JPH02111751A

JPH02111751A - 新規なカルボン酸誘導体

Info

Publication number: JPH02111751A
Application number: JP10825589A
Authority: JP
Inventors: Takao Takatani; 高谷　隆男; Hisashi Takasugi; 高杉　寿; Takashi Masugi; 馬杉　峻; Hideaki Yamanaka; 秀昭山中; Koji Kawabata; 浩二川端
Original assignee: Fujisawa Pharmaceutical Co Ltd
Current assignee: Fujisawa Pharmaceutical Co Ltd
Priority date: 1981-05-07
Filing date: 1989-04-27
Publication date: 1990-04-24
Also published as: JPH0316358B2; JPH01308286A; JPS58986A

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】この発明は、新規なカルボン酸誘導体およびその塩に関
するものである。

芒らに詳しく述べると、この発明は、抗菌活性を有する
新規な７−アシルアミノ−３−ビニルセファロスポラン
酸誘導体およびその塩類を製造するための中間体である
新規なカルボン酸誘導体、アシル化反応に使用しうるそ
のカルボキシ基における反応性誘導体およびその塩類に
関するものである。

従って、この発明の目的は、多数の病原性微生物に対し
て優れた抗菌活性を示し、抗菌性薬剤、特に経口投与用
薬剤として有用な新規な７−アシルアミノ−３−ビニル
セファロスポラン酸誘導体およびその医薬上許容される
塩類を製造するための中間体である新規なカルボン酸誘
導体、アシル化反応に使用しうるそのカルボキシ基にお
ける反応性誘導体およびその塩類を提供することにある
。

この発明の目的とするカルボン酸誘導体（Ｉ）は新規化
合物であり、下記−竣成により表わすことができる。

（式中、Ｒ１は保護きれたカルボキシ（低級）アルキル
基、Ｒ２はカルボキシ基または保護されたカルボキシ基
、又は水素またはハロゲンをそれぞれ意味する）下記に示す方法によって得られる目的化合物（りにおい
て、その化合物中の不斉炭素原子に基づき１個または２
個以上の立体異性体の対が存在し得るが、これらの異性
体は何れもこの発明に包含きれるものとする。

目的化合物（１）の適当な塩類としては、慣用の非毒性
塩が含まれ、そのような塩類としては塩基との塩類、す
なわち無機塩基との塩類、例えばナトリウム塩、カリウ
ム塩等のアルカリ金属塩、カルシウム塩、マグネシウム
塩等のアルカリ土類金属塩、アンモニウム塩、有機塩基
との塩類、例えばトリエチルアミン塩、ピリジン塩、ピ
ッリン塩、エタノールアミン塩、トリエタノールアミン
塩、ジシクロヘキシルアミン塩、ＮＩＮ’　−ジベンジ
ルエチレンジアミン塩等の有機アミン塩、アルギニン等
の塩基性アミノ酸との塩類等が含まれる。

上記および下記の説明において、種々の定義に含まれる
適当な例を詳細に説明すると次の通りである。

低級なる語は、特にことわらない限り、１ないし７個の
炭素原子を有する基を含むものとして用いる。

上記定義中の”保護きれたカルボキシ（低級）アルキル
基”および“カルボキシ（低級）アルキル基”中の低級
アルキル部分としては、直鎖または分枝状の基、例えば
メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イ
ソブチル、ペンチル、インペンチル、ネオペンチル、ヘ
キシル等が含まれ、そのうち炭素数１ないし４のアルキ
ルが好ましい。

適当な″保護されたカルボキシ″および”保護されたカ
ルボキシ（低級）アルキル基”中の”保護されたカルボ
キシ”部分としては、ペニシリンまたはセファロスポリ
ン化合物の３位または４位で慣用きれるエステル化され
たカルボキシが含まれる。

エステル化されたカルボキシにおける適当なエステル部
分としては、メチルエステル、エチルエステル、プロピ
ルエステル、イソプロピルエステル、ブチルエステル、
イソブチルエステル、第３級フチルエステル、ペンチル
エステル、　第３級ペンチルエステル、ヘキシルエステ
ル等の低級アルキルエステル、ビニルエステル、アリル
エステル等の（ｆｆｉ級フルケニルエステル、エチニル
エステル、プロピニルエステル等の低級アルキニルエス
テル、メトキシメチルエステル、エトキシメチルエステ
ル、インプロポキシメチルエステル、１−メトキシエチ
ルエステル、１−エトキシエチルエステル等の低級アル
コキシ（低級）アルキルエステル、メチルチオメチルエ
ステル、メチルチオメチルエステル、エチルチオエチル
エステル、イソプロピルチオメチルエステル等の低級ア
ルキルチオ（低級）アルキルエステル、２−ヨードエチ
ルエステル、２．２．２−トリクロロエチルエステル等
のモノ（もしくはジもしくはトリ）ハロ（低級）アルキ
ルエステル、アセトキシメチルエステル、プロピオニル
オキシメチルエステル、ブチリルオキシメチルエステル
、イソブチリルオキシメチルエステル、バレリルオキシ
メチルエステル：ピバロイルオキシメチルエステル、ヘ
キサノイルオキシメチルエステル、２−アセトキシエチ
ルエステル、２−プロピオニルオキシエチルエステル、
１−アセトキシプロピルエステル等の低級アルカノイル
オキシ（低級）アルキルエステル、メシルメチルエステ
ル、２−メシルエチルエステル等の低級アルカンスルホ
ニル（低級）アルキルエステル、ベンジルエステル、４
−メトキシベンジルエステル、４−ニトロベンジルエス
テル、フェネチルエステル、トリプルエステル、ベンズ
ヒドリルエステル、ビス（メトキシフェニル）メチルエ
ステル、３．４−ジメトキシベンジルエステル、４−ヒ
ドロキシ−３，５−ジ第３級ブチルベンジルエステル等
の１個または２個以上の適当な置換基を有していてもよ
いモノ（もしくはジーもしくはトリ）フェニル（低級）
アルキルエステルのような１個または２個以上の置換基
を有していてもよいアル（低級）アルキルエステル、フ
ェニルエステル、トリルエステル、第３級ブチルフェニ
ルエステル、キシリルエステル、メシチルエステル、ク
メニルエステル、サリチルエステル等の１個または２個
以上の適当な置換基を有していてもよいアリールエステ
ル、フタリジルエステル等の複素環式エステル、カルボ
キシメチルエステル、１もしくは２−カルボキシエチル
エステル、１もしくは２もしくは３−カルボキシブチル
エステル等のカルボキシ（低級）アルキルエステル、メ
トキシカルボニルメチルエステルルボニルメチルエステル、第３級ブトキシカルボニルメ
チルエステル、１もしくは２−ブトキシカルボニルエチ
ルエステル、１もしくは２もしくは３　＝第３級ブトキ
シカルボニルプロピルエステル等の低級アルフキジカル
ボニル（低級）アルキルエステルのような保護されたカ
ルボキシ（低級）アルキルエステル等が含まれる。

