JPS5951553B2 - セフアロスポリン化合物の製造法 - Google Patents

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は、一般式 ＲＩＮＨｏ□ＣＨ２Ｒ２ａ〕 〔式中、Ｒ１は水素またはアシル基を、Ｒ２は求核性化
合物の残基を示す〕で表わされるセフアロスポリン化合
物の製造法に関するものである。

すなわち、本発明は、（ＩＨ般式〔式中、Ｘは有機残基
を示し、他は前記と同意義〕で表わされる化合物と求核
性化合物を反応させることを特徴とする一般式０〕で表
わされる化合物の製造法、（２）一般式 〔式中、Ｒ３は水素またはアシル基を示す〕で表わされ
る化合物と一般式〔式中の記号は前記と同意義〕で表わ
される化合物を反応させて、一般式叩で表わされる化合
物を得、ついで求核性化合物を反応させることを特徴と
する一般式口〕で表わされるセフアロスポリン化合物の
製造法、（３Ｈ般式ｌで表わされる化合物と一般式町で
表わされる化合物を反応させることを特徴とする一般式
１〕で表わされる化合物の製造法である。

上記一般式ｌで表わされる３−ヒドロキシメチル体は、
一般には３−アセトキシメチル基を有するセフアロスポ
リンの３−アセチル基を酵素的に除去するとか、セフア
ロスポリンＣの培養における副生物より分離することに
より得られているにすぎなかつたが、最近、７一（Ｄ−
５−アミノアジピンアミド）− ３ −ヒドロキシメチ
ル−３−セフエム一４−カルボン酸（デアセチルセフア
ロスポリンＣ，ＤＣＰＣ）が醗酵培養により高単位に生
産することが可能となり（ネエイチユア ２４６１５４
（１９７３）、特開昭４９−４９１）、セフアロスポリ
ンＣと並び、より抗菌性の高いセフアロスポリン化合物
へ導く原料として注目されるようになつてきた。

しかしながら、これまでセフアロスポラデシン酸のごと
き３−ヒドロキシメチル体の３−ハイドロキシメチル基
をアシル化することは容易なことではないとされてきた
。

例えばヘイニンゲン（ＫｖａｎＨｅｙｎｉｎｇｅｎ；Ｊ
．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，旦，２２（１９６５），Ａｄｖ
ａｎ．Ｄｒｕｇ− ＲｅＳ− Ｉ，２８（１９６８））
はセフアロスポラデシン酸の０−アシル化反応は大過剰
のアロイルクロライドの使用によつてのみ可能である（
収率３２％〜５７％）が、ケテン、脂肪族酸クロライド
、無水酢酸では、Ｏ−アシル化はされないかまたはラク
トン環形成が起ると報告している。また、クロルヤ（Ｊ
．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．ｌ３，ｌｌｌ４（１９７０）は０
−アシルオキシメチルセフアロスポリンを合成するため
わざわざ３−ハイドロキシメチル−２−セフエム体をＯ
−アシル化し、次いで３−セフエム体へ異性化させると
いう方法を報告しているし、米国特許３５３２６９４、
ペルキー特許７１９７１１には、ラクトン化を防ぐため
セフアロスポラデシン酸の４−カルボキシル基をエステ
ル等により保護した後にＯ−アシル化する方法が報告さ
れているし、特開昭４７−４２７９２にはセフアロスポ
ラデシン酸をアゾラードによりＯ−アシル化する方法が
開示されている。しかしながら、これらの方法は収率が
低かつたり、操作の手間がかかつたり、又、高価な試薬
を使用する等、工業的に有利な方法とは言えない。すな
わち、たとえばセフアロスポラデシン酸のエステル化反
応は、通常のエステル化手段では二重結合の転位あるい
はラクトン化が優先し達成できない。わずかに、ジアゾ
メタン、ジアゾエタン、ジフエニルジアゾメタン、フエ
ニルジアゾメタンのごとき’ジアゾ化合物で、メチル、
エチル、ジフエニルメチル、ベンジル等を導入すること
は可能であるが、３位アシル化後β−ラクタム環の開裂
、二重結合の転移等の副反応を起さずに脱エステル化す
るのは困難である。一方、セフアロスポリン化合物の３
−アセトキシメチル基を求核試薬にて置換する反応は、
反応中に原料、中間体、生成物の分解も並行して起るた
め、反応時間が長くかかることは収率低下をもたらす（
Ａ，ＢＴａｙｌＯｒＪ．Ｃｈｅｍ．ＳＯｃ．７Ｏ２Ｏ（
１９６５））ため、アセトキシ基よりも置換反応が容易
に起りやすい誘導体が望まれてきた。本発明者らは、上
記のごとき問題点を克服すべく種々の研究を重ねた結果
、アシル化剤として化合物（代）を使用すれば高収率に
て化合物叩に導くことができ、この化合物〔〕は極めて
容易に求核性化合物により置換反応が起る事実を知り、
本発明を完成した。本発明によれば、これまで困難とさ
れてきたセフアロスポラデシン酸のＯ−アシル化が、安
価な化合物（代）により収率よく達成され、かつこうし
て合成された化合物ω〕は、３−アセトキシメチルセフ
アロスポリン類と比較し、求核性化合物との置換反応が
速やかでしかもほぼ定量的に進行する。

