらに適当なβ−ラクタマーゼ阻害剤には６β−ブロモ
ペニシラン酸、その塩またはその生体内で加水分解し得
るエステルおよびβ〜ヨーＰペニシラン！１２．その塩
またはその生体内で加水分解し得るエステルが含まれる
。

β−ラクタマーゼ阻害剤を含有するそのような本発明組
成物は慣用方法で配合される。

本発明はまた本発明の抗生物質を治療学的有効量投与す
ることからなるヒトおよび動物における細菌感染を治療
する方法を含むものである。

本発明の抗生物質は広範囲のダラム陽性劇およびグフム
陰性菌に対して活性であり１％にそれら５ はヒトの呼吸器系および泌尿器系感染および牛の乳房炎
を治療するのに有効である。

本発明の抗生物質は大′Ｐｌｋ菌５例えばＣ８８。

ＪＴ４　、ＪＴ４２５およびＮ０Ｔ０１０４１８；プセ
ウドモナスＭ％例えば１００６６２およびダルグレイシ
（１）ａｌｇｌｅｉｓｂ）のよ５な縁珈菌；霊菌ＵＳ３
２；クレブシェラ　アエロゲネスＡ（Ｋｌｅｂｓｉ−ｅ
目ａ　ａａｒｏｇｅｎｅ＠Ａ）　；エンテロノ々クター
　クロアカニ　ＮＩ　（Ｅｏｔｅｒｏ−ｂａｃｔｅｒ　
　ｃｌｏａｃａｅ　ＮＩ）；Ｐ、ミラビリス（Ｐ、　ｍ
１ｒａｂ目１ｓ）９例えばＣ９７７および８８９；Ｐ、
モルガ＝　（Ｐ、　ｍｏｒｇａｎｉυ：Ｐ、レットゲリ
（Ｐ、　　ｒｅｔｔｇｅｒｉ）　；枯草菌；黄色ブドウ
球菌、例えばオックスフォード（Ｏｘｆｏ−ｒｄ）およ
びラッセル（Ｒｕｓｓｅｌｌ）、　Ｎ、カタＡｔ　／’
リスｌ　５０２　（Ｎ、　ｃａｔａｒｒｈａｌｉａ　ｌ
　５０２　）　；大便レンサ球菌■；β溶血しンサ球菌
０ＮＩ（ｌ含む広範囲のダラム陰性菌およびダラム陽性
菌に対Ｉ−て活性である。次の実施例中のＭＩＯデータ
は本発明化合物の活性度を示すものである。

次の実施例１よ本発明化合物の製法およびその使６ 用全例示している。

実施例１ ６β−（Ｄ、２−（２，３−ジメチル−１−フェニル−
３−ビｙゾ＋）ノー５−オ／−４−カルゼニ乾燥ジメチ
ルホルムアミド（Ｄ、Ｍ、Ｆ、）Ｃ４Ｒｔ）中の２．３
−ジメチル−１−フェニル−３−ピラゾリン−５−オン
−４−カルボン酸（α１８６　　ＩＩ　　、０．８　　
　ミ　　リ　モ　ル　）　イヒ　ト　　リ　エ　チ　ル
　ア　ミ　ン（０，１２βＭ、　０．８ミリモル〕と処
理した。その溶液’１−１０℃に冷却してインブチルク
ロロホルメート（０，１０ｍＡ　、　０．７６ミリモル
）を滴下して加えた。−１０Ｃで１時間後固形分を濾過
により除き、その溶液を一４０℃のり、　Ｍ、　　Ｆ、
　　（ｌ　０ｍ１ｌ中でトリエチルアミン（０，１２Ｒ
ｔ、　０．８ミリモル）と予め混合したアンピシリン（
無水物）（０，２８Ｎ、０．８ミリモル）に加えた。溶
液１０℃に暖めて９０分間攪拌し、攪拌しながら過剰の
乾燥エーテル中に注いだ。沈殿物を単離して酢酸エチル
と水とに分配した。ｐＨ’ｉ７．５に調整しく重炭酸塩
の添加による）、水相會分離して５Ｎ、ＨＯＩ　　でｐ
Ｈ１１，５にした。酢酸エチルで抽出し、Ｎａ２８０４
で乾燥して蒸発させ、遊離のペニシラン酸として表題化
合物（０，Ｕ９，９．２０％）を得友。

δ（（ＯＤｓ）ｍｏＯ）１．５０．１．５８　（２ｘ３
Ｈ，２ｍ。

（ＯＨｓ）ｉ　）、２．６８　（３１（、ｓ　、＝Ｏ−
ＯＨａ　）　、３．３４（３Ｈ，ｓ　、　　Ｎ０Ｈ３）
、４．３６（’、目（、ｓ、０１−プロトン）、５．５
３　　（ＩＨ，ａ、Ｊ　　４８工、０．−プロトン）。

５．７１（Ｉｆ（、ｄのｄ、Ｊ４，８ｆ１ｚ、Ｏ＠−プ
ロトン）。

５．９４　（１８，ｄ　、　Ｊ　８１１ｚ　、　−０１
−１００Ｎ−）、７．５３（１０１−１，複雑、アリー
ルプロトン）、８．２０（ＩＨ。

ｄ、Ｊ８Ｈｚ、−ＮＨ−）、９．７８（ＩＨ，ｄ、Ｊ８
Ｈｚ。

−ＮＨ−）、６．５−９（ＩＨ，巾広、−００，Ｈ）そ
の遊離酸のアセト／溶液にメチルイソブチルケトン中の
ナトリウムエチルヘキサノエート（αＱ　８４　ｔｎｌ
　。

１、９　Ｎ　）の溶ｔ’を添加し、さらにエーテルケ添
加し、沈殿物をＰ遇することにより遊離酸會ナトリウム
塩に変換した。そのナトリウム塩はνｍ１ｘ（ヌジョー
ル）１７８０，１７６０．１６９０，１６５５゜１６０
Ｕｆｆｉ−”を示した。

大腸＠Ｎ０ＴＯ１０４１８に対するＭＩＯは５．０μｍ
１／ｒｕｇであった。

実施例２ ６β−（Ｄ、２−（２，３−ジメチル−１−フェニル−
３−ビラソリンー５−オン−４−カルゼニルアミノ）−
２−（４−とドロキシフェニル］〕アンピシリンの代り
にアモキシリン３水和物を使用する以外は実施例１の方
法と同じ方法で表題化合物の遊離ペニシリン酸ヲ裏造し
た。その遊離酸はδ（重水素化アセトン＋Ｄ、０）１．
５２゜１．６２（２ｘ３Ｈ，２ｓ、（ＯＨｘ）ｉ）、２
．６８（３Ｈ＃　Ｂ　＠　＝０　０Ｈｚ　）　＊　”、
３４（３Ｈ，ｓ。

−Ｎ　ＯＨｓ　Ｌ４．４０（１８，＠、０３−プロトン
）。

５．５４（ＩＨ，ｄ、Ｊ４Ｈｚ、０１−プロトン）。

５、７２　（１１ｄ　、　ｄ、　Ｊ　４　Ｈｚ　、　Ｏ
＠　　−プロトン）　、　５．８２（ＩＨ，ｓ　、０Ｈ
ＯＯＮ）、６．８５　（２Ｈ，ｄ　、Ｊ８Ｈｚ。

ＯＨにオルト位のアリールプロトン）、７．４４（７Ｈ
，複雑、他のアリールプロトン）會水した。

またＤ２０の不存在下には８．６９　（ＩＦ（、ｄ　ｊ
Ｊ　７　Ｈｚ。

−ＮＨ−３，９，６９（ＩＨ，ｄ　、　Ｊ　７Ｈｚ　、
−ＮＨ）を示した。

その遊離酸は水の中に懸濁し％Ｉ）８５．５で溶解する
まで振とうしなから希重炭簿ナトリウム溶液を添加し、
そして凍結乾燥することによりナトリウム塩に変換した
（全収率３６％）。そのナトリウム塩はνｍａｘ（ヌジ
ョー＃）１７８０−１７６０゜１６８０　ａ　ｌ　６４
０　＝　ｌ　６１０　ｔａｒ　−’　　を示した。

大腸菌　Ｎ０ＴＯＩＬ１４１８に対するＭＩＯは１２．
５Ｈ９７ｍ１であった。

実施例３ ６β−（Ｄ、２−（２−フェニル−３−ピラゾリン−５
−オン−４−カルイニルアミノ）−２−フこの書法はＯ
ｈｅｎｇおよびＲｏｂｉｎｓによるＪ、ＯＰｇｌｏｈ　
ｅｒｎ　−ｍ　　２１　ｇ　１２４０ページ、１９５６
年に記載０ の方法に基づいている。

エトキシメチレン　マロネ−）　（２，１６ｍＡ、１０
．０ミリモル）をオキシ塩化燐（３０ｍｇ）中のＮ’−
７セチルーＮ−フェニルヒドラジン（１，８Ｎ　、１２
．０ミリモル）に加え、その混合物を９０℃で５時間攪
拌した。これ含水の中に注ぐと黄色の沈殿物が生じた。

その水溶液全エーテルで抽出し、乾燥し、蒸発させて、
ｐ遇した沈殿物と合わせて全部で０、８３　Ｊｉ’　（
３８％）の表題化合物を得た。水性エタノールから再結
晶し、ｍ９１２３℃ニジｍ　ａ　ｘ（ＯＨ０１ｍ）１７
１０−１６８（）ｓ　１６０（１−１５８５傷−１；δ
（ＯＤＯＩｓ　３１．３８　（３ｔ（、ｔ　。

Ｊ８Ｈｚ、０００８３４．３５　（２Ｈ，ｑ　、Ｊ８Ｈ
ｚ。

００ｔｈ　　）、７．４５（５８，ｍ、アリールプＣ１
）ン）。

ａ０５（ＩＨ，ａ、ピラゾリン−３−プロトン）を示し
た。

４−エトキシカルボニル−２−フェニル−３−□　ピラ
ゾリン−５−オン（０，ｚ４Ｎ、１ミリモル）１ｉ７Ｉ
ＮＮａＯロ溶液（１０１１ｊ）中で３時間還流下に加熱
した。冷却して５ＮＨＯ１で酸性化し表題化合物を沈殿
物として得た（０．２ＯＮ、９６％）。

ｍｐ１９６−８℃；ν５ｎａｘｃヌジョール）３２００
−２５００（巾広）、１７１０，１６８０，１５８５゜
１５１５ａｗ−１＊δ（（ＯＤ３　）＊　００　＋　Ｄ
２０　）　７．ｔｔｕ　（５Ｈ。

複雑、了り−ルプロトン）、８．５８（ＩＨ，ｓ。

ピラゾリン−３−プロトン） ｃ）６／　　（Ｄ、２−（２−フェニル−３−ビラゾリ
ン−５−オンー！、、４−カルｌニルアミラン酸 実施例１に類似した方法により表題化合物を上Ｎ’ｄ（
ｂｌで得た２−フェニル−３−ピラゾリン−５−オン−
４−カル２ン酸から製造した。その遊離酸はδ（（Ｏｒ
）ｓ）ｍ　ＯＯ＋Ｄ１０）　１．５０　、１．５　Ｂ　
（２ｘ３ｔ（！２’　＊（ＯＨｓ）ａ　）、４．３２（
ＩＨ，ｓ＋０８−プロトン）。

５、４８　（１）（、ｄ　、　Ｊ　４１（ｇ、ＣＩ、−
プロトン）。

５．６４（ＩＨ，ｄ、Ｊ４Ｈｚ、０６−プロトン）。

５．９２　（ｌ　Ｈ，ｓ　、−０ＨＯＯＮ−）、７．５
５（ＩＩＨ，複雑、了り−ルおよび３−ピラゾリンプロ
トン）。

８．５５（１８，ｓ、−０ＯＮロー）を示した。Ｄ、０
を添加する前には７．７０　（Ｉ　Ｈ、巾広、Ｊ８Ｈｚ
。

０ＯＮＨ−）が観察された。そのす）　ＩＪウム堪はν
ｍ　ａ　ｘ　（ヌジョー”）１７６０，１６７０゜１６
４０．１６ＵＯａｗ−’　を示した。

大腸菌　Ｎ０Ｔ０　１０４１８に対するＭＩＯは２，５
μｌ／ＷＬｔであった。

実施例４ ６β−（Ｄ、２−（２Ｈ，３−ヒドロキシ−２−２−フ
ェニル〕アセトアミドペニシラン酸、ナトリウム塩 ７．５％のＮ　ａ　ＯＨ溶液（３ＯＮ）中の２８，４−
エトキ７力ルメニルー３−ヒドロキシ−２−フェニルピ
ラゾール（２，２７５，ｌｉｌ、９．８ミリモル）全窒
素下に３５時間８０Ｃで攪拌した。その反応混合物を放
冷して酢酸エチルで２回洗浄した。その抜水溶液を５８
ＨＯ１でｐ口１．５として所望の酸全沈殿させ、それｆ
濾過して水で洗い真空で乾燥した（２．ｔＪｉＪ、９８
％）。Ｗ　ｍ　ａｘ　（ヌジョール；１６９０．１６２
０，１５９９，１５６０゜１ｓｏｏｃＭ４−’；　　δ
（Ｄ、−ＤＭ８０）７．６５（７Ｈ。

ｍ、フェニルプロトン＃０．ピラゾールプロトン、ヒド
ロ千シプロトン（ｎ、ｏと交換可能））、９．８９（Ｉ
Ｈ１巾広８．陳０ＦＩ（Ｄ茸０と交換可能））：冥測値
：Ｍ　　、２０４．０５２６； ０１６１”ＩｆｉＮｌｏｍはＭ、２０４．０５３５を要
求する。

ｂ）６β−（Ｄ、２−（２１（，３−ヒドロキシ−２−
フェニルヒラソール−４−１フルＩニルアミノ）−２−
フェニル〕アセトアミドペニシラン酸、ナトリウム塩 乾燥ジクロロメタン（１０１１１ｊ）中の上記１ａ）で
製造した＃（３５ｅｒｎ＆、　１．７５ミリモル）を室
温でトリエチルアミン（２６５μ／、１．フロミリモル
）と処理し、そのｆ−ｚｏｃに冷却してジクロロメタン
（４ＩＬｌ）中の塩化チオニル（１３２μｌ、１．’１
５ミリモル）と処理した。全体管−２０℃で１時間４ 攪拌した。

同時に乾燥ジクロロメタン（Ｉ　Ｕ　ｎｒｌ　）中のア
ンピシリン（６１１■、１．７５ミリモル）ヲトリエチ
ルアミン（４９５μ７，３．５２ミリモル）と処理し、
その混合物全３０分間攪拌してトリエチルアミン塩の溶
液を得た。

