JPH0625198A - アミノチアゾリルグルタル酸誘導体 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 （修正有） 【目的】 ペニシリン、セフアロスポリンのアミド側鎖
など、抗生物質の合成原料などとして有用な、１−（２
−保護アミノ−４−チアゾリル）プロペン−１，３−ジ
カルボン酸半エステルの効率的製造法に必須の中間体を
提供する。 【構成】 一般式（Ｉ）で表わされる２−（２−アミノ
−４−チアゾリル）−２−（水素または−ＣＨ＝ＣＲ⁴
ＣＯＯＲ置換）マロン酸エステルおよびそのＮ−保護
体。 〔式中Ｒは同一または相異なるエステル形成基；Ｒ¹，
Ｒ²は水素またはアミノ保護基；Ｒ³は水素または−ＣＨ
＝ＣＲ⁴−ＣＯＯＲ基；Ｒ⁴は水素または−ＣＯＯＲを；
それぞれ示す〕

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】この発明はアミノチアゾリルグルタル酸誘
導体の新規製法において、ハロアセチルマロン酸エステ
ル(Ｉ)にチオ尿素を作用させて製造する２−（２−アミ
ノ−４−チアゾリル）マロン酸エステル(ＩＩ)とそのア
ミノ基を保護体である２−（２−保護アミノ−４−チア
ゾリル）マロン酸エステル(ＩＩＩ)およびこれにハロア
ルケン酸エステルを作用させて製造する１−（２−保護
アミノ−４−チアゾリル）−２−プロペン−（１，１，
３−トリまたは１，１，３，３−テトラ）カルボン酸エ
ステル(ＩＶ)とに関する。

【０００２】

【化２】 （式中、Ｈａｌはハロゲン、Ｒは、同一または相異なる
エステル形成基、Ｒ¹、Ｒ²は、水素またはアミノ保護
基、Ｒ⁴は、水素またはＣＯＯＲ基を、それぞれ示す）

【０００３】この化合物(ＩＶ)は、加水分解と脱炭酸に
よって１−（２−保護アミノ−４−チアゾリル）プロペ
ン−１，３−ジカルボン酸(Ｖ)を得、これに半エステル
化剤とアルコ−ルとを作用させて１−（２−保護アミノ
−４−チアゾリル）プロペン−１，３−ジカルボン酸半
エステル(ＶＩ)を製造できる。化合物(ＶＩ)はペニシリ
ン、セフアロスポリンのアミド側鎖またはアリ−ルグリ
シン系ペニシリン、セフアロスポリンのアミノ修飾剤と
して、優れた抗生物質の合成原料として有用である。

【０００４】前記式(Ｉ)〜(ＶＩ)において、Ｒで示され
るエステル形成基としては、低級アルキルまたはアルケ
ニル；ハロゲン、アルコキシ、スルホニルなどで置換さ
れた低級アルキルまたはアルケニル；ベンジル；アルキ
ル、アルコキシ、ニトロ、フエニルなどで置換されてい
るベンジル；その他のベ−タラクタム化学で用いられて
いるエステル形成基を採用できる。

【０００５】Ｒ¹，Ｒ²で表わされるアミノ保護基として
は、低級アルカノイル；ハロ低級アルカノイル；アルキ
ル炭酸アシル；アラルキル炭酸アシル；ポリアリ−ルメ
チル；エナミン形成基；トリアルキルシリル；その他の
ベ−タ−ラクタム化学で用いられているアミノ保護基を
採用できる。

【０００６】この発明によれば、目的とする１−（２−
アミノ−４−チアゾリル）プロペン−１，３，−ジカル
ボン酸半エステル(ＩＶ)は前記反応式に従って合成され
る。以下に、各工程を順次説明する。化合物(ＩＩ)、
(ＩＩＩ)、(ＩＶ)、(Ｖ)、(ＶＩ)はいずれも文献未記載
の新規化合物である。

【０００７】工程 チアゾ−ル閉環反応 ２−ハロアセチルマロン酸エステル(Ｉ)に極性有機溶媒
中、チオ尿素１〜５当量を作用させれば２−（２−アミ
ノ−４−チアゾリル）マロン酸エステル(ＩＩ)を好収率
で製造できる。この反応は室温でも十分に進行し、１〜
１５時間で終了する。生成物は塩酸塩であるが、中和に
よって遊離アミンとすることができる。

【０００８】工程 Ｎ−保護化反応 化合物(ＩＩ)のアミノ基を常法により保護すれば対応す
る化合物(ＩＩＩ)を得る。 たとえば、保護にはアシル
化には対応する酸のハライドまたは無水物をピリジンな
ど塩基の存在下に作用させる方法を、トリチル化には対
応するハライドを脱ハロゲン化水素剤の存在下に作用さ
せる方法を、エナミノ化には対応するカルボニル化合物
を酸の存在下に作用させる。

【０００９】工程 縮合反応 化合物(ＩＩＩ)を非プロトン性有機溶媒（エ−テル系有
機溶媒など）中、アルカリ金属系強塩基１〜５当量と反
応させてソジオ化合物とし、好ましくはハロアルケン酸
エステル１〜３当量を室温で３０分ないし１２時間反応
させればトリまたはテトラカルボン酸エステル(ＩＶ)が
生成する。ここに、強塩基としては、水素化アルカリ金
属、アルカリ金属低級アルコキシド、水酸化アルカリ金
属などを利用できる。なお、アルカリ金属としてはリチ
ウム、ナトリウム、カリウムがよい。ハロアルケン酸に
おけるハロゲンとしては、塩素、臭素がよい。

