JPS5837316B2 - セフアロスポリンカゴウブツノ セイゾウホウ - Google Patents
セフアロスポリンカゴウブツノ セイゾウホウInfo
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- JPS5837316B2 JPS5837316B2 JP2315875A JP2315875A JPS5837316B2 JP S5837316 B2 JPS5837316 B2 JP S5837316B2 JP 2315875 A JP2315875 A JP 2315875A JP 2315875 A JP2315875 A JP 2315875A JP S5837316 B2 JPS5837316 B2 JP S5837316B2
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- reaction
- methyl
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Description
【発明の詳細な説明】
本発明は、一般式
ミ〔式中、Ｒ１はアシル基を、Ｒ２は求核性化合物の残
基を示す〕で表わされるセファロスポリン化合物の製造
法に関するものである。
基を示す〕で表わされるセファロスポリン化合物の製造
法に関するものである。
すなわち、本発明は、
（１）一般式
〔式中、Ｒ１ はアシル基を示す〕で表わされる７−ア
シルアミドセファ口スポラン酸と求核性化合物とを反応
させ、その３位アセトキシ基を求核性化合物の残基で置
換して、一般式ＣＤで表わされる化合物の製造法におい
て、７−アシルアミドセファロスポラン酸に代えて、一
般式 〔式中、Ｒ１ は前記と同意義〕で表わされる化合物を
用いることを特徴とする方法、 （２）一般式 〔式中、 Ｒ３ は水素またはアシル基を示す〕で 表わされる化合物とジケテンを反応させて、一般式〔■
〕で表わされる化合物を得、ついで求核性化合物を反応
させることを特徴とする一般式〔■〕で表わされるセフ
ァロスポリン化合物の製造法、 （３）一般式（１１０で表わされる化合物とジケテンを
反応させることを特徴とする一般式ＣＩＩ）で表わされ
る化合物の製造法である。
シルアミドセファ口スポラン酸と求核性化合物とを反応
させ、その３位アセトキシ基を求核性化合物の残基で置
換して、一般式ＣＤで表わされる化合物の製造法におい
て、７−アシルアミドセファロスポラン酸に代えて、一
般式 〔式中、Ｒ１ は前記と同意義〕で表わされる化合物を
用いることを特徴とする方法、 （２）一般式 〔式中、 Ｒ３ は水素またはアシル基を示す〕で 表わされる化合物とジケテンを反応させて、一般式〔■
〕で表わされる化合物を得、ついで求核性化合物を反応
させることを特徴とする一般式〔■〕で表わされるセフ
ァロスポリン化合物の製造法、 （３）一般式（１１０で表わされる化合物とジケテンを
反応させることを特徴とする一般式ＣＩＩ）で表わされ
る化合物の製造法である。
上記一般式Ｃｍ）で表わされる３−ヒドロキシメチル体
は、一般には３−アセトキシメチル基を有スるセファロ
スポリンの３−アセチル基を酵素的に除去するとか、セ
ファロスポリンＣの培養における副生物より分離するこ
とにより得られているにすぎなかったが、最近、７−（
Ｄ−５−アミノアジピンアミド）−３−ヒドロキシメチ
ル−３−セフエム−４−カルボン酸（テアセチルセファ
ロスポリンＣ，ＤＣＰＣ）が醗酵培養により高単位に生
産することが可能となり（特開昭４９４９１）、セファ
ロスポリンＣと並び、より抗菌性の高いセファロスポリ
ン化合物へ導く原料として注目されるようになってきた
。
は、一般には３−アセトキシメチル基を有スるセファロ
スポリンの３−アセチル基を酵素的に除去するとか、セ
ファロスポリンＣの培養における副生物より分離するこ
とにより得られているにすぎなかったが、最近、７−（
Ｄ−５−アミノアジピンアミド）−３−ヒドロキシメチ
ル−３−セフエム−４−カルボン酸（テアセチルセファ
ロスポリンＣ，ＤＣＰＣ）が醗酵培養により高単位に生
産することが可能となり（特開昭４９４９１）、セファ
ロスポリンＣと並び、より抗菌性の高いセファロスポリ
ン化合物へ導く原料として注目されるようになってきた
。
しかしながら、これまでセファロスポラデシン酸のとと
き３−ヒドロキシメチル体の３−ハイドロキシメチル基
をアシル化することは容易なことではないとされてきた
。
き３−ヒドロキシメチル体の３−ハイドロキシメチル基
をアシル化することは容易なことではないとされてきた
。
例えばヘイニンゲン（Ｅ．ｖｅｎ Ｈｅｙｎｉｎｇｅｎ
： Ｊ ． Ｍｅｄ ， Ｃｈｅｍ．、旦、２２（１
９６５）、Ａｄｖａｎ ， Ｄ ｒｕｇ ， Ｒｅｓ
． ４、２８（１９６８））はセファロスポラデシン酸
のＯアシル化反応は大過剰のアロイルクロライドの使用
によってのみ可能である（収率３２％〜５７％）が、ケ
テン、脂肪族酸クロライド、無水酢酸では、Ｏ−アシル
化はされないかまたはラクトン環形成が起ると報告して
いる。
： Ｊ ． Ｍｅｄ ， Ｃｈｅｍ．、旦、２２（１
９６５）、Ａｄｖａｎ ， Ｄ ｒｕｇ ， Ｒｅｓ
． ４、２８（１９６８））はセファロスポラデシン酸
のＯアシル化反応は大過剰のアロイルクロライドの使用
によってのみ可能である（収率３２％〜５７％）が、ケ
テン、脂肪族酸クロライド、無水酢酸では、Ｏ−アシル
化はされないかまたはラクトン環形成が起ると報告して
いる。
また、クロルヤ（Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．１ ３、１１
１４（１９７０）は〇一アシルオキシメチルセファロス
ポリンを合成するためわざわざ３−ハイドロキシメチル
−２−セフエム体をＯ−アシル化し、次いで３−セフエ
ム体へ異性化させるという方法を報告しているし、米国
特許３５３２６９４には、ラクトン化を防ぐためセファ
ロスポラデシン酸の４−カルボキシル基をエステル等に
より保護した後にＯ−アシル化する方法が報告されてい
るし、特開昭４７ ４２７９２にはセファロスポラデシン酸をアゾライドに
よりＯ−アシル化する方法が開示されている。
１４（１９７０）は〇一アシルオキシメチルセファロス
ポリンを合成するためわざわざ３−ハイドロキシメチル
−２−セフエム体をＯ−アシル化し、次いで３−セフエ
ム体へ異性化させるという方法を報告しているし、米国
特許３５３２６９４には、ラクトン化を防ぐためセファ
ロスポラデシン酸の４−カルボキシル基をエステル等に
より保護した後にＯ−アシル化する方法が報告されてい
るし、特開昭４７ ４２７９２にはセファロスポラデシン酸をアゾライドに
よりＯ−アシル化する方法が開示されている。
しかしながら、これらの方法は収率が低かったり、操作
の手間がかかったり、又、高価な試薬を使用する等、工
業的に有利な方法とは言えない。
の手間がかかったり、又、高価な試薬を使用する等、工
業的に有利な方法とは言えない。
一方、セファロスポリン化合物の３−アセトキシメチル
基を求核試薬にて置換する反応は、反応中に原料、中間
体、生戒物の分解も並行して起るため、反応時間が長く
かかることは収率低下をもたらす（ Ａ， Ｂ Ｔａｙ
ｌｏｒ Ｊ． Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．７０２０（１９６５
））ため、アセトキシ基よりも置換反応が容易に起りや
すい誘導体が望まれてきた。
基を求核試薬にて置換する反応は、反応中に原料、中間
体、生戒物の分解も並行して起るため、反応時間が長く
かかることは収率低下をもたらす（ Ａ， Ｂ Ｔａｙ
ｌｏｒ Ｊ． Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．７０２０（１９６５
））ため、アセトキシ基よりも置換反応が容易に起りや
すい誘導体が望まれてきた。
本発明者らは、上記のごとき問題点を克服すベく種々の
研究を重ねた結果、アシル化剤としてジケテンを使用す
れば高収率にて、セファロスポラデシン酸の０−３−オ
キソブチリル化が可能で、こうして合戒された３−（３
’−オキソブチリルオキシ）メチルセファロスポリンは
極めて容易に強求核性化合物により置換反応が起る事実
を知り、本発明を完或した。
研究を重ねた結果、アシル化剤としてジケテンを使用す
れば高収率にて、セファロスポラデシン酸の０−３−オ
キソブチリル化が可能で、こうして合戒された３−（３
’−オキソブチリルオキシ）メチルセファロスポリンは
極めて容易に強求核性化合物により置換反応が起る事実
を知り、本発明を完或した。
本発明によれば、これまで困難とされてきたセファロス
ポラデシン酸のＯ−アシル化が、安価なジケテンにより
、収率よくＯ−３−オキソプチリル化が可能で、かつこ
うして合或された３−（３′一オキソブチリルオキシ）
メチルセファロスポリン類は、３−アセトキシメチルセ
ファ口スポリン類と比較し、（強）求核性化合物との置
換反応に於いて、８〜１０倍の速さで、しかもほぼ定量
的に反応が進行する。
ポラデシン酸のＯ−アシル化が、安価なジケテンにより
、収率よくＯ−３−オキソプチリル化が可能で、かつこ
うして合或された３−（３′一オキソブチリルオキシ）
メチルセファロスポリン類は、３−アセトキシメチルセ
ファ口スポリン類と比較し、（強）求核性化合物との置
換反応に於いて、８〜１０倍の速さで、しかもほぼ定量
的に反応が進行する。
本発明方法における最先の原料化合物（ＴＩＩ）は、一
般に発酵生産によって容易に得られるもの、あるいはこ
れから化学的あるいは酵素的処理により容易に導びかれ
るものが特に有利に用いられる。
般に発酵生産によって容易に得られるもの、あるいはこ
れから化学的あるいは酵素的処理により容易に導びかれ
るものが特に有利に用いられる。
従って、Ｒ３ として、水素あるいはフエニルアセチル
、フエノキシアセチル、５−アミノー５−カルポキシブ
チリルおよびそのアミノ基またはカルボキシル基を保護
したものが含まれるが、その他ペニシリンおよびセファ
ロスポリン誘導体の６位または７位に置換するたとえば
ホルミル、アセチル、プロピオノイル、ヘキサノイル、
ブタノイル、ヘプタノイル、オクタノイル、シクロペン
タノイル等の脂肪族カルボン酸アシル基、フエニルアセ
チル、２−チェニルアセチル、テトラゾリルチオアセチ
ル、テトラゾリルアセチル、シアノアセチル、フエノキ
シアセチル、アセトアセチル、４メチルチオ−３−オキ
ソブチリル ４−カルバモイルメチルチオー３−オキソ
ブチリル、α−フエノキシプロピオニル、α−フエノキ
シブチロイル、ｐ−ニトロフエニルアセチル、α一（２
−ピリジルオキシ）アセチル、α一（３−ピリジルオキ
シ）アセチル、α−（４−ピリジルオキシ）アセチル、
（２−オキソー４−チアゾリン−４−イル）アセチル、
（２−イミノー４−チアゾリン−４−イル）アセチル、
４−ピリジルチオアセチル、２−（３ーシドノン）アセ
チル、１−ビラゾリルアセチル、２−フリルアセチル、
（２’−オキソー３′−メチルピリダジニル）チオアセ
チル等σ）モノ置換脂肪族カルボン酸アシル基、α一カ
ルポキシルフエニルアセチル α−アミノフエニルアセ
チル、マンデリル、α−スルホフエニルアセチル、α−
スルホー（ｐ−アミノフエニル）アセチル、フエニルグ
リシル、■−シクロへキセニルクリシル、チェニルクリ
シル、フリルグリシル、シクロヘキサジエニルクリシル
、α一（β−メチルスルホニルエトキシカルボニル）一
アミノフエニルアセチルなどのジ置換脂肪族カルボン酸
アシル基、ベンゾイル、ｐ−ニトロベンゾイル等の芳香
族アシル基、５メチル−３−フエニルー４−インキサソ
リル力ルボニル、３−（２・６−ジクロロフエニル）
−５メチル−４−イソキサゾリル力ルボニル等の異項環
アシル基などであってもよい。
、フエノキシアセチル、５−アミノー５−カルポキシブ
チリルおよびそのアミノ基またはカルボキシル基を保護
したものが含まれるが、その他ペニシリンおよびセファ
ロスポリン誘導体の６位または７位に置換するたとえば
ホルミル、アセチル、プロピオノイル、ヘキサノイル、
ブタノイル、ヘプタノイル、オクタノイル、シクロペン
タノイル等の脂肪族カルボン酸アシル基、フエニルアセ
チル、２−チェニルアセチル、テトラゾリルチオアセチ
ル、テトラゾリルアセチル、シアノアセチル、フエノキ
シアセチル、アセトアセチル、４メチルチオ−３−オキ
ソブチリル ４−カルバモイルメチルチオー３−オキソ
ブチリル、α−フエノキシプロピオニル、α−フエノキ
シブチロイル、ｐ−ニトロフエニルアセチル、α一（２
−ピリジルオキシ）アセチル、α一（３−ピリジルオキ
シ）アセチル、α−（４−ピリジルオキシ）アセチル、
（２−オキソー４−チアゾリン−４−イル）アセチル、
（２−イミノー４−チアゾリン−４−イル）アセチル、
４−ピリジルチオアセチル、２−（３ーシドノン）アセ
チル、１−ビラゾリルアセチル、２−フリルアセチル、
（２’−オキソー３′−メチルピリダジニル）チオアセ
チル等σ）モノ置換脂肪族カルボン酸アシル基、α一カ
ルポキシルフエニルアセチル α−アミノフエニルアセ
チル、マンデリル、α−スルホフエニルアセチル、α−
スルホー（ｐ−アミノフエニル）アセチル、フエニルグ
リシル、■−シクロへキセニルクリシル、チェニルクリ
シル、フリルグリシル、シクロヘキサジエニルクリシル
