TWI432192B - 新穎〔１，２－ｄ〕咪唑蒽醌衍生物、製備方法及其應用 - Google Patents

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新穎[1,2-d]咪唑蒽醌衍生物、製備方法及其應用
本發明係關於癌症藥物發展的技術領域，特別涉及新穎[1,2-d]咪唑蒽醌衍生物、製備方法及其抗癌活性應用及評估。
 端粒(Telomere)
染色體尾端又稱端粒(telomere)，具有與染色體其他部分完全不同之結構與功能。端粒用以保護染色體的完整性及防止染色體重組(recombination)、降解(degradation)及末端與末端的融合(end-to-end fusion)。若是失去了這結構則染色體無法完全的複製(replication)。端粒通常是由短，但重複的序列所組成。這序列從5'端到3'端含高比率的鳥糞嘌呤(Guanine,G)。而所有脊椎動物(包括人類)的端粒是由非常多重複的TTAGGG所組成。
在正常的體細胞內，染色體末端會因每次的複製而減少一部分的RNA引子(RNA primer)，且在每次的細胞分裂後，端粒會縮短約50-60bp，當端粒縮短到一定程度後，細胞便會凋亡，此即細胞的末端複製問題(end-replication problem)。
端粒酶(Telomerase)
在大多數的生物體中，端粒長度的複製與維持，必須依賴端粒酶(telomerase)。端粒酶為一種核糖核酸蛋白酶，是由RNA與蛋白質次單元組成之複合體。目前，部分重要的端粒酶次單元已被鑑定出來，就人類端粒酶組成而言，包括具反轉錄酶活性的人類的端粒酶反轉錄酶(human telomerase reverse transcriptase,hTERT)，以及作為模板的人類端粒酶RNA組成體(human telomerase RNA component)，和一些與端粒酶結合的蛋白如：人類端粒酶結合蛋白(human telomerase-associated protein)、p23、hsp90、hsp40、hsp70等。
許多研究指出，人類端粒酶活性僅存在一些具高度增生能力的細胞中，例如：生殖細胞(germ cell)、造血細胞、部分幹細胞(stem cell)、大部分的不死細胞(immortalized cell)及絕大部分的腫瘤細胞。在一般體細胞中，由於不含有端粒酶活性，因此端粒會隨細胞分裂次數的增加而逐漸減短，這可視為細胞計算分裂次數的指標(mitotic clock)。而當端粒短至一定程度時，細胞會停止分裂而進入老化階段，且細胞會在此階段停留一段時間，而後走向死亡，此時期稱之為M1期(mortality stage 1)；若於M1期，細胞內之抑制腫瘤基因(tumor suppressor gene)發生突變，如p53和Rb，會促使細胞逃離老化階段而繼續進行細胞分裂，此時期稱之為M2期(mortality stage 2)。此時期因不具端粒酶活性的存在，因此端粒長度仍會縮短，而此時端粒無法保護染色體末端的完整性，進而導致染色體不穩定現象產生，細胞無法完整的將遺傳訊息傳遞而逐漸死亡，因此M2期又稱之為危機期(crisis)；大部分的細胞會於M2期死亡，僅有少數細胞會因端粒酶活性的表達而存活，此細胞可不受限制的持續性分裂，成為不死細胞(或癌細胞)。
因此一般認為：活化端粒酶，可維持端粒長度而避免細胞進入複製性衰老，或將端粒酶活性去除，抑制其活性，以限制癌細胞的分裂，兩者可為細胞朝向不老及癌化發展的關鍵。綜合上述，由於正常人類體細胞不具有端粒酶活性，因此，一個能夠抑制端粒酶活性的藥物，在對端粒酶產生抑制作用時，對正常細胞之生理狀況並不會產生影響，相反地，此活性抑制藥物卻能減弱癌細胞的增生能力，所以若能找尋到端粒酶活性抑制劑，藉由抗癌機轉的探討，朝癌症治療藥物發展是深具潛力的。
本案發明人鑑於癌症治療藥物發展的重要性，乃亟思加以創新發展，終於成功研發完成本件新穎[1,2-d]咪唑蒽醌衍生物、製備方法及其應用。
本發明之目的即在於提供一系列新穎[1,2-d]咪唑蒽醌衍生物，化學修飾及合成步驟，以得到具有如式I、式II結構之新穎[1,2-d]咪唑蒽醌衍生物，其中R1 、R2 如文中定義。
本發明之次一目的係在於提供一種製備具有如式I、式II結構之新穎[1,2-d]咪唑蒽醌衍生物，其中R1 、R2 如文中定義。
本發明之另一目的係在於提供一種含有新穎[1,2-d]咪唑蒽醌衍生物之醫藥組合物，該醫藥組合物係包含選自具有如式I、式II結構之化合物所組成群組中至少一者，用以治療癌症，其中R1 、R2 如文中定義。
為達成上述發明目的，本案發明人係以市售之1,2-二氨基蒽醌(1,2-diaminoanthraquinone)做為反應起始物，利用化學合成反應，進行不同官能基之修飾，以產生新穎[1,2-d]咪唑蒽醌衍生物，可分別得到新穎衍生物CL01~ CL40，即為具有如式I、式II結構之化合物，其中R1 、R2 如文中定義。
此外，本發明進一步於實施例中去探討及評估該些衍生物其藥理結果是偏向標靶藥物或是化療藥物的毒殺效果選用、抑制端粒酶活性、抑制癌細胞生長，治療癌症等效用之評估。
本發明提供一系列新穎[1,2-d]咪唑蒽醌衍生物、製備方法及其應用，其中該應用包含將該些衍生物製備為醫藥組合物之組成份，用以治療癌症。其中該醫藥組合物至少包含由具有如式I、式II結構所組成之化合物群組中至少一者，其中R1 、R2 如文中定義：
，及藥學上可接受賦形劑。
該醫藥組合物係用以抑制端粒酶活性、治療癌症、抑制癌細胞之生長，其中所述癌症包含但不限於血癌(Leukemia)、非小細胞肺癌(Non-Small Cell Lung Cancer)等癌症。
該賦形劑包含但不限於稀釋劑、填充劑、結合劑、崩解劑、潤滑劑等。其中該賦形劑包含但不限於微晶纖維素(microcrystalline cellulose)、聚乙烯吡咯烷酮(polyvinylpyrrolidone,PVP)、玉米澱粉、修飾澱粉(modified starches)羧甲澱粉鈉(sodium starch glycolate)、樹脂、糊化澱粉(gelatinized starches)、糖類、聚乙二醇(polyethylene glycol,PEG)、聚乙烯醇(polyvinyl alcohol)、羥丙纖維素(hydroxypropyl cellulose)、甲基纖維素(methylcellulose)、氫氧甲基纖維素(hydroxymethyl cellulose)、羥丙基甲基纖維素(hydroxypropyl methylcellulose)等。
術語"治療有效量 "意謂治療疾病、改善、減弱或消除特定疾病(如：癌症)之一或多個症狀，或抑制或延遲癌細胞生長之一或多個症狀之發作的化合物或化合物之組合的量。術語"藥學上可接受 "意謂物質或組合物必須與調配物之其他成份相容，且對患者無害。術語"相對細胞存活率" 意謂施用藥物後(試驗組或治療組)，相對於未施用者、或施用安慰劑等之對照組，試驗組或治療組之細胞存活率至少具有40%至50%以上之相對細胞存活率。
本發明係以下面的實施例予以示範闡明，但本發明不受下述實施例所限制。本發明所用之藥物、材料皆市售易於取得，下列僅為示例可取得之管道。
實施例1　化學合成
請參閱圖一所示：
1.合成步驟通則A(General procedure A)：製備化合物CL01
取化合物1,2-二氨基蒽醌(1,2-diaminoanthraquinone)溶於N,N-二甲基甲醯胺(N-N-dimethylformamide,DMF)中，之後加入氯乙醯氯(chloroacetyl chloride)攪拌後，將反應完的混合液降溫，過濾取沉澱，最後將沉澱物以酒精沖洗，得到化合物CL01。
2.合成步驟通則B(General procedure B)：製備化合物CL02-33
取化合物CL01 (1.18g,4mmole)加入N ,N -二異丙基乙胺(N,N-Diisopropylethylamine,DIPEA)或三乙胺(triethylamine，TEA)於四氫呋喃(tetrahydrofuran,THF)中攪拌，之後逐滴攪拌加入一系列的胺類(amine)，混合液加熱迴流。將反應完的混合液減壓濃縮，以乙酸乙酯(ethyl acetate)萃取、硫酸鎂(MgSO4 )除水，並以正己烷(hexane)及乙酸乙酯(ethyl acetate,EA)再結晶，過濾收集結晶後以丙酮(acetone)沖洗，得到化合物CL02-33。
