KR810000862B1 - 세팔로스포린 유도체의 제조방법 - Google Patents

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세팔로스포린 유도체의 제조방법

본 발명은 신규의 7-아실기를 가진 신규의 세팔로스포린 유도체의 제조방법에 관한 것이다. 특히, 본 발명은 하기 일반식(I)의 7-[2-(2-아미노티아졸-4-일)-2-(syn)-메톡시이미노-아세타미도] 세팔로스포린 유도체 및 그의 약리학상 허용 가능한 염 또는 그의 에스테르의 제조방법에 관한 것이다.

상기 식에서, R₃은 수소 또는 친핵성 화합물의 잔기이고, R₂NH는 임의로 보호될 수 있는 아미노기이다.

지금가지의 합성 세팔로스포린 유도체에 관한 많은 연구는 7-아미노세팔로스포란산을 제7위치의 각종 아실유도체 또는 제3위치의 유도체로 전화시켜서 항균범위가 넓거나 특정한 항균범위를 가진 화합물을 합성하는 방법을 제안하고 있다. 그러나, 공지의 세팔로스포린유도체들은 각종 미생물에 대한 항균력에 있어서 만족스럽지 못하였다.

이러한 상황하에서, 본 발명자들은 하기 일반식으로 나타내는 세팔로스포린 유도체 또는 그의 약리학상 허용 가능한 염 또는 에스테르(독일 특개공 제2,556,736호)를 발견하게 되었다.

상기 식에서, R¹'는 보호되어도 좋은 아미노기 또는 히드록실기이고, R²'는 아미노기 또는 히드록실기 또는 이들 기로 전화(轉化) 가능한 기이고, R³'는 수소 또는 메톡시기 또는 메톡시기로 전화될 수 있는 기이며, R⁴'는 수소 또는 친핵성 화합물 잔기이며, R⁸'는 수소 또는 할로겐 원자이다.

이들 화합물 중에서 본 발명자들은 일반식(I)의 화합물들이 세라티아 마르세센스(serratia marcescens) 프로테우스 모르가니이(proteus morganii)등을 비롯하여 그람 양성균 및 그람 음성균의 광범위한 균종에 대한 활성이 높고, 더욱이 이 화합물(I)은 β-락타마아제 생성균에 대하여 효력이 크다는 사실을 발견하였다. 본 발명은 이들 발견에 기초하여 달성된 것이다.

일반식(I)의 화합물에 있어서, R₃은 수소 또는 친핵성 화합물의 잔기이다. R₃로 나타내는 상기 친핵성 화합물의 잔기의 예로서는, 히드록시, 메르캅토, 옥소, 카르복시 또는 에톡시카르바모일(아세틸옥시, 프로피오닐옥시, 3-옥소부티릴옥시, 3-카르복시프로피오닐옥시, 3-에톡시카르바모일프로피오닐옥시, 4-카르복시부티릴옥시)에 의해 임의로 치환될 수 있는 2내지 4개의 탄소원자를 가진 저급 지방족 카르복실산으로부터 유도된 아실옥시, 히드록시, 카르복시, 카르보에톡시카르바모일 도는 카르보에톡시술파모일 [만델릴옥시, 2-카르복시벤조일옥시, 2-(카르보에톡시카르바모일)벤조일옥시, 2-(카르보에톡시파모일) 벤조일옥시]에 의해 임의로 치환될 수 있는 방향족 카르복실산으로부터 유도된 아실옥시; 카르바모일옥시; 시아노; 아지도; 아미노; 카르바모일티오; 티오카르바모일옥시; 아미노기가 공지의 아미노 보호기(N-클로로아세틸카르바모일옥시, N-디클로로아세틸카르바모일옥시, N-트리클로로아세틸카르바모일옥시, N-클로로술포닐카르바모일옥시, N-트리메틸실릴카르바모일옥시 등과 같은 N-모노-, 디- 및 트리할로게노아세틸카르바모일옥시기 들)로 보호된 카르바모일옥시, 페닐글리실옥시 등이 있다. 이들 친핵성 화합물의 잔기는 치환될 수도 있는데, 그 치환체의 수는 일반적으로 1내지 2개이다. 그러므로, 전술한 잔기의 치환체의 예로서는 알킬(메틸, 에틸, 프로필 등과 같이 탄소원자수 1내지 3개인 저급 알킬)과 아실(아세틸, 프로피오닐, 부티릴 등의 탄소원자수 2내기 4개인 저급 지방족 카르복실산으로부터 유도된 아실 및 벤조일, p-클로로벤조일, p-메틸벤조일, 만델로일 등과 같은 방향족 카르복실산으로부터 유도된 아실)이 있다. R₃으로 나타내는 친핵성 화합물의 잔기는 4급 암모늄기일 수도 있다. 또한 R₃으로 나타내는 잔기는 S(황원자)를 개입하여 결합된 복소환, 즉 일반식 -S-복소환으로 나타내는 복소환 티오기일 수도 있다. 전술한 복소환은 산소. 황 및 질소 원자균으로부터 선택된 1 내지 4개의 복소원자를 포함하는 5원환(五圓環) 또는 6원환(六圓環)이며, 질소원자 또는 황원자들은 산화물 형태로 존재한다. 그러므로 상기 복소환기(즉, 그 복소환기에 대응하는 복소환 화합물로부터 유도된 기)는 보통 하기의 기들 및 기타 기들이다. 즉,

피리딜; N-옥시도피리딜; 피리미딜; 피리다지닐; N-옥시도피리다지닐; 피라졸릴; 피졸라릴, 이미다졸릴과 같은 디아졸릴; 1,2-티아졸릴, 1,3-티아졸릴과 같은 티아졸릴; 1,2,3-티아디아졸릴, 1,2,4-티아디아졸릴, 1,3,4-티아디아졸릴, 1,2,8-티아디아졸릴과 같은 티아디아졸릴; 1,2,3-옥사디아졸릴, 1,2,4-옥사디아졸릴, 1,2,4-옥사디아졸릴, 1,2,5-옥사디아졸릴과 같은 옥사디아졸릴; 1,2,3-트라아졸릴, 1,2,4-트리아졸릴과 같은 트리아졸릴; 1H-테트라졸릴, 2H-테트라졸릴 등과 같은 테트라졸릴.

이러한 복소환기는 탄소원자수 1내지 3개인 알킬기(메틸, 에틸, 이소프로필), 알릴기, 탄소원자수 1내지 3개인 저급 알콕시기(메톡시, 에톡시, 프로폭시), 할로겐 원자(염소, 취소), 트리할로게노 저급 알킬기(트리플루오토메틸, 트리클로로에틸), 히드록실기, 메르캅토기, 아미노기, 카르복실기, 카르바모일기, 탄소 원자수 1내지 3개인 디 저급 알킬(탄소수 1∼3) 아미노 저급 알킬기(디메틸아미노에틸, 디메틸아미노메틸), 카르복시메틸기, 카르바모일메틸기, 카르복시메틸티오기, 술포메틸기, 메톡시카르보닐아미노기와 같은 치환기를 갖고 있어도 좋다.