化合物（１）のカルボキシ基における適当な反応性誘導
体としては、酸ハライド、酸無水物、活性アミド、活性
エステル等が含まれ、そのうち好ましいものとしては、
酸クロライド、酸ブロマイド、置換燐酸（例えばジアル
キル燐酸、フェニル燐酸、ジフェニル燐酸、ジベンジル
燐酸、ハロゲン化燐酸）混合無水物、ジアルキル亜燐酸
混合無水物、亜硫酸混合無水物、チオ硫酸混合無水物、
硫酸混合無水物、アルキル炭酸（例えばメチル炭酸、エ
チル炭酸、プロピル炭酸等）混合無水物、詣肪族カルボ
ン酸（例えばビバル酸、ペンタン酸、イソペンタン酸、
２−エチルブタン酸、トリクロロ酢酸等）混合無水物、
芳香族カルボン酸（例えば安息香酸等）混合無水物等の
混合酸無水物、対称型酸無水物、イミダゾール、４−置
換イミダゾール、ジメチルピラゾール、トリアゾール、
テトラゾール等のイミノ基含有複素環化合物との活性ア
ミド、ｐ−ニトロフェニルエステル、２、４−ジニトロ
フェニルエステル、トリクロロフェニルエステル、ペン
タクロロフェニルエステル、メシルフェニルエステル、
フェニルアゾフェニルエステル、フェニルチオエステル
、ｐ−ニトロフェニルチオエステル、ｐ−タレジルチオ
エステル、カルボキシメチルチオエステルエステル、ピペリジルエステル、８−キノリルチオエス
テル、Ｎ−ヒドロキシ化合物（例えば、Ｎ．Ｎ−ジメチ
ルヒドロキシルアミン、１−ヒドロキシ−２（ＩＨ）−
ピリドン、Ｎ−ヒドロキシフタルイミド、Ｎ−ヒドロキ
シフタルイミド、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール、
１−ヒドロキシ−６−クロロベンゾトリアゾール等）と
のエステル等の活性エステル等が含まれる。

適当なハロゲンとしては、クロロ、ブロモ、ヨード等が
含まれる。

さらに、上記の定義におけるより好ましい例をあげると
次のとおりである。

Ｒ１における１保護されたカルボキシ（低級）アルキル
」としては、例えばエステル化きれたカルボキシ（低級
）アルキル、きらに好ましくは１−第３級ブトキシカル
ボニルエチル等の低級アルフキジカルボニル（低級）ア
ルキル、ベンジルオキシカルボニルメチル、ベンズヒド
リルオキシカルボニルメチル等のモノもしくはジもしく
はトリフェニル（低級）アルコキシカルボニル（低級）
アルキル、クロロメトキシカルボニルメチル、２−ヨー
ドエトキシカルボニルメチル、２．２．２−トリクロロ
エトキシカルボニルメチル等のモノもしくはジもしくは
トリクロロ（低級）アルコキシカルボニル（低級）アル
キルがあげられる。

Ｒ２における「保護されたカルボキシ」としては、例え
ばエステル化きれたカルボキシがあげられ、さらに好ま
しくはメトキシカルボニル、エトキシカルボニル、第３
級ブトキシカルボニル等の低級アルフキジカルボニルが
あげられる。

この発明の目的化合物（Ｉ＞およびその塩類は下記反応
式の方法により製造きれる。

方法１（Ｉ［）＼　１Ｒ（Ｉ−ａ）（式中、Ｒ１は前と同し意味、カルボキシ基を意味する）方法２Ｒ２は保護きれた＼　１Ｒ（Ｉ−ａ）＼　１Ｒ（Ｉ−ｂ）（式中、ＲおよびＲ２はそれぞれ前と同じ意味、Ｘｌは
ハロゲンを意味する）亙迭ユカルボキシ保護基＼　１Ｒ（Ｉ−ｂ）＼　１（Ｉ−ｃ）０Ｒまたはその塩類（式中、Ｒ、ＲおよびＸｌはそれぞれ前と同じ意味）目的化合物（１）の製造における方法工ないし３を詳し
く説明すると次の通りである。

亙迭ユ化合物（Ｉ−ａ）は、化合物（Ｉ［）に化合物（Ｉｆｆ
）またはその反応性誘導体を反応きせることにより製造
される。

化合物（Ｉ［）の適当な反応性誘導体としては、クロリ
ド、プロミド、ヨーダイト等のハライドがあげられる。

この反応は、好ましくはリチウム、ナトリウム、カリウ
ム等のアルカリ金属、カルシウム等のアルカリ土類金属
、水素化ナトリウム等の水素化アルカリ金属、水素化カ
ルシウム等の水素化アルカリ土類金属、水酸化ナトリウ
ム、水酸化カリウム等の水酸化アルカリ金属、炭酸ナト
リウム、炭酸カリウム等の炭酸アルカリ金属、炭酸水素
ナトリウム、炭酸水素カリウム等の炭酸水素アルカリ金
属、ナトリウムメトキサイド、ナトリウムエトキサイド
、カリウム第３級ブトキサイド等のアルカリ金属アルコ
キサイド、酢酸ナトリウム等のアルカン酸アルカリ金属
、トリエチルアミン等のトノアルキルアミン、ピリジン
、ルチジン、ピコリン等のピリジン化合物、キノリン等
のような有機または無機塩基の存在下に行なわれる。

反応温度は特に限定されないが、通常室温ないし加熱下
に反応が行なわれる。

亙盈造化合物（１−ｂ）は化合物（Ｉ−ａ）にハロゲン化剤を
反応させることにより製造される。

ハロゲン化剤の適当な例としては、塩素、臭素等のハロ
ゲン、次亜塩素酸、次亜塩素酸第３級ブチル等の次亜ハ
ロゲン酸もしくはそのアルキルエステル、Ｎ−ブロモア
セトアミド、Ｎ−ヨードアセトアミド、Ｎ−プロモサク
シンイミド、Ｎ−クロロフタルイミド、Ｎ−クロロフタ
ルイミド等のＮ−ハロアミド化合物、塩化第一銅、臭化
第１銅等のハロゲン化第−銅、ピリジニウムハイドロプ
ロミドパープロミド、ジオキサンプロミド等があげられ
る。

この反応は、通常水、メタノール、エタノール、クロロ
ホルム、メチレンクロリド、酢酸等のアルカン酸、テト
ラヒドロフラン、ジオキサン、アセトニトリル、ジメチ
ルホルムアミド等のこの反応に悪影響を及ぼさない慣用
溶媒、またはこれらの混合物中で行なわれる。

