JPS5951554B2 - セフアロスポリン化合物の製造法 - Google Patents

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は、一般式 〔式中、Ｒ１は水素またはアシル基を、Ｒ２は求核性化
合物の残基を示す〕で表わされるセフアロスポリン化合
物の製造法に関するものである。

すなわち、・本発明は、（１）一般式〔式中、Ｘは有機
残基を示し、他は前記と同意義〕で表わされる化合物と
求核性化合物を反応させることを特徴とする一般式〔Ｉ
〕で表わされる化合物の製造法、（２） 一般式 〔式中、Ｒ３は水素またはアシル基を示す〕で表わされ
る化合物と一般式し 〔式中の記号は前記と同意義〕で表わされる化合物を反
応させて、一般式〔〕で表わされる化合物を得、ついで
求核性化合物を反応させることを特徴とする一般式〔Ｉ
〕で表わされるセフアロスポリン化合物の製造法、（３
） 一般式〔ｌ〕で表わされる化合物と一般式〔〕で表
わされる化合物を反応させることを特徴とする一般式〔
Ｉ〕で表わされる化合物の製造法である。

上記−般式〔□〕で表わされる３−ヒドロキシメチル体
は、一般には３−アセトキシメチル基を有するセフアロ
スポリンの３−アセチル基を酵素的に除去するとか、セ
フアロスポリンＣの培養における副生物より分離するこ
とにより得られているにすぎなかつたが、最近、７一（
Ｄ−５−アミノアジピンアミド）−３−ヒドロキシメチ
ル−３−セフエム一４−カルボン酸デアセチルセフアロ
スポリンＣ，ＤＣＰＣ）が醗酵培養により高単位に生産
することが可能となり（ネエイチユア杢圧１５４（１９
７３）ｖ特開昭４９−４９１）、セフアロスポリンＣと
並び、より抗菌性の高いセフアロスポリン化合物へ導く
原料として注目されるようになつてきた。

しかしながら、これまでセフアロスポラデシン酸のごと
き３−ヒドロキシメチル体の３−ハイドロキシメチル基
をアシル化することは容易なことではないとされてきた
。

例えばヘイニンゲン（Ｅ．ＶａｎＨｅｙｎｉｎｇｅｎ；
Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍり８．，２２（１９６５），Ａｄ
ｖａｎ−Ｄｒｕｇ−ＲｅＳ’１，２８（１９６８））は
セフアロスポラデシン酸の０−アシル化反応は大過剰の
アロイルクロライドの使用によつてのみ可能である（収
率３２％〜５７％）が、ケテン、脂肪族酸クロライトー
無水酢酸では、Ｏ−アシル化はされないかまたはラクト
ン環形成が起ると報告している。また、クロルヤ（Ｊ．
Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．ｌ３，ｌｌｌ４（１９７０）は０−
アシルオキシメチルセフアロスポリンを合成するためわ
ざわざ３−ハイドロキシメチル−２−セフエム体をＯ−
アシル化し、次いで３−セフエム体へ異性化させるとい
う方法を報告しているし、米国特許３５３２６９４、ペ
ルキー特許７１９７１１には、ラクトン化を防ぐためセ
フアロスポラデシン酸の４−カルボキシル基をエステル
等により保護した後に０−アシル化する方法が報告され
ているし、特開昭４７−４２７９２にはセフアロスポラ
デシン酸をアゾラードにより０−アシル化する方法が開
示されている。しかしながら、これらの方法は収率が低
かつたり、操作の手間がかかつたり、又、高価な試薬を
使用する等、工業的に有利な方法とは言えない。すなわ
ち、たとえばセフアロスポラデシン酸のエステル化反応
は、通常のエステル化手段では二重結合の転位あるいは
ラクトン化が優先し達成できない。わずかにジアゾ化合
物たとえば、ジアゾメタン、ジアゾエタン、ジフエニル
ジアゾメタン、フエニルジアゾメタンのごときもので、
メチル、エチル、ジフエニルメチル，べンジル等を導入
することは可能であるが、３位アシル化緻β−ラクタム
環の開裂、二重結合の転移等の副反応を起さずに脱エス
テル化するのは困難である。一方、セフアロスポリン化
合物の３−アセトキシメチル基を求核試薬にて置換する
反応は、反応中に原料、中間体、生成物の分解も並行し
て起るため、反応時間が長くかかることは収率低下をも
たらす（Ａ．ＢＴａｙｌＯｒＪ．Ｃｈｅｍ．ＳＯｃ．７
Ｏ２Ｏ（１９６５））ため、アセトキシ基よりも置換反
応が容易に起りやすい誘導体が望まれてきた。

本発明者らは、上記のごとき問題点を克服すべく種々の
研究を重ねた結果、アシル化剤として化合物〔〕を使用
すれば高収率にて化合物〔〕に導くことができ、この化
合物〔〕は極めて容易に求核性化合物により置換反応が
起る事実を知り、本発明を完成した。本発明によれば、
これまで困難とされてきたセフアロスポラデシン酸のＯ
−アシル化が、安価な化合物〔〕により収率よく達成さ
れ、かつこうして合成された化合物〔…〕は、３−アセ
トキシメチルセフアロスポリン類と比較し、求核性化合
物との置換反応が速やかにしかもほぼ定量的に進行する
。

本発明方法における最先の原料化合物〔ｌ〕は、一般に
発酵生産によつて容易に得られるもの、あるいはこれか
ら化学的あるいは酵素的処理により容易に導びかれるも
のが特に有利に用いられる。

従つて、Ｒ３として、水素あるいはフエニルアセチル、
フエノキシアセチル、５−アミノ−５−カルボキシブチ
リルおよびそのアミノ基またはカルボキシル基を保護し
たものが含まれるが、その他ペニシリンおよびセフアロ
スポリン誘導体の６位または７位に置換するたとえばホ
ルミル、アセチル、プロピオノイル、ヘキサノイル、プ
タノイル、ヘプタノイル、オクタノイル、シクロペンタ
ノイル等の脂肪族カルボン酸アシル基、フエニルアセチ
ル、２−チエニルアセチル、テトラゾリルチオアセチル
、テトラゾリルアセチル、シアノアセチル、フエノキシ
アセチル、アセトアセチル、４−メチルチオ−３−オキ
ソブチリル、４−カルバモイルメチルチオ−３−オキソ
ブチリル、α−フエノキシプロピオニル、α−フエノキ
シブチロイル、ｐ−ニトロフエニルアセチル、α−（２
−ピリジルオキシ）アセチル、α−（３−ピリジルオキ
シ）アセチル、α−（４−ピリジルオキシ）アセチル、
２−（２−オキソ一４−チアゾリン−４−イノ（ハ）ア
セチル、２−（２−イミノ−４−チアゾリン−４−イノ
リアセチル、４−ピリジルチオアセチル、２−（３−シ
トソン）アセチル、１−ピラゾリルアセチル、２−フリ
ルアセチル、（２−オキソ一３−メチルピリダジニノ（
ハ）チオアセチル等のモノ置換脂肪族カルボン酸アシル
基、α一カルボキシルフエニルアセチル、α−アミノフ
エニルアセチル、マンデリル、α−スルホフエニルアセ
チル、α−スルホ−（ｐ−アミノフエニノ（ハ）アセチ
ル、フエニルグリシル、１−シクロヘキセニルグリシル
、チエニルグリシル、フリルグリシル、シクロヘキサジ
エニルグリシル、α−（β−メチルスルホニルエトキシ
カルボニル）−アミノフエニルアセチルなどのジ置換脂
肪族カルボン酸アシル基、ベンゾイル、ｐ−ニトロベン
ゾイル等の芳香族アシル基、５−メチル−３−フエニル
一４−イソキサゾリルカルボニル、３−（２，６−ジク
ロロフエニル）−５−メチル−４−イソキサゾリルカル
ボニル等の異項環アシル基などであつてもよい。また、
これらのアシル基中のアミノ基または（および）カルボ
キシル基等の官能基は、適宜に保護されているものも含
まれる。たとえばアミノ基の保護基としては、たとえば
プタロール、ベンゾイル、ｐ−ニトロベンゾイル、トル
オイル、ナフトール、ｐ−Ｔｅｒｔ−ブチルベンゾイル
、ｐ−Ｔｅｒｔ−ブチルベンゼンスルホニル、フエニル
アセチル、ベンゼンスルホニル、フエノキシアセチル、
トルエンスルホニル、クロロベンゾイル等の芳香族アシ
ル基、アセチル、バレリル、カプリリノレ、ｎ−デカノ
イル、アクリロイル、ピバロイノレ、ガンファスルホニ
ル、メタンスルホニル、クロロアセチル等の脂肪族アシ
ル基、エトキシカルボニノレ、イソボルニルオキシカル
ボニル、フエニルオキシカルボニル、トリクロロエトキ
シカルボニル、ベンジルオキシカルボニル等のエステル
化されたカルボキシ基、メチルカルバモイル、フエニル
カルバモイル、ナフチルカルバモイル等カルバモイル基
もしくは同様なチオカルバモイル基等が用いられる。ま
た前記Ｒ３で示される有機残基中のカルボキシル基およ
びセフエム環の４位カルボキシル基の保護基としては、
たとえばメチル、エチル、第三級ブチル、第Ξ級アミル
、ベンジル、ｐ−ニトロベンジル、ｐ−メトキシベンジ
ル、ベンツヒトリール、１−イソダニル、フエナシル、
フエニル、ｐ−ニトロフエニル、メトキシメチル、エト
キシメチル、ベンジルオキシメチル、アセトキシメチノ
レ、ピバロイルオキシメチル、β−メ千ルスルホニルエ
チル、メチルチオメチル、トリチル、β，β，β一トリ
クロロエチル，トリメチルシリル、ジメチルシリル等の
シリル基などが用いられる。また、これらのカルボキシ
ル基はリチウム、ナトリウム、カリウム等のアルカリ金
属、マグネシウム、カルシウム等のアルカリ土類金属、
たとえばシンクロヘキシルアミン、トリエチルアミン、
ピリジン、トリブチルアミン等の種々のアミン類との無
機、有機塩となつても用いることが出来る。また、化合
物〔〕中Ｘで示される有機残基は、通常−Ｃ−０−Ｃ−
と５ないし６員環を形成しうる炭素鎖であつて、その炭
素鎖の中間に２重結合、酸素あるいは硫黄を有していて
もよく、さらにその炭素上に適宜の置換基を有していて
もよい。このような炭素鎖上の置換基としては、カルボ
キシル基、ハロゲン、ニトロ基、たとえばメチル、エチ
ル、プロピル、メチレン、エチレン等のアルキル基，ベ
ンジル、フエネチル等のアラルキル基、フエニル、トリ
ル等のアリール基、さらにはこれらが置換したヒドロキ
シ基あるいはメルカプト基（たとえばメトキシ、ｐ−ク
ロロフエニルチオなど）などが用いられる。これらの置
換基が２以上ある場合には炭素鎖と共に環を形成してい
てもよい。従つて、化合物〔〕の具体例としては、無水
マレイン酸、無水コハク酸、無水フタル酸、無水グルタ
ール酸、無水ジグリコール酸、無水チオジグリコール酸
、ｐ−クロルフエニルサクシニツクアンハイドライド、
メチレンサクシニツクアンハイドライド、３−ニトロ無
水フタル酸、無水トリメツト酸などが含まれる。化合物
〔□〕と化合物〔〕の反応は、一般に適当な不活性溶媒
の存在下で行なうのが便宜である。