そのアンピシリン溶液ｔ−ｚｕｃに冷却して上からの＃
塩化物と処理した。その後全体を室温まで暖めて２時間
攪拌した。ジクロロメタ／を蒸発させ、残留物音酢酸エ
チルとＰｉ−１７，５の冷型炭酸す）　ＩＪウム溶液と
に分配した。続いて相を分離し、水相’１ｐｔ（１，５
に酸性化（Ｉ（０１）　　ｔ、て所望のペニシリン遊１
１１１＃酸の沈殿物を得、これｔ濾過して水で洗浄した
。この遊離酸は水にＭ濁し、ｐＨ６，８で溶解がおこる
まで振とうしなから冷型炭酸す）　ＩＪウム溶液を添加
り１．凍結乾燥することによりジナトリウム塩に変換さ
れた（２０４■）。

νｏｎａｘ（ヌジョール）（ナトリウム塩）１７６０゜
１７２０．１５９０．１２１５ａＲ−、ａＣ遊略酸）（
Ｄａ了セトン＋１）２０　）　１．５０　、１．６０　
（６Ｈ，２ｓ　。

ｇｅｍ−ジメチル）　Ｊ　４．３８　（Ｉ　Ｈ、ｓ　、
　０２−ｏ　＝　ンリン、プロトンフ、　５．５０　（
３Ｈ、ｍ　。

０５　ＩＣ６プロトンおよび一隻；ｏｏＮｔｔ−）。

７、５５　（ｌ　ｌ　Ｈ、ｍ　、ア７ビシリ７７　、：
ｃ　＝　ルプロトン、０５ピラゾールプロトン、ピラゾ
ールフェニルプロトン） 大腸菌　Ｎ０ＴＯ１０４１８に対するＭＩＯは２５μｌ
／ｍ、ｅであった。

実施例５ ６β−（Ｄ　、　２−　（２１（、３−メトキシ−２−
フェニルヒラソール−４−カルｌニル−ｙミノ＞−リウ
ム場 ａ）２Ｈ，４−エトキ７カルゼニルー３−メトキシ−２
−フェニルピラゾール 炭酸カリウム（１ミリモル、１３８〜）を含む乾燥ジメ
チルホルム了ミド（１０１１１６）中の２８゜４−エト
キシカルｒＮニル−３−ヒドロキシ−２−フェニルピラ
ゾール（１ミリモル、２３２■）ヲヨウ化メチル（２ミ
リモル、１２４μｌ）と処理し、その後全体を窒素下に
４０℃で夜通し攪拌した。

その反応混合物をエーテル（３００ｍｌ　）に滴下して
加え、エーテルは水（４Ｘ　Ｉ　Ｕ　Ｏｍｌ　）で洗っ
た。続いてエーテル溶液會Ｍｇ８０４で乾燥し蒸発させ
て白色固体の表題化合物を得（１６３ｎｌ＆、６９％）
、これは水性エタノールから再結晶した。

ｍｐ　　６７Ｃ；　　νｍａｘ（ＯＨＯｌｇ）　１７１
０　ｍ１５９９．１５６５．１５０５ｍ　　’　　；δ
（ＯＤＯｌ、）１．３８（３Ｈ，ｔ　、Ｊ６．５市、−
００）１２剋、〕。

４．１７（３Ｈ，ｓ、−００Ｅ（３）−４，３４（２Ｈ
。

ｑ　、　Ｊ６．５Ｈｚ、　−００ＨｚＯＨ３）＃７．６
　（５ｔ（、ｍ　。

フェニルプロトン）＃８．Ｕ２（ＬＨ，ｓ、Ｏ，ピラゾ
ールプロトン）；実測値：Ｍ、２４６゜１０１２　；　
０ｕｔ（ｔ４Ｎス０３はＭ、２４６．１ＵＵ４を要求す
る。

ｌＮＮａＯＨ溶液（１０μ）中の上記（−で製造したエ
ステル（３９０η、１．５８ミリモル３４１１下に３時
間還流し、その稜玲却してその溶液を酢酸エチルで洗っ
た。水相は口Ｏ１でｐＨ２に酸性化して表題化合物音沈
殿させ、ｖ３′ｉ！４シて水で洗い真空丁に乾燥した（
　２６８　ｍｌ）　、　７８％）。ｙｆｆｌａＸ（ヌジ
ョール）１６８０，１５９５．１５６０３”；δ（Ｄ、
−アセトン）　４．２４　（３Ｈ、＊　、　−００Ｈｓ
）　ｊ７、７４　（５Ｅｌ　、　ｔｏ　、　：ｙ　ｘ　
ニルプロトン）、８．０６（１１１，ａ、０１　ピラゾ
ールプロトン）；実測値：　Ｍ　、　２１　ｓ、ｏ　６
８４　；　０８ｓＨｔｏＮｔＯｉはＭ。

２１８．０６８９′ｌｔ要求する。

ｃ）　　６β−（Ｄｓｚ−（ｚｒ＋、３゛−メトキシ−
２−フェニル−ヒラソール−４−カルゼニ乾燥ジクロロ
メタン（５μ）中の上記（ｂ）で製造した酸（２１８１
１１＆、１ミリモル）ヲトリエチルアミン（１ミリモル
、１４０μｌ）と処理して、その溶液＊−１ｏ℃に冷却
し、乾燥ジクロロメタン（２虹）中の塩化チオニル（１
ミリモル、７５μｌ）で処理した。七の後全体１−ｉｏ
ｃで１時間攪拌した。

同時に乾燥ジクロロメタン（５Ｍ）中のアンピシリン（
１ミリモル、３４９泌）ｅ）リエチルアミン（２ミリモ
ルｊ２８０μｌ）と処理して、その混合物を２（）分間
攪拌し、トリエチルアミン塩の溶液を得た。そのアンピ
ンリン溶′Ｍ會−１５℃に冷却して上からのｅｌｊｔ塩
化物と処理した。全体音０℃まで暖めて９０分間攪拌し
た。攪拌終了後ジクロロメタン全蒸発させ、残留物を酢
酸エチルとｐＨ７，５の冷型炭酸ナトリウム溶液とに分
配した。

続いて水相を分離してＨｏｔでｐＨｉ、　５に酸性化し
た。これ全酢酸エチルで抽出し、、ｙＨｔｓｏ４で乾燥
し蒸発させて所望のベニンリン遊離ｆｆ１（２９３η）
を得た。その遊離酸は水に懸濁し、ｐＨ５，５で溶解が
生ずるまで振と５しなから右型炭酸す）　ＩＪウム溶液
を添加して、凍結乾燥することによりモノナトリウム塩
に変換された。νｍａｘ（ヌジョール）（ナトリウム塩
）１７６５倒−１；δ（遊＃＃）（Ｄａ了セトン”　Ｄ
２０　）　１−４５　　ｍ　　１．５３　（６Ｈ、２ｍ
　　。

’　　（ＯＨｓ）ｘ　）、３．９６　（３Ｈ、ｓ　、　
−００１−１ｍ）、４．３２（ｌｔｌ、＠、０１ペニシ
リンプロトン）ｊ５．５７（２ｆ（＝　ＡＢｑ　、　Ｊ
　４　ｔｉｚ　、　Ｏｓおよび０．ペニシリンプロトン
）　、　５．９５　（Ｉ　Ｈ、赫、−ＤＨ−００ΦＮ）
、７．６　（１１Ｈ、ｍ　、　０１　ピラゾールプロト
ノ、ヒラソールフェニルプロトン、ペニシリンフェニル
プロトン） 大腸菌　Ｎ０ＴＯ１０４１８に対するＭＩＯはｌＺ５μ
９７ｍ１であった。

実施例６ ６β−（１）　、　２−（２−エチル−３−メチル−１
−（４−ニトロフェニル）−３−ヒラ！＋）ン−５−１
１）２−エチル−３−メチル−１−（４−ニトロフェニ
ル）−３−ピラゾリン−５−オン乾燥クロロホルム（１
０ｍ）中の２−エチル−３−メチル−１−（４−ニトロ
フェニル）−３−ピラゾリン−５−オン（２，４７り、
１０ミリモル）をトルエン（１６ｍ）中の１２．５Ｎ　
ホスゲンと処理して、全体を５０℃で１時間攪拌した。

その反応溶液を蒸発により＃縮し、ＩＮ　　ＮａＯＨ溶
液（３０＋１１７）を加えて１０分間攪拌した。その後
水相を分離し、　ＨＯＩでＰＨ１，５に酸性化して酢酸
エチルで抽出した。＃酸エチル相を乾燥、蒸発させて、
出発ピラゾリノンと所望の酸の１；１混合物からなる粗
生成’ａｌ（３３０１１ｇ）１ｒｉた。

その粗生成物を冷型炭酸ナトリウム浴液と酢酸エチルと
に分配し、相を分離して水相’１ＨＯ１でＰＨ１，５に
酸性化し、それを酢酸エチルで抽出することにより所望
の酸（１５１ＷＩｆ）を得た。シロ＋ａＸ（ヌジョール
）１７３０，１７１５．１６３０，１５９０ｃＩｎ＋　
；δ（Ｄ６アセトン）　１．１２（３Ｈ，ｔ、　Ｊ７Ｈ
ｚ、　−ＮＯＨｚ肋）、２．８’０　（３Ｈ，８，Ｏｓ
　Ｍ見）、４．１８（２Ｈ＝　　９＊　Ｊ　７Ｈｚ−−
Ｎ　ＯＨｚ　ＯＨｓ　）−６，５５（ＩＨ。

巾広Ｓ、酸−ＯＨ，ＤｚＯと又換可能）、７．８８（２
Ｈ，ｄ、　　Ｊ　９　Ｈｚ、−ＮＯ２にメタプロトン）
。

８．５９　（２１１，ｄ、　Ｊ　９Ｈｚ　、　　ＮＯ２
にオルトプロトン）；実測１ｔｒｆ　：　Ｍ”、　２９
１．０８５４　；Ｏｔｓ　ＨＩ３　Ｎｘ　ＯａはＭ、２
９１．０８５４を要求する。

ｂ）　　６β−（１１，２−（２−エチル−３−メチル
−１−（４−−ニトロフェニル）−３−ビラ：／’！Ｊ
ンー５−オンー４−カル昶ニルアミノ）−２−フェニル
〕アセトｒミＦ′ペニシラン酸 乾燥ジメチルホルムアミド（４−）中の上記←）で＃造
した酸（１５７１ｖ、　　０．５１ミリモル）をトリエ
チルアミン（８０μ！、　０．５１ミリモル）と処理し
た。生じた溶液を一１Ｏ℃に冷却してイソブチルクロロ
ホルメー）（６５μｔ、　　０．５ミリモル）と滴下処
理した。その混合物を一１０’Ｃで１時間攪拌し、その
後−３０℃に冷却して固形分を濾過した。

同時に乾燥ジメチルホルムアミド（５Ｔｎｔ）中のアン
ピシリン（０，５ミリモル、　　１７５ｓｖ）をトリエ
チルアミン（０，５ミリモル、８０μｔ）と処理し、２
０分間攪拌してトリエチルアミン塩の溶液を得７ま た。そのアンピシリン溶液は一４０℃に冷却して上から
の混合酸無水物と滴下処理した。その抜全体を０℃まで
緩めて２時…１攪拌した。

その反応混合物を乾燥ジエチルエーテル（１００ｍｌ　
）に滴下して加えた。得られた固形分を酢酸エチルとＰ
Ｉ−１７，５の布亜炭師ナトリウム済液とに分配した。

水相を分離して［０１でＰＩ−１１，５＆（：酸１生化
し、次いでこれ全酢酸エチルで抽出してＭｆＳＯ４で乾
燥し蒸発させて所望のペニシリン遊離酸（３４〜）を得
た。これは水の中に懸濁し、　　Ｐｉ（５，８で俗解が
おこるまで振とうしなから右型炭酸すトリウム浴液を加
え、その後凍結乾燥することＶＣよりす）　ＩＪウム塩
に変換された。νｍａｘ　（ヌジョール）（ナトリウム
塩）１７６０儒−１；δ（遊離は）（Ｄ６アセトン）１
．０　（３Ｈ，ｔ、　Ｊ　７Ｈｚ、−ＮＯＨｚ　ＯＨｓ
　）−１，５５（６１−（、２Ｓ、　ｇｅｍ−ジメチル
）、　　２．７５　（３ＩＩ、　８゜Ｃ３メチル）　＝
　　４．０２　（２Ｈ，９，Ｊ　７Ｈｚ、　−Ｎ弛ＯＨ
ｓ　）ｓ　４．３３　（ＩＨ，Ｓ、　０３ペニシリンプ
ロ）：／）、　　５．７５　（３Ｈ，Ｉｎ、　ｃ、、　
ｏ６プロトンおよび□−ｐ月−０ＯＮＨ−）６．１　０
　（ＩＨ，巾広８．−ＯＨズロトイＤｔＯと交換可能Ｌ
　　７．５０　（５Ｈ，ｍ、アンピシリンフェニルプロ
トン）、７．７ｓ（２ｎ、ｄ、、ｒ９Ｈｉ、　−Ｎｏｔ
にメタプロトン）ｅ　　８．４６　（２Ｈ，ｄ。

Ｊ９Ｈｚ、　　−ＮＯ，にオルトプロトン）、　　８．
１１　（ＩＨ。

ｄ、　Ｊ　７Ｈ２，−ＮＨ）、　９．８８　（ＩＨ，ｄ
、　Ｊ８Ｈ１，−ＮＨ）大腸菌ＮＣＩＴＯ１０４１８に
対するＭＩＯは２５μを層であった。

実施例７ ６β−（Ｄ、２−（２−エチル−３−メチル−１−（４
−７ミノフエニル）−３−ピラゾリン−５−オン−４−
カルボニルアミノ）−２−フェニル〕アセトアミドペニ
シラン酸、ナトリウム塩水（４ゴ）中の実施例６（ｂ）
で製造したペニシリンナトリウム塩（８９ｓｖ、０．１
３ミリモル）を１０％パラジウム−炭素（８０キ）と処
理し、標準温度および圧力で３時間水素添加した。