本発明方法における最先の原料化合物叩は、一般に発酵
生産によつて容易に得られるもの、あるいはこれから化
学的あるいは酵素的処理により容易に導びかれるものが
特に有利に用いられる。従つて、Ｒ３として、水素ある
いはフエニルアセチル、フエノキシアセチル、５−アミ
ノ−５−カルボキシブチリルおよびそのアミノ基または
カルボキシル基を保護したものが含まれるが、その他ペ
ニシリンおよびセフアロスポリン誘導体の６位または７
位に置換するたとえばホルミル、アセチル、プロピオノ
イル、ヘキサノイル、ブタノイル、ヘプタノイル、オク
タノイル、シクロペンタノイル等の脂肪族カルボン酸ア
シル基、フエニルアセチル、２−チエニルアセチル、テ
トラゾリルチオアセチル、テトラゾリルアセチル、シア
ノアセチル、フエノキシアセチル、アセトアセチル、４
−メチルチオ−３−オキソブチリル、４−カルバモイル
メチルチオ−３−オキソブチリル、α−フエノキシプロ
ピオニル、α−フエノキシブチロイル、ｐニトロフエニ
ルアセチル、α−（２−ピリジルオキシ）アセチル、α
一（３−ピリジルオキシ）アセチル、α−（４−ピリジ
ルオキシ）アセチル、２−（２−オキソ一４−チアゾリ
ン−４−イル）アセチル、２−（２−イミノ−４−チア
ゾリン−４−イル）アセチル、４−ピリジルチオアセチ
ル、２−（３−シドノン）アセチル、１−ピラゾリルア
セチル、２−フリルアセチル、（２−オキソ一３−メチ
ルピリダジニル）チオアセチル等のモノ置換脂肪族カル
ボン酸アシル基、α一カルボキシルフエニルアセチル、
α−アミノフエニルアセチル、マンデリル、α−スルホ
フエニルアセチル、α−スルホ−（ｐ−アミノフエニル
）アセチル、フエニルグリシル、１−シクロヘキセニル
グリシル、チエニルグリシル、フリルグリシル、シクロ
ヘキサジエニルグリシル、α−（β−メチルスルホニル
エトキシカルボニル）−アミノフエニルアセチルなどの
ジ置換脂肪族カルボン酸アシル基、ベンゾイル、ｐ−ニ
トロベンゾイル等の芳香族アシル基、５−メチル−３−
フエニル一４−イソキサゾリルカルボニル、３−（２，
６−ジクロロフエニル）−５−メチル−４−イソキサゾ
リルカルボニル等の異項環アシル基などであつてもよい
。また、これらのアシル基中のアミノ基または（および
）カルボキシル基等の官能基は、適宜に保護されている
ものも含まれる。たとえば、アミノ基の保護基としては
、たとえばプタロール、ベンゾイル、ｐ−ニトロベンゾ
イル、トルオイル、ナフトール、ｐ−Ｔｅｒｔ−ブチル
ベンゾイル、ｐ−Ｔｅｒｔ−ブチルベンゼンスルホニル
、フエニルアセチル、ベンゼンスルホニル、フエノキシ
アセチル、トルエンスルホニル、クロロベンゾイル等の
芳香族アシル基、アセチル、バレリル、カプリリル、ｎ
−デカノイル、アクリロイル、ピバロイル、ガンファス
ルホニル、メタンスルホニル、クロロアセチル等の脂肪
族アシル基、エトキシカルボニル、イソボルニルオキシ
カルボニル、フエニルオキシカルボニル、トリクロロエ
トキシカルボニル、ベンジルオキシカルボニル等のエス
テル化されたカルボキシ基、メチルカルバモイル、フエ
ニルカルバモイル、ナフチルカルバモイル等カルバモイ
ル基もしくは同様なチオカルバモイル基等が用いられる
。また、前記Ｒ３で示される有機残基中のカルボキシル
基およびセフエム環の４位カルボキシル基の保護基とし
ては、たとえばメチル、エチル、第三級ブチル、第三級
アミル、ベンジル、ｐニトロベンジル、ｐ−メトキシベ
ンジル、ベンツヒトリール、１−インダニル、フエナシ
ル、フエニル、ｐ−ニトロフエニル、メトキシメチル、
工トキシメチル、ベンジルオキシメチル、アセトキシメ
チル、ピバロイルオキシメチル、β−メチルスルホニル
エチル、メチルチオメチル、トリチル、β，β，β一ト
リクロロエチル、トリメチルシリル、ジメチルシリル等
のシリル基などが用いられる。また、これらのカルボキ
シル基はリチウム、ナトリウム、カリウム等のアルカリ
金属、マグネシウム、カルシウム等のアルカリ土類金属
、たとえばシンクロヘキシルアミン、トリエチルアミン
、ピリジン、トリブチルアミン等の種々のアミン類との
無機、有機塩となつていても用いることが出来る。また
、化合物ｍ中Ｘで示される有機残基は、通１１”常−Ｃ
−Ｏ−Ｃ−Ｏ− と５ないし６員環を形成しうる炭素鎖
であつて、その炭素鎖中には２重結合があつてもよく、
さらにその炭素上に適宜の置換基を有していてもよい。

このような炭素鎖上の置換基としては、カルボキシル基
、ハロゲン、ニトロ基、たとえばメチル、エチル、プロ
ピル、メチレン、エチレン等のアルキル基、ベンジル、
フエネチル等のアラルキル基、フエニル、トリル、ｐ−
クロルフエニル等のアリール基、さらにはこれらが置換
したヒドロキシ基あるいはメルカプト基（たとえばメト
キシ、ｐ−クロロフエニルチオなど）などが用いられる
。これらの置換基が２以上ある場合には炭素鎖と共に環
を形成していてもよい。従つて、化合物ｍの具体例とし
ては、０−カルボキシマンデル酸無水物、０−カルボキ
シサリチル酸無水物、０−カルボキシ−α−ヒドロキシ
−プロピオン酸無水物、ｏ−カルボキシ−β−ヒドロキ
シプロピオン酸無水物、０−カルボキシ−３−メチルサ
リチル酸無水物、０−カルボキシ−（α−オキシ−α−
フエニル）プロピオン酸無水物、０−カルボキシ−（α
−オキシ−β−フエニル）プロピオン酸無水物などが含
まれる。化合物ｌと化合物ｍの反応は、一般に適当な不
活性溶媒の存在下で行なうのが便宜である。繁用される
溶媒としては、たとえばジクロルメタン、クロロホルム
、ジクロルエタン、ジメチルホルムアミド、テトラヒド
ロフラン、アセトニトリル、酢酸エチル、アセトン、ジ
メチルアセタミド、ジオキサン、エーテル、これらの混
合物などが用いられる。この反応は、非常に速いが、反
応温度にいくらか依存するのと、反応を完全に完了する
ために通常０．５〜１５時間反応を行う。この反応は等
モル反応であり、夏に対して刺を等モル量用いることで
充分であるが、反応時間の短縮、ｍの分解等を考慮して
、ｍを過剰に用いてもよい。反応は、一般に室温から氷
冷下（たとえば−０℃〜４０℃）、好ましくは０〜３０
℃で行なうことができる。又、必要とあらばトリエチル
アミン等のアミンを反応系中に添加してもよいし、又、
原料物質Ｉとして、アルカリ金属塩を使用した場合、ト
リエチルアミンの塩酸塩等を等モル加え、塩交換してか
ら反応させることもできる。なお、原料物質ｌが保護さ
れていないアミノ基を有する場合には、本反応条件にて
、３位ヒドロキシ基のアシル化と同時に、同じアシル基
によりアシル化される。かくして得られた化合物１〕は
、それ自体抗菌性を有するだけでなく、求核性化合物と
容易に反応して、化合物０〕に導びくことができる。