이들 복소환기에 치한될 수 있는 치환기의 수는보통 1내지 2개이다. R₃으로 나타내는 4급 암모늄기는, 예컨대 피리디늄, 3-메틸피리미늄, 4-메틸피리디늄, 3-클로로피리디늄, 3-브로모피리디늄, 3-요오도피리디늄, 4-카르바모일피리디늄, 4-(N-히드록시메틸카르바모일)피리디늄, 4-(N-카르보메톡시카르바모일)피리디늄, 4-(N-시아노카르바모일)피리디늄, 4-(카르복시메틸)피리디늄, 4-(히드록시메틸)피리디늄, 4-(트리플루오토메틸)피리디늄, 메틸, 할로겐, 카르바모일, N-히드록시메틸카르바모일, 카르보메톡시카르바모일, 시아노카르바모일, 카르복시메틸, 히드록시메틸 또는 트리플루오토메틸 중의 1개로 임의 치환될 수 있는 피리디늄, 퀴놀리늄, 피콜리늄, 루티디늄일 수도 있다.

일반식(I)의 화합물에 있어서, R₃으로 나타내는 기는 수소, 카르바모일옥시, 탄소 원자수가 2내지 4개인 아세틸옥시와 같은 저급 지방족 카르복실산에서 유도되는 아실옥시 또는 그의 복소환기가 미치환 또는 치환된 복소환-티오기가 좋다.

복소환-티오기의 복소환기의 바람직한 치환기는 저급 알킬(C_1∼4), 디저급알킬(C_1∼4)아미노-치환 저급알킬(C_1∼14), 카르복시메틸, 아미노, 메톡시카르보닐아미노, 카르바모일메틸, 카르복시메틸티오 또는 술포메틸중 1개 또는 2개이다. 이중에서 바람직한 R₃은 카르바모일옥시, 1-메틸-1H-테트라졸-5-일티오, 2-메틸-1,3,4-티아디아졸-5-일티오, 1,2-디메틸-1,3,4-트리아졸-5-일티오기 등이다.

R₃가 아미노기가 보호된 카르바모일옥시기, 예를 들면 N-클로로아세틸카르바모일옥시, N-디클로로아세틸카르바모일옥시 또는 N-트리클로로아세틸카르바모일옥시기인 경우, 그러한 아미노 보호기는 차후에 기재하는 R₂NH-로 나타내는 보호 아미노기로부터 보호기를 제거하는데 사용되는 것과 유사한 방법으로 제거될 수 있다. 일반적으로, 활성 화합물로서 유리상태이며 보호되지 않은 아미노기 및 카르바모일옥시기를 가진 화합물(I)이 사용된다. R₂NH로 나타낸 것은 임의로 보호될 수 있는 아미노기이다. 그러므로, R₂는 수소 또는 아미노 보호기를 의미하는데, 후자는 아미노보호에 일반적으로 사용되는 그 자체 공지된 보호기, 즉 통상의 아미노 보호기로 사용될 수 있다. 따라서, 그러한 보호기로는 프탈로일, 벤조일, 수소, 니트로 또는 탄소수 1내지 4개의 저급 알킬기로 치환된 벤조일(클로로벤조일, p-니트로벤조일, p-4급-부틸벤조일, 톨루일)과 같은 방향족 아실기, 나프토일; 페닐아세틸; 펜옥시아세틸; 벤젠술포닐; 탄소수 1내지 4개의 저급 알킬로 치환된 벤젠술포닐(p-4급-부틸벤젠술포닐, 톨루엔술포닐); 아세틸, 발레릴, 카프리릴, n-데카노일, 아크릴로일, 피발로일, 할로게노아세틸과 같은 지방족 도는 할로겐화 방향족 카르복실산으로부터 유도되는 아실(모노 클로로아세틸, 모노브로모아세틸, 디클로로아세틸, 트리클로로아세틸); 캄포르술포닐; 메탄술포닐; 에톡시카르보닐, 4급-부틸옥시카르보닐, 이소보르닐옥시카르보닐, 페닐옥시카르보닐, 트리클로로에톡시카르보닐, 벤질옥시카르보닐 등과 같은 에스테르화 카르복실기; 메틸카르바모일, 페닐카르바모일, 니프틸카르바모일 등과 같은 카르바모일기 및 대응하는 티오카르바모일기가 있다.

일반식(I)의 세팔로스포린 유도체는 호변이성체(互變異性體), 즉 하기 2-아미노티아졸 화합물과 2-이미노 티아졸린 화합물의 형태로 추측되나, 본 명세서에서는 티아졸 화합물로서 기재되고 있다.

구조식(I)의 화합물의 제4위치에 있는 카르복실기는 유리상태이지만, 그것은 예를 들면 나트륨 또는 칼륨 등의 알칼리 금속과 같은 비독성, 양이온, 아르기니, 오르니틴, 리신 또는 히스티딘 등의 염기성 아미노산 또는 N-메틸글루카민, 디에타놀아민, 트리에타놀아민이나 트리스히드록시메틸아미노메탄 등의 폴리히드록시알킬아민과 염을 형성할 수 있다. 화합물(I)은 염산, 황산 등의 무기산 또는 톨루엔술폰산, 벤젠술폰산 등의 유기산과 산성염을 형성할 수 있다. 4-카르복실기는 역시 예를 들면 형중농도와 장기간의 효능을 증대시키는 생물학적으로 활성인 에스테르형 중의 하나가 될 수도 있다. 그러한 에스테르 잔기로는 메톡시메틸, 에톡시메틸, 이소프로폭시메틸, α-메톡시에틸, α-에톡시에틸 등의 저급 알콕시메틸기; α-저급 알콕시(C_1∼4) 에틸(메톡시에틸, 에톡시메틸, 프로폭시에틸, 이소-프로폭시에틸 등과 같은 α-저급 알콕시-α-치환메틸기; 메틸티오메틸, 에틸티오메틸, 이소프로필티오메틸 등의 탄소수 1내지 3개의 저급 알킬티오메틸기; 에톡시카르보닐옥시-1-메틸메틸기; 또는 α-아실옥시-α-치환메틸기(α-아세톡시-α-메틸메틸) 등이 있다. 이들 화합물(I)의 염 및 에스테르들 역시 본 발명의 범원내에 속한다.