3.合成步驟通則C(General procedure C)：製備化合物CL34
取化合物1,2-diaminoanthraquinone溶於N ,N -dimethylformamide中，先後加入三乙胺(triethylamine，TEA)、3-氯丙醯氯(3-chloropropionyl chloride)攪拌後；將反應完的混合液降溫，過濾取沉澱，最後將沉澱物以乙醇(ethanol)沖洗，即可得到化合物CL34。
4.合成步驟通則D(General procedure D)：製備化合物CL35
取化合物CL34在0℃下溶於50%硫酸(sulfuric acid)，反應溫度在油浴下約為110℃攪拌反應，將反應完的混合液以二氯甲烷(dichloromethane)萃取及MgSO4 除水後減壓濃縮及過濾，將沈澱物以丙酮沖洗、真空揮乾，得到化合物CL35。
5.合成步驟通則E(General procedure E)：製備化合物CL36-40
取化合物CL35加入DIPEA及一系列amine，於tetrahydrofuran(THF)中攪拌，混合液加熱迴流，將反應完的混合液減壓濃縮，以ethyl acetate萃取、MgSO4 除水後減壓濃縮得粗產物，再用乙基己烷(ethyl hexane)及EA再結晶，過濾收集結晶後以丙酮沖洗，得到化合物CL36-40。
實施例2　藥理活性試驗
將化學合成出的化合物CL-01至CL-40，進行下列四個部份的藥理活性實驗：一、端粒序列複製法(Telomeric repeat amplification protocol,TRAP assay)；二、分泌型鹼性磷酸酶分析(Secreted alkaline phosphatase assay,SEAP assay)；三、MTT比色法抗癌活性測試(MTT assay)；四、美國癌症學會(NCI)篩選的六個化合物結構，進行六十種癌細胞株的毒殺試驗結果。
2-l. 端粒序列複製法(Telomeric repeat amplification protocol,TRAP)：
端粒序列複製法是目前較常使用來偵測端粒酶活性的方法，其分析方法簡述如下：首先將市售之2nM CX引子(0.05μM，2μL)，1nM NT引子(0.05μM，1μL)，與4nM寡核酸TSNT(0.1μM，2μL)置於試管底部，並於試管中置入蠟塊(PERKIN ELMER AmpliWax PCR Gem 50)，利用PCR熱循環機(PERKIN ELMER 9700)以90℃ 5分鐘，72℃ 3分鐘，50℃ 1分鐘，20℃ 1分鐘待溫度降至4℃時再將封好蠟塊之試管取出。將欲分析之細胞萃出物4μL(濃度約為0.5mg/mL細胞萃出物總蛋白含量，相當於103~ 104 個細胞的萃出物)置於50μL反應混合試劑中。而TRAP分析法中陽性對照組不加入合成化合物而是加入5μL的無菌二次水，陰性對照組則加入5μL mg/mL RNase A。
接著將細胞萃出物與反應試劑置於0.2mL PCR專用試管，30℃反應30分鐘，進行第一階段反應，使細胞萃出物中的端粒酶延長TS引子，再將整個反應混合物加熱至94℃ 3分鐘，終止端粒酶反應，並溶化蠟塊使CX引子參加反應，再以94℃ 30秒、50℃ 30秒、72℃ 1分鐘的條件下進行34次PCR循環反應，最後以72℃ 7分鐘使反應完全，降至4℃終止反應。取適量PCR反應後之反應混合物進行膠體電泳(10% acrylamide gel)，再以UV燈下進行顯影，經由顯影結果來斷定端粒酶活性之作用影響。
2-2.分泌鹼性磷酸酶分析(SEAP Assay) 試驗用細胞株：
H1299為一非小細胞肺癌(non-small cell lung cancer)，且具端粒酶活性，故適合作為篩選端粒酶抑制劑的模式細胞株。且該細胞株含有人類端粒酶反轉錄酵素(hTERT，端粒酶活性主要由hTERT之表現來決定)，故，H1299適用於篩選本發明之化合物，藉此評估該些化合物抑制端粒酶活性的能力。惟，hTERT不易偵測，故，另將一帶有hTERT啟動子(PhTERT )的質體，該hTERT啟動子帶有SEAP報導基因，轉染(transfection)入H1299細胞株內。藉此系統，用以評估化合物之抑制hTERT啟動子(PhTERT )的能力。
分泌鹼性磷酸酶分析(SEAP Assay)流程：
取2×103 個hTERT-H1299 +PTERT -SEAP以及H1299+PCMV -SEAP細胞種於96well細胞培養盤中，以RPMI1640(GIBCO BRL)+10% FBS培養，置於37℃培養箱。24小時以後，待細胞穩定貼附在培養皿底部，再以稀釋之不同濃度(使得最終濃度分別為1μM、10μM、100μM)的CL01-CL40化合物，處理細胞24小時，以不加藥物處理之PTERT -SEAP細胞做為控制組。藥物處理24小時以後，收集培養液，進行SEAP活性分析(以405nm吸光值增加速率表示SEAP之酵素活性)，並且隨即以1×PBS清洗細胞一次，進行MTT分析法比較藥物對細胞增生及活性的相對毒性或影響。
2-3. MTT assay
MTT assay常用以測定細胞存活率或增殖作用的方法，方法簡述如下：將前述H1299細胞培養於96well，加入25μl MTT溶液，置入37℃二氧化碳培養箱4小時，再加入100μl Lysis buffer置入37℃二氧化碳培養箱隔夜，使用ELISA reader(Bio-Rad Model 450)測光學活性(optical densitry,O.D.)550nm之吸光值。
2-4.美國癌症研究中心(National Cancer Institute)癌細胞株的毒殺試驗
此部分之試驗結果為美國癌症研究中心(NCI)從本發明所提供之四十種化合物結構中，篩選出了六個化合物結構CL04、CL07、CL16、CL24、CL27、CL28 (並已有認證號碼)(圖二)，使用in vitro DTP human cell line screen，進行六十種癌細胞株的毒殺試驗。
各化合物的合成及分析
承實施例1所揭示新穎[1,2-d]咪唑蒽醌衍生物的化學合成步驟，，並於下述實施例進一步揭露各衍生化合物的製備方法及其分析結果。
檢測儀器：
熔點測定是使用Bchi 545熔點測定儀。質譜儀(mass-spectroscopy)：高解析度質譜採用儀器為FINNIGAN MAT-95XL係委託國立清華大學國科會貴重儀器中心測定與FININGAN MAT 95S MS係委託國立臺灣大學國科會貴重儀器中心測定。1 H-NMR及13 C-NMR的測定是使用Varian GEMINI-300(300MHz)。
實施例3　2-(氯甲基)-1 H -蒽並[1,2- d ]咪唑-6,11-二酮(2-(chloromethyl)-1 H -anthra[1,2- d ]imidazole-6,11-dione)(CL01)
取化合物1,2-diaminoanthraquinone(1.19g,5mmole)溶於20mLN ,N -dimethylformamide中，之後加入chloroacetyl chloride(0.5mL,6mmole)，加熱80℃攪拌反應10小時之後，將反應完的混合液倒入冰水(200mL)中，過濾收集沉澱，最後將沉澱物以熱酒精沖洗，得到土黃色化合物。
Mol. Wt.：296.7079(C16 H9 N2 O2 Cl);Yield：65%;Mp：209-210℃;Rr ：0.62(ethyl acetate:dichloromethane=1:1);HRMS(EI)m/z calcd for C16 H9 N2 O2 Cl+ [M]+ ：296.0353. Found：296.0344;1 H-NMR(300MHz,CDCl3 )d(ppm)：4.93(s,2H,-CH2Cl),7.81-7.83(m,2H,Ar-H8,9 ),8.09(1H,d,J =8.7Hz,Ar-H5),8.24(1H,d,J =9Hz,Ar-H4),8.29-8.35(2H,m,Ar-H7,10);13 C-NMR(75MHz,CDCl3 )d(ppm)：37.81,118.61,122.02,126.28,126.69,127.74,129.43,132.75,133.28,134.01,134.62,138.34,154.56,182.81,185.02.