この反応に用いられる求核性化合物としては、セフアロ
スポリンの３−アセトキシ基と置換する化合物は全て用
いることができ、しかも３−アセトキシ体に比し４〜１
６倍の速さでほぼ定量的に反応が進行する。従つて、求
核性化合物としては、たとえばオキシド化されていても
よい窒素原子１個以上を含有するか、窒素以外のたとえ
ば酸素、硫黄などの原子を含んでいてもよい含窒素複素
環チオールであつてその核上に置換基を有するものも含
まれる。このようなチオールの含窒素複素環基としては
、たとえばピリジル、Ｎ−オキシドピリジル、ピリミジ
ル、ピリダジニル、Ｎ−オキシドピリダジニル、ピラゾ
リル、ジアゾリル、チアゾリル、１，２，３−チアジア
ゾリル、１，２，４−チアジアゾリル、１，３，４−チ
アジアゾリル、１，２，５−チアジアゾリル、１，２，
３−オキサジアゾリル、１，２，４−オキサジアゾリル
、１，３，４−オキサジアゾリル、１，２，５−オキサ
ジアゾリル、１，２，３−トリアゾリル、１，２，４−
トリアゾリル、ＩＨ−テトラゾリル、２Ｈ−テトラゾリ
ル等が繁用される。また、これら含窒素複素環基上の置
換分としては、たとえば水酸基、メルカプト基、アミノ
基、カルボキシル基、カルバモイル基、低級アルキル基
（たとえばメチル、エチル、トリフロロメチル、プロピ
ル、イソプロピル、ブチル、イソブチル等）、低級アル
コキシ基（たとえばメトキシ、エトキシ、プロポキシ、
イソプロポキシ、ブトキシ等）、ハロゲン原子（たとえ
ば塩素、臭素等）等の一価基、あるいは低級アルキレン
基、−Ｓ−，−Ｎ−基等の多価基を介して種々の置換基
を有するものが用いられる。多価基が低級アルキレン基
である場合には、この置換分は水酸基、メルカプト基、
アミノ基、モルホリノ基、カルボキシル基、スルホ基、
カルバモイル基、アルコキシカルボニル基、低級アルキ
ルカルバモイル基、アルコキシ基、アルキルチオ基、ア
ルキルスルホニル基、アシロキシ基、モルポリ′．；″
−ｉ紳重：：！；；：リリリ：．．′：″，′．；＝＝
ニ：↓＝種二[モ堰Gある場合には、さらにカルボキシル
基、アルコキシカルボニル基、アシル基、カルバモイル
基、低級アルキルカルバモイル基等の置換分が直結して
いてもよい。

具体的には、たとえばカルボキシメチル、カルバモイル
メチル、Ｎ一低級アルキルカルバモイルメチル（例えば
Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバモイルメチル）、ハイドロキシ
低級アルキル（例えばハイドロキシメチル、２−ハイド
ロキシエチル）、アシルオキシ低級アルキル（例えばア
セトキシメチル、２−アセトキシエチル）、アルコキシ
カルボニルメチル（例えばメトキシカルボニルメチル、
ヘキシルオキシカルボニルメチル、オクチルオキシカル
ボニルメチル）、メチルチオメチル、メチルスルホニル
チル、Ｎ一低級アルキルアミノ低級アルキル（ えば
Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノメチル、Ｎ，Ｎ−Ｓメチルアミ
ノエチル、Ｎ，Ｎ，Ｎ−トリメチルアンモニウムエチル
）、モルホリノメチルなどの置換アルキル基、低級アル
キルアミノ（例えばメチルアミノ）、スルホ低級アルキ
ルアミノ（例えば２−スルホエチルアミノ）、ハイドロ
キシ低級アルキルアミノ（例えばハイドロキシエチルア
ミノ）、低級アルキルアミノ低級アルキルアミノ（例え
ば２−ジメチルアミノエチルアミノ、２−トリメチルア
ンモニウムエチルアミノ）、アシルアミノ（例えばアセ
チルアミノ）、２−ジメチルアミノアセチルアミノ、２
−トリメチルアンモニウムアセチルアミノ、低級アルコ
キシカルボニルアミノ（例えばメトキシカルボニルアミ
ノ）などの置換アミノ基、メチルチオ、２−ハイドロキ
シエチルチオ、２−アシルオキシエチルチオ（例えば２
−アセトキシエチルチオ、２−フエニルアセトキシエチ
ルチオ、２−カプロイルオキシエチルチオ）、カルボキ
シメチルチオ、アルコキシカルボニルメチルチオ（例え
ばメトキシカルボニルメチルチオ、ヘキシルオキシカル
ボニルメチルチオ）、カルバモイルメチルチオ、Ｎ一低
級アルキルカルバモイルメチルチオ（例えばＮ，Ｎ−ジ
メチルカルバモイルメチルチオ）、アセチルメチルチオ
、Ｎ一低級アルキルアミノ低級アルキルチオ（例えば２
−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノエチルチオ、２−Ｎ，Ｎ，Ｎ
−トリメチルアンモニウムエチルチオ）、モルホリノカ
ルボニルメチルチオ、２−スルホエチルチオなどの置換
チオ基があげられる。具体的には、たとえばテトラゾー
ルチオール、メチルテトラゾールチオール、フエニール
テトラゾールチオール、メチルチアジアゾールチオール
、ハイドロキシエチルチオチアジアゾールチオール、メ
チルチオチアジアゾールチオール、チアジアゾールチオ
ール、カルバモイルアミノチアジアゾール、カルバモイ
ルメチルチオチアジアゾール、チアゾールチオール、メ
チルチアゾールチオール、カルボキシメチルチアゾール
チオール、トリアゾールチオール、ジメチルトリアゾー
ルチオール、ピラゾールチオール、工トキシカルボニル
メチルトリアゾールチアール、イミダゾールチオール、
メチルオキサジアゾールチオール、ピリジンチオール、
ピリミジンチオール、メチルピリダジンチオール、トリ
アジンチオール等の複素環チオールがある。その他、メ
タンチオール、エタンチオール、チオフエノール等の脂
肪族、芳香族チオール、チオ尿素、Ｎ−メチルチオ尿素
、Ｎ−メチル−Ｎ′−ピリジルチオ尿素等、チオ尿素誘
導体、チオセミカルバジツド、チオアセトアミド、チオ
ベンズアミド等のチオアミド誘導体、チオ硫酸ナトリウ
ム、アジ化ナトリウムなど、さらにはたとえばピリジン
、キノリン、ピコリン、ニコチン酸、ニコチン酸アミド
、イソニコチン酸アミド、イソニコチン酸ヒドラジド、
ｍ−ブロモピリジン、ピリジンスルホン酸、ピリジン−
ｍ−カルピノール（３−ヒドロキシメチルピリジン）、
ピリジンアルデヒド、キノリン、イソキノリン等のピリ
ジン誘導体、ピラジン、ピラジン酸アミド（２−カルバ
モイルピラジン）、ピリダジン、ピリミジン、イミダゾ
ール、１−メチルイミダゾール等の含窒素複素環化合物
などが用いられる。これらの求核性化合物と化合物０と
の置換反応は通常溶媒中で行なわれる。溶媒としては、
水が最も繁用されるが、反応に関与しない親水性有機溶
媒、たとえばアセトン、テトラヒドロフラン、ジメチル
ホルムアミド、メタノール、エタノール、ジメチルスル
ホキサイド等の反応に関与しない極性の高い溶媒と水と
の混合溶媒のごとき水性溶媒が好んで用いられる。化合
物』〕は、遊離であつてもよいが、たとえばナトリウム
、カリウムなどのアルカリ金属塩、トリエチルアミン、
トリメチルアミンなどの有機アミン塩として反応に供す
るのが適当である。求核性化合物も遊離またはアルカリ
金属塩、有機アミン塩等として反応に供せられる。反応
に使用される求核性化合物の量は、化合物叩に対し、１
当量以上が適当である。反応は求核性化合物及び化合物
１〕の種類によつて最適ＰＨは異なるが、一般的に弱酸
性ないし弱アルカリ性で行うのが望ましい。反応温度は
特に限定されないが、４０℃〜７０℃が好ましい。反応
時間は反応温度、ＰＨ）その他に依存するため特に限定
されないが、大体６０℃にて３０分から２時間で反応は
完了する。また反応液中、リチウム、ナトリウム、カリ
ウム、アンモニウム等の塩化物、臭化物、沃化物、チオ
シアン化物、硝酸塩等の無機塩を添加して反応を行つて
もよい。かくして得られたセフアロスポリン化合物０〕
は、公知の手段たとえば、溶媒抽出、液性変換、転溶、
蒸留、晶出、再結晶、クロマトグラフイ一などによつて
単離精製することができ、遊離のまま、またはその塩、
あるいは種々のエステルとして、それ自体抗菌性物質と
して用いられるものもあるが、より強力な抗菌性物質を
製造するための原料化合物としても有用である。