공지의 세팔로스포린류 또는 페닐실린류에서와 마찬가지로, 본 발명에 따른 화합물(I)은 주사제, 캅셀제, 정제 및 과립제와 같은 투여형으로서 투약시킬 수 있다. 그러므로 화합물(I)은 에스케리시아콜리(Escherichiacoli), 세라티아 마르세센스(Serratia marcescens), 프로테우스 레트게리(Proteus rettgeri), 엔테로박테르 클로아카에 (Enterobacter cloacae) 및 시트로박테르 프레운디(Citrobacter, freundii)와 같은 그람 음성균을 비롯한 광범위한 범위의 균주에 대한 효력이 우수하고, β-락타마아제에 내성이 있는 신규의 화합물이다. 화합물(I)은, 예컨대 외과용 의료기로부터 전술한 균종을 제거하기 위한 소독제로서, 또는 항감염제로서도 사용될 수 있다. 화합물(I)이 예컨대 복강내 감염증, 호흡기 감염증, 요로 감염증 및 기타 전술한 균종으로 인한 감염증의 치료를 위한 항감염제로 사용되는 경우, 체충 1kg에 대하여 1일 0.5 내지 80mg의 투여량, 바람직하게는 1일 3내지 4회 분할 투여량으로 1회 내지 20mg씩 인간, 마우스, 랫트를 비롯한 포유 동물에 안전하게 투여할 수 있다. 화합물(I)은 공지의 방법으로 제조된 주사제, 캅셀제, 분말제, 과립제 및 정제와 같은 다양한 투여제로 하여 경구 또는 비경구로 투여할 수 있다. 화합물(I)은 주사제로 사용하는 경우, 담체는 예컨대 증류수 또는 생리식염수가 사용될 수 있다. 화합물(I)이 캅셀제, 분말제, 과립제, 또는 정제로 사용되는 경우, 화합물(I)은 약리학상 허용되며 원래 공지된 부형제(전분, 락토오즈, 수크로오즈, 탄산칼슘, 인산칼슘), 결합제(전분, 아라비아 고무, 카르복시메틸-셀룰로오즈, 히드록시프로필셀룰로오즈, 결정성 셀룰로오즈 등), 활제(스테아르산마그네슘, 활석 등) 및 붕해제(崩解劑)(카르복시메틸칼슘, 활석 등)과의 혼합물 상태로 사용된다.

본 발명의 화합물(I)은 다음과 같이 제조될 수 있다.

즉, 일반식(I)의 세팔로스포린 유도체는 하기 일반식(Ⅱ)의 7-[2-(2-아미노티아졸-4-일)-2-(syn)-히드록시이미노아세타미도] 세팔로스포린 유도체를 0-메틸화 반응시켜 제조할 수 있다.

상기 식에서, R₃및 R₂NH는 전술한 정의와 같다.

0-메틸화 반응은 화합물(Ⅱ)을 메틸화제와 반응시킴으로써 수행된다.

이 0-메틸화 반응은 통상 빙냉하 또는 실온 근처의 온도(0°내지 40℃, 바람직하게는 5°내지 30℃)하에 용매중에서 수행되는데, 대개의 경우 약 5분내지 5시간, 바람직하게는 5분 내지 2시간만에 종결된다. 용매로는 그 반응에 방해되지 않는 용매, 즉 테트라히드로푸란, 디옥산 등의 에테르류, 메탄올, 에탄올 등의 알코올류, 클로로포름, 염화메틸렌 등의 할로겐화 탄화수소류, 초산에틸, 초산부틸 등의 에스테르류 N, N-디메틸포름아미드, N, N-디메틸아세타미드 등의 아미드류, 물 및 이들 용매의 혼합물이 사용된 다. 메틸화제는 유기 화학에서 통상 사용되는 메틸화제, 즉 할로겐화메틸(요오드화메틸, 취화메틸), 황산디메틸, 디아조메탄 등과 같은 것이 사용될 수 있다.

이 반응은 디아조메탄의 경우 외에는 적절한 염기의 존재하에 원활히 진행시킬 수 있다. 그러한 염기로서는 카르본산의 알칼리 금속염(탄산나트륨, 탄산칼륨), 알칼리금속 수산화물(수산화나트륨, 수산화칼륨)과 같은 무기염기가 보통 사용된다. 그러나 화합물(Ⅱ)의 안정도가 클 경우에는, 탄산나트륨, 탄산칼륨 등을 이용하는 것이 좋다. 이 반응은 역시 pH 7.5내지 8.5의 완충용액중에서 수행될 수 있다.

이 반응 다음에는, 필요에 따라 아미노 보호기가 제거된다. 아미노 보호기의 제거는 그 자체 공지된 방법[예 : 일본국 특개공 제1975-52083호 및 순수 응용화학 7,335(1963)] 또는 이와 유사한 방법에 따라 수행될 수 있다. 화합물(I)에서 R₂가 모노할로게노아세틸(모노클로로아세틸)이고 R₃은 아미노가 보호된 N-모노할로게노아세틸카르바모일옥시(N-모노클로로아세틸카르바모일옥시)와 같은 카르바모일옥시기인 경우, 이들 두개의 모노할로게노아세틸기(모노클로로아세틸)는 동시에 제거될 수 있다. 이러한 의미에서, R₂로 나타내는 아미노 보호기는 모노할로게노 아세틸기인 것이 좋다. 아미노기로부터 모노할로게노아세틸기를 제거하는 반응은 아미노기 또는 아미노기들이 모노할로게노아세틸로 보호된 일반식(I)의 화합물을 티오우레아 및 염기성 물질과 반응시킴으로써 수행된다. 일반적으로 이 반응은 실온 근처의 온도하에 용매 중에서 실시되는데, 대개의 경우 1내지 10여시간 내에 종결된다. 용매는 본 반응을 방해하지 않는 용매이면 족하다. 따라서, 그러한 용매로는 에틸에테르, 테트라하이드로푸란, 디옥산 등의 에테르류, 메타놀, 에타놀 등의 저급 알코올, 클로로포름, 이염화메틸렌 등의 할로겐화 탄화수소류, 초산에틸, 초산부틸 등의 에스테르류, 아세톤, 메틸에틸케톤 등의 케톤류, 물 및 이들 용매의 혼합물들을 들 수 있다.