實施例4　2-((二甲胺基)甲基)-1 H -蒽並[1,2- d ]咪唑-6,11-二酮2-((dimethylamino)methyl)-1 H -anthra[1,2-d]imidazole-6,11-dione(CL02)
取化合物CL01 (1.18g,4mmole)加入DIPEA(1.4mL,8mmole)以30mL無水THF中攪拌10分鐘，之後加入二甲胺(dimethylamine)(0.8mL,8mmole)，混合液加熱迴流，反應6小時。將反應完的混合液減壓濃縮，以ethyl acetate/H2 O萃取、MgSO4 除水後減壓濃縮得粗產物，再用ethyl acetate/n-hexane再結晶，過濾收集結晶後以丙酮沖洗，得到土黃色化合物。
Mol. Wt.：305.3306(C18 H15 N3 O2 );Yield：40%;Mp:171-172℃;Rf ：0.50(ethyl acetate:dichloromethane:methanol=2:2:1);HRMS(ESI) m/z calcd for C18 H15 N3 O2 + [M]+ ：305.1164.;Found：[M+H]+ =306.1264,[M+Na]+ =328.1803;1 H-NMR(300MHz,CDCl3 ) d(ppm)：2.53(s,6H,-N-CH3 ),4.02(s,2H,-CH2 -),7.76-7.80(m,2H,Ar-H8,9 ),7.95(d,J =8.4Hz,1H,Ar-H4 ),8.13(d,J =8.4Hz,1H,Ar-H5 ),8.18-8.32(m,2H,Ar-H7,10 );13 C-NMR(75MHz,CDCl3 ) d(ppm)：44.94,56.69,117.86,120.92,124.98,126.01,126.98,128.25,131.93,132.80,133.23,133.41,133.74,148.21,156.80,182.34,184.08.
實施例5　2-((甲乙基胺)甲基)-1 H -蒽並[1,2- d ]咪唑-6,11-二酮2-((ethylmethylamino)methyl)-1 H -anthra[1,2- d ]imidazole-6,11-dione(CL03)
取化合物CL01 (1.18g,4mmole)加入DIPEA(1.4mL,8mmole)以30mL無水THF中攪拌10分鐘，之後加入N-甲乙基胺(N -ethylmethylamine)(0.7mL,8mmole)，混合液加熱迴流，反應6小時。將反應完的混合液減壓濃縮，以ethyl acetate/H2 O萃取、MgSO4 除水後減壓濃縮得粗產物，再用ethyl acetate/n-hexane再結晶，過濾收集結晶後以丙酮沖洗，得到土黃色化合物。
Mol. Wt.：319.3572(C19 H17 N3 O2 );Yield：51%;Mp：160-161℃;Rf ：0.62(ethyl acetate:dichloromethane:methanol=2:2:1);HRMS(ESI) m/z calcd for C19 H17 N3 O2 + [M]+ ：319.1321. Found：[M+H]+ =320.1423,[M+Na]+ =342.1245;1 H-NMR(300MHz,CDCl3 ) d(ppm)：1.21(t,J =7.2Hz,3H,-CH3 ),2.43(s,3H,-N-CH3 ),2.69(q,J =7.2Hz,2H,-CH2 -),4.00(s,2H,-CH2 -),7.76-7.79(m,2H,Ar-H8,9 ),7.98(d,J =8.4Hz,1H,Ar-H4 ),8.15(d,J =8.4Hz,1H,Ar-H5 ),8.21-8.31(m,2H,Ar-H7,10 );13 C-NMR(75MHz,CDCl3 ) d(ppm)：11.38,30.09,41.45,51.32,54.74,117.80,120.90,124.88,126.00,128.12,131.90,132.89,132.45,133.20,133.48,133.70,148.45,182.37,184.25.
實施例6　2-((二乙胺基)甲基)-1 H -蒽並[1,2- d ]咪唑-6,11-二酮2-((diethylamino) methyl)-1 H -anthra[1,2- d ]imidazole-6,11-dione(CL04)
取化合物CL01 (1.18g,4mmole)加入DIPEA(1.4mL,8mmole)以30mL無水THF中攪拌10分鐘，之後加入二乙胺(diethylamine)(0.7mL,8mmole)，混合液加熱迴流，反應6小時。將反應完的混合液減壓濃縮，以ethyl acetate/H2 O萃取、MgSO4 除水後減壓濃縮得粗產物，再用ethyl acetate/n-hexane再結晶，過濾收集結晶後以丙酮沖洗，得到土黃色化合物。
Mol. Wt.：333.3838(C20 H19 N3 O2 );Yield：45%;Mp：159-160℃;Rf ：0.71(ethyl acetate:dichloromethane:methanol=2:2:1);HRMS(ESI) m/z calcd for C20 H19 N3 O2 + [M]+ ：333.1477. Found：[M+H]+ =334.1580,[M+Na]+ =356.1407;1 H-NMR(300MHz,CDCl3 ) d(ppm)：1.15(t,J =7.2Hz,6H,-CH3 ),2.74(q,J =7.1Hz,4H,-CH2 -),4.03(s,2H,-CH2 -),7.76-7.79(m,2H,Ar-H8,9 ),7.99(d,J =8.4Hz,1H,Ar-H4 ),8.17(d,J =8.4Hz,1H,Ar-H5 ),8.23-8.32(m,2H,Ar-H7,10 );13 C-NMR(75MHz,CDCl3 ) d(ppm)：11.73,48.17,51.95,118.34,121.49,125.35,126.59,127.56,128.61,132.35,133.50,133.79,134.09,134.29,149.30,183.00,184.90.
實施例7　2-((甲丙胺基)甲基)-1 H -蒽並[1,2- d ]咪唑-6,11-二酮2-((methylpropylamino) methyl)-1 H -anthra[1,2- d ]imidazole-6,11-dione(CL05)
取化合物CL01 (1.18g,4mmole)加入DIPEA(1.4mL,8mmole)以30mL無水THF中攪拌10分鐘，之後加入N-甲丙基胺(N -methylpropylamine)(0.8mL,8mmole)，混合液加熱迴流，反應6小時。將反應完的混合液減壓濃縮，以ethyl acetate/H2 O萃取、MgSO4 除水後減壓濃縮得粗產物，再用ethyl acetate/n-hexane再結晶，過濾收集結晶後以丙酮沖洗，得到土黃色化合物。
Mol. Wt.：333.3838(C20 H19 N3 O2 );Yield：43%;Mp：141-142℃;Rf ：0.74(ethyl acetate:dichloromethane:methanol=2:2:1);HRMS(ESI) m/z calcd for C20 H19 N3 O2 + [M]+ ：333.1477.Found：[M+H]+ =334.1579,[M+Na]+ =356.1405;1 H-NMR(300MHz,CDCl3 ) d(ppm)：0.97(t,J =7.4Hz,3H,-CH3 ),1.59-1.61(m,2H,-CH2 -),2.42(s,3H,-N-CH3 ),2.55(t,J =7.5Hz,2H,-CH2 -),3.98(s,2H,-CH2 -),7.76-7.79(m,2H,Ar-H8,9 ),7.99(d,J =8.4Hz,1H,Ar-H4 ),8.16(d,J =8.4Hz,1H,Ar-H5 ),8.24-8.31(m,2H,Ar-H7,10 );13 C-NMR(75MHz,CDCl3 ) d(ppm)：11.54,20.22,42.64,55.90,59.87,118.34,121.49,125.44,126.60,127.56,128.67,132.45,133.46,133.80,134.04,134.30,149.06,158.76,182.98,184.84.