、α一（β−メチルスルホニルエトキシカルボニル）一
アミノフエニルアセチルなどのジ置換脂肪族カルボン酸
アシル基、ベンゾイル、ｐ−ニトロベンゾイル等の芳香
族アシル基、５メチル−３−フエニルー４−インキサソ
リル力ルボニル、３−（２・６−ジクロロフエニル）
−５メチル−４−イソキサゾリル力ルボニル等の異項環
アシル基などであってもよい。
また、これらのアシル基中のアミノ基または（および）
カルボキシル基等の官能基は、適宜に保護されているも
のも含まれる。
カルボキシル基等の官能基は、適宜に保護されているも
のも含まれる。
たとえば、アミノ基の保護基としては、たとえばフタロ
イル、ベンゾイル、ｐ−ニトロベンゾイル、トルオイル
、ナフトイル、ｐｔｅｒｔ−プチルベンゾイル、ｐ−ｔ
ｅｒｔ−ブチルベンゼンスルホニル、フエニルアセチル
、ベンゼンスルホニル、フエノキシアセチル、トルエン
スルホニル、クロロベンゾイル等の芳香族アシル基、ア
セチル、バレリル、カプリリル、ｎ一デカノイル、７ク
ＩＪロイル、ヒハロイル、カンファスルホニルメタンス
ルホニル、クロロアセチル等の脂肪族アシル基、エトキ
シカルボニル、イソボルニルオキシカルボニル、フエニ
ルオキシカルボニル、トリクロロエトキシカルボニル、
ペンジルオキシ力ルボニル等のエステル化されたカルボ
キシ基、メチルカルバモイル、フエニルカルバモイル、
ナフチル力ルバモイル等カルバモイル基もしくは同様な
チオカルバモイル基等が用いられる。
イル、ベンゾイル、ｐ−ニトロベンゾイル、トルオイル
、ナフトイル、ｐｔｅｒｔ−プチルベンゾイル、ｐ−ｔ
ｅｒｔ−ブチルベンゼンスルホニル、フエニルアセチル
、ベンゼンスルホニル、フエノキシアセチル、トルエン
スルホニル、クロロベンゾイル等の芳香族アシル基、ア
セチル、バレリル、カプリリル、ｎ一デカノイル、７ク
ＩＪロイル、ヒハロイル、カンファスルホニルメタンス
ルホニル、クロロアセチル等の脂肪族アシル基、エトキ
シカルボニル、イソボルニルオキシカルボニル、フエニ
ルオキシカルボニル、トリクロロエトキシカルボニル、
ペンジルオキシ力ルボニル等のエステル化されたカルボ
キシ基、メチルカルバモイル、フエニルカルバモイル、
ナフチル力ルバモイル等カルバモイル基もしくは同様な
チオカルバモイル基等が用いられる。
また、前記Ｒ３で示される有機残基中のカルボキシル基
およびセフエム環の４位カルボキシル基の保護基として
は、たとえばメチル、エチル、第三級ブチル、第三級７
ミル、ベンジル、ｐ−ニトロベンジル、ｐ−メトキシベ
ンジル、ベンツヒドリール、１インダニル、フエナシル
、フエニル、ｐ−ニトロフエニル、メトキシメチル、エ
トキシメチル、ペンジルオキシメチル、アセトキシメチ
ル、ピバロイルオキシメチル、β−メチルスルホニルエ
チル、メチルチオメチル、トリチル、β・β・β一トリ
クロロエチル、トリメチルシリル、ジメチルシリル等の
シリル基などが用いられる。
およびセフエム環の４位カルボキシル基の保護基として
は、たとえばメチル、エチル、第三級ブチル、第三級７
ミル、ベンジル、ｐ−ニトロベンジル、ｐ−メトキシベ
ンジル、ベンツヒドリール、１インダニル、フエナシル
、フエニル、ｐ−ニトロフエニル、メトキシメチル、エ
トキシメチル、ペンジルオキシメチル、アセトキシメチ
ル、ピバロイルオキシメチル、β−メチルスルホニルエ
チル、メチルチオメチル、トリチル、β・β・β一トリ
クロロエチル、トリメチルシリル、ジメチルシリル等の
シリル基などが用いられる。
また、これらのカルボキシル基はリチウム、ナトリウム
、カリウム等のアルカリ金属、マグネシウム、カルシウ
ム等のアルカリ土類金属、たとえばジシクロヘキシルア
ミン、トリエチルアミン、トリブチルアミン等の種々の
アミン類との無機、有機塩となっていても用いることが
出来る。
、カリウム等のアルカリ金属、マグネシウム、カルシウ
ム等のアルカリ土類金属、たとえばジシクロヘキシルア
ミン、トリエチルアミン、トリブチルアミン等の種々の
アミン類との無機、有機塩となっていても用いることが
出来る。
このような原料物質（ＩＩＩ）の３−オキソブチリル化
はジケテンにて達或されるが、この反応は等モル的であ
り、［ＩＩＩＤに対し、ジケテンを等モル量用いること
で充分であるが、ジケテンは水またはアルコールが存在
すると分解するので、このような分解をも調整するため
にジケテンを過剰に用いてもよい。
はジケテンにて達或されるが、この反応は等モル的であ
り、［ＩＩＩＤに対し、ジケテンを等モル量用いること
で充分であるが、ジケテンは水またはアルコールが存在
すると分解するので、このような分解をも調整するため
にジケテンを過剰に用いてもよい。
通常、この反応は３−ハイドロキシセファロスボリン（
ＩＩＤとジケテンとを適当な不活性溶媒中にて、反応温
度を−１０℃〜４０℃にすることにより簡単に達或され
る。
ＩＩＤとジケテンとを適当な不活性溶媒中にて、反応温
度を−１０℃〜４０℃にすることにより簡単に達或され
る。
適当な不活性な溶媒としては、例えば、ジクロルメタン
、クロロホルム、ジクロルエタン、ジメチルホルムアミ
ド、テトラヒド口フラン、アセトニトリル、酢酸エチル
などが用いられる。
、クロロホルム、ジクロルエタン、ジメチルホルムアミ
ド、テトラヒド口フラン、アセトニトリル、酢酸エチル
などが用いられる。
ジケテンと３−ハイドロキシセファ口スポリン（ＩＩＩ
）との反応は、非常に速いが、反応温度にいくらか依存
するのと、反応を完全に完了するために通常０．５〜１
５時間反応を行う。
）との反応は、非常に速いが、反応温度にいくらか依存
するのと、反応を完全に完了するために通常０．５〜１
５時間反応を行う。
又、必要とあらばトリエチルアミン等のアミンを反応系
中に添加してもよいし、又、原料物質〔■〕として、ア
ルカリ金属塩を使用した場合、トリエチルアミンの塩酸
塩等を等モル加え、塩交換してから反応させることもで
きる。
中に添加してもよいし、又、原料物質〔■〕として、ア
ルカリ金属塩を使用した場合、トリエチルアミンの塩酸
塩等を等モル加え、塩交換してから反応させることもで
きる。
かくして得られた３−オキソブチリルオキシ体〔■〕は
、それ自体抗菌性を有するだけでなく、求核性化合物と
容易に反応して、化合物〔Ｉ〕に導びくことかできる。
、それ自体抗菌性を有するだけでなく、求核性化合物と
容易に反応して、化合物〔Ｉ〕に導びくことかできる。
この反応に用いられる求核性化合物としては、セファロ
スポリンの３−アセトキシ基と置換する化合物は全て用
いることができ、しかも３−アセトキシ体に比し８〜１
０倍の速さでほぼ定量的に反応が進行する。
スポリンの３−アセトキシ基と置換する化合物は全て用
いることができ、しかも３−アセトキシ体に比し８〜１
０倍の速さでほぼ定量的に反応が進行する。
従って、たとえばオキシド化されていてもよい窒素原子
１個以上を含有するか、窒素以外のたとえば酸素、硫黄
などの原子を含んでいてもよい含窒素複素環チオールで
あってその核上に置換基を有していてもよい。
１個以上を含有するか、窒素以外のたとえば酸素、硫黄
などの原子を含んでいてもよい含窒素複素環チオールで
あってその核上に置換基を有していてもよい。
このようなチオールの含窒素複素環基としては、たとえ
ばピリジル、Ｎ−オキシドピリジル、ピリミジル、ピリ
ダジニル、Ｎ−オキシドピリダジニル、ピラゾリル、ジ
アゾリル、チアゾリル、１・２・３−チアジアゾリル、
■・２・４−チアジアゾリル、■・３・４−チアジアゾ
リル、１゜２・５−チアジアゾリル、１・２・３−オキ
サジアゾリル、１・２・４−オキサジアゾリル、１・３
・４−オキサジアゾリル、１・２・５−オキサジアゾリ
ル，■・２・３−トリアゾリル、１・２・４−トリアゾ
リル、ＩＨ−テトラゾリル、２Ｈ−テトラゾリル等が繁
用される。
ばピリジル、Ｎ−オキシドピリジル、ピリミジル、ピリ
ダジニル、Ｎ−オキシドピリダジニル、ピラゾリル、ジ
アゾリル、チアゾリル、１・２・３−チアジアゾリル、
■・２・４−チアジアゾリル、■・３・４−チアジアゾ
リル、１゜２・５−チアジアゾリル、１・２・３−オキ
サジアゾリル、１・２・４−オキサジアゾリル、１・３
・４−オキサジアゾリル、１・２・５−オキサジアゾリ
ル，■・２・３−トリアゾリル、１・２・４−トリアゾ
リル、ＩＨ−テトラゾリル、２Ｈ−テトラゾリル等が繁
用される。
また、これら含窒素複素環基上の置換分としては、たと
えば水酸基、メルカプト基、アミノ基、カルボキシル基
、カルバモイル基、低級アルキル基（たとえばメチル、
エチル、トリフロロメチループロビル、イソプロビル、
ブチル、イソブチル等）、低級アルコキシ基（たとえば
メトキシ、エトキシ、プロポキン、イソプロポキシ、ブ
トキシ等）、ハロゲン原子（たとえば塩素、臭素等）等
の一価基、あるいは低級アルキレン基、一Ｓ一、一Ｎ一
基等の多価基を介して種々の置換基を有するものが用い
られる。
えば水酸基、メルカプト基、アミノ基、カルボキシル基
、カルバモイル基、低級アルキル基（たとえばメチル、
エチル、トリフロロメチループロビル、イソプロビル、
ブチル、イソブチル等）、低級アルコキシ基（たとえば
メトキシ、エトキシ、プロポキン、イソプロポキシ、ブ
トキシ等）、ハロゲン原子（たとえば塩素、臭素等）等
の一価基、あるいは低級アルキレン基、一Ｓ一、一Ｎ一
基等の多価基を介して種々の置換基を有するものが用い
られる。
多価基が低級アルキレン基である場合には、この置換分
は水酸基、メルカプト基、アミノ基、モルホリノ基、カ
ルボキシル基、スルホ基、カルバモイル基、アルコキシ
カルボニル基、低級アルキルカルバモイル基、アルコキ
シ基、アルキルチオ基、アルキルスルホニル基、アシロ
キシ基、モルホリノカルボニル基などであってもよい。
は水酸基、メルカプト基、アミノ基、モルホリノ基、カ
ルボキシル基、スルホ基、カルバモイル基、アルコキシ
カルボニル基、低級アルキルカルバモイル基、アルコキ
シ基、アルキルチオ基、アルキルスルホニル基、アシロ
キシ基、モルホリノカルボニル基などであってもよい。
多価基が１
一Ｓ−、−Ｎ一基である場合には、置換分は低級アルキ
ル基および上記置換分を有する低級アルキ１ レン基などであってもよい。
ル基および上記置換分を有する低級アルキ１ レン基などであってもよい。
多価基が一Ｎ−である場合には、さらにカルボキシル基
、アルコキシカルボニル基、アシル基、カルバモイル基
、低級アルキル力ルバモイル基等の置換分が直結してい
でもよい。
、アルコキシカルボニル基、アシル基、カルバモイル基
、低級アルキル力ルバモイル基等の置換分が直結してい
でもよい。
具体的には、たとえばカルボキシメチル、カルハモイル
メチル、Ｎ一低級アルキルカルバモイルメチル（例えば
Ｎ−Ｎ−ジメチルカルバモイルメチル）、ハイドロキシ
低級アルキル（例えばハイドロキシメチル、２−ハイド
ロキシエチル）、アシルオキシ低級アルキル（例えばア
セトキシメチル、２−アセトキシエチル）、アルコキシ
カルボニルメチル（例えばメトキシカルボニルメチル、
ヘキシルオキシ力ルポニルメチル、オクチルオキシ力ル
ポニルメチル）、メチルチオメチル、メチルスルホニル
メチル、Ｎ−低級アルキルアミノ低級アルキル（例えば
Ｎ−Ｎ−ジメチルアミノメチル、Ｎ−Ｎ−ジメチルアミ
ノエチル、Ｎ・Ｎ−Ｎ−｝ＩＪメチルアンモニウムエチ
ル）、モルホリノメチルなどの置換アルキル基、低級ア
ルキルアミノ（例えばメチルアミノ）、スルホ低級アル
キルアミノ（例えば２−スルホエチルアミノ）、ハイド
ロキシ低級アルキルアミノ（例えばハイドロキシエチル
アミノ）、低級アルキルアミノ低級アルキルアミノ（例
えば２−ジメチルアミノエチルアミノ、２−トリメチル
アンモニウムエチルアミノ）、アシルアミノ（例えばア
セチルアミノ）、２−ジメチルアミノアセチルアミノ、
２ − ｝ ＩＪ メチルアンモニウムアセチルアミノ
、低級アルコキシ力ルポニルアミノ（例えばメトキシ力
ルポニルアミノ）などの置換アミノ基、メチルチオ、２
一ハイトロキシエチルチオ、２−アシルオキシエチルチ
オ（例えば２−アセトキシエチルチオ，２ーフエニルア
セトキシエチルチオ、２−カブ口イルオキシエチルチオ
）、カルボキシメチルチオ、アルコキシ力ルポニルメチ
ルチオ（例えばメトキシ力ルポニルメチルチオ、ヘキシ
ルオキシカルボニルメチルチオ）、カルバモイルメチル
チオ、Ｎ一低級アルキルカルバモイルメチルチオ（例え
ばＮ・Ｎ−ジメチル力ルバモイルメチルチオ）、アセチ
ルメチルチオ、Ｎ一低級アルキルアミノ低級アルキルチ
オ（例えば２−Ｎ−Ｎ−ジメチルアミンエチルチオ、２
−Ｎ−Ｎ−Ｎ−｝リメチルアンモニウムエチルチオ）、
モルホリノカルボニルメチルチオ、２−スルホエチルチ
オなどの置換チオ基があげられる。
メチル、Ｎ一低級アルキルカルバモイルメチル（例えば
Ｎ−Ｎ−ジメチルカルバモイルメチル）、ハイドロキシ
低級アルキル（例えばハイドロキシメチル、２−ハイド
ロキシエチル）、アシルオキシ低級アルキル（例えばア
セトキシメチル、２−アセトキシエチル）、アルコキシ
カルボニルメチル（例えばメトキシカルボニルメチル、
ヘキシルオキシ力ルポニルメチル、オクチルオキシ力ル
ポニルメチル）、メチルチオメチル、メチルスルホニル
メチル、Ｎ−低級アルキルアミノ低級アルキル（例えば
Ｎ−Ｎ−ジメチルアミノメチル、Ｎ−Ｎ−ジメチルアミ
ノエチル、Ｎ・Ｎ−Ｎ−｝ＩＪメチルアンモニウムエチ