【００１０】工程 加水分解、脱炭酸反応 化合物(ＩＶ)はエステル基を脱離してカルボキシ基とす
れば常温でもｇｅｍ位のカルボキシ基が一つ脱炭酸反応
を起してジカルボン酸(Ｖ)を生成する。ここにエステル
基の脱離方法としては、次のような公知方法を採用する
こともできる。

【００１１】1) アルキルエステルは苛性アルカリ等強
塩基の存在下に加水分解すれば遊離カルボン酸となる。

【００１２】2) 反応性の高いエステル基は酸、塩基、
緩衝液、イオン交換樹脂などと水性溶液中で接触させれ
ば脱保護できる。反応性が低いときにも、公知の方法に
よって反応性を高めれば、容易に脱保護することができ
る場合もある。代表例には、たとえばトリクロルエチル
エステルに金属と酸、ｐ−ニトロベンジルエステルに接
触還元やジチオン酸塩、フエナシルエステルに光照射な
どの活性化方法がある。

【００１３】3) アラルキルエステルは白金、パラジウ
ム、ニツケルなど触媒の存在下に水素を常法により作用
させて接触還元すれば脱保護できる。 4) アラルキルエステル、シクロプロピルメチルエステ
ル、スルホニルエチルエステルなどは加溶媒分解反応な
どによつて脱保護できる。この反応では鉱酸、ルイス酸
（塩化アルミニウム、塩化スズ、四塩化チタンなど）、
スルホン酸（メタンスルホン酸、トリフルオロメタンス
ルホン酸など）、強酸性カルボン酸（トリフルオロ酢酸
など）などを、要すればカチオン捕捉剤の存在下に作用
させる。

【００１４】5) フエナシルエステル、アルケニルエス
テル、ヒドロキシアラルキルエステルなどは、塩基や求
核剤などの作用で、また、光化学的活性なフエナシルエ
ステルなどは光照射により脱保護できる。 6) ２−アルケニルエステルにアルカン酸アルカリ金属
とパラジウム−トリフエニルホスフインを作用させれば
アルカリ金属塩を製造できる。

【００１５】7) その他、均等なカルボキシ保護基脱離
法を用いることができる。 このような反応中または後処理中に中性または酸性条件
下に脱炭酸反応が起き、常法による後処理を行なえば、
目的とするジカルボン酸を得る。

【００１６】工程 半エステル化反応 ジカルボン酸(Ｖ)は通常のエステル化条件ではジエステ
ルとなるが、半エステル化剤を作用させれば半エステル
(ＶＩ)を好収率で生ずる。例えばジカルボン酸(Ｖ)を非
プロトン性不活性溶媒にとかし、エステル化すべきアル
コ−ルと半エステル化触媒として鉱酸、ルイス酸（ハロ
ゲン化燐、ハロゲン化チオニル、ハロゲン化シリル、ハ
ロゲン化スズ、ハロゲン化チタンなど）、スルホン酸
（メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、トリフルオロ
メタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、トルエンスル
ホン酸など）、脱水剤（五酸化燐など）などを加え、好
ましくは塩基不在下に０〜80℃、とくに１０〜４０℃で
１〜１００時間反応させればエステル化は３位カルボキ
シ基にのみ起り、好収率で半エステルを製造できる。

【００１７】前記各合成反応は通常−７０〜１００℃、
とくに−２０〜５０℃の温度で１０分間〜１０時間かけ
て実施することが多い。これらは溶媒中、要すれば無水
条件下に実施する。その他の常法は、いずれも適用でき
る。反応用溶媒としては、炭化水素（ペンタン、ヘキサ
ン、オクタン、ベンゼン、トルエン、キシレン、な
ど）、ハロゲン化炭化水素（ジクロロメタン、クロロホ
ルム、四塩化炭素、ジクロロエタン、トリクロロエタ
ン、クロロベンゼンなど）、エ−テル（ジエチルエ−テ
ル、メチルイソブチルエ−テル、アニソ−ル、ジオキサ
ン、テトラヒドロフランなど）、ケトン（アセトン、メ
チルエチルケトン、シクロヘキサノンなど）、エステル
（酢酸エチル、酢酸イソブチル、安息香酸メチルな
ど）、ニトロ炭化水素（ニトロメタン、ニトロベンゼン
など）、ニトリル（アセトニトリル、ベンゾニトリルな
ど）、アミド（ホルムアミド、アセトアミド、ジメチル
ホルムアミド、ジメチルアセトアミド、ヘキサメチルホ
スホロトリアミドなど）、スルホキシド（ジメチルスル
ホキシドなど）、カルボン酸（ギ酸、酢酸、プロピオン
酸など）、有機塩基（ジエチルアミン、トリエチルアミ
ン、ピリジン、ピコリン、コリジン、キノリンなど）、
アルコ−ル（メタノ−ル、エタノ−ル、プロパノ−ル、
ヘキサノ−ル、オクタノ−ルベンジルアルコ−ルな
ど）、水、その他の系列に属する工業用溶媒またはその
混合物を例示できる。反応によつては過剰の試薬を溶媒
とすることもできる。

【００１８】目的とする生成物は反応液から未反応原
料、副生成物、溶媒などの夾雑物を抽出、蒸発、洗浄、
濃縮、沈殿、濾過、乾燥などの常法により除去したの
ち、吸着、溶離、蒸留、沈殿、析出、クロマトグラフイ
−など、常用の後処理法を組合わせて処理すれば単離す
ることができる。