實施例8 2-((乙基異丙胺基)甲基)-1 H -蒽並[1,2- d ]咪唑-6,11-二酮2-((ethylisopropylamino) methyl)-1 H -anthra[1,2-d]imidazole-6,11-dione(CL06)
取化合物CL01 (1.18g,4mmole)加入DIPEA(1.4mL,8mmole)以30mL無水THF中攪拌10分鐘，之後加入N-乙基異丙胺(N -ethylisopropylamino)(0.8mL,8mmole)，混合液加熱迴流，反應6小時。將反應完的混合液減壓濃縮，以ethyl acetate/H2 O萃取、MgSO4 除水後減壓濃縮得粗產物，再用ethyl acetate/n-hexane再結晶，過濾收集結晶後以丙酮沖洗，得到土黃色化合物。
Mol. Wt.：333.3838(C20 H19 N3 O2 );Yield：47%;Mp：165-166℃;Rf ：0.69(ethyl acetate:dichloromethane:methanol=2:2:1);HRMS(ESI) m/z calcd for C20 H19 N3 O2 + [M]+ ：333.1477. Found：[M+H]+ =334.1578,[M+Na]+ =356.1402;1 H-NMR(300MHz,CDCl3 ) d(ppm)：1.15(d,J =6.4Hz,6H,-CH3 ),2.33(s,3H,-N-CH3 ),2.96-3.04(m,1H,-CH-),3.96(s,2H,-CH2 -),7.76-7.81(m,2H,Ar-H8,9 ),7.99(d,J =8.4Hz,1H,Ar-H4 ),8.16(d,J =8.4Hz,1H,Ar-H5 ),8.22-8.31(m,2H,Ar-H7,10 );13 C-NMR(75MHz,CDCl3 ) d(ppm)：17.78,37.29,51.88,54.42,118.49,121.54,125.43,126.66,127.58,128.78,132.52,133.55,133.83,134.12,134.30,149.18,183.03,184.84.
實施例9 2-((N-甲基-2-(啶-2-基))乙胺)甲基)-1 H -蒽並[1,2- d ]咪唑-6,11-二酮2-((N-methyl-2-(pyridin-2-yl) ethanamino) methyl)-1 H -anthra[1,2- d ]imidazole-6,11-dione(CL07)
取化合物CL01 (1.18g,4mmole)加入DIPEA(1.4mL,8mmole)以30mL無水THF中攪拌10分鐘，之後加入2-(2-甲基氨乙基)吡啶(2-(2-methylaminoethyl) pyridine)(1.1mL,8mmole)，混合液加熱迴流，反應6小時。將反應完的混合液減壓濃縮，以ethyl acetate/H2 O萃取、MgSO4 除水後減壓濃縮得粗產物，再用ethyl acetate/n-hexane再結晶，過濾收集結晶後以丙酮沖洗，得到土黃色化合物。
Mol.Wt.：396.4412(C24 H20 N4 O2 );Yield：48%;Mp：150-151℃;Rf ：0.56(ethyl acetate：dichloromethane：methanol=2:2:1);HRMS(EI) m/z calcd for C24 H20 N4 O2 + [M]+ ：396.1586.Found：396.1584;1 H-NMR(300MHz,CDCl3 )d(ppm)：2.44(s,3H,-N-CH3 ),3.01-3.11(m,4H,-CH2 -),4.00(s,2H,-CH2 -),7.13-7.17(m,1H,Ar’-H5 ),7.21(d,J =7.5Hz,1H,Ar’-H3 ),7.61-7.67(m,1H,Ar’-H4 ),7.76-7.80(m,2H,Ar-H8,9 ),7.99(d,J =8.4Hz,1H,Ar-H4 ),8.16(d,J =8.7Hz,1H,Ar-H5 ),8.25-8.32(m,2H,Ar-H7,10 ),8.63-8.65(m,1H,Ar’-H6 );13 C-NMR(75MHz,CDCl3 ) d(ppm)：36.17,42.99,55.51,57.49,118.34,121.41,121.44,123.28,125.37,126.54,127.54,128.59,132.56,133.50,133.77,134.04,134.26,136.61,149.08,149.67,159.35,160.11,183.06,184.73.
實施例10　2-(((1,3-二氧戊烷-2-基)-N-甲基四氮六甲圜)甲基)-1 H -蒽並[1,2- d ]咪唑-6,11-二酮2-(((1,3-dioxolan-2-yl)-N-methylmethanamino) methyl)-1 H -anthra[1,2- d ]imi dazole-6,11-dione(CL08)
取化合物CL01 (1.18g,4mmole)加入DIPEA(1.4mL,8mmole)以30mL無水THF中攪拌10分鐘，之後加2-甲基氨甲基-1,3二氧戊烷(2-methylaminomethyl-1,3dioxolane)(0.91mL,8mmole)，混合液加熱迴流，反應6小時。將反應完的混合液減壓濃縮，以ethyl acetate/H2 O萃取、MgSO4 除水後減壓濃縮得粗產物，再用ethyl acetate/n-hexane再結晶，過濾收集結晶後以丙酮沖洗，得到土黃色化合物。
Mol. Wt.：377.3933(C21 H19 N3 O4 );Yield：59%;Mp：161-162℃;Rf ：0.76(ethyl acetate:dichloromethane:methanol=2:2:1);HRMS(EI) m/z calcd for C21 H19 N3 O4 + [M]+ ：397.1376. Found：377.1395;1 H-NMR(300MHz,CDCl3 )d(ppm)：2.56(s,3H,-N-CH3 ),2.79(d,J =4.2Hz,2H,-CH2 -),3.97-4.16(m,4H,-CH2 -),4.10(s,2H,-CH2 -),5.14(t,J =4.1Hz,1H,-CH-),7.23-7.76(m,2H,Ar-H8,9 ),7.97(d,J =8.4Hz,1H,Ar-H4),8.14(d,J =8.4Hz,1H,Ar-H5 ),8.21-8.29(m,2H,Ar-H7,10 );13 C-NMR(75MHz,CDCl3 )d(ppm)：44.50,56.03,59.41,65.09,102.96,118.39,121.36,125.24,126.50,127.46,128.50,132.33,133.48,133.67,133.98,134.15,149.20,158.92,183.03,184.57.
實施例11 2-((3-甲氧基-N-甲基苯甲胺)甲基)-1 H -蒽並[1,2- d ]咪唑-6,11-二酮2-((3-methoxy-N-methybenzylamino)methyl)-1 H -anthra[1,2- d ]imidazole-6,1 1-dione(CL09)
取化合物CL01 (1.18g,4mmole)加入DIPEA(1.4mL,8mmole)以30mL無水THF中攪拌10分鐘，之後加入3-甲氧基-N-甲基苯甲胺(3-methoxy-N -methybenzylamine)(1.19mL,8mmole)，混合液加熱迴流，反應6小時。將反應完的混合液減壓濃縮，以ethyl acetate/H2 O萃取、MgSO4 除水後減壓濃縮得粗產物，再用ethyl acetate/n-hexane再結晶，過濾收集結晶後以丙酮沖洗，得到土黃色化合物。
Mol. Wt.：411.4525(C25 H21 N3 O3 );Yield：39%;Mp：150-151℃；Rf ：0.79(ethyl acetate:dichloromethane:methanol=2:2:1);HRMS(ESI)m/z calcd for C25 H21 N3 O3 + [M]+ ：411.1583. Found：[M+H]+ =412.1701,[M+Na]+ =434.1519;1 H-NMR(300MHz,CDCl3 )d(ppm)：2.44(s,3H,-N-CH3 ),3.74(s,2H,-CH2 -),3.86(s,3H,-O-CH3 ),4.01(s,2H,-CH2 -),6.83(d,J =7.8Hz,1H,Ar’-H),7.03-7.00(m,2H,Ar’-H),7.27(t,J =6.9Hz,1H,Ar’-H),7.77-7.80(m,2H,Ar-H8,9 ),7.99(d,J =8.4Hz,1H,Ar-H4 ),8.17(d,J =8.1Hz,1H,Ar-H5 ),8.23-8.32(m,2H,Ar-H7,10 );13 C-NMR(75MHz,CDCl3 )d(ppm)：29.15,42.87,54.97,55.27,62.17,113.85,114.55,118.40,121.54,121.64,125.53,126.63,127.62,128.82,129.74,130.13,132.61,133.53,133.82,134.13,134.33,149.00,160.23,182.99,184.88.