その後触媒をセライトで一過して除き、そのセライトを
水で完全に洗い、ｐ液を凍結乾燥して所望のペニシリン
ナトリウム塩（４９ｑ）’を得た。

ｖｍａｘ　（ｙｔショール）１７７０ａｎ−１；δ（Ｄ
、Ｏ）１．ｏｓ（３Ｈｅ　ｍｌ　　Ｎ　Ｃｊ　Ｈｇ　Ｏ
ＨＭ　）　＠　１−６４　（６Ｈｇ　ｍｗ　ｇ””　−
）　７　）　、　　５．６８　（２Ｈ，ｒｎ、　Ｃｓ、
Ｏｓプロト７）、５．８７（ＩＨ９巾広巾広−リサ０Ｏ
ＮＨ−）、　　７．２２　（４＊■、　ｒｌ］広Ｓ、ピ
ラゾールフェニルプロトン）、　　７．６３（５Ｈ。

巾広Ｓ、アンピシリンフェニルプロトン）大腸菌Ｎ０Ｔ
０１０４１８に対するＭＩＯは５０μｔ／−であった。

実施例８ ６β−（Ｄ、２−（２−メチル−１−フェニル−３−ｅ
　ラソ’）ノー５−オン−４−カルｌニルアミノ）−２
−フェニル〕アセトアミドペニシラン酸、ナトリウム塩
。

ａ）　　１−フェニル−３−ビラゾリン−５−オン□ ｌＮＮａＯＨ溶液（５０７り中の４−エトキシカルボニ
ル−１−フェニル−３−ビラゾリン−５−オン（２，１
３９ｆ、９．２ミリモル）を窒素下に３時間激しく還流
攪拌した。その反応混合ｗ’ｉ放冷してＨＯＩでＰＨ３
，５に酸性化し、酢酸エチルでの抽出、乾燥（ＭｇＳＯ
４）　　および蒸発を行い所望生成物（１，０７２ｆ、
　７２％）を得た。νｒｎａｘ　（０ＨＯ４１７０５，
１５９５，１４９５画一１　：δ（Ｄｓ　　ＤＭ８０　
）５．６０　（Ｉ　Ｈ，ｄ、　Ｊ　２Ｈｚ　、　０４プ
ロトン）、７．６０（６Ｈ１ｍ、フェニルプロトンおよ
び０３プロトン）：実測値、Ｍ、１６０．０６４１，０
ｓＨａＮｚＯｓはＭ。

１６０．０６３７ｔ−要求する。

ノー５−オン 乾燥トルエン（３−）中の上記（ａ）で製造したピラゾ
リノン（１，１５３ｆ、７．２ミリモル）を硫酸ジメチ
ル（８ミリモル、７５０μｔ）と処理して全体を窒素下
に５時間還流した。その後反応混合物を放冷し、そうす
ることによって２つの相に分離した。

主にトルエンからなる上部相を注意しながらピペットで
取り除いた。残シの相を水（１−）で処理し、全体を攪
拌しながら５０℃ＫＭめ、その後４０％Ｎａ０１１浴液
（１−）で処理してさらに３０分間５０℃で攪拌した。

生じた溶液をベンゼンで３回抽出した。最初の２ｔ１２
１の抽出液は２−メチル　′−１−フェニルー３−ピラ
ゾリン−５−オンおよ１び２，４−ツメチル−１−フェ
ニル−３−ピラゾリン−５−オンと一致する分光特性を
有する２つの生成物を含むＣとがわかった。これらはシ
リカ（酢酸エチル）でめクロマトグラフィーで分離して
２−メチル−１−フェニル−３−ピラゾリン−５−オン
（９５ｖ）？ｒ得た。３回目の抽出液は２−）’ｆシル
−，−フェニルー３−ヒ５）’）　７−５−オン（２０
８■）のみからなっていた。全収率２４％。νｒｎＸ　
（０ＨＯｌｉ　）　１６５５．１５９５．１５５０゜１
４９５ｃｌｎ−１：δ（Ｄａアセトン）　３．１１　（
３Ｈ，Ｓ。

−ＮＯＨｓ　）、５．４４　　（ＩＨ，ｄ、Ｊ　４Ｈ２
，０４プロトン）。

７．４７　（５Ｈ，ｍ、フェニルプロトン）、７．８３
（ＩＨ，ｄ、　Ｊ　４Ｈｚ、　０３プロトン）；実測値
、Ｍ。

１７４、０７９８　；　０１ｏ　Ｈｔｏ　Ｎ１３はＭ、
　１７４．０７９４を要求する。

ｃ）５β−（Ｄ、２−（２−メチル−１−フェニル−３
−ビラソリン−５−オン−４−カルボニルア乾燥クロロ
ホルム（１０ｄ）中の上記（ｂ）で製造したピラゾリノ
ン（２４８■、１．４２ミリモル）をトルエン１２．３
ｍ／）中の１２．５％ホスゲンと処理して全体を５０℃
で１．７５時間攪拌した。その反応混合物をさらにトル
エン（２，３ｍｇ）中の１２．５％ホスゲンと処理して
全体Ｊｋ室温で夜通し攪拌した。その後反応＃液を乾燥
するまで蒸発させ、残貿物を新しい乾燥クロロホルムに
再溶解した。その溶液は、トリエチルアミン（２，８４
ミリモル。

４２６μｔ）含有の乾燥ジクロロメタン（１０ｍ）に予
め溶解したアンピシリン（５０ｏｙａｔ、　　１．４２
ミリモル）”ｆニー３０℃で攪拌しながら、これに滴下
して加えられた。全体を室温まで暖めて２時間攪拌した
。５Ｎ塩酸を１滴加えてジクロロメタンを蒸発させた。

残留物は酢酸エチルとＰＨ７，５の冷型炭酸ナトリウム
浴液とに分配した。水相を分離し、１１０１でＰＨ１，
５に酸性化し、次いで酢酸エチルでの抽出、乾燥（Ｍｇ
ＳＯ＋）および蒸発全行って粗ペニシリン（８０岬ｐを
得た。これはシリカ（酢酸エチル：イソプロパノール；
水５　：　４　：１の混９ 合溶媒で溶離）でのクロマトグラフィーにより精製した
。その後その遊離酸は実施例６（ｂ）に記載した方法に
よりナトリウム塩（６０■）Ｋ変換された。ｊ／１ｌｌ
ａ　Ｘ　（ヌジョール）　１７５５ｃｒｎ−１；δ（遊
離酸）　（ＣＤ３０Ｄ　）　１．４６．　１．５６　（
２Ｘ３Ｉ−ｊ、　２Ｓ。

ｇｅｌｎ−ジメチル）　、　　３．５０　（３Ｈ，Ｓ、
　−Ｎ０Ｈｓ　）。

４．３１　（１１Ｌ　　Ｓ、　　Ｏ，ペニシリンプロト
ン）。

５．４８　（２Ｈ，ｍ、　ＯｓおよびＣ６ペニシリンプ
ロトン）、　５．７５　（Ｌ　Ｈ：　Ｓ、　−０Ｈ−０
ＯＮＨ−）、　７．４０（１０Ｈ，ｍ、芳香族プロトン
）、　　８．２４　（Ｉ　Ｈ。

Ｓ、Ｃ３ピラゾールプロトン）ｗ　　８．８　ｓ　（ｈ
　ｎ、　ｄ。

Ｊ　７Ｈ２，−ＮＨ，ゆっくり交換する）、　　９．２
４（１１−１゜ｄ、　Ｊ　７Ｈｚ、　−ＮＨ，ゆっくり
交換する）大腸鉋Ｎ０ＴＯ１０４１８に対するＭＩＯは
１０μ２／−であった。

実施例９ ６β−（１）、２−（１−ベンジル−２−メチル−０ ａ）１−ベンジル−４−エトキシカルヂニルス炭酸カリ
ウム（３６８Ｗ！ｑ、２．６５ミリモル）を含Ｍする水
（１５ｍ）中のベンジルヒドラジン（３２４ｗ１．２．
６ｓミリモル）　ｔ−ジエチルエトキシメチレンマロネ
ート（５７５μＬ、２．６５ミリモル）と処理して全体
を３時間還流した。反応混合物を放冷し酢酸エチルで洗
った。水溶液（ｉ″ＨＯＩでｐｉｉｇに酸性化して酢酸
エチルで抽出した。その酢酸エチル抽出数音ＭＹ　Ｓ　
Ｏ，で乾燥し蒸発させて油状固体の表題化合物を得、こ
れはヘキサンでつき砕いて同化はせ、水性エタノールか
ら再結晶した。

ｍｌ）７９−８１℃；　ｖｍａｘ　（０ＩＩＯ１３）　
１７２（Ｌ１６５９ｗ１５７５ｏ＋＋−１；δ（０ＤＯ
ｔｓ　）　１．３７　（３Ｈ，ｔ、　Ｊ８Ｈｚ、　−０
０Ｈ！　ＯＨｓ　）　　、　４．４　（２Ｈ，９，Ｊ８
Ｈｚ−００Ｈ２０１ｈ　）＊　５．２３　（２Ｈ，Ｓ、
　　ＯＨ２Ｎ　）　−７−４４（５Ｈ，ｍ、フェニルプ
ロトンＬ　　７．７３　（ＬＨ。

ｓ、　ＯＳピラゾールプロトン）、８．５０（ＩＨ，巾
広Ｓ、−ＮＨプロトン）；災測稙：　Ｍ−’＊　　２４
６．０９９５；０゜ＨＩ４Ｎ２０３はＭ、　２４６゜１
００３を要求する。

ｂ）１−ヘンシル−４−エトキシカル２ニル−２−メチ
ル−３−ピラゾリン−５−オンｌＮＮａＯＨ溶液（５−
）中の上記（ａ）で製造したエステル（１，１７２ｆ、
　４．７６ミリモル）を硫酸ジメチル（８８５μｔ、９
．２８ミリモル）で処理して全体を室温で５時間攪拌し
た。さらに過剰量のＮａＯＨ溶液を加えて２０分間攪拌
した。その水性反応混合Ｗｔ−クロロホルムで抽出して
、乾燥（ＭｔＳ０４）および蒸発の後、粗生成物（８０
９■）を得、これは所望の１−ベンジル−４−エトキシ
カルゼニ／ｌ−２−メチル−３−ビラゾリン−５−オン
および１−ベンジル−４−エトキシカルボニル−５−メ
トキシピラゾールからなることがわかった。

シリカ（ＥｔＯＨ：　ＥｔＯＡＣ）　　でのクロマトグ
ラフィーにより所望のＮ−アルキル化生成物を分離した
（５８７ｗＩ？）。酢酸エチルから再結晶してｍｐ１１
９−１２１℃であった。ｖｍａｘ　（０ＨＯｔｓ　）１
７２５．１６６０．１５６５ｍ−１：δ（０ｒ）Ｏｌｓ
　）　１．３４（３Ｈ，ｔ、　Ｊ　７Ｈｚ、　−００Ｈ
２０Ｈ３）＋　３．５０　（３Ｈ，ｓ。

−ＮＯＨｚ）、　４．３０　（２Ｈ，９，Ｊ　７Ｈｚ、
　−００Ｈ２（３Ｈｓ　）ｓ５．１　４　　（２Ｈ，ｓ
、　　ｐｂＯＨ２Ｎ　）、　　７．２６　　（５Ｈ，ｓ
。

フェニルプロトン）　１　７．８２　（１ｔ■、　ｓ、
　ａ３ピラゾールプロトン）；実測値：　Ｍ＋、２６０
．１１６５　；０１４　Ｈ＋６　Ｎ２０３はＭ、２６０
．１１５８を要求する。

１０％Ｎａ（Ｈ−１沼液中の上記（ｂ）で製Ｊ宜したエ
ステル（２６０ｙ、１ミＩＪモル）を９０℃の油浴温朋
で１．５時間攪拌した。その後反応混合物を放冷して酢
酸エチルで洗浄した。水溶液はＨＯＩでＰＨ１，５に酸
性化して所望のｒ＊全沈殿させ、濾過して水で洗イ、真
空で乾燥し７ｊ（２０２１ｑ）。ｖ＋ｎｄＸ　（ヌジョ
ール）１７１０，１６６０副−１；δ（’　Ｄ６アセト
ン）３−７２　（３Ｈ，ｓ、　−Ｎ　ＯＨｓ　）、５−
３０　（２Ｈ９Ｓｔ　Ｐｈ−サ２　Ｎ）、　７．３３（
５Ｈ，ｓ、　フェニルプロトン）。

８．２０（ＩＨ，Ｓ、　Ｏｓピラゾールプロトン）；　
実測値二Ｍ″、　２３２．０８５８　；　（’１１．．
Ｈ，Ｎ２Ｏ３はＭ、２３２゜０８４７を要求する。

ｄ）　　６β−（１）、２−（１−ベンジル−２−メチ
ル−３−ピラゾリン−５−オン−４−カルボニルアミ３ ））−２−フェニル〕アセトアミドペニシラン酸。

ナトリウム増 表題化合物は実施例４に類似した方法により」二記（Ｃ
）で得られた１−ベンジル−２−メチル−３−ピラゾリ
ン−５−オン−４−カル」ンン酸から製造した。その遊
離酸はδ（ＯＤ３０Ｄ　）　１．４７．１−５６（２Ｘ
３１４＋　２５＋　（ＯＨ３）２　）１３．５６　（３
Ｈ＊　Ｊ　　Ｎ用ｈ　）ｓ４．３０　（１１−Ｌ　Ｓ、
　ｃ、ペニシリンプロトン）、５゜２０（２Ｈ，Ｓ、ｐ
ＨＯＨ，Ｎ）、５．４３（ＩＨ，ｄ、Ｊ　４Ｈｚ、０５
プロトン）、５．５８（ＩＨ，ａ、Ｊ　４Ｈ２，０６プ
ロトン）。

５．８０（ＩＨ，Ｓ、　−０Ｈ−０ＯＮｆｌ−）、　７
．３０（ＩＯＨ，ｍ。

芳香族プロトン）　＋　　８．０４　（Ｉ　Ｈ，ｓ、ピ
ラゾールプロトン）ｔｌ−示した。遊離酸はそのアセト
ン溶液にメチルイソブチルケトン中のナトリウムエチル
ヘキサノエート（１当量２Ｍ＃液）を添加して沈殿させ
ることにより、ナトリウム塩に変換した。

そのす）　ＩＪウム塩はｖｍａｘ　（ヌジョール）１７
７０Ｃｍ−１を示した。大腸ｌＮ０Ｔ０１０４１８に対
するＭＩ　Ｏｋｌ　５　μ？　／ｍｅで凌ンっだ。

実施例１０ ４ ６β−ＣＤ、２４２．３−ジメチル−１−（４−ブロモ
フェニル）　　３　　ＬＪ’ラソリンー５−オン−１氷
酢酸（１０ｗｌ１）中の４−ブロモフェニルヒドラジン
（３，０６Ｍ、１６．５ミリモル）をアセト酢酸エチル
（２，１ｍ、　　１６．５　ミ！ｊモル）と処理して全
体を窒素下に５時間還流した。冷却して表題化合物を沈
殿させ、戸遇して水で洗浄した（２．９３１ｒ。