反応温度は特に限定きれないが、通常室温ないし加熱下
に反応が行なわれる。

この反応において、酸を溶媒として使用した場合、Ｒ２
におけるカルボキシ保護基が反応中に脱離することかあ
るが、このような場合もこの反応に含まれる。

１跋１化合物（ｂｅ）またはその塩類は、化合物（１−ｂ）を
Ｒ２中のカルボキシ保護基の脱離反応に付すことにより
製造される。

化合物（Ｉ−ｃ）の適当な塩類としては、化合物（Ｉ）
について例示したのと同じ塩基との塩が含まれる。

この反応は、加水分解、還元等のような慣用きれる方法
で行なわれる。

（１）加水分解加水分解は、酸もしくは塩基の存在下に行なわれる。

適当な酸としては、塩酸、臭化水素酸、硫酸等の無機酸
、ぎ酸、酢酸、トリフルオロ酢酸、プロピオン酸、メタ
ンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ−１−ルエンス
ルホン酸等の有機酸、酸性イオン交換樹脂等が用いられ
る。この反応において、トリフルオロ酢８、ｐ−）ルエ
ンスルホン酸等の有機酸を用いる場合、アニソール等の
カチオン捕捉剤の存在下に反応を行なうことが望ましい
。

適当な塩基としては、方法１で述べた塩基の具体例をそ
のままあげることができる。

この加水分解に適当な酸および塩基は、除去される保護
基の種類に応じて選択される。

加水分解は、通常水、メタノール、エタノール、プロパ
ツール、第３級ブデルアルコール、テトラヒドロフラン
、Ｎ、Ｎ−ジメチルホルムアミド、ジオキサン等のこの
反応に悪影響を及ぼさない慣用溶媒またはこれらの混合
物中で行なわれ、上記酸が液体の場合は溶媒を兼ねるこ
とができる。

加水分解の反応温度は特に限定されないが、通常冷却下
ないし若干加温して反応が行なわれる。

（ｉ）還元還元は化学還元または接触還元等の慣用方法により行な
われる。

化学還元で用いる適当な還元剤としては、錫、亜鉛、鉄
等の金属もしくは塩化クロム、酢酸クロム等の金属化合
物とぎ酸、酢酸、プロピオン酸、トリフルオロ酢酸、ｐ
−）ルエンスルホン酸、塩酸、臭化水素酸等の有機もし
くは無機酸との組合せが用いられる。

接触還元で用いる適当な触媒としては、白金板、スポン
ジ白金、白金黒、コロイド白金、酸化白金、白金線等の
白金触媒、スポンジパラジウム、パラジウム黒、酸化パ
ラジウム、パラジウム炭素、コロイドパラジウム、パラ
ジウム硫酸バリウム、パラジウム炭酸バリウム等のパラ
ジウム触媒、還元ニッケル、酸化ニッケル、ラネーニッ
ケル等のニッケル触媒、還元コバルト、ラネーコバルト
等のコバルト触媒、還元鉄、ラネー鉄等の鉄触媒、還元
鋼、ラネー銅、ウルマン銅等の同触媒等の慣用触媒が含
まれる。

還元方法は保護基の種類に応じて適宜選択される。

還元は、水、メタノール、エタノール、プロパツール、
Ｎ、Ｎ−ジメチルホルムアミド等のこの反応に悪影響を
及ぼさない慣用溶媒、またはこれらの混合物中で行なわ
れる。また、上記化学還元に用いる酸が液体の場合は溶
媒を兼ねることができる。さらに、接触還元に用いる溶
媒としては、上記のもの以外にジエチルエーテル、ジオ
キサン、テトラヒドロフラン等またはこれらの混合物の
ような慣用溶媒が用いられる。

還元の反応温度は特に限定きれないが、通常冷却ないし
加温下に反応が行なわれる。

上記方法１ないし３で得られる目的化合物（Ｉ）は、例
えば抽出、沈殿、分別結晶、再結晶、クロマトグラフィ
ー等の慣用方法により単離精製きれる。

上記方法工ないし３並びにその反応混合物の後処理にお
いて、原料化合物または目的化合物に光学異性体が存在
する場合、これが他の光学異性体の変る場合があるが、
この場合もこの発明に含まれるものとする。

目的化合物（Ｉ）のＲ２が遊離カルボキシ基である場合
、その基は常法により塩類もしくはアシル化反応に使用
しうるカルボキシ基の反応性誘導体に変えることができ
る。

本発明の化合物（Ｉ）またはその塩類は、下記反応式で
示きれるように、抗菌剤として有用な７−アシルアミノ
−３−ビニルセファロスポラン酸（ＩＶ）の合成中間体
として有用である。

［式中、Ｒ１、Ｒ２およびＸｌは前と同じ意味、Ｒ３は
カルボキシ基または保護されたカルボキシ基、Ｒ４はカ
ルボキシ（低級）アルキル基をそれぞれ意味する］この７−アシルアミノ−３−ビニルセファロスポラン酸
（ＩＶ）は、具体的には、例えば後述の参考例に記載の
方法によって製造される。

この発明の目的化合物（Ｉ＞またはその塩類から得られ
る７−アシルアミノセファロスポラン酸またはその塩を
治療の目的で投与するにあたっては、その化合物を主成
分として含み、これに医薬上許容される担体、例えば経
口、非経口、または外用に適した有機もしくは無機、固
体もしくは液体の賦形薬を加えた慣用製剤の形で投与で
きる。

このような製剤としては、錠剤、顆粒剤、散剤、カプセ
ル等の固体、および液剤、けんだく剤、シロップ、乳剤
、レモネード等の液体が含まれる。

さらに、必要に応じて、上記製剤中に補助剤、安定剤、
湿潤剤、そのほか乳糖、ステアリン酸マグネシウム、白
土、しよ糖、コーンスターチ、り７′ルク、ステアリン
酸、ゼラチン、寒天、ペクチン、ピーナツ油、オリーブ
油、カカオ脂、エチレングリコール等の繁用される添加
物を含有きせることができる。

７−アシルアミノセファ０スポラン酸の投与量は、患者
の年令、状態、疾病の種類、および投与化合物の種類に
より異なるが、一般に１日当り１ｍｇないし約４０００
ｍｇまたはそれ以上の量を患者に投与できる。１回の平
均投与量としては、上記化合物を約５０ｍｇ、　１００
ｍｇ、　２５０ｍｇ、　５００ｍｇ、　１０００ｍｇ。

２０００ｍｇを、病原性微生物による疾病の治療に用い
ることができる。

次に、この発明を実施例により詳細に説明する。

衷】ｄ乱１２−ヒドロキシイミノ−３−オキソ酪酸第三級ブチルエ
ステル（５６，４ｇ）と炭酸カリウム（６２゜４ｇ）の
酢酸エチル（３００ｍＱ　）およびＮ、Ｎ−ジメチルホ
ルムアミド（６０ｍＱ　）中懸濁液に、クロロ酢酸ベン
ジルエステル（６０ｇ）を加え、４０℃で７１１間攪拌
した０反応混合物を氷水（１０１００Ｏ）中に注ぎ、分
離した有機層を塩化ナトリウム飽和水溶液で２回洗浄し
た後、硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を留去して、
油状の２−ベンジルオキシカルボニルメトキシイミノ−
３−オキソ酪酸第三級ブチルエステル（９６，３ｇ）を
得た。