實施例12　2-(二-(2-吡啶)胺)甲基)-1 H -蒽並[1,2- d ]咪唑-6,11-二酮2-((di-(2-picolyl)amino)methyl)-1 H -anthra[1,2- d ]imidazole-6,11-dione(CL10)
取化合物CL01 (1.18g,4mmole)加入DIPEA(1.4mL,8mmole)以30mL無水THF中攪拌10分鐘，之後加入二-(2-吡啶)胺(di-(2-picolyl)amine)(1.44mL,8mmole)，混合液加熱迴流，反應6小時。將反應完的混合液減壓濃縮，以ethyl acetate/H2 O萃取、MgSO4 除水後減壓濃縮得粗產物，再用ethyl acetate/n-hexane再結晶，過濾收集結晶後以丙酮沖洗，得到土黃色化合物。
Mol. Wt.:459.4986(C28 H21 N5 O2 );Yield：45%;Mp：175-176℃;Rf ：0.59(ethyl acetate:dichloromethane:methanol=2:2:1);HRMS(EI)m/z calcd for C28 H21 N5 O2 + [M]+ ：459.1695. Found：459.1700;1 H-NMR(300MHz,CDCl3 )d(ppm)：4.04(s,4H,-N-CH2 -),4.20(s,2H,-CH2 -),7.25-7.29(m,2H,Ar’-H),7.46(d,J =7.5Hz,2H,Ar’-H),7.67-7.73(m,2H,Ar’-H),7.78-7.81(m,2H,Ar-H8,9 ),8.03(d,J =8.4Hz,1H,Ar-H4 ),8.21(d,J =8.4Hz,1H,Ar-H5 ),8.31-8.39(m,2H,Ar-H7,10 ),8.85-8.87(m,2H,Ar’-H);13 C-NMR(75MHz,CDCl3 )d(ppm)：51.87,59.73,118.92,121.32,122.71,123.86,124.01,125.02,126.68,127.43,128.64,132.61,133.68,134.02,134.06,137.25,149.03,149.26,149.58,158.07,159.30,183.315,184.44.
實施例13 2-(((蒽-10-基)-N-甲基四氮六甲圜)甲基)-1 H -蒽並[1,2-d]咪唑-6,11-二酮2-(((anthracen-10-yl)-N-methylmethanamino)methyl)-1 H -anthra[1,2- d ]imidazole-6,11-dione(CL11)
取化合物CL01 (1.18g,4mmole)加入DIPEA(1.4mL,8mmole)以30mL無水THF中攪拌10分鐘，之後加入9-(甲氨甲基)蒽(9-(methylaminomethyl)anthracene)(0.88mL,8mmole)，混合液加熱迴流，反應6小時。將反應完的混合液減壓濃縮，以ethyl acetate/H2 O萃取、MgSO4 除水後減壓濃縮得粗產物，再用ethyl acetate/n-hexane再結晶，過濾收集結晶後以丙酮沖洗，得到土黃色化合物。
Mol. Wt.：481.5439(C32 H23 N3 O2 );Yield：66%;Mp：189-190℃;Rf ：0.45(ethyl acetate：dichloromethane=1:1);HRMS(EI)m/z calcd for C32 H23 N3 O2 + [M]+ ：481.1790.Found：481.1790;1 H-NMR(300MHz,CDCl3 )d(ppm)：2.55(s,3H,-N-CH3 ),3.97(s,2H,-CH2 -),4.69(s,2H,-CH2 -),7.42-7.47(m,2H,Ar’-H),7.60-7.66(m,2H,Ar’-H),7.45(d,J =7.8Hz,2H,Ar’-H),7.73-7.76(m,2H,Ar-H8,9 ),7.85(d,J =8.4Hz,1H,Ar-H4),7.92(d,J =8.4Hz,2H,Ar’-H),8.07(d,J =8.1Hz,1H,Ar-H5 ),8.19-8.27(m,2H,Ar-H7,10 ),8.32(s,1H,Ar’-H),8.51(d,J =9.3Hz,2H,Ar’-H);13 C-NMR(75MHz,CDCl3 )d(ppm)：43.60,53.72,54.42,118.00,121.27,124.29,125.09,126.50,126.55,127.46,128.24,128.39,129.25,131.37,131.46,132.22,133.38,133.68,133.93,134.15,148.78,158.99,182.59,184.37.
實施例14　2-((2-(三氟甲基)苯甲胺)甲基)-1 H -蒽並[1,2- d ]咪唑-6,11-二酮2-((2-(trifluoromethyl)benzylamino)methyl)-1 H -anthra[1,2- d ]imidazole-6,11-dione(CL12)
取化合物CL01 (1.18g,4mmole)加入TEA(1.2mL,8mmole)以30mL無水THF中攪拌10分鐘，之後加入2-(三氟甲基)苯甲胺(2-(trifluoromethyl)benzylamine)(1.1mL，8mmole)，混合液加熱迴流，反應8小時。將反應完的混合液減壓濃縮，以ethyl acetate/H2 O萃取、MgSO4 除水後減壓濃縮得粗產物，再用ethyl acetate/n-hexane再結晶，過濾收集結晶後以丙酮沖洗，得到土黃色化合物。
Mol. Wt.：435.3979(C24 H16 F3 N3 O2 );Yield：33%;Mp：143-144℃;Rf ：0.78(ethyl acetate：dichloromethane:methanol=2:2:1);HRMS(EI)m/z calcd for C24 H16 F3 N3 O2 + [M]+ ：435.1195. Found：435.1189;1 H-NMR(300MHz,CDCl3 )d(ppm)：4.11(s,2H,-CH2 -),4.23(s,2H,-CH2 -),7.39(t,J =7.5Hz,1H,Ar’-H),7.57(t,J =7.6Hz,1H,Ar’-H),7.66-7.69(m,2H,Ar’-H),7.76-7.80(m,2H,Ar-H8,9 ),7.97(d,J =8.7Hz,1H,Ar-H4 ),8.14(d,J =8.4Hz,1H,Ar-H5 ),8.20-8.30 (m,2H,Ar-H7,10 );13 C-NMR(75MHz,CDCl3 )d(ppm):46.83,49.92,53.24,118.29,121.58,122.77,125.13,125.43,126.34,126.41,126.59,127.56,128.66,130.97,132.24,132.36,133.39,133.78,134.03,134.34,148.94,182.87,184.84.