【実施例】以下に実施例を示して本発明の態様を説明す
る。

【００１９】生成物の物理定数は、表にまとめて実施例
末尾に記載した。表中、ＩＲはcm^-1値を、ＮＭＲはδ値
を、Ｊ値は結合定数をHz値で示す。実施例中、量を表わ
す部は原料１重量部に対する重量を、モル当量数は原料
１モルに対するモル数を示す。実施例中の後処理には、
通常は反応液に、必要に応じて水、酸、ジクロロメタン
などの溶媒を加え、分液したのち、有機層を水洗、乾
燥、減圧濃縮して得られる残留物を、必要ならシリカゲ
ル・クロマトグラフイ−で精製したのち、結晶化、沈
殿、濾過などで採取する方法などを組合わせて用いる。
生成物の物理定数の測定値は別途合成品の値と一致す
る。使用した略号は、以下の通りである。ＢＯＣ＝第三
級ブトキシカルボニル。Ｃｂｚ＝ベンジルオキシカルボ
ニル。Ｅｔ＝エチル。Ｍｅ＝メチル。Ｐｈ＝フエニル。
ＴＨＦ＝テトラヒドロフラン。

【００２０】実施例１

【化３】 ２−（クロロアセチル）マロン酸ジエチルエステルをエ
タノ−ル８部にとかし、チオ尿素１．９当量を加えて室
温で２時間かきまぜたのち、一夜放置する。反応液を濃
縮し、水でうすめたのち、炭酸水素ナトリウム水で中和
すれば２−（２−アミノ−４−チアゾリル）マロン酸ジ
エチルエステルが晶出する。収率：７９．２％。mp.９
９．５〜１００．５℃。 ＩＲ（ＣＨＣｌ₃）ν：３４７５，３３９０，２９７
０，１７２５ｃｍ^-1。 ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．２５（ｔ，Ｊ＝６．６Ｈ
ｚ，６Ｈ），４．２３（ｑ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，４Ｈ），
４．６５（ｓ，１Ｈ），５．６４（ｂｒｓ，２Ｈ），
６．５４（ｓ，１Ｈ）。

【００２１】実施例２−１

【化４】 ２−（２−アミノ−４−チアゾリル）マロン酸ジエチル
エステルを０℃で無水酢酸６部とぎ酸６部の混合物に加
え、１時間かきまぜる。反応液を減圧濃縮し、酢酸エチ
ルでうすめ、希塩酸、炭酸水素ナトリウム水と水で洗
い、乾燥し、減圧濃縮すれば２−（２−ホルムアミド−
４−チアゾリル）マロン酸ジエチルエステルを得る。収
率：７０％。

【００２２】実施例２−２

【化５】 ２−（２−アミノ−４−チアゾリル）マロン酸ジエチル
エステルをＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド１０部にとか
し、氷冷下、これにモノクロロアセチルクロリド１．３
当量を加え、３０分かきまぜる。さらに１時間、室温で
かきまぜたのち、反応液を酢酸エチルと水でうすめ、水
洗、乾燥後、減圧濃縮すれば２−（２−モノクロロアセ
トアミド−４−チアゾリル）マロン酸ジエチルエステル
を得る。収率：９９．６％。

【００２３】実施例２−３

【化６】 ジエチルエステルをピロ炭酸ｔ−ブチル２．２５当量に
とかし、８０℃で一夜かきまぜる。反応液を酢酸エチル
でうすめ、希塩酸、炭酸水素ナトリウム水と水で洗い、
乾燥し、減圧濃縮すれば２−（２−第三級ブトキシカル
ボニルアミノ−４−チアゾリル）マロン酸ジエチルエス
テルを得る。収率：７３．３％。

【００２４】実施例２−４

【化７】 ジエチルエステルをジクロロメタン２４部にとかし、０
℃でこれにピリジン２当量とベンジルクロロホ−メ−ト
２当量を加え、３０分間かきまぜる。反応液を水で洗
い、乾燥し、減圧濃縮すれば２−（２−ベンジルオキシ
カルボニルアミノ−４−チアゾリル）マロン酸ジエチル
エステルを得る。収率：７１．３％。

【００２５】実施例２−５

【化８】 ジエチルエステルをジクロロメタン１５部にとかし、０
℃で窒素気流中これに塩化トリチル1.05当量とトリエチ
ルアミン１．０５当量を加え、室温で２４時間かきまぜ
る。反応液を希塩酸に注ぎ、酢酸エチルで抽出する、抽
出液を水洗、乾燥後、減圧濃縮すれば２−（２−トリチ
ルアミノ−４−チアゾリル）マロン酸ジエチルエステル
を得る。収率：９８．２％。

【００２６】実施例３−１

【化９】 ２−（２−保護アミノ−４−チアゾリル）マロン酸ジエ
チルエステルをテトラヒドロフラン５〜４０部にとか
し、水素化ナトリウム２〜３当量を加えて５分〜３０分
間０℃でかきまぜて２−ソジオマロネ−トの溶液を製造
する。これにクロロメチリデンマロン酸ジエチルエステ
ル１〜２当量を加え、室温で１時間〜１０時間かきまぜ
る。反応液を希塩酸と酢酸エチルでうすめる。有機層を
分取し、炭酸水素ナトリウム水と水で洗い、乾燥し、濃
縮し、クロマトグラフして精製すれば１−（２−保護ア
ミノ−４−チアゾリル）プロペン−１，１，３，３−テ
トラカルボン酸テトラエチルエステルを得る。収率：１
０〜７０％。反応条件を第一表に示す。