繁用される溶媒は、たとえばジクロルメタン、クロロホ
ルム、ジクロルエタン，酢酸エチル、アセトニトリル、
アセトン、テトラヒドロフラン、ジメチルホルムアミド
− ジメチルアセタミド、ジオキサン、エーテルまたは
これらの混合物等である。この反応は等モル的であり、
〔Ｉ〕に対して〔〕を等モル量用いることで充分である
が、反応時間の短縮、〔〕の分解等を考慮して〔〕を過
剰に用いでもよい。反応は一般に室温から氷冷下（たと
えば−１０℃〜４０℃）好ましくは０〜３０℃で行なう
ことができ、通常、短時間（２時間以内）で進行するが
、反応温度にいくらか依存するのと、反応を完全に児了
するために通常０．５〜１５時間反応を行う。叉．必要
とあらばトリエチルアミン等のアミンを反応系中に添加
してもよιル、又、原料物質〔Ｉ〕として、アルカリ金
属塩を使用した場合、トリエチルアミンの塩酸塩等を等
モル加え、塩交換してから反応させることもできる。な
お、原料物質〔Ｉ〕が保護されていないアミノ基を有す
る場合には、本反応条件にて３位のハイドロキシ基のア
シル化と同時に、同じアシル基によりアシル化される。
かくして得られた化合物〔〕は、それ自体抗菌性を有す
るだけでなく、要すれば常法により脱アシル化したのち
、求核性化合物と容易に反応して、化合物〔Ｉ〕に導び
くことができる。

この反応に用いられる求核性化合物としては、セフアロ
スポリンの３−アセトキシ基と置換する化合物は全て用
いることができ、しかも３−アセトキシ体に比し４〜１
６倍の速さでほぼ定量的に反応が進行する。従つて、求
核性化合物としては、たとえばオキシド化されていても
よい窒素原子１個以上を含有するか、窒素以外のたとえ
ば酸素、硫黄などの原子を含んでいてもよい含窒素複素
環チオールであつて、その核上に置換基を有するものも
含まれる。このようなチオールの含窒素複素環基として
は、たとえばピリジル、Ｎ−オキシドピリジル、ピリミ
ジル、ピリダジニル、Ｎ−オキシドピリダジニル、ピラ
ゾリル、ジアゾリル、チアゾリル、１，２，３−チアジ
アゾリル、１，２，４−チアジアゾリル、１，３，４−
チ了ジアゾリル、１，２，５−チアジアゾリル、１，２
，３−オキサジアゾリル、１，２，４−オキサジアゾリ
ル、１，３，４−オキサジアゾリル、１，２，５−オキ
サジアゾリル、１，２，３−トリアゾリル、１，２，４
−トリアゾリル、ＩＨ−テトラゾリル、：リーニーー叫
一＝：：？：；，．’弄ユ水酸基、メルカプト基、アミ
ノ基、カルボキシル基、カルバモイル基、低級アルキル
基（たとえばメチル、エチル、トリクロロメチル、プロ
ピル、ィソプロピノレ、ブチル、イソブチル等）、低級
アルコキシ基（たとえばメトキシ、エトキシ、プロポキ
シ、イソプロポキシ、ブトキシ等）、ハロゲニ伸二′．
′，′．′Ｊｊ′！ｉ〒咄，丁：素価基を介して種々の
置換基を有するものが用いられる。

多価基が低級アルキレン基である場合には、この置換分
は水酸入メルカプト基、アミノ基、モルホリノ基、カル
ボキシル基、スルホ基、カルバモイル基、アルコキシカ
ルボニル基、低級アルキルカルバモイル基、アルコキシ
基、アルキルチオ基、アルキルスルホニル基、アシロキ
シ基、モＪ嚇−；：ニ：！：評−＝″．′．工＝＝ニ：
↓？丁紳喘τ静 る場合には、さらにカルボキシル人アルコキシカルボニ
ル基、アシル基、カルバモイル基、低級アルキルカルバ
モイル基等の置換分が直結していてもよい。

具体的には、たとえばカルボキシメチル、カルバモイル
メチル、Ｎ一低級アルキルカルバモイルメチル（例えば
Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバモイルメチノ（へ）、ハイドロ
キシ低級アルキル（例えばハイドロキシメチル， ２−
ハイドロキシエチル）、アシルオキシ低級アルキル（例
えばアセトキシメチル、２−アセトキシエチル）、アル
コキシカルボニルメチル（例えばメトキシカルボニルメ
チル、ヘキシルオキシカルボニルメチル、オクチルオキ
シカルボニルメチル）、メチルチオメ゛チル、メチルス
ルホニルメチル、Ｎ一低級アルキルアミノ低級アルキル
（例えばＮ，Ｎ−ジメチルアミノメチル、Ｎ，Ｎ−ジメ
チルアミノエチル、Ｎ，Ｎ，Ｎ−トリメチルアンモニウ
ムエチル）、モルホリノメチルなどの置換アルキル基、
低級アルキルアミノ（例えばメチルアミノ）、スルホ低
級アルキルアミノ（例えば２−スルホエチルアミノ）、
ハイドロキシ低級アルキルアミノ（例えばハイドロキシ
エチルアミノ）、低級アルキルアミノ低級アルキルアミ
ノ（例えば２−ジメチルアミノエチルアミノ、２−トリ
メチルアンモニウムエチルアミノ）、アシルアミノ（例
えばアセチルアミノ）、２−ジメチルアミノアセチルア
ミ人 ２−トリメチルアンモニウムアセチルアミノ、低
級アルコキシカルボニルアミノ（例えばメトキシカルボ
ニルアミノ）などの置換アミノ基、メチルチオ、２−ハ
イドロキシエチルチオ、２−アシルオキシエチルチオ（
例えば２−アセトキシエチルチオ、２−フエニルアセト
キシエチルチオ、２−カプロイルオキシエチルチオ）、
カルボキシメチルチオ、アルコキシカルボニルメチルチ
オ（例えばメトキシカルボニルメチルチオ、ヘキシルオ
キシカルボニルメチルチオ）、カルバモイルメチルチオ
、Ｎ−低級アルキルカルバモイルメチルチオ（例えばＮ
，Ｎ−ジメチルカルバモイルメチルチオ）、アセチルメ
チルチオ、Ｎ一低級アルキルアミノ低級アルキルチオ（
例えば２−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノエチルチオ、２−Ｎ
，Ｎ，Ｎ−トリメチルアンモニウムエチルチオ）、モル
ホリノカルボニルメチルチオ、２−スル味エチルチオな
どの置換チオ基があげられる。具体的には、たとえばテ
トラゾールチオール、メチルテトラゾールチオール、フ
エニールテトラゾールチオール、メチルチアジアゾール
チオール、ハイドロキシエチルチオチアジアゾールチオ
ール、メチルチオチアジアゾールチオール、チアジアゾ
ールチオール、カルバモイルアミノチアジアゾール、カ
ルバモイルメチルチオチアジアゾール、チアゾールチオ
ール、メチル千アゾールチオール、カルボキシメチルチ
アゾールチオール、トリアゾールチオール、ジメチルト
リアゾールチオール、ピラゾールチオール、エトキシカ
ルボニルメチルトリアゾールチオール、イミダゾールチ
オール、メチルオキサジアゾールチオールピリジンチオ
ール、ピリミジンチオール、メチルビリダジンチオール
、トリアジンチオール等の複素環チオールがある。その
他、メタンチオール、エタンチオール、チオフエノール
等の脂肪族、芳香族チオール、チオ尿素、Ｎ−メチルチ
オ尿素、Ｎ−メチル−Ｎ′−ピリジルチオ尿素等、チオ
尿素誘導体、チオセミカルバジツト―チオアセトアミド
、チオベンズアミド等のチオアミド誘導へチオ硫酸ナト
リウム、アジ化ナトリウムなど、さらにはたとえばピリ
ジン、キノリン、ピコリン、ニコチン酸、ニコチン酸ア
ミド、イソニコチン酸アミド，イソニコチン酸ヒドラジ
ド、ｍ−ブロモピリジン、ピリジンスルホン酸、ピリジ
ン−ｍ−カルビノール（３−ヒドロキシメチルピリジン
）、ピリジンアルデヒド、キノリン、イソキノリン等の
ピリジン誘導体、ピラジン、ピラジン酸アミド（２−カ
ルバモイルピラジン）、ピリダジン、ピリミジン、イミ
ダゾール、１−メチルイミダゾール等の含窒素複素環化
合物などが用いられる。これらの求核性化合物と化合物
〔〕との置換反応は通常溶媒中で行なわれる。溶媒とし
ては、水が最も繁用されるが、反応に関与しない親水性
有機溶媒、たとえばアセトン、テトラヒドロフラン、ジ
メチルホルムアミド、メタノール、エタノール、ジメチ
ルスルホキサイド等の反応に関与しない極性の高い溶媒
と水との混合溶媒のごとき水性溶媒が好んで用いられる
。化合物〔Ｉ〕は、遊離であつてもよいが、たとえばナ
トリウム、カリウムなどのアルカリ金属塩、トリエチル
アミン、トリメチルアミンなどの有機アミン塩として反
応に供するのが適当である。求核性化合物も遊離または
アルカリ金属塩．有機アミン塩等として反応に供せられ
る。反応に使用される求核性化合物の量は、化合物〔〕
に対し、１当量以上が適当である。反応は求核性化合物
及び化合物〔〕の種類によつて最適…は異なるが，−般
的に弱酸性ないし弱アルカリ性で行うのが望ましい。反
応温度は特に限定されないが、４０℃〜７０℃が好まし
い。反応時間は反応温度、聞、その他に依存するため特
に限定されないが、大体６０℃にて３０分から２時間で
反応は完了する。また反応液中に、リチウム、ナトリウ
ム、カリウム、アンモニウム等の塩化物、臭化物、沃化
物、チオシアン化物、硝酸塩等の無機塩を添加して反応
を行つてもよい。かくして得られたセフアロスポリン化
合物〔Ｉ〕．は、公知の手段たとえば、溶媒抽出、液性
変換、転溶、蒸留、晶出、再結晶、クロマトグラフイ一
などによつて単離精製することができ、遊離のまま、ま
たはその塩、あるいは種々のエステルとして、それ自体
抗菌性物質として用いられるものもあるが、より強力な
抗菌性物質を製造するための原料化合物としても有用で
ある。たとえば、セフアロスポリン化合物〔１〕を、そ
れ自体公知の方法（たとえば特公昭４１−１３８６２、
同４５−４０８９９、特開昭４７−３４３８７、米国特
許３６３２５７８号などに記載の方法）などにより７位
アシル基を切断し．４−ハロゲソ一 ３ −オキソブチ
リルハロゲニドを反応させて４−ハロゲノ一 ３ −オ
キソブチルアミド体とし、ついでチオ尿素を反応させる
ことによつて、７一〔２ −（ ２ −イミノ− ４
−チアゾリン−４−ィル）アセタミド〕体に導びくこと
ができ、この化合物は３位置換基の種類によつて多少異
なるが、いずれもすぐれた抗菌性を示し、たとえば３位
が１−メチルテトラゾール− ５ −イルーチオメチル
基であるものなどは特に有用であつて、セフアゾリンの
約に量でほぼ同等の効果が期待できる。

