JPH0587512B2 - - Google Patents

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JPH0587512B2
JPH0587512B2 JP59145794A JP14579484A JPH0587512B2 JP H0587512 B2 JPH0587512 B2 JP H0587512B2 JP 59145794 A JP59145794 A JP 59145794A JP 14579484 A JP14579484 A JP 14579484A JP H0587512 B2 JPH0587512 B2 JP H0587512B2
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acid
ester
thiazolyl
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amino
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Hiroshi Matsumura
Toshisada Yano
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Shionogi and Co Ltd
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Shionogi and Co Ltd
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Priority to ES545068A priority patent/ES8603849A1/es
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Publication of JPH0587512B2 publication Critical patent/JPH0587512B2/ja
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Description

【発明の詳现な説明】
この発明はアミノチアゟリルグルタル酞誘導䜓
の補法、ずくにハロアセチルマロン酞゚ステル
にチオ尿玠を䜜甚させお−−アミノ−
−チアゟリルマロン酞゚ステルずし、
このアミノ基を保護しお−−保護アミノ−
−チアゟリルマロン酞゚ステルずしお
ものにハロアルケン酞゚ステルを䜜甚させお−
−保護アミノ−−チアゟリル−−プロペ
ン−−トリたたは−
テトラカルボン酞゚ステルずし、これを
加氎分解し、脱炭酞させお−−保護アミノ
−−チアゟリルプロペン−−ゞカルボ
ン酞ずし、これに半゚ステル化剀ずアルコ
ヌルずを䜜甚させお−−保護アミノ−−
チアゟリルプロペン−−ゞカルボン酞半
゚ステルを補造するこずを特城ずするアミ
ノチアゟリルグルタル酞誘導䜓の補造方法に関す
る。
【匏】
【匏】
【匏】
【匏】
【匏】 匏䞭、Halはハロゲン、は同䞀たたは盞異
なる゚ステル圢成基、 R1R2は氎玠たたはアミノ保護基、 R3は氎玠たたはCOOR基、 をそれぞれ瀺す 化合物はペニシリン、セフアロスポリン
のアミド偎鎖たたはアリヌルグリシン系ペニシリ
ン、セフアロスポリンのアミノ修食剀ずしお、優
れた抗生物質の合成原料ずしお甚い埗る。 前蚘匏〜においお、で瀺される