【００２７】実施例３−２ 同様の条件下、テトラヒドロフランをジオキサンまたは
ジメトキシエタンに代えて反応しても、ほぼ同様の収率
で目的物であるテトラカルボン酸エステルを製造でき
る。

【００２８】実施例４−１

【化１０】 １−（２−保護アミノ−４−チアゾリル）プロペン−
１，１，３，３−テトラカルボン酸テトラエチルエステ
ルをテトラヒドロフラン２〜１０部にとかし、これに水
５〜３０部と水酸化ナトリウム１〜３０当量を加え、室
温で３０分〜１０時間かきまぜる。反応液を酢酸エチル
で洗い、塩酸酸性としたのち酢酸エチルで抽出する。抽
出液を水洗、乾燥、濃縮すれば１−（２−保護アミノ−
４−チアゾリル）プロペン−１，３−ジカルボン酸を得
る。収率：５０％〜７５％。反応条件を第二表に示す。

【００２９】実施例４−２ 実施例４−１の反応溶媒をメタノ−ルまたはエタノ−ル
に変更しても同一のジカルボン酸を製造できる。

【００３０】実施例５

【化１１】 １−（２−（保護アミノ−４−チアゾリル）プロペン−
１，３−ジカルボン酸を溶媒５〜３０部と触媒１〜１０
当量とアルコ−ル４〜１０当量と混合し、１〜１００時
間０〜４０℃で反応させる。反応液を酢酸エチルと水で
うすめ、水、炭酸水素ナトリウム水および塩酸で洗い、
乾燥し、濃縮する。残留物をメタノ−ルから結晶化させ
ると対応する半エステルを得る。収率：５０〜９０％。
反応条件を第三表に示す。

【００３１】実施例６

【化１２】 ２−（２−ベンジルオキシカルボニルアミノ−４−チア
ゾリル）マロン酸ジエチルエステルをテトラヒドロフラ
ン２０部にとかし、水素化ナトリウム2.35当量とトラン
ス−３−クロロアクリル酸ジフエニルメチルエステル
１．２当量とをテトラヒドロフラン８部にとかして氷冷
下に加え、３５〜４０℃で１２．５時間かきまぜる。反
応液を酢酸エチルと希塩酸でうすめ、水洗、乾燥、濃縮
する。残留物をシリカゲル上クロマトグラフし、ベンゼ
ン一酢酸エチル（１５：１）で流出する部分を酢酸エチ
ルから結晶化させれば１−（２−ベンジルオキシカルボ
ニルアミノ−４−チアゾリル）−２−プロペン−１，
１，３−トリカルボン酸トリエステルを得る。 ＩＲ（ＣＨＣｌ₃）ν：３３９０，２９６０，１７３
０，１６３５ｃｍ^-1。 ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．７３（ｔ，Ｊ＝６．６Ｈ
ｚ，６Ｈ），４．２５（p，Ｊ＝６．６Ｈｚ，４Ｈ），
５．２５（ｓ，２Ｈ），５．8１（d，Ｊ＝１５．8Ｈ
ｚ，１Ｈ），６．９３（ｓ，１Ｈ），７．２５〜７．４
５（m，１６Ｈ），７．６０（d，Ｊ＝１５．8Ｈｚ，１
Ｈ），8．０７（ｂｒｓ，１Ｈ）。 第一表 縮合反応条件

【化１３】

【表１】 第二表 加水分解反応条件

【化１４】

【表２】 第三表 半エステル化条件（その１） (TMS
C＝Me₃SiCl)