実施例 １ ７β−（ ２ −チエニルアセタミド）− ３ −（
３−カルボキシプロピオニルオキシ）メチル−３−セフ
エム一４−カルボン酸：７β−（２−チエニルアセタミ
ド）− ３ −ヒドロキシメチル−３−セフエム一４−
カルボン酸トリエチルアミン塩（４．５５Ｖ）をジクロ
ルメタン（３０ゴ）に溶解し、これに無水コハク酸（
１．５０ｙ）を加え、室温で２時間かきまぜた。

ジクロルメタンを留去し、残渣に３％リン酸水溶液（１
００ゴ）を加え、酢酸エチル（１５０ｇＬｉ）で抽出し
、酢酸エチル層を飽和食塩水（１００ゴ×２で洗浄、乾
燥（硫酸マグネシウム上）し、減圧濃縮し、エーテルを
加えると粉末が得られた。この粉末を濾取し、エーテル
洗浄後五酸化リン上で減圧乾燥すると、７β−（ ２
−チエニルアセタミド）− ３ −（ ３ −カルボキ
シプロピオニルオキシ）メチル− ３−セフエム一 ４
−カルボン酸（ ４．００ｆ７）が得られた。ＩＲ（
ＫＢｒ，ｃｎＬ−１ ）：１７８２（β−ラクタム）１
７３３（−ＣＯ２Ｈ）ＮＭＲ（Ｄ６−ＤＭＳＯ）： δ２．５０（４Ｈ，−ＣＯ（ＣＨ２）２−），３．４０
＆３．６３（ ２Ｈ，ＡＢｑ，Ｊ＝１８Ｈｚ，２−ＣＨ
２），３．７５（ ２Ｈ，ｓ，−ＣＨ２ＣＯＮＨ−），
４．７１＆５．０７（ ２Ｈ，ＡＢｑ，Ｊ＝１３Ｈｚ，
３−ＣＨ２），５．０７（ＩＨ，ｄ，Ｊ＝５Ｈｚ，６−
Ｈ），５．６８（ ＩＨ，ｄｄ，Ｊ＝５＆：゛；（：袖
：：゛−リ：；゜：：Ｒ゜’実施例 ２ ７β−（ ２ −チエニルアセタミド）− ３ −（
２−カルボキシベンゾイルオキシ）メチル−３ーセフエ
ム一 ４ −カルボン酸：７β−（ ２ −チエニルア
セタミド）−３−ヒトロキシメチル一３−セフエム一４
−カルボン酸トリエチルアミン塩（３．６０ｔ）をジク
ロルメタン（２５ａ）に溶解し、これに無水フタル酸（
１．８０Ｖ）を加え、室温で２時間かきまぜた。

反応終了後実施例１に準じて処理し、７β−（２−チエ
ニルアセタミド）−３−（２−カルボキシベンゾイルオ
キシ）メチル−３−セフエム一４−カルボン酸（３．４
４ｆ）が得られた。ＩＲ（ＫＢｒ）：１７７７，１７２
４，１６５０（肩）Ｃｍ−１ＮＭＲ（Ｄ６−ＤＭＳＯ）
：δ３．５０＆３．７０（２Ｈ，ＡＢｑ，Ｊ＝１８Ｈｚ
，２−ＣＨ２），３７７（２Ｈ，ｓ，−ＣＨ２ＣＯ−）
，４．９１＆５．２９（２Ｈ，ＡＢｑ，Ｊ＝１３Ｈｚ，
３−ＣＨ２），５．１０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５Ｈｚ，６−
Ｈ），５．７０（１Ｈ，゛Ｒｌｊこ７：↑：電；：Ａ丁
？１？ｉ：JメF１：リリ：Φ：Ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，−ＣＯ
ＮＨ−）実施例 ３ ７β−マンデリルアミド一３−（３−カルボキシプロピ
オニルオキシ）メチル−３−セフエム一４−カルボン酸
：７β−マンデルアミド一３−ヒドロキシメチル−３−
セフエム一４−カルボン酸トリエチルアミン塩（４．６
５ｔ）をジクロルメタン（４０ｍ０に溶解し、これに無
水コハク酸（１．５０Ｖ）を加え、室温で１時間半かき
まぜた。

反応終了後、実施例１と同様に処理して、７β−マンデ
リルアミド一３−（３−カルボキシプロピオニルオキシ
）メチル−３−セフエム一４−カルボン酸（４．４５Ｖ
）が得られた。ＩＲ（ＫＢｒ）：１７７６，１７３７，
１６８４（肩）儂−１ＮＭＲ（Ｄ，−ＤＭＳＯ）：δ２
．４８（４Ｈ，−ＣＯ（ＣＨ２）２−），３３〜３．７
（２Ｈ，２−ＣＨ２），４．６９＆５．０３（２Ｈ，Ａ
Ｂｑ，！マリ：中？：ｊ二：讐；１１轟９？（１Ｈ，ｄ
ｄ，Ｊ＝５＆８Ｈｚ，７−Ｈ），７．３５（５Ｈ，（２
７−），９．３１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８ＨＺ，一ＣＯＮＨ
−）実施例 ４ ７β一（２−チエニルアセタミド）−３−（４ーカルボ
キシブチリルオキシ）メチル−３−セフエム一４−カル
ボン酸ジナトリウムリ７β−（２−チエニルアセタミド
）−３−ヒドロキシメチル−３−セフエム一４−カルボ
ン酸トリエチルアミン塩（０．６８ｒ）をジクロルメタ
ン（７ｍ１）に溶解し、これに無水グルタル酸（０．３
４ｔ）を加え、室温で２問間半かきまぜた。

ジクロルメタンを留去し、残渣に３％リン酸水溶液（１
５ｄ）を加え、酢酸エチル（２５ゴ）で抽出、酢酸エチ
ル層を飽和食塩水（１５ｄ×２）で洗浄、乾燥（硫酸マ
グネシウム上）後、２Ｎ２−エチルヘキサン酸ナトリウ
ムイソプロピルアルコール溶液（１．５０ｍ１）を滴下
すると、粉末が得られた。この粉末を淵取し、酢酸エチ
ル、エーテルで洗浄後、五酸化リン上で減圧乾燥すると
、７β−（２−チエニルアセタミド）−３−（４−カル
ボキシブチリルオキシ）メチル−３−セフエム一４−カ
ルボン酸ジナトリウム（０．４２７）が得られた。ＩＲ
（ＫＢｒ）：１７６０，１７３６（肩），１６６１，１
６０９０ｍ−１ＮＭＲ（Ｄ２Ｏ）： δ１．９０（２Ｈ，−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−），２２８
（４Ｈ，一９ｂＣＨ２ｑｂ−），３．２１＆３．６１（
２Ｈ，ＡＢｑ，Ｊ＝１８Ｈｚ，２−ＣＨ２），３．７８
（２Ｈ，ｓ，ワ臘−），４．４〜４．９（２Ｈ，３−Ｃ
Ｈ２），４．９８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５Ｈｚ，６−Ｈ），
５．６０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５Ｈｚ，７−Ｈ），６．９５
＆７．２８（３Ｈ，実施１臂；゛）７β−〔Ｄ−５−（
ｐ−ｔ−ブチルベンズアミド）−５−カルボキシバレリ
ルアミド〕−３−（３−カルボキシプロピオニルオキシ
）メチル−３−セフエム一４−カルボン酸：７β−〔Ｄ
−５−（ｐ−ｔ−ブチルベンズアミド）−５−カルボキ
シバレリルアミド〕−３−ヒドロキシメチル−３−セフ
エム一４−カルボン酸ジトリエチルアミン塩（７．３５
Ｖ）をジメチルホルムアミド（５０ａ）に溶解し、これ
に無水コハク酸（１．５０ｒ）を加え、室温で３０分か
きまぜた。