゚ステル圢成基ずしおは、䜎玚アルキルたたはア
ルケニルハロゲン、アルコキシ、スルホニルな
どで眮換された䜎玚アルキルベンゞルアルキ
ルたたはアルケニル、アルコキシ、ニトロ、プ
ニルなどで眮換されおいるベンゞルその他のベ
ヌタラクタム化孊で甚いられおいる゚ステル圢成
基を採甚できる。 R1R2で衚わされるアミノ保護基ずしおは、
䜎玚アルカノむルハロ䜎玚アルカノむルアル
キル炭酞アシルアラルキル炭酞アシルポリア
リヌルメチル゚ナミン圢成基トリアルキルシ
リルその他のベヌタヌラクタム化孊で甚いられ
おいるアミノ保護基を採甚できる。 この発明によれば、目的ずする−−アミ
ノ−−チアゟリルプロペン−−ゞカ
ルボン酞半゚ステルは次の反応匏に埓぀お
合成される。
【化】 以䞋に各工皋を順次説明する。化合物
はいずれも文献未蚘茉
の新芏化合物である。 工皋(1) チアゟヌル閉環反応 −ハロアセチルマロン酞゚ステルに極
性有機溶媒䞭、チオ尿玠〜圓量を䜜甚させれ
ば−−アミノ−−チアゟリルマロン酞
゚ステルを奜収率で補造できる。この反応
は宀枩でも十分に進行し、時間〜15時間で終了
する。生成物は塩酞塩であるが、䞭和によ぀お遊
離アミンずするこずができる。 工皋(2) −保護化反応 化合物のアミノ基を垞法により保護すれ
ば察応する化合物を埗る。 たずえば、保護にはアシル化には察応する酞の
ハラむドたたは無氎物をピリゞンなど塩基の存圚
䞋に䜜甚させる方法を、トリチル化には察応する
ハラむドを脱ハロゲン化氎玠剀の存圚䞋に䜜甚さ
せる方法を、゚ナミノ化には察応するカルボニル
化合物を酞の存圚䞋に䜜甚させる。 工皋(3) 瞮合反応 化合物を非プロトン性有機溶媒゚ヌテ
ル系有機溶媒など䞭、アルカリ金属系匷塩基
〜圓量ず反応させお゜ゞオ化合物ずし、奜たし
くはハロアルケン酞゚ステル〜圓量を宀枩で
30分ないし12時間反応させればトリたたはテトラ
カルボン酞゚ステルが生成する。 ここに匷塩基ずしおは氎玠化アルカリ金属、ア
ルカリ金属䜎玚アルコキシド、氎酞化アルカリ金
属などを利甚できる。 なお、アルカリ金属ずしおはリチりム、ナトリ
りム、カリりムがよい。 ハロアルケン酞におけるハロゲンずしおは、塩
玠、臭玠がよい。 工皋(4) 加氎分解、脱炭酞反応 化合物ぱステル基を脱離しおカルボキ
シ基ずすれば垞枩でもgem䜍のカルボキシ基が䞀
぀脱炭酞反応を起しおゞカルボン酞を生成
する。 ここに゚ステル基を脱離方法ずしおは、次のよ
うな公知方法を採甚するこずもできる。  アルキル゚ステルは苛性アルカリ等匷塩基の
存圚䞋に加氎分解すれば遊離カルボン酞ずな
る。  反応性の高い゚ステル基は酞、塩基、緩衝
液、むオン亀換暹脂などず氎性溶液䞭で接觊さ
せれば脱保護できる。反応性が䜎いずきにも、
公知の方法によ぀お反応性を高めれば、容易に
脱保護するこずができる堎合もある。代衚䟋に
は、たずえばトリクロル゚チル゚ステルに金属
ず酞、−ニトロベンゞル゚ステルに接觊還元
やゞチオン酞塩、プナシル゚ステルに光照射
などの掻性化方法がある。  アラルキル゚ステルは癜金、パラゞりム、ニ
ツケルなど觊媒の存圚䞋に氎玠を垞法により䜜
甚させお接觊還元すれば脱保護できる。  アラルキル゚ステル、シクロプロピルメチル
゚ステル、スルホニル゚チル゚ステルなどは加
溶媒分解反応などによ぀お脱保護できる。この
反応では鉱酞、ルむス酞塩化アルミニりム、
塩化スズ、四塩化チタンなど、スルホン酞
メタンスルホン酞、トリフルオロメタンスル