ＩＲ（フイＩＬム）　　：　　２９８０．　１７４０．
　１６９５．　１６１０　　ｃｍ−’ＮＭＲＳ　ｐｐｍ
　（ＣＤＣｌ２）　：　１．５０　（９Ｈ，ｓ）、　２
．２８　（３Ｈ。

ｓ）、　４．７８　（２Ｈ，ｓ）、　５．１８　（２Ｈ
，ｓ）、　７．２８（５）１．ｓ）Ｘ直重１実施例１の方法に準じて、２−ヒドロキシイミノ−３−
オキソ酪酸エチルエステル（４５，２ｇ　）　ヲクロロ
酢酸２．２．２−トリクロロエチルエステル（３１，４
ｇ　）と、炭酸カリウム（４１，５ｇ）の存在下に反応
させることにより２−（２，２，２−トリクロロエトキ
シカルボニルメトキシイミノ）−３−オキソ酪酸エチル
エステル（ｓｓ、７ｇ）を製造した。

ＩＲ（フィルム）　　ｊ　　１７５０　　（ブロード）
、　　１６１０　　ｃｍ−１ＨＭＲｌ；　ｐｐｍ　（Ｃ
ＤＣｌ２）　：　１．３３　（３）１．ｔ、Ｊ＝７Ｈｚ
）。

２．３７　（３Ｈ，ｓ）、　　４．３７　（２Ｈ，ｑ、
Ｊ＝７Ｈｚ）、　　４．８３（２Ｈ，ｓ）、　　４．９
３　（２Ｈ，ｓ）実施例３２−ベンジルオキシカルボニルメトキシイミノ−３−オ
キソ酪酸第三級ブチルエステル（３２，３ｇ）の酢酸（
３２躯）溶液に臭素（１６ｇ）を４５〜４８°Ｃで攪拌
下に徐々に加え、同温度で３０分間攪拌した。反応混合
物を減圧下に濃縮し、残渣を酢酸エチルに溶解し、次い
で塩化ナトリウム飽和水溶液で６回洗浄した。この溶液
を減圧下に濃縮して、２−ベンジルオキシカルボニルメ
トキシイミノ−４−ブロモー３−オキソ酪酸（３５ｇ）
を得た。

ＩＲ（スジロール）　　：　　２９５０．　１７４０　
　（ブロード）、　　１６０２　　ａｍ−ＩＮＭＲδｐ
ｐｍ　（ＣＤＣｌ２）　：４．０２　（２Ｌｓ）、　４
．８２　（２Ｈ。

ｓ）、　５．１６　（２Ｈ，ｓ）、　７．３２　（５Ｈ
，ｓ）夾ｉ±１実施例３の方法に準じて、２−ベンジルオキシカルボニ
ルメトキシイミノ−３−オキソ酪酸第三級ブチルエステ
ル（５，０ｇ）と塩化スルフリル（１，２５１１１１１
）を酢＃（５１１１１）中で反応許せることにより、２
−ベンジルオキシカルボニルメトキシイミノ− 製造した。

ＩＲ　　（フィルム）　　ｊ　　３２００．　　１７３
０　　（ブロード＞、　　１６１０　　ａｍ−ＩＮＭＲ
　Ｓ　ｐｐｍ　（ＣＤＣｌ２）　：　４．０３　（２Ｈ
，ｓ）、　４．８３　（２Ｈ。

ｓ）、　５．２３　（２Ｈ．ｓ）、　７．３３　（５Ｈ
．ｓ）犬亙遭至２−ベンジルオキシカルボニルメトキシイミノ−３−オ
キソ醋酸第三級ブチルエステル（２．０ｇ）の乾燥テト
ラヒドロフラン（　２０１１ＬＱ　）溶液に、三フフ化
ホウ素ージエデルエーテル（３．０ｍｌｌ）およびピリ
ジニウムヒドロプロミド・パープロミド（３．０ｇ）を
常温で加え、引続いて６時間攪拌した．反応混合物を水
（　５０１１９　）中に注ぎ、次いで酢酸エチル（７０
１１１１１　）で２回抽出した．抽出液を合わせて１０
％塩酸および塩化ナトリウム飽和水溶液で洗浄した後、
硫酸マグネシウムで乾燥した．溶媒を留去して、２−ベ
ンジルオキシカルボニルメトキシイミノ−４−ブロモ−
３−オキソ酪酸（２．０ｇ）を得た。

ＩＲ（スジｌ−ル）　　：　　２９５０．　１７４０　
　（ブロード＞、　　１６０２　　ｃｍ−’犬亙■１２−（２，２，２−トリクロロエトキシカルボニルメト
キシイミノ）−３−オキソ酪酸エチルエステル（２０ｇ
）と塩化スルフリル（７，７ｇ）との酢酸（２０ｍＱ　
）混合物を４０℃で７時間攪拌した０反応混合物を水（
１００ｍＭ　）　ト塩化メチレン（１００ｍＭ）トの混
合物中に攪拌下に加えた後、分離した有機層を炭酸水素
ナトリウム５％水溶液および水で洗浄し、硫酸マグネシ
ウムで乾燥した。溶媒を留去して、２−（２，２，２−
トリクロロエトキシカルボニルメトキシイミノ）−４−
クロロ−３−オキソ酪酸エチルエステル（２２ｇ）を得
た。

ＩＲ（フィルム）　　：　　１７５０　　（ブロード＞
、　　１６１０　　ｃｍ−１ＨＭＲ８ｐｐｍ　（ＣＣＩ
４）　：　１．３６　（３Ｈ，ｔ、Ｊ＝７Ｈｚ）、　４
．３２（２Ｈ，ｑ、Ｊ＝７Ｈｚ）、　４．４６　（２Ｈ
，ｓ）、　４．７９　（２Ｈ。

ｓ）、　４．９０　（２Ｈ，ｓ）宜Ｕヱ２−ヒドロキシイミノ−３−オキソ酪酸第三級ブチルエ
ステル（４ｓ、ｓｇ）および炭酸カリウム（５１，８ｇ
）の、酢酸エチル（７０ｍＱ　）およびＮ、Ｎ−ジメチ
ルホルムアミド（７０＋１１１１　）中部濁液に、クロ
ロ酢酸２．２．２−トリクロロエチルエステル（ｓ６．
５ｇ）を加え、４５〜４８℃で３．５時間攪拌した。不
溶の無機物を濾去し、濾液に水と酢酸エチルを加えた０
分離した酢酸エチル溶液を水および塩化ナトリウム飽和
水溶液で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を
留去して、２−（２゜２．２−トリクロロエトキシカル
ボニルメトキシイミノ）−３−オキソ酪酸第三級ブチル
エステル（８４，９ｇ　）を得た。