화합물(I)의 제3위치에 있는 N-모노할로게노아세틸카르바모일옥시메틸기로부터 N-할로게노아세틸기를 제거하는 반응은 티오우레아민을 화합물(I)에 작용시킬 때에는 실질적인 정도로 진행되지 않는다. 그러나, 화합물(I)을 티오우레아 및 염기성 물질과 반응시키면 소기의 모노 할로게노아세틸기 제거 반응은 선택적으로 또 원활하게 일어나게 되어 3-카르바모일옥시메틸 화합물(I)이 생성된다. 이 반응의 목적에 사용되는 염기성 물질로서는 저급 지방족 카르복실산의 알칼리 또는 알칼리토류 금속염이나 pka치가 9.5이상, 바람직하게는 pKa치 9.8내지 12.0인 무기 또는 유기염을 들 수 있다. 저급 지방족 카르복실산염의 예로서는 초산나트륨, 초산칼륨, 초산칼슘, 초산바륨, 개미산나트륨, 프로피온산나트륨, 헥사노산나트륨 등과 같은 탄소 원자수 내지 6개의 저급 지방족 카르복실산의 염류가 있다. 무기염의 예로서는 탄산나트륨, 탄산칼륨 등과 같은 카르본산의 알카리 금속염들이 있다. 유기염의 예로서는 트리메틸아민, 트리에틸아민, 에틸아민, 메틸아민, 디에틸아민, 디메틸아민, 트리부틸아민, 디부틸아민, 부틸아민 등과 같이 저급 알킬 부분의 탄소 원자수가 1내지 4개인 모노-, 디- 또는 트리-저급 알킬 치환아민 및 N-메틸피롤리딘, N-에틸피롤리딘, N-메틸피페라진, N-에틸피페라진 등과 같이 탄소수 1내지 2개의 저급 알킬에 의해 N-위치가 치환된 5원환 내지 6원환 아민 중의 하나를 들 수 있다. 한편, 전술한 바와 같이, 티오우레아가 이 반응에 이용되고,이 반응은 메틸티오우레아, N, N-디에틸티오우레아 또는 N, N-헥사메틸렌티오우레아와 같이 또는 N, N-치환 우레아를 사용하여 성공리에 수행할 수도 있다.

이상 기재한 제조방법으로 제조한 세팔로스포린 화합물(I)은 각각 컬럼 크로마토그라피법, 추출법, 침전법, 재결정법 등과 같은 공지의 방법에 따라 정제할 수 있다. 필요한 경우에는, 이들 각 화합물은 공지의 방법으로 처리하여 소망하는 염, 에스테르 등을 얻을 수도 있다.

본 발명의 출발물질인 화합물(Ⅱ)는 예를 들면 독일연방공화국 특허출원공개 제2556736호 명세서에 기재된 방법과 유사한 방법에 의해 제조되거나 또는 하기 일반식(Ⅲ)의 7-아미노세팔로스포린 화합물의 7-아미노기를 하기 일반식(Ⅳ)의 2-(2-아미노티아졸-4-일)-2-(syn)-히드록시이미노초산으로 아실화시키고, 필요하다면 아미노 보호기를 제거함으로써 제조된다.

상기 식에서, R₃및 R₂NH는 전술한 정의와 같다.

이 공정에서, 화합물(Ⅳ)은 화합물(Ⅲ)의 제7 위치에 있는 아미노기의 아실화에 사용되는 아실화제로서 유리 화합물 또는 반응성 유도체 형태의 어느 것으로나 이용된다. 따라서, 유리산(Ⅳ), 이 유리산(Ⅳ)의 알칼리 또는 알칼리토금속염(나트륨, 칼륨 또는 칼슘염), 유리산(Ⅳ)의 유기 아민염(트리메틸아민염 또는 피리딘염), 또는 그의 반응성 유도체[산할로겐화물(산염화물 또는 산취화물), 산무수물, 혼합산무수물, 활성아미드, 활성에스테르 등]들을 전술한 아실화 반응을 시키는 것이다. 활성에스테르의 종류로서는 P-니트로페닐에스테르, 2,4-디니트로페닐에스테르, 펜타클로로페닐에스테르, N-히드록시숙신이미드에스테르 및 N-히드록시프탈이미드에스테르가 있다. 혼합산 무수물의 예로서는 카르본산모노메틸에스테르와의 혼합산 무수물(카르본산모노메틸에스테르 또는 카르본산모노이소부틸에스테르) 및 할로겐으로 치환시킬 수 있는 저급 알카노산과의 혼합산 무수물(피발산 또는 트리클로로초산)이 있다. 카르복실산(Ⅳ)이 유리산 또는 염의 형태로 사용되는 경우에는 적당한 축합제가 이용된다. 그 축합제의 예로는 N, N'-디시클로헥실카르보이미드와 같은 N, N'-디-치환카르보디이미드류; N, N'-카르보닐이미다졸과 N, N'-티오닐이미다졸과 같은 아졸리드류; N-에톡시카르보닐-2-에톡시-1,2-디히드로퀴놀린, 오염화인 및 알콕시아세틸렌과 같은 탈수제; 2-할로게노피리디늄염(요오드화 2-클로로피리디늄메틸, 요오드화 2-플루오로피리디늄메틸) 등등이 있다. 이러한 축합제가 이용되는 경우에는, 카르복실산(Ⅳ)의 반응성 유도체를 경유하여 반응이 진행된다는 것이 예상된다. 그 반응은 일반적으로 적절한 불활성 용매 중에서 수행된다. 그러한 용제의 예로서는 클로로포름, 이염화메틸렌 등의 할로겐화탄화수소류; 테트라히드로푸란, 디옥산 등의 에테르류; 디메틸포름아미드; 디메틸아세타미드; 아세톤; 물 및 이들 용제의 혼합물들을 들 수 있다. 상기 아실화제의 비율은 통상 화합물(Ⅲ)에 수몰 당량에 대하여 약 1내지 5몰당량, 바람직하게는 1내지 2몰당량의 범위내에 있다. 이 반응은 일반적으로-50℃ 내지, ＋40℃의 온도 범위내에서 수행된다. 반응시간은 1내지 10시간, 바람직하게는 1내지 3시간의 범위내에서 선택된다. 아실화 반응 다음에는 필요에 따라 아미노보호기가 제거된다. 아미노보호기의 제거는 전술한 바와 같이 그 자체 공지의 방법에 따라 수행될 수 있다.

2-(2-아미노티아졸-4-일)-2-(syn)-메톡시이미노 초산 유도체(Ⅳ)는 예컨대 이하에 상술하는 여러가지 방법으로 제조될 수 있다.

(I) 첫째 하기 일반식(Ⅴ) 4의-할로게노-3-옥소-2-옥시이미노부티르산 유도체를 티오우레아와 반응시켜 일반식(Ⅳ)의 2-(2-아미노티아졸-4-일)-2--옥시이미노초산을얻는다.

상기 식에서, X는 염소 또는 취소 등의 할로겐 원자, R₆은 수소 원자, R₇은 메틸, 에틸 또는 프로필 등의 탄소 원자수 1내지 3개인 저급 알킬기이다.