７０％）。ＶｎＩａＸ　（ＯＨＯＡｊ）　　１７１０．
１５８５゜１４８０．１６２０ｏｎ−１；δ（０１）Ｏ
ｌｓ　）　２−２０　（３１Ｊ、　Ｓ。

Ｏｓ　　０Ｈ３）ｓ　３゜４５　（２１４，ｓ、　ｃ４
環プロトン）。

７．４７（２Ｈ，ｄ、　Ｊ　９Ｈ寥、２アリールゾロト
ン）。

７．８３（２Ｈ，ｄ、　Ｊ　９Ｈｚ、　　２アリールプ
ロトン）；実測値：　Ｍ＋、２５１．９８９３；　０１
ｏＨｅＮｚＯＢｒはＭ。

２５１．９８９７を要求する。

ル）−３−ピラゾリン−５−オン 表題化合物は実施例８（ｂ）Ｋ類似した方法により十Ｈ
己（ａ）で得られた３−メチル−１−（４−ブロモフェ
ニル）−２−ピラゾリン−５−オンから製造した。その
表題化合物はｖｍａｘ　（０ＨＣｔ３）　１６５５＋１
５８５．１４８５ｍ−１；　δ（１）６アセトン）２．
２８（３Ｈ，Ｓ、　Ｏｓ　−０Ｈａ　Ｌ　３．１１　（
３Ｈ，ｓ、　−Ｎ−ＯＨ３）。

５．２８（ＩＨ，８，ｃ４プロトンＬ　　７．３２（２
Ｈ，ｄ、　Ｊ９）１ｚ、　２アリールプロト７　）　、
　　７．６１　（２Ｈ，ｄ、　Ｊ９Ｈｚ、、２アリール
プロトン）を示した。実測値：Ｍ＋、　　　２６６、　
００４０　　：　　０１＋　　Ｈｌｌ　　Ｎ２　０Ｂｒ
　　ｆｉ　Ｍ＋　　２６（５゜００５２を要求する。

Ｃ）　　６β−（Ｄ、２−（２，３−ジメチル−１−（
４−ブロモフェニル）−３−ピラゾリン−５−オン−４
−カルボニルアミノ）−２−フェニル〕アセトアミドペ
ニシラン酸、すトリウム塩衣題化合物は実施例８（Ｃ）
に類似した方法により上ｉ己（ｂ）でイ与られた２、３
−ジメチル−１−（４−ブロモフェニル）−３−ピラゾ
リン−５−オンから製造した。その遊離酸はδ（０１）
ｓ　ＯＤ　）　１．４７゜１．５７　（２Ｘ３Ｈ，２８
，ｇｅ＋ｎ−ジメチル）、２．６６（３ＦＩｒ　ｋｔ　
０３　０Ｈ３ピラゾール）、　　３．３５　　（３Ｈ，
、ｓ、　−Ｎ四ｓ　）ｔ　４．３０　（１ｋｌ＊　”＊
　ＯＢペニシリンプロトン）　、　　５．４５　（２Ｈ
，ｎｌ、　Ｏ，および０６ペニシリンプロトン）、５゜
６９　（１０，Ｓ、　−ａ且−０ＯＮＨ−）。

７．３５　（７Ｈ，ｍ、アリールプロ？／）、７．７０
（２Ｈ。

ｄ、　Ｊ　８１４ｚ、アリールプロトン）ｓ　　８．９
５（ＩＨ，ｄ。

Ｊ　７Ｈｚ　、−Ｎｌｊ、ゆっくり交換する）、９．５
８（ＩＨ。

ＩＩ、　Ｊ　７Ｈｚ　、−Ｎｉｌ、ゆっくり交換するを
示した。その遊離ばは実施例６　（ｂ）　ｖｃ類似し九
方法です）　ＩＪウム塩に変換されｌヒ。そのナトリウ
ム塩はνｍａｘ　　（ヌジョール）　１７７０　ｏｎ−
１ｆ示した。

大腸菌Ｎ０ＴＯ１０４１Ｂに対するＭＩＯは５ｎｙ／−
でψ）つた。

実施例１１ ６β−［１）、　２−　（２−（４−ニトロフェニル）
−３−ビラゾリン−５−オン−４−カルボニルア７ 濃硫酸（１６１１１ｔ）中の４−エトキシカルゼニル＝
２−フェニル−３−ピラゾリン−５−オン（３，７８ｒ
、　１６．３ミリモル）を濃硫酸（１６−）中の硝酸（
ｄ　１．４２．０．９５ｓｄ、　１６．３ミリモル）と
　０℃で処理した。全体を０℃で１時間攪拌した後、氷
／水のスラリー中に加えた。生成した沈殿物を濾過して
水で洗い、真空乾燥した（４．１Ｆ）。エタノールから
再結晶してｍｐ　１９０℃であった（３．０５）。νｒ
ｎａｘ　（ヌジョール）１６８５，１５９０゜１５２０
．１５００　　ｃｍ−１；δ（Ｄ６−ＤＭＳＯ）　１．
３２（３Ｈ，ｔ、Ｊ７Ｈ２，−＋００Ｈ，０１１３）、
　　４．２７（２Ｈ，９゜Ｊ７Ｈ，、−０山ＯＨ３）、
　８．０９　（２１−１，ｄ、　Ｊ　９．５１籠。

２アリールプロトン、８．４０（２Ｈ，ｄ、Ｊ９．５Ｈ
不。

２アリールゾロトｙ　）　ｌ　　９．０６（ＩＨ，ｓ、
　ａｓ　　ピラゾールプロトン）；実損１目直：　Ｍ十
、２７７．０７０２　：０、、Ｈ鳳ＩＨ３（ＪｓはＭ、
２’ｌ’１．０６９７を要求する。

０、ＳＮ　　Ｎａ０Ｈｆｉ液（２０１１ｄ）中の上記（
ａ）で装造Ｌｉエステル（３００■、ｔ、ＯＳミリモル
）を窒素８ 下に１時間還流して攪拌した。その反応混合物を放冷し
て酢酸エチルで洗い、その後ｐＨ１，５に酸性化した。

水溶液全酢酸エチルで抽出し、乾燥（Ｍｆ’　８０４　
）　して蒸発させ、エーテルでつき砕いて表題化合物（
２６７Ｗ）を得た。νｒｎａｘ　（ヌジョール）　１６
８０，１６１５−１４９９ｅ　１５８０ｃＩｎ−’　；
δ（０１）ｘ　０１）　＋　Ｄａ　ＤＭＳＯ）　８．３
０　（４Ｈ，Ａ、Ｂｓ　、　ＪｌｏＨｚ、アリールプロ
トン）、　　８−８６（ＩＨ，Ｓ、　ａ３ピラゾールプ
ロトン）；実測値：　Ｍ＋、２４９゜０３８６　；　０
１ｏＨｙ　Ｎ３０ｓはＭ、２４９゜０３８６を要求する
。

ｃ）６β−（１）、　２−　（２−（４−ニトロフェニ
ル）　−３−Ｑ’　７　ソ１．１ンー５−オンー４−カ
ルポ二表題化合物は実施例６（ｂ）に類似した方法によ
シ上８ピ（ｂ）で得られた２−（４−ニトロフェニル）
−３−ピラゾリン−５−オン−４−カルボン酸カラ製造
した。その遊離酸はδ（ＯＤｓ　ＯＤ　）　１−４５ｗ
　１−５３（２Ｘ３Ｈ，２８１ｇｅｌｎ−ジメチル）、
　４．２９（ＩＨ，ｓ。

Ｏ３−ペニシリンプロトン）、　　５．４．２．５．５
４゜（２ｆ（、ＡＢｇ　、　Ｊ　４１４ｚ　＠　Ｏｓお
よびＣ６ペニシリンゾロトン）　＊　５．７６（ＩＨ，
Ｓ、　　！用０ＯＮＨ）、　７．４０（５）１．ｍ、ア
ンピシリンフェニルプロ＋−；／　）　。

７．９１　（２Ｈ，ａ、　Ｊ　９Ｈｚ　、プロトンｏｒ
　−ＮＯ！　）’Ｓ８．３０　（２Ｈ，ｄ、　Ｊ９Ｈ２
、プロトン０−ＮＯ２）、　８．６０（ＩＨ＊　Ｓ＊　
ａｓピラゾールプロトンを示した。

遊離酸は実施例６（ｂ）のようにしてす）　ＩＪウム塩
に変換した。そのナトリウム塩はνｍａｘ　　（ヌジョ
ール）１７６５ｃｔｙ＋ｌｅ示した。

大腸菌Ｎ０Ｔ０１０４１８に対するＭＩＯは２．５μ２
／ゴであった。

実施例１２ ６β−（１）、２−（２−（４−γミノフェニル）−３
−ピラゾリン−５−オン−４−カルｄ？　＝　／Ｉ７７
表題化合物は実施例７に一類似した方法により６β−（
１）、２−（２−（４−二トロノエニル）−□３−ｔ？
ラゾリンー５−オンー４−カルｄ／ニルアミ／）−２−
フェニル〕アセトアミドペニシラン酸ナトリウム塩から
得られた。そのナトリウム塩はｙｍａｘ（ヌジＥ−ル）
１７６０ｃｌｎ−１：　δ（０２０）１゜２５−　１．
３５　（２Ｘ　３Ｈ−２Ｓｗ　　（ＯＨａ　ｈ＝）４．
１０　（ＩＨ。

Ｓ、Ｃａペニシリンのプロトン）、　　５．３６（２１
−Ｉ、付随シングレット、０５およびＯａ　）＊　５−
５０　（Ｉ　Ｈ，ｓ。

−皿−０ＯＮＩ（−）　ｅ　６．７１　（２Ｈ−ｄ＊　
ＮＨ２にオルトプロト７　）　＊　　７．３５（７Ｈ，
ｍ、　ヘニシリンフェニルプロトン士ピラゾールアリー
ルプロトンｍ−ＮＨ２）ｔ７．９５　（ＩＨ，ｓ、　Ｏ
ｘピラゾールプロトン）を示した。

太１［Ｎ０Ｔ０１０４１８に対するＭＩＯは５μ２／ゴ
であった。

実施例１３ ６β−（１１，２−（２−（４−ニトロフェニル）−３
−ｅラブリン−５−オン−４−カルボニルアミノ）−２
−（４−ヒドロキシフェニル）〕アセトアミドペニシラ
ン酸、ナトリウム塩 アンピシリンの代９にアモキシリン３水和物を使用した
ことを除いて実施例１１（Ｃ）と同じ方法により表題化
合物の遊離ペニシラン酸を製造し友。

１ その遊離酸はδ（ＯＤｓＯＤ）Ｌ５０，１．５７（２Ｘ
３Ｈ，，２ｓ、　ｇｅｒｎ−ジメチル）、４゜３７（Ｉ
Ｈ，Ｓ、　ｏ、　　ヘ＝シリンプロトン）　、　　５．
５８　（２Ｈ，ｍ、　Ｏｓおよび０６ペニシリンプロト
ンＬ　　５．７８（ＩＨ，Ｓ、一旦比一０ＯＮＨ）−６
，８５（２Ｈ，ｄ、Ｊ９Ｉ（ｚ、２アリールプロトン）
−７−４３（２Ｈ，ｄ、Ｊ９Ｈｚ、２アリールプロトン
）、８．３０（２Ｈ，ｄ、Ｊ８Ｈ２，２アリールプロト
ン）＠８．６１　（ＩＨ，Ｓ、　ｏ３ピラゾールプロト
ン）を示した。実施例６（ｂ）に類似した方法でその遊
離酸をナトリウム塩に変換した。そのナトリウム塩はｙ
ｍａｘ　（ヌジョ　”）１７６０．１５６０ａＮ−１ｅ
示した。

大腸菌Ｎ０ＴＯ１０４１８に対するＭＩＯは５μｉ漕で
あった。

実施例１４ ６β−（Ｄ、２−（２−（４−アミノフェニル）−３−
ヒラ：、／’　ＩＪノン−−、ｄ−ノー４−カルボニル
フ表題化合物は実施例７に類似した方法により２ ６β−（１）、２−（２−（４−ニトロフェニル）−３
−ピラゾリン−５−オン−４−カルボニルアミノ）−２
−（４−ヒドロキシフェニル）〕アセトアミドペニシラ
ン酸ナトリウム塩から得られた。

そのナトリウム塩はｙｍａｘ　（ヌジョール）　１７６
０ｅＩＲ−１；δ（Ｄ２０）　１−４０．１．４７（２
Ｘ３Ｈ，２８，ｇｅｔｎ−ジメチル）＠　　４．１７（
ＩＨ，Ｓ、　Ｏｓペニシリンプロトン上５．４５（３Ｈ
，付随シングレット、　　ＯｓおよびａＳプロ）　ｙ　
、　　−０）（−０ＯＮ　Ｈ−）−６−８７（４Ｈ−”
＊　４アリールプロト７）、　　７．３９（４ＨＩ　ｍ
ｌ　４アリールプロトンＬ　　８．１１（ｌｎ、ｓ、Ｏ
ｓピラゾールプロトン）を示した。

大腸菌Ｎ０Ｔ０　１０４１８に対するＭＩＯは２．５μ
ｔ／−であった。

実施例１５ ６β−（Ｄ、２−（２−（４−ヒドロキシフェニル）−
３−ピラゾリン−５−オン−４−カルＩシカルＩニルー
３−ビラソリンー５−オン１０％パラジウム−炭素触媒
（１，ｘａｔ）を含有する蒸留テトラヒドロフラン（２
５０ｍｇ）中の４−エト−？　シーｈルボニルー２−（
４−ニトロフェニル）−３−ピラゾリン−５−オン（５
，６６ｔｔ、２０．４３ミリモル）を大気圧下に０℃で
１．５時間、次いで室温で２時間水素添加した。触媒を
セライトで濾過して除き、そのセライトをテトラヒドロ
フランで洗った。Ｆ液は乾燥するまで蒸発させて、エー
テルとヘキサ／でつき砕いた彼に表題化合物（５，ｏｒ
）を得た。ｙｍａｘ　（ヌジ：ｌ−Ｊ、１６９３９１６
７５９１６３０．１５９９．１５８５，１２９０．８３
５，７７５ｃｍ−１；δ（Ｄ＠−アセトン）１．３７（
３Ｈ，ｔ、Ｊ７Ｈｚ。