たとえば、セフアロスポリン化合物〔Ｉ〕を、それ自体
公知の方法（たとえば特公昭４１−１３８６２．同４５
−４０８９９、特開昭４７−３４３８７、米国特許３６
３２５７８号などに記載の方法）などにより７位アシル
基を切断し、４−ハロゲノ一３−オキソブチリルハロゲ
ニドを反応させて４−ハロゲノ一３−オキソブチリルア
ミド体とし、ついでチオ尿素を反応させることによつて
、７一〔２ −（ ２ −イミノ− ４ −チアゾリン
− ４ −一（ル）アセタミド〕体に導びくことができ
、この化合物は３位置換基の種類によつても多少異なる
が、いずれもすぐれた抗菌性を示し、たとえば３位が１
−メチルテトラゾール−５−イルーチオメチル基である
ものなどは特に有用であつて、セフアゾリンの約１／５
量でほぼ同等の効果が期待できる。

実施例 １７β−（ ２ −チエニルアセタミド）−
３ −マンデリルオキシメチル一３−セフエム一４−カ
ルボン酸：７β−（ ２ −チエニルアセタミド）−
３ −ヒドロキシメチル−３−セフエム一 ４ −カル
ボン酸トリエチルアミン塩（ ４．５５ｇ）をジクロル
メタン（３０ｍ１）に溶解し、これに０−カルボキシマ
ンデル酸無水物（ ２．３８ｇ）を加え、室温で１時間
かきまぜた。

ジクロルメタンを留去し、残渣に３％リン酸水溶液（１
００７１Ｌ１！）を加え、酢酸エチル（１５０ｍ１）で
抽出し、酢酸エチル層を飽和食塩水（１００ｍ１×２）
で洗浄、乾燥（硫酸マグネシウム上）し、減圧濃縮し、
エーテルを加えると粉末が得られた。この粉末を戸取し
、エーテル洗浄後、五酸化リン上で減圧乾燥すると、７
β−（２、−チエニルアセタミド）− ３ −マンデリ
ルオキシメチル一３−セフエム一４−カルボン酸（ ４
．００ｇ）が得られた。ＩＲ（ＫＢｒ）：１７７８，１
７４２，１６６６ｃｗＬＨＮＭＲ（Ｄ６−ＤＭＳＯ）：
δ３．２４＆ ３．４５（２ＨＡＢｑ，Ｊ＝１８Ｈｚ，
２−ＣＨ２），３．７４（ ２Ｈ，Ｓ，−９２Ｃ０ＮＨ
−），４．７６＆ ５．０６（２Ｈ，ＡＢｑ，Ｊ＝１３
ｚ，３− ＣＨ２），５．０３（ＩＨ，ｄ，Ｊ＝５Ｈｚ
，６− Ｈ），５．１６（ＩＨ，Ｓ，σＣＩ−），５．
６８（ ＩＨ，ｄｄ，Ｊ＝５＆８Ｈｚ，７−Ｈ） ，６
．９０＆７．３４（８Ｈ，μ＆ひ），９．０９（ＩＨ，
ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，− ＣＯＮＨ−）実施例 ２ ７β−マンデリルアミド一３−マンデリルオキシメチル
一３−セフエム一 ４ −カルボン酸：７β−マンデリ
ルアミド一３−ヒドロキシメチル−３−セフエム一 ４
−カルボン酸ナトリウム（ ３．８６ｇ）をジメチル
ホルムアミド（４０ｍ１）に溶解し、これにＯ−カルボ
キシマンデル酸無水物（ ２．６７ｇ）を加え、室温で
３０分かきまぜた。

反応終了後、２％Ｈ３ＰＯ４（１５０１ｎ１！，）を加
え、酢酸エチル（２６０ｍｉ）で抽出。酢酸エチル層を
水洗（１５０ｍｉ×２）、乾燥（硫酸マグネシウム上）
し、減圧濃縮し、エーテルを加えると、粉末が得られた
。この粉末を戸取し、エーテル洗浄後、五酸化リン上で
減圧乾燥すると、７β−マンデリルアミド一３−マンデ
リルオキシメチル一３−セフエム一４−カルボン酸（３
．６８ｇ）が得られた。ＩＲ（ＫＢｒ）：１７７７，１
７４５，１６６９Ｃ７７Ｌ−１ＮＭＲ（Ｄ６−ＤＭＳＯ
）：δ３．２〜３．７（２Ｈ，２′．′．Ｗ言Ｉ：゜（
Ｘ：゜：リ：１１”，゛７ΔＬ二？Ｉ２ゴ猟Ｆ（１占Ｈ
，２〈＝＝：〉＝），８，６７（１Ｈ，−ＣＯＮＨ→実
施例 ３７β−〔Ｄ−５−（ｐ−ｔ−ブチルベンズアミ
ド）−５−カルボキシバレリルアミド〕−３ーマンデリ
ルオキシメチル一３−セフエム一４−カルボン酸：７β
−〔Ｄ−５−（ｐ−ｔ−ブチルベンズアミド）一５−カ
ルボキシバレリルアミド〕−３−ヒドロキシメチル−３
−セフエム一４−カルボン酸ジトリエチルアミン塩（７
．３５ｇ）をジメチルホルムアミド（５０ｍ１）に溶解
し、これにＯ−カルボキシマンデル酸無水物（２．６７
ｇ）を加え、室温で３０分かきまぜた。