【表３】 第三表 半エステル化条件（その２）

【表４】 第三表 半エステル化条件（その３）

【表５】 第三表 半エステル化条件（その４）

【表６】 第三表 半エステル化条件（その５）

【表７】 ^*) 位置異性体アルコ−ルＣＨ₂＝ＣＨＣＭｅ₂ＯＨが原
料。アリル転位の結果、生成。

【化１５】 Ｒ¹＝ＣＨＯ：ＩＲ（ＣＨＣｌ₃）νｃｍ^-1３３８０，３
１６０，１７４０，１７２５，１６８５。ｍｐ７３℃。
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）δｐｐｍ：１.２３（ｔ，Ｊ＝７Ｈ
ｚ，６Ｈ），４.２０（ｑ，Ｊ＝７Ｈｚ，４Ｈ），４.７
７（ｓ，１Ｈ），７.０６（ｓ，１Ｈ），８.７２（ｓ，
１Ｈ），１１.６５（ｂｒｓ，１Ｈ）。 Ｒ¹＝ＣｌＣＨ₂ＣＯ：ＩＲ（ＣＨＣｌ₃）νｃｍ^-1３５
００，２９５０，１７５０，１７２５，１６８０。ＮＭ
Ｒ（ＣＤＣｌ₃）δｐｐｍ：１.２５（ｔ，Ｊ＝７.５Ｈ
ｚ，６Ｈ），４.２３（ｑ，Ｊ＝７.５Ｈｚ，４Ｈ），
４.２７（ｓ，２Ｈ），４.７３（ｓ，１Ｈ），７.１０
（ｓ，１Ｈ），９.６５（ｂｒ，１Ｈ）。 Ｒ¹＝ＢＯＣ：ＩＲ（ＣＨＣｌ₃）νｃｍ^-1３４２０，１
７５０，１７３０（ＣＣｌ₄）。ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）δ
ｐｐｍ：１.２３（ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ，６Ｈ），１.５４
（ｓ，９Ｈ），４.２０（ｑ，Ｊ＝７Ｈｚ，４Ｈ），４.
８９（ｓ，１Ｈ），６.９９（ｓ，１Ｈ），９.１０（ｂ
ｒｓ，１Ｈ）。 Ｒ¹＝Ｃｂｚ：ＩＲ（ＣＨＣｌ₃）νｃｍ^-1３３８０，３
１４０，２９５０，１７２５。ｍｐ.８０℃。ＮＭＲ
（ＣＤＣｌ₃）δｐｐｍ：１.２２（ｔ，Ｊ＝６.９Ｈ
ｚ，６Ｈ），４.１６（ｑ，Ｊ＝６.９Ｈｚ，４Ｈ），
５.０８（ｓ，１Ｈ），５.２９（ｓ，２Ｈ），７.０４
（ｓ，１Ｈ），７.２〜７.５（ｍ，５Ｈ）。 Ｒ¹＝Ｐｈ₃Ｃ：ＩＲ（ＣＨＣｌ₃）νｃｍ^-1３６１５，
３４０５，２９７５，１７３０。ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）
δｐｐｍ：１.２４（ｔ，Ｊ＝７.２Ｈｚ，６Ｈ），４.
１８（ｑ，Ｊ＝７.２Ｈｚ，４Ｈ），４.６５（ｓ，１
Ｈ），６.４０（ｓ，１Ｈ），６.６１（ｂｒｓ，１
Ｈ），７.２９（ｂｒｓ，１５Ｈ）。

【化１６】 Ｒ¹＝ＣＨＯ：ＩＲ（ＣＨＣｌ₃）νｃｍ^-1３３８０，３
１５０，２９７０，１７４５，１７１０（ｓｈ）。ＮＭ
Ｒ（ＣＤＣｌ₃）δｐｐｍ：１.１１〜１.３７（ｍ，１
２Ｈ），４.１２（ｑ，Ｊ＝７.５Ｈｚ，２Ｈ），４.２
０（ｑ，Ｊ＝７.５Ｈｚ，４Ｈ），４.２８（ｑ，Ｊ＝
７.５Ｈｚ，２Ｈ），７.４１（ｓ，１Ｈ），７.７０
（ｓ，１Ｈ），８.６５（ｂｒｓ，１Ｈ）。 Ｒ¹＝ＣｌＣＨ₂ＣＯ：ＩＲ（ＣＨＣｌ₃）νｃｍ^-1３３
７５，２９８０，１７４０，１７２０，１６９０，１６
５０。ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）δｐｐｍ：１.１７，１.２
３，１.３１（３×ｔ，Ｊ＝８Ｈｚ，１２Ｈ），３.８５
〜４.３２（ｍ，８Ｈ），４.２１（ｓ，２Ｈ），７.４
５（ｓ，１Ｈ），７.６１（ｓ，１Ｈ），１０.１２（ｂ
ｒｓ，１Ｈ）。 Ｒ¹＝ＢＯＣ：ＩＲ（ＣＨＣｌ₃）νｃｍ^-1３４００，２
９６５，１７３０，１６３５。ｍｐ.１２６℃。ＮＭＲ
（ＣＤＣｌ₃）δｐｐｍ：１.１０〜１.３８（ｍ，１２
Ｈ），４.０７（ｑ，Ｊ＝６.７Ｈｚ，２Ｈ），４.２５
（ｑ，Ｊ＝６.７Ｈｚ，２Ｈ），４.２６（ｑ，Ｊ＝６.
７Ｈｚ，２Ｈ），７.４２（ｓ，１Ｈ），７.７８（ｓ，
１Ｈ），７.９７（ｂｒｓ，１Ｈ）。 Ｒ¹＝Ｃｂｚ：ＩＲ（ＣＨＣｌ₃）νｃｍ^-1３３８０，２
９５０，１７３０，１６４０。ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）δ
ｐｐｍ：１.１０〜１.４０（ｍ，１２Ｈ），４.０２
（ｑ，Ｊ＝７.５Ｈｚ，２Ｈ），４.２０（ｑ，Ｊ＝７.
５Ｈｚ，６Ｈ），５.２１（ｓ，２Ｈ），７.３４（ｓ，
５Ｈ），７.７７（ｓ，１Ｈ）。 Ｒ¹＝Ｐｈ₃Ｃ：ＩＲ（ＣＨＣｌ₃）νｃｍ^-1１７３０，
１６３５。ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）δｐｐｍ：１.０５〜
１.４０（ｍ，１２Ｈ），３.９６（ｑ，Ｊ＝７.５Ｈ
ｚ，２Ｈ），４.１５（ｑ，Ｊ＝７.５Ｈｚ，２Ｈ），
４.２５（ｑ，Ｊ＝７.５Ｈｚ，２Ｈ），６.４８（ｂｒ
ｓ，１Ｈ），６.８５（ｓ，１Ｈ），７.２５（ｂｒｓ，
１５Ｈ），７.７５（ｓ，１Ｈ）。 Ｒ¹＝Ｈ：ＩＲ（ＣＨＣｌ₃）νｃｍ^-1１７３０，１５９
５。ｍｐ.１１３〜１１４℃。ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）δｐ
ｐｍ：１.１〜１.４（ｍ，１２Ｈ），３.９５〜４.４
（ｍ，８Ｈ），５.４１（ｂｒｓ，２Ｈ），７.０２
（ｓ，１Ｈ），７.７５（ｓ，１Ｈ）。