實施例15 2-((3-(三氟甲基)苯甲胺)甲基)-1 H -蒽並[1,2- d ]咪唑-6,11-二酮2-((3-(trifluoromethyl)benzylamino)methyl )-1 H -anthra[1,2- d ]imidazole-6,11-dione(CL13)
取化合物CL01 (1.18g,4mmole)加入TEA(1.2mL,8mmole)以30mL無水THF中攪拌10分鐘，之後加入3-(三氟甲基)苯甲胺(3-(trifluoromethyl)benzylamine)(1.1mL,8mmole)，混合液加熱迴流，反應8小時。將反應完的混合液減壓濃縮，以ethyl acetate/H2 O萃取、MgSO4 除水後減壓濃縮得粗產物，再用ethyl acetate/n-hexane再結晶，過濾收集結晶後以丙酮沖洗，得到土黃色化合物。
Mol. Wt.：435.3979(C24 H16 F3 N3 O2 );Yield：38%;Mp：155-156℃;Rf ：0.83(ethyl acetate:dich;oromethane:methanol=2:2:1);HRMS(EI)m/z calcd for C24 H16 F3 N3 O2 + [M]+ ：435.1195.Found：435.1190;1 H-NMR(300MHz,CDCl3 )d(ppm)：4.00(s,2H,-CH2 -),4.23(s,2H,-CH2 -),7.47-7.52(m,2H,Ar’-H),7.60(d,J =7.2Hz,1H,Ar’-H),7.66(s,1H,Ar’-H),7.79-7.82(m,2H,Ar-H8,9 ),8.02(d,J =8.1Hz,1H,Ar-H4 ),8.20(d,J =8.4Hz,1H,Ar-H5 ),8.26-8.35(m,2H,Ar-H7,10 );13 C-NMR(75MHz,CDCl3 )d(ppm)：46.98,53.35,53.24,118.27,121.60,124.37,124.41,125.04,125.10,125.50,126.59,127.61,128.69,131.71,132.40,133.43,133.82,134.10,134.38,140.28,149.03,159.17,182.92,184.97.
實施例16 2-((4-(三氟甲基)苯甲胺)甲基)-1 H -蒽並[1,2- d ]咪唑-6,11-二酮2-((4-(trifluoromethyl)benzy1amino)methyl)-1 H -anthra[1,2- d ]imidazole-6,11-dione(CL14)
取化合物CL01 (1.18g,4mmole)加入TEA(1.2mL,8mmole)以30mL無水THF中攪拌10分鐘，之後加入4-(三氟甲基)苯甲胺(4-(trifluoromethyl)benzylamine)(1.1mL,8mmole)，混合液加熱迴流，反應8小時。將反應完的混合液減壓濃縮，以ethyl acetate/H2 O萃取、MgSO4 除水後減壓濃縮得粗產物，再用ethyl acetate/n-hexane再結晶，過濾收集結晶後以丙酮沖洗，得到土黃色化合物。
Mo1. Wt.：435.3979(C24 H16 F3 N3 O2 );Yield：40%;Mp：158-159℃;Rf ：0.90(ethyl acetate:dichloromethane:methanol=2:2:1);HRMS(ESI)m/z calcd for C24 H16 F3 N3 O2 + [M]+ ：435.1195.Found：[M+H]+ =436.1318,[M+Na]+ =458.1143;1 H-NMR(300MHz,CDCl3 )d(ppm)：4.00(s,2H,-CH2 -),4.22(s,2H,-CH2 -),7.52(d,J =7.8Hz,2H,Ar’-H),7.60(d,J =8.1Hz,2H,Ar’-H),7.78-7.84(m,2H,Ar-H8,9 ),8.03(d,J =8.4Hz,1H,Ar-H4 ),8.21(d,J =8.1Hz,1H,Ar-H5 ),8.25-8.37(m,2H,Ar-H7,10 );13 C-NMR(75MHz,CDCl3 )d(ppm)：46.98,53.35,53.24,118.27,121.60,124.37,124.41,125.04,125.10,125.50,126.59,127.61,128.69,131.71,132.40,133.43,133.82,134.10,134.38,140.28,149.03,159.17,182.92,184.97.
實施例17 2-((向日葵胺基)甲基)-1 H -蒽並[1,2- d ]咪唑-6,11-二酮2-((piperonylamino)methyl)-1 H -anthra[1,2- d ]imidazole-6,11-dione(CL15)
取化合物CL01 (1.18g,4mmole)加入TEA(1.2mL,8mmole)以30mL無水THF中攪拌10分鐘，之後加入向日葵基胺(piperonylamine)(1mL,8mmole)，混合液加熱迴流，反應8小時。將反應完的混合液減壓濃縮，以ethyl acetate/H2 O萃取、MgSO4 除水後減壓濃縮得粗產物，再用ethyl acetate/n-hexane再結晶，過濾收集結晶後以丙酮沖洗，得到土黃色化合物。
Mol.Wt.：411.4095(C24 H17 N3 O4 );Yield：50%;Mp：166-167℃;Rf ：0.71(ethyl acetate:dichloromethane:methanol=2:2:1);HRMS(EI)m/z calcd for C24 H17 N3 O4 + [M]+ ：435.1219.Found:435.1218;1 H-NMR(300MHz,CDCl3 )d(ppm)：3.83(s,2H,-CH2 -),4.18(s,2H,-CH2 -),5.92(s,2H,-O-CH2 -),6.74-7.94(m,2H,Ar’-H),6.89(s,1H,Ar’-H),7.78-7.80(m,2H,Ar-H8,9 ),8.00(d,J =8.1Hz,1H,Ar-H4 ),8.18(d,J =8.4Hz,1H,Ar-H5 ),8.24-8.33(m,2H,Ar-H7,10 );13 C-NMR(75MHz,CDCl3 )d(ppm)：46.74,53.71,101.03,108.31,108.81,118.26,121.55,121.61,125.44,126.60,127.62,128.62,132.42,133.28,133.52,133.79,134.17,134.35,147.10,148.13,149.23,159.86,182.98,184.99.
實施例182-((哌啶-1-基)甲基)-1 H -蒽並[1,2- d ]咪唑-6,11-二酮2-((piperidin-1-yl)methyl)-1 H -anthra[1,2- d ]imidazole-6,11-dione(CL16)
取化合物CL01 (1.18g,4mmole)加入DIPEA(1.4mL,8mmole)以30mL無水THF中攪拌10分鐘，之後加入哌啶(piperidine)(0.79mL,8mmole)，混合液加熱迴流，反應6小時。將反應完的混合液減壓濃縮，以ethyl acetate/H2 O萃取、MgSO4 除水後減壓濃縮得粗產物，再用ethyl acetate/n-hexane再結晶，過濾收集結晶後以丙酮沖洗，得到土黃色化合物。
Mol. Wt.：345.3945(C21 H19 N3 O2 );Yield：58%;Mp：204-205℃;Rf ：0.69(ethyl acetate：dichloromethane:methanol=2:2:1);HRMS(EI)m/z calcd for C21 H19 N3 O2 + [M]+ ：345.1477. Found：345.1468;1 H-NMR(300MHz,CDCl3 )d(ppm)：1.52-1.54(m,2H,-CH2 -),1.68-1.75(m,4H,-CH2 -),2.16(s,4H,-CH2 -),3.94(s,2H,-CH2 -),7.77-7.80(m,2H,Ar-H8,9 ),8.09(d,J =8.4Hz,1H,Ar-H4 ),8.18(d,J =8.4Hz,1H,Ar-H5 ),8.24-8.32(m,2H,Ar-H7,10 );13 C-NMR(75MHz,CDCl3 )d(ppm)：23.66,25.62,54.98,56.92,118.44,121.51,125.51,126.65,127.59,128.79,132.61,133.55,133.82,134.12,134.32,149.07,158.11,183.03,184.92.
實施例192-((4-甲基哌啶-1-基)甲基)-1 H -蒽並[1,2- d ]咪唑-6,11-二酮2-((4-methylpiperidin-1-yl)methyl)-1 H -anthra[1,2- d ]imidazole-6,11-dione(CL17)
取化合物CL01 (1.18g,4mmole)加入DIPEA(1.4mL,8mmole)以30mL無水THF中攪拌10分鐘，之後加入4-甲基哌啶(4-methylpiperidine)(0.95mL,8mmole)，混合液加熱迴流，反應6小時。將反應完的混合液減壓濃縮，以ethyl acetate/H2 O萃取、MgSO4 除水後減壓濃縮得粗產物，再用ethyl acetate/n-hexane再結晶，過濾收集結晶後以丙酮沖洗，得到土黃色化合物。
Mol. Wt.：359.4210(C22 H21 N3 O2 );Yield：63%;Mp：208-209℃;Rf ：0.74(ethyl acetate：dichloromethane:methanol=2:2:1);HRMS(ESI)m/z calcd for C22 H21 N3 O2 + [M]+ ：359.1634. Found：[M+H]+ =360.1742,[M+Na]+ =382.1562;1 H-NMR(300MHz,CDCl3 )d(ppm)：0.98(d,J =5.1Hz,3H,-CH3 ),1.47(s,3H,-CH2 -,-CH-),1.70-1.73(m,2H,-CH2 -),3.35(t,2H,J =10.4Hz,N-CH2 -),3.02(d,2H,J =10.8Hz,N-CH2 -),4.02(s,2H,-CH2 -),7.78-7.81(m,2H,Ar-H8,9 ),8.01(d,J =8.4Hz,1H,Ar-H4 ),8.19(d,J =8.4Hz,1H,Ar-H5 ),8.27-8.34(m,2H,Ar-H7,10 );13 C-NMR(75MHz,CDCl3 )d(ppm)：21.21,29.81,30.60,32.99,44.00,53.97,55.84,115.55,121.61,125.53,126.83,127.54,129.15,132.71,133.53,133.87,134.02,134.27,183.04,184.54.