ＩＲ（７４ルム）　　：　１７６０　　（ブロード）、
　　１７００．　１６１５　　ａｍ−ＩＮＭＲ８ｐｐｌ
ｌｌ　（ＣＤＣｌ２）　’　１．５２　（９Ｈ，ｓ）、
２．３５　（３）１゜ｓ）、　４．８５　（２Ｈ，ｓ）
、　４．９５　（２Ｈ，ｓ）見五■１２−（２，２，２−トリクロロエトキシカッしボニルメ
トキシイミノ）−３−オキソ酪酸第三級ブチルエステル
（２９，５ｇ）の酢酸（５９１１Ｑ　）　溶液に臭素（
２３，２ｇ）を５２℃で加え、５２〜６８℃で１５分間
攪拌した。反応混合物から酢酸を減圧下に留去した後、
残留する油を酢酸エチル（ａｏｏｍｕ　）に溶解した。

この溶液を１０％塩酸（２０１ｎｌｌ）および塩化ナト
ノウム飽和水溶液で洗浄した後、硫酸マグネシウムで乾
燥した。溶媒を留去して、４−プロモー２−　（２，２
，２−トリクロロエトキシカルボニルメトキシイミノた。

ＩＲ　　（スジ１−ル）　　：　　１７４０　　（ブロ
ード）、　　１６０９　　ａｍ−’ＮＭＲ　８　ｐｐｍ
　（ＣＣＩ４）　：　４．２７　（２Ｈ．ｓ）、　４．
７８　（２Ｈ。

ｓ）、　４．９８　（２Ｈ．ｓ）叉１１江且実施例８の方法に準じて、２−（　２．２．２−　トノ
クロロエトキシカルボニルメトキシイミノ）−３−オキ
ソ酪酸第三級ブチルエステル（５．０ｇ）を塩化スルフ
リル（２．　８３１１１　）と反応させることにより、
４−クロロ−２−（　２．２．２−）リクロロエトキシ
力ルポニルメトキシイミノ）−３−オキソ酪酸（４．７
０ｇ）を製造した。

ＩＲ　　（フイＡ＆）　　：　　１７４０　　（ブロー
ド＞、　　１７１０　　ａｍ−’ＮＭＲ　＆ｐｐｍ　（
ＣＣＩ，）　’　４．５０　（２Ｈ，ｓ）、　４．７７
　（２Ｈ。

ｓ）、　４．９３　（２Ｈ，ｓ）１曳贋ニア−（５−アミノ−５−カルボキシペンタンアミド）−
３−ヒドロキシメチル−３−セフェム−４−カルボン酸
ナトリウム（１０ｇ）の水（　５０ｍｌｌ　）およびア
セトン（　３０ｍｌｌ　）中溶液にクロロぎ酸エチル（
７．１４ｇ）を加え、７〜８℃で４５分間攪拌した．こ
の間炭酸カリウム４０％水溶液によりｐＨ値を７、８〜
８に維持した．この溶液にジフェニルジアゾメタン（ｔ
４．７ｇ）の酢酸エチル（　１２２ｍ１１　）溶液を加
え、常温で１時間攪拌した．この間ｐＨ値を６Ｎ塩酸で
２．５に維持した．有機層を分離して塩化ナトリウム水
溶液で洗浄した．ｒ＃媒を留去して得た残渣をアセトン
（　３０ｍＱ　）に溶解した．このアセトン溶液をジイ
ソプロピルエーテル（　３００ｍＭ　）に加え、析出し
た沈殿を濾取して、７−（５−ベンズヒドリルオキシカ
ルボニル−５−エトキシカルボニルアミノペンタンアミ
ド）−３−ヒドロキシメチル−３−セフェム−４−カル
ボン酸ベンズヒドリルエステル（１８，１５ｇ　）を得
た。

ＩＲ（スジツール）　　：　　３３００．　１７８０．
　１７２０．　１６７０　　ｃＩＩｌ−ＩＮＭＲＳｐｐ
ｍ　（ＤＭＳＯ−ｄ６／Ｄ２０）　：　１．１５　（３
Ｈ，ｔ。

ＪニアＨｚ）、　１．４３−２．３７　（６）１．ｍ）
、　３．４−３．７３（３Ｈ，ｍ）、　４．０３　（２
Ｈ，Ｑ、Ｊ＝７Ｈｚ）、　４．２７　（３８゜ｍ）、　
５．１３　（ＩＨ，ｄ、Ｊ＝５Ｈｚ）、　５．７１　（
ＩＨ，ｄｄ。

Ｊ＝８．　５Ｈｚ＞、　　６．８３　　（ＩＨ，ｓ）、
　　６．９７　　（ＬＨ，ｓ）。

７．１７−７．７　＜２１）１．ｍ＞、　８．８５　（
ＩＨ，ｄ、）＝８）ｔｚ）龜ま■１７−（５−ベンズヒドリルオキシカルボニル−５−エト
キシカルボニルアミノペンタンアミト）＝３−ヒドロキ
シメチル−３−セフェム−４−カルボン酸ベンズヒドリ
ルエステル（１８ｇ）の塩化エチル’／　（１８０ａｌ
ｌ　）溶液に五塩化リン（４，８２ｇ）およびピリジン
（１，８３ｇ　）を−３０〜−３５℃で加えた。３０分
間攪拌した後、水（１８０１１ｆｌ　）を加え、有機層
を分離し、塩化ナトリウム水溶液で洗浄した。溶媒を留
去し、残渣をＮ、Ｎ−ジメチルホルムアミド（ａ９ｍｍ
　）に溶解した。この溶液にトリフェニルホスフィン（
６，６６ｇ）とヨウ化ナトリウム（３，８１ｇ）を常温
で加えた。１時間攪拌した後、混合物をジインプロピル
アルコール（１０００ｍＱ　）に０〜５℃で加え、１時
間放置した。沈殿を濾取し、ジイソプロピルアルコール
で洗浄し、次いで塩化エチレン（，１６０ｆｆｌ１１）
に溶解した。この溶液に水（３５，３Ｉｎ＋１　）とホ
ルムアルデヒド３６％水溶液を加え、常温で７０分間攪
拌した。この間４０％炭酸カリウム水溶液でｐ）１値を
９．０に維持した。有機層を分離し、塩化ナトリウム水
溶液で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を留
去し、残渣をアセトン（３０ｍ１ｌ　）に溶解した。こ
のアセトン溶液をジイソプロピルエーテル（３００１１
１Ｑ　）に加えた。

析出した沈殿を濾取し、ジイソプロピルエーテルで洗浄
して、７−（５−ベンズヒドリルオキシカルボニル−５
−エトキシカフレボニルアミノペンタンアミド）−３−
ビニル−３−セフェム−４−カルボン際ベンズヒドリル
エステル（９，８２ｇ）を得た。