反応終了後、３％リン酸水溶液（２５０ｍ１）を加え、
酢酸エチル（５００ｄ）で抽出し、酢酸エチル層を水洗
（２５０ｍ１×２）、乾燥（硫酸マグネシウム上）、減
圧濃縮しエーテルを加えると粉末が得られた。この粉末
を淵取し、エーテルで洗浄後、五酸化リン上で減圧乾燥
すると、７β−〔Ｄ−５−（ｐ−ｔ−ブチルベンズアミ
ド）−５−カルボキシバレリルアミド〕−３−（３−カ
ルボキシプローピオニルオキシ）メチル−３−セフエム
一４−カルボン酸（６．２０ｆ）が得られた。ＩＲ（Ｋ
Ｂｒ）：１７７９，１７３２，１６４０ｃ！ｎ−１ＮＭ
Ｒ（ Ｄ６−ＤＭＳＯ）：δ１．２８（９Ｈ，ｓ，０）
，１．７３＆２２４（６Ｈ，−（ＣＨ２）「），２．５
０（ ４Ｈ，−ＣＯＣＨ２ＣＨｅＣＣ｝−），３．３８
＆３．６３（２Ｈ，ＡＢｑ，Ｊ＝１８Ｈｚ，２−ＣＨ２
），４．３７（ＩＨ，一狙−ＮＨ−），４．７１＆５．
０６（２Ｈ，ＡＢｑ，Ｊ＝１３Ｈｚ，３−ＣＨ２）５．
０４（ＩＨ，ｄ，Ｊ二５Ｈｚ，６−Ｈ），５．６６（Ｉ
Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝５＆８Ｈｚ，７−Ｈ），７．４４＆７．
８１（４Ｈ０），８４３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，０Ｃ
０ＮＨ−），８．８０（ＩＨ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，一ＣＯ
ＮＨ−）実施例 ６ ７β−〔Ｄ − ５ − ｐ − ｔ −ブチルベンズ
アミドつ− ５ −カルボキシバレリルアミド〕− ３
−（ ２−カルボキシベンゾイルオキシ）メチル−
３ −セフエム一 ４ −カルボン酸：７β−〔Ｊ）−
５−（ｐ−ｔ−ブチルベンズアミド）− ５ −カルボ
キシバレリルアミド〕−３−ヒドロキシメチル− ３
−セフエム一 ４ −カルボン酸ジトリエチルアミン塩
（７３５ｙ）をジメ千ルホルムアミド（５０“）に溶解
し、これに無水フタル酸（ １．６３ｆ７）を加え、室
温で３０分かきまぜた。

反応終了後実施例５と同様に処理して、７β−〔Ｄ −
５ −（ ｐ − ｔ −ブチルベンズアミド）−５
−カルボキシバレリルアミド〕− ３ −（ ２ −カ
ルボキシベンゾイルオキシ）メチル−３−セフエム一
４．一カルボン酸（ ６．７０ｆ７）が得られた。ＩＲ
（ＫＢｒ）：１７８４，１７２６，１６４２ｃ！ｎ−１
ＮＭＲ（ Ｄ６−ＤＭＳＯ）：δ１２７（ ９Ｈ，ｓ，
゜），１．７２＆２．２２（６Ｈ，−（ＣＨ２）３ −
），３．４６＆ ３．７１（ ２Ｈ，ＡＢｑ，Ｊ＝１８
Ｈｚ，２−ＣＨ２），４３７（ＩＨ，−ＣＨ−），４．
８９＆５．２７（２Ｈ，ＡＢｑ，Ｊ＝１３Ｈｚ，１〜Ｎ
Ｈ ３−ＣＨ，）５．０８（ＩＨ，ｄ，Ｊ＝５Ｈｚ，６−Ｈ
），５．６７（ ＩＨ，ｄｄ，Ｊ＝５＆８Ｈｚ，７−Ｈ
），７．４３１＆７８１（４Ｈ，゜），７６２（４Ｈ，
《》→８．４２（ＩＨ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，−Ｃ世但ＣＯ
−），８．８０（ＩＨ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，−ＣＯＮト）
実施例 ７７β−〔Ｉ）− ５ −（ ｐ − ｔ −
ブチルベンズアミド）−５−カルボキシバレリルアミド
〕−３−（３−カルボキシアクリロイルオキシ）メチル
− ３ −セフエム一 ４ −カルボン酸：７β−〔Ｄ
− ５ −（ ｐ − ｔ −ブチルベンズアミド）
− ５ −カルボキシバレリルアミド〕− ３ −ヒド
ロキシメチル− ３ −セフエム一４−カルボン酸ジト
リエチルアミン塩（ ７．３５ｙ）をジメチルホルムア
ミド（５０ゴ）に溶解し、これに無水マレイン酸（ １
．４９Ｖ）を加え、室温で３０分かきまぜた。

反応終了後、実施例５と同様に処理Ｉて、７β−〔Ｄ
− ５ −（ ｐ − ｔ −ブチルベンズアミド）−
５ −カルボキシバレリルアミド〕− ３ −（ ３
−カルボキシアクリロイルオキシ）メチル−３−セフ
エム一４−カルボン酸（ ６．０５ｙ）が得られた。工
Ｒ（ＫＢｒ）：１７８０，１７２７，１６４０：ＣＴｎ
−１ＮＭＲ（ Ｄ６−ＤＭＳＯ）：δ１．３２（９Ｈ，
ｓ，゜−），１．７７＆２．２６（６Ｈ，−（ＣＨ２）
３−），３．４１＆３．６５（２Ｈ，ＡＢｑ，＝１８Ｈ
ｚ，２−ＣＨ２），４．３７（ＩＨ，−ＣＨ−），ＮＨ
４．８Ｏ＆５．１６（２Ｈ，ＡＢｑ，Ｊ＝１３Ｈｚ，３
−ＣＨ２），５．０２（ ＩＨ，ｄ，Ｊ＝５Ｈｚ，６−
Ｈ），５．６６（ＩＨ，ｄｄ，Ｊ＝５＆８Ｈｚ，７−Ｈ
），６．３４（２Ｈ，−ＣＨ：ＣＨ−），７．４４＆７
８２（４Ｈ，０），８．４０（ＩＨ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，
−Ｃ世担ＣＯ−），８．８０（ ＩＨ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ
，−ＣＯＮＨ−）実施例 ８ ７β−〔Ｄ − ５ −（ ｐ − ｔ −ブチルベン
ズアミド）− ５ −カルボキシバレリルアミド〕−
３ −〔３−カルボキシ−３（または２）（ｐ−クロル
フエエニルチオ）プロピオニルオキシ〕メチル− ３
−セフエム一４−カルボン酸：７β−〔Ｄ − ５ −
（ ｐ − ｔ −ブチルベンズアミド）−５−カルボ
キシバレリルアミド〕−３−ヒ 一ドロキシメチル一３
−セフエム一４−カルボン酸ジトリエチルアミン塩（
１．４７ｆ７）をジクロルメタン（ ２０？！ＬＩ！）
に溶解し、これにｐ−クロルフエニルチオサクシニツク
アンハイドライド（０．５１ｙ）を加え、室温で１時間
かきまぜた。

反応終了後、実施例１に準じて処理し、７β−〔Ｄ−５
−（ｐ− ｔ −ブ千ルベンズアミド）− ５ −カル
ボキシバレリルアミド〕−３−〔３−カルボキシ−３（
または２）−（ ｐ −クロルフエニルチオ）プロピオ
ニルオキシ〕メチル−３−セフエム一４−カルボン酸（
１．５０ｙ）が得られた。実施例 ９ ７β−（Ｄ−５−フタルイミド−５−カルボキシバレリ
ルアミド）−３−（３−カルボキシプロピオニルオキシ
）メチル−３−セフエム一４−カルボン酸：７β−（Ｄ
−５−フタルイミド−５−カルボキシバレリルアミド）
−３−ヒドロキシメチル−３一セフエム一４−カルボン
酸ジトリエチルアミン塩（７．０５ｙ）をジクロルメタ
ン（５０ｄ）に溶解し、これに無水コハク酸（１．５０
７）を加え、室温で１時間半かきまぜた。

反応終了後、実施例１に準じて処理すると７β−（Ｄ−
５−フタルイミド−５−カルボキシバレリルアミド）−
３一（３−カルボキシプロピオニルオキシ）メチル一３
−セフエム一４−カルボン酸（５．４３ｔ）が得られた
。実施例 １０ ７β−（Ｄ−５−フタルイミド−５−カルボキシバレリ
ルアミド）−３−（２−カルボキシベンゾイルオキシ）
メチル−３−セフエム一４−カルボン酸：７β−（Ｄ−
５−フタルイミデ一５−カルボキシバレリルアミド）−
３−ヒドロキシメチル−３−セフエム一４−カルボン酸
ジトリエチルアミン塩（７０５Ｖ）をジクロルメタン（
５０ｍ１）に溶解し、これに無水フタル酸（２．２２ｆ
）を加え、１時間半室温でかきまぜた。

反応終了後、実施例１に準じて処理して、７β−（Ｄ−
５−フタルイミド−５−カルボキシバレリルアミド）−
３一（２−カルボキシベンゾイルオキシ）メチル−３−
セフエム一４−カルボン酸（６，３９ｆ）が得られた。
実施例 １１ ７β−〔Ｄ−５−（ｐ−ｔ−ブチルベンズアミド）−５
−カルボキシバレリルアミド〕−３一′（１−メチル−
１｛１−テトラゾール−５−イノレ）チオメチル−３−
セフエム一４−カルボン酸：７β−〔Ｄ−５−（ｐ−ｔ
−ブチルベンズアミド）−５−カルボキシバレリルアミ
ド〕−３一（３−カルボキシプロピオニルオキシ）メチ
ル一３−セフエム一４−カルボン酸（゛１．２７７），
５−メルカプト−１−メ千ル一１Ｈ−テトラゾール（０
．２５Ｖ）、炭酸水素ナトリウム（０．６８ｙ）を水（
１２７ｎ１）に溶解し、６０℃で１時間半かきまぜた。

反応液を室温に戻し４％リン酸水溶液（３０ｄ）を加え
、酢酸エチル（６０ｄ）で抽出し、酢酸エチル層を飽和
食塩水（４０ｄ×２）で洗浄、乾燥（硫酸マグネシウム
上）、減圧濃縮後エーテルを加えると粉末が得られた。
この粉末を淵取し、エーテル洗浄後、五酸化リン上で減
圧乾燥すると、７β−〔Ｄ−５−（ｐ−ｔ−ブチルベン
ズアミド）−５−カルボキシバレリルアミド〕−３−（
１−メチル−１Ｈ−テトラゾール−５ーイル）チオメチ
ル−３−セフエム一４−カルボン酸（１．０２？）が得
られた。実施例 １２ ７β−〔Ｄ−５−（ｐ−ｔ−ブチルベンズアミド）−５
−カルボキシバレリルアミド〕−３−（１−メチル−１
Ｈ−テトラゾール−５−イル）チオメチル−３−セフエ
ム一４−カルボン酸：７β−〔Ｄ−５−（ｐ−ｔ−ブチ
ルベンズアミド）−５−カルボキシバレリルアミド〕−
３−（３−カルボキシアクリロイルオキシ）メチル一３
−セフエム一４−カルボン酸（１．２６ｆ７），５−メ
ルカプト−１−メチル−１Ｈ−テトラゾール（０．２５
ｆ７）、炭酸水素ナトリウム（０．６８ｔ）を水（１２
ｍ０に溶解し、６０℃で２時間かきまぜた。