ル）、モルホリノメチルなどの置換アルキル基、低級ア
ルキルアミノ（例えばメチルアミノ）、スルホ低級アル
キルアミノ（例えば２−スルホエチルアミノ）、ハイド
ロキシ低級アルキルアミノ（例えばハイドロキシエチル
アミノ）、低級アルキルアミノ低級アルキルアミノ（例
えば２−ジメチルアミノエチルアミノ、２−トリメチル
アンモニウムエチルアミノ）、アシルアミノ（例えばア
セチルアミノ）、２−ジメチルアミノアセチルアミノ、
２ − ｝ ＩＪ メチルアンモニウムアセチルアミノ
、低級アルコキシ力ルポニルアミノ（例えばメトキシ力
ルポニルアミノ）などの置換アミノ基、メチルチオ、２
一ハイトロキシエチルチオ、２−アシルオキシエチルチ
オ（例えば２−アセトキシエチルチオ，２ーフエニルア
セトキシエチルチオ、２−カブ口イルオキシエチルチオ
）、カルボキシメチルチオ、アルコキシ力ルポニルメチ
ルチオ（例えばメトキシ力ルポニルメチルチオ、ヘキシ
ルオキシカルボニルメチルチオ）、カルバモイルメチル
チオ、Ｎ一低級アルキルカルバモイルメチルチオ（例え
ばＮ・Ｎ−ジメチル力ルバモイルメチルチオ）、アセチ
ルメチルチオ、Ｎ一低級アルキルアミノ低級アルキルチ
オ（例えば２−Ｎ−Ｎ−ジメチルアミンエチルチオ、２
−Ｎ−Ｎ−Ｎ−｝リメチルアンモニウムエチルチオ）、
モルホリノカルボニルメチルチオ、２−スルホエチルチ
オなどの置換チオ基があげられる。
具体的には、たとえばテトラゾールチオール、メチルテ
トラゾールチオール、フエニールテトラゾールチオール
、メチルチアジアゾールチオール、ハイドロキシエチル
チオチアジアゾールチオール、メチルチオチアジアゾー
ルチオール、チアジアゾールチオール、カルバモイルア
ミノチアジアゾール、カルバモイルメチルチオチアジア
ゾール、チアゾールチオール、メチルチアゾールチオー
ル、カルボキシメチルチアゾールチオール、トリアゾー
ルチオール、ジメチルトリアゾールチオール、ビラゾー
ルチオール、エトキシカルボニルメチル、トリアゾール
チオール、イミダゾールチオール、メチルオキサジアゾ
ールチオール、ピリジンチオール、ピリミジンチオール
、メチルピリダジンチオール、トリアジンチオール等の
複素環チオールがある。
トラゾールチオール、フエニールテトラゾールチオール
、メチルチアジアゾールチオール、ハイドロキシエチル
チオチアジアゾールチオール、メチルチオチアジアゾー
ルチオール、チアジアゾールチオール、カルバモイルア
ミノチアジアゾール、カルバモイルメチルチオチアジア
ゾール、チアゾールチオール、メチルチアゾールチオー
ル、カルボキシメチルチアゾールチオール、トリアゾー
ルチオール、ジメチルトリアゾールチオール、ビラゾー
ルチオール、エトキシカルボニルメチル、トリアゾール
チオール、イミダゾールチオール、メチルオキサジアゾ
ールチオール、ピリジンチオール、ピリミジンチオール
、メチルピリダジンチオール、トリアジンチオール等の
複素環チオールがある。
その他、メタンチオール、エタンチオール、チオフェノ
ール等の脂肪族、芳香族チオール、チオ尿素、Ｎ−メチ
ルチオ尿素、Ｎ−メチル−Ｎ′−ピリジルチオ尿素等、
チオ尿素誘導体、チオセミカルバジッド、チオアセトア
ミド、チオベンズアミド等のチオアミド誘導体、チオ硫
酸ナトリウムーアジ化ナトリウムなど、さらにはたとえ
ばピリジン、キノリン、ピコリン、ニコチン酸、ニコチ
ン酸アミド、イソニコチン酸アミド、イソニコチン酸ヒ
ドラジド、ｍ−プロモピリジンへピリジンスルホン酸、
ピリジン− ｍ − ｉｙルビノール（３−ヒドロキシ
メチルピリジン）、ピリジンアルデヒド、キノリン、イ
ソキノリン等のピリジン誘導体、ビラジン ピラジン酸
アミド（２−カルバモイルピラジン）、ピリダジン、ピ
リミジン、イミダゾール、■−メチルイミダゾール等の
含窒素複素環化合物などが用いられる。
ール等の脂肪族、芳香族チオール、チオ尿素、Ｎ−メチ
ルチオ尿素、Ｎ−メチル−Ｎ′−ピリジルチオ尿素等、
チオ尿素誘導体、チオセミカルバジッド、チオアセトア
ミド、チオベンズアミド等のチオアミド誘導体、チオ硫
酸ナトリウムーアジ化ナトリウムなど、さらにはたとえ
ばピリジン、キノリン、ピコリン、ニコチン酸、ニコチ
ン酸アミド、イソニコチン酸アミド、イソニコチン酸ヒ
ドラジド、ｍ−プロモピリジンへピリジンスルホン酸、
ピリジン− ｍ − ｉｙルビノール（３−ヒドロキシ
メチルピリジン）、ピリジンアルデヒド、キノリン、イ
ソキノリン等のピリジン誘導体、ビラジン ピラジン酸
アミド（２−カルバモイルピラジン）、ピリダジン、ピ
リミジン、イミダゾール、■−メチルイミダゾール等の
含窒素複素環化合物などが用いられる。
これらの求核性化合物と３−（３’−オキソブチリルオ
キシ）メチルセファロスポリン（ＩＤとの置換反応は通
常溶媒中で行なわれる。
キシ）メチルセファロスポリン（ＩＤとの置換反応は通
常溶媒中で行なわれる。
溶媒としては、水が最も繁用されるが、反応に関与しな
い親水性有機溶媒、たとえばアセトン、テトラヒド口フ
ラン、ジメチルホルムアミド、メタノール、エタノール
、ジメチルスルホキサイド等の反応に関与しない極性の
高い溶媒と水との混合溶媒のごとき水性溶媒が好んで用
いられる。
い親水性有機溶媒、たとえばアセトン、テトラヒド口フ
ラン、ジメチルホルムアミド、メタノール、エタノール
、ジメチルスルホキサイド等の反応に関与しない極性の
高い溶媒と水との混合溶媒のごとき水性溶媒が好んで用
いられる。
従って、３−オキソブチリルオキシ体〔■〕は、遊離で
あってもよいが、たとえばナトリウム、カリウムなどの
アルカリ金属塩、トリエチルアミン、トリメチルアミン
などの有機アミン塩として反応に供するのが適当である
。
あってもよいが、たとえばナトリウム、カリウムなどの
アルカリ金属塩、トリエチルアミン、トリメチルアミン
などの有機アミン塩として反応に供するのが適当である
。
求核性化合物も遊離またはアルカリ金属塩、有機アミン
塩等として反応に供せられる。
塩等として反応に供せられる。
反応に使用される求核性化合物の量は、３−（３’オキ
ソブチリルオキシ）セファロスポリン（ＩＩ）に対し、
１当量以上が適当である。
ソブチリルオキシ）セファロスポリン（ＩＩ）に対し、
１当量以上が適当である。
反応は求核性化合物及び３−（３’−オキソブチリルオ
キシ）セファロスポリン〔■〕の種類によって最適ｐＨ
は異なるが、一般的に弱酸性ないし弱アルカリ性で行う
のが望ましい。
キシ）セファロスポリン〔■〕の種類によって最適ｐＨ
は異なるが、一般的に弱酸性ないし弱アルカリ性で行う
のが望ましい。
反応温度は特に限定されないが、４０℃〜７０℃が好ま
しい。
しい。
反応時間は反応温度、ｐＨ、その他に依存するため特に
限定されないが、大体６０℃にて５０分間で反応は完了
する。
限定されないが、大体６０℃にて５０分間で反応は完了
する。
また反応液中に、リチウム、ナトリウム、カリウム、ア
ンモニウム等の塩化物、臭化物、沃化物、チオシアン化
物、硝酸塩等の無機塩を添加して反応を行ってもよい。
ンモニウム等の塩化物、臭化物、沃化物、チオシアン化
物、硝酸塩等の無機塩を添加して反応を行ってもよい。
かくして得られたセファロスポリン化合物〔Ｉ〕は、公
知の手段たとえば、溶媒抽出、液性変換、転溶、蒸留、
晶出、再結晶、クロマトグラフィーなどによって単離精
製することができ、遊離のまま、またはその塩、あるい
は種々のエステルとして、それ自体抗菌性物質として用
いられるものもあるが、より強力な抗菌性物質を製造す
るための原料化合物としても有用である。
知の手段たとえば、溶媒抽出、液性変換、転溶、蒸留、
晶出、再結晶、クロマトグラフィーなどによって単離精
製することができ、遊離のまま、またはその塩、あるい
は種々のエステルとして、それ自体抗菌性物質として用
いられるものもあるが、より強力な抗菌性物質を製造す
るための原料化合物としても有用である。
たとえば、セファロスポリン化合物ＣＩ）を、それ自体
公知の方法（たとえば特公昭４１−１３８６２、同４５
−４０８９９、特開昭４７３４３８７、米国特許３６３
２５７８号などに記載の方法）などにより７位アシル基
を切断し、４ハロゲノー３−オキソブチリルハロゲニド
を反応させて４−ハロゲノー３−オキソブチリルアミド
体とし、ついでチオ尿素を反応させることによって、７
−（２−（２−イミノー４−チアゾリン−４−イル）ア
セタミド〕体に導びくことかでき、この化合物は３位置
換基の種類によっても多少異なるが、いずれもすぐれた
抗菌性を示し、たとえば３位が１−メチルテトラゾール
−５−イルーチオメチル基であるものなどは特に有用で
あって、セファゾリンの約％量でほぼ同等の効果が期待
できる。
公知の方法（たとえば特公昭４１−１３８６２、同４５
−４０８９９、特開昭４７３４３８７、米国特許３６３
２５７８号などに記載の方法）などにより７位アシル基
を切断し、４ハロゲノー３−オキソブチリルハロゲニド
を反応させて４−ハロゲノー３−オキソブチリルアミド
体とし、ついでチオ尿素を反応させることによって、７
−（２−（２−イミノー４−チアゾリン−４−イル）ア
セタミド〕体に導びくことかでき、この化合物は３位置
換基の種類によっても多少異なるが、いずれもすぐれた
抗菌性を示し、たとえば３位が１−メチルテトラゾール
−５−イルーチオメチル基であるものなどは特に有用で
あって、セファゾリンの約％量でほぼ同等の効果が期待
できる。
実施例 １
７−｛Ｄ−５−（フタルイミド）アジピンアミド｝−３
−ヒドロキシメチル−３−セフェム−４−カルボン酸の
ジトリエチルアミン塩７．０５Ｓ’をジクロルメタン５
０ｍｌに溶解し、室温にてジケテン０．９２Ｐを加え３
時間反応した。
−ヒドロキシメチル−３−セフェム−４−カルボン酸の
ジトリエチルアミン塩７．０５Ｓ’をジクロルメタン５
０ｍｌに溶解し、室温にてジケテン０．９２Ｐを加え３
時間反応した。
反応終了後、溶媒を減圧留去し、得られた残渣に水を加
え重曹にてｐＨ６．０に調整後、この水溶液を酢酸エチ
ルにて、２回洗浄後、４Ｎ−ＨＣＩＫでｐＨ２．０まで
下げ酢酸エチルにて３回抽出した。
え重曹にてｐＨ６．０に調整後、この水溶液を酢酸エチ
ルにて、２回洗浄後、４Ｎ−ＨＣＩＫでｐＨ２．０まで
下げ酢酸エチルにて３回抽出した。
酢酸エチル溶液を飽和食塩水にて洗浄後、硫酸マグネシ
ウムにて処理し、ろ過し、溶媒を減圧留去した。
ウムにて処理し、ろ過し、溶媒を減圧留去した。
得られた残渣にエーテルを加え粉末化し、この粉末を１
取し、エーテルにて洗浄後、乾燥すると７−｛Ｄ−５−
（フタルイミド）アジピンアミド｝−３（３′−オキソ
ブチリルオキシ）メチル−３−セフエム−４−カルボン
酸５．４８Ｓ’（収率９３．２％）を得た。
取し、エーテルにて洗浄後、乾燥すると７−｛Ｄ−５−
（フタルイミド）アジピンアミド｝−３（３′−オキソ
ブチリルオキシ）メチル−３−セフエム−４−カルボン
酸５．４８Ｓ’（収率９３．２％）を得た。
Ｉ．Ｒ． （ＫＢｒ ） ：ｃｒｒｔ ’ ３ ３
５ ０、■７７５、１７４０、１７１５、１６４０、１
５３０Ｎ．Ｍ．Ｒ．（ｄ６−ＤＭＳＯ）：δ１． ３
０ 〜２．４０（ｍ、６Ｈ）、２．１７（Ｓ、３Ｉ｛）
、３．４６（ＡＢパターン、２Ｈ， Ｊ＝１ ８ ｃ
ｐｓ ）、３．６０（ｓ，２Ｈ）、４．７２（ｔ、ＩＨ
）、４．９０（ＡＢパターン、２Ｈ， Ｊ＝１ ２ｃ
ｐｓ ）、５．０１（ｄ、ＩＨ， Ｊ＝５ ｃｐｓ ）
、５．６ ２ （ ｑ、ＩＨ，Ｊ＝５、８ ｃｐｓ ）
、７．８ ８ （ ｓ， ４Ｈ）、８．８ ０ （ ｄ
、Ｉ Ｈ， Ｊ ＝ ８ ｃｐｓ− ） ｐｐｍ実施例
２ ７−｛Ｄ−５−（フタルイきド）アジピンアミド｝−３
−（３’−オキソブチリルオキシ）メチル３−セフエム
−４−カルボン酸５．８８ｆ、５ーメルカプト−１−メ
チル−１［−テトラゾール１．５０ｆ、炭酸水素ナトリ
ウム２．１０Ｓ’を水５０ｒｕｌに溶かし、塩化ナトリ
ウム１５．Ｏｆを加えた後、ｐＨ５．０に調整後、６０
℃にて５０分間反応し、冷後、飽和食塩水５０ｍｌを加
え、４Ｎ−ＭＣＩ にてＩ）Ｈ１．５にし析出した固
形物をｒ取、これを飽和食塩水２Ｑｍｌにて洗浄後、酢
酸エチル１００ｍｌ、水２０ｍｌにとかし、分液後酢酸
エチル溶液を乾燥後、トルエン５０′ｒＩｌｌを加え濃
縮し、析出した固形物をＰ取し、トルエン、エーテルに
て洗浄後、乾燥すると７−（Ｄ−５−（フタルイミド）
アジビンアミド｝−３−（１−メチル−ＩＨ−テトラゾ
ール−５−イル）チオメチル−３−セフエム−４カルポ
ン酸５．７５ｆ？（収率９５，５％）が得られた。
５ ０、■７７５、１７４０、１７１５、１６４０、１
５３０Ｎ．Ｍ．Ｒ．（ｄ６−ＤＭＳＯ）：δ１． ３
０ 〜２．４０（ｍ、６Ｈ）、２．１７（Ｓ、３Ｉ｛）
、３．４６（ＡＢパターン、２Ｈ， Ｊ＝１ ８ ｃ
ｐｓ ）、３．６０（ｓ，２Ｈ）、４．７２（ｔ、ＩＨ
）、４．９０（ＡＢパターン、２Ｈ， Ｊ＝１ ２ｃ
ｐｓ ）、５．０１（ｄ、ＩＨ， Ｊ＝５ ｃｐｓ ）
、５．６ ２ （ ｑ、ＩＨ，Ｊ＝５、８ ｃｐｓ ）
、７．８ ８ （ ｓ， ４Ｈ）、８．８ ０ （ ｄ
、Ｉ Ｈ， Ｊ ＝ ８ ｃｐｓ− ） ｐｐｍ実施例
２ ７−｛Ｄ−５−（フタルイきド）アジピンアミド｝−３
−（３’−オキソブチリルオキシ）メチル３−セフエム
−４−カルボン酸５．８８ｆ、５ーメルカプト−１−メ
チル−１［−テトラゾール１．５０ｆ、炭酸水素ナトリ
ウム２．１０Ｓ’を水５０ｒｕｌに溶かし、塩化ナトリ