ＩＲ（スジ傍−ル）　　＋　　１７８０．　１７１５．
　１６８０　　ａｍ−’ＮＭＲｌ；　ｐｐｍ　（ＤＭＳ
Ｏ−ｄ６／Ｄ２０）　：　１．１７　（３Ｈ，ｔ。

Ｊ＝７）１ｚ）、　　１．４３−２．４７　（６）１．
ｍ）、　　３．４−３．９（３Ｈ，ｍ）、　　４．０３
　（２Ｈ，ｑ、Ｊ＝７Ｈｚ）、　　５．２２　（ＩＨ。

ｄＪ−５Ｈｚ）、　　５．３９　（ＩＨ，ｄ、Ｊ＝１１
Ｈｚ）、　　５．６５（ＬＨ，ｄ、Ｊ＝１８Ｈｚ＞、　
　５．７８　（ＩＨ，ｄｄ、Ｊ＝８．　５Ｈｚ）。

６．８２　（ＩＨ，ｄｄ、Ｊ：１８．　１１１（ｚ）、
　　６．８３　（１）１．ｓ）。

７．００　（ＩＨ，ｓ）、　　７．１７−７．９　（２
１Ｈ，ｍ）、　　８．９０（ＬＨ，ｄ、Ｊ＝８Ｈｚ）奎２目Ｉユ五塩化リン（７，８７ｇ）の塩化エチレン（４７，７５
ｍ１１　）溶液にピリジン（２，９９ｇ）を５〜６°Ｃ
で加えた。３０分間攪拌した後、７−（５−ベンズヒド
リルオキシカルボニル−５−エトキシカルボニルアミノ
ペンタンアミド）−３−ビニル−３−セフェム−４トリ
ルボン酸ベンズヒドリルエステル（９，７５ｇ）を加え
た。５〜６℃で２時間攪拌した後、−３０〜−２０℃に
冷却し、混合物を２−メトキシエタノール（７，６７ｍ
１１　）で１．５時間処理し、次いで水（１０１ｎ１１
　）で１時間処理した。沈殿を濾取し、酢酸エチルおよ
びジイソプロピルアルコールで洗浄して、７−アミノ−
３−ビニル−３−セフェム−４−カルボン酸ベンズヒド
リルエステル塩酸塩（１，９９ｇ）を得た。

ＩＲ（スジ１−ル）　　’　　１７６０．　１７０５．
　１５８０　　ａｍ−１艶土孤ＩＮ、Ｎ−ジメチルホルムアミド（０，（５７ｍＱ　）お
よびオキシ塩化リン（０，７９ｍＱ　）から調製したビ
ルスマイヤー試薬を乾燥テトラヒドロフラン（２５１１
Ｑ　）中に懸濁した。これに２−ベンジルオキシカルボ
ニルメトキシイミノ−４−プロモー３−オキソ酪＃（２
，８ｇ）をｏ℃で攪拌下に加え、０〜５℃で１時間攪拌
して活性酸溶液を製造した。この活性酸溶液を７−アミ
ノ−３−ビニル−３−セフェム−４−カルボン酸ベンズ
ヒドリルエステル塩酸塩（２，２ｇ）とトリメチルシリ
ルアセトアミド（７，０ｇ）との塩化メチレン（３０ｍ
１１　）溶液に一３５℃で一挙に加え、−１０〜−５℃
で３０分間攪拌した０反応混合物を酢酸エチル（ｚｏｏ
ｒｍ　）および水の混合溶液に注ぎ、分離した有機溶媒
層を羨酸水素ナトリウム飽和水溶液および塩化ナトリウ
ム飽和水溶液で洗浄した後、硫酸マグネシムで乾燥した
。溶媒を留去して、７−（２−ベンジルオキシカルボニ
ルメトキシイミノ−４−ブロモ−３−オキツブチルアミ
ド）−３−ビニル−３−セフェム−４−力ルボン酸ベン
ズヒドリルエステル（２；８ｇ）ｌ！た。

ＩＲ（スジョール）　　：　　３２７０．　１７７３．
　１７１５．　１６６０　　ｃｍ−’ＮＭＲ８ｐｐｒｎ
　（ＤＭＳＯ−ｄ６）　ｉ　３．５６．３．９６　（２
Ｈ，ＡＢｑ。

Ｊ＝１８Ｈｚ）、　　　４．５７　　（２Ｈ，ｓ）、　
　５．０３　　（２Ｈ，ｓ）。

５．２３　（２Ｈ，ｓ）、　　５．３０　（ＩＨ，ｄ、
Ｊ＝５Ｈｚ＞、　　５．５５（ＩＨ，ｄ、Ｊ＝１８Ｈｚ
）、　　５．６１　　（１１（、ｄ、に１１Ｈｚ）。

５．９０　　（ＩＨ，ｄｄ、Ｊ：５．　８Ｈｚ＞、　　
６．８３　（ＩＨ，ｄｄ。

Ｊ−１１，１８）１ｚ）、　　７．０　（ＩＨ，ｓ）、
　　７．４　（１０）１．ｍ）。

９．６　（ＩＨ，ｄ、Ｊ：８Ｈｚ）艶２目ｉ互２−（２，２，２−トリクロロエトキシカルボニルメト
キシイミノ）−４−クロロ−３−オキソ酪酸エチルエス
テル（２０ｇ）、チオ尿素（３，９ｇ）および酢酸ナト
リウム（ａ、ｚｇ）の、エタノール（５０ｍＱ　）およ
び水（５０ｍＱ　）中温合物を４０℃で５時間攪拌した
０反応混合物から溶媒を留去した後、残渣をジインプロ
ピルエーテル中で粉末化した。

沈殿を濾取し、ジイソプロピルエーテルで洗浄して、２
−（２−アミノチアゾール−４−イル）−２−（２，２
，２−トリクロロエトキシカルボニルメトキシイミノ）
酢酸エチルエステル（シン異性体）　（１０，６ｇ　）
を得た。融点１３８〜１４１℃。

ＩＲ（スジタール）　　：　　３４００．　１７５０．
　１７１０．　１６２０゜１５４０　ｃｍ−１ＮＭＲδｐｐｍ　（ＤＭＳＯ−ｄ６）　：　１．２７　
（３Ｈ，ｔ、Ｊ＝７Ｈｚ）。

４．３２　（２８，ｑ、Ｊ＝７）１ｚ）、　４．９３　
（２Ｈ，ｓ）、　４．９７（２Ｈ，ｓ）、　　６．９３
　　（ＩＨ，ｓ）、　　７．２７　　（２Ｈ，ブロード
　Ｓ）参考例６４−ブロモー２−（２，２，２−トリクロロエトキシカ
ルボニルメトキシイミノ）−３−オキソ酪酸（２０ｇ）
のテトラヒドロフラン（５０ｍＱ　）　ｆｌ　液にチオ
尿素（３，９ｇ）および酢酸ナトリウム（４，２ｇ）の
水溶液（５０ｍ１！　）を加え、４０℃で２．５時間攪
拌した。反応混合物を最初の容積の半量まで減圧濃縮し
、炭酸水素ナトリウム飽和水溶液でｐＨ７，５に調整し
、次いで酢酸エチルで洗浄した。この水溶液をさらに１
０％塩酸でｐＨ２，０に調整した後、水を傾瀉して除い
た。残留物をテトラヒドロフラン（２ｏｏｍｎ　）に溶
解し、硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を留去して得
た油状物をジイソプロピルエーテル中で粉末化して、２
−（２−アミノチアゾール−４−イル）−２−（２，２
，２−１リクロロエトキシ力ルポニルメトキシイミノ）
酢酸（シン異性体）（３，５ｇ）を得た。