反応終了後、実施例１１に従つて処理して、７β−〔Ｄ
−５−（ｐ−ｔ−ブチルベンズアミドう一５−カルボキ
シバレリルアミド〕−３−（１−メチル−１Ｈ−テトラ
ゾール−５−イル）チオメチル−３−セフエム一４−カ
ルボン酸（０．８８ｒ）が得られた。ＩＲ（ＫＢｒ），
ＮＭＲ（Ｄ６−ＤＭＳＯ）ともに、実施例１１で得られ
たものと一致した。

実施例 １３ ７β−〔Ｄ−５−（ｐ−ｔ−ブチルベンズアミド）−５
−カルボキシバレリルアミド〕−３−（１−メチル−１
Ｈ−テトラゾール−５−イル）チオメチル−３−セフエ
ム一４−カルボン酸：７β−〔Ｄ−５−（ｐ−ｔ−ブチ
ルベンズアミド）−５−カルボキシバレリルアミド〕−
３−（２−カルボキシベンゾイルオキシ）メチル−３−
セフエム一４−カルボン酸（１．３６Ｐ），５ーメルカ
プト−１−メチル−１Ｈ−テトラゾール（０．２５７）
、炭酸水素ナトリウム（０．６８Ｖ）を水（１２ｍ１）
に溶解し、６０℃で２時間かきまぜた。

反応終了後、実施例１１と同様に処理して、７β−〔Ｄ
−５−（ｐ−ｔ−ブチルベンズアミドう−５−カルボキ
シバレリルアミド〕−３−（１−メチル−１Ｈ−テトラ
ゾール−５−イル）チオメチル−３−セフエム一４−カ
ルボン酸（０．９７ｔ）が得られた。Ｒ（ＫＢｒ），Ｎ
ＭＲ（Ｄ６−ＤＭＳＯ）ともに実施例１１で得られたも
のと一致した。

実施例 １４ ７β−〔Ｄ−５−（ｐ−ｔ−ブチルベンズアミド）−５
−カルボキシバレリルアミド〕−３−（１−メチル−１
Ｈ−テトラゾール−５−イル）チオメチル−３−セフエ
ム一４−カルボン酸：７β−〔Ｄ−５−（ｐ−ｔ−ブチ
ルベンズアミド）−５−カルボキシバレリルアミド〕−
３−〔３−カルボキシ−３（または２）−（ｐ−クロル
フエニルチオ）プロピオニルオキシ〕メチル一３−セフ
エム一４−カルボン酸（１．５５ｙ）、５ーメルカプト
−１−メチル−１Ｈ−テトラゾール（０．２５７）、炭
酸水素ナトリウム（０．６８Ｖ）を水（１２Ｔｎ１）に
溶解し、６０℃で１時間半かきまぜた。

反応終了後、実施例１１と同様に処理すると、７β−〔
Ｄ−５−（ｐ−ｔ−ブチルベンズアミド）−５−カルボ
キシバレリルアミド〕−３−（１−メチル−１Ｈ−テト
ラゾール−５−イル）チオメチル−３−セフエム一４−
カルボン酸（０．９９ｙ）が得られた。ＩＲ（ＫＢｒ）
，ＮＭＲ（Ｄ６−ＤＭＳＯ）ともに、実施例１１で得ら
れたものと一致した。

実施例 １５ ７β−（Ｄ−５−フタルイミド−５−カルボキシバレリ
ルアミド）−３−（１−メチル−１Ｈ−テトラゾール−
５−イル）チオメチル−３−セフエム一４−カルボン酸
：７β一（Ｄ−５−フタルイミド−５−カルボキシバレ
リルアミド）−３−（３−カルボキシプロピオニルオキ
シ）メチル−３−セフエム一４−カルボン酸（１．２１
Ｖ），５−メルカプト−１−メチル−１Ｈ−テトラゾー
ル（０．２５Ｖ）、炭酸水素ナトリウム（０．６８Ｖ）
を水（１２ｄ）に溶解し、６０℃で１時間半かきませた
。

反応終了後、実施例１１に従つて処理して、７β一（Ｄ
−５−フタルイミド−５−カルボキシバレリルアミド）
−３−（１−メチル−１Ｈ−テトラゾール−５ーイル）
チオメチル−３−セフエム一４−カルボン酸（１．００
Ｖ）が得られた。実施例 １６ ７β−（Ｄ＝５−フタルイミド−５−カルボキシバレリ
ルアミド）−３−（１−メチル−１Ｈーテトラゾール−
５−イル）チオメチル−３−セフエム一４−カルボン酸
：７β−（Ｄ−５−フタルイミド−５−カルボキシバレ
リルアミド）−３−（２−カルボキシベンゾイルオキシ
）メチル−３−セフエム一４−カルボン酸（１．３０ｒ
），５−メルカプト−１−メチル−１Ｈ−テトラゾール
（０．２５Ｖ）、炭酸水素ナトリウム（０．６８７）を
水（１２ｍ１）に溶解し、６０℃で１時間半かきまぜた
。

反応終了後、実施例１５と同様に処理して、７β−（Ｄ
−５−フタルイミド−５−カルボキシバレリルアミド）
−３一（１−メチル−１Ｈ−テトラゾール−５−イル）
チオメチル−３−セフエム一４−カルボン酸（０．９４
ｉ）が得られた。ＩＲ（ＫＢｒ），ＮＭＲ（Ｄ６−ＤＭ
ＳＯ）ともに実施例１５で得られたものと一致した。

実施例 １７ ７β−（２−チエニルアセタミド）−３−（３−カルボ
キシアクリロイルオキシ）メチル−３ーセフエム一４−
カルボン酸：実施例１に準じて合成した。

ＩＲ（ＫＢｒ）：１７８０，１７２５，１６３８ｃｍ−
！ＮＭＲ（Ｄ６−ＤＭＳＯ）：実施例 １８ ７β一〔Ｄ−５−（ｐ−ｔ−ブチルベンズアミド）−５
−カルボキシバレリルアミド〕−３−（２−カルボキシ
−４（または５）−ニトロベンゾイルオキシ）メチル−
３−セフエム一４−カルボン酸：７β−〔Ｄ−５−（ｐ
−ｔ−ブチルベンズアミド）−５−カルボキシバレリル
アミド〕−３−ヒドロキシメチル−３−セフエム一４−
カルボン酸ジトリエチルアミン塩（２．２０Ｖ）、３−
ニトロフタル酸無水物（１．１６７）にジクロルメタン
（１５ｍ１）、トリエチルアミン（０．４２ｍ１）を加
えて溶解し、室温で１時間半かきまぜた。

反応終了後、ジクロルメタンを減圧留去し、残渣に３％
リン酸水溶液（１２０ＷＩ０、酢酸エチル（１６０７Ｒ
ｔ）を加えた。酢酸エチル層を水洗（８０ＷＬＩＸ２）
、乾燥（硫酸マグネシウム上）、減圧濃縮し、工ーテル
を加えると粉末が得られた。この粉末を沢取し、エーテ
ルで洗浄後，五酸化リン上で減圧乾燥すると、７β−〔
Ｄ−５−（ｐ−ｔ−ブチルベンズアミド）−５−カルボ
キシバレリルアミド〕一３−（２−カルボキシ−４（ま
たは５）−ニトロベンゾイルオキシ）メチル−３−セフ
エム一４−カルボン酸（２．１０ｔ）が得られた。実施
例 １９ ７β一（Ｄ−５−フタルイミド−５−カルボキシバレリ
ルアミド）−３−（２−カルボキシ−４（または５）−
ニトロベンゾイルオキシ）メチル−３−セフエム一４−
カルボン酸：７β−（Ｄ−５−フタルイミド−５−カル
ボキシバレリルアミド）−３−ヒドロキシメ千ル一３ー
セフエム一４−カルボン酸ジトリエチルアミン塩（２．
１２ｔ）、３−ニトロフタル酸無水物（１．１６７）に
ジクロルメタン（１５ｍ１）、トリエチルアミン（０．
４２ｍ０を加えて溶解し、室温で１時間半かきまぜた。

反応終了後、実施例１８と同様に処理して、７β−（Ｄ
−５−フタルイミド−５−カルボキシバレリルアミド）
−３−（２−カルボキシ−４（または５）−ニトロベン
ゾイルオキシ）メチル−３−セフエム一４−カルボン酸
（２．０８ｙ）が得られた。実施例 ２０ ７β−〔Ｄ−５−（ｐ−ｔ−ブチルベンズアミド）−５
−カルボキシバレリルアミド〕−３−（２，４（または
５）−ジカルボキシベンゾイルオキシ）メチル−３−セ
フエム一４−カルボン酸：７β−〔Ｄ−５−（ｐ−ｔ−
ブチルベンズアミド）−５−カルボキシバレリルアミド
〕−３−ヒドロキシメチル−３−セフエム一４−カルボ
ン酸ジトリエチルアミン塩（２．２０Ｖ）、無水トリメ
リト酸（１．１５７）にジクロルメタン（１５Ｔ１Ｌ１
）．トリエチルアミン（０．８４７！１１）を加えて溶
解し、室温で１時間かきまぜた。

反応終了後．実施例１８に準じて処理して、７β−〔Ｄ
−５−（ｐ一ｔ−ブチルベンズアミド）−５−カルボキ
シバレリルアミド〕−３−（２，４（または５）−ジカ
ルボキシベンゾイルオキシ）メチル−３−セフエム一４
−カルボン酸（２．１４ｔ）が得られた。実施例 ２１
７β−〔Ｄ−．・Ｊ５−（２−カルボキシ−４（または
５）−ニトロベンズアミド）ゴ５−カルボキシバレリル
アミド〕−３−（２−カルボキシ−４（または５）−ニ
トロベンゾイルオキシ）メチル−３−セフエム一４−カ
ルボン酸：デアセチルセフアロスポリンＣ（２．１６ｔ
）をジメチルホルムアミド（１０ａ）に懸濁させ、氷冷
下、濃塩酸（０．８３ｍ０を加えて溶解させた。