【化１７】 Ｒ¹＝ＢＯＣシス体：ＩＲ（Ｎｕｊｏｌ）νｃｍ^-1３１
２０，１７００，１６７５.ｄｐ１５３〜１５４℃。Ｎ
ＭＲ（ＣＤ₃ＳＯＣＤ₃）δｐｐｍ：１.５０（ｓ，９
Ｈ），３.４５（ｄ，Ｊ＝７.５Ｈｚ，２Ｈ），７.００
（ｔ，Ｊ＝７.５Ｈｚ，１Ｈ），７.１３（ｓ，１Ｈ）。 Ｒ¹＝ＢＯＣトランス体：ＩＲ（Ｎｕｊｏｌ）νｃｍ^-1
３１５０，１７００，１６３０，１６００。ｄｐ１６５
〜１６７℃。ＮＭＲ（ＣＤ₃ＳＯＣＤ₃）δｐｐｍ：１.
４９（ｓ，９Ｈ），３.４１（ｄ，Ｊ＝７.５Ｈｚ，２
Ｈ），６.８９（ｔ，Ｊ＝７.５Ｈｚ，１Ｈ），７.０８
（ｓ，１Ｈ）。 Ｒ¹＝Ｃｂｚ：ＩＲ（Ｎｕｊｏｌ）νｃｍ^-1３２００，
１７３８，１７１５，１６９０。ｄｐ１６９〜１７２
℃。ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃＋ＣＤ₃ＯＤ）δｐｐｍ：３.４
４，３.５０，（２×ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，２Ｈ），５.２５
（ｓ，２Ｈ），７.０７，７.３５（２×ｔ，Ｊ＝８Ｈ
ｚ，１Ｈ），７.１２（ｓ，１Ｈ），７.３８（ｂｒｓ，
５Ｈ）。 Ｒ¹＝ＨＣＯ：ＩＲ（Ｎｕｊｏｌ）νｃｍ^-1３４００，
１７１８，１６９０，１６３０，１５５０。ｄｐ１６８
℃。ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃＋ＣＤ₃ＯＤ）δｐｐｍ：３.４
５，３.６３（２×ｄ，Ｊ＝７.５Ｈｚ，２Ｈ），７.１
４，７.３２（２×ｔ，Ｊ＝７.５Ｈｚ，１Ｈ），７.２
３，７.２５（２×ｓ，１Ｈ），８.５１（ｓ，１Ｈ）。 Ｒ¹＝ＣｌＣＨ₂ＣＯ-：ＩＲ（Ｎｕｊｏｌ）νｃｍ^-1３
１００，１７２０，１６８５，１６２０。ｄｐ１５３〜
１５５℃。ＮＭＲ（ＣＤ₃ＳＯＣＤ₃）δｐｐｍ：３.４
５（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，２Ｈ），４.３７（ｓ，２Ｈ），
６.９７，７.０５（２×ｔ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ），７.
２３，７.２７（２×ｓ，１Ｈ）.