００Ｈｚ（す（ｓ　）、　３．１０（２Ｈ，巾広５ｍ　
−ＮＨＩ　）＠　４−３６（２Ｈ，９，Ｊ７Ｈｇ、−０
すｈ　ＯＨ３）Ｉ　６．８０　（２Ｈ，ａ。

Ｊ９Ｈｚ、ゾロトン１１−　ＮＨｚ　）、　７−５３　
（２Ｈ，ｄ、　Ｊ９Ｈ４，プロトンニーＮＨ宜）、　８
．３５（ＩＨ，ｓ、　Ｏ。

ピラゾールプロトン）；実測値：Ｍ＋、２４７゜０９５
４　；　０１ａＨ１ｓ　Ｎ５ＯｓはＭ、２４７．０９５
６を要求する。

ｂ）　　４−エトキシカルブニル−２−（４−ヒト□ ５Ｎ硫！（９０ｍｇ）中の４−エトキシカルブニル−２
−（４−７ミノフェニル）−３−ピラゾリン−５−オン
（６１０■、２．４６ミリモル）ｔ−沸騰水浴上で攪拌
して溶液を得た。これを０℃に冷却し、生成したコロイ
ド状の沈殿物を水（２−）中の亜硝酸ナトリウム（１９
ｏｑ、　　２．７１　　ミリモル）と処理した。それか
ら全体を窒素下に０℃で２時間攪拌し、沸騰している５
Ｈ硫酸（３０ｗｄ）に沸騰全妨げないようにしながら滴
下して加えた。

その溶液を冷却して酢酸エチルで抽出し、乾燥（Ｍｔ８
Ｃｈ　）および蒸発を行って粗生成物（１９０ＩＩｖ）
金得た。これ全シリカ（ヘキザン；酢酸エチル）でのク
ロマトグラフィーによりｎ装して所望生成物（ｔｏｔｑ
）’、ｃ得た。ｙｍａｘ　（Ｋ　Ｂ　ｒ錠剤）１６６０
゜１５９５．１５２０．１４３３，１２７７．１１４０
６Ｒ−ｔ　；δ（Ｄａ−アセトン）　１．３３（３Ｈ，
ｔ、　Ｊ７Ｈ，、−００Ｊ（ｔｑ紅Ｌ　３．３０　（Ｉ
Ｈ，中広Ｌ　　４．３３（２Ｈ，９゜Ｊ　７Ｈ工、　−
００Ｈｚ　ＯＨｓ　）＊　６−９４　（２Ｈ，ｄ、　Ｊ
　９Ｈｚｓプロトンｏ　−０）（）、７．６５（２Ｈ，
ｄ、Ｊ９）（Ｚ、　　プロ）　ｙｒｎ−ＯＨ）、　８．
４４（ＩＨ＊　ｌｉ、　Ｏｓピラゾールプロトン）、　
　８．７５　（ＩＨ，巾広Ｓ）；　実測値：Ｍ＋。

２４８、　０７７３　　；　　０Ｉ２ＨＩ２　　Ｎ２Ｏ
４はＭ、　　２４８．０７９７を要求する：計算値：　
０．５８．１　：　Ｈ，４，８；　Ｎ。

１１．３．実測値：　０．５８．３　：　Ｈ，５，１；
　Ｎ、　１１．０実施例１１（ｂ）に類似し友方法で４
−エトキシカルブニル−２−（４−ヒドロキシフェニル
）−３−ピラゾリン−５−オンから表題化合物を得た。

その酸はシ（Ｄａ　−ＤＭＳＯ＋　ＯＤｓ　ＯＤ）　６
．８８　（２Ｈ。

ｄ、Ｊ９Ｈ２，プロトン９−０Ｈ）、７．５６（２Ｈ，
ｄ、Ｊ９Ｈｚ、プロトンＩｎ−０Ｈ）ｆ　　８．３７（
ＩＨ，Ｓ、　ｃ、　　ピラゾールプロトン）を示した。

ｄ）　　（ｉβ−［：Ｄ、２−（２−（４−ヒドロキシ
フェニル）−３−ピラゾリン−５−オン−４−カルゼニ
ルアミノ）−２−フェニル〕アセトアミドペニシラン酸
、ナトリウム塩 乾燥ジメチルホルムアミド（２滴）ｔｌ″含有する乾燥
ジクロロメタン（８−）中の上記（ｃ）で製造した酸（
１４８■、０．６７２ミリモル）を室温でトリエチルア
ミン（９４μｔ、α６７２ミリモル）と処理して溶液と
し、それを−２０℃に冷却して乾燥ジクロロメタン（１
１Ｑｔ）中の塩化チオニル（５４μＬ。

α７３ミリモル）と処理した。全体を一２０℃で５分間
攪拌し、その後乾燥ジクロロメタン（ｌ−）中のクロロ
トリメチルシラン（１７１μｍ、１−３４ミリモル）９
次いでトリエチルアミン（１８８μｔ。

１．３４　ミリモル）を加えた。

同時に乾燥ジクロロメタン（５ゴ）中のアンピシリン（
２３５Ｉｌｖ、　０．６７２ミリモル）をトリエチルア
ミン（１８８μｔ、１．３４ミリモル　）と処理して室
温で２０分間攪拌し、トリエチルアミン塩の溶液を得た
。

そのアンピシリン溶液を一６０℃に冷却して上からのシ
リル化酸塩化物と処理した。全体を室温まで暖めて２時
間攪拌した。ジクロロメタンを蒸発させて除き、エタノ
ールを加え、　ＨＣＩでｐＨ２７ に酸性化した。この溶液を２０分間攪拌し、エタノール
を蒸発させた。残留物は酢酸エチルとｐＨ７，５の希薄
ＮａＨＯＯｓ溶液とに分配した。その後水相を分離して
ＨＯＩでｐｌ（１，５に酸性化した。

これは酢酸エチルで抽出して乾燥（ＭｔＳＯ４）および
蒸発を行い所望のペニシリン遊離酸（１６４ｑ）を得た
。その遊離酸はδ（Ｄｉアセトン十式服０１．４８１　
１．５７（２ｘ３Ｈｔ　　２’ｓ　　ｇｅｒｎ−ジメチ
ル）１４．３５（Ｉｆ”Ｌ　Ｓｅ　Ｃ３ベニシリシプロ
トン）、５．６７（２Ｈ。

ＡＢ９．Ｊ４Ｈｚ、Ｏｓおよび０６ペニシリンプロトン
）。

６．０３（ＩＨ，Ｓ、−０Ｈ−０ＯＮＨ６，９８（２Ｈ
，ｄ、Ｊ９Ｈ１，２アリールプロトンＬ　　７−５５（
７Ｈ，ｍ、７　アリールｆ　ｏ　）　７　）　、　　８
．５０　（ＩＨ，Ｓｓ　Ｏｓピラゾールプロトン）を示
した。遊離酸は実施例６に類似した方法でナトリウム塩
に変換され、ｙｍａｘ　（ヌジョール）　１７８０　ｃ
ｍ−１ｆｔ示した。

大腸菌Ｎ０ＴＯ１０４１８に対ｆルＭＩＯＢ　２ｔｔｆ
／ｄであった。

実施例１６ ６β−ＣＤ、　２−　（３−メチル−２−フェニルー３
−ヒ５　ソＩＪンー５−オンー４−カルボニルアミ三塩
（ｔｊＪＩ　（１００−）中のフェニルβ−アセチルヒ
ドラジド（ｂ、ｏｙ、４ｏミリモル）をアセトマロン酸
ジエチル（３，７ｔ７．４０ミリモル）と処理して全体
を９０分間還流し友。その彼、その混合物を冷却して氷
水の中に注ぎ１ｏ分間攪拌した。

溶液のＰＨｉ希薄ＮａＯＨ浴液テ４．０ＶＣ′Ａ整し、
その量水で冷却した。酢酸エチルで抽出し、その有情溶
液を乾燥（Ｎａ２８０４　）　　Ｌ蒸発させて混合化合
物を得た。これをシリカ（ヘキサン：酢酸エチル）でク
ロマトグラフィーして表題化合物（０，１４ｔ）を単離
した。水性エタノールがら書結晶してプリズムを得た。

ＺｎＰ１２５℃；　ｖｓｎａｘ　（ＯＨ２Ｏ／−２）３
３３０．１７２０．１６７０ｃｎ＋−１：　λｍａｘ　
（ＥｔＯＨ）２６２ｎｍ　；　　δ　（（（月ｉｓ　）
ｘ　００）　　１．３８　　（３Ｈ，ｔ、　　Ｊ７１１
３、０１１３−０−０）、　２．５３（３Ｈ，ｇ、　Ｏ
Ｈ，−０＝）。

９ ４−４１　（２Ｈ，９，Ｊ７Ｈｚ、　　ＯＨｉ　　Ｏ）
、　７．５８　（５Ｈ。

Ｓ、アリールプロトン）ｔ　　８．８３（ＩＨ，巾広、
−ＮＵ）；実測ｉｉＡ：Ｍ＋、２４６゜１０１３　０１
ｓ　ＨＩ４　　Ｎ２０ＢはＭ、２４６．１００３全要求
する。

エタノール（２ｗ１ｔ）中の上ｉ＝Ｑ　（ａ）で得られ
たエチルエステル（０，１４Ｆ、０．５７ミリモ＃　）
　全０．５ＮＮａＯＨ溶液（３，３ｍ）と処理して５．
５時間還流した。その俗液全冷却して５Ｎ　ＨＯＩでＰ
Ｈ１，５に酸性化し酢酸エチルで抽出した。その有機相
を乾燥（Ｎａｚｓｏ４）Ｌ蒸発させて表題化合物（０゜
１１ｖ）を得、エーテルでつき砕いて精製した（０．１
（１゜８１％）。それはδ（（ＯＤａ　）２００）　２
．５４　（３Ｈ，Ｓ。

ＯＨｍ　　）ｔ　７．５８（５Ｈ，ｓ、　７リールゾロ
？　ン）　＊８．３　（２Ｈ，−ＮＨ−および−００ｚ
Ｈ，中広）を示したＣ）　　６β−ＣＤ、２−（３−メ
チル−２−フェニル−３−ｅ　ラ：／”Ｊノー５−オン
−４−カルボニル００ 乾燥ジクロロメタン（５ゴ）中の上記（ｂ）で得らノｔ
たピラゾリノ７１！＃（０，１Ｏｆ、　０．４６ミリモ
ル）をトリエチルアミン（０，１０ｍ、　０．７ミリモ
ルと処理して一２０℃に冷却し、ジクロロメタン（０，
５ｄ）中の塩化チオニル（０，０４０ｍ、　ｏ、！５６
ミリモル）と処理した。その溶液を一１００？ｌ”３０
分攪拌した。

その間別にジクロロメタン（５ｔｎｌ）中の無水アンピ
シリン（０，１５Ｆ、０．４３ミリモル）をトリエチル
アミン（ｏ、ｏ７ｙｄ、　０．５ミリモル）と処理して
その懸濁液を２０分攪拌し、トリエチルアミン（ｏ、　
ｏ　６ｙｉ）をさらに加えて浴液とした。これを０℃に
冷却して上記のピラゾリノン溶液を滴下した。全体を室
温で９０分攪拌し、て５ＨＨＯＩを１滴加え、その溶液
を少世になるまで製動した。これに酢酸エチルと水を加
え、水相のＰＨｋ　ＮａＨ００ａ　浴液テア、５に調整
した。水相を分離し、５ＮＨＯ１でＰＨ１−，５に酸性
化して酢酸エチルで抽出した。その有機相を乾燥（Ｎａ
２Ｓ０４）シ蒸発させて粗生成物を得、これは酢酸エチ
ル（０，５ｍ）でつき砕いて固体の遊離−ゼニジラン酸
である表題生成物（１０〜）ｆｔ生じた。δ（（ＣＤ３
）２００　＋Ｄ２０）　１−４９．１．５５（２Ｘ３　
Ｈ，２１ｉ、　（ＯＨ３）２）、２．５４（３Ｈ，Ｓ、
　ＯＨ３０’）。

４゜２９　（Ｉ　Ｈ，ｓ、　０３ペニシリンプロトン）
、５．５６（２１（、ｍ、　０５　オヨびｏ６ペニシリ
ンプロトン）。

５．８９（ＩＨ，ｓ、　−０Ｈ−ＣＯＮ−）、　７．５
８（ＩＩＨ，複雑、アリールおよび環ＮＨプロトン）、
８．１４（部分的に交換した一〇−Ｎｉ（−００）その
遊離酸は水に懸濁し、ＰＨ６，５で溶解がおこるまで振
とうしながら希薄ＮａＨＯ０３浴液全疾加して凍結乾燥
することによりナトリウム塩に変換された。

太Ｐｉｋ菌Ｎ０ＴＯ１０４１８に対ｆるＭＩＯｉ２５／
７９／ｉであった。

実施例１７ ６β−ＣＩ’）、　２−（２−Ｐ−ブロモフェニル−３
−ピラゾリン−５−オン−４−カルボニルアミノ）−２
−フェニル〕アセトアミドペニシラン酸、ナトリウム塩 ＃硫酸（４滴）を含有する乾燥エタノール（５ｄ）中の
Ｐ−プロ七フェニルβ−アセチルヒドラジド（０，ｚ３
ｒ、１ミリモル）をジエチルエトキシメチレンマロネー
ト（０，２１６ｄ、１ミリモル）色処理して５時間Ｘ流
した。その渣数音Ｎａ　）Ｉ　Ｏ０３溶液で中和してエ
タノールを蒸発させた。残留物は炭酸カリウム溶液と酢
酸エチルとに分配した。水相を分離し５ＮＨＯ１でｉ’
　Ｈ２，５に酸性化して酢酸エチルで抽出した。乾燥Ｃ
Ｎａｘ　８０＜　）　Ｌ、蒸発させて残Ｍ物をイロ、そ
れを水性エタノールから再結晶して表題生成ｑｓ（４５
ｗｑ　）　Ｙｒ得た。ｔｎｐ１３８℃；　ｖｍａｘ（ヌ
ジョール）　３１３０．１７２０．１６９（ｌｃｎｎ−
１；δ（Ｏｆ）Ｏｌｇ　）　　１．３８（３１１，ｔ、
　Ｊ７１（□ｔ　ＣＨｓ　−）ｓ４．３８（２Ｈ１’＊
　Ｊ’　７１１ｚ　＊　　Ｏｌｌｉ　）　ｓ　７−５５
　（４Ｈｅ巾広Ｓ。

