AT363188B

AT363188B - Verfahren zur herstellung von neuen 7alpha-methoxy-7beta-(1,3-dithiaethan-2-carboxamido) cephalosporansaeurederivaten

Info

Publication number: AT363188B
Application number: AT0685779A
Authority: AT
Inventors: Masaru Iwanami; Tetsuya Maeda; Yoshinobu Nagano; Masaharu Fujimoto; Noriaki Nagano; Atsuki Yamazaki
Original assignee: Yamanouchi Pharma Co Ltd
Priority date: 1977-07-28
Filing date: 1979-10-22
Publication date: 1981-07-10
Also published as: ATA685779A

Description


   <Desc/Clms Page number 1> 
 
 EMI1.1 
 allgemeinen Formel 
 EMI1.2 
 worin   R 1 Wasserstoff   oder eine Alkylgruppe, R2 eine Carboxylgruppe oder ein funktionelles Derivat derselben und   R3 eine   niedrig alkylsubstituierte Tetrazolyl- oder Thiadiazolylgruppe bedeutet. 



   In den letzten Jahrzehnten wurden verschiedene Antibiotika untersucht und für die Behandlung von verschiedenen Infektionskrankheiten von Tier und Mensch verwendet. Da jedoch in vielen Fäl- len resistente Bakterien auftreten, gibt es Infektionskrankheiten, die mit den bekannten Anti- biotika nicht behandelt werden können. 



   Man ist ständig auf der Suche nach neuen Antibiotika, um die dem Arzt zur Verfügung stehen- den Mittel auszudehnen und zu ergänzen, wobei insbesondere die Behandlung von Infektionskrankheiten im Vordergrund steht, die durch gegen chemotherapeutische Mittel, wie sie zur Zeit verwendet werden, resistente Pathogene verursacht werden. 



   Es sind verschiedene Cephalosporinderivate bekannt, in welchem Zusammenhang auf die DE-OS 2356388 verwiesen werden kann. 



   Mit dem erfindungsgemässen Verfahren können auch die pharmazeutisch annehmbaren Salze der Verbindung der allgemeinen Formel (I) hergestellt werden. 



   Die Cephalosporinverbindungen, wie sie nach der Erfindung hergestellt werden können, besitzen ausgezeichnete antibakterielle Aktivität, insbesondere gegen gramnegative Bakterien. 



   Bevorzugte Beispiele für die funktionellen Derivate der durch R2 wiedergegebenen Carboxylgruppen in der allgemeinen Formel (I) sind : ein Carbonsäure-niedrig-Alkylesterrest, ein Carbonsäurealkylesterrest, eine Carbamoylgruppe, eine Carbazoylgruppe   (NH2 NHCO-),   eine Cyanogruppe   u. dgl.    



   Niedrige Alkylgruppen in der allgemeinen Formel (I) sind gerade oder verzweigte Alkylgruppen mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, wie die Methyl-, Äthyl-, Isopropyl-, n-Butyl-, tert. Butylgruppe u. dgl. 



   R3 bedeutet in der allgemeinen Formel (I) eine mit niedrigem Alkyl substituierte Tetrazolylgruppe oder eine mit niedrigem Alkyl substituierte Thiadiazolylgruppe. 



   Die gemäss der Erfindung herstellbaren Verbindungen gehören zu den 7-Methoxycephalosporinderivaten, wie sich dies aus der allgemeinen Formel (I) ergibt, wobei ein besonderes Merkmal der erfindungsgemäss hergestellten Verbindungen darin besteht, dass die Acylgruppe in der 7ss-Stellung von einer 4-substituierten Methylen-1,   3-dithiäthan-2-carbonsäure   stammt. Die Acylierung mit einer einen 4-gliedrigen Ring aufweisenden Carbonsäure ist bislang auf dem Gebiet der Cephalosporin-Chemie nicht bekannt. Insbesondere ist auch die beim erfindungsgemässen Verfahren verwendete 1, 3-Dithiäthancarbonsäure selbst eine neue Verbindung, die bislang in der Literatur nicht beschrieben wurde.