ホン酞など、匷酞性カルボン酞トリフルオ
ロ酢酞などなどを、芁すればカチオン捕捉剀
の存圚䞋に䜜甚させる。  プナシル゚ステル、アルケニル゚ステル、
ヒドロキシアラルキル゚ステルなどは、塩基や
求栞剀などの䜜甚で、たた、光化孊的掻性なフ
゚ナシル゚ステルなどは光照射により脱保護で
きる。  −アルケニル゚ステルにアルカン酞アルカ
リ金属ずパラゞりム−トリプニルホスフむン
を䜜甚させればアルカリ金属塩を補造できる。  その他、均等なカルボキシ保護基脱離法を甚
いるこずができる。 このような反応䞭たたは埌凊理䞭に䞭性たたは
酞性条件䞋に脱炭酞反応が起き、垞法による埌凊
理を行なえば、目的ずするゞカルボン酞を埗る。 工皋(5) 半゚ステル化反応 ゞカルボン酞は通垞の゚ステル化条件で
はゞ゚ステルずなるが、半゚ステル化剀を䜜甚さ
せれば半゚ステルを奜収率で生ずる。䟋え
ばゞカルボン酞を非プロトン性䞍掻性溶媒
にずかし、゚ステル化すべきアルコヌルず半゚ス
テル化觊媒ずしお鉱酞、ルむス酞ハロゲン化
燐、ハロゲン化チオニル、ハロゲン化シリル、ハ
ロゲン化スズ、ハロゲン化チタンなど、スルホ
ン酞メタンスルホン酞、゚タンスルホン酞、ト
リフルオロメタンスルホン酞、ベンれンスルホン
酞、トリ゚ンスルホン酞など、脱氎剀五酞化
燐などなどを加え、奜たしくは塩基䞍圚䞋に
〜80℃、ずくに10〜40℃で〜100時間反応させ
れば゚ステル化は䜍カルボキシ基にのみ起り、
奜収率で半゚ステルを補造できる。 前蚘合成方法は通垞−70〜100℃、ずくに−20
〜50℃の枩床で10分間〜10時間かけお反応させる
こずが倚い。これらは溶媒䞭、芁すれば無氎条件
䞋に実斜する。その他の垞法は、いずれも適甚で
きる。 反応甚溶媒ずしおは、炭化氎玠ペンタン、ヘ
キサン、オクタン、ベンれン、トル゚ン、キシレ
ン、など、ハロゲン化炭化氎玠ゞクロロメタ
ン、クロロホルム、四塩化炭玠、ゞクロロ゚タ
ン、トリクロロ゚タン、クロロベンれンなど、
゚ヌテルゞ゚チル゚ヌテル、メチルむ゜ブチル
゚ヌテル、アニ゜ヌル、ゞオキサン、テトラヒド
ロフランなど、ケトンアセトン、メチル゚チ
ルケトン、シクロヘキサノンなど、゚ステル
酢酞゚チル、酢酞む゜ブチル、安息銙酞メチル
など、ニトロ炭化氎玠ニトロメタン、ニトロ
ベンれンなど、ニトリルアセトニトリル、ベ
ンゟニトリルなど、アミドホルムアミド、ア
セトアミド、ゞメチルホルムアミド、ゞメチルア
セトアミド、ヘキサメチルホスホロトリアミドな
ど、スルホキシドゞメチルスルホキシドな
ど、カルボン酞ギ酞、酢酞、プロピオン酞な
ど、有機塩基ゞ゚チルアミン、トリ゚チルア
ミン、ピリゞン、ピコリン、コリゞン、キノリン
など、アルコヌルメタノヌル、゚タノヌル、
プロパノヌル、ヘキサノヌル、オクタノヌルベン
ゞルアルコヌルなど、氎、その他の系列に属す
る工業甚溶媒たたはその混合物を䟋瀺できる。反
応によ぀おは過剰の詊薬を溶媒ずするこずもでき
る。 目的ずする生成物は反応液から未反応原料、副
生成物、溶媒などの借雑物を抜出、蒞発、掗浄、
濃瞮、沈殿、濟過、也燥などの垞法により陀去し
たのち、吞着、溶離、蒞留、沈殿、析出、クロマ
トグラフむヌなど、垞甚の埌凊理法を組合わせお
凊理すれば単離するこずができる。 以䞋に実斜䟋を瀺した本発明の態様を説明す
る。 生成物の物理定数は、衚にたずめお実斜䟋末尟
に蚘茉した。衚䞭、IRは、cm-1倀を、NMRはΎ