ウム１５．Ｏｆを加えた後、ｐＨ５．０に調整後、６０
℃にて５０分間反応し、冷後、飽和食塩水５０ｍｌを加
え、４Ｎ−ＭＣＩ にてＩ）Ｈ１．５にし析出した固
形物をｒ取、これを飽和食塩水２Ｑｍｌにて洗浄後、酢
酸エチル１００ｍｌ、水２０ｍｌにとかし、分液後酢酸
エチル溶液を乾燥後、トルエン５０′ｒＩｌｌを加え濃
縮し、析出した固形物をＰ取し、トルエン、エーテルに
て洗浄後、乾燥すると７−（Ｄ−５−（フタルイミド）
アジビンアミド｝−３−（１−メチル−ＩＨ−テトラゾ
ール−５−イル）チオメチル−３−セフエム−４カルポ
ン酸５．７５ｆ？（収率９５，５％）が得られた。
Ｉ．Ｒ．（ＫＢｒ）：ｃｒｒｔ−１３３２５、１７８０
、１７３０，１７１５、１６５０、１５４５Ｎ．Ｍ．Ｒ
．（ｄ６−ＤＭＳＯ）：δ１． ４ ０ 〜１．７６
（ｍ、２Ｈ）、２．０ 〜２．４（ｍ、４Ｈ）、３．６
４ （ＡＢパターン、２Ｈ，．Ｊ＝１ ９ ｃｐｓ
）、３．９３（ｓ，３Ｈ）、４．３０（ＡＢパターン、
２Ｈ，Ｊ＝１ ５ ｃｐｓ ）、４．７ ３ （ ｔ、
Ｉ Ｈ， Ｊ＝８ ｃｐｓ ）、５．０１（ｄ，ＬＨ，
Ｊ＝５ｃｐｓ）５．６２（ｑ、ＬＨ，Ｊ＝５、９ｃｐｓ
），７．８５（ｓ、４ｆ｛）、ｓ．ｇ ｏ （ ｄ，
Ｊ＝９ ｃｐｓ ） ｐｐｍ実施例 ３ ７−（Ｄ−５−（ペンズアミド）アジピンアミド｝−３
−ヒドロキシメチル−３−セフエムー４一カルボン酸ジ
トリエチルアミン塩６．６９？をジクロルメタン５０ｍ
ｌに溶解し、室温にてトリエチルアミン１．０１グ、ジ
ケテン１．６８Ｓ’を加え３．０時間反応した。
、１７３０，１７１５、１６５０、１５４５Ｎ．Ｍ．Ｒ
．（ｄ６−ＤＭＳＯ）：δ１． ４ ０ 〜１．７６
（ｍ、２Ｈ）、２．０ 〜２．４（ｍ、４Ｈ）、３．６
４ （ＡＢパターン、２Ｈ，．Ｊ＝１ ９ ｃｐｓ
）、３．９３（ｓ，３Ｈ）、４．３０（ＡＢパターン、
２Ｈ，Ｊ＝１ ５ ｃｐｓ ）、４．７ ３ （ ｔ、
Ｉ Ｈ， Ｊ＝８ ｃｐｓ ）、５．０１（ｄ，ＬＨ，
Ｊ＝５ｃｐｓ）５．６２（ｑ、ＬＨ，Ｊ＝５、９ｃｐｓ
），７．８５（ｓ、４ｆ｛）、ｓ．ｇ ｏ （ ｄ，
Ｊ＝９ ｃｐｓ ） ｐｐｍ実施例 ３ ７−（Ｄ−５−（ペンズアミド）アジピンアミド｝−３
−ヒドロキシメチル−３−セフエムー４一カルボン酸ジ
トリエチルアミン塩６．６９？をジクロルメタン５０ｍ
ｌに溶解し、室温にてトリエチルアミン１．０１グ、ジ
ケテン１．６８Ｓ’を加え３．０時間反応した。
反応終了後実施例１と同様に処理した結果、７−（Ｄ−
５−（ペンズアミド）アジピンアミド）一３−（３’−
オキソブチリルオキシ）メチル−３−セフエム−４−カ
ルボン酸５．１２？（収率９１．３％）が得られた。
５−（ペンズアミド）アジピンアミド）一３−（３’−
オキソブチリルオキシ）メチル−３−セフエム−４−カ
ルボン酸５．１２？（収率９１．３％）が得られた。
Ｉ，Ｒ．（ＫＢｒ）：ｃｒｒＬ ”３３５０，１７８０
、１７３５、１７２０、１６４０，１５３０Ｎ．Ｍ．
Ｒ． （ ｄ， −ＤＭＳＯ） ：δ１．４ ５ 〜２
．４０（ｍ、６Ｈ）、２．１ ８ （ ｓ， ３Ｈ）、
３．５’Ｏ（ＡＢパターン、２Ｈ，Ｊ″−１ ９ ｃｐ
ｓ ）、４．３４（ｍ、ＩＨ）、４．８８（ＡＢパター
ン、２Ｈ，Ｊ＝１ ３ ｃｐｓ ）、５．０ ５ （
ｄ， Ｊ＝５ ｃｐｓ ）、５．６ ５ （ ｑ， Ｊ
＝５、９ ｃｐｓ ）、７．２７〜８．０（ｍ、５Ｈ）
、ｓ．４６（ｄ、ＩＨ，Ｊ＝８ｃｐｓ ）、８．７ ５
（ ｄ， Ｌ Ｈ， Ｊ−＝９ ｃｐｓ ）ｐｐｍ実
施例 ４ ７−（］）−５−（ペンズアミド）アジピンアミド｝−
３−（３’−オキソブチリルオキシ）メチル＝３−セフ
エム−４−カルボン酸５．６１ｆ、５メルカプト−１−
メチル−１Ｈ−テトラゾール１．５０ｙ、重曹２．２０
ｆを水５０ｒｆＬｌにとかしｐｎ５．２に調整後、６０
℃にて５０分間反応し、冷後、飽和食塩水１００ｍｌを
加え、４Ｎ−ＨＣＩ にてｐＨ１．５とし、析出した
固形物を沢取、これを飽和食塩水２０ｒｒＬｌにて洗浄
後、酢酸エチルーテトラヒド０７７７（ ２ ： １
） １ ００ｍｌ，水２０ｍｌＶＣとかし、分液後、有
機層を乾燥後、溶媒を減圧留去し、得られた残渣をエー
テルー酢酸エチルにて粉末化し、この粉末をＰ取し、エ
ーテルにより洗浄後、乾燥すると７−｛Ｄ−５−（ペン
ズアミド）アジピンアミド｝−３−（１−メチル−ＩＨ
−テトラゾール−５−イル）チオメチル−３−セフエム
−４−カルボン酸５．４５１（収率９４．８％）が得ら
れた。
、１７３５、１７２０、１６４０，１５３０Ｎ．Ｍ．
Ｒ． （ ｄ， −ＤＭＳＯ） ：δ１．４ ５ 〜２
．４０（ｍ、６Ｈ）、２．１ ８ （ ｓ， ３Ｈ）、
３．５’Ｏ（ＡＢパターン、２Ｈ，Ｊ″−１ ９ ｃｐ
ｓ ）、４．３４（ｍ、ＩＨ）、４．８８（ＡＢパター
ン、２Ｈ，Ｊ＝１ ３ ｃｐｓ ）、５．０ ５ （
ｄ， Ｊ＝５ ｃｐｓ ）、５．６ ５ （ ｑ， Ｊ
＝５、９ ｃｐｓ ）、７．２７〜８．０（ｍ、５Ｈ）
、ｓ．４６（ｄ、ＩＨ，Ｊ＝８ｃｐｓ ）、８．７ ５
（ ｄ， Ｌ Ｈ， Ｊ−＝９ ｃｐｓ ）ｐｐｍ実
施例 ４ ７−（］）−５−（ペンズアミド）アジピンアミド｝−
３−（３’−オキソブチリルオキシ）メチル＝３−セフ
エム−４−カルボン酸５．６１ｆ、５メルカプト−１−
メチル−１Ｈ−テトラゾール１．５０ｙ、重曹２．２０
ｆを水５０ｒｆＬｌにとかしｐｎ５．２に調整後、６０
℃にて５０分間反応し、冷後、飽和食塩水１００ｍｌを
加え、４Ｎ−ＨＣＩ にてｐＨ１．５とし、析出した
固形物を沢取、これを飽和食塩水２０ｒｒＬｌにて洗浄
後、酢酸エチルーテトラヒド０７７７（ ２ ： １
） １ ００ｍｌ，水２０ｍｌＶＣとかし、分液後、有
機層を乾燥後、溶媒を減圧留去し、得られた残渣をエー
テルー酢酸エチルにて粉末化し、この粉末をＰ取し、エ
ーテルにより洗浄後、乾燥すると７−｛Ｄ−５−（ペン
ズアミド）アジピンアミド｝−３−（１−メチル−ＩＨ
−テトラゾール−５−イル）チオメチル−３−セフエム
−４−カルボン酸５．４５１（収率９４．８％）が得ら
れた。
Ｉ．Ｒ． （ＫＢｒ ） ：ｃｒＩＬ’ ３ ３ ４
０、１７８３、１７３０、１６４５、１５３５ Ｎ．Ｍ．Ｒ．（ ｄ６−ＤＭＳＯ）：δ１．５ ０ 〜
２．０ （ ｍ、４Ｈ）、２．０ ５ 〜２．４ ５
（ｍ、２Ｈ）、３．７ ０ （ ｂｒ、 ２Ｈ）、３．
９３（ｓ、３Ｈ）、４．１ ５ 〜４．５ ５ （ｍ、
３Ｈ）、５．１０（ｄ、ＩＨ， Ｊ＝５ ｃｐｓ ）
、５．６６（ｑ、ＩＨ，Ｊ一５、９ ｃｐｓ ）、７．
３２ 〜７．９ ７ （ｍ， ５Ｈ）、８．４３（ｄ、
Ｉ Ｈ， Ｊ＝８ ｃｐｓ ）、８．７３（ｄ，Ｌ Ｈ
， Ｊ ＝９ ｃｐｓ ） ｐｐｍ実施例 ５ ７−（Ｄ−５−（ ｐ−トルエンスルホンアミド）アジ
ピンアミド｝−３−ヒドロキシメチル−３セフエム−４
−カルボン酸ジトリエチルアミン塩７．２９９をジクロ
ルメタン５０ｍｌに溶解し、室温にてトリエチルアミン
０。
０、１７８３、１７３０、１６４５、１５３５ Ｎ．Ｍ．Ｒ．（ ｄ６−ＤＭＳＯ）：δ１．５ ０ 〜
２．０ （ ｍ、４Ｈ）、２．０ ５ 〜２．４ ５
（ｍ、２Ｈ）、３．７ ０ （ ｂｒ、 ２Ｈ）、３．
９３（ｓ、３Ｈ）、４．１ ５ 〜４．５ ５ （ｍ、
３Ｈ）、５．１０（ｄ、ＩＨ， Ｊ＝５ ｃｐｓ ）
、５．６６（ｑ、ＩＨ，Ｊ一５、９ ｃｐｓ ）、７．
３２ 〜７．９ ７ （ｍ， ５Ｈ）、８．４３（ｄ、
Ｉ Ｈ， Ｊ＝８ ｃｐｓ ）、８．７３（ｄ，Ｌ Ｈ
， Ｊ ＝９ ｃｐｓ ） ｐｐｍ実施例 ５ ７−（Ｄ−５−（ ｐ−トルエンスルホンアミド）アジ
ピンアミド｝−３−ヒドロキシメチル−３セフエム−４
−カルボン酸ジトリエチルアミン塩７．２９９をジクロ
ルメタン５０ｍｌに溶解し、室温にてトリエチルアミン
０。
５１Ｌ？、ジケテン１．２６１を加え４０時間反応し、
反応終了後、実施例ｌと同様に処理した結果、７ −
（ Ｄ−５−（ ｐ − ｝ルエンスルホンアミド）ア
ジピンアミト｝ −３（３′−オキソブチリルオキシ）
メチル−３−セフエム−４−カルボン酸５．６４ｆ（収
率９２．３％）が得られた。
反応終了後、実施例ｌと同様に処理した結果、７ −
（ Ｄ−５−（ ｐ − ｝ルエンスルホンアミド）ア
ジピンアミト｝ −３（３′−オキソブチリルオキシ）
メチル−３−セフエム−４−カルボン酸５．６４ｆ（収
率９２．３％）が得られた。
Ｉ．Ｒ， （ＫＢｒ ） ：ｃｍ ’ ３ ２ ７
５、１７８０、１７４０，１７３０、１７１５、１６４
０、１５３５ Ｎ．Ｍ．Ｒ．（ｄ６’−ＤＭＳＯ）δ１．３ ０ 〜１
．８ ０ （ｍ、４Ｈ）、２．０ 〜２．４（ｍ、２Ｈ
）、１．１６（ｓ、３Ｈ）， ２．３ ３ （ ｓ，
３Ｈ）、３．４５（ＡＢパターン、２Ｈ， Ｊ＝１
９ ｃｐｓ ）、４．９１（ＡＢパターン、２Ｈ，
Ｊ＝１ ２ ｃｐｓ ）、５．０（ｄ，ＬＨ，Ｊ＝５．
０）、５．５７（ｑ、ＩＨ，Ｊ一５−０、８−Ｏ ｃｐ
ｓ ）、７．４０（ｍ、４Ｈ．）、７．８１（ｄ、Ｌ
Ｈ， Ｊ ＝ ９．Ｏ ｃｐｓ ）、８．６ ４ （
ｄ ，Ｉ Ｈ， Ｊ ＝ｓ．Ｏ ｅｐｓ ） ｐｐｍ実
施例 ６ ７ − （ Ｄ − ５ − （ ｐ − ｝ルエンス
ルホンアミド）アジ゛ピンアミド｝−３−（３’一オキ
ソブチリルオキシ）メチル−３−セフエム−４−カルボ
ン酸６．１１Ｐ、５−メルカプト−１−メチル−ＩＨテ
トラゾール１．５０？、重曹２．２０Ｐを水５０ｍｌに
とかし、ｐＨ， ５． ０に調整後、６０℃にて５０分
間反応した。
５、１７８０、１７４０，１７３０、１７１５、１６４
０、１５３５ Ｎ．Ｍ．Ｒ．（ｄ６’−ＤＭＳＯ）δ１．３ ０ 〜１
．８ ０ （ｍ、４Ｈ）、２．０ 〜２．４（ｍ、２Ｈ
）、１．１６（ｓ、３Ｈ）， ２．３ ３ （ ｓ，
３Ｈ）、３．４５（ＡＢパターン、２Ｈ， Ｊ＝１
９ ｃｐｓ ）、４．９１（ＡＢパターン、２Ｈ，
Ｊ＝１ ２ ｃｐｓ ）、５．０（ｄ，ＬＨ，Ｊ＝５．
０）、５．５７（ｑ、ＩＨ，Ｊ一５−０、８−Ｏ ｃｐ
ｓ ）、７．４０（ｍ、４Ｈ．）、７．８１（ｄ、Ｌ
Ｈ， Ｊ ＝ ９．Ｏ ｃｐｓ ）、８．６ ４ （
ｄ ，Ｉ Ｈ， Ｊ ＝ｓ．Ｏ ｅｐｓ ） ｐｐｍ実
施例 ６ ７ − （ Ｄ − ５ − （ ｐ − ｝ルエンス
ルホンアミド）アジ゛ピンアミド｝−３−（３’一オキ
ソブチリルオキシ）メチル−３−セフエム−４−カルボ
ン酸６．１１Ｐ、５−メルカプト−１−メチル−ＩＨテ
トラゾール１．５０？、重曹２．２０Ｐを水５０ｍｌに
とかし、ｐＨ， ５． ０に調整後、６０℃にて５０分
間反応した。
反応終了後実施例４と同様に処理した結果、７−｛Ｄ−
５−（ｐ−トルエンスルホンアミド）アジピンアミド｝
−３−（１−メチルーＩＨ−テトラゾール−５−イル）
チオメチル−３−セフエム−４−カルボン酸５．９ ６
？ （収率９５．ｌ％）が得られた。
５−（ｐ−トルエンスルホンアミド）アジピンアミド｝
−３−（１−メチルーＩＨ−テトラゾール−５−イル）
チオメチル−３−セフエム−４−カルボン酸５．９ ６
？ （収率９５．ｌ％）が得られた。
Ｉ．Ｒ．（ＫＢｒ ） ：ｃｍ ’ ３ ２ ７ ５
、１７８０、１７２７、１６３５、１５３５ Ｎ．Ｍ．Ｒ．（ｄ６−ＤＭＳＯ）：δ１． ４ ５ 〜
１．７８ （ｒｎ、４Ｈ）、２．０ 〜２．３（ｍ、２
Ｈ）、２．４１（ｓ、３Ｈ）、３．７１（ｂｒ、 ２Ｈ
）、３．９５（ｓ、３Ｈ）、４．２８（ｂｒ、 ２Ｈ）
、５．０６（ｄ，Ｌ Ｈ， Ｊ ＝ ５．Ｏ ｃｐｓ
）、５．６ ２ （ ｑ、ＬＨ，Ｊ＝５．０、９． Ｏ
ｃｐｓ ）、７．４７（ｍ、４Ｈ）、７．９１（ｄ、
Ｉ Ｈ， Ｊ ＝ ９．Ｏ ｃｐｓ ）、８．６ ８
（ ｄ ，Ｉ Ｈ， Ｊ＝９．Ｏ ｃｐｓ ） ｐｐｍ
実施例 ７ ７−（Ｄ−５−（フタルイミド）アジピンアミド｝−３
−（３’−オキソブチリルオキシ）メチル−３−セフエ
ム−４−カルボン酸５．８８グ、２−（２′−ヒドロキ
シエチルチオ）−５−メルカプト−１・３・４−チアジ
アゾール２．９０′ｉ？、重曹２．２０ｆを水６０ｍｌ
１ｔｃ溶解し、臭化ナトリウム３０グを加えた後、ｐＨ
５．５に調整後、６０℃にて５０分間反応した。
、１７８０、１７２７、１６３５、１５３５ Ｎ．Ｍ．Ｒ．（ｄ６−ＤＭＳＯ）：δ１． ４ ５ 〜
１．７８ （ｒｎ、４Ｈ）、２．０ 〜２．３（ｍ、２
Ｈ）、２．４１（ｓ、３Ｈ）、３．７１（ｂｒ、 ２Ｈ
）、３．９５（ｓ、３Ｈ）、４．２８（ｂｒ、 ２Ｈ）
、５．０６（ｄ，Ｌ Ｈ， Ｊ ＝ ５．Ｏ ｃｐｓ
）、５．６ ２ （ ｑ、ＬＨ，Ｊ＝５．０、９． Ｏ
ｃｐｓ ）、７．４７（ｍ、４Ｈ）、７．９１（ｄ、
Ｉ Ｈ， Ｊ ＝ ９．Ｏ ｃｐｓ ）、８．６ ８
（ ｄ ，Ｉ Ｈ， Ｊ＝９．Ｏ ｃｐｓ ） ｐｐｍ
実施例 ７ ７−（Ｄ−５−（フタルイミド）アジピンアミド｝−３
−（３’−オキソブチリルオキシ）メチル−３−セフエ
ム−４−カルボン酸５．８８グ、２−（２′−ヒドロキ
シエチルチオ）−５−メルカプト−１・３・４−チアジ
アゾール２．９０′ｉ？、重曹２．２０ｆを水６０ｍｌ
１ｔｃ溶解し、臭化ナトリウム３０グを加えた後、ｐＨ
５．５に調整後、６０℃にて５０分間反応した。
反応終了後、水４０ｍｌを加え、ｐＨ５．０に調整後、
水溶液を酢酸エチルにて２回洗浄し、次いで４Ｎ−ＨＣ
ＩにてｐＨ２．０まで下げ、酢酸エチルーテトラヒド口
フラン（４：１）の混合溶媒にて３回抽出し、有機層を
飽和食塩水にて洗浄し、硫酸マグネシウムにて乾燥後、
溶媒を減圧留去し、得られた残渣に酢酸エチル、エーテ
ルを加え、粉末化しこの粉末を沢取し、エーテルにて洗