【化１８】 Ｒ¹＝ＢＯＣ，Ｒ＝ｔ−Ｂｕ：ＩＲ（ＣＨＣｌ₃）νｃｍ
^-1１７２５，１６２０，１５４５。ＮＭＲ（ＣＤＣ
ｌ₃）δｐｐｍ：１.４５（ｓ，９Ｈ），１.５３（ｓ，
９Ｈ），３.３０，３.６４（ｄ+ｄ，Ｊ＝７Ｈｚ，２
Ｈ），６.９８，７.０４（ｓ＋ｓ，１Ｈ），６.９９，
７.３２（ｔ＋ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ，１Ｈ）. Ｒ¹＝ＢＯＣ，Ｒ＝Ｂｚｌ：ＩＲ（Ｎｕｊｏｌ）νｃｍ-
¹３１６０，１７４０，１７２４，１７００，１６７
８，１２５５，１１６８。ＮＭＲ（ＣＤ₃ＳＯＣＤ₃）δ
ｐｐｍ：３.９５（ｄ，Ｊ＝７.５Ｈｚ，２Ｈ），５.５
０（ｓ，２Ｈ），７.２６（ｔ，Ｊ＝７.５Ｈｚ，１
Ｈ），７.３０（ｂｒｓ，１Ｈ），７.４９（ｓ，１
Ｈ），７.７５（ｓ，５Ｈ），１１.８６（ｂｒｓ，１
Ｈ）. Ｒ¹＝ＨＣＯシス／トランス体（１／２），Ｒ＝ｔ-Ｂ
ｕ：ＩＲ（Ｎｕｊｏｌ）νｃｍ-¹３１５０，３１００，
１７２０，１６９０，１６３５。ｍｐ.１８５〜１８８
℃。ＮＭＲ（ＣＤ₃ＳＯＣＤ₃）δｐｐｍ：１.４０
（ｓ，９Ｈ），３.４３（ｄ，Ｊ＝７Ｈｚ，２Ｈ），６.
８９，７.００（２×ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ，１Ｈ），７.２
０，７.２６（２×ｓ，１Ｈ），８.４８（ｓ，１Ｈ）. Ｒ¹＝ＨＣＯ，Ｒ＝Ｂｚｌ：ＩＲ（Ｎｕｊｏｌ）νｃｍ-
¹１７３５，１６８０，１６２０。ｄｐ１５３〜１５５
℃。ＮＭＲ（ＣＤ₃ＳＯＣＤ₃）δｐｐｍ：３.６９
（ｄ，Ｊ＝７Ｈｚ，２Ｈ），５.１２（ｓ，２Ｈ），７.
１７（ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ，１Ｈ），７.２１（ｓ，１
Ｈ），７.３２（ｓ，５Ｈ），８.４６（ｓ，１Ｈ）。 Ｒ¹＝ＣｌＣＨ₂ＣＯ，Ｒ＝Ｍe：ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）δ
ｐｐｍ：３.３９（ｄ，Ｊ＝７.５Ｈｚ，２Ｈ），３.７
０（ｓ，３Ｈ），４.２４（ｓ，２Ｈ），７.１１（ｓ，
１Ｈ），７.２３（ｔ，Ｊ＝７.５Ｈｚ，１Ｈ），９.３
７（ｂｒｓ，２Ｈ）。 Ｒ¹＝ＣｌＣＨ₂ＣＯ，Ｒ＝Ｂｚｌ：ＩＲ（Ｎｕｊｏｌ）
νｃｍ-¹１７２６，１６８５，１１６０。ｄｐ１５５
℃。ＮＭＲ（ＣＤ₃ＳＯＣＤ₃）δｐｐｍ：３.９５，４.
０１（２×ｄ，Ｊ＝７.５Ｈｚ，２Ｈ），４.７１（ｓ，
２Ｈ），５.４５，５.４７（２×ｓ，２Ｈ），７.２
８，７.４０（２×ｔ，Ｊ＝７.５Ｈｚ，１Ｈ），７.５
８，７.６５（２×ｓ，１Ｈ），７.７０（ｓ，５Ｈ），
１２.９（ｂｒｓ，１Ｈ）。 Ｒ¹＝Ｃｂｚ，Ｒ＝Ｍe：ＩＲ（Ｎｕｊｏｌ）νｃｍ-¹３
４００〜２３００，１７４０，１５５０。ＮＭＲ（ＣＤ
₃ＳＯＣＤ₃）δｐｐｍ：３.５８〜３.７３（ｍ，２
Ｈ），３.６３（ｓ，３Ｈ），５.２７（ｓ，２Ｈ），
７.０３〜７.４６（ｍ，７Ｈ）。 Ｒ¹＝Ｃｂｚトランス体，Ｒ＝ｔ-Ｂｕ：ＩＲ（Ｎｕｊｏ
ｌ）νｃｍ-¹３１６０〜２２００，１７２０，１６８
０，１６３５。ｍｐ。１６９〜１７１℃。ＮＭＲ（ＣＤ
₃ＳＯＣＤ₃）δｐｐｍ：１.４２（ｓ，９Ｈ），３.５３
（ｄ，Ｊ＝７Ｈｚ，２Ｈ），５.２９（ｓ，１Ｈ），７.
２７（ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ，１Ｈ），７.３５（ｓ，１
Ｈ），７.３０〜７.５０（ｍ，５Ｈ）。 Ｒ¹＝Ｃｂｚシス体，Ｒ＝ｔ-Ｂｕ：ＮＭＲ（ＣＤＣ
ｌ₃）δｐｐｍ：１.４４（ｓ，９Ｈ），３.５３（ｄ，
Ｊ＝７Ｈｚ，２Ｈ），５.２７（ｓ，２Ｈ），７.１３
（ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ，１Ｈ），７.２４（ｓ，１Ｈ），７.
３０〜７.４７（ｍ，５Ｈ）。 Ｒ¹＝Ｃｂｚシス／トランス体（２／１），Ｒ＝ＭeＢｚ
ｌ：ＩＲ（Ｎｕｊｏｌ）νｃｍ-¹３１５０〜２０５０，
１７２０，１６７０，１６２０，１５７０。ｍｐ.１６
０〜１６３℃。ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃−ＣＤ₃ＯＤ）δｐｐ
ｍ：２.３３（ｓ，３Ｈ），２.５３，２.７０（２×
ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，２Ｈ），５.１１（ｓ，２Ｈ），５.２
６（ｓ，２Ｈ），６.９９〜７.４０（ｍ，１０Ｈ）。 Ｒ¹＝Ｃｂｚシス／トランス（２／３），Ｒ＝Ｂｚｌ：
ＩＲ（Ｎｕｊｏｌ）νｃｍ-¹１７２５，１６７５，１６
２０，１５７５。ｍｐ.１６４〜１６６℃。ＮＭＲ（Ｃ
ＤＣｌ₃−ＣＤ₃ＯＤ）δｐｐｍ：３.５１，３.７３（２
×ｄ，Ｊ＝７Ｈｚ，２Ｈ），５.１３（ｓ，２Ｈ），５.
２６（ｓ，２Ｈ），７.０６，７.１０（２×ｓ，１
Ｈ），７.０〜７.５（ｍ，１１Ｈ）。 Ｒ¹＝Ｃｂｚ，Ｒ＝ＰＭＢ：ＩＲ（Ｎｕｊｏｌ）νｃｍ-