倀を、倀は結合定数をHz倀で瀺す。 実斜䟋䞭、量を衚わす郚は原料重量郚に察す
る重量を、モル圓量数は原料モルに察するモル
数を瀺す。 実斜䟋䞭の埌凊理には、通垞は反応液に、必芁
に応じお氎、酞、ゞクロロメタンなどの溶液を加
え、分液したのち、有機局を氎掗、也燥、枛圧濃
瞮しお埗られる残留物を、必芁ならシリカゲル・
クロマトグラフむヌで粟補したのち、結晶化、沈
殿、濟過などで採取する方法などを組合わせお甚
いる。生成物の物理定数の枬定倀は別途合成品の
倀ず䞀臎する。 䜿甚した略号は、以䞋の通りである。 BOC第䞉玚ブトキシカルボニル。 Cbzベンゞルオキシカルボニル。 Et ゚チル。 Me メチル。 Ph プニル。 THFテトラヒドロフラン。 実斜䟋 
【化】 −クロロアセチルマロン酞ゞ゚チル゚ス
テルを゚タノヌル郚にずかし、チオ尿玠1.9圓
量を加えお宀枩で時間かきたぜたのち、䞀倜攟
眮する。反応液を濃瞮し、氎でうすめたのち、炭
酞氎玠ナトリりム氎で䞭和すれば−−アミ
ノ−−チアゟリルマロン酞ゞ゚チル゚ステル
が晶出する。収率79.2。mp.99.5〜100.5℃。 IRCHCl3Μ3475339029701725cm-1。 NMRCDCl3Ύ1.256.6Hz6H
4.236.6Hz4H4.651H5.64
brs2H6.541H 実斜䟋 −
【化】 −−アミノ−−チアゟリルマロン酞
ゞ゚チル゚ステルを℃で無氎酢酞郚ずぎ酞
郚の混合物に加え、時間かきたぜる。反応液を
枛圧濃瞮し、酢酞゚チルでうすめ、垌塩酞、炭酞
氎玠ナトリりム氎ず氎で掗い、也燥し、枛圧濃瞮
すれば−−ホルムアミド−−チアゟリル
マロン酞ゞ゚チル゚ステルを埗る。収率70。 実斜䟋 −
【化】 −−アミノ−−チアゟリルマロン酞
ゞ゚チル゚ステルを−ゞメチルホルムアミ
ド10郚にずかし、氷冷䞋、これにモノクロロアセ
チルクロリド1.3圓量を加え、30分かきたぜる。
さらに時間、宀枩でかきたぜたのち、反応液を
酢酞゚チルず氎でうすめ、氎掗、也燥埌、枛圧濃
瞮すれば−−モノクロロアセトアミド−
−チアゟリルマロン酞ゞ゚チル゚ステルを埗
る。収率99.6。 実斜䟋 −
【化】 −−アミノ−−チアゟリルマロン酞
ゞ゚チル゚ステルをピロ炭酞−ブチル2.25圓量
にずかし、80℃で䞀倜かきたぜる。反応液を酢酞
゚チルでうすめ、垌塩酞、炭酞氎玠ナトリりム氎
ず氎で掗い、也燥し、枛圧濃瞮すれば−−
第䞉玚ブトキシカルボニルアミノ−−チアゟリ
ルマロン酞ゞ゚チル゚ステルを埗る。収率
73.3。 実斜䟋 −
【化】 −−アミノ−−チアゟリルマロン酞
ゞ゚チル゚ステルをゞクロロメタン24郚にずか
し、℃でこれにピリゞン圓量ずベンゞルクロ
ロホヌメヌト圓量を加え、30分間かきたぜる。
反応液を氎で掗い、也燥し、枛圧濃瞮すれば−
−ベンゞルオキシカルボニルアミノ−−チ
アゟリルマロン酞ゞ゚チル゚ステルを埗る。収
率71.3。 実斜䟋 −
【化】 −−アミノ−−チアゟリルマロン酞
ゞ゚チル゚ステルをゞクロロメタン15郚にずか
し、℃で窒玠気流䞭これに塩化トリチル1.05圓
量ずトリ゚チルアミン1.05圓量を加え、宀枩で24
時間かきたぜる。反応液を垌塩酞に泚ぎ、酢酞゚
チルで抜出する、抜出液を氎掗、也燥埌、枛圧濃
瞮すれば−−トリチルアミノ−−チアゟ
リルマロン酞ゞ゚チル゚ステルを埗る。 収率98.2。 実斜䟋 −
【化】 −−保護アミノ−−チアゟリルマロ
ン酞ゞ゚チル゚ステルをテトラヒドロフラン〜
40郚にずかし、氎玠化ナトリりム〜圓量を加