浄後、乾燥すると７−ＩＤ−５−（フタルイミド）アジ
ピンアミド｝ −３−｛２−（２’ −ヒドロキシエチ
ルチオ）−１・３・４−チアジアゾール−５−イル｝チ
オメチル−３−セフエムー４−カルボン酸６．５６１（
収率９６．６％）が得られた。
水溶液を酢酸エチルにて２回洗浄し、次いで４Ｎ−ＨＣ
ＩにてｐＨ２．０まで下げ、酢酸エチルーテトラヒド口
フラン（４：１）の混合溶媒にて３回抽出し、有機層を
飽和食塩水にて洗浄し、硫酸マグネシウムにて乾燥後、
溶媒を減圧留去し、得られた残渣に酢酸エチル、エーテ
ルを加え、粉末化しこの粉末を沢取し、エーテルにて洗
浄後、乾燥すると７−ＩＤ−５−（フタルイミド）アジ
ピンアミド｝ −３−｛２−（２’ −ヒドロキシエチ
ルチオ）−１・３・４−チアジアゾール−５−イル｝チ
オメチル−３−セフエムー４−カルボン酸６．５６１（
収率９６．６％）が得られた。
Ｉ．Ｒ． （ ＫＢｒ ） ：ｃｍ−１３ ３ ２ ５
、１７８０、１７ｌ５、ｌ６４５、１５３０ Ｎ．Ｍ．Ｒ．（ｄ６−ＤＭＳＯ）：δ１． ３ ０ 〜
２．４０ （ｍ、６Ｈ）、３．２ ０ 〜３．８ ０
（ｍ、６Ｈ）、４．２７（ＡＢパターン、２Ｈ， Ｊ
＝１ ２ ｃｐｓ ）、４．６５（ｔ、Ｉ Ｈ， Ｊ
＝ ９．Ｏ ｃｐｓ ）、４．９ ６ （ ｄ、Ｌ Ｈ
， Ｊ＝５ ｃｐｓ ）、５．５５（ｑ、ｌ’Ｈ，Ｊ＝
５。
、１７８０、１７ｌ５、ｌ６４５、１５３０ Ｎ．Ｍ．Ｒ．（ｄ６−ＤＭＳＯ）：δ１． ３ ０ 〜
２．４０ （ｍ、６Ｈ）、３．２ ０ 〜３．８ ０
（ｍ、６Ｈ）、４．２７（ＡＢパターン、２Ｈ， Ｊ
＝１ ２ ｃｐｓ ）、４．６５（ｔ、Ｉ Ｈ， Ｊ
＝ ９．Ｏ ｃｐｓ ）、４．９ ６ （ ｄ、Ｌ Ｈ
， Ｊ＝５ ｃｐｓ ）、５．５５（ｑ、ｌ’Ｈ，Ｊ＝
５。
Ｏ、８．Ｏ ｃｐｓ ）、７．８７（ｓ、４Ｈ）、８．
７０（ｄ、Ｉ Ｈ， Ｊ＝８ ｃｐｓ ） ｐｐｍ実施
例 ８ ７−｛Ｄ−５−（フタルイミド）アジピンアミド｝−３
−（３’−オキソブチリルオキシ）メチル−３−セフエ
ム−４−カルボン酸５．８８グ，２一カルバモイルメチ
ルチオー５−メルカプト−１・３・４−チアジアゾール
２．２１’、重曹２．２（１を水５０ｍｌ、テトラヒド
口フラン３０ｍｌに溶解し、ｐＨ５．８に調整後、６０
℃にて７０分間反応した。
７０（ｄ、Ｉ Ｈ， Ｊ＝８ ｃｐｓ ） ｐｐｍ実施
例 ８ ７−｛Ｄ−５−（フタルイミド）アジピンアミド｝−３
−（３’−オキソブチリルオキシ）メチル−３−セフエ
ム−４−カルボン酸５．８８グ，２一カルバモイルメチ
ルチオー５−メルカプト−１・３・４−チアジアゾール
２．２１’、重曹２．２（１を水５０ｍｌ、テトラヒド
口フラン３０ｍｌに溶解し、ｐＨ５．８に調整後、６０
℃にて７０分間反応した。
冷後、水３０１ｎｌを加え、この水溶液をｐＨ５．０に
調整後、酢酸エチルにて２回洗浄し、４ＮＨＣｌにてｐ
Ｈ２．０まで下げ、酢酸エチルーテトラヒド口フラン（
２：１）の混合溶媒にて３回抽出し、有機層を飽和食塩
水にて洗浄後、硫酸マグネシウムにて乾燥後、溶媒を減
圧留去し、得られた残渣に酢酸エチルを加え粉末化し、
この粉末を沢取し、酢酸エチルにて洗浄後、乾燥すると
、７一｛Ｄ−５−（フタルイミド）アジピンアミド｝−
３−（２−カルバモイルメチルチオー１−３・４ーチア
ジアゾール−５−イル）チオメチル−３セフエム−４−
カルボン酸５．８３１（収率８４，２％）が得られた。
調整後、酢酸エチルにて２回洗浄し、４ＮＨＣｌにてｐ
Ｈ２．０まで下げ、酢酸エチルーテトラヒド口フラン（
２：１）の混合溶媒にて３回抽出し、有機層を飽和食塩
水にて洗浄後、硫酸マグネシウムにて乾燥後、溶媒を減
圧留去し、得られた残渣に酢酸エチルを加え粉末化し、
この粉末を沢取し、酢酸エチルにて洗浄後、乾燥すると
、７一｛Ｄ−５−（フタルイミド）アジピンアミド｝−
３−（２−カルバモイルメチルチオー１−３・４ーチア
ジアゾール−５−イル）チオメチル−３セフエム−４−
カルボン酸５．８３１（収率８４，２％）が得られた。
Ｉ．Ｒ．（ＫＢｒ）：ｃｍ ’３４３０、３３４０、
１７７６、１７１７、１６８０，１５３５Ｎ．Ｍ．Ｒ．
（ｄ６−ＤＭＳＯ）：δ１． ３ ０ 〜２．４０ （
ｍ、６Ｈ）、３．５７（ｂｒ、 ２Ｈ）、４．４０（ｓ
、２Ｈ）、４．３２（ＡＢパターン、２Ｈ，Ｊ１ ２
ｃｐｓ ）、４．７ｏ（ｔ、Ｉ Ｈ， Ｊ ＝ ８−Ｏ
ｃｐｓ），５．０（ｄ、Ｌ Ｈ， Ｊ＝５ ｃｐｓ
）、５．５５（ｑ、ＩＨ，Ｊ＝５、８ ｃｐｓ ）、７
．２０（ｂｒ， ＬＨ）、７．６０（ｂｒ、 ＬＨ）
、７．８６（ｓ、４Ｈ）、８．７４（ｄ、Ｌ Ｈ， Ｊ
＝５ ｃｐｓ ） ｐｐｍ実施例 ９ ７−（Ｄ−５−（ １）−ｔｅｒｔ−プチルベンズアミ
ド）アジピンアミド｝−３−ヒドロキシメチル−３−セ
フエム−４−カルポン酸ジトリエチルアミン塩７．３５
ｆをジクロルメタン５０ｍｌに溶解し、室温にてトリエ
チルアミン１．０１？、ジケテン１．６８？を加え２時
間反応し、反応終了後、実施例１と同様に処理した結果
、７−（Ｄ−５−（ｐ− ｔｅｒｔ−プチルベンズアミ
ド）アジピンアミド｝−３−（３’−オキソブチリルオ
キシ）メチル−３−セフエム−４−カルボンｅ５．７ｓ
？（収率９３．８％）が得られた。
１７７６、１７１７、１６８０，１５３５Ｎ．Ｍ．Ｒ．
（ｄ６−ＤＭＳＯ）：δ１． ３ ０ 〜２．４０ （
ｍ、６Ｈ）、３．５７（ｂｒ、 ２Ｈ）、４．４０（ｓ
、２Ｈ）、４．３２（ＡＢパターン、２Ｈ，Ｊ１ ２
ｃｐｓ ）、４．７ｏ（ｔ、Ｉ Ｈ， Ｊ ＝ ８−Ｏ
ｃｐｓ），５．０（ｄ、Ｌ Ｈ， Ｊ＝５ ｃｐｓ
）、５．５５（ｑ、ＩＨ，Ｊ＝５、８ ｃｐｓ ）、７
．２０（ｂｒ， ＬＨ）、７．６０（ｂｒ、 ＬＨ）
、７．８６（ｓ、４Ｈ）、８．７４（ｄ、Ｌ Ｈ， Ｊ
＝５ ｃｐｓ ） ｐｐｍ実施例 ９ ７−（Ｄ−５−（ １）−ｔｅｒｔ−プチルベンズアミ
ド）アジピンアミド｝−３−ヒドロキシメチル−３−セ
フエム−４−カルポン酸ジトリエチルアミン塩７．３５
ｆをジクロルメタン５０ｍｌに溶解し、室温にてトリエ
チルアミン１．０１？、ジケテン１．６８？を加え２時
間反応し、反応終了後、実施例１と同様に処理した結果
、７−（Ｄ−５−（ｐ− ｔｅｒｔ−プチルベンズアミ
ド）アジピンアミド｝−３−（３’−オキソブチリルオ
キシ）メチル−３−セフエム−４−カルボンｅ５．７ｓ
？（収率９３．８％）が得られた。
Ｉ．Ｒ．（ＫＢｒ）：ｃｍ ’３２８０、ｌ７８０、
１７４０，１７２５、１７１０、１６４０、１５３０ Ｎ．Ｍ．Ｒ．（ｄ６−ＤＭＳＯ）：δ１．３２（ｓ、９
Ｈ）、１．５ ０ 〜２．４ ０ （ｍ， ６Ｈ）、
２．１８（Ｓ１３Ｈ）、３．４ ８ （ ｂｒ、 ２Ｈ
）、３．５７（Ｓ、２Ｈ）、４．３ ５ （ｍ， Ｌ
Ｈ）、４．９４（ＡＢパターン、２Ｈ， Ｊ ＝ １
３ ｃｐｓ ）、５．０６（ｄ、１ Ｈ， Ｊ ＝
５．Ｏ ｃｐｓ ）、５．６２（ｑ、ＬＨ，Ｊ＝５、８
ｃｐｓ ）、７．４６（ｄ、２Ｈ，Ｊ＝＆Ｏｃｐｓ
）、７．８５（ｄ、２ Ｈ， Ｊ ＝ ８．Ｏ ｃｐｓ
）、８−３ ５ （ ｄ， Ｉ Ｈ， Ｊ＝８．Ｏ
ｃｐｓ ）、８．７ ８ （ ｄ、Ｉ Ｈ， Ｊ＝８．
Ｏ ｃｐｓ ） ｐｐｍ実施例 １０ ７−（Ｄ−５−（ ｐ−ｔｅｒｔ−プチルベンズアミド
）アジピンアミド｝−３−（３’−オキソブチリルオキ
シ）メチル−３−セフエム−４−カルボン酸６．１７♂
、５−メルカプト−１−メチル−１Ｈーテトラゾール１
．７４ｆ、重曹２．５０を水５０１ｒＬｌにとかし、ｐ
Ｈ５．０に調整後、６０℃にて５０分間反応した。
１７４０，１７２５、１７１０、１６４０、１５３０ Ｎ．Ｍ．Ｒ．（ｄ６−ＤＭＳＯ）：δ１．３２（ｓ、９
Ｈ）、１．５ ０ 〜２．４ ０ （ｍ， ６Ｈ）、
２．１８（Ｓ１３Ｈ）、３．４ ８ （ ｂｒ、 ２Ｈ
）、３．５７（Ｓ、２Ｈ）、４．３ ５ （ｍ， Ｌ
Ｈ）、４．９４（ＡＢパターン、２Ｈ， Ｊ ＝ １
３ ｃｐｓ ）、５．０６（ｄ、１ Ｈ， Ｊ ＝
５．Ｏ ｃｐｓ ）、５．６２（ｑ、ＬＨ，Ｊ＝５、８
ｃｐｓ ）、７．４６（ｄ、２Ｈ，Ｊ＝＆Ｏｃｐｓ
）、７．８５（ｄ、２ Ｈ， Ｊ ＝ ８．Ｏ ｃｐｓ
）、８−３ ５ （ ｄ， Ｉ Ｈ， Ｊ＝８．Ｏ
ｃｐｓ ）、８．７ ８ （ ｄ、Ｉ Ｈ， Ｊ＝８．
Ｏ ｃｐｓ ） ｐｐｍ実施例 １０ ７−（Ｄ−５−（ ｐ−ｔｅｒｔ−プチルベンズアミド
）アジピンアミド｝−３−（３’−オキソブチリルオキ
シ）メチル−３−セフエム−４−カルボン酸６．１７♂
、５−メルカプト−１−メチル−１Ｈーテトラゾール１
．７４ｆ、重曹２．５０を水５０１ｒＬｌにとかし、ｐ
Ｈ５．０に調整後、６０℃にて５０分間反応した。
反応終了後、実施例４と同様に処理した結果、７ ｛
Ｄ−５−（ ｐ −ｔｅｒｔ−プチルペンズアミド）
アジピンアミド｝−３−（１−メチル−ＩＨ−テトラゾ
ール−５−イル）チオメチル３−セフエム−４−カルボ
ン酸６．ｏ ２ ？ （収率９５．３％）が得られた。
Ｄ−５−（ ｐ −ｔｅｒｔ−プチルペンズアミド）
アジピンアミド｝−３−（１−メチル−ＩＨ−テトラゾ
ール−５−イル）チオメチル３−セフエム−４−カルボ
ン酸６．ｏ ２ ？ （収率９５．３％）が得られた。
Ｉ．Ｒ．（ＫＢｒ ）：ｃｒｒＬ一’３３５０，１ ７
８０、１７２５、１６４３、１５３２、１５０４Ｎ．Ｍ
．Ｒ．（ ｄ６−ＤＭＳＯ）：δ１．３０（ｓ、９Ｈ）
、１．５ ０ 〜２．４ ５ （ｍ、６Ｈ）、３．６４
（ｂｒ、２Ｈ）、３．９ ３ （ ｓ， ３Ｈ）、４
．２７（ｂｒ、２Ｈ）、４．３６（ｍ、ＬＨ）、５．０
（ｄ、ＩＨ、Ｊ ＝ ５．Ｏ ｃｐｓ ）、５．６２（
ｑ、ＬＨ，Ｊ＝５．０、８．Ｏ ｃｐｓ ）、７．３５
（ｄ、２Ｈ， Ｊ＝８．Ｏ ｃｐｓ）、７．７ ７ （
ｄ， ２Ｈ， Ｊ＝８．Ｏ ｃｐｓ ）、８．３６
（ ｄ、ＩＨ， Ｊ＝８．Ｏ ｃｐｓ ）、８．７
６（ｄ、ＩＨ，Ｊ＝ ８． Ｏ ｃｐｓ ） ｐｐｍ 実施例 １１ ７−（Ｄ−５−（カブリルアミド）アジピンアミド｝−
３−ヒドロキシメチル−３−セフエム４−カルボン酸ジ
トリエチルアミン塩６．０１ｆをジクロルメタン５０ｒ
ｆＬｌに溶解し、トリエチルアミン１．０１ｆ、ジケテ
ン１．６１’を加え、室温にて３時間反応し、反応終了
後、実施例１と同様に処理した結果、７−（Ｄ−５−（
カブリルアミド）アジピンアミド｝−３−（３’−オキ
ソブチリルオキシ）メチル−３−セフエム−４−カルポ
ン酸４．３６ｆ（収率９０．３％）が得られた。
８０、１７２５、１６４３、１５３２、１５０４Ｎ．Ｍ
．Ｒ．（ ｄ６−ＤＭＳＯ）：δ１．３０（ｓ、９Ｈ）
、１．５ ０ 〜２．４ ５ （ｍ、６Ｈ）、３．６４
（ｂｒ、２Ｈ）、３．９ ３ （ ｓ， ３Ｈ）、４
．２７（ｂｒ、２Ｈ）、４．３６（ｍ、ＬＨ）、５．０
（ｄ、ＩＨ、Ｊ ＝ ５．Ｏ ｃｐｓ ）、５．６２（
ｑ、ＬＨ，Ｊ＝５．０、８．Ｏ ｃｐｓ ）、７．３５
（ｄ、２Ｈ， Ｊ＝８．Ｏ ｃｐｓ）、７．７ ７ （
ｄ， ２Ｈ， Ｊ＝８．Ｏ ｃｐｓ ）、８．３６
（ ｄ、ＩＨ， Ｊ＝８．Ｏ ｃｐｓ ）、８．７
６（ｄ、ＩＨ，Ｊ＝ ８． Ｏ ｃｐｓ ） ｐｐｍ 実施例 １１ ７−（Ｄ−５−（カブリルアミド）アジピンアミド｝−
３−ヒドロキシメチル−３−セフエム４−カルボン酸ジ
トリエチルアミン塩６．０１ｆをジクロルメタン５０ｒ
ｆＬｌに溶解し、トリエチルアミン１．０１ｆ、ジケテ
ン１．６１’を加え、室温にて３時間反応し、反応終了
後、実施例１と同様に処理した結果、７−（Ｄ−５−（
カブリルアミド）アジピンアミド｝−３−（３’−オキ
ソブチリルオキシ）メチル−３−セフエム−４−カルポ
ン酸４．３６ｆ（収率９０．３％）が得られた。
Ｉ．Ｒ． （ＫＢｒ ） ：ｃｍ ”３ ３ ２０、
１７８０、１７４５、１７２５、１７１５、１６４５、
１５３５ Ｎ．Ｍ．Ｒ．（ｄ６−ＤＭＳＯ）：δ０． ７ ０ 〜
２．４ ０（ｍ、２１Ｈ）、２．２２（ｓ、３Ｈ）、３
．５ ３ （ ｂｒ、２Ｈ）、３．６０（ｓ、２Ｈ）、
４．１８（ｍ，ＩＨ）、４．９１（ＡＢパターン、２Ｈ
，Ｊ＝１ ２．Ｏ ｃｐｓ ）、５．０４（ｄ、ＩＨ，
Ｊ＝５．Ｏｃｐｓ ）、５．６５（ｑ、ＩＨ，Ｊ＝５．
０、８．Ｏｃｐｓ）、７．８７（ｄ、Ｌ Ｈ， Ｊ ＝
８−Ｏ ｃｐｓ ）、ｓ．７ｏ（ｄ、Ｌ Ｈ，Ｊ ＝
８．Ｏ ｃｐｓ ） ｐｐｍ実施例 １２ ７−（Ｄ−５−（カブリルアミド）アジピンアミド｝−
３−（３’−オキソブチリルオキシ）メチル−３−セフ
エム−４−カルポン酸４．８：ｌ、５一メルカプト−１
−メチル−１Ｈ−テトラゾール１．． ７ ４ ｆ、重
曹２．５１’を水５０ｒｎｌにとかし、ｐＨ５．０に調
整後、臭化ナトリウム３５．Ｏｆを加え６０℃にて４５
分間反応した。
１７８０、１７４５、１７２５、１７１５、１６４５、
１５３５ Ｎ．Ｍ．Ｒ．（ｄ６−ＤＭＳＯ）：δ０． ７ ０ 〜
２．４ ０（ｍ、２１Ｈ）、２．２２（ｓ、３Ｈ）、３
．５ ３ （ ｂｒ、２Ｈ）、３．６０（ｓ、２Ｈ）、
４．１８（ｍ，ＩＨ）、４．９１（ＡＢパターン、２Ｈ
，Ｊ＝１ ２．Ｏ ｃｐｓ ）、５．０４（ｄ、ＩＨ，
Ｊ＝５．Ｏｃｐｓ ）、５．６５（ｑ、ＩＨ，Ｊ＝５．
０、８．Ｏｃｐｓ）、７．８７（ｄ、Ｌ Ｈ， Ｊ ＝
８−Ｏ ｃｐｓ ）、ｓ．７ｏ（ｄ、Ｌ Ｈ，Ｊ ＝
８．Ｏ ｃｐｓ ） ｐｐｍ実施例 １２ ７−（Ｄ−５−（カブリルアミド）アジピンアミド｝−
３−（３’−オキソブチリルオキシ）メチル−３−セフ
エム−４−カルポン酸４．８：ｌ、５一メルカプト−１
−メチル−１Ｈ−テトラゾール１．． ７ ４ ｆ、重