¹１７２０，１５７５，１５１５。ｍｐ.１４５〜１４８
℃。ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃−ＣＤ₃ＯＤ）δｐｐｍ：３.８
０（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，２Ｈ），３.９０（ｓ，３Ｈ），
５.２０（ｓ，２Ｈ），５.３３（ｓ，２Ｈ），７.００
（ｓ，１Ｈ），６.８５〜７.６０（ｍ，１０Ｈ）。 Ｒ¹＝Ｃｂｚシス／トランス体（１／２），Ｒ＝ＣＨ₂Ｃ
Ｈ＝ＣＨ₂：ＩＲ（Ｎｕｊｏｌ）νｃｍ-¹３５１５，２
４８０（ｂｒ），１７３６，１５４９，１３０５，１０
８６（ＣＨＣｌ₃）。ｍｐ.１２２〜１３０℃。ＮＭＲ
（ＣＤＣｌ₃）δｐｐｍ：３.３５（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，４
／３Ｈ），３.６８（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，２/３Ｈ），４.
５６（ｄ，Ｊ＝６Ｈｚ，２Ｈ），５.１１〜５.３７
（ｍ，４Ｈ），５.６５〜６.１５（ｍ，１Ｈ），６.９
０〜７.４１（ｍ，７Ｈ），９.８２（ｂｓ，２Ｈ）。 Ｒ¹＝Ｃｂｚシス／トランス体（１／５），Ｒ＝ＣＨＭe
ＣＨ＝ＣＨ₂：ＩＲ（Ｎｕｊｏｌ）νｃｍ-¹３４２０，
２５００（ｂｒ），１７３２，１５４９，１３０２，１
０８７（ＣＨＣｌ₃）。ｍｐ.１２７〜１３１℃。ＮＭＲ
（ＣＤＣｌ₃−ＣＤ₃ＯＤ）δｐｐｍ：１.１６（ｄ，Ｊ
＝７Ｈｚ，１/２Ｈ），１.２９（ｄ，Ｊ＝７Ｈｚ，５/
２Ｈ），３.４６（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，５/３Ｈ），３.６
８（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１/３Ｈ），５.０５〜５.４９
（ｍ，３Ｈ），５.１６（ｓ，２Ｈ），５.６６〜６.０
２（ｍ，１Ｈ），７.０８〜７.５７（ｍ，７Ｈ）。 Ｒ¹＝Ｃｂｚシス／トランス体（９／１１）Ｒ＝ＣＨ₂Ｃ
Ｍe＝ＣＨ₂：ＩＲ（Ｎｕｊｏｌ）νｃｍ-¹３４２０，１
７３６，１５４８，１３０７，１０８５（ＣＨＣ
ｌ₃）。ｍｐ.１２０〜１２３℃。ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃−
ＣＤ₃ＯＤ）δｐｐｍ：１.７３（ｓ，３Ｈ），３.５２
（ｄ，Ｊ＝８.５Ｈｚ，１１／１０Ｈ），３.７３（ｄ，
Ｊ＝８.５Ｈｚ，９/１０Ｈ），４.５４（ｓ，２Ｈ），
４.９５（ｂｒｓ，２Ｈ），５.２６（ｓ，２Ｈ），６.
９９〜７.４６（ｍ，７Ｈ）。 Ｒ¹＝Ｃｂｚシス／トランス体（１／４），Ｒ＝ＣＨ₂Ｃ
Ｈ＝ＣＨＭe：ＩＲ（Ｎｕｊｏｌ）νｃｍ-¹３４１５，
１７３２，１５４８，１３０４，１０７６（ＣＨＣ
ｌ₃）ｄｐ.１３９〜１４２℃。ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃−Ｃ
ＤＣｌ₃）δｐｐｍ：１.６７（ｄ，Ｊ＝６Ｈｚ，３
Ｈ），３.４４（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，８／５Ｈ），３.６４
（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，２／５Ｈ），４.４９（ｄ，Ｊ＝６
Ｈｚ，２Ｈ），５.２３（ｓ，２Ｈ），５.３５〜６.０
５（ｍ，２Ｈ），７.０５〜７.４１（ｍ，７Ｈ）。 Ｒ¹＝Ｃｂｚシス／トランス体（１／２），Ｒ＝ＣＨ₂Ｃ
Ｈ＝ＣＭe₂：ＩＲ（Ｎｕｊｏｌ）νｃｍ-¹３１７５，２
５２０（ｂｒ），１７３２，１６５９，１０７１.ｄｐ.
１６７〜１６８℃。ＮＭＲ（ＣＤ₃ＳＯＣＤ₃−ＣＤ₃Ｏ
Ｄ）δｐｐｍ：１.９８（ｓ，３Ｈ），２.０３（ｓ，３
Ｈ），３.８２（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，４／３Ｈ），３.８６
（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，２／３Ｈ），４.８７（ｄ，Ｊ＝７
Ｈｚ，２Ｈ），５.６４（ｓ，２Ｈ），５.５２〜５.７
１（ｍ，１Ｈ），７.２１（ｔ，Ｊ＝８Ｈｚ１/３Ｈ），
７.６５〜７.６９（ｍ，５+２/３Ｈ），外部基準ＴＭ
Ｓ。Ｒ¹＝Ｃｂｚ：Ｒ＝ＣＨ₂ＣＨ＝ＣＨＰｈ：ＴＬＣ
［ＥｔＯＡｃ／ＣＨＣｌ₃（１:１）］：Ｒf＝０.２。

Claims (1)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】 次式の２−（２−アミノ−４−チアゾリ
   ル）マロン酸エステルおよびそのＮ−保護体。 【化１】 （式中、Ｒは、同一または相異なるエステル形成基、Ｒ
   ¹、Ｒ²は、水素またはアミノ保護基、Ｒ³は、水素また
   は−ＣＨ＝ＣＲ⁴ＣＯＯＲ基、Ｒ⁴は、水素またはＣＯＯ
   Ｒ基をそれぞれ示す）