アリールプロトンＬ　　８．１０（ＩＨ，Ｓ、ピラゾー
ルプロトン）；λ１ｌｌａｘ　（ム・］１０１１）　２
８４　ｎｍ（ｇｉｎ　１８７６６）上記（ａ）で製造し
たエステル（９０■、０．２９ミ！Ｊモル）　ｋ　０．
２５　Ｎ　Ｎａ　ｏ■■＠液（８＊）中で１時間加熱還
流した。それ　冷却し、５ＮＨＯ１でＰＨ２に酸性化し
て酢酸エチルで抽出し、その有機抽出液を乾燥（Ｎａ２
　Ｓ０４　）　Ｌ蒸発させて表題生成物（７５ｑ、９１
％）を得九　δ（（ＯＨ３）Ｚ　Ｃｏ）７．７０　（４
Ｈ。

ＡＢ９．Ｊ９Ｈ２，アリールプロトン）ｔ　　８．６１
　　（ＩＨｖＳ、ピラゾールプロトン） Ｃ）　　６β−（Ｄ、２−（２−Ｐ−ブロモフェニル−
３−ピラゾリン−５−オン−４−カルゼニルアトリエチ
ルアミン（０，０４７ｍ、０．３３ミリモル）を含有す
る乾燥塩化メチレン（３ｄ）中の上記（ｂ）で製造した
ピラゾール酸（７５ｍ１．　０．２６　ミ！Ｊモル）ｅ
−２０℃に冷却して、塩化メチレン（０，５−）中の塩
化チオニル（０，０２１ゴ、　０．２９ミリモル）と処
理した。その溶液を一５℃で３０分間攪拌し、その時赤
外線分析はｖｍａｘ　１７６０６ｎ−１ｋ示した。トリ
エチルアミン（０，０７ｍ、　０．５ミリモル）を含有
する乾燥塩化メチレン（５−）中のアンピシリン（ｏ、
ｏｃ＋ｒ、　０．２６　ミリモル）を溶解が生ずるまで
攪拌した。その溶液を０℃に冷却して上記０３ のピラゾール溶液を加えた。その混合物を室温で２時間
攪拌し友。水と酢酸エチルを加え、　ＮａＨ（１０，浴
液でＰＩＩ　７．５とした。水相を分離し、ＰＨ１，５
に酸性化して酢酸エチルで抽出した。乾燥（Ｎａ２８０
４　）　Ｌ蒸発させて祖表題生成物（３０■）を得た。

この物質はシリカ（酢酸エチル：イソプロピルアルコー
ル：水５：４：１　　の混合溶媒）でクロマトグラフを
行った。その後シリカ残留物は所望のカラムフラクショ
ンに水を加えて溶出し。

ＰＨ，に酸性化して酢酸エチルで抽出した。乾燥（Ｎａ
２　ＳＯ４）　シｈ蒸発させてＮ製した表題生成物（１
５ＩｌＩＰ）を得た。δ（（００ｓ　ｈ　００　）　１
−５２＊１．５９　（２Ｘ３Ｈ，２６，（ＯＨ３）！　
）、　４．３３　（ＩＨ，Ｓ。

０３　　ペニシリンプロトン）ｔ　　５．５０（ＩＨ，
ｄ、　Ｊ４Ｈ寥、　０５ペニシリンゾロトン）　５．５
６（ＩＨ，ｄ。

）ｄ＊　Ｊ４ｅ　１０１ｈ　＊　０６ペニシリンプロト
ン）。

５．９７（ＩＨ，ｄ、　Ｊ８１１ｚ、　−０Ｈ−０ＯＮ
−）ｅ　７．４０（５Ｈ，機織アリールプロトン）　７
．６８（４Ｈ，Ｓ。

アリール（ピラゾール）プロトン）、　　８−２７（２
Ｈｙ２ｄ、Ｊ８．ＩＯＨ・、　−Ｎｌｉ−→、　８．６
７（ＩＨｔ　　８．　　ピラ０４ ゾールプロトン）その遊離酸は希範Ｎ　ａ　Ｈ００３溶
液を加えてＰＨ５，６とし振とりすることにょジ水に溶
解した。それを凍結乾燥してナトリウム塩を得た。

大腸ｍＮ０Ｔ０　１０４１８　Ｋ対するＭＩＯは１．０
ｔｔｔ／−であった。

実施例１８ ７β−（Ｄｙ２　（２ｐ−ニトロフェニル−３−ピラゾ
リン−５−オン−４−カルボニルアミノ）−２−フェニ
ル〕アセトアミドー３−アセトキシメチルセフ−３−エ
ム−４−カルボン酸、ナトリウム塩 ジクロロメタン（５ｍ）中の実施例１１（ｂ）で袈ｆｆ
１Ｌｆｃ２−Ｐ−ニトロノエニルー３−ビラゾリン−５
−オン−４−カルボン＃（ｏ、ｌｏｙ、ｏ。４ミリモル
）？ｒトリエチルアミン（０，０８鴎ｏ、５７ミリモル
）と処理して一２０’Ｃに冷却し、ジクロロメタ；’（
０，５ｄ）中の塩化チオニル（０，０３３＋４０．４６
ミリモル）と処理した。その混合物ｅ−１０’Ｃで′３
０分間撹拌し、その抜ｏ℃でジクロロメタン（］　０１
１／）中にセファログリシントリエチルアミン塩（０，
４２ミリモル）と追加のトリエチルアミン（０，００７
ｍｇ、　　０．５　　ミリモル）を含有する予め作って
おいた溶液に加えた。その溶液を室温で９０分間攪拌し
、濃縮して酢酸エチルと希薄ＮａＨ００＝　溶液（ＰＨ
７，５）　　とに分配した。水相を分離し５ＮＨＯ１で
ＰＨ１，５に酸性化して酢酸エチルで抽出した。乾燥（
Ｎａｇ　８０４　）　シ蒸発させて粗表題生成物を遊離
酸として得（ｏ−１ｓ　ｔ　）　ｅ　これはシリカゲル
（酢酸エチル：インプロピルアルコール：水５：４：１
の混合溶媒）でのクロマトグラフィーＫｊＣ精製すれた
。δ（（ＯＤｓ　ｈ　００　＋Ｄ２０）２−０７　（３
Ｈｓ　ｓ、　−００００Ｈｓ　）　ｗ　３．５２　（２
Ｈｅ　ｍ−−８”Ｈ宜）　ｓ　５．００　（３Ｈｔ　１
ｎｔ　−００ＨＨおよびＯａセファロスポリネートプロ
トン）　ｔ　　５．９６　（２Ｈ，ｍ。

０Ｈ−ＣＯＮ−および０７セ７アロスボリネートプロト
ン）、１．４６Ｃ５Ｈｅｍ＊アリールセファログリシン
訪導プロトン）８．２０（４Ｈ，ＡＢｓ、Ｊ８Ｈｚ−他
のアリールプロトン）、　　８．７９（ＩＨ，ｓ、ピラ
ゾールフロトン）この物質は希薄ＮａＨＯＯｓ溶液を加
えてＰＨ５，５として水に溶解し、この溶液を凍結乾燥
することによりナトリウム塩（５５ｇ９）に変換された
。

大腸菌Ｎ０ＴＯ１０４１１１こ対するＭＩＯは１．０ｔ
ｔｆ／−であった。

実施例１９ ７β−ＣＤ、２−（２−Ｐ−アミノフェニル−３−ピラ
ゾリン−５−オン−４−カルボニルアミノ）−２−フェ
ニル〕アセトアミドー３−アセトキシメチルセフ−３−
エム−４−カルボン酸、ナトリウム塩 水（２−）中の実施例１８で製造した７β−〔Ｄ＊２（
２−Ｐ−ニトロフェニル−３−ピラゾリン−５−オン−
４−カルボニルアミノ）−２−フェニル〕アセトアミド
ー３−アセトキシメチルセフ−３−エム−４−カルボン
酸ナトリウム！（４５■）を１０％パラジウム−炭素（
４５ｍｒ）で標準温度および標準圧力下［３時間水素象
加した。その溶液はセライトで濾過して水で洗浄し、合
わせた溶液を凍結乾燥させて表題生成物（２５〜）を０
７ 得た。δ（ＤｚＯ）２゜０７　（３Ｈ，＆、　−〇〇０
０Ｈｓ　）ｅ３．６８　（２Ｈ，ｔｎ、　　−５ｏｌ−
１２）、　　５．０３　（３Ｈ，ｍ、−００Ｈｚ−およ
び０６　　セファロスポリネートプロトン）會５・７３
（２Ｈ，ｍ、　０１１−０ＯＮ−および０７セ７アｏｘ
ポリネートプロトン）　、　　６．８３　（２Ｈ，ｄ、
　Ｊ　１０Ｈ！　、　−ＮＨ２アリールプロトン）ｗ　
　７．５１　（７Ｈ，複雑、他のアリールプロトン）　
ｅ　　８−１３　（ＩＨ，ｓ、ピラゾールプロトン） 大腸菌ＮＯ’ｒ０　１０４１８に対するＭＩＯは５μ２
／−であった。

実施例２０ ６β−［１）、２−（２−（４−メ　トキシフェニル］
ヒラソールー３−イン−５−オン−４−カルデニ乾燥エ
タノール（４０ｓｄ）中の１−アセチル−２−〔４−メ
トキシフェニル〕ヒドラジド（１，５８ｆ、８．７８ミ
リモル）および濃硫１！ｌ！（３０調）をジ０８ エチルエトキシメチレンマロネ−）　＜　１．８９　ｍ
。

８．７８　ミＩＪモル）と処理して、全体を窒素下に５
時間１００℃で攪拌した。その反応溶液を冷却し。

２．５Ｎ　ＮａＯＨ溶液でＰＨ６に塩基性化して蒸発に
よりエタノールを除去した。残留物は酢酸エチルに溶解
して希薄炭酸カリウム溶液で２回抽出した。

２回の抽出液を合わせて５Ｎ　ＨＯ１でＰ）（２，５に
酸性化した。酢酸エチルで抽出し、乾燥（Ｍｆ　８０４
）し蒸発させて４−エトキシカルボニル−２−〔４−メ
トキシフェニル）−３−ビラゾリン−５−オンおよび４
−エトキシカルボニル−１−（４−メトキシフェニル〕
−３−ピラゾリン−５−オンからなる混合物（６７５■
）を得た。その混合物をシリカ（ヘキサン：酢酸エチル
２：１の混合溶媒）でカラムクロマトグラフして表題化
合物（３６６■）を得た。ヘキサン／酢酸エチルから再
結晶してｍｐｌ　２５−１２７℃であった。ｖｍａｘ　
（ＯＨＯＩｍ　）１６８５．１５８５，１５１５，１２
５５α−１；δ（Ｄ６−アセトン）　１．３２　（３Ｈ
，ｔ、　Ｊ　７）１ｚ　、　−００Ｈ鵞ＯＨ，工）。

□　３−８０　（３ＨｌＳｓ　−００Ｈａ　）　−４，
３０（２Ｈｅ　ｉＦｓ　Ｊ　７　Ｈち−０ＯＨ２０Ｈｓ
　　）、７．００（２Ｈ，ｄ、Ｊ９Ｈ３，−００Ｈ３に
オルトプロトン）　７．６８（２Ｌ（、ｄ、　Ｊ９Ｈｚ
　。

００１−１３にメタプロトン）　、　　８．４１　（Ｉ
Ｈ，Ｓ、　０３ピラゾールプロトン）：実測値：Ｍ”、
２６２．・０９５１　（ＩＨ３１１１４Ｎ２０４はＭ、
２６２．０９５４を要求する。

上記（ａ）で製造したエステルを実施例１１（ｂ）１７
ｃ類似しｔ二方法で表題の酸に交換した。その酸はｖｍ
ａｘ（ヌジョール）１６９０，１６７０，１５９９，１
５８０゜１５７５副−宣；δ（Ｃ市ＯＤ／　Ｉ）ｓ　Ｉ
）ＭＳＯ）　３．７８（３１１，ｓ、　−００１１ｓ　
）、　７．００　（２１１，ｄ、　Ｊ９Ｈｚ、　−００
Ｈ，にオルトプロトンＬ　　７．６６（２Ｈ，ｄ、Ｊ９
Ｈｚ。

−００１１ｓ１／ｊ’：メタプロトンＬ　　８．４５（
ＩＨ，Ｓ、　０．ピラゾールプロトン）を示した。実測
値：　Ｍ＋、　２３４゜０６３９　：　（ＩＨＨ＋ｏ　
Ｎ２０４はＭ、２３４゜０６４１’を要求する。

Ｃ）６β−（１）、２−（２−Ｃ４−メトキシフェニル
〕−ピラゾール−３−イン−５−オン−４−カルゼニル
アミノ）−２−フェニル〕アセトアミドペニシラン酸、
ナトリウム塩 乾燥ジクロロメタン（４−）中の上記（ｂ）で得られた
酸（１１８ｍ？、　　０．５ミリモル）をトリエチルア
ミン（７０μｔ、０．５ミリモル）と処理して窒素下に
溶液状態で攪拌した。その溶液を一３０℃に冷却して乾
燥ジクロロメタン（１１ｉ１１．）中の塩化チオニル（
４０μｔ、　　ｏ、５５ミリモル）と処理した。

−３０℃で２０分間攪拌した後、生成した沈殿物を乾燥
ジクロロメタン（１−）中のクロロトリメチルシラン（
６４μｔ、０．５ミリモル）およびトリエチルアミン（
７０μｔ、０．５ミリモル）と処理して泄んだ溶液を得
た。同時に、乾燥ジクロロメタン（５ｍｇ）中のアンピ
シリン（１７５■、Ｏ９５ミリモル）ヲト　リエチルア
ミン（１４０μｔ、　　１　ミリモル）と処理して清解
が生ずるまで、室温で攪拌した。

そのアンピシリン溶液は一３０℃に冷却して上からのシ
リル化酸塩化物と処理し、全体を室温まで暖めて２時間
攪拌した。ジクロロメタンを蒸発させて除き、酸性エタ
ノールをその残留物に加え１１ て２０分間攪拌した。過剰のエタノールは蒸発させ、残
留物は酢酸エチルとＰＨ７，５の希薄Ｎａ１（００３浴
液とに分配した。水相を分離し、　　５Ｎ００１でＰＩ
ｌｌ、５に酸性化して酢酸エチルで抽出し、その有機抽
出物を乾燥（Ｍ２ＳＯ４）　Ｌ蒸発させて表題のヘニシ
リン遊離酸（９２ｉｖ）を得た。これは実施例２に類似
した方法によりナトリウム塩に変換され、ｖｍａｘ　（
５＜ショール）１７６０ｍ−１を示した。遊離酸はδ（
Ｉ）６アセトン＋Ｄ２０　）　１．４８゜１．５７（２
Ｘ３Ｈ，２８，ｇｅｒｎ−ジメチル）、３．８１（３Ｈ
ｅ　Ｉ！ｅ　−００１１１Ｌ　４−３３　（１Ｂ、　Ｂ
、　０＠ペニシリンプロトン）　、　　５．６２（２１
１，ＡＢｆ、Ｊ４Ｈｚ、　０５および０６プロトン）、
６．０４（ＩＨ，ｓ、−０ＨＯＯＮ−）。