ＩＲ（スジヲール）　　：　　３２００　　（ブロード
）、　　１７６２．　１６１０（ブロード）　　ｃｍ−
’ ＮＭＲδｐｐｍ　（ＤＭＳＯ−ｄ６）　’　４゜８８　
（２１（、ｓ）、　４．９６（２Ｈ，ｓ）、　　６．８
４　　（ＩＨ，ｓ）、　　７．２　　（２Ｈ，ブロード
　Ｓ）１夷奥ｌ参考例５の方法に準じて、４−ブロモ−２−ベンジルオ
キシカルボニルメトキシイミノ−３−オキソ酪酸（１０
ｇ）を酢酸ナトリウム（２，７５ｇ）の存在下にチオ尿
素（２，６ｇ）と反応させることにより、２−（２−ア
ミノチアゾール−４−イル）−２−ベンジルオキシカル
ボニルメトキシイミノ酢酸（シン異性体）（１，７ｇ）
を製造した。

ＩＲ（スジヲール）　　：　　１７３０．　１６１０　
　（ブロード）　　ａｍ−’ＮＩＩＲδｐｐｍ　（ＤＭ
ＳＯ−ｄ６）　：　４．７８　（２１（、ｓ）、　５．
１８（２Ｈ，ｓ）、　　６．８６　　（ＩＨ，ｓ）、　
　７．４８　　（２Ｈ，ブロードｓ）、　７．５６　（
５Ｈ，ｓ）糺（贋１オキシ塩化リン（７，１１１１１１）およびＮ、Ｎ−ジ
メチルホルムアミド（６，０ｍＱ）から調製したビルス
マイヤー試薬をテトラヒドロフラン（２５ｍ１ｌ　”）
に懸濁した。この懸濁液に４−ブロモー２−（２，２，
２−トリクロロエトキシカルボニルメトキシイミノ）−
３−オキソ酪酸（２５ｇ）を加え、５℃で１時間撹拌し
て活性酸溶液を製造した。この溶液を７−アミノ−３−
ビニル−３−セフェム−４−カルボン酸ベンズヒドリル
エステル塩酸塩（１６，２ｇ）とトリメチルシリルアセ
トアミド（４０ｇ）の酢酸エチル（ｒ４ｏｍｕ　）溶液
に一３０℃で一挙に加え、−１５〜−５℃で１時間攪拌
した０反応混合物を酢酸エチルで抽出し、抽出液を炭酸
水素ナトリウム飽和水溶液および塩化ナトリウム飽和水
溶液で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を留
去して、７−［４−ブロモ−２−（２，２，２−トリク
ロロエトキシカルボニルメトキシイミノ３−オキソブチ
ルアミドツー３−ビニル−３−セフェム−４−カルボン
酸ベンズヒドリルエステル（２６．０ｇ）を得た。

ＩＲ　　（ＣｕＣｌ２）　　ｉ　　３４００　　（ブロ
ード）、　　１７７５．　　１７１３。

１６９０　ａｍ’ ＮＭＲ　Ｓ　ｐｐｍ　（ＤＭＳＯ−ｄ６）　：　３．４
Ｂ．　３．８８　（２Ｈ．ＡＢｑ。

Ｊ＝１８Ｈｚ＞、　４．８−５．５　（８Ｈ．ｍ）、　
５．５　（ＩＨ．ｄ。

Ｊ＝１８Ｈｚ＞、　５．８０　（ＩＨ．ｄｄ，Ｊ＝５．
　８Ｈｚ＞、　６．８３（ＩＨ，ｄｄ．Ｊ＝１１．　１
８Ｈｚ）、　６．８５　（ＩＨ．ｓ）、　７．３（ＩＯ
Ｈ，ｍ）、　９．４　（ＩＨ．ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ＞側λ遭
１７−（２−ベンジルオキシカルボニルメトキシイミノ−
４−ブロモ−３−オキツブチルアミド）−３−ビニル−
３−セフェム−４−カルボン酸ベンズヒドリルエステル
（２．５ｇ）のテトラヒドロフラン（　２５ｆｆｌＧ　
）溶液にチオ原素（０．７８ｇ）および酢酸ナトリウム
（０．３４ｇ）の水（　１０ｍ１１　）溶液を加え、３
５°Ｃで４時間攪拌した．反応混合物を酢酸エチルで抽
出し．抽出液を塩化ナトリウム飽和水溶液で洗浄し、硫
酸マグネシウムで乾燥した．溶媒を留去して，７−［２
−ベンジルオキシカルボニルメトキシイミノ−２−（２
−アミノチアゾール−４−イル）アセトアミド］ー３ー
ビニルー３ーセフェム−４−カルボン酸ベンズヒドリル
エステル（シン異性体）（２．０ｇ）を得た。

ＩＲ　　（スジ９−ル）　　：　　３３００．　　１７
８０．　　１７２０．　　１６８０。

１６２０　ｃｍ−’ 豊２目１独７−［４−ブロモー２−（　２．２．２−　トリクロロ
エトキシカルボニルメトキシイミノキツブチルアミド］−３−ビニル−３−セフェム−トリ
カルボン酸ベンズヒドリルエステルｇ）のテトラヒドロ
フラン（　１００ｍｌｌ　）溶液にチオ原素（３．１ｇ
）および酢酸ナトリウム（３．３ｇ）の水（　１００＋
＋１聾）溶液を加え、３５°Ｃで３時間攪拌した．反応
混合物を酢酸エチルで抽出し、抽出液を水洗し、次いで
硫酸マグネシウムで乾燥した．溶媒を留去して、７−［
２−（２−アミノチアゾール−４−イル）−２−（２．
２．２−トリクロロエトキシカルボニルメトキシイミノトコ−３−ビニル−３−セフェム−４−カルボン酸ベン
ズヒドリルエステル（シン異性体）　（　１２．５ｇ）
を得た。

ＩＲ　　（スジミール）　　’　　３２００．　　１７
７３．　　１７１６．　　１６４０　　ｃｍ−’ＮＭＲ
　Ｓ　ｐｐｍ　（ＤＭＳＯ−ｄ６）　’　３．５１．　
３．８８　（２Ｈ，ＡＢｑ。