   Die erfindungsgemäss herstellbaren Verbindungen können wie folgt angegeben erhalten werden :
Die Verbindung der allgemeinen Formel (I) kann dadurch erhalten werden, dass man ein   7a-Methoxy-cephalosporinderivat   der allgemeinen Formel 

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 EMI2.1 
 
 EMI2.2 
 
R'dieR4 eine Acetoxygruppe bedeutet, in Gegenwart einer Base mit   5-Mercapto-1-niedrig   alkylsubstituierttetrazol oder   2-Mercapto-5-niedrig   alkylsubstituiert-1, 3,4-thiadiazol behandelt. 



   Wenn R in Form (II) Wasserstoff bedeutet, dann schliesst das Derivat dieser Formel die tautomere Form der allgemeinen Formel 
 EMI2.3 
 ein, worin R2 und   R4 dieselbe   Bedeutung wie oben haben. 



   Bei diesem Verfahren verwendbare Basen sind : schwache Basen, wie Natriumhydrogencarbonat, Kaliumhydrogencarbonat, Natriumcarbonat u. dgl. Die Reaktion wird für gewöhnlich in einem Lösungsmittel bei Raumtemperatur oder unter Kühlen ausgeführt. Jedes Lösungsmittel, welches die Reaktion nicht beeinflusst, kann verwendet werden. Bevorzugt wird Wasser oder ein organisches Lösungsmittel, das mit Wasser mischbar ist, wie Methanol, Aceton, Tetrahydrofuran, Dimethylformamid u. dgl. für sich oder als Mischungen verwendet. Die Abtrennung und Reinigung des Produktes aus der Reaktionsmischung kann auf herkömmliche Weise erfolgen, beispielsweise durch Extraktion mit einem organischen Lösungsmittel, Kristallisieren, Säulenchromatographie u. dgl. 



   Die Verbindung der allgemeinen Formel (II) kann beispielsweise wie folgt angegeben hergestellt werden :
Die bekannte   7&alpha;-Amino-7ss-halogenacetamido-3-heterocyclisch thiomethyl-#3-cephem-4-carbonsäure   der allgemeinen Formel 
 EMI2.4 
 worin   R3 die   oben genannte Bedeutung hat und X ein Halogen bedeutet, wird mit der Verbindung der allgemeinen Formel 

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 EMI3.1 
 
 EMI3.2 
 oder nichtsubstituierte Alkylgruppe bedeuten, unter basischen Bedingungen umgesetzt. 



   Falls in der Verbindung (IV) R 1 ein Wasserstoffatom bedeutet, dann besitzt die Verbindung der Formel (IV) eine tautomere Form der folgenden Formel 
 EMI3.3 
 worin R'die oben genannte Bedeutung hat. 



   Die Reaktion wird für gewöhnlich in einem Lösungsmittel bei Raumtemperatur oder unter Kühlen ausgeführt. Jedes Lösungsmittel, das an der Reaktion nicht teilnimmt, kann ohne Beschränkung verwendet werden. Für gewöhnlich werden Wasser, Methanol, Aceton, Tetrahydrofuran, Dimethylformamid oder Mischungen derselben als Lösungsmittel verwendet. Die Verbindung der Formel (IV) kann in Form ihres Alkalimetallsalzes eingesetzt werden.

   Wird die Verbindung der Formel (IV), so wie sie ist, eingesetzt, dann wird die Reaktion bevorzugt in Gegenwart einer aliphatischen, aromatischen oder heterocyclischen Base, wie Triäthylamin,   N, N-Dimethylanilin,   N-Äthylmorpholin, Pyridin, Collidin,   2, 6-Lutidin u. dgl.,   oder einem Alkalimetallcarbonat oder Alkalimetallhydrogencarbonat, wie Natriumcarbonat, Kaliumcarbonat, Natriumhydrogencarbonat, Kaliumhydrogencarbonat od. dgl. ausgeführt. 