曹２．５１’を水５０ｒｎｌにとかし、ｐＨ５．０に調
整後、臭化ナトリウム３５．Ｏｆを加え６０℃にて４５
分間反応した。
反応終了後、実施例４と同様に処理した結果、７−｛Ｄ
−５−（カプリルアミド）アジピンアミド｝−３−（１
−メチル−ＩＨ−テトラゾール−５−イル）チオメチル
−３−セフエム−４−カルボン酸４．７８Ｓ’（収率９
６．３％）が得られた。
−５−（カプリルアミド）アジピンアミド｝−３−（１
−メチル−ＩＨ−テトラゾール−５−イル）チオメチル
−３−セフエム−４−カルボン酸４．７８Ｓ’（収率９
６．３％）が得られた。
Ｉ，Ｒ， （ＫＢｒ ） ：ｃｒｎ ’ ３ ３ ０
０、１７７５、１７２５、１６５５、１６４０、１５
４５、１５３３ Ｎ．Ｍ．Ｒ．（ｄ６−ＤＭＳＯ）：δ０． ６ ０ 〜
２．４０ （ｍ、２１Ｈ）、３．７０（ｂｒ、 ２Ｈ）
、３．９５（ｓ，３Ｈ）、４．１５（ｍ、ＩＨ）、４．
２７（ｂｒ、２Ｈ）、５．０３（ｄ、Ｉ Ｈ， Ｊ−５
．Ｏ ｃｐｓ ）、５．６５（ｑ、ＩＨ，Ｊ＝５．０、
８．Ｏｃｐｓ）、７．９７（ｄ、Ｉ Ｈ， Ｊ ＝８．
Ｏ ｃｐｓ ）、８．７ ６ （ ｄ、Ｉ Ｈ， Ｊ
＝８．Ｏ ｃｐｓ ） ｐｐｍ実施例 １３ ７−｛Ｄ−５−（ペンズアミド）アジピンアミド｝−３
−（３’−オキソブチリルオキシ）メチル３−セフエム
−４−カルボン酸５６１ｒｖ、ヨウ化カリウム４ ０
０ｍｌ、ピリジン２１２■を水２０Ｔｎｌニとかし、ｐ
Ｈ６．５に調整後、６０℃にて５０分間反応後、水１０
ｒＩｌｌを加え、ｐＨ７．０に合せ、この水溶液をジク
ロロメタン５． ０ ｍにて２回洗浄後、再びｐＨ６．
０とし、減圧濃縮し、残留物をＸＡＤ 一カラムクロ
マトグラフイーに付し、水、次いで水一メタノールの混
合溶媒にて、分離、溶出し、濃縮後、凍結乾燥するとＮ
−Ｃ７−ＩＤ５−（ペンズアミド）アジピンアミド｝−
３−セフエム−３−イルメチル〕ピリジニウム−４一カ
ルボン酸モノナトリウム塩３５２■が得られた。
０、１７７５、１７２５、１６５５、１６４０、１５
４５、１５３３ Ｎ．Ｍ．Ｒ．（ｄ６−ＤＭＳＯ）：δ０． ６ ０ 〜
２．４０ （ｍ、２１Ｈ）、３．７０（ｂｒ、 ２Ｈ）
、３．９５（ｓ，３Ｈ）、４．１５（ｍ、ＩＨ）、４．
２７（ｂｒ、２Ｈ）、５．０３（ｄ、Ｉ Ｈ， Ｊ−５
．Ｏ ｃｐｓ ）、５．６５（ｑ、ＩＨ，Ｊ＝５．０、
８．Ｏｃｐｓ）、７．９７（ｄ、Ｉ Ｈ， Ｊ ＝８．
Ｏ ｃｐｓ ）、８．７ ６ （ ｄ、Ｉ Ｈ， Ｊ
＝８．Ｏ ｃｐｓ ） ｐｐｍ実施例 １３ ７−｛Ｄ−５−（ペンズアミド）アジピンアミド｝−３
−（３’−オキソブチリルオキシ）メチル３−セフエム
−４−カルボン酸５６１ｒｖ、ヨウ化カリウム４ ０
０ｍｌ、ピリジン２１２■を水２０Ｔｎｌニとかし、ｐ
Ｈ６．５に調整後、６０℃にて５０分間反応後、水１０
ｒＩｌｌを加え、ｐＨ７．０に合せ、この水溶液をジク
ロロメタン５． ０ ｍにて２回洗浄後、再びｐＨ６．
０とし、減圧濃縮し、残留物をＸＡＤ 一カラムクロ
マトグラフイーに付し、水、次いで水一メタノールの混
合溶媒にて、分離、溶出し、濃縮後、凍結乾燥するとＮ
−Ｃ７−ＩＤ５−（ペンズアミド）アジピンアミド｝−
３−セフエム−３−イルメチル〕ピリジニウム−４一カ
ルボン酸モノナトリウム塩３５２■が得られた。
Ｉ，Ｒ．（ＫＢｒ ）：ＣｒｒＬ ’３３６０、３２５
０、１７６５、１６４５、１６３０、１６０５、１５７
５、１５３０ Ｎ． Ｍ． Ｒ． （ Ｄ２ ０ ’） ：δ１．５
０ 〜２．６ ０ （ｍ、６Ｈ）、３．１４（ＡＢパタ
ーン、２’Ｈ，Ｊ＝１ ９．Ｏ ｃｐｓ ）、４．３６
（ｍ、ＩＨ）、５．０５（ｄ１１ Ｈ， Ｊ ＝ ５
．Ｏ ｃｐｓ ）、５．３２（ＡＢパターン、２Ｈ，
Ｊ＝１ ５ ｃｐｓ ）、５．６０（ｄ、ＩＨ，Ｊ＝
５．Ｏ ｃｐｓ ） ＋ ７．０ 〜９．０ （ ｍ、
ｔｏＨ）ｐｐｍ実施例 １４ ７−（Ｄ−５−（ペンズアミド）アジピンアミド｝−３
−（３’−オキソブチリルオキシ）メチル３−セフエム
−４−カルボン酸５６１ｍ９、チオ尿素１００■、重曹
２５３ｒｖを水６． ０ ７７１１３にとかし、ｐＨ６
．５に調整後、６０℃にて５０分間反応した。
０、１７６５、１６４５、１６３０、１６０５、１５７
５、１５３０ Ｎ． Ｍ． Ｒ． （ Ｄ２ ０ ’） ：δ１．５
０ 〜２．６ ０ （ｍ、６Ｈ）、３．１４（ＡＢパタ
ーン、２’Ｈ，Ｊ＝１ ９．Ｏ ｃｐｓ ）、４．３６
（ｍ、ＩＨ）、５．０５（ｄ１１ Ｈ， Ｊ ＝ ５
．Ｏ ｃｐｓ ）、５．３２（ＡＢパターン、２Ｈ，
Ｊ＝１ ５ ｃｐｓ ）、５．６０（ｄ、ＩＨ，Ｊ＝
５．Ｏ ｃｐｓ ） ＋ ７．０ 〜９．０ （ ｍ、
ｔｏＨ）ｐｐｍ実施例 １４ ７−（Ｄ−５−（ペンズアミド）アジピンアミド｝−３
−（３’−オキソブチリルオキシ）メチル３−セフエム
−４−カルボン酸５６１ｍ９、チオ尿素１００■、重曹
２５３ｒｖを水６． ０ ７７１１３にとかし、ｐＨ６
．５に調整後、６０℃にて５０分間反応した。
冷後ＸＡＤ 一カラムクロマトグラフイーに付し一水、
水一メタノールにて分離、溶出し、濃縮後、凍結乾燥す
ると、Ｓ 一（ ７−｛Ｄ−５−（ペンズアミド）アジ
ピンアミド｝−３−セフェム−３イルメチル〕チウロニ
ウム−４−カルボン酸モノナトリウム塩４６４ｍ９が得
られた。
水一メタノールにて分離、溶出し、濃縮後、凍結乾燥す
ると、Ｓ 一（ ７−｛Ｄ−５−（ペンズアミド）アジ
ピンアミド｝−３−セフェム−３イルメチル〕チウロニ
ウム−４−カルボン酸モノナトリウム塩４６４ｍ９が得
られた。
Ｉ．Ｒ． （ＫＢｒ ） ：ｃｒＩＬ−１３ ３ ５
０、３２３０、１７６２、ｌ６４５、１６３０，１６０
０、ｌ５８０、１５３５ Ｎ， Ｍ． Ｒ． （ Ｄ２ ０ ） ：δ１．５ ０
〜２．５ ０ （ｍ、６Ｈ）、３．２０ 〜３．８
０ （ｍ、３Ｈ）、４．４ ０ （ｍ， ２Ｈ）、５．
０５（ｄ，ＩＨ，Ｊ５．Ｏ ｃｐｓ ）、５．５３（ｄ
、ＩＨ， Ｊ＝５．Ｏ ｃｐｓ）、７．３ ０ 〜７．
９ ０ （ ｍ、ｓｕ）ｐｐｍ実施例 １５ ７−フエニルアセトアミド−３−ヒドロキシメチル−３
−セフエム−４−カルボン酸のトリエチルアミン塩４．
４９Ｓｌ’をジクロルメタン５０ｗｌｌに溶解し、室温
にてトリエチルアミン０．５１ｆ、ジケテン１．２６ｆ
を加え２時間反応した。
０、３２３０、１７６２、ｌ６４５、１６３０，１６０
０、ｌ５８０、１５３５ Ｎ， Ｍ． Ｒ． （ Ｄ２ ０ ） ：δ１．５ ０
〜２．５ ０ （ｍ、６Ｈ）、３．２０ 〜３．８
０ （ｍ、３Ｈ）、４．４ ０ （ｍ， ２Ｈ）、５．
０５（ｄ，ＩＨ，Ｊ５．Ｏ ｃｐｓ ）、５．５３（ｄ
、ＩＨ， Ｊ＝５．Ｏ ｃｐｓ）、７．３ ０ 〜７．
９ ０ （ ｍ、ｓｕ）ｐｐｍ実施例 １５ ７−フエニルアセトアミド−３−ヒドロキシメチル−３
−セフエム−４−カルボン酸のトリエチルアミン塩４．
４９Ｓｌ’をジクロルメタン５０ｗｌｌに溶解し、室温
にてトリエチルアミン０．５１ｆ、ジケテン１．２６ｆ
を加え２時間反応した。
反応終了後、溶媒を減圧留去し、得られた残渣に水を加
えｐＨ６．０に調整後、この水溶液を酢酸エチルにて２
回洗浄し、次いで４Ｎ−ＨＣＩにてｐＨ２．０に下げ酢
酸エチルにて３回抽出した。
えｐＨ６．０に調整後、この水溶液を酢酸エチルにて２
回洗浄し、次いで４Ｎ−ＨＣＩにてｐＨ２．０に下げ酢
酸エチルにて３回抽出した。
酢酸エチル溶液を飽和食塩水にて洗浄後、硫酸マグネシ
ウムにて処理し、沢過後、溶媒を減圧留去した。
ウムにて処理し、沢過後、溶媒を減圧留去した。
得られた残渣を酢酸エチルーエーテルから再結晶すると
、７フエニルアセトアミドー３−（３’−オキソブチリ
ルオキシ）メチル−３−セフエム−４−カルボン酸４、
１６１（収率９６．３％）を得た。
、７フエニルアセトアミドー３−（３’−オキソブチリ
ルオキシ）メチル−３−セフエム−４−カルボン酸４、
１６１（収率９６．３％）を得た。
Ｉ．Ｒ−（ＫＢｒ）：ｃｍ． 一’３２７０、１７８５
、１７４５、１７１５、１６５５、１５４０Ｎ．Ｍ．Ｒ
．（ｄ６−ＤＭＳＯ）：δ２．１４（ｓ、３Ｈ）、３．
５２（ｂｒ、 ６Ｈ）、４．８６（ＡＢパターン、２Ｈ
， Ｊ＝ １ ３．Ｏ ｃｐｓ ）、５。
、１７４５、１７１５、１６５５、１５４０Ｎ．Ｍ．Ｒ
．（ｄ６−ＤＭＳＯ）：δ２．１４（ｓ、３Ｈ）、３．
５２（ｂｒ、 ６Ｈ）、４．８６（ＡＢパターン、２Ｈ
， Ｊ＝ １ ３．Ｏ ｃｐｓ ）、５。
００（ｄ、ＩＨ、Ｊ ＝ ５．Ｏ ｃｐｓ ）、５．６
３ （ ｑ、ＩＨ，Ｊ＝５．０、９．Ｏ ｃｐｓ ）
、７．２、２（ｓ，５Ｈ）、８．９３（ｄ，Ｌ Ｈ，
Ｊ ＝ ９．Ｏ ｃｐｓ ） ｐｐｍ実施例 １６ ７−フエニルアセトアミド−３−（３’−オキソブチリ
ルオキシ）メチル−３−セフエム−４−カルボン酸４．
３２？、５−メルカプト−１−メチルＩＨ−テトラゾー
ル１．５０Ｓ’、重曹１．６８１を水５０ｍｌに溶かし
、６０℃にて５０分間反応し、冷後、反応液をｐＨｓ．
ｏに調整し、酢酸エチルにて洗浄し、続いてｐＨ２．０
まで下げ、酢酸エチルにて３回抽出し、酢酸エチル溶液
を飽和食塩水にて洗浄後、硫酸マグネシウムにて処理し
、Ｐ過後、溶媒を減圧留去した。
３ （ ｑ、ＩＨ，Ｊ＝５．０、９．Ｏ ｃｐｓ ）
、７．２、２（ｓ，５Ｈ）、８．９３（ｄ，Ｌ Ｈ，
Ｊ ＝ ９．Ｏ ｃｐｓ ） ｐｐｍ実施例 １６ ７−フエニルアセトアミド−３−（３’−オキソブチリ
ルオキシ）メチル−３−セフエム−４−カルボン酸４．
３２？、５−メルカプト−１−メチルＩＨ−テトラゾー
ル１．５０Ｓ’、重曹１．６８１を水５０ｍｌに溶かし
、６０℃にて５０分間反応し、冷後、反応液をｐＨｓ．
ｏに調整し、酢酸エチルにて洗浄し、続いてｐＨ２．０
まで下げ、酢酸エチルにて３回抽出し、酢酸エチル溶液
を飽和食塩水にて洗浄後、硫酸マグネシウムにて処理し
、Ｐ過後、溶媒を減圧留去した。
得られた残渣を酢酸エチルーエーテルから再結晶すると
、７−フエニルアセトアミド−３−（１−メチル−１Ｈ
−テトラゾー＃−５−’ｆル）チオメチル−３−セフエ
ム−４−カルボン酸４．２９ｆ（収率９６．２％）を得
た。
、７−フエニルアセトアミド−３−（１−メチル−１Ｈ
−テトラゾー＃−５−’ｆル）チオメチル−３−セフエ
ム−４−カルボン酸４．２９ｆ（収率９６．２％）を得
た。
Ｉ．Ｒ． （ＫＢｒ ） ：ＣｒｒＬ’ ３ ２ ７
０、１７８５、１７３３、１６６２、１６２８、１５４
２Ｎ， Ｍ． Ｒ． （ ｄ６−ＤＭＳＯ） ：δ３．
５５（ｓ、２Ｈ），３．６０（ｂｒ， ２Ｈ）、３．
９２（ｓ、３Ｈ）、４．２６（ｂｒ、 ２Ｈ）、５．０
０（ｄ、ＩＨ，Ｊ＝ ５．Ｏ ｃｐｓ ）、５．６ ０
（ ｑ， Ｉ Ｈ， Ｊ＝ ５．０、８．Ｏ ｃｐｓ
）、７．２３（ｓ、５Ｈ）、８．９８（ｄ、Ｉ Ｈ，
Ｊ＝８．Ｏ ｃｐｓ ） ｐｐｍ実施例 １７ ７−（Ｄ−５−（ペンズアミド）アジピンアミド｝−３
−（３’−オキンブチリルオキシ）メチル−３−セフエ
ム−４−カルボン酸５６１ｍ９、重曹２５２■、２−メ
チルチオ−５−メルカプト−１・３・４−チアジアゾー
ル２１２ｒＩｌ９を水１０ｍｌにとかし、６０℃にて５
０分間反応し、冷後、反応液を酢酸エチルにて洗浄し、
凍結乾燥し、得られた固形物を少量のメタノールに溶か
し、アセトンにて結晶を析出させ、これをｆ取し、エー
テルにて洗浄すると、７−（Ｉ）−５−（ペンズアミド
）アジピンアミド）−３−（２−メチルチオ−１・３・
４−チアジアゾール−５−イル）チオメチル−３ーセフ
エム−４−カルボン酸ジナトリウム塩６１４即を得た。
０、１７８５、１７３３、１６６２、１６２８、１５４
２Ｎ， Ｍ． Ｒ． （ ｄ６−ＤＭＳＯ） ：δ３．
５５（ｓ、２Ｈ），３．６０（ｂｒ， ２Ｈ）、３．
９２（ｓ、３Ｈ）、４．２６（ｂｒ、 ２Ｈ）、５．０
０（ｄ、ＩＨ，Ｊ＝ ５．Ｏ ｃｐｓ ）、５．６ ０
（ ｑ， Ｉ Ｈ， Ｊ＝ ５．０、８．Ｏ ｃｐｓ
）、７．２３（ｓ、５Ｈ）、８．９８（ｄ、Ｉ Ｈ，
Ｊ＝８．Ｏ ｃｐｓ ） ｐｐｍ実施例 １７ ７−（Ｄ−５−（ペンズアミド）アジピンアミド｝−３
−（３’−オキンブチリルオキシ）メチル−３−セフエ
ム−４−カルボン酸５６１ｍ９、重曹２５２■、２−メ
チルチオ−５−メルカプト−１・３・４−チアジアゾー
ル２１２ｒＩｌ９を水１０ｍｌにとかし、６０℃にて５
０分間反応し、冷後、反応液を酢酸エチルにて洗浄し、
凍結乾燥し、得られた固形物を少量のメタノールに溶か
し、アセトンにて結晶を析出させ、これをｆ取し、エー
テルにて洗浄すると、７−（Ｉ）−５−（ペンズアミド
）アジピンアミド）−３−（２−メチルチオ−１・３・
４−チアジアゾール−５−イル）チオメチル−３ーセフ
エム−４−カルボン酸ジナトリウム塩６１４即を得た。
Ｉ．Ｒ．（ＫＢｒ）：ｃｒｎ ’３４００、１７６６
、１６４０、１６００，１５３０ Ｎ．Ｍ．Ｒ．（Ｄ２０）’δ１．４ ０ 〜２．５ ５
（ ｍ、６Ｈ）、２．６８（ｓ、３Ｈ）、３．３３（
ＡＢパターン、２Ｈ， Ｊ＝１ ８．Ｏ ｃｐｓ ）
、４．１ ４（ＡＢパターン、２Ｈ， Ｊ＝ １ ４
．Ｏ ｃｐｓ ）、４．３ ０ （ｍ，ＬＨ）、５．０
１（ｄ、Ｉ Ｈ， Ｊ ＝ ４．５ ｃｐｓ ）、５
．５ ８ （ ｄ， Ｉ Ｈ， Ｊ ＝ ４．５ ｃ
ｐｓ ）、７．２５〜７．９ ５ （ ｍ， ５ Ｈ
’） ｐｐｍ実施例 １８ ７−４Ｄ−５−（ペンズアミド）アジピンアミド｝−３
−（３’−オキソブチリルオキシ）メチルー３−セフエ
ム−４−カルボン酸５６１ｍ９、重曹２５２■、５−メ