さらにジメチルホルムアミド（１０７！１０、トリエチ
ルアミン（４．２０ａ）、３−ニトロフタル酸無水物（
３。８６ｒ）を加えて室温で２時間かきまぜた。

反応終了後、３％リン酸水溶液（１５０ｍ１）を加え、
酢酸エチル（２５０７７！／×２）で抽出し、酢酸エチ
ル層を水（２００Ｔｎ１）、飽和食塩水（２００ｍ０で
洗浄、乾燥（硫酸マグネシウム上）、減圧濃縮し、エー
テルを加えると粉末が得られた。この粉末を淵取し、エ
ーテルで洗浄後、五酸化リン上で減圧乾燥すると、７β
−〔Ｄ−５−（２ーカルボキシ−４（または５）−ニト
ロベンズアミド）−５−カルボキシバレリルアミド〕−
３−（２−カルボキシ−４（または５）−ニトロベンゾ
イルオキシ）メチル−３−セフエム一４−カルボン酸（
３．７７ｒ）が得られた。実施例 ２２ ７β−〔Ｄ−５−（２−カルボキシ−４（または５）−
ニトロベンズアミド）−５−カルボキシバレリルアミド
〕−３−（１−メチル−１Ｈ−テトラゾール−５−イル
）チオメチル−３−セフエム一４−カルボン酸：７β−
〔Ｄ−５−（２−カルボキシ−４（または５）−ニトロ
ベンズアミド）−５−カルボキシバレリルアミド〕−３
−（２−カルボキシ−４（または５）−ニトロベンゾイ
ルオキシ）メチル−３−セフエム一４−カルボン酸（０
．７８７），５−メルカプト−１−メチル−１Ｈ−テト
ラゾール（０．１２ｆ）、炭酸水素ナトリウム（０．４
２ｔ）を水（６ｍ１）に溶解し、６０℃で３０分かきま
ぜた。

反応終了後，実施例１１に準じて処理すると、７β−〔
Ｄ−５−（２−カルボキシ−４（または５）−ニトロベ
ンズアミド）−５−カルボキシバレリルアミド〕−３−
（１−メチル−１Ｈ−テトラゾール−５−イル）チオメ
チル−３−セフエム一４−カルボン酸（０．５０ｒ）が
得られた。実施例 ２３７β−〔Ｄ−５−（ｐ−ｔ−ブ
チルベンズアミド）−５−カルボキシバレリルアミド〕
−３一（１−メチル−１Ｈ−テトラゾール−５−イル）
チオメチル−３−セフエム一４−カルボン酸：７β−〔
Ｄ−５−（ｐ−ｔ−ブチルベンズアミド）−５−カルボ
キシバレリルアミド〕−３−（２−カルボキシ−４（ま
たは５）−ニトロベンゾイルオキシ）メチル−３−セフ
エム一４−カルボン酸（０．７３ｔ）、５−メルカプト
−１−メチル−１Ｈ−テトラゾール（０．１２ｆ）、炭
酸水素ナトリウム（０．３４ｆ）を水（６ｄ）に溶解し
、６０℃で３０分かきまぜた。

反応終了後、実施例１１に準じて処理すると、７β−〔
Ｄ−５−（ｐ−ｔ−ブチルベンズアミド）−５−カルボ
キシバレリルアミド〕−３−（１−メチノμｍＨ−テト
ラゾール−５−イル）チオメチル−３−セフエム一４−
カルボン酸（０．５３ｔ）が得られた。ＩＲ（ＫＢｒ）
，ＮＭＲ（Ｄ６−ＤＭＳＯ）ともに実施例１１で得られ
たものと一致した。実施例 ２４ ７β−〔Ｄ−５−（ｐ−ｔ−ブチルベンズアミド）−５
−カルボキシバレリルアミド〕−３一（１−メチル−１
Ｈ−テトラゾール−５−イル）チオメチル−３−セフエ
ム一４−カルボン酸：７β−〔Ｄ−５−（ｐ−ｔ−ブチ
ルベンズアミド）−５−カルボキシバレリルアミド〕−
３一（２，４（または５）−ジカルボキシベンゾイルオ
キシ）メチル−３−セフエム一４−カルボン酸（０．７
３７）、５−メルカプト−１−メチル−１Ｈ−テトラゾ
ール（０．１２ｙ）、炭酸水素ナトリウム（０．４２ｔ
）を水（６ａ）に溶解し、６０℃で３０分かきまぜた。

反応終了後、実施例１１に準じて処理すると、７β−〔
Ｄ−５−（ｐ−ｔ−ブチルベンズアミド）−５−カルボ
キシバレリルアミド〕−３−（１−メチル−１Ｈ−テト
ラゾール−５−イル）チオメチル−３−セフエム一４−
カルボン酸（０．５２ｒ）が得られた。Ｒ（ＫＢｒ），
ＮＭＲ（Ｄ６−ＤＭＳＯ）ともに実施例１１で得られた
ものと一致した。

実施例 ２５ ７β−（Ｄ−５−フタルイミド−５−カルボキシバレリ
ルアミド）−３−（２−メチル−１，３，４−チアジア
ゾール一５−イル）チオメチル−３−セフエム一４−カ
ルボン酸：７β−（Ｄ−５−フタルイミド−５−カルボ
キシバレリルアミド）−３−（２−カルボキシ−４（ま
たは５）−ニトロベンゾイルオキシ）メチル一３−セフ
エム一４−カルボン酸（０．７０ｆ）、５−メルカプト
−２−メチル−１，３，４−チアジアゾール（０．１３
ｔ）、炭酸水素ナトリウム（０．３４ｔ）を水（６ｄ）
に溶解し、６０℃で３０分かきまぜた。

反応終了後、実施例１１に準じて処理すると、７β−（
Ｄ−５−フタルイミド−５−カルボキシバレリルアミド
）−３−（２一メチル一１，３，４−チアジアゾール一
５−イル）チオメチル−３−セフエム一４−カルボン酸
（０．５１ｙ）が得られた。寺＾′管Ｔｈ〜−ー角内＾
１ 噛〜 ４ＰＦ噌声 噌βＡ八′ １〜実施例 ２６
７β−〔Ｄ−５−（ｐ−ｔ−ブチルベンズアミド）−５
−カルボキシバレリルアミド〕−３−（２−メチル−１
，３，４−チアジアゾール一５−イル）チオメチル−３
−セフエム一４−カルボン酸：７β−〔Ｄ−５−（ｐ−
ｔ−ブチルベンズアミド）−５−カルボキシバレリルア
ミド〕−３〜（２−カルボキシ−４（または５）−ニト
ロベンゾイルオキシ）メチル−３−セフエム一４−カル
ボン酸（０．７３ｆ）、５−メルカプト−２−メチル−
１，３，４−チアジアゾール（０．１３ｙ）、炭酸水素
ナトリウム（０．３４ｒ）を水（６ｗＬ１）に溶解し、
６０℃で３０分かきまぜた。

反応終了後．実施例１１に準じて処理すると、７β−〔
Ｄ−５一（ｐ−ｔ−ブチルベンズアミド）−５−カルボ
キシバレリルアミド〕−３−（２−メチル−１，３，４
−チアジアゾール一５−イル）チオメチル−３−セフエ
ム一４−カルボン酸（０．５５ｙ）が．得られた。ＩＲ
（ＫＢｒ）：１７８０，１７２８，１６４４ｃＴｎ−１
実施例 ２７７β−（Ｄ−マンデリルアミド）−３−（
１−メチル−１Ｈ−テトラゾール−５−イノリチオメチ
ル一３−セフエム一４−カルボン酸ナトリウムリ７β一
（Ｄ−マンデリルアミド）−３−（３−カルボキシプロ
ピオニルオキシ）メチル−３−セフエム一４−カルホン
酸（０．４６ｔ）、５−メルカプト−１−メチル−１Ｈ
−テトラゾール（０．１２ｒ）、炭酸水素ナトリウム（
０．２５ｒ）を水（５ｄ）に溶解し、６０℃で１時間半
かきまぜた。

空冷後、ＸＡＤ−２カラムクロマトグラフイ一に付し、
水、ついで水−メタノールの混合溶媒にて分離、溶出し
、目的の分画液を濃縮後、凍結乾燥すると、７β−（Ｄ
−マンデリルアミド）−３一（１−メチル−１Ｈ−テト
ラゾール−５−イル）チオメチル−３−セフエム一４−
カルボン酸ナトリウム（０．３１ｔ）が得られた。実施
例 ２８ ７β一（２−チエニルアセタミド）−３−（１ーピリジ
ルメチノ（ハ）−３−セフエム一４−カルボン酸ベタイ
ンリ７β−（２−チエニルアセタミド）−３−（２−カ
ルボキシペンソー゛ルオキシ）メチ歩−Jヨ黷R−セフエ
ム一４−カルボン酸（０．５０Ｖ）、炭職水素ナトリウ
ム（０．１７ｙ）、ヨウ化カリウム（０．４０ｔ）、ピ
リジン（０．２１ｔ）を水（５ｍ０に溶解し、ＰＨ６．
５に調製後、６０℃にて１時間半かきまぜた。

空冷後、ＸＡＤ−２カラムクロマトグラフイ一に付し、
水、ついで水−メタノールの混合溶媒にて分離、溶出し
、目的の分画液を濃縮後、凍結乾燥すると、７β−（２
−チエニルアセタミトう−３−（１−ピリジルメチル）
−３−セフエム一４−カルボン酸ベタイン（０．２３ｆ
７）が得られた。実施例 ２９実施例２５に準じて下記
の化合物を合成した。