   Die Verbindungen der allgemeinen Formel (II) sind neue Verbindungen. Verbindungen mit einer Isothiazolylacetamidgruppe in 7-Stellung sind beispielsweise aus der US-PS Nr. 3,464, 999 bekannt, jedoch sind Verbindungen der speziellen Struktur mit einer Isothiazolylthioacetamidgruppe, die in eine 1,3-Dithiäthancarboxamidgruppe umgewandelt werden kann, bis jetzt nicht bekannt. 



   Die erfindungsgemäss herstellbaren Verbindungen zeigen ausgezeichnete antibakterielle Aktivitäten, insbesondere gegen gramnegative Bakterien, wie sich aus nachstehender Zusammenstellung ergibt. 



   Tabelle   (M.I.C.) (y/ml)    
 EMI3.4 
 
<tb> 
<tb> Verbindung <SEP> aus <SEP> Escherichia <SEP> Klebsiella <SEP> Proteus <SEP> Proteus <SEP> Seratia
<tb> Beispiel <SEP> Nr. <SEP> Coli <SEP> NIHJ <SEP> pneumoniae <SEP> vulgaris <SEP> morganii <SEP> marcescens
<tb> ATCC <SEP> 10031 <SEP> OXK <SEP> US <SEP> Kono
<tb> 1 <SEP> 0, <SEP> 78 <SEP> 0, <SEP> 78 <SEP> 1, <SEP> 56 <SEP> 6. <SEP> 25 <SEP> 1, <SEP> 56 <SEP> 
<tb> 2 <SEP> 0, <SEP> 09 <SEP> 0, <SEP> 20 <SEP> 0, <SEP> 78 <SEP> 
<tb> 4 <SEP> 0, <SEP> 78 <SEP> 0, <SEP> 39 <SEP> 1, <SEP> 56 <SEP> 1, <SEP> 56 <SEP> 0, <SEP> 78 <SEP> 
<tb> 
 
Die Verbindungen der allgemeinen Formel (I) können leicht in pharmazeutisch annehmbare, nichttoxische oder wirksame Salze übergeführt werden. Diese Salze sind beispielsweise Alkalimetallsalze, wie Natrium-oder Kaliumsalz   oder-salze (z. B.

   Natrium-oder   Kalium-2-äthylhexanoat), Ammoniumsalz oder-salze und organisches Aminsalz oder-salze, wie beispielsweise Procain- oder Äthanolaminsalze, die auf bekannte Art und Weise hergestellt werden können. 

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   Weiters lassen sich die Verbindungen der allgemeinen Formel (I) zu pharmazeutischen Zubereitungen mit antibakterieller Aktivität, die einen pharmazeutischen Träger und eine aktive, jedoch nichttoxische Menge der Verbindung enthalten, zur Verabreichung an Mensch oder Tier auf bekannte Art und Weise herstellen. 



   Die erfindungsgemäss hergestellten Verbindungen können oral, rektal oder durch Injektion, wie subkutan, intramuskulär oder intravenös, verabreicht werden. 



   Die Injektion geeigneter steriler Lösungen oder Suspensionen mit einer wirksamen, jedoch nichttoxischen Menge der erfindungsgemäss hergestellten Cephalosporinverbindung ist dabei die bevorzugte Art der Verabreichung. 



   Übliche Dosen der erfindungsgemäss hergestellten Cephalosporinverbindungen liegen zwischen 250 und 3000 mg/Tag für einen Erwachsenen, können jedoch je nach allgemeinem Zustand und Art der Krankheit, dem Alter oder dem Gewicht abgeändert werden. 



   Nachstehend werden einige Beispiele für das erfindungsgemässe Verfahren angegeben. 
 EMI4.1 
 
In 10 ml flüssigem Ammoniak wurden 270 mg 4-Carboxy-5-äthylthio-3-hydroxyisothiazol suspendiert. Nach dem Abkühlen der Mischung   auf-50 C   und Zusatz von 100 mg metallischem Natrium wurde die Mischung 30 min lang bei Temperaturen zwischen-50 und-33 C gerührt. 