상기 화합물의 경우에, 화합물(Ⅵ)은 통상 syn-및 anti-이성체의 혼합물로 얻어진다.

이 반응은 일반적으로 일반식(Ⅴ)의 화합물을 실온 또는 상온(上溫)(0°내지 100℃, 바람직하게는 10 내지 50℃)에서 에타놀, 메타놀 또는 테트라히드로 푸란과 같은 유기용매 중에서 티오우레아와 반응시킴으로써 수행된다. 반응시간은 1 내지 30시간, 바람직하게는 1 내지 5시간의 범위내에서 선택된다.

화합물(Ⅵ)의 syn-및 anti- 이성체의 혼합물로 부터 소기의 syn- 이성체를 분리하기 위하여는 다음 방법 중의 한가지 방법을 성공리에 수행할 수 있다. 따라서, 이들 방법은 화합물(Ⅵ)의 할로겐화 수소염(HBr 또는 HCI 염) 또는 2-아미노기에 보호기가 있는 화합물(Ⅵ)의 유도체와 같은 화합물(Ⅵ)의 이성체의 결정화도 또는 용해도 차이를 이용하여 분별 결정화하여 크로마토 그라피법으로 분리하는 방법과 화합물 또는 2-아미노기에 보호기가 있는 화합물(Ⅵ)을 공지된 방법에 따라 그의 에스테르 위치에서 가수 분해하여 일반식(Ⅵ)의 카르복실산 유도체를 생성시킬 때, syn-이성체와 anti-이성체간의 가수분해도의 차이를 이용하여 이성체만을 선택적으로 분리시키는 방법이 포함한다.

최종 단계의 방법에서는, anti- 이성체의 가수분해도가 syn- 이성체의 가수분해도 보다 높기 때문에, anti-이성체가 선택적으로 가수분해되어 제거된다. 2-아미노기가 있거나 없는 화합물(Ⅵ)의 에스테르 결합을 가수분해시키기 위한 반응은 통상 수산화칼륨이나 수산화나트륨 등의 알칼리 금속 수산화물 1몰 당량 내지 수몰 당량의 존재하에 0℃ 내지 실온의 온도 범위내에서, 그리고 물 또는 메타놀, 에타놀, 아세톤, 테트라히드로푸란, 디옥산, N, N-디메틸포름아미드 또는 N, N-디메틸아세타미드 등의 수혼화성유기용제와 물의 혼합물 중에서 수행할 수 있다.

화합물(Ⅵ)의 syn-이성체의 물리정수는 대응하는 anti-이성체의 물리정수와의 비교와 함께 이하에 나타내었다.(표 1 참조).

[표 1]

비고 : S : 단선

＂syn＂ 이성체 중의 히드록시이미노기는 카르복실기에 대하여 cis이고, ＂anti＂ 이성체 중에 있는 것은 카르복실기에 대하여 trans이다.

(Ⅱ) 화합물(Ⅵ)(syn-이성체)의 선택적 제조법은 이하에 설명될 것이다. 따라서, 전술한 화합물(Ⅴ)과 티오우레아와의 반응에 의하여 화합물(Ⅵ)의 syn-이성체와 anti-이성체와의 혼합물이 수득되는데, 대개의 경우 화합물(Ⅵ)의 anti-이성체가 많다. 이 환화 반응의 조건에 대한 본 발명자의 연구에 의하여 소기의 이성체의 선택적 생성을 유도하기 위한 조건을 알게 되었다. 그러므로, 화합물을 얻기 위하여 화합물과 티오우레아와의 반응을 이미 앞에서 설명한 조건하에 실시한다면, syn- 및 anti-이성체는 통상 2 : 98 내지 50 : 50비율로 생성된다.

그러나, 이 환화반응을 물 또는 물과 수혼화성 용매 즉, 메타놀, 에타놀, 아세톤, 테트라히드로푸란, 디옥산, N, N-디메틸포름아미드, N, N-디메틸 아세타미드 또는 N-메틸피페리돈과의 혼합물 중에서 염기성 물질의 존재하에 수행한다면, 화합물(Ⅵ)의 syn- 이성체는 선택적으로 생성된다(통상 약 85 : 15 내지 100 : 0의 비율로). 이 반응의 목적에 유용한 염기성 물질로서는, 저급 지방족 카르복실산의 알칼리 또는 토류금속염 및 pKa치가 9.5 이상, 바람직하게는 9.8 내지 12.0인 무기 또는 유기염기가 있다.

상기 저급 지방족 카르복실산의 예로서는 초산나트륨, 초산칼슘, 초산칼륨, 초산바륨, 개미산나트륨, 프로피온산나트륨, 헥사노산칼륨 등과 같이 탄소 원자수가 1 내지 6 개인 저급 지방족 카르복실산의 염류가 있으며, 전술한 무기염기로는 탄산나트륨, 탄산칼륨 등과 같은 카르본산의 알칼리 금속염류가 있다.

유기 염기로서는 트리메틸아민, 트리에틸아민, 트리부틸아민 등과 같이 저급 알킬기 부분의 탄소원자수가 1 내지 4개인 트리-저급 알킬-치환 아민 및 N-메틸피롤리딘, N-에틸피롤리딘, N-메틸피페라진, N-에틸피페라진 등과 같이 탄소 원자수가 1 내지 2개인 저급 알킬로 N-위치가 치환된 5 내지 6원환 아민이 있다. 용제로서 상기 N, N-디메틸 포름아미도, N, N-디메틸아세타미드 또는 N-메틸피롤리돈이 사용되는 경우에는, 항상 전술한 염기성 물질을 첨가할 필요는 없다.

반응온도와 반응시간은 0°내지 50℃(바람직하게는 0°내지 30℃) 및 1 내지 30시간(바람직하게는 1 내지 5시간) 중에서 각각 선정된다.

일반식(Ⅴ)의 화합물은 예컨데 의화학지, 16, 978(1973), 헬버티카 키미카 악타(Helvetica Chimica Acta),49, 26(1966), 아메리카 화학회지, 60,1328(1938) 및 독일연방공화국 특개공(Offenlegung sehrift) 제2,556,736에 기재된 방법 또는 이와 유사한 방법에 의해 제조될 수 있다.

본 발명에서 사용된 일반식(Ⅲ)의 화합물은 예컨대 미합중국 특허 제3,875,151호 및 제3,697,515호, 독일연방공화국 특개공 제2,461,478호 및 제2,607,064호 (덴마크국 특허원 제7,601,902호), 독일연방공화국 특개공 제2,619,243호, 일본국 특개공 제1975-52083호, 독일연방공화국 특개공 제2,460,331호 및 제 2,460,332호에 기재된 방법으로부터 선정된 적절한 방법 또는 이와 유사한 방법에 따라 제조될 수 있다.