（１） ７β−（Ｄ−５−フタルイミド−５−カルボキ
シバレリルアミド）−３−〔２−（２−ヒドロキシエチ
ルチオ）−１，３，４−チアジアゾール一５−イル〕チ
オメチル−３−セフエム一４−カルボン酸：（２） ７
β−（Ｄ−５−フタルイミド−５−カルボキシバレリル
アミド）−３−（２−カルバモイルメチルチオ−１，３
，４−チアジアゾール一５−イル）チオメチル−３−セ
フエム一４−カルボン酸：実施例 ３０ ７β−（２−チエニルアセタミド）−３−（１ーメチル
−１Ｈ−テトラゾール−５−イル）チオメチル−３−セ
フエム一４−カルボン酸：７β−（２−チエニルアセタ
ミド）−３−（２一カルボキシベンゾイルオキシ）メチ
ル−３−セフエム一４−カルボン酸（０．５０ｆ７）、
５−メルカプト−１−メチル−１Ｈ−テトラゾール（０
．１２ｆ）、炭酸水素ナトリウム（０．２５ｙ）を水（
５ｄ）に溶解し、６０℃で１時間半かきまぜた。

反応終了後、実施例１１に準じて処理すると、７β−（
２−チエニルアセタミド）−３−（１−メ手ル一１Ｈ−
テトラゾール−５−イル）チオメチル一３−セフエム一
４−カルボン酸（０．３７７）が得られた。実施例 ３
１ （１）ジクロルメタン３００ｍ１１トリエチルアミン２
７Ｔ１Ｌｉ１ジメチルアニリン１００ｍ１の混液をあら
かじめ１０℃に冷却し、７一〔Ｄ−５−（フタルイミド
）アジピンアミド〕−３−（１−メチル−１Ｈ−テトラ
ゾール−５−イル）チオメチル−３−セフエム一４−カ
ルボン酸５０ｔを加えて溶解し、ついでジクロルジメチ
ルシラン３６７！１１を加えた。

この時内温は２７℃まで上昇した。この温度で３０分撹
拌後、内温を−３５℃に冷却し、五塩化リン３２．４７
を加えた。一２５℃で４０分撹拌し、さらに−３５℃に
冷却してチオアセトアミド２０ｔを加えた。一２０〜−
２５℃で４０分撹拌後、−３０℃に冷却し、ノタノール
２００ｍ１をゆつくり滴下した。

さらに同温度で一塩化硫黄１７ｍ１をゆつくり滴下した
。２０分撹拌後．水２００Ｔ！１１を加え、ついで４０
％炭酸カリ水溶液でＰＨを３．２とし、６０分撹拌後、
析出した結晶を淵取し、水、アセトンで洗つた。

このようにして得た粗結晶を１０％塩酸２３０ｄに懸濁
し、３０℃で１時間撹拌した。不溶物を淵過し、５〜１
０℃に冷却して炭酸カリでＰＨ３３として１時間撹拌し
、析出した結晶を済取し、水、アセトンで洗い、さらに
五酸化リン上で乾燥し、７ーアミノ一３−（１−メチル
テトラゾール−５−イル）チオメチル−３−セフエム一
４−カルボン酸１７．０ｔを得た。（２）ジケテン３．
３１の塩化メチレン１６０ｍ１溶液に、内温を−２５か
ら−３５℃に維持するよう冷却かきまぜながら、塩素ガ
ス２．８ｒを１００分間にわたつて導入しついでこの混
液を同温度で３０分間かきまぜた。

別に７ーアミノ一３一（１−メチルテトラゾール−５−
イル）チオメチル−３−セフエム一４−カルボン酸１０
．０７とジブチルアミン７．９Ｖを塩化メチレン６０ｍ
１に溶解し−１０℃に冷却しておき、これに上記の反応
溶液を液温が−１０から−２０℃になるよう冷却かきま
ぜながら３０分間にわたつて滴下しついでこの混液を同
温度で４０分間かきまぜた。この反応液を薄層クロマト
グラフイ一によつて観察すると、７一（４−クロル−３
−オキソブチリルアミド）−３−（１−メチルテトラゾ
ール−５−イル）チオメチル−３−セフエム一４−カル
ボン酸の存在が確認された。この反応液にチオ尿素４．
６４Ｖを加えて溶解させ、内温を徐々に１７−１９℃に
まで上昇させて、この混液をこの温度でかきまぜている
と結晶が析出した。この結晶を吸引涙取し、塩化メチレ
ン３０７！Ｌｌで洗浄後乾燥すると２−（２−イミノ−
４−チアゾリン−４−イル）アセタミド化合物１２．８
ｆ７が得られた。Ｍｐｌ７６−１８０℃ （分解）。

．ＩＲ（ＣｆＬ−ＫＢｒ）：１７６２，１６６２実
施例 ３２７β−フエニルアセタミド一３−ヒドロキシ
メチル−３−セフエム一４−カルボン酸トリエチルアミ
ン塩（４．５ｒ）をジクロルメタン（５０ｍ１）に溶解
し、無水コハク酸（１．５１）を加え室温で５時間撹拌
した。

溶媒を減圧下留去し、水と酢酸エチルを加えリン酸でＰ
Ｈ２．Ｏとした。酢酸エチル層を脱水し濃縮し析出した
結晶を酒取した（２．９ｔ）。さらに濃縮してエーテル
を加えて放置すると結晶（１．６７）が得られた。結晶
を酢酸エチルで再結晶し、７β−フエニルアセタミド一
３一（３−カルボキシプロピオニルオキシ）メチル一３
−セフエム一４−カルボン酸を得た。実施例 ３３ 実施例３２において無水コハク酸の代りに無水フタール
酸（２．２７）を用いて反応をおこない７β−フエニル
アセタミド一３−（２−カルボキシベンゾイルオキシ）
メチル−３．−セフエム一４−カルボン酸を得た。

実施例 ３４ ７β−（Ｄ−α−スルホフエニルアセタミド）−３−ヒ
ドロキシメチル−３−セフエム一４−カルボン酸ジナト
リウム塩（９４０Ｔ１９）、無水グルタル酸（５８０Ｗ
１９）、トリエチルアミン（４０４η）をジメチルホル
ムアミド（１０ａ）に溶解し、室温で２時間撹拌した。

ジメチルホルムアミドを留去し、少量の水を加えて水溶
液とし、ＩＲ−１２０１０で脱塩し、脱塩液を１Ｎ一水
酸化ナトリウム液でＰＨ６．Ｏにし、凍結乾燥した。再
び水に溶解し、ＸＡＤ−２カラムクロマトグラフイ一で
精製し、７β一（Ｄ−α−スルホフエニルアセタミド）
−３−（４−カルボキシブチリルオキシ）メチル−３−
セフエム一４−カルボン酸トリナトリウム塩を得た。実
施例 ３５ ７β−（Ｄ−α−スルホフエニルアセタミド）一３−ヒ
ドロキシメチル−３−セフエム一４−カルボン酸ジナト
リウム塩（４７０〜）、無水コハク酸（２５０ｍｆ）、
トリエチルアミン（２００Ｔ１９）をジメチルホルムア
ミド（３ｄ）に溶解し、室温で２時間撹拌した。

反応後、水を少量加え、減圧下ジメチルホルムアミドを
留去した。水を加えて溶解し、ＸＡＤ−２カラムクロマ
トグラフイ一で精製し、７β−（Ｄ−α−スルホフエニ
ルアセタミド）−３−（３−カルボキシプロピオニルオ
キシ）メチル−３−セフエム一４−カルボン酸トリナト
リウム塩を得た。Ｖ＝ゾ 実施例 ３６ 実施例３５において無水コハク酸の代わりに無水フタル
酸（３７５ワ）を用いて同様に反応をおこない、７β−
（Ｄ−α−スルホフエニルアセタミド）−３−（２−カ
ルボキシベンゾイルオキシ）メチル−３−セフエム一４
−カルボン酸トリナトリウム塩を得た。

実施例 ３７ ７β一（Ｄ−α−スルホフエニルアセタミド）−３−（
２−カルボキシベンゾイルオキシ）メチル−３−セフエ
ム一４−カルボン酸トリナトリウム塩（３２１ｍｆ）、
ピリジン（６０η）、ＫＳＣＮ（１．２７）を水（０．
３ｄ）に溶解し、６０℃で１時間加温した。

反応液をアンバーライトＸＡＤ−２カラムクロマトグラ
フイ一に付し、水で展開して主生成物を集め、凍結乾燥
して得られたものをメタノールから再結晶すると、７一
（Ｄ−α−スルホフエニルアセタミド）−３−セフエム
一３一ピリジニウムメチル一４−カルボキシレートナト
リウム塩が得られた。゛−ー一゛−ー一゛八，Ｊ 実施例 ３８ 実施例３７においてピリジンの代わりにイソニコチン酸
アミド（９０１！１ｆ）を用いて反応をおこない、同様
の処理をして７一（Ｄ−α−スルホフエニルアクセタミ
ド）−３−セフエム一３−（４−カルバモイルピリジニ
ウム）メチル−４−カルボキシレートナトリウム塩を得
た。

ＥｔＯＨ一水で再結晶し、精製した。実施例 ３９ デアセチルセフアロスポリンＣモノナトリウム塩１水和
物（４．１３７）をジメチルホルムアミド（１６．０１
！Ｌｌ）に懸濁し、０℃以下にて濃塩酸（１．６６７！
Ｌｌ，）を加えて溶解し、次にジメチルホルムアミド（
１６．０ｍ０、トリエチルアミン（４．９０ａ）、無水
フタル酸（２．９６ｔ）を順次加え、５℃以下にて２０
分間、次いで２０℃にて１．５時間かきまぜた。

反応終了後、反応液を１５％食塩水（２００ｄ）、ジク
ロルメタン（４０ｄ）の混液にあけ、ＰＨ６．５に調整
後分液し、水層をジクロルメタン（４０ａ）にて洗浄し
た。この水溶液をＰＨｌ．５に調整し、酢酸エチル−テ
トラヒドロフラン（３：１）の混合溶媒にて抽出し（５
０ａ×３）、抽出液を飽和食塩水にて洗浄後、硫酸マグ
ネシウムにて処理し、次いで減圧濃縮し、工ーテルを加
えると粉末が得られた。この粉末をＰ取し、エーテルで
洗浄後、乾燥すると、７β一〔Ｄ一５−（２−カルボキ
シベンズアミド）−５−カルボキシバレルアミド〕−３
−（２−カルボキシベンゾイルオキシ）メチル−３−セ
フエム一４−カルボン酸（６．２２ｆ）が得られた。実
施例 ４０ ７β−〔２−（１Ｈ−テトラゾール−１−イル）アセタ
ミド〕−３−ヒドロキシメチル−３−セフエム一４−カ
ルボン酸トリエチルアミン塩（８８０η）をジクロルメ
タン（１０ｄ）に溶解し、無水コハク酸（３００７！９
）を加えて室温で５時間撹拌した。