ルカプト−２−エトキシカルボニルメチル−ＩＨ−１・
３・４−｝１．１アゾール２２４ｒｎ９を水１０ｒ／ｌ
ｌに溶かし、６０℃にて５０分間反応し、冷後、実施例
１７と同様に処理すると、７−（Ｄ−５−（ペンズアミ
ド）アジピンアミド｝−３−（２−エトキシ力ルポニル
メチル−ＩＨ１・３・４−トリアゾールー５−イル）チ
オメチル−３−セフエム−４−カルボン酸ジナトリウム
塩６４２ｒｎ９を得た。
、１６４０、１６００，１５３０ Ｎ．Ｍ．Ｒ．（Ｄ２０）’δ１．４ ０ 〜２．５ ５
（ ｍ、６Ｈ）、２．６８（ｓ、３Ｈ）、３．３３（
ＡＢパターン、２Ｈ， Ｊ＝１ ８．Ｏ ｃｐｓ ）
、４．１ ４（ＡＢパターン、２Ｈ， Ｊ＝ １ ４
．Ｏ ｃｐｓ ）、４．３ ０ （ｍ，ＬＨ）、５．０
１（ｄ、Ｉ Ｈ， Ｊ ＝ ４．５ ｃｐｓ ）、５
．５ ８ （ ｄ， Ｉ Ｈ， Ｊ ＝ ４．５ ｃ
ｐｓ ）、７．２５〜７．９ ５ （ ｍ， ５ Ｈ
’） ｐｐｍ実施例 １８ ７−４Ｄ−５−（ペンズアミド）アジピンアミド｝−３
−（３’−オキソブチリルオキシ）メチルー３−セフエ
ム−４−カルボン酸５６１ｍ９、重曹２５２■、５−メ
ルカプト−２−エトキシカルボニルメチル−ＩＨ−１・
３・４−｝１．１アゾール２２４ｒｎ９を水１０ｒ／ｌ
ｌに溶かし、６０℃にて５０分間反応し、冷後、実施例
１７と同様に処理すると、７−（Ｄ−５−（ペンズアミ
ド）アジピンアミド｝−３−（２−エトキシ力ルポニル
メチル−ＩＨ１・３・４−トリアゾールー５−イル）チ
オメチル−３−セフエム−４−カルボン酸ジナトリウム
塩６４２ｒｎ９を得た。
Ｉ．Ｒ．（ＫＢｒ ）：ＣＩｆＬ ’３４００、３２８
０、１７６５、１７４５、１６４０、１６０３、１５３
５ Ｎ． Ｍ． Ｒ． （ Ｄ２ ０ ） ’δ１．２０（
ｔ、３’Ｈ，Ｊ＝８．Ｏｃｐｓ）、１．５ ０ 〜２．
５ ０ （ｍ、６Ｈ）、３．３２（ＡＢパターン、２Ｈ
， Ｊ＝１ ９．Ｏ ｃｐｓ）、３．８ ０ 〜４．
５ ０ （ ｍ、７Ｈ）、４．９５（ｄ、Ｉ Ｈ， Ｊ
＝ ４．５ ｃｐｓ ）、５．５２（ｄ、ＩＨ，Ｊ＝
４．５ ｃｐｓ ）、７．２ ０ 〜７．９ ０ （ｍ
， ５ ’ｆ｛）ｐｐｍ 実施例 １９ （１） ジクロルメタン３００ｍｌ，｝リエチルアミ
ン２７−、ジメチルアニリン１００ｍｌの混液をあらか
じめ１０℃に冷却し、７−（Ｄ−５−（フタルイミド）
アジピンアミド）−３−（１−メチル−ＩＨ−テトラゾ
ール−５−イル）チオメチル−３−セフエム−４−カル
ボン酸５０？を加えて溶解し、ついでジクロルジメチル
シラン３６ｍｌを加えた。
０、１７６５、１７４５、１６４０、１６０３、１５３
５ Ｎ． Ｍ． Ｒ． （ Ｄ２ ０ ） ’δ１．２０（
ｔ、３’Ｈ，Ｊ＝８．Ｏｃｐｓ）、１．５ ０ 〜２．
５ ０ （ｍ、６Ｈ）、３．３２（ＡＢパターン、２Ｈ
， Ｊ＝１ ９．Ｏ ｃｐｓ）、３．８ ０ 〜４．
５ ０ （ ｍ、７Ｈ）、４．９５（ｄ、Ｉ Ｈ， Ｊ
＝ ４．５ ｃｐｓ ）、５．５２（ｄ、ＩＨ，Ｊ＝
４．５ ｃｐｓ ）、７．２ ０ 〜７．９ ０ （ｍ
， ５ ’ｆ｛）ｐｐｍ 実施例 １９ （１） ジクロルメタン３００ｍｌ，｝リエチルアミ
ン２７−、ジメチルアニリン１００ｍｌの混液をあらか
じめ１０℃に冷却し、７−（Ｄ−５−（フタルイミド）
アジピンアミド）−３−（１−メチル−ＩＨ−テトラゾ
ール−５−イル）チオメチル−３−セフエム−４−カル
ボン酸５０？を加えて溶解し、ついでジクロルジメチル
シラン３６ｍｌを加えた。
この時内温は２７℃まで上昇した。
この温度で３０分間攪拌後、内温を−３５℃に冷却し、
五塩化リン３２．＝１を加えた。
五塩化リン３２．＝１を加えた。
−２５゜Ｃで４０分攪拌し、さらＫ−３５℃に冷却して
チオアセトアミド２０１を加えた。
チオアセトアミド２０１を加えた。
＝２０〜−２５℃で４０分攪拌後、−３０℃に冷却し、
メタノール２００ｍｌをゆっくり滴下した。
メタノール２００ｍｌをゆっくり滴下した。
さらに同温度で一塩化硫黄１７ｒｎｌをゆっくり滴下し
た。
た。
２０分攪拌後、水２００ｒｒｔｌを加え、ついで４０％
炭酸カリ水溶液でｐＨを３．２とし、６０分攪拌後、析
出した結晶を沢過し、水、アセトンで洗った。
炭酸カリ水溶液でｐＨを３．２とし、６０分攪拌後、析
出した結晶を沢過し、水、アセトンで洗った。
このようにして得た粗結晶をｌＯ％塩酸２３０ｍｌに懸
濁し、３０℃で１時間攪拌した。
濁し、３０℃で１時間攪拌した。
不溶物を枦過し、５〜１０℃に冷却して炭酸カリでｐＨ
３．３として１時間攪拌し、析出した結晶を沢取し、水
、アセトンで洗い、さらに五酸化リン上で乾燥し、７−
アミノー３−（１−メチルテトラゾール−５−イル）チ
オメチル−３−セフエム−４−カルボン酸１７．０１を
得た。
３．３として１時間攪拌し、析出した結晶を沢取し、水
、アセトンで洗い、さらに五酸化リン上で乾燥し、７−
アミノー３−（１−メチルテトラゾール−５−イル）チ
オメチル−３−セフエム−４−カルボン酸１７．０１を
得た。
ＩＲ（ＫＢｒ）：１７９５ＣｒｒＬ ’。
ＮＭＲ（Ｄ２０＋ＮａＨＣ０３中）：δ３．６１および
３．９ ８ （ＡＢｑ， Ｊ＝１ ８Ｈｚ、２ −ＣＨ
２）、４．２１（ｓ、テトラゾー＃−ＣＨ３）、５．２
１ （ｄ，Ｊ＝４．５Ｈｚ，６−Ｈ）、５．６ ０ （
ｄ， Ｊ＝４．５Ｈｚ ， ７−Ｈ）。
３．９ ８ （ＡＢｑ， Ｊ＝１ ８Ｈｚ、２ −ＣＨ
２）、４．２１（ｓ、テトラゾー＃−ＣＨ３）、５．２
１ （ｄ，Ｊ＝４．５Ｈｚ，６−Ｈ）、５．６ ０ （
ｄ， Ｊ＝４．５Ｈｚ ， ７−Ｈ）。
（２）ジケテン３．３１の塩化メチレン１６０ＴＬｌ溶
液に、内温を−２５から−３５℃に維持するよう冷却か
きまぜながら、塩素ガス２．８１を１００分間にわたっ
て導入しついでこの混液を同温度で３０分間かきまぜた
。
液に、内温を−２５から−３５℃に維持するよう冷却か
きまぜながら、塩素ガス２．８１を１００分間にわたっ
て導入しついでこの混液を同温度で３０分間かきまぜた
。
別に７−アミノー３（１−メチルテトラゾール−５−イ
ル）チオメチル−３−セフエム−４−カルボン酸ｉｏ．
ｏｙとジブチルアミン７．９１を塩化メチレン６０ｍｌ
に溶解し−１０℃に冷却しておき、これに上記の反応溶
液を液温が−１０から−２０℃になるよう冷却かきまぜ
ながら３０分間にわたって滴下しついでこの混液な同温
度で４０分間かきまぜた。
ル）チオメチル−３−セフエム−４−カルボン酸ｉｏ．
ｏｙとジブチルアミン７．９１を塩化メチレン６０ｍｌ
に溶解し−１０℃に冷却しておき、これに上記の反応溶
液を液温が−１０から−２０℃になるよう冷却かきまぜ
ながら３０分間にわたって滴下しついでこの混液な同温
度で４０分間かきまぜた。
この反応液を薄層クロマトグラフイーによって観察する
と、７−（４−クロルー３−オキソブチリルアミド）−
３−（１−メチルテトラゾール−５−イル）チオメチル
−３−セフエム−４−カルボン酸の存在が確認された。
と、７−（４−クロルー３−オキソブチリルアミド）−
３−（１−メチルテトラゾール−５−イル）チオメチル
−３−セフエム−４−カルボン酸の存在が確認された。
この反応液にチオ尿素４．６＝１を加えて溶解させ、内
温を徐々に１７−１９℃にまで上昇させて、この混液を
この温度でかきまぜていると結晶が析出した。
温を徐々に１７−１９℃にまで上昇させて、この混液を
この温度でかきまぜていると結晶が析出した。
この結晶を吸引沢取し、塩化メチレン３０ｍｌで洗浄後
乾燥すると２−（２−イミノー４−チアゾリンー４−イ
ル）アセタミド化合物１２，８グが得られた。
乾燥すると２−（２−イミノー４−チアゾリンー４−イ
ル）アセタミド化合物１２，８グが得られた。
ｍｐｌ７６−１８０℃（分解）。
ＩＲ（ｃ／ｒＬ’ＫＢｒ ） ： １ ７ ６ ２、
１６６２。
１６６２。
ＮＭＲ（ｄ６−ＤＭＳＯ中δｆ直）：３．３９（ｓ、Ｃ
Ｈ２ＣＯ）、３．５５および３．７ ７ （ ＡＢ（１
、Ｊ１８Ｈｚ、２−ＣＨ２）、３．９０（Ｓ、テトラゾ
ール１−ＣＨ３）、４．２１および４．３ ６ （ Ａ
ＢｑＪＪ １ ４ Ｈｚ、３−ＣＨ２）、５．０ ３
（ｄ， Ｊ５’Ｈｚ、６ −’ｆ｛ ），５．６ ６
（ ｄｄ、Ｊ９および５Ｈｚ， ７−Ｈ）、６．２３（
ｓ，チアゾール５−Ｈ）、６．２ −７．１ （ ｍ，
ＮＨ２）、８．８５ （ｄ，Ｊ９Ｈｚ，ＣＯＮＨ）。
Ｈ２ＣＯ）、３．５５および３．７ ７ （ ＡＢ（１
、Ｊ１８Ｈｚ、２−ＣＨ２）、３．９０（Ｓ、テトラゾ
ール１−ＣＨ３）、４．２１および４．３ ６ （ Ａ
ＢｑＪＪ １ ４ Ｈｚ、３−ＣＨ２）、５．０ ３
（ｄ， Ｊ５’Ｈｚ、６ −’ｆ｛ ），５．６ ６
（ ｄｄ、Ｊ９および５Ｈｚ， ７−Ｈ）、６．２３（
ｓ，チアゾール５−Ｈ）、６．２ −７．１ （ ｍ，
ＮＨ２）、８．８５ （ｄ，Ｊ９Ｈｚ，ＣＯＮＨ）。
実施例 ２０
７β一（２−チェニルアセトアミド）−３−ヒドロキシ
メチル−３−セフエム−４−カルボン酸ナトリウム塩（
３．８６ｆ）をＮ−Ｎ−ジメチルホルムアミド（２０ｒ
ｒＬｌ）に溶かし、−５゜Ｃにてトリエチルアミン（１
．４０７７１０、ジケテン（ １．５０ｍＱを加え、−
５〜０℃にて１時間反応し、反応後、氷水（２００ｍの
にあげ、４Ｎ−塩酸にてｐＨ２．０とした後、酢酸エチ
ルにて抽出し、この酢酸エチル溶液を水洗後水を加え、
５％炭酸水素ナトリウム水溶液にてｐＨ７．０とし、分
液し、水層を取り、この水溶液を濃縮後アンバーライ｝
ＸＡＤ−２カラムクロマトグラフイーに付し、水一メタ
ノールにて溶出し、凍結乾燥すると７β一（２チェニル
アセトアミド）−３−（３−オキソブチリルオキシ）メ
チル−３−セフエム−４−カルボン酸ナトリウム塩（４
．４８ｆ）が得られた。
メチル−３−セフエム−４−カルボン酸ナトリウム塩（
３．８６ｆ）をＮ−Ｎ−ジメチルホルムアミド（２０ｒ
ｒＬｌ）に溶かし、−５゜Ｃにてトリエチルアミン（１
．４０７７１０、ジケテン（ １．５０ｍＱを加え、−
５〜０℃にて１時間反応し、反応後、氷水（２００ｍの
にあげ、４Ｎ−塩酸にてｐＨ２．０とした後、酢酸エチ
ルにて抽出し、この酢酸エチル溶液を水洗後水を加え、
５％炭酸水素ナトリウム水溶液にてｐＨ７．０とし、分
液し、水層を取り、この水溶液を濃縮後アンバーライ｝
ＸＡＤ−２カラムクロマトグラフイーに付し、水一メタ
ノールにて溶出し、凍結乾燥すると７β一（２チェニル
アセトアミド）−３−（３−オキソブチリルオキシ）メ
チル−３−セフエム−４−カルボン酸ナトリウム塩（４
．４８ｆ）が得られた。
ＩＲ（ＫＢｒ ）：ｃｒｒｔ−１３３００、１７６５、
１７４５、１６７０、１６１３ ＮＭＲ（Ｄ２０）：δ２．３ １ （ ｓ， ３Ｈ）
、３．４７（ＡＢパターン、２Ｈ，Ｊ＝１ ８ ｃｐｓ
）、３．８ ５ （ ｓ、２Ｈ）、４．８８（ＡＢパ
ターン、２Ｈ， Ｊ＝ １ ３ ｃｐｓ ）、５．０８
（ｄ、ＩＨＪＪ＝５ｃｐｓ）、５．６ ０ （ ｄ，
Ｉ Ｈ％Ｊ＝５ ｃｐｓ ）、６．９ 〜７．５（ｍ
、３Ｈ）ｐｐｍ 実施例 ２１ ７β−（Ｄ一α−スルホフエニルアセタミド）３−ヒド
ロキシメチノレ−３−セフエム−４−カルボン酸ジトリ
エチルアミン塩（４８０■）をクロロホルム（５ｍのに
溶解し、ジケテン（３００ｒｎ９）を加えて室温で２時
間攪拌した。
１７４５、１６７０、１６１３ ＮＭＲ（Ｄ２０）：δ２．３ １ （ ｓ， ３Ｈ）
、３．４７（ＡＢパターン、２Ｈ，Ｊ＝１ ８ ｃｐｓ
）、３．８ ５ （ ｓ、２Ｈ）、４．８８（ＡＢパ
ターン、２Ｈ， Ｊ＝ １ ３ ｃｐｓ ）、５．０８
（ｄ、ＩＨＪＪ＝５ｃｐｓ）、５．６ ０ （ ｄ，
Ｉ Ｈ％Ｊ＝５ ｃｐｓ ）、６．９ 〜７．５（ｍ
、３Ｈ）ｐｐｍ 実施例 ２１ ７β−（Ｄ一α−スルホフエニルアセタミド）３−ヒド
ロキシメチノレ−３−セフエム−４−カルボン酸ジトリ
エチルアミン塩（４８０■）をクロロホルム（５ｍのに
溶解し、ジケテン（３００ｒｎ９）を加えて室温で２時
間攪拌した。
溶媒を留去し、残渣に水を加え、ＩＲ−１２０（Ｈ）で
脱塩した。
脱塩した。
脱塩液は１Ｎ−水酸化ナ｝ ＩＪウム塩でｐＨ５．７に
調整後、凍結乾燥した。
調整後、凍結乾燥した。
収量４００■。さらにＸＡＤ−２カラムクロマトグラフ
イーで精製し、７β一（Ｄ−α−スルホフエニルアセタ
ミド）−３−（３−オキソブチリルオキシ）メチル−３
−セフエム−４−カルボン酸ジナトリウム塩を得た。
イーで精製し、７β一（Ｄ−α−スルホフエニルアセタ
ミド）−３−（３−オキソブチリルオキシ）メチル−３
−セフエム−４−カルボン酸ジナトリウム塩を得た。
ＩＲ （ＫＢｒ ） ：ｃｍ ’ ３ ３ ０ ０、
１７６３、１７４０、１６８０、１６１０、１２１５、
１０４７ ＮＭＲ（Ｄ２０）：δ２．２７（ｓ、３Ｈ）、３．２９
（ＡＢパターン、２Ｈ， Ｊ＝１ ８ ｃｐｓ ）、
４．８４（ＡＢパターン、２Ｈ， Ｊ＝１ ３ ｃｐ
ｓ ）、５．００ （ｄ， ＬＨ， Ｊ＝５ｃｐｓ
）， ５．０７ （ｓ、ＩＨ）、５．７０（ｄ、Ｌ
Ｈ， Ｊ −＝５ ｃｐｓ ）、７．２ ５ 〜７．８
０ （ｍ、５Ｈ）実施例 ２２ ７β一（Ｄ−α−スルホフエニルアセタミド）−３−（
３−オキソブチリルオキシ）メチル−３セフエム−４−
カルボン酸ジナトリウム塩（２７８ｍ９）、ピリジン（
６０ｒｎ９）、ＫＳＣＮ（１．２ｒ）を水（０．３ＴＬ
のに溶解し、６０℃で１時間加温した。
１７６３、１７４０、１６８０、１６１０、１２１５、
１０４７ ＮＭＲ（Ｄ２０）：δ２．２７（ｓ、３Ｈ）、３．２９
（ＡＢパターン、２Ｈ， Ｊ＝１ ８ ｃｐｓ ）、