본 발명은 하기 참고예 및 실시예로서 더욱 상세히 설명될 것이나, 이들 실시예는 단지 예시의 목적으로 주어진 것이지 본 발명의 범위를 제한하고자 하는 것이 아니며, 본 발명의 사상과 범위 내에서 다수의 변경이 가능하다는 것을 이해하여야 한다.

본 명세서에 있어서 ＂g＂, ＂mg＂, ＂kg＂, ＂ml＂, ＂cm＂, ＂ppm＂, ＂㎐＂, ＂㎒＂, ＂mol＂, ＂DMSO＂, ＂nm＂ 및 ＂분해＂는 ＂그람＂, ＂밀리그람＂, ＂킬로그람＂, ＂밀리리터＂, ＂센티미터＂, ＂백만분의 1단위＂, ＂헤르쯔＂, ＂메가 헤르쯔＂, ＂몰＂, ＂밀리 몰＂, ＂마이크로그람＂, ＂디메틸술폭시드＂, ＂Nano미터＂ 및 ＂분해됨＂에 관한 약호를 각각 나타낸다.

＂암베를라이트(Amberlite)＂라 명명한 수지들은 미합중국 롬 앤드 하아스 컴페니사 제품이다. 모든 온도는 보정된 것이 아니며 백분률은 특별히 정의하지 않는 한 모두 중량 백분률이다.

NMR 스펙트라는 Varian Model HA 100(100㎒) 또는 T60(60㎒) 스펙트로미터를 사용하고 내부 또는 표준 물질로서 테트라메틸실란을 사용하여 측정한 것이며, 모든 δ치는 ppm으로 나타내었다.

약호 s는 단선, d는 이중선, t는 삼중선, q는 사중선, m은 다중선 그리고 J는 커플링 정수이다.

[참고예 1]

4-클로로-3-옥소-2-히드록시이미노초산에틸 121g, 티오우레아 47.6g을 에타놀 600ml에 가하여 실온으로 3시간 교반한다. 에타놀을 감압 유기하고 물 350ml을 가하여 수층을 에테르로 세척한 후 탄산수소나트륨으로 중화시켜(pH 7.5) 초산에틸-테트라히드로 푸란의 혼합물(1:1)로 추출한다. 유기층을 수세건조한 후 용매를 유거하여 결정상의 물질 45g을 얻는다.

이 생성물 1g을 실리카켈 크로마토그라피로 정제하고(전개액 : 초산에틸, n-헥산홉합물), 먼저 용출하는 부분에서 2-(2-아미노티아졸-4-일)-2-히드록시이미노 초산에틸의 anti-이성체 650mg 및 나중의 부분에서 동일 화합물의 syn-이성체 150mg을 얻는다.

syn-이성체 : 백색결정, 융점 145.3℃

anti-이성체 : 미황색결정, 융점 185.℃

테트라히드로푸란 300ml씩으로 2회 추출한다. 추출액을 세척건조 후 테트라히드로푸란을 감압 유거함으로써 2-(2-아미노티아졸-4-일)-2-히드록시이미노 초산에틸 27.5g을 결정상으로 얻는다.

이 생성물은 NMR 스펙트럼 등으로 syn-이성체와 anti-이성체 82 : 18의 혼합물로서 이루어진 것이 밝혀졌다.

상기한 바와 유사한 반응을 초산나트륨을 사용하지 않고 시행하여 동일 방식으로 판정한 syn-이성체와 anti-이성체 25 : 75의 혼합물이 얻어진다.

[참고예 3]

참고예 2의 반응에 있어 50% 수성 테트라히드로푸란 대신에 50% 수성 에타놀을 사용한 경우도 역시 초산 나트륨을 사용하여 2-(2-아미노티아졸-4-일)-2-히드록시 이미노초산에틸의 syn-이성체 83 : anti-이성체 17의 혼합물이 얻어진다. 이와 대조적으로 초산나트륨을 사용하지 않는 경우 syn-이성체 50 : anti-이성체 50의 혼합물이 얻어진다. 이와 같은 syn- 및 anti-이성체의 혼합비는 NMR 스펙트럼 등으로 판정한다.

[참고예 4]

참고예 3의 반응에 있어 50% 수성 테트라히드로푸란-초산나트륨 대신에 N, N-디메틸아세트아미드를 사용하면 2-(2-아미노티아졸-4-일)-2-히드록시이미노 초산에틸의 syn-이성체 85 : anti-이성체 15의 혼합물이 얻어진다.

[실시예 1]

물 20ml와 메타놀 10ml와의 혼합물에 탄산나트륨 280mg을 용해시킨 다음, 여기에 7-[2-(2-아미노티아졸-4-일)-2-(syn)-히드록시이미노아세타미도] 세팔로스포란산 477mg을 가한다. 이 혼합용액에 빙냉교반하 황산디메틸 300mg을 적가한다. 그 25분 후에, 탄산칼륨 300mg과 황산디메틸 300mg을 가한다.

다시 25분 후에, 반응혼합물을 감압 농축하고 물로 용출시키면서 암버라이트 XAD-2 상에서 컬럼크로마터그라피 한다.

이상의 방법으로 7-[2-(2-아미노팅졸-4-일)-2-(syn)-메톡시이미노 아세타미도] 세팔로스포란산 나트륨을 얻는다.

원소분석치 : C₁₆H₁₆N₅O₇S₂Na. 2.5H₂O

계 산 치 : C, 36.78 H, 4.05 N, 13.40

실 측 치 : C, 36.93 H, 3.80 N, 12.68

NMR 스펙트럼(60㎒, D₂O 중) : 2.07ppm(3H, 단선,COCH₃), 3.53ppm(2H,사중선, 2-CH₃), 3.98ppm(3H, 단선, =NOCH₂) ,4.75ppm(2H, 사중선, 3-CH₂), 5.21ppm(1H, 이중선, 6-H), 5.81(1H, 이중선, 7-H), 7.01ppm(1H, 단선, 티아졸5-H).

[실시예 2]

실시예 1에 기재한 것과 유사한 방법에 따라 대응하는 세팔로스포린 화합물을 0-메틸화하여 하기 화합물들을 얻는다.

(a) 7-[2-(2-아미노티아졸-4-일)-2-(syn)-메톡시이미노아세타미도]-3-(2-메틸-1,3,4-티아디아졸-5-일)티오메틸-3-세펨-4-카르복실산 나트륨.