溶媒を減圧下留去し、水と酢酸エチルを加え、リン酸で
ＰＨ２．Ｏとした。酢酸エチル層を取り、さらにこれに
炭酸水素ナトリウムの水溶液を加えて抽出して水層に移
し、この水溶液をセフアデツクスＬＨ−２０カラムクロ
マトグラフイ一に付して精製し、王生成物のフラクシヨ
ンを集めて凍結乾燥し、７β−〔２−（１Ｈ−テトラゾ
ール−１−イノ（ハ）アセタミド〕−３−（３−カルボ
キシプロピオニルオキシ）メチル−３−セフエム一４一
カルボン酸ジナトリウム塩を得た。実施例 ４１ ５−メルカプト−２−メチル−１，３，４−チアジアゾ
ール（７９ＴＶ）、炭酸水素ナトリウム（５０７！１９
）および７β−〔２−（１Ｈ−テトラゾール−１−イル
）アセタミド〕−３−（３−カルボキシプロピオニルオ
キシ）メチル−３−セフエム一４−カルボン酸ジナトリ
ウム（２４３１！９）をＰＨ６．４（３ｄ）に溶解し、
この反応液を６０℃で２時間加温した。

冷後、減圧下濃縮し、残渣をセフアデツクスＬＨ−２０
のカラムクロマトグラフィ一に付１−、水で展開した。
目的物の含まれるフラクシヨンを集め、凍結乾燥し、７
β−〔２一（１Ｈ−テトラゾール−１−イル）アセタミ
ド〕−３−（２−メチル−１，３，４−チアジアゾール
一５−イル）チオメチル−３−セフエム一４−カルボン
酸ナトリウムを得た。ＮＭＲ（Ｄ２Ｏ）： δ２．７８（３Ｈ，ｓ，−ＣＨ３），３．６０（２Ｈ，
ＡＢｑ，実施例 ４２デアセチルセフアロスポリンＣ（
１３．７７）をジメチルホルムアミド（７０７１Ｌ０に
懸濁し、濃硫酸（２．４ＷＩ０を加えて溶解し、トリエ
チルアミン（２９ＷＬ１）、Ｎ−カルボエトキシフター
ルイミド（８．５Ｖ）を加えて３０℃で５０分間かきま
ぜｔらついで無水コハク酸（３．０９）を加えて３０分
間かきまぜ、さらに無水コハク酸（０．６ｙ）を追加し
、１時間かきまぜた。

冷した飽和食塩水（２００ａ）にあけリン酸で酸性とし
酢酸エチルで３回抽出した。抽出液を炭酸水素ナトリウ
ム（８ｔ）を溶解した水（１５０ＴＩＩ０で逆抽出した
。水層をリン酸でＰＨｌ．７とし、テトラハイドロフラ
ンージクロルメタン（１：４）の混液で抽出し、硫酸マ
グネシウムで乾燥し、淵過後、トリエチルアミン（１８
ｍ０を加えて濃縮乾固した。残留物にジクロルメタン（
２００ｍ０、トリエチルアミン（６ｍ０、ジメチルアニ
リン（３０ｗ１１）を加え、さらにジメチルジクロルシ
ラン（２１ｍ０を加えて３０分間かきまぜ、−３０℃に
冷却し、五塩化リン（２０ｉ）を加え、−３０℃で３０
分間かきまぜメタノール（６３ｍ０を加え３０分間かき
まぜ、ついで水（１２０ｍ０を加え、ＰＨ３．Ｏに調整
し放冷後、析出した結晶を淵取し、７ーアミノ一３−（
３−カルボキシプロピオニルオキシ）メチル−３−セフ
ニム一４−カルボン酸（５．４７）を得た。ＩＲ（ＫＢ
ｒ）：１８０２，１７３５，１７２０（肩）Ｃｌｎ−１
実施例 ４３７β−｛Ｄ−５−フタルイミド−５−カル
ボキシバレルアミド｝−３−（２−カルボキシベンゾイ
ルオキシ）メチル−３−セフエム一４−カルボン酸（６
．５１７）をジクロルメタン（７５ｍ１）に懸濁し、１
０℃以下にてトリエチルアミン（４．２０ｍ１）を加え
て溶かし、次にＮ，Ｎ−ジメチルアニリン（１０．０ｍ
０、ジメチルジクロルシラン（４．４０Ｗ１０を加え、
２０〜２５℃にて３０分間撹拌した。

次に−３０℃に冷却し、五塩化リン（４．２０７）を加
え−２５±２℃にて３０分間反応後、−２０℃以下にて
メタノール（２５７７１０を滴下し、−１５〜−１０℃
にて２０分間反応した後、水（５０ｄ）を−１５−一１
０℃にて加えた後、５分間激しく撹拌した。次に反応液
を、分液し、水層を取り、この水溶液をジクロルメタン
、酢酸エチルにて洗浄後、４０％炭酸カリ水溶液にてＰ
Ｈ３．２とし析出した結晶をＰ取し、この結晶を水、５
０％水−メタノール、アセトンにて順次洗浄後、乾燥す
ると７β−アミノ−３−（２−カルボキシベンゾイルオ
キシ）メチル−３−セフエム一４−カルボン酸（３．４
３ｔ）が得られた。実施例 ４４７β−〔Ｄ−５−（ｐ
−ｔ−ブチルベンズアミド）−５−カルボキシバレルア
ミド〕−３−〔２ーカルボキシ−６（または３）−ニト
ロベンゾイルオキシ〕メチル−３−セフエム一４−カル
ボン酸（７．２６ｒ）にジクロルメタン（６０ｍ０を加
え、氷冷下、ジメチルアニリン（３．７８Ｔｆ１０、ト
リエチルアミン（４．２０ｍ１）を加えて溶解させた。

ついでジメチルジクロルシラン（３．８７ｙ）を加え、
７〜１５℃で１時間撹拌した。続いて、一３０℃に冷却
し、ジメチルアニリン（１．２６ｍ１）、五塩化リン（
４．１７ｙ）を加え、−３０〜−２０℃で２時間撹拌し
た。次に−４５℃に冷却し、メタノール（３０７７１０
を１５分間で滴下した。滴下後、−１０〜−８℃で４０
分撹拌し、水（２０ｍｔ）を１０分で滴下した。ついで
濃アンモニア水でＰＨを３．４に調節したところほとん
ど白色のスラリーが析出した。４５分間氷冷放置後、戸
取し、水、メタノール、エーテルで順次洗浄した。

五酸化リン上で減圧乾燥すると７β−アミノ−３−〔２
−カルボキシ−６（または３）−ニトロベンゾイルオキ
シ〕メチル−３−セフエム一４−カルボン酸（２．９３
７）が得られた。実施例 ４５ ７β−〔Ｄ−５−（ｐ−ｔ−ブチルベンズアミド）−５
−カルボキシバレルアミド〕−３−〔２一カルボキシ一
６（または３）−ニトロペンソールオキシ〕メチル−３
−セフエム一４−カルボン酸（０．７３ｒ）、アジ化ナ
トリウム（０．２６ｒ）、炭酸水素ナトリウム（０．２
５ｆ７）を水（７ａ）に溶解し、６０℃で４０分かきま
ぜた。

反応液を室温に戻し、１０％リン酸水溶液（１０ｍ０を
加え、酢酸エチル（３０ｍ１）で抽出し、酢酸エチル層
を飽和食塩水（２０ｄ）で洗浄、乾燥（硫酸マグネシウ
ム上）、減圧濃縮後、エーテルを加えると粉末が得られ
た。

この粉末を水（３ｄ）に懸濁し、炭酸水素ナトリウム（
０．１７ｔ）を加えて溶かした。

これをセフアデツクスＬＨ−２０（２５０ｍ１，）カラ
ムクロマトに付し、水で展開した。

目的の分画液を集め、凍結乾燥すると７β−〔Ｄ−５−
（ｐ−ｔ−ブチルベンズアミド）−５−カルボキシバレ
ルアミド一３−アジドメチル−３−セフエム一４−カル
ボン酸ジナトリウム（０．３６ｒ）が得られた。ＩＲ（
ＫＢｒ）：２１００，１７６６，１６０６ｃＴ１Ｌ−１
ＮＭＲ（Ｄ２Ｏ）： δ１３２（９Ｈ，ｓ，−Ｃ（ＣＨ３）３），１．９２＆
２．４８（６Ｈ，〜（ＣＨ２）３−），３．０５＆３５
３（２Ｈ，ＡＢｑ，Ｊ二１８Ｈｚ，２−ＣＨ２），４．
０３＆：［：：ｊ：号：＝｝丁１．：Ｍ；：曽丁１′！
Ｓ巳″５Ｈｚ，６−Ｈ），５．６８（１Ｈ，ｄ，Ｊ：：
５Ｈｚ，７−Ｈ），７．５６＆７８６（４Ｈ，｛＞Ｉ−
）実施例 ４６ ７β−アミノ−３−（２−カルボキシベンゾイルオキシ
）メチル−３−セフエム一４−カルボン酸（３４６η）
および５−メルカプト−１Ｈ−１，２，３−トリアゾー
ル（１５０〜）に水（４７！１１）を加え、さらに炭酸
水素ナトリウムを加えてＰＨ５．５にし、水浴中、６０
℃で１時間加温した。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １ 一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼ 〔式中、Ｒ＾１は水素またはアシル基、Ｘは有機残基を
   示す〕で表わされる化合物と求核性化合物を反応させる
   ことを特徴とする一般式▲数式、化学式、表等がありま
   す▼ 〔式中、Ｒ＾２は求核性化合物の残基を示し、他は前記
   と同意義〕で表わされる化合物の製造法２ 一般式▲数
   式、化学式、表等があります▼ 〔式中、Ｒ＾３は水素またはアシル基を示す〕で表わさ
   れる化合物と一般式▲数式、化学式、表等があります▼ 〔式中、Ｘは有機残基を示す〕で表わされる化合物を反
   応させて、一般式▲数式、化学式、表等があります▼ 〔式中、Ｒ＾１は水素またはアシル基を示し、Ｘは前記
   の同意義〕で表わされる化合物を得、ついで求核化合物
   を反応させることを特徴とする一般式▲数式、化学式、
   表等があります▼ 〔式中、Ｒ＾２は求核性化合物の残基を示し、他は前記
   と同意義〕で表わされる化合物の製造法。