   Aus dem Reaktionsgemisch wurde der flüssige Ammoniak abdestilliert und der so erhaltene Rückstand in 20 ml Methanol aufgelöst. Zu dieser Lösung wurde eine Lösung von 600 mg 7ss-Brom-   acetamido-7 a-methoxy-3- (l-methyltetrazol-5-yl) thiomethyl-A -cephem-4-carbonsäure   in Methanol zugetropft, wobei mit Eis gekühlt wurde, und die Mischung 30 min lang unter Eiskühlung gerührt. 



  Anschliessend wurde noch 30 min lang bei Raumtemperatur gerührt. Nach Beendigung der Reaktion wurde der pH-Wert der Reaktionsmischung mit 4 n Salzsäure auf 4 eingestellt und das Lösungsmittel unter vermindertem Druck abdestilliert. 



   Der Rückstand wurde mit Wasser versetzt und der PH-Wert der Mischung mit 4 n Salzsäure auf 1 eingestellt, worauf das Produkt mit 50 ml einer Mischung aus Butanol und Äthylacetat im Volumsverhältnis 1 : 1 extrahiert wurde. Die organische Phase wurde zweimal mit Wasser und dann einmal mit einer gesättigten, wässerigen Natriumchloridlösung gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und dann das Lösungsmittel unter vermindertem Druck abdestilliert. 



  Der Rückstand wurde mit 30 ml Äther versetzt und der Niederschlag abfiltriert. Der Niederschlag wurde dreimal mit je 20 ml Äther gewaschen und unter vermindertem Druck getrocknet. Man erhielt 
 EMI4.2 
    ss - (4-Carboxy-3-hydroxyisothiazol-5-yIHhioacetamido-7a -methoxy-3- (1-methyltetra-4, 28   (2H), 5, 10 (lH). 



  Beispiel 1 : 
 EMI4.3 
 
Eine Mischung aus 300 mg   7ss- (4-Carboxy-3 -hydroxyisothiazol-5-yl) thioacetamido-7ct-methoxy-   cephalosporansäure,   76, 5   mg 2-Mercapto-5-methyl-1, 3, 4-thiadiazol, 146 mg Natriumhydrogencarbonat und 6 ml Wasser wurde 12 h lang bei 58 bis   60 C   gerührt. Die Reaktionsmischung wurde abgekühlt, ihr PH-Wert mit 2 n Salzsäure unter Eiskühlung auf 1 eingestellt und der dabei ausfallende Niederschlag abfiltriert. Der Niederschlag wurde über Phosphorpentoxyd unter vermindertem Druck getrocknet.

   Man erhielt 95 mg (27, 8% Ausbeute) blassgelbe, pulverige   7ss- (4- [ (Carbamoyl) (carboxy)-     methylen]-1,3-dithiäthan-2-yl}-carboxamido-7&alpha;-methoxy-3-(5-methyl-1,   3,   4-thiadiazol-2-yl) thiomethyl-     - & '-oephem-4-carbonsäure.    

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 EMI5.1 
 
 EMI5.2 
 

 <Desc/Clms Page number 6> 

 
 EMI6.1 
 
 EMI6.2 
 
 EMI6.3

Claims

EMI7.1 EMI7.2 (p. p. m.) : 5, 16 1H,--T, sworin R1 Wasserstoff oder eine Alkylgruppe, R'eine Carboxylgruppe oder ein funktionelles Derivat derselben und R3 eine niedrig alkylsubstituierte Tetrazolyl- oder Thiadiazolylgruppe bedeutet, dadurch gekennzeichnet, dass man ein 7a-Methoxy-cephalosporinderivat der allgemeinen Formel EMI7.3 worin R 1 und R2 die oben genannten Bedeutungen haben, und R"eine Acetoxygruppe oder eine EMI7.4 SR3-Gruppe,R ** eine Acetoxygruppe bedeutet, in Gegenwart einer Base mit 5-Mercapto-l-niedrig alkylsubstituiert- - tetrazol oder 2-Mercapto-5-niedrig alkylsubstituiert-1, 3,4-thiadiazol behandelt.