實施例202-((七圓環-1-基)甲基)-1 H -蒽並[1,2- d ]咪唑-6,11-二酮2-((azepan-1-yl)methyl)-1 H -anthra[1,2- d ]imidazole-6,11-dione(CL18)
取化合物CL01 (1.18g,4mmole)加入DIPEA(1.4mL,8mmole)以30mL無水THF中攪拌10分鐘，之後加入六亞甲基亞胺(hexamethyleneimine)(0.90mL,8mmole)，混合液加熱迴流，反應6小時。將反應完的混合液減壓濃縮，以ethyl acetate/H2 O萃取、MgSO4 除水後減壓濃縮得粗產物，再用ethyl acetate/n-hexane再結晶，過濾收集結晶後以丙酮沖洗，得到土黃色化合物。
Mol. Wt.：359.4210(C22 H21 N3 O2 );Yield：53%;Mp：183-184℃;Rf ：0.67(ethyl acetate:dichloromethane:methanol=2:2:1);HRMS(ESI)m/z calcd for C22 H21 N3 O2 + [M]+ ：359.1634. Found：[M+H]+ =360.1746,[M+Na]+ =382.1559;1 H-NMR(300MHz,CDCl3 )d(ppm)：1.72-1.81(m,8H,-CH2 -),2.92(t,4H,J =5.3Hz,N-CH2 -),4.19(s,2H,-CH2 -),7.77-7.80(m,2H,Ar-H3,9 ),8.00(d,J =8.4Hz,1H,Ar-H4 ),8.18(d,J =8.4Hz,1H,Ar-H5 ),8.27-8.33(m,2H,Ar-H7,10 );13 C-NMR(75MHz,CDCl3 )d(ppm)：26.81,28.15,56.33,56.50,118.16,121.42,125.37,126.55,127.54,128.49,132.37,133.42,133.76,134.02,134.28,149.19,159.78,182.96,184.96.
實施例21　2-((1,4-雙氧-8-氮雜螺[4.5]癸烷-8-基)甲基)-1 H -蒽並[1,2- d ]咪唑-6,11-二酮2-((1,4-dioxa-8-azaspiro[4.5]decane-8-yl)methyl)-1 H -anthra[1,2- d ]imidazo1e-6,11-dione(CL19)
取化合物CL01 (1.18g,4mmole)加入DIPEA(1.4mL,8mmole)以30mL無水THF中攪拌10分鐘，之後加入1,4-雙氧-8-氮雜螺[4.5]癸烷(1,4-dioxa-8-azaspiro[4.5]decane)(1.03mL,8mmole)，混合液加熱迴流，反應6小時。將反應完的混合液減壓濃縮，以ethyl acetate/H2 O萃取、MgSO4 除水後減壓濃縮得粗產物，再用ethyl acetate/n-hexane再結晶，過濾收集結晶後以丙酮沖洗，得到土黃色化合物。
Mol. Wt.：403.4305(C23 H21 N3 O4 );Yield：60%;Mp：219-220℃;Rf ：0.68(ethyl acetate:dichloromethane:methanol=2:2:1);HRMS(EI) m/z calcd for C23 H21 N3 O4 + [M]+ ：403.1532.Found：403.1530;1 H-NMR(300MHz,CDCl3 ) d(ppm)：1.87(t,J =5.6Hz,4H,-CH2 -),2.78(t,J =5.4Hz,4H,N-CH2 -),3.97(s,4H,O-CH2 -),4.01(s,2H,-CH2 -),7.76-7.79(m,2H,Ar-H8,9 ),7.99(d,J =8.4Hz,1H,Ar-H4 ),8.16(d,J =8.4Hz,1H,Ar-H5 ),8.22-8.31(m,2H,Ar-H7,10 );13 C-NMR(75MHz,CDCl3 ) d(ppm)：34.47,51.92,55.77,64.37,116.36,118.48,121.54,125.57,126.66,127.57,128.87,132.60,133.45,133.85,134.03,134.33,148.88,182.97,184.81.
實施例22　2-((4-(3-(哌啶-4-基))丙基)哌啶-1-基)甲基)-1 H -蒽並[1,2- d ]咪唑-6,11-二酮2-((4-(3-(piperidin-4-yl) propyl) piperidin-1-yl) methyl)-1 H -anthra[1,2- d ]imid azole-6,11-dione(CL20)
取化合物CL01 (1.18g,4mmole)加入DIPEA(1.4mL,8mmole)以30mL無水THF中攪拌10分鐘，之後加入4,4'-三亞甲基雙-(1-甲基哌啶)(4,4'-trimethylenebis-(1-methylpiperidine))(1.68g,8mmole)，混合液加熱迴流，反應6小時。將反應完的混合液減壓濃縮，以ethyl acetate/H2 O萃取、MgSO4 除水後減壓濃縮得粗產物，再用ethyl acetate/n-hexane再結晶，過濾收集結晶後以丙酮沖洗，得到土黃色化合物。
Mol. Wt.：470.6059(C29 H34 N4 O2 );Yield：40%;Mp：172-173℃;Rf ：0.60(ethyl acetate:dichloromethane:methanol=2:2:1);HRMS(EI) m/z calcd for C29 H34 N4 O2 + [M]+ ：470.2682.Found：470.2689;1 H-NMR(300MHz,CDCl3 ) d(ppm)：1.04-1.28(m,12H,-CH2 -,-CH-),1.64-1.68(m,4H,-CH2 -),2.14-2.21(m,2H,N-CH2(axial) -),2.54-2.62(m,2H,N-CH2(axial) -),2.90(d,2H,J =11.4Hz,N-CH2(equatorial) -),3.07(d,2H,J =12.3Hz,N-CH2(equatorial) -),3.86(s,2H,-CH2 -),7.74-7.81(m,2H,Ar-H8,9 ),8.00(d,J =8.4Hz,1H,Ar-H4 ),8.17(d,J =8.4Hz,1H,Ar-H5 ),8.20-8.32(m,2H,Ar-H7,10 );13 C-NMR(75MHz,CDCl3 ) d(ppm)：23.49,32.34,33.26,35.29,36.02,36.56,37.22,46.53,54.60,56.86,118.20,121.44,125.46,126.52,127.59,128.57,132.51,133.44,133.80,134.05,134.33,149.10,159.17,182.99,185.05.