NMR스펙트럼(60㎒,D₂O중):2.57ppm(3H,단선,티아졸2-CH₃),3.52ppm(2H,사중선, 2-CH₃), 3.95ppm(3H, 단선, =NOCH₃), 5.18ppm(1H, 단선, 6-H), 5.73ppm(1H, 단선, 6-H), 5.73ppm(1H, 단선, 7-H), 6.95ppm(1H, 단선, 티아졸5-H).

(b) 7-[2-(2-아미노티아졸-4-일)-2-(syn)-메톡시 이미노아세타미도]-3-(2-카르복시 메틸-1,3,4-티아디아졸-5-일)-티오메틸-3-세펨-4-카르복실산이나트륨.

NMR 스펙트럼(60㎒, D₂O중):3.56ppm(2H,사중선, 2-CH₂), 3.96ppm(3H, 단선, =NOCH₃) ,4.18ppm(2H, 단선, CH₂COONa), 5.20ppm(1H, 이중선, 6-H), 5.74(1H, 이중선, 7-H), 6.97ppm(1H, 단선, 티아졸5-H).

(c) 7-[2-(2-아미노티아졸-4-일)-2-(syn)-메톡시이미노아세타미도]-3-(1,2,3-티아졸-5-일)티오메틸-3-세펨-4-카르복실산나트륨.

NMR스펙트럼(60㎒,D₂O중) : 3.57ppm(2H,사중선, 2-CH₃), 3.94ppm(3H, 단선, =NOCH₃) ,5.21ppm(1H, 이중선, 6-H), 5.72(1H, 이중선, 7-H), 6.97ppm(1H, 단선, 티아졸5-H).

(d) 7-[2-(2-아미노 티아졸-4-일)-2-(syn)-메톡시이미노 아세타미도]-3-(1-카르복시메틸-1,2,3,4-테트라졸-5-일)-티오메틸-3-세펨-4-카르복실산이나트륨.

NMR스펙트럼(60㎒,D₂O중) : 3.55ppm(2H,사중선, 2-CH₂), 3.96ppm(3H, 단선, =NOCH₃) ,4.72ppm(2H, 단선,

CH₂COONa), 5.18ppm(1H, 이중선, 6-H), 5.72(1H, 이중선, 7-H), 6.95ppm(1H, 단선, 티아졸5-H).

(e)7-[7-(2-아미노 티아졸-4-일)-2-(syn)-메톡시이미노아세타미도]-3-[1-(2-N, N-디메틸아미노에틸)-1,2,3,4-테트라졸-5-일]티오메틸-3-세펨-4-카르복실산베타인.

NMR 스펙트럼(60㎒, D₂O 중) : 3.01ppm(6H, 단선,

), 4. 3.50ppm(2H,사중선, 2-CH₂), 3.98ppm(3H, 단선, =NOCH₃), 5.18ppm(1H, 이중선, 6-H), 5.74ppm(1H, 이중선, 7-H), 6.96ppm(1H, 단선, 티아졸5-H).

(f) 7-[2-(2-아미노티아졸-4-일)-2-(syn)-메톡시이미노아세타미도]-3-(6-메틸-1-옥소피리다진-3-일)티오메틸-3-세펨-4-카르복실산나트타트륨.

NMR 스펙트럼(60㎒, D₂O 중) : 2.6ppm(3H, 단선,피리다진 6-CH₃), 3.52ppm(2H,사중선, 2-CH₂), 3.98ppm(3H, 단선, =NOCH₃), 5.21ppm(1H, 이중선, 6-H), 5.76ppm(1H, 이중선, 7-H), 6.95ppm(1H, 단선, 티아졸 5H).

이상 언급한 수득 화합물들 중 몇가지 화합물의 최소 억제농도(㎍/ml)는 하기와 같다.

(g) 7-[2-(2-아미노티아졸-4-일)-2-(syn)-메톡시이미노아세타미도]-3-카르바모일옥시 메틸-3-세펨-4-카르복실산나트륨. 백색분말

원소분석치 : C₁₅H₁₅N₆O₇S₂Na3H₂O

계 산 치 : C, 33.84 H, 3.98 N, 15.78

실 측 치 : C, 33.94 H, 3.82 N, 15.42

NMR 스펙트럼(60㎒, D₂O 중) :

3.47ppm(2H,사중선,2-CH₂),3.92ppm(3H,단선,=NOCH₃),4.68ppm(2H, 사중선, -CH ₂OCONH₂), 5.27ppm(1H, 이중선, 6-H), 5.72ppm( 1H,이중선, 7-H),6.95ppm(1H, 단선, 티아졸5-H).

(h) 7-[2-(2-아미노 티아졸-4-일)-2-(syn)-메톡시이미노 아세타미도]-3-(1-메틸-1H-테트라졸-4-일)티오메틸-3-세펨-4-카르복실산나트륨. 백색분말

원소분석치 : C₁₆H₁₆N₉O₅S₃Na·2H₂O

계 산 치 : C, 33.74 H, 3.54 N, 22.13

실 측 치 : C, 34.18 H, 3.57 N, 21.79

NMR 스펙트럼(60㎒, D₂O 중) : 3.59ppm(2H,사중선,2-CH₂),3.93ppm(3H,단선, =NOCH₃),3.98ppm(3H,단선, N-CH₃), 4.08ppm(2H, 사중선, 3-CH2), 5.12ppm(1H, 이중선, 6-H), 5.72ppm( 1H,이중선, 7-H),6.93ppm(1H, 단선, 티아졸5H)

(i) 7-[2-(2-아미노티아졸-4-일)-2-(syn)-메톡시이미노아세타미도]-3-(2-메틸-1,3,4-옥사디아졸-4-일)티오메틸-3-세펨-4-카르복실산나트륨. 백색분말

원소분석치 : C₁₇H₁₆N₇O₆S₃Na·2H₂O

계 산 치 : C, 35.85 H, 3.54 N, 17.21

실 측 치 : C, 35.73 H, 3.72 N, 17.01

NMR 스펙트럼(60㎒, D₂O 중) : 8.42ppm(3H,단선, 옥사디아졸 2-CH₃),3.55ppm(2H, 사중선, 2-CH₂), 4.02ppm(3H,단선,=NOCH₃), 5.13ppm(1H, 이중선, 6H), 5.73ppm( 1H,이중선, 7-H),6.97ppm(1H, 단선, 티아졸5H)

(j) 7-[2-(2-아미노티아졸-4-일)-2-(syn)-메톡시이노아세타미도] 데스아세톡시 세팔로스포란산나트륨. 백색분말

원소분석치 : C₁₄H₁₄N₅O₅S₂Na·1.5H₂O

계 산 치 : C, 37.67 H, 3.84 N, 15.68

실 측 치 : C, 37.37 H, 3.98 N, 15.38

NMR 스펙트럼(60㎒, D₂O 중) :

1.94ppm(3H,단선, 3-CH₃), 3.46ppm(2H,사중선,2-CH₂),4.00ppm(3H,단선, =NOCH₃), 5.17ppm(1H, 이중선, 6-H), 5.76ppm( 1H,이중선, 7-H),6.99ppm(1H, 단선, 티아졸5-H).