４．８４（ＡＢパターン、２Ｈ， Ｊ＝１ ３ ｃｐ
ｓ ）、５．００ （ｄ， ＬＨ， Ｊ＝５ｃｐｓ
）， ５．０７ （ｓ、ＩＨ）、５．７０（ｄ、Ｌ
Ｈ， Ｊ −＝５ ｃｐｓ ）、７．２ ５ 〜７．８
０ （ｍ、５Ｈ）実施例 ２２ ７β一（Ｄ−α−スルホフエニルアセタミド）−３−（
３−オキソブチリルオキシ）メチル−３セフエム−４−
カルボン酸ジナトリウム塩（２７８ｍ９）、ピリジン（
６０ｒｎ９）、ＫＳＣＮ（１．２ｒ）を水（０．３ＴＬ
のに溶解し、６０℃で１時間加温した。
反応液をアンバーライ｝ＸＡＤ２カラムクロマトグラフ
イーに付し、水で展開して主生成物を集め、凍結乾燥し
て得られたものをメタノールから再結晶し、７−（Ｄ−
α−スルホフエニルアセタミド）七フー３−エムー３−
ピリジニウムメチル−４−カルボキシレートナトリウム
塩を得た。
イーに付し、水で展開して主生成物を集め、凍結乾燥し
て得られたものをメタノールから再結晶し、７−（Ｄ−
α−スルホフエニルアセタミド）七フー３−エムー３−
ピリジニウムメチル−４−カルボキシレートナトリウム
塩を得た。
ＩＲ（ＫＢｒ）：ｃｍ ’ １７６０、１６６５、１
６１０ ＮＭＲ（Ｄ２０）：δ２．９７、３．３５（ＡＢパター
ン、２Ｈ， Ｊ＝１ ８ ｃｐｓ ）、５．２７、５
．４０（２Ｈ）、５．０ ７ （ ｄ， Ｌ Ｈ，
Ｊ ＝５．２ ｃｐｓ ）、５．７１（ｄ，Ｉ Ｈ，
Ｊ ＝ ５．２ ｃｐｓ ）、５．１ ０ （ ｓ１１
Ｈ）、７．４ ７ （ｍ， ５Ｈ）、８．０４、８
．５５、８、９ ０ （ ５Ｈ） 実施例 ２３ 実施例２２においてピリジンの代りにインニコチン酸ア
ミド（９０■）を用いて反応をおこない同様の処理ヲし
て７−（Ｄ−α−スルホフエニルアセタミド）七フー３
−エムー３−（４−カルバモイルピリジニウム）メチル
−４−カルボキシレートナトリウム塩が得られた。
６１０ ＮＭＲ（Ｄ２０）：δ２．９７、３．３５（ＡＢパター
ン、２Ｈ， Ｊ＝１ ８ ｃｐｓ ）、５．２７、５
．４０（２Ｈ）、５．０ ７ （ ｄ， Ｌ Ｈ，
Ｊ ＝５．２ ｃｐｓ ）、５．７１（ｄ，Ｉ Ｈ，
Ｊ ＝ ５．２ ｃｐｓ ）、５．１ ０ （ ｓ１１
Ｈ）、７．４ ７ （ｍ， ５Ｈ）、８．０４、８
．５５、８、９ ０ （ ５Ｈ） 実施例 ２３ 実施例２２においてピリジンの代りにインニコチン酸ア
ミド（９０■）を用いて反応をおこない同様の処理ヲし
て７−（Ｄ−α−スルホフエニルアセタミド）七フー３
−エムー３−（４−カルバモイルピリジニウム）メチル
−４−カルボキシレートナトリウム塩が得られた。
ＥｔＯＨ一水で再結晶し、精製した。
ｍｐｌ７５゜Ｃ（分解）
ＩＲ（ＫＢｒ ） ：ＣｒｒＬ’ １ ７ ６ ５、１
６９２、１６４５、１６１５、１０２９ ＮＭＲ（Ｄ２０）：δ２．９９、３．５６（ＡＢパター
ン、２Ｈ， Ｊ＝１ ８ ｃｐｓ ）、５． ４ ０
、５．５１ （ ２Ｈ）、５．１３（ｄ、Ｉ Ｈ， Ｊ
＝ ４．．８ ｃｐｓ ）、５．７３（ｄ，Ｉ Ｈ，
Ｊ ＝ ４．８ ｃｐｓ ）、５．１０（ｓ、ＩＨ）
、７．４０ （ｍ１ ５Ｈ）、８．３１、９．０７（４
Ｈ）ｐｐｍ 実施例 ２４ ７β一（ＩＨ−テトラゾール−１−イル）アセタミドー
３−ヒドロキシメチル−３−セフエム４−カルボン酸ト
リエチルアミン塩（４．４１’ｉｉ’）をジクロルメタ
ン（５０ｍｌ）に溶解し、室温にて｝ リエチル７ミ７
（ ０．５ １ ？ ）、ジ’；ｒテ７（１．２６ｔ
）を加え２時間反応した。
６９２、１６４５、１６１５、１０２９ ＮＭＲ（Ｄ２０）：δ２．９９、３．５６（ＡＢパター
ン、２Ｈ， Ｊ＝１ ８ ｃｐｓ ）、５． ４ ０
、５．５１ （ ２Ｈ）、５．１３（ｄ、Ｉ Ｈ， Ｊ
＝ ４．．８ ｃｐｓ ）、５．７３（ｄ，Ｉ Ｈ，
Ｊ ＝ ４．８ ｃｐｓ ）、５．１０（ｓ、ＩＨ）
、７．４０ （ｍ１ ５Ｈ）、８．３１、９．０７（４
Ｈ）ｐｐｍ 実施例 ２４ ７β一（ＩＨ−テトラゾール−１−イル）アセタミドー
３−ヒドロキシメチル−３−セフエム４−カルボン酸ト
リエチルアミン塩（４．４１’ｉｉ’）をジクロルメタ
ン（５０ｍｌ）に溶解し、室温にて｝ リエチル７ミ７
（ ０．５ １ ？ ）、ジ’；ｒテ７（１．２６ｔ
）を加え２時間反応した。
反応終了後、溶媒を減圧留去し、得られた残渣に水を加
え、ｐＨ６．０に調整後、この水溶液を酢酸エチルにて
２回洗浄し、次いで希塩酸でｐＨ２．０に下げ、酢酸エ
チルで３回抽出した。
え、ｐＨ６．０に調整後、この水溶液を酢酸エチルにて
２回洗浄し、次いで希塩酸でｐＨ２．０に下げ、酢酸エ
チルで３回抽出した。
酢酸エチル溶液を飽和食塩水にて洗浄後、硫酸マグネシ
ウムで脱水し、Ｆ過後、溶媒を減圧留去した。
ウムで脱水し、Ｆ過後、溶媒を減圧留去した。
得られた残渣にエーテルを加えると７β−（ＬＨ−テト
ラゾール−１−イル）アセタミドー３−（３−オキソブ
チリルオキシ）メチル−３−セフエム−４−カルボン酸
（４．Ｏｆ！）が得られた。
ラゾール−１−イル）アセタミドー３−（３−オキソブ
チリルオキシ）メチル−３−セフエム−４−カルボン酸
（４．Ｏｆ！）が得られた。
ＩＲ（ＫＢｒ ）：ｃｒｒＬ ’ １ ７８２、１７０
７ＮＭＲ（ｄ６−ＤＭＳＯ）：δ２．１７（ｓ、３Ｈ）
、３．５ ５ （ ｂｒｏｒｄ、２Ｈ）、３．５９（ｓ
、２Ｈ）、４．７ ８＆５．０８ （ＡＢパターン ２
Ｈ１Ｊ一１ ３ ｃｐｓ ）、ｓ．ｏ９（ｄ、ＩＨ，
Ｊ＝５ ｃｐｓ ）、５．３ ４ （ ｓ， ２Ｈ）
、５．７１（ｄｄ、 ＩＨ，Ｊ＝５＆８ｃｐｓ）、９．
２ ８ （ ｓ， Ｌ Ｈ）、９．４ ６ （ ｄ，
ＩＨ， Ｊ＝８ ｃｐｓ ）実施例 ２５ ７β−（ＩＨ−テトラゾール−１−イル）アセタミドー
３−（３−オキソブチリルオキシ）メチル−３−セフエ
ム−４−カルボン酸（４２４■）および５−メルカプト
−２−メチル−１・３・４チアジアゾール（１６０ｍ？
）に水（７ｒｒｌ０を加え、炭酸水素ナトリウムを加え
て溶解し、ｐＨを６．４に調整後６０゜Ｃで１時間加温
した。
７ＮＭＲ（ｄ６−ＤＭＳＯ）：δ２．１７（ｓ、３Ｈ）
、３．５ ５ （ ｂｒｏｒｄ、２Ｈ）、３．５９（ｓ
、２Ｈ）、４．７ ８＆５．０８ （ＡＢパターン ２
Ｈ１Ｊ一１ ３ ｃｐｓ ）、ｓ．ｏ９（ｄ、ＩＨ，
Ｊ＝５ ｃｐｓ ）、５．３ ４ （ ｓ， ２Ｈ）
、５．７１（ｄｄ、 ＩＨ，Ｊ＝５＆８ｃｐｓ）、９．
２ ８ （ ｓ， Ｌ Ｈ）、９．４ ６ （ ｄ，
ＩＨ， Ｊ＝８ ｃｐｓ ）実施例 ２５ ７β−（ＩＨ−テトラゾール−１−イル）アセタミドー
３−（３−オキソブチリルオキシ）メチル−３−セフエ
ム−４−カルボン酸（４２４■）および５−メルカプト
−２−メチル−１・３・４チアジアゾール（１６０ｍ？
）に水（７ｒｒｌ０を加え、炭酸水素ナトリウムを加え
て溶解し、ｐＨを６．４に調整後６０゜Ｃで１時間加温
した。
反応液を濃縮し、セファデツクスＬＨ−２０カラムクロ
マトグラフイーに付して精製し、凍結乾燥すると、７β
一（ＩＨ−テトラゾール−１−イル）アセタミドー３−
（２−メチル−１・３・４−チアジアゾールー５−イル
）チオメチル−３−セフエムー４−カルボン酸ナトリウ
ム塩が得られた。
マトグラフイーに付して精製し、凍結乾燥すると、７β
一（ＩＨ−テトラゾール−１−イル）アセタミドー３−
（２−メチル−１・３・４−チアジアゾールー５−イル
）チオメチル−３−セフエムー４−カルボン酸ナトリウ
ム塩が得られた。
ＮＭＲ（Ｄ２０）：δ２．７８（ｓ、３Ｈ）、３．６０
（ＡＢパターン ２Ｈ， Ｊ＝１ ８ ｃｐｓ ）、４
．２５（ＡＢパターン ２Ｈ１Ｊ＝１ ３ ｃｐｓ ）
、５．１ ２ （ ｄ， Ｉ Ｈ， Ｊ＝４．５ ｃ
ｐｓ ）、５．５ ８ （ ｓ ，２Ｈ）、５．７０（
ｄ、ＩＨ１Ｊ＝４．５ ｃｐｓ ）、９．１ ５ （
ｓ， １ ’ｆ｛）
（ＡＢパターン ２Ｈ， Ｊ＝１ ８ ｃｐｓ ）、４
．２５（ＡＢパターン ２Ｈ１Ｊ＝１ ３ ｃｐｓ ）
、５．１ ２ （ ｄ， Ｉ Ｈ， Ｊ＝４．５ ｃ
ｐｓ ）、５．５ ８ （ ｓ ，２Ｈ）、５．７０（
ｄ、ＩＨ１Ｊ＝４．５ ｃｐｓ ）、９．１ ５ （
ｓ， １ ’ｆ｛）
Claims (1)
- 【特許請求の範囲】 １ 一般式 〔式中、Ｒ１ はアシル基を示す〕で表わされる７−ア
シルアミドセファ口スポラン酸と求核性化合物とを反応
させ、その３位アセトキシ基を求核性化合物の残基で置
換して、一般式 〔式中、Ｒ２は求核性化合物の残基を示し、他は前記と
同意義〕で表わされる化合物の製造法において、７−ア
シルアミドセファロエポラン酸に代えて、一般式 〔式中、Ｒ１ は前記と同意義〕で表わされる化合物を
用いることを特徴とする方法。 ２ 一般式 〔式中、Ｒ３ぱ水素またはアシル基を示す〕で表わされ
る化合物とジケテンを反応させて、一般式〔式中、Ｒ１
はアシル基を示す〕で表わされる化合物を得、ついで求
核性化合物を反応させることを特徴とする一般式 〔式中、Ｒ２は求核性化合物の残基を示し、他は前記と
同意義〕で表わされる化合物の製造法。
Priority Applications (36)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP2315875A JPS5837316B2 (ja) | 1975-02-24 | 1975-02-24 | セフアロスポリンカゴウブツノ セイゾウホウ |
| DK044076A DK159154C (da) | 1975-02-24 | 1976-02-03 | Fremgangsmaade til fremstilling af cephalosporinderivater eller salte deraf |
| HU76TA00001415A HU173018B (hu) | 1975-02-24 | 1976-02-18 | Sposob poluchenija proizvodnykh 3-zamehhennykh cef-3-em-4-karbonovykh kislot |
| HU76TA1512A HU179598B (en) | 1975-02-24 | 1976-02-18 | Process for preparing cef-3-em-4-carboxylic acid derivatives |
| HU76TA1387A HU179070B (en) | 1975-02-24 | 1976-02-18 | Process for producing new 3-acyloxymethyl-cepheme compounds |
| FR7604820A FR2301528A1 (fr) | 1975-02-24 | 1976-02-20 | Nouveaux composes 3-acyloxymethyl-cephemes et leur procede de preparation |
| ES445348A ES445348A1 (es) | 1975-02-24 | 1976-02-20 | Un procedimiento para preparar compuestos de 3-aciloximetil-cefem. |
| DE2607064A DE2607064C2 (de) | 1975-02-24 | 1976-02-21 | Verfahren zur Herstellung von 3-Acyloxymethyl-cephem-Verbindungen |
| GB7009/76A GB1544103A (en) | 1975-02-24 | 1976-02-23 | 3-acyloxymethyl-cephem compounds |
| AT126476A AT346486B (de) | 1975-02-24 | 1976-02-23 | Verfahren zur herstellung von neuen 3- acyloxymethyl-cephem-verbindungen |
| MX924876U MX6719E (es) | 1975-02-24 | 1976-02-23 | Procedimiento para la produccion de compuestos de 3-acilometil cefem |
| NO760590A NO760590L (ja) | 1975-02-24 | 1976-02-23 | |
| AU11349/76A AU496914B2 (en) | 1975-02-24 | 1976-02-23 | 3-acyloxymethyl- cephem compounds |
| SE7602111A SE435184B (sv) | 1975-02-24 | 1976-02-23 | Nya cefalosporinderivat till anvendning som mellanprodukt for framstellning av cefalosporinderivat |
| CH218276A CH625245A5 (ja) | 1975-02-24 | 1976-02-23 | |
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1975
- 1975-02-24 JP JP2315875A patent/JPS5837316B2/ja not_active Expired
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