反応終了後、３％リン酸水溶液（２５０ｍ０を加え、酢
酸エチル（５００ｍ１）で抽出し、酢酸エチル層を水洗
（２５０ｍ１×２）、乾燥（硫酸マグネシウム上）、減
圧濃縮し、工ーテルを加えると粉末が得られた。この粉
末を済取し、エーテルで洗浄後、五酸化リン上で減圧乾
燥すると、７β−〔Ｄ−５−（ｐ−ｔ−ブチルベンズア
ミド）−５−カルボキシバレリルアミド〕一３−マンデ
リルオキシメチル一３−セフエム一４−カルボン酸（６
．３０ｇ）が得られた。ＩＲ（ＫＢｒ）：１７７８，１
７３６，１６４２（１７７！−１ＮＭＲ（Ｄ６−ＤＭＳ
Ｏ）：δ１．２９（９Ｈ，Ｓ，−Ｃ（ＣＨ３）３），１
．７３＆２．２３（６Ｈ，一（ＣＨ２）３−），３，２
〜３．６（２Ｈ，２−ＣＨ，），４．３８（１Ｈ，一（
ｉ′Ｕ−ＮＨ），４．７５＆５．０４（２Ｈ，ＡＢｑ，
Ｊ＝１３Ｈｚ，３−ＣＨ２），５．０２（１Ｈ，ｄ，Ｊ
＝５Ｈｚ，６−Ｈ），５．１６（１Ｈ，Ｓ，０ＣＨ−）
，５．６６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝５＆８Ｈｚ，７−Ｈ），
７．２〜７．５（５Ｈ，Ｃ｝），７．４３＆７．８１（
４Ｈ，｛）一），８コ３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，一占
Ｈ−Ｎｒ−），８．８０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，−Ｃ
ＯＮＨ−）実施例 ４ ７β−（Ｄ−５−フタルイミド−５−カルボキシバレリ
ルアミド一３−マンデリルオキシメチル一３−セフエム
一４−カルボン酸：７β−（Ｄ−５−フタルイミド−５
−カルボキシバレリルアミド一３−ヒドロキシメチル−
３−セフエム一４−カルボン酸ジトリエチルアミン塩（
７．０５ｇ）をジクロルメタン（５０ｍ０に溶解し、こ
れにＯ−カルボキシマンデル酸無水物（２．３８ｇ）を
加え、室温で１時間かきまぜた。

反応終了後、実施例１に準じて処理すると、７β一（Ｄ
−５−フタルイミド−５−カルボキシバレリルアミド一
３−マンデリルオキシメチル一３−セフエム一４−カル
ボン酸（６，２５ｇ）が得られた。ＩＲ（ＫＢｒ）：１
７７３，１７１５，１６４７（有）儂−１ＮＭＲ（Ｄ６
−ＤＭＳＯ）：δ１．５４＆２．２２（６Ｈ，−（ＣＨ
２）３−），３．２７＆３．４９（２Ｈ，ＡＢｑ，Ｊ＝
１８Ｈｚ，２−ＣＨ２），４．７３（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７
Ｈｚ，（５′Ｈ−ＮＯ，４．７４＆５．０３（２Ｈ，Ａ
Ｂｑ，Ｊ一１３Ｈｚ，３−ＣＨ２），４，９８（１Ｈ，
ｄ，Ｊ＝５ｚ，６一Ｈ），５．１６（１Ｈ，Ｓ，＜｝７
Ｈ−），５．６１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝５＆８ＨＺ，７−
Ｈ），′７ｃ）２〜７．５（５Ｈ，σ），７．８６（４
Ｈ，Ｓ，−），８．７７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，−Ｃ
ＯＮＨ−）実施例 ５７β−〔Ｄ−５−（ｐ−ｔ−ブチ
ルベンズアミド）−５−カルボキシバレリルアミド〕−
３−（１−メチル−１Ｈ−テトラゾール−５司ル）チオ
メチル−３−セフエム一４−カルボン酸：７β−〔Ｄ−
５−（ｐ−ｔ−ブチルベンズアミド）−５−カルボキシ
バレリルアミド〕−３−マンデリルオキシメチル一３−
セフエム一４−カルボン酸（１．３３ｇ）、５−メルカ
プト−１−メチル−１Ｈ−テトラゾール（０．２５ｇ）
、炭酸水素ナトリウム（０．５１ｇ）を水（１２ｍ０に
溶解し、６０℃で３０分かきまぜた。

反応液を室温に戻し、４％リン酸水溶液（３０ｍ０を加
え、酢酸エチル（６０ｍ１）で抽出。酢酸エチル層を飽
和食塩水（４０ｍ１×２）で洗浄、乾燥（硫酸マグネシ
ウム上）し、減圧濃縮後、エーテルを加えると粉末が得
られた。この粉末を済取し、エーテル洗浄後、五酸化リ
ン上で減圧乾燥すると、７β−〔Ｄ−５−（ｐ−ｔ−ブ
チルベンズアミド）−５−カルボキシバレリルアミド〕
−３−（１−メチル−１Ｈ一テトラゾール一５−イル）
チオメチル−３−セフエム一４−カルボン酸（ １．１
４ｇ）が得られた。ＩＲ（ＫＢｒ）：１７７６，１７２
７，１６４０ｃ！ｎ−１ＮＭＲ（ Ｄ６−ＤＭＳＯ）：
δ１．２８（９Ｈ，Ｓ，０）１．７０＆ ２．２１（６
Ｈ，−（ＣＨ２）３ −），３．５４＆３．７７（２Ｈ
，ＡＢｑ，Ｊ＝１８Ｈｚ，２− ＣＨ２），３．９１（
３Ｈ，ｓ，’／Ｎ−ＣＨ３），４．２０＆ ４．３７（
２Ｈ，ＡＢｑ，Ｊ＝１３Ｈｚ，３−ＣＨ２），４．３９
（ＩＨ，）ＣＨ−），５．０２（ ＩＨ，ｑ，Ｊ＝５Ｈ
ｚ，６−Ｈ），５．６４（ＩＨ，ｄｄ，＝５ ＆ ８Ｈ
ｚ，７− Ｈ），７．４３＆ ７．８１（ ４Ｈ，。）
，８．４２（ ＩＨ，ｄ，Ｊ−８Ｈｚ，−ＣＨＮＩ！Ｃ
Ｏ−），８．７９（ＩＨ，ｄ，Ｊ＝８ｚ，−ＣＯＮＨ−
）実施例 ６７β−（ Ｄ − ５ −フタルイミド−
５−カルボキシバレリルアミド）− ３ −（１−メチ
ル−ＩＨ−テトラゾール−５−イル）チオメチル−３ー
セフエム一４−カルボン酸：７β−（ Ｄ − ５ −
フタルイミド−５−カルボキシバレリルアミド）− ３
−マンデリルオキシメチル一３−セフエム一４−カル
ボン酸（ １．２７ｇ）、５−メルカプト−１−メチル
−ＩＨ−テトラゾール（０．２５ｇ）、炭酸水素ナトリ
ウム（ ０．５１ｇ）を水（１２ｍ０に溶解し、６０℃
で３０分かきまぜた。