７．０３　（２Ｈ，ｄ、　Ｊ　１０Ｈ唖、−００Ｈ，に
オルトプロトン）ｙ　　７．５５（ｔｎ、アンピシリン
フェニルプロトンおよび−００Ｈｓにメタプロトン）、
８．５３（ＩＩ（。

Ｓ、０３ピラゾールプロトン）ｔｌ−示した。

大腸菌ＮＯ’ｌ’０１０４１８に対するＭＩＯは０．２
５　μｔ／　ｍｅであった。

一実施例２」− １２ ６β−ＣＤ、２−（ＣＩ、Ｈ）−３−メ　トキシー　１
−〔４−ニトロフェニル〕ビラソールー４−カルΔ？ニ
ルアミノ）−２−フェニル〕アセトアミド被ニジラン酸
、ナトリウム塩 ａ）　　［：１．　Ｈ）　−４−エトキシカルボニル−
３−メトキシ−１−［４−ニトロフェニル〕ビラソー土 災ｍ　例５　（ａ）に類似した方法により４−エトキシ
カルボニル−２−Ｃ４−ニトロフェニル）−３−ピラゾ
リン−５−オンから表題化合物を製造した。

その表題化合物はシロ１ａＸ　（ヌジョール）１６８５
゜１５７０．１５１０，１４０５．１２９０副−１；δ
（１）６−１Ｍ８０）　１．４５（３１（、ｔ、　Ｊ７
Ｈｚ、　−００Ｈ２０Ｈａ　Ｃ４，１９（３Ｈ，Ｓ、　
−００Ｈｓ　）、　４．４４（２Ｈ，ｌ、　Ｊ　７Ｈｚ
　。

−０ＯＨｔ　ＯＨａ　）、８．５３　（４Ｈ，ＡＢ？、
　Ｊ　１０　Ｈｚ　、アリールプロトン）、９．３９（
１夏１．　８．　Ｏ，ピラゾールプロトン）を示した。

実測値：　Ｍ＋、　２９１゜０８６１　　：　Ｏ＋ｓ　
Ｈ＋ｇ　Ｎ３０ｓはＭ、２９１．０８５５　　を要求す
る。

兄り王迂ｎ、　）　ｅ　２　）ニル−４−カルｉ？ン酸
１０％Ｎａｏ１ｔ　溶液（１０＋＋＋ｔ）およびメタノ
ール（６−）中の上記（ａ）で製造したエステル（２８
８岬、　　０．９８　ミＩＪモル）を窒素下に沸騰水浴
上で２．５時間攪拌した。反応混合物をその沸騰水浴か
ら除き、暖かい溶液を５Ｎ　ＨＯＩでＰＨ１゜５に酸性
化した。冷却して生成した沈殿物を酢酸エチルに抽出し
て乾燥（ＭｒＳＯ４）Ｌ蒸発させて表題生成物（２５８
■）を得た。νｍａｘ　（ヌジョール）１７１０゜１６
７５．１５９９．１５８０ｃｙｎ−１；　δ（Ｄｓ−Ｄ
ＭＳＯ＋０Ｄ３０Ｄ）　４．０１　（３Ｈ，ｓ、　−０
０１１ｇ　）、　８．０５（２Ｈ。

ｄ、　Ｊ　１０Ｈ７、−ＮＯ２ＶＣメタプロトン）、　
　８．３７（２■ｒ、　ｄ、　Ｊ　Ｉ　ＯＩＩ本、　−
ＮＯ意にオルトプロトン）。

８．９３　（Ｉ　Ｈ，Ｓ、　０３ビラゾールプ０トン）
：　　実測値２閘九２６３−０５４１：０１１　ｔｌｅ
　Ｏｓ　ＮａはＭ、２６３゜０５４２を要求する。

ｃ）６β−（Ｄ、２−（［１，Ｈ）−３−メトキシ−１
−（４−ニトロフェニル〕ピラゾールー４−ドペニシラ
ン酸、ナトリウム塩 実施例５（Ｃ）に類似した方法により上記（１））で得
られた（１．Ｈ）−３−メトキシ−１−〔４−ニトロフ
ェニル〕ピラゾールー４−カルボン酸から表題化合物を
製造した。その遊離酸はδ（Ｄａγセトン十Ｄｚ　Ｏ）
　１゜４８１１．５７（２Ｘ３Ｈ，２Ｓ、　ｇｅｍ−ツ
メチル）１４．１６（３ＨＩ　ｓ、　−００Ｈ３）、　
４．３５（ＩＨ，Ｓ。

Ｃ３ペニシリンプロトン）、　　５．６７（２ＩＩ、　
ＡＢ？。

Ｊ４Ｈｚ、０５およびｃ６ペニシリンノ′ロトン）。

６．０３（ＩＨ，ｓ、　−０ＨＯＯＮ−）、　７．４３
（５Ｈ，ｍ、　−ｙンビシリンフェニルゾロトンＬ　　
７．９７（２１−１，ｄ、　Ｊ９Ｈｚ、０−ＮＯ２にメ
タプロトン）、　　８．３６（２Ｈ，ｄ。

Ｊ　９Ｈｚ　、−ＮＯｘにオルトプロトン）、８゜８２
（ｈｎ。

５ＩＣ３ピラゾールプロトン）を示した。遊離酸は実施
例ＩＫ類似した方法によりナトリウム塩［ｉ換され、ν
ｍａｘ　（ヌジョール）１７６０ロー１　を示した。

大腸菌Ｎ０ＴＯ１０４１８に対するＭＩＯは８　ｔｎ／
１ｒｒｅであつｋ。

実施例２２ ６β−（ｎ、２−（（１，Ｈ）−１−（４−アミノ１５ フェニル）−３−メトキシピラゾール−４−カル実施例
７に類似した方法により実施例２１　（Ｃ）で得られた
６β−（１）、　２−（Ｃ１，Ｈ）　−３−メトキシ−
１−（４−二トロフェニル）ピラゾール−４−カルボニ
ルアミノ）−２−フェニル〕アセトアミドペニシラン酸
ナトリウム塩から表題化合物を製造した。そのす）　Ｉ
Ｊウム塩はνｍａｘ　（ヌジョール）１７６０ｃｒｎ−
１：δ（１）ｚＯ）１．３８，１．４３（２Ｘ３Ｈ。

２６、　ｇｅＥｎ−ジメチル）Ｉ　　３．８６（３Ｈ，
Ｓ、　−ｏ（３）（、）。

４．１４（ＩＩＩ、　Ｓ、　ｏｓペニシリンゾ０）７）
、５．４２（２Ｈ，Ｓ、　Ｏｓおよび０６ペニシリンプ
ロトン）。

５．４８（ＩＨ，ｓ、−０Ｈ−０ＯＮ６．７３（２Ｈ，
ｄ、　−ＮＨｚにオルトプロトン）　＝　　７．１８　
（２Ｈ，ｄ、−ＮＨ２にメタプロトン）　１７．４１　
（５Ｈ，ｍ、　　アンピシリンフェニルプロトンＬ　　
７．９５　　（ＩＨ，Ｓ、　Ｏｓピラゾールプロトン）
を示した。

大腸＠ＮＯ’ｌ’０　１０４１８に対するＭＩＯは１６
．ｌ／−であった。

１６ 実施例２３ ６β−ＣＤ、２−（２−（４−メチルフェニル〕ビア　
ソー＃　−３−イン−５−オン−４−カルホ二二ル水酢
酸（２５ｔＩＩｅ　）中の（４−メチルフェニル）ヒド
ラジン（１，１４６Ｆ、　９．３８　ミリモル）を窒素
下に１．５時間還流して攪拌した。浴液を冷却して蒸発
により濃縮した。エーテル（５ｉ）を趙加して表題化合
！Ｐ／ｌを沈殿させた。その後これをｐ過してヘキサン
／エーテル５：１の混合溶媒で洗浄しｍ（１，３２４Ｆ
）。νｍａｘ　（ＯＩ−１０１３）　１６８５．１６１
５゜１５１０．１４６０，１２２０ｃｌｎ−１；　　δ
　（Ｄ６アセトン）１．９７（３Ｈ，Ｓ、−０００Ｈ３
Ｌ　２．２３（３Ｈ，Ｓ、Ｐ一旦Ｈａ　）、　６．９０
　（４１１，ＡＢＩ、　Ｊ　１０）１ｚ、　、　７リー
ルプロトン）、　　７．１（ＩＨ，巾広ｓ、　−ＮＩ４
　（Ｄ２０と交換可能））、９．０６（ＩＨ，巾広Ｓ、
−□Ｎ旦　（Ｄ２０と交換可能））；実測値：Ｍ”、１
６４，０９５１　ｅ、ＯｅＨ＋□ＮｚＯはＭ、１６４．
０９５０を要求する。

オキシ塩化燐（５ＩＩ／）中の１−アセチル−２−〔４
−メチルフェニル〕ヒドラジド（３２８■、２ミリモル
）ヲジエチルエトキシメチレンマロネー）（４３２μｔ
、２ミリモル）と処理して、全体を窒素下に９０℃で２
時間攪拌した。その反応混合物全冷却して水（５０ｍ／
）＃Ｆ−滴下した。生じた浴ｉ’ｔ−Ｎａ０［１でＰｔ
１６に中寧１し、エーテルテ抽出して乾燥ＣＭ　ｔ　Ｓ
　Ｏ＜　）　Ｌ　＞蒸発させて表題化合物と１−（１−
１０ロビニル）−４−エトキシカルボニル−２−（４−
メチルフェニル）−３−ビラゾリン−５−オンからなる
混合物（３８５■）を得た。

表題化合物はカラムクロマトグラフィー（Ｓｉｎ。

；ヘギサン：酢酸エチル２：１の混合溶媒）で分離した
（　９４ｑ）。νｎｔａｘ　（０）ＩＣｌ３）　１７２
θ。

１６８０、１５８０．１５１０．１１２０ｃｍ−１：δ
（Ｄｓアセト７　）１．３５　（３Ｈ，ｔ、　Ｊ７Ｈｚ
　、　００Ｈ２０Ｈ３）。

２．３８（３Ｈ，ｓ、　Ｐ−０１（ｓ　４．３４（２Ｈ
，９，Ｊ７１Ｄ。

１９ ００止ＣＨ３）、７．５０　（４Ｈ，ＡＢ　９．　、Ｔ
　１０）（ｚアリールプロトン）　、　　８．５１（Ｉ
Ｈ，ｂ、　ｃ３　　ピラゾールプロトン）、８．８５（
ＩＨ，巾広Ｓ、　−Ｎ比（１）２０と交換可能））：実
測値：　Ｍ”、　２４６．１００６　’、　Ｃｌ５Ｈ１
，Ｎ２０．はＭ、２４６゜１００３を要求する。

２−５Ｎ　Ｎａ０Ｉｌ溶ｏ、（５ｍｌ　）　オよびエタ
／、。

（１−）中の−に記（ｂ）で製造したエステル（２４５
η、０．９９ミリモル）を窒素下に０．７５時１ｉＪ１
還流して攪拌し、その後放冷した。その浴液をσト醒エ
チルで洗浄し、５Ｎ　ＭＣＩでＰＨ１，５に敵性化して
表題化合物を沈殿させ、濾過して水で洗った。真空乾燥
して１８３■を得た。犀ｒａｘ　（ヌジョール）１Ｇ５
５，１５８０．１５２５，１３２５．１１４０．１００
ｃｒｎ−１；　δ　（０１３，ＯＤ＋Ｄ６ＤＭＳＯ）　
　２．３８（３Ｈ，Ｓ、Ｐ−〇−山ユ）、　７．５ｏ（
４ｎ、　ＡＢ争、Ｊ９１匈、アリールプロトン）１　８
．５５（ＩＨ，Ｓ、　ｃ３ピラゾールプロトン）−実測
値：　Ｍ＋＋　２１８．０６９６　：　Ｃ１ｌ　ＨＩＯ
Ｎ２０＋１はＭ、２１８゜０６９１を要求する。

２０ （１）　　６β−［：Ｄ、２−（２−（４−メチルフェ
ニル〕ピラゾールー３−イン−５−オン−４−カルｌニ
ルアミノ）−２−フェニル〕アセトアミドペニシラン酸
、ナトリウム塩 実施例１に類似した方法により２−（４−メチルフェニ
ル）−３−ビラゾｌＪンー５−オンー４−カルボン酸か
ら表題化合物を製造した。遊離酸はδ（Ｄ・アセトン＋
Ｄ　ｚ　Ｏ）　１−５０ｓ　１゜５９　（２Ｘ３Ｈ。

２ｓ、ｇｅｍ−ジメチ”　）ｓ　２．３７　（３Ｈｅ　
’ｔ　Ｐ−ＯＨｓ　）１４．３４（ＩＨ，８，ｏ３ペニ
シリンプロトン）、　　５．７５（３Ｈ，ｎｌ、　−０
ＨＯＯＮ−、ＯｓおよびＯ，ペニシリンゾロト７　）　
＊　　７−５０　（９Ｈ，ｔｎ、アリールプロトン）。

８．６５（ＩＨ，８，ｏ３　　ビラゾールゾロト／）１
−示した。その遊離酸は実施例２ＧＣ類似した方法によ
りナトリウム塩ｉＣｆ換され、νｍａｘ　（ヌジョール
）１７６０　ｔｙｎ　１を示した。

大腸菌Ｎ０Ｔ０　１０４１８に対するＭＩＯは１０μｆ
／−であった。

ｙ（流側２４ ６β−［：Ｄ、２−（２−（Ｐ−４−ヒドロキシ−ｎ−
フチルー１−アミノ）フェニルピラゾール−３−イン−
５−オン−４−カルボニルアミ／）−２−フェニル〕ア
セトアミドペニシラン酸、ナトリウム塩 ａ）２−（Ｐ−４−ヒドロキシ−ｎ−ブチル−１−アミ
ノ）フェニルピラゾール−３−イン−５−オン−４−カ
ルボン酸 ０．５Ｎ　ＮａＯＨ浴液（３−）中の４−エトキシカル
ボニル−２−（Ｐ−４−ヒドロキシ−ｎ−ブチル−１−
アミノ）フェニルピラゾール−３−イン−５−オン（１
２０〜、　　０．３８ミリモル）を水浴上で９０分間加
熱した。その溶液を冷却し、５Ｎ　ＨＯＩでＰＨ３，５
に酸性化して酢酸エチルで抽出し、乾燥蒸発させて表題
生成物（５０■）を得た。