이상의 의한 몇가지 화합물들의 최소 억제 농도(㎍/ml)는 하기와 같다.

[실시예 3]

디메틸포름아미드 25ml에 7-[2-(2-아미노티아졸-4-일)-2-(syn)-메톡시이미노아세타미도]-데스아세톡시세팔로스포란산나트륨을 현탁시키고, 빙냉하에 피발산요오도메틸 3.75g을 가한 다음 디메틸포름아미드 3ml를 더 가한다. 17분 후에, 초산에틸 100ml를 상기 반응혼합물에 가하고 불용물을 여별한다. 여액을 물, 탄산수소나트륨 5% 수용액 및 포화식염수의 순으로 세척하고 황산마그네슘 위에서 건조시킨다. 초산에틸을 유거하고 그 결과 생성되는 오일(2.4g)을 실리카겔 상에서의 크로마토그라피법으로 정제한다. 이상의 절차로 7-[2-2-아미노티아졸-4-일)-2-(syn)-메톡시이미노아세타미도] 데스아세톡시세팔로스포란산피발로일옥시메틸 1g을 백색분말체로서 얻는다.

원소분석치 : C₂₀H₂₅N₅O₇S₂

계 산 치 : C, 46.95; H, 4.92; N, 13.69

실 측 치 : C, 64.92; H, 4.88; N, 13.13

NMR 스펙트럼(60㎒, CDCI₃), 1.24ppm(9H,단선, -C(CH₃)₃), 2.16ppm, 3.44ppm(2H,이중선,2-CH₂),4.10ppm(3H,단선,OCH₃), 5.16ppm(1H, 이중선, 6-H), 5.94ppm(2H,단선, -OCHO),6.8ppm(1H, 단선, 티아졸5-H).

[실시예 4]

7-[2-(2-클로로아세타미도티아졸-4-일)-2-(syn)-메톡시이미노아세타미도]-데스아세톡시세팔로스포란산 0.7ml을 트리에틸아민 149mg과 디메틸포름아미드 7ml와의 빙냉용액에 용해시킨다. 피발산요오도메틸 715mg을 가한 다음, 이혼합물을 15분간 교반한다. 이 반응혼합물에 초산에틸 40ml를 가하고 그 혼합물을 물, 탄산수소나트륨 5% 수용액 및 포화식염수의 순으로 세척한 다음 황산마그네슘상에서 건조한다. 초산에틸을 유거하여 갈색유상의 7-[2-(2-클로로아세타미도티아졸-4-일)-2-(syn)-메톡시이미노아세타미도] 데스아세톡시세팔로스포란산 피발로일옥시메틸 조생성물 0.8g을 얻는다.

이 생성물을 디메틸아세타미드 3ml에 용해시키고 티오우레아 206mg을 가한다. 이 혼합물을 실온에서 하룻밤 교반한다. 여기에 초산에틸 40ml를 가하고, 그 혼합물을 포화식염수 30ml분으로 2회 세척하여 황산마그네슘상에서 건조한다. 초산에틸을 유거하고 이때 생성되는 갈색오일(0.4g)을 실리카겔 상에서 크로마토그라피로 정제한다. 이상의 방법에 의하여 백색 분말체인 7-[2-(2-아미노티아졸-4-일)-2-(syn)-메톡시이미노아세타미도] 데스아세톡시세팔로스포란산피발로일옥시메틸 0.2g을 얻는다.

NMR 스펙트럼과 기타 제성질에 있어서, 이 생성물은 실시예 3에서 수득한 생성물과 일치한다.

[실시예 5]

디메틸포름아미드 10ml에 7-[2-(2-아미노티아졸-4-일)-2-(syn)-메톡시이미노아세타미도]-3-(1-메틸-1H-테트라졸-5-일) 티오메틸-3-세펨-4-카르복실산나트륨 1g을 용해시키고, 빙냉 교반하에 피발산요오도메틸 0.8g을 가한다. 이혼합물을 15시간 교반한다. 초산에틸 40ml를 가한 다음, 반응혼합물을 물, 중탄산나트륨 5% 수용액 및 염화나트륨 포화수용액의 순서로 세척하고 황산마그네슘상에서 건조한다. 초산에틸을 감압하 유거하고 잔류물을 소량의 초산에틸에 녹이고 여과한다. 이 여액에 에테르를 가한 후 냉각시킨다. 생성침전물을 여거하고 상기 방법에 따라 수행하여 백색분말의 피발로일옥시메틸-[2-(2-아미노티아졸-4-일)-2-(syn)-메톡시이미노아세타미도]-3-(1-메틸-1H-테트라졸-5-일)티오메틸-3-세펨-4-카르복실레이트 0.4g을 얻었다.

원소분석치 : C₂₂H₂₇N₉O₇S₃

계 산 치 : C, 42.271 H, 4.34

실 측 치 : C, 42.29 H, 4.40

NMR스펙트럼(60㎒,CDCI₃중),1.22ppm(9H,단선,-C(CH₃)₃),3.80ppm(2H,넓은단선, 2-H₂), 2-CH₂), 3.94ppm, 4.06ppm(3Hx2, 단선 x2, N-CH₃및 OCH₃),5.94ppm(2H, 단선, -OCH₂O), .12ppm(1H, 이중선, 6-H), 6.06ppm(1H, 이중선 x2, 7-H), 4.44ppm(2H, 이중선 3-CH₂), 6.81ppm(1H, 단선, 티아졸, 5-H).

하기 표는 이상의 실시예들에 의해 제조된 화합물들의 감염된 마우스에 대한 예방효과(ED₅₀*,mg/kg)을 나타낸 것이다.

[표]

이상 본 발명의 제공정에서 얻은 화합물(제1∼33호)의 구조 및 제성질(IR 스펙트럼)이 하기 표에 열거 되었다. 이 표에서, IR 스펙트럼(cm^-1, KBr)은 β-락탐 부분에 기인한 특수 흡수대를 의미한다.

[표]

Claims (1)

1. 하기 일반식(Ⅱ)의 화합물을 메틸화반응을 시킴을 특징으로 하는 하기 일반식(I)의 7-[2-(2-아미노티아졸-4-일)-2-(syn)-메톡시이미노아세타미도] 세팔로스포린 유도체의 제조방법.

   

   

   상기 각 식에서, R₃은 수소 또는 친핵성 화합물의 잔기이고, R₂NH는 임의로 보호될 수 있는 아미노기이다.