反応終了後、実施例５と同様に処理して７β−（Ｄ−５
−フタルイミド−５−カルボキシバレリルアミド）−
３ −（１−メチル−ＩＨ−テトラゾール−５−イル）
チオメチル−３−セフエム一４−カルボン酸（ １．１
２ｇ）が得られた。ＩＲ（ＫＢｒ）：ＣＴｎ−１３３２
５，１７８０，１７３０）１７１５，１６５０，１５４
５ＮＭＲ（Ｄ６−ＤＭＳＯ）：δ１．４０〜１．７６（
Ｍ，２Ｈ）．２．０〜２．４（Ｍ，４Ｈ），３．６４（
ＡＢパターン，２Ｈ，Ｊ＝１９ｃｐｓ），３．９３（Ｓ
，３Ｈ），４．３０（ＡＢパターン， ２Ｈ，Ｊ＝１５
ｃｐｓ），４．７３（Ｔ，ＩＨ，Ｊ＝８ｃｐｓ），５．
旧（Ｄ，ＩＨ，Ｊ＝ ５ｃｐｓ），５．６２（Ｑ，ＩＨ
，Ｊ＝ ５，９ｃｐｓ），７．８５（Ｓ，４Ｈ），８．
８０（Ｄ，Ｊ＝９ｃｐｓ）Ｐｐｍ実施例 ７ ７β−（ Ｄ −マンデリルアミド）− ３ −（１−
メチル−ＩＨ−テトラゾール−５−イル）チオメチル−
３−セフエム一４−カルボン酸ナトリウムリ７β−（
Ｄ −マンデリルアミド）− ３ −マンデリルオキシ
メチル一３−セフエム一 ４ −カルボン酸（ ０．５
０ｇ）、５−メルカプト−１−メチルーＩＨ−テトラゾ
ール（ ０．１２ｇ）、炭酸水素ナトリウム（ ０．１
７ｇ）を水（５ｍ１）に溶解し、６０℃で３０分かきま
ぜた。

空冷後、ＸＡＤ−２カラムクロマトグラフイ一に付し、
水ついで水−メタノールの混合溶媒にて分離、溶出し、
目的の分画液を濃縮後、凍結乾燥すると、７β−（ Ｄ
−マンデデリルアミド）− ３ −（１−メチル−Ｉ
Ｈ−テトラゾール−５−イル）チオメチル−３−セフエ
ム一４−カルボン酸ナトリウム・（ ０．３４ｇ）が得
られた。ＩＲ（ＫＢｒ）：１７６１，１６７５，１６０
４ｃ！ｎ−１ＮＭＲ（Ｄ２Ｏ）：δ３．２５＆ ３．６
８（ ２Ｈ，ＡＢｑ，Ｊ＝１８Ｈｚ，２−ＣＨ２），３
．９５（ ３Ｈ，ｓ，】ト℃Ｈ３，４．Ｏ２＆４．２９
（２Ｈ，ＡＢｑ，Ｊ＝１３Ｈｚ，３−ＣＨ２） ，４．
９７（ＩＨ，ｄ，Ｊ−５Ｈｚ，６−Ｈ），５．１８（Ｉ
Ｈ，ｓ，一 ＣＨ−），５．５１（ＩＨ，ｄ，Ｊ＝ ５
Ｈｚ，７−Ｈ），７．１３７（５Ｈ，ｓ，ひ）実施例
８ ７β−（ ２ −チエニルアセタミド）− ３ −（１
−ピリジルメチル）− ３ −セフエム一４−カルボン
酸ベタインリ７β−（ ２ −チエニルアセタミド）−
３ −マンデリルオキシメチル一３−セフエム一４−
カルボン酸（４８８〜）、炭酸水素ナトリウム（８御）
、ヨウ化カリウム（ ４００Ｔｆ９）、ピリジン（２１
２ｍ９）を水（５ｍ１）にとかし、ＰＨ６．５に調製後
、６０℃にて４５分反応した。

冷後ＸＡＤ−２カラムクロマトグラフイ一に付し、水、
ついで水−メタノールの混合溶媒にて分離、溶出し、目
的の分画液を濃縮後、凍結乾燥すると、７β−（ ２
−チエニルアセタミド）− ３ −（１−ピリジルメチ
ノレ）−３−セフエム一４−カルボン酸ベタイン（２５
０？！９）が得られた。ＩＲ（ＫＢｒ）：１７６３，１
６９８，１６１７ｃｎＬ−１ＮＭＲ（Ｄ２Ｏ）：δ３．
１７＆３６７（２Ｈ，ＡＢｑ，Ｊ＝１７Ｈｚ，２−ＣＨ
２） ，３．８８（２Ｈ，ｓ，−ＣＨ２ＣＯ−），５．
１９（ＩＨ，ｄ，Ｊ＝５Ｈｚ，６−Ｈ），５．４１＆５
．６７（２Ｈ，ＡＢｑ，Ｊ＝１４Ｈｚ，３−ＣＨ２），
５．７５（ ＩＨ，ｄ，Ｊ＝５ｚ，７−Ｈ），７．旧＆
７．２８（ ３Ｈ，μ），８．１５＆ ８．６２＆
９．０４（ ５Ｈ，Ｑ）実施例 ９７β−（ ２ −チ
エニルアセタミド）− ３ −（１−メチル−ＩＨ−テ
トラゾール−５−イル）チオメチル−３−セフエム一
４ −カルボン酸：７β−（２−チエニルアセタミド）
−３−マンデリルオキシメチル一３−セフエム一４−カ
ルボン酸（０．４９ｇ）、５−メルカプト−１−メチル
−１Ｈ−テトラゾール（０．１２ｇ）、炭酸水素ナトリ
ウム（０．１７ｇ）を水（４７１１１）に溶解し、６０
℃で３０分かきまぜた。