えお分〜30分間℃でかきたぜお−゜ゞオマ
ロネヌトの溶液を補造する。これにクロロメチリ
デンマロン酞ゞ゚チル゚ステル〜圓量を加
え、宀枩で時間〜10時間かきたぜる。反応液を
垌塩酞ず酢酞゚チルでうすめる。有機局を分取
し、炭酞氎玠ナトリりム氎ず氎で掗い、也燥し、
濃瞮し、クロマトグラフしお粟補すれば−
−保護アミノ−−チアゟリルプロペン−
−テトラカルボン酞テトラ゚チル゚ス
テルを埗る。収率10〜70。 反応条件を第䞀衚に瀺す。
【化】 実斜䟋 − 同様の条件䞋、テトラヒドロフランをゞオキサ
ンたたはゞメトキシ゚タンに代えお反応しおも、
ほが同様の収率で目的物であるテトラカルボン酞
゚ステルを補造できる。 実斜䟋 −
【化】 −−保護アミノ−−チアゟリルプロ
ペン−−テトラカルボン酞テトラ
゚チル゚ステルをテトラヒドロフラン〜10郚に
ずかし、これに氎〜30郚ず氎酞化ナトリりム
〜30圓量を加え、宀枩で30分〜10時間かきたぜ
る。反応液を酢酞゚チルで掗い、塩酞酞性ずした
のち酢酞゚チルで抜出する。抜出液を氎掗、也
燥、濃瞮すれば−−保護アミノ−−チア
ゟリルプロペン−−ゞカルボン酞を埗
る。収率50〜75。 反応条件を第二衚に瀺す。
【化】 実斜䟋 − 実斜䟋−の反応溶媒をメタノヌルたたぱ
タノヌルに倉曎しおも同䞀のゞカルボン酞を補造
できる。 実斜䟋 
【化】 −−保護アミノ−−チアゟリルプロ
ペン−−ゞカルボン酞を溶媒〜30郚ず觊
媒〜10圓量ずアルコヌル〜10圓量ず混合し、
〜100時間〜40℃で反応させる。反応液を酢
酞゚チルず氎でうすめ、氎、炭酞氎玠ナトリりム
氎および塩酞で掗い、也燥し、濃瞮する。残留物
をメタノヌルから結晶化させるず察応する半゚ス
テルを埗る。収率50〜90。 反応条件を第䞉衚に瀺す。 実斜䟋 
【化】
【化】
【化】
【化】
【化】
【化】 −−カヌボベンゟキシアミノ−−チア
ゟリルマロン酞ゞ゚チル゚ステルをテトラヒド
ロフラン20郚にずかし、氎玠化ナトリりム2.35圓
量ずトランス−−クロロアクリル酞ゞプニル
メチル゚ステル1.2圓量ずをテトラヒドロフラン
郚にずかしお氷冷䞋に加え、35〜40℃で12.5時
間かきたぜる。反応液を酢酞゚チルず垌塩酞でう
すめ、氎掗、也燥、濃瞮する。残留物をシリカゲ
ル䞊クロマトグラフし、ベンれン−酢酞゚チル
15で流出する郚分を酢酞゚チルから結晶
化させれば−−カヌボベンゟキシアミノ−
−チアゟリル−−プロペン−−
トリカルボン酞トリ゚ステルを埗る。 IRCHCl3Μ3390296017301635cm-1。 NMRCDCl3Ύ1.736.6Hz6H
4.256.6Hz4H5.252H5.81
15.8Hz1H6.931H7.25〜
7.4516H7.6015.8Hz1H
8.07brs1H。
【衚】
【衚】
【衚】
【衚】
【衚】
【衚】
【衚】

Claims (1)

  1. 【特蚱請求の範囲】  匏のゞカルボン酞にアルコヌルず半゚
    ステル化剀を䜜甚させるこずを特城ずする匏の
    の半゚ステルの補造方法。 【匏】 【匏】 匏䞭、ぱステル圢成基、R1R2は氎玠
    たたはアミノ保護基をそれぞれ瀺す。
JP14579484A 1984-07-12 1984-07-12 アミノチアゟリルグルタル酞誘導䜓の補造方法 Granted JPS6124580A (ja)

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