δ（ＯＤｓ　ＯＤ）　１．６３　（４Ｈ，Ｉｎ、　Ｃ１
−（ＯＨｚ　ｈ　−Ｃ）。

３．０９　（２Ｈ，１１１１−ＮＯＨ２−）、　３．５
３（２Ｈ，Ｉｎ、　０Ｈ２０−）。

６−５７　（２Ｈ，ｄ、　Ｊ　９　）１ｚ　＊アリール
ゾロトン）。

７．２９（２Ｈ，ｄ、Ｊ９Ｈ２，アリールプロトン）。

８．０７（ＬＨ，Ｓ、ピラゾールプロトン）ｂ）６β−
ＣＤ、２−（２−（Ｐ−４−ヒドロキシーｎ、ブチルー
１−アミノ）フェニルピラゾール−３−イン−５−オン
−４−カルゼニルアミノ）−２−フェニル〕アセトアミ
ドペニシラン酸、ナトリウム塩 トリエチルアミン（ｏ、ｏ３−、０．２１　ミリモル）
を含有する塩化メチレン（５−）中の上記（ａ）で製造
した酸（５０１１％Ｊ、　　０．１７　ミリモル）を−
２０℃に冷却して塩化メチレン（０，５ｄ）中の塩化チ
オニル（ｏ、ｏ１３鵡０．１８ミリモル）と処理した。

−１０℃で１０分処理彼、塩化メチレン（０，５ｍｇ）
中の塩化トリメチルシリル（０，０４２ｍ、　０．３３
ミリモル）ｔ″加え１次いでトリエチルアミン（０，０
４７ｍ、　　０．３３　ミリモル）を加えた。この混合
物を一２０℃で２分間攪拌し、０℃で塩化メチレン（３
−）中にアンピシリン（ｏ、ｏ６ｔ、０．１７ミリモル
）とトリエチルアミン（０，０５ｄ、ｏ、：３５ミリモ
ル）を予め溶解しｆ？：、溶液に加えた。その溶液を室
温で２時間攪拌し、その後１’Ｈ７，５のＮａＨＯＯｓ
水溶液と過剰の酢酸エチルとに分配した。水相を分離し
５Ｎ　ＨＯＩでｌＨｌ、５に酸性化した。これを酢酸エ
チルで抽出し、乾燥し、蒸発させて遊離酸とシテ表題生
成Ｔｈ（２（Ｍｇ）’！＜得た。δ（ｃＤｓＯＤ）１．
４５．１．５４（６Ｈ，２３，（ＯＨｓ）ｚ　）１１．
６５（４Ｈ１ｌｎＩＯ−（ＯＨｚ　）ｚ　−Ｃ−）　＊
　３−０８　（２Ｈ，０１，Ｎ　ＯＨｚ　　）ｓ３．５
４　（２Ｈｅ　ｍｓ　　−００Ｈ２）＊　　４−２４　
（Ｉ　Ｈｅ　　＆、　　０３ズロ）　７　）−５，３２
（ＩＨ，ｄ、Ｊ４Ｈｚ、Ｏｓゾｏ）ｙ）。

５．４４（ＩＨ，ｄ、Ｊ４Ｈ２，Ｏｓプロトン）、５．
６７（１）（、Ｓｓα−プロトンＬ　　６．５８（２Ｈ
，ｄ、Ｊ９Ｈダ。

アリールプロトン）、　　７．２４　（７Ｈ，複雑、ア
リールプロトンＬ　　８．０３（ＩＨ，Ｓ、ビラゾール
フｇ　）　７　）これは通常の方法（重炭酸塩：凍結乾
燥）にょフナトリウム塩にｆ侯された。

代理人　弁理士　秋　沢　政　光 他２名 ２３ 昭和りｇ年ｒ月４合 １、事件の表示 斜　願昭グｇ−第り弘Ｚン／　−号 ２８介ａｆＪ　　の名称　β−ククタ、Ｔ文°菌肴゛１
、モリの′Ｖ覆勿話事件との関係　惧肩責尺 −Ｆ、１゜ ＢＬ） 居　所　東京都中央区１１本僑兜町１２番１号大洋ビル
２４ □

Claims (9)

【特許請求の範囲】
1. （１）　　式（Ｉ）で示される化合物またはその薬学的
   に許容し得る塩ま友はその生体内で加水分解し得るエス
   テル。 ５　　ａ 三三 （式中　Ｂｌはフェニル、置換フェニルま友は慣素、硫
   黄ま友は窒素から選ばれる３個以下の異種原子を含みヒ
   トミキシ、アミノ、ハロゲンマタハＣμ６アルコキシで
   任意に置換されている５員または６員の複素環であり； Ｘは 會表わし、ここでＨ，Ｙはメチルまたはアセチルであり
   　Ｂ１１およびＲ１は同一または異なって各々水素、ア
   リール基、ヘテロシクリル基またはアリール基あるいは
   へテロシクリル基で任意にｉ１換されている０１−６ア
   ルキル基であや、そしてＲ４は水素、０し、アルキルカ
   ルｌニル基、アリール基、ヘテロシクリル基またはアリ
   ール基あるいはへテロシクリル基で任意に置換さねてい
   るＣμ６アルキル基であり； Ｂｉは水素、メトキシまたは−Ｎｌ（ＯＨＯ金表わし：
   そしてＹは であり、ここでＹｌは酸累、硫黄または−ＯＨ，−であ
   り、Ｚは水素、ハロゲンまたはｏｌ−４アルコキシ、−
   ０Ｈ，Ｑまたは一０Ｈ＝ＣＩＩ４−Ｑのような有機基で
   あり、ここでＱは水素、ハロゲン、ヒドロキシ、メルカ
   プト、シアノ、カルボキシ、カルバモイルオキシ、カル
   ダン酸エステルｓ　０１−４アルキルオキシ、アシルオ
   キシ、了り−ル、炭素経由で結合したヘテロシクリル基
   、ヘテロシクリルチオ基または窒素経由で結合した窒素
   含有へテロシクリル基を表わす。）
2. （２）Ｙは−８−０（ＯＦ（、）、−または−８−ＯＨ
   ，−０（ＯＨｚＱ）−である特許請求の範囲第１項に記
   載の化合物。
3. （３）Ｙは−８−０（ＯＨ，）、−である特許請求の範
   囲第１項に記載の化合物。
4. （４）　　ｌ’Ｌ６は水素である特許請求の範囲第１項
   または第２項に言ｅ截の化合物。
5. （５）式［ｍで示される特許請求の範囲第１項に記載の
   化合物またはその薬学的に許容し得る塩またはその生体
   内で加水分解し得るエステル。 ｃ式中　１１１　、　ＲＲ、Ｒ１およびＲ４は先に定義
   した通りである。）
6. （６）　　次の化合物群から選ばれる特許請求の範囲第
   １項に記載の化合物またはその薬学的に許容し得る塩ま
   たはその生体内で加水分解し得るエステル。 ａ　） ６β−（Ｄ、２−（２，３−ジメチル−１−７ｚニル−
   ３−ヒ５　ソＩＪンー５−オンー４−力ル２ニルアミノ
   ）−２−フェニル〕アセトアミドペニシラン酸； ６β−ＣＤ、２−（２，３−ジメチル−１−フェニル−
   ３−ビラゾリン−５−オン−４−カルボニルアミノ）−
   ２−（４−ヒドロキンフェニル）〕アセトアミドペニシ
   ラン酸；６β−（Ｄ、２−（２−フェニル−３−ビラゾ
   リン−５−オン−４−カルゼニルアミノ）−２−フェニ
   ル〕アセトアミ、ドペニシラン酸：および ｂ） ６β−ＣＤ　、　２−（２ＩＩ　、　３−ヒドロキシ−
   ２−フェニルヒラソール−４−カルボニルアミノ）−２
   −フェニル〕アセトアミドペニシラン酸； ６β−（Ｄ　、　２−　（２Ｈ、３−メトキシ−２−フ
   ェニルヒラソール−４−カルゼニルア　□ミノ）−２−
   フェニル〕アセトアミドペニシラン酸； ６β−（Ｄ、２−（２−エチル−３−メチル−１−（４
   −ニトロフェニル）−３−ビラゾリン−５−オン−４−
   カルボニル−ｒミ１）−２−フェニル〕アセトアミドペ
   ニシラン酸６β−（Ｄ、２−（２−エチル−３−メチル
   −１−（４−アミノフェニル）−３−ビラゾリン−５−
   オン−４−カルＩニル７ｊ／）−２−フェニル〕アセト
   アミドペニシラン酸６β−（Ｄ、ｚ−（２−メチル−１
   −フェニル−３−ビラゾリン−５−オン−４−カルｌニ
   ルアミノ）−２−フェニル〕アセドアｉドペニシラン酸
   ； ６β−（Ｄ、２−（１−ベンジル−２−メチル−３−ピ
   ラゾリン−５−オン−４−カルボニルアミノ）−２−フ
   ェニル〕アセトアミドペニシラン酸； ６β−（Ｄ、２−（２，３−ジメチル−１−（４−ブロ
   モフェニル）−３−ピラゾＩＪンー５−オンー４−カル
   ボニルアミノ）−２−フェニル〕アセトアミドペニシラ
   ン酸：６β−（Ｄ、２−（２−（４−ニトロフェニル）
   −３−ピラゾリン−５−オン−４−カルボニルアミノ）
   −２−フェニル〕アセトアミドベニシラ７Ｍ： ６β−（Ｄ、２−（２−（４−アミノフェニル）−３−
   ピラゾリン−５−オン−４−カルｌニルアミノ）−２−
   フェニル〕アセトアミドペニシランｒＲ： ６β−（Ｄ、２−（２−（４−ニトロフェニル）−３−
   ピラゾリン−５−オン−４−カルｌニルアミノ）−２−
   （４−ヒドロキシフェニル）〕アセトアミドペニシラン
   酸：６β−（ｆ）　、　２−　（２−（４−アミノ７エ
   二ル）−３−ピラゾリン−５−オン−４−カルｌニルア
   ミノ）−２−（４−ヒドロキシフェニル）〕アセドアイ
   ドペニシラン酸；６β−ＣＤ、２−（３−メチル−２−
   フェ＝　ルー　３−　ヒ５　ソ！Ｊンー５−オンー４−
   カルボニルアミノ）−２−フェニル〕アセトアミドペニ
   シラン酸； ６β−（Ｄ、２−（４−ヒドロキシフェニル−３−ピラ
   ゾリン−５−オン−ミーカルＮニルアミノ）−２−フェ
   ニル〕アセトアミドペニシラン酸； ６β−（Ｄ、２−（２−ｐ−ブロモフェニル−３−ピラ
   ゾリン−５−オン−４−カルがニルアミノ）−２−フェ
   ニル〕アセトアミドペニシラン酸ニ アβ−（Ｄ、２−（２−ｐ−ニトロフェニル−３−ピラ
   ゾリン−５−オン−４−カルｌニルアミノ）−２−フェ
   ニル〕アセトアミドー３−アセトキシメチルセフ−３−
   エム−４−力ル２ン酸； ７β−（Ｄ、２−（２−１）−アミノフェニル−３−ビ
   ラゾ＋Ｊンー５−オンー４−カルゼニルアミノ）−２−
   フェニル〕アセトアミドー３−ア七トキシメチルセフ−
   ３−エム−４−カルｉン＃： ６β−［Ｄ、２−（２−４４−メトキシフェニル〕−ヒ
   ラゾール−３−イン−５−オン−４−カルｌニルアミノ
   ）−２−フェニル］アセトアミドベニ７ラン酸； ６β−（Ｄ、２−（（１８）−３−メトキシ−１−（４
   −ニトロフェール〕ピラゾールー４−カル２ニル７１／
   　）　−２−フェニル〕アセトアミドペニシラン酸： ６β−（Ｄ、２−（（ＩＨ）−１−（４−アミノフェニ
   ル）−３−メトキシピラゾール−４−ＩＪル２ニル７ミ
   ／）２−フェニル〕アセトアミドヘニシラン酸； ６β−（Ｄ、２−（２−［４−メチルフェニル］ピラゾ
   ールー３−イン−５−オン−４−カル２ニルアミノ）−
   ２−７エール〕アセトアミドペニシラン酸； ６β−（Ｄ、２−（２−（ｐ−４−ヒドロキシ−ｎ−１
   チル−１−アき］）フェニルピ　　□ラフ−ルー３−イ
   ン−５−オン−４−カルボニルアミノ）−２−フェニル
   〕アセトアミドペニシラン酸。
7. （７）％許請求の範囲第１項に記載の化合物の製造方法
   であって、その方法は （ａｔ　　式側： （式中、アミノ基はアンル化反応會行わしめる基で任意
   にＷＫ換されており、Ｒは式（Ｉ＋に関して定義した通
   りであって反応性の置換基はいずれも保鰻されていても
   よく、そして、Ｒは氷菓またはカルボキシル−保護基で
   ある。） の化合物＠＠Ｘ−０Ｏ意Ｈ（ここでＸは先に足１した通
   りであ９１反応性の基はいずれも保麟されていてもよい
   。）のＮ−アシル化紡導体と反応させる二または （ｂ）　　式（財）： ｆｉ、Ｓ　　Ｈ （式中、アミノ基はアンル化反応を行わしめる基で任意
   に置換されており、Ｉｔ”およびＹは式叫に関して定義
   した通りである。］の化合物を式（９）：％式％【（ （１ （式中　）ＬｌおよびＸは式ｔＩ）に関して足義した通
   りであり、この中の反応性の基はいずれも保僅さねてい
   てよい。） の酸のＮ−アシル化誘導体と反応させる：ことからなり
   、必要に応じて方法（ａｌまたはｔｂ＋の後に次の工程
   ： １）カルボキシル−保護基Ｂ、ｘを除去すること； ＩＩ）側鎖基の保護基を除去すること；−）あるＺ基に
   変換すること； ＩＶ）生成物含塩または生体内で加水分解し得るエステ
   ルに変換すること； のうちの一つまたはそれ以上を実施することから成る方
   法。
8. （８）　　特許請求の範囲第１項に記載した化合物と製
   剤用の担体または稀釈剤とからなる医薬組成物。
9. （９）　　β−ラクタマーゼ阻害剤をさらに含有する特
   許請求の範囲第８項に記載の医薬組成物。 ０〔特許請求の範囲第１項に記載の化合物の抗菌剤とし
   ての使用。