Ｊ＝１１３Ｈｚ＞、　４．８３　＜２Ｈ．ｓ）、　４．
９５　（２Ｈ．ｓ）。

５、２２　（ＩＨ．ｄ．、Ｃ５１（ｚ）、　５．２３　
（ＩＨ，ｄ。

Ｊ＝１０Ｈｚ＞、　５．５５　（ＩＨ，ｄ．Ｊ：１８Ｈ
ｚ＞、　５．８２（１８，ｄｄ．Ｊ＝５．　８Ｈｚ＞、
　６．６８　（ＩＨ．ｄｄ．、Ｃ１０。

１８Ｈｚ）、　６．７５　（ＩＨ．Ｓ）、　６．８７　
（ＩＨ．り。

７、３　（１０Ｈ．ｍ）、　９．５０　（ＬＨ．ｄ．Ｊ
＝８Ｈｚ）劃（五旦２−（２−アミノチアゾール−４−イル）−２−　（　
２．２．２−　トリクロロエトジカルボニルメトキシイ
ミノ）酢酸（シン異性体）（１、１３ｇ）およびオキシ
塩化リン（０．５６ｇ）の酢酸エチル（２０ｍＱ　）溶
液にトリメチルシリルアセトアミド（０．３０ｇ）を４
℃で加え、４〜６℃で１５分間攪拌した。

この混合物にさらにオキシ塩化リン（０．５６ｇ）を加
え、同温度で１５分間攪拌した．この溶液にＮ。

Ｎ−ジメチルホルムアミド（０．２６ｇ）を加え、４〜
６°Ｃで５０分間攪拌して活性酸溶液を製造した。

この溶液を７−アミノ−３−ビニル−３−セフェム−４
−カルボン酸ベンズヒドリルエステル塩酸塩（１．１ｇ
）およびトリメチルシリルアセトアミド（２．０ｇ）（
７）酢酸工ｆ　ル（　２０ｍＱ　）溶液に一２０’Ｃ”
Ｃ’加え、−２０〜０℃で１時間攪拌した。酢酸エチル
と水を加えた後、有機層を分離し、炭酸水素ナトノウム
飽和水溶液および塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、硫酸
マグネシウムで乾燥した。溶媒を留去し、残渣をジエチ
ルエーテル中で粉末化して、７−［２−（２−アミノチ
アゾール−４−イル）−２−（２．２。２−トリクロロ
エトキシカルボニルメトキシイミノ）アセトアミド］ー
３ービニルー３ーセフェム−４−カルボン酸ベンズヒド
リルエステル（シン異性体）　（　１．６．ｇ　）を得
た。

ＩＲ（Ｘジａ−４）　　’　　３２００．　１７７３．
　１７１６．　１６４０　　ａｍ−’艶」」生り？−［２−（２−アミノチアゾール−４−イル）−２−
（２，２，２−トリクロロエトキシカルボニルメトキシ
イミノ）アセトアミトコ−３−ビニル−３−セフェム−
４−カルボン酸ベンズヒトノルエステル（シン異性体）
（２，５ｇ）のトリフルオロ酢酸（７，５蝕）およびア
ニソール（２，５＋１１１１　’）溶液を常温で３０分
間攪拌した０反応混合物をジイソプロピルエーテルに注
ぎ、沈殿を濾取した後、炭酸水素ナトリウム飽和水溶液
（ｓｏｍＱ）に溶解した。この水溶液を酢酸エチルで洗
浄し、１０％塩酸でｐＨ２，０に！１１整し、次いで酢
酸エチルで洗浄した。抽出液を塩化ナトリウム飽和水溶
液で洗浄した後、硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を
留去して、？−［２−（２−アミノチアゾール−４−イ
ル）−２−（２，２，２−トリクロロエトキシカルボニ
ルメトキシイミノ）アセトアミド］−３−ビニルー３−
セフェム−４−カルボン酸（シン異性体）　（１，５５
，）を得た。

ＩＲ（スジ１−ル’）　　：　　３２７０．　１７６０
　　（ブロード）、　　１６６３（ブロード）ｃｍ−ＩＮＭＲ８ｐｐｍ　（ＤＭＳＯ−ｄ６）　：　３．６８　
（２Ｈ，ｍ＞、　４．８７（２Ｈ，ｓ）、　　４．９３
　　（２Ｈ，ｓ）、　　５．１７　　（ＩＨ，ｄ。

Ｊ＝５Ｈｚ）、　　５．２８　（ＩＨ，ｄ、Ｊ＝１２Ｈ
ｚ）、　　５．５３（ＩＨ，ｄ、Ｊ＝１８Ｈｚ）、　　
５．７３　（ＩＨ，ｄｄ、Ｊ＝５．　８Ｈｚ）。

６．８３　（ＬＨ，ｓ）、　　６．８７　（ＬＨ，ｄｄ
、Ｊ＝１２．　１８Ｈｚ）。

９．５３　（ＩＨ，ｄ、Ｊ＝８Ｈｚ）参」」１１７−［２−（２−アミノチアゾール−４−イル）−２−
（２，２，２−トリクロロエトキシカルボニルメトキシ
イミノ）アセトアミド］−３−ビニルー３−セフェム−
４−カルボン酸（シン異性体）（０，５ｇ）のテトラヒ
ドロフラン（２，５ｍＱ）溶液に亜鉛末（０，５ｇ）お
よび塩化アンモニウム（０，３ｇ）を含む水（４戚）溶
液を常温で攪拌下に加え、３０分間攪拌した。亜鉛末を
濾別した後、濾液を１０％塩酸でｐＨ２，３に調整した
後、酢酸エチルで抽出した。抽出液を塩化ナトリウム飽
和水溶液で抽出した後、硫酸マグネシウムで乾燥した。

溶媒を減圧下に留去し、残渣をジイソプロピルエーテル
で粉末化して、７−［２−（２−アミノチアゾール−４
−イル）−２−カルポキシメトキシイミノアセトアミド
コ−３−ビニル−３−セフェム−４−カルボン酸（シン
ｊ％性体）　（０，１１ｇ）を得た。

ＩＲ（スジ蕾−ル）　　：　　３２００．　１７７０．
　１６７０　　ｃｍ″″１参考例１４参考例１３の方法に準じて、７−［２−（２−アミノチ
アゾール−４−イル）−２−（２，２，２−トリクロロ
エトキシカルボニルトメキトシイミノ）アセトアミトコ
−３−ビニル−３−セフェム−４−カルポン酸（シン異
性体）（１，０ｇ）を亜鉛末（１，０ｇ　）およびリン
酸水素カリウム１Ｍ溶液（ｌｏｍＱ　）と反応きせるこ
とにより、７−［２−（２−アミノチアゾール−４−イ
ル）−２−カルボキシメトキシイミノアセトアミドコ−
３−ビニル−３−セフェム−４−カルボン酸（シン異性
体）（０，１９ｇ）を得た。

Claims

【特許請求の範囲】一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中、Ｒ＾１は保護されたカルボキシ（低級）アルキ
ル基、Ｒ＾２はカルボキシ基または保護されたカルボキ
シ基、Ｘは水素またはハロゲンをそれぞれ意味する）で示されるカルボン酸誘導体、アシル化反応に使用しう
るそのカルボキシ基における反応性誘導体およびその塩
類。