反応終了後、実施例５に準じて処理すると、７β−（２
−チエニルアセタミド）−３−（１−メチル−１Ｈ−テ
トラゾール−５−イル）チオメチル−３−セフエム一４
一カルボン酸（０．４０ｇ）が得られた。ＩＲ（ＫＢｒ
）：１７７６，１７３４，１６７２Ｃｒ１Ｌ−１ＮＭＲ
（Ｄ６−ＤＭＳＯ）：δ３．５６＆３．７８（２Ｈ，Ａ
Ｂｑ，Ｊ＝１８Ｈｚ，２−ＣＨ２），３．７３（２Ｈ，
ｓ，−ＣＨ２ＣＯ−），３．９２（３Ｈ，ｓ，〉Ｎ−Ｃ
Ｈ３），４．２１＆４．３７（２Ｈ，ＡＢｑ，Ｊ＝１３
Ｈｚ，３−ＣＨ２），５．０５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５Ｈｚ
，６−Ｈ），５．６６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝５＆８Ｈｚ１
７−Ｈ），６，９０＆７．２９（３Ｈ，駄，９，１０（
１Ｈ，ｄ，Ｊ−８Ｈｚ，−ＣＯＮＨ−）実施例 １０ 実施例５，６に準じて下記の化合物を合成した。

（１） ７β−〔Ｄ−５−（ｐ−ｔ−ブチルベンズアミ
ド）−５−カルボキシバレリルアミド〕−３一【２−メ
チル−１，３，４−チアジアゾール一５−イル）チオメ
チル−３−セフエム一４一カルボン酸：ＩＲ（ＫＢｒ）
：１７８０，１７２８，１６４４ｃ！ｎ−１ＮＭＲ（Ｄ
６−ＤＭＳＯ）：δ１．２８（９Ｈ，ｓ，一Ｃ（ＣＨ３
）３），１．７４＆２．２３（６Ｈ，−（ＣＨ２）３→
，２．６６（３Ｈ，Ｓ，−ＣＨ３），３．５０＆３，７
５（２Ｈ，ＡＢｑ，Ｊ＝１８Ｈｚ，２−ＣＨ２），４．
２０＆４．５０（２Ｈ，ＡＢｑ，Ｊ＝１３Ｈｚ，３−Ｃ
Ｈ２），４．３９（１Ｈ，−ＱＨ−），５．０５（１Ｈ
，ｄ，Ｊ＝５ＨＺ，６−Ｈ），５．６５（１Ｈ，ｄｄ，
Ｊ＝５＆８Ｈｚ，７−Ｈ），７．４４＆７．８０（４Ｈ
，｛＞Ｉ−），８．４２（１ＨツＤｙＪ＝８Ｈｚ，−（
！ｌ′Ｈ−Ｎη−），８．８０（１Ｈ，ｄ，Ｊ一８Ｈｚ
，−Ｃ（５ＮＨ−）（２） ７β−（Ｄ−５−フタルイ
ミド−５−カルボキシバレリルアミド）−３−（２−メ
チル−１，３，４−チアジアゾール一５−イル）チオメ
チル−３−セフエム一４−カルボン酸：Ｒ（ＫＢｒ）：
１７７３（Ｓｈ），１７１５，１６４８（Ｓｈ）Ｃ！！
Ｌ−１ＮＭＲ（Ｄ６−ＤＭＳＯ）：δ１．５３＆２．１
５（６Ｈ，荀（ＣＨ２）３−），２．６７（３Ｈ，ｓ，
−ＣＨ３），３．４５＆３．７２（２Ｈ，ＡＢｑ，Ｊ＝
１８Ｈｚ，２−ＣＨ２），４．１９＆４．５０（２Ｈ，
ＡＢｑ，Ｊ＝１３Ｈｚ，３−ＣＨ２），４．７２（１Ｈ
，ｔ，Ｊ＝７ｚ，一？Ｈ−），５．０２（１Ｈ，ｄ，Ｊ
＝５ＨＺ，６−Ｈ），５．６１（１Ｈ，８１ｄ，Ｊ＝５
＆８Ｈｚ，７−Ｈ），７．８７（４Ｈ，ｓ−），８．７
４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，−ＣＯＮＨ−）３） ７β
一（Ｄ−５−フタルイミド−５−カルボキシバレリルア
ミド）−３−〔２−（２−ヒドロキシエチルチオ）−１
，３，４−チアジアゾール一５−イル〕チオメチル−３
−セフエム一４−カルボン酸：ＩＲ（ＫＢｒ）：３３２
５，１７８０，１７１５，１６４５，１５３０ｃｍ−１
ＮＭＲ（Ｄ６−ＤＭＳＯ）：δ１．３０〜２４０（Ｍ，
６Ｈ），３．２０〜３．８０（Ｍ，６Ｈ），４，２７（
ＡＢパターン，２Ｈ，Ｊ＝１２ｃｐｓ），４．６５（Ｔ
，ｌＨ，Ｊ＝９ｃｐｓ），４．９６（Ｄ，ｌＨ，Ｊ＝５
ｃｐｓ），５．５５（Ｑ，ｌＨ，Ｊ＝５＆８ｃｐｓ），
７。

８７（Ｓ，４Ｈ），８．７０（Ｄ，ｌＨ，Ｊ＝８ｃｐｓ
）Ｐｐｍｌ） ７β−（Ｄ−５−フタルイミド−５−カ
ルボキシバレリルアミド）−３−（２−カルバモイルメ
チルチオ−１，３，４−チアジアゾール一５−イル）チ
オメチル−３−セフエム一４−カルボン酸：ＩＲ（ＫＢ
ｒ）：ＣＴｎ司３４３０，３３４０，１７７６，１７１
７，１６８０，１５３５ＮＭＲ（Ｄ６−ＤＭＳＯ）：δ
１．３０〜２．４０（Ｍ，６Ｈ），３．５７（Ｂｒ，２
Ｈ），４．４０（Ｓ，２Ｈ），４．３２（ＡＢパターン
，２Ｈ，Ｊ＝１２ｃｐｓ），４．７０（Ｔ，ｌＨ，Ｊ＝
８．０ｃｐｓ），５．０（Ｄ，ｌＨ，Ｊ＝５ｃｐｓ），
５．５５（Ｑ，ｌＨ，Ｊ＝５，８ｃｐｓ），７．２０（
Ｂｒ，ｌＨ），７．６０（Ｂｒ，ｌＨ），７．８６（Ｓ
，４Ｈ），８．７４（Ｄ，ｌＨ，Ｊ＝５ｃｐｓ）Ｐｐｍ
υ施例 １１ １）ジクロルメタン３００ｍ１１トリエチルアミン２７
ｍ１１ジメチルアニリン１００７１１１の混液をあらか
じめ１０℃に冷却し、７一〔Ｄ−５−（フタルイミド）
アジピンアミド〕−３−（１−メチル−１Ｈ−テトラゾ
ール−５−イル）チオメチル−３−セフエム一４−カル
ボン酸５０ｇを加えて溶解し、ついでジクロルジメチル
シラン３６ａを加えた。

この時内温は２７℃まで上昇した。この温度で３０分撹
拌後、内温を−３５℃に冷却し、五塩化リン３２．４ｇ
を加えた。２５℃で４０分撹拌し、さらに−３５℃に冷
却してチオアセトアミド２０ｇを加えた。

−２０〜−２５℃で４０分撹拌後、−３０℃に冷却し、
メタノール２００７！Ｌｌ！をゆつくり滴下した。さら
に同温度で一塩化硫黄１７ｍ１をゆつくり滴下した。２
０分撹拌後、水２００ｍ１，を加え、ついで４０％炭酸
カリ水溶液で聞を３．２とし、６０分撹拌後、析出した
結晶をＰ過し、水、アセトンで洗つた。このようにして
得た粗結晶を１０％塩酸２３０ｍｊに懸濁し、３０℃で
１時間撹拌した。不溶物を済過し、５〜１０℃に冷却し
て炭酸カリでＰＨ３．３として１時間撹拌し、析出した
結晶を済取し、水、アセトンで洗い、さらに五酸化リン
上で乾燥し、７ーアミノ一３−（１−メチルテトラゾー
ル−５−イル）チオメチル一３−セフエム一４−カルボ
ン酸１７．０ｇを得た。１Ｒ（ＫＢｒ）：１７９５Ｃ７
！ｔ−１ ＮＭＲ（Ｄ２Ｏ＋ＮａＨＣＯ３中）：δ３．６１および
３．９８（ＡＢｑ，Ｊ＝１８Ｈｚ，２−ＣＨ２），４．
２１（Ｓ，テトラソｔヲレ一ＣＨ３），５．２１（Ｄ，
Ｊ＝４．５Ｈｚ，６一Ｈ），５．６０（Ｄ，Ｊ＝４．５
Ｈｚ，７−Ｈ）（２）ジケテン３．３ｇの塩化メチレン
１６０ｍ１溶液に、内温を−２５から−３５℃に維持す
るよう冷却かきまぜながら、塩素ガス２．８ｇを１００
分間にわたつて導入しついでこの混液を同温度で３０分
間かきまぜた。

別に７ーアミノ一３−（１−メチルテトラゾール−５−
イル）チオメチル−３，−セフエム一４−カルボン酸１
０．０ｇとジブチルアミン７．９ｇを塩化メチレン６０
７１１１に溶解し−１０℃に冷却しておき、これに上記
の反応溶液を液温が−１０から−２０℃になるよう冷却
かきまぜながら３０分間にわたつて滴下しついでこの混
液を同温度で４０分間かきまぜた。この反応液を薄層ク
ロマトグラフイ一によつて観察すると、７一（４−クロ
ル−３−オキソブチリルアミド）−３−（１−メチルテ
トラゾール−５−イル）チオメチル−３−セフエム一４
−カルボン酸の存在が確認された。この反応液にチオ尿
素４．６４ｇを加えて溶解させ、内温を徐々に１７−１
９℃にまで上昇させて、この混液をこの温度でかきまぜ
ていると結晶が析出した。この結晶を吸引済取し、塩化
メチレン３０ｍ１で洗浄後乾燥すると２−（２−イミノ
４−チアゾリン−４−イル）アセタミド化合物１２，８
ｇが得られた。Ｍｐｌ７６−１８０れＣ（分解）。

ＩＲ（Ｃｍ−１ＫＢｒ）：１７６２，１６６２ＮＭＲ（
Ｄ６−ＤＭＳＯ中殖）：３．３９（Ｓ，ＣＨ２ＣＯ），
３．５５および３．７７（ＡＢｑ，Ｊ＝１８Ｈｚ，２−
ＣＨ２），３．９０（Ｓ，テトラゾール１−ＣＨ３），
４，２１および４．３６（ＡＢｑ，Ｊ＝１４Ｈｚ，３−
ＣＨ２），５．０３（Ｄ，Ｊ＝５Ｈｚ，６−Ｈ），５．
６６（Ｄｄ，Ｊ＝９および５Ｈｚ，７−Ｈ），６．２３
（Ｓ，チアゾール５−Ｈ），６．２−７．１（Ｍ，ＮＨ
残，８．８５（Ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ，Ｃ０ＮＨ） 実施例 １２ ７β−〔２−（２−イミノ−４−チアゾリン−４−イノ
リアセタミド〕−３−ヒドロキシメチル３−セフエム一
４−カルボン酸ナトリウム（１．３７ｇ）をジメチルホ
ルムアミド（３．５ｍ１）に溶解し、Ｏ−カルボキシマ
ンデル酸無水物（０．９０ｇ）を加え、室温で１時間撹
拌した。

ジメチルホルムアミドの大部分を減圧留去し、残渣に酢
酸エチル（５０ｍ１！）を加え、激しく撹拌し粉末とし
た。戸取し、酢酸エチル（２０７ｎ１）、ジクロルメタ
ン（２０ｍ０、エーテル（２０ｍ０で順次洗浄した。五
酸化リン上で減圧乾燥し、７β−〔２−（２−イミノ−
４−チアゾリン−４→ル）アセタミド〕−３−マンデリ
ルオキシメチル一３−セフエム一４−カルボン酸（１．
６０ｇ）を得た。ＩＲ（ＫＢｒ）：１７８０，１７４３
，１６６５，１６４３，１５３７ＣＴＬ−１ ＮＭＲ（Ｄ６−ＤＭＳＯ＋Ｄ２Ｏ）：δ３．３３＆３．
６５（２Ｈ，ＡＢｑ，Ｊ＝１８Ｈｚ，２−ＣＨ２），３
．３７（２Ｈ，ｓ，−ＣＨ２ＣＯ−），４，８〜５．３
（２Ｈ，３−ＣＨ２），４．９７（１Ｈ，ｄ，Ｊミ５Ｈ
ｚ，６−Ｈ），５．２１（１Ｈ，Ｓ，＜｝ＹＪ−），５
．６４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５Ｈｚ，７Ｈ），６．２５（１
Ｈ，ｓ，チアゾリン−Ｈ），７．２〜７．６（５Ｈ，０
）

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １ 一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼ 〔式中、Ｒ＾１は水素またはアシル基を、Ｘは有機残基
   を示す〕で表わされる化合物と求核性化合物を反応させ
   ることを特徴とする一般式▲数式、化学式、表等があり
   ます▼ 〔式中、Ｒ＾２は求核性化合物の残基を示し、他は前記
   と同意義〕で表わされる化合物の製造法２ 一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼ 〔式中、Ｒ＾３は水素またはアシル基を示す〕で表わさ
   れる化合物と一般式▲数式、化学式、表等があります▼ 〔式中、Ｘは有機残基を示す〕で表わされる化合物を反
   応させて、一般式▲数式、化学式、表等があります▼ 〔式中、Ｒ＾１は水素またはアシル基を示し、Ｘは前記
   と同意義〕で表わされる化合物を得、ついで求核性化合
   物を反応させることを特徴とする一般式▲数式、化学式
   、表等があります▼ 〔式中、Ｒ＾２は求核性化合物の残基を示し、他は前記
   と同意義〕で表わされる化合物の製造法。