實施例23　2-(嗎啉甲基)-1 H -蒽並[1,2- d ]咪唑-6,11-二酮2-(morpholinomethyl)-1 H -anthra[1,2- d ]imidazole-6,11-dione(CL21)
取化合物CL01 (1.18g,4mmole)加入DIPEA(1.4mL,8mmole)以30mL無水THF中攪拌10分鐘，之後加入嗎啉(morpholine)(0.69mL,8mmole)，混合液加熱迴流，反應6小時。將反應完的混合液減壓濃縮，以ethyl acetate/H2 O萃取、MgSO4 除水後減壓濃縮得粗產物，再用ethyl acetate/n-hexane再結晶，過濾收集結晶後以丙酮沖洗，得到土黃色化合物。
Mol. Wt.：347.3673(C20 H17 N3 O3 );Yield：55%;Mp：241-242℃;Rf ：0.75(ethyl acetate:dichloromethane:methanol=2:2:1);HRMS(ESI) m/z calcd for C20 H17 N3 O3 + [M]+ ：347.1270. Found：[M+H]+ =348.1379,[M+Na]+ =370.1198;1 H-NMR(300MHz,CDCl3 ) d(ppm)：2.64(t,J =4.5Hz,4H,N-CH2 -),3.81(t,J =4.7Hz,4H,O-CH2 -),3.93(s,2H,-CH2 -),7.76-7.80(m,2H,Ar-H8,9 ),8.00(d,J =8.4Hz,1H,Ar-H4 ),8.16(d,J =8.4Hz,1H,Ar-H5 ),8.21-8.31(m,2H,Ar-H7,10 );13 C-NMR(75MHz,CDCl3 ) d(ppm)：53.90,56.74,66.72,118.26,121.57,121.65,126.54,127.61,128.77,132.52,133.35,133.85,134.00,134.42,148.84,157.44,182.87,185.02.
實施例24　2-(硫代嗎啉甲基)-1 H -蒽並[1,2- d ]咪唑-6,11-二酮2-(thiomorpholinomethyl)-1 H -anthra[1,2- d ]imidazele-6,11-dione(CL22)
取化合物CL01 (1.18g,4mmole)加入DIPEA(1.4mL,8mmole)以30mL無水THF中攪拌10分鐘，之後加入硫代嗎啉(thiomorpholine)(0.80mL,8mmole)，混合液加熱迴流，反應6小時。將反應完的混合液減壓濃縮，以ethyl acetate/H2 O萃取、MgSO4 除水後減壓濃縮得粗產物，再用ethyl acetate/n-hexane再結晶，過濾收集結晶後以丙酮沖洗，得到土黃色化合物。
Mol. Wt.：363.4329(C20 H17 N3 O2 S);Yield：59%;Mp：216-217℃;Rf ：0.76(ethyl acetate:dichloromethane:methanol=2:2:1);HRMS(ESI) m/z calcd for C20 H17 N3 O2 S+ [M]+ ：363.1041.Found：[M+H]+ =364.1141,[M+Na]+ =386.0907;1 H-NMR(300MHz,CDCl3 ) d(ppm)：2.82(t,J =4.7Hz,4H,S-CH2 -),2.96(t,J =4.8Hz,4H,N-CH2 -),4.02(s,2H,-CH2 -),7.78-7.81(m,2H,Ar-H8,9 ),8.01(d,J =8.4Hz,1H,Ar-H4 ),8.18(d,J =8.7Hz,1H,Ar-H5 ),8.23-8.33(m,2H,Ar-H7,10 );13 C-NMR(75MHz,CDCl3 ) d(ppm)：27.56,55.32,56.93,118.45,121.64,125.67,126.65,127.64,128.95,132.59,133.44,133.89,134.06,134.42,148.87,156.97,182.91,184.96.
實施例25　2-(四氫噻唑-3-基)-1 H -蒽並[1,2- d ]咪唑-6,11-二酮2-((thiazolidin-3-yl) methyl)-1 H -anthra[1,2- d ]imidazole-6,11-dione(CL23)
取化合物CL01 (1.18g,4mmole)加入DIPEA(1.4mL,8mmole)以30mL無水THF中攪拌10分鐘，之後加入四氫噻唑(thiazolidine)(0.63mL,8mmole)，混合液加熱迴流，反應6小時。將反應完的混合液減壓濃縮，以ethyl acetate/H2 O萃取、MgSO4 除水後減壓濃縮得粗產物，再用ethyl acetate/n-hexane再結晶，過濾收集結晶後以丙酮沖洗，得到土黃色化合物。
Mol. Wt.：349.4063(C19 H15 N3 O2 S);Yield：48%;Mp：195-196℃;Rf ：0.28(ethyl acetate:dichloromethane=1:1);HRMS(ESI) m/z calcd for C19 H15 N3 O2 S+ [M]+ ：349.0885.Found：[M+H]+ =350.0999,[M+Na]+ =372.0816;1 H-NMR(300MHz,CDCl3 ) d(ppm)：3.10(t,J =6.5Hz,2H,S-CH2 -),3.31(t,J =6.5Hz,2H,N-CH2 -),4.13(s,2H,-CH2 -),4.24(s,2H,-CH2 -),7.79-7.83(m,2H,Ar-H8,9 ),8.01(d,J =8.4Hz,1H,Ar-H4 ),8.19(d,J =8.4Hz,1H,Ar-H5 ),8.23-8.35(m,2H,Ar-H7,10 );13 C-NMR(75MHz,CDCl3 ) d(ppm)：52.11,58.09,60.86,118.41,121.69,125.79,126.69,127.69,128.92,132.60,133.49,133.86,134.16,134.31,134.45,140.07,158.11,182.92,185.12.
實施例26　2-((4-甲基哌嗪-1-基)甲基)-1 H -蒽並[1,2- d ]咪唑-6,11-二酮2-((4-methylpiperazin-1-yl) methyl)-1 H -anthra[1,2- d ]imidazole-6,11-dione(CL24)
取化合物CL01 (1.18g,4mmole)加入DIPEA(1.4mL,8mmole)以30mL無水THF中攪拌10分鐘，之後加入N-甲基哌嗪(N-methylpiperazine)(0.88mL,8mmole)，混合液加熱迴流，反應6小時。將反應完的混合液減壓濃縮，以ethyl acetate/H2 O萃取、MgSO4 除水後減壓濃縮得粗產物，再用ethyl acetate/n-hexane再結晶，過濾收集結晶後以丙酮沖洗，得到土黃色化合物。
Mol. Wt.：360.4091(C21 H20 N4 O2 );Yield：70%;Mp：231-232℃;Rf ：0.20(ethyl acetate:dichloromethane:methanol=1:1:1);HRMS(EI) m/z calcd for C21 H20 N4 O2 + [M]+ ：360.1586.Found：360.1585;1 H-NMR(300MHz,CDCl3 ) d(ppm)：2.37(s,3H,N-CH3 ),2.61-2.69(m,8H,N-CH2 -),3.92(s,2H,-CH2 -),7.76-7.79(m,2H,Ar-H8,9 ),8.00(d,J =8.4Hz,1H,Ar-H4 ),8.16(d,J =8.4Hz,1H,Ar-H5 ),8.22-8.32(m,2H,Ar-H7,10 );13 C-NMR(75MHz,CDCl3 ) d(ppm)：45.64,53.27,54.85,56.28,118.26,121.54,125.66,126.53,127.63,128.75,132.55,133.47,133.80,134.06,134.38,149.07,158.18,182.89,185.10.
實施例27　2-((4-乙基哌嗪-1-基)甲基)-1 H -蒽並[1,2- d ]咪唑-6,11-二酮2-((4-ethylpiperazin-1-yl) methyl)-1 H -anthra[1,2- d ]imidazole-6,11-dione(CL25)
取化合物CL01 (1.18g,4mmole)加入DIPEA(1.4mL,8mmole)以30mL無水THF中攪拌10分鐘，之後加入1-乙基哌嗪(1-ethylpiperazine)(1.02mL,8mmole)，混合液加熱迴流，反應6小時。將反應完的混合液減壓濃縮，以ethyl acetate/H2 O萃取、MgSO4 除水後減壓濃縮得粗產物，再用ethyl acetate/n-hexane再結晶，過濾收集結晶後以丙酮沖洗，得到土黃色化合物。
Mol. Wt.：374.4357(C22 H22 N4 O2 );Yield：64%;Mp：204-205℃;Rf ：0.18(ethyl acetate:dichloromethane:methanol=2:2:1);HRMS(EI) m/z calcd for C22 H22 N4 O2 + [M]+ ：374.1743.Found：374.1736;1 H-NMR(300MHz,CDCl3 ) d(ppm)：1.09(t,J =7.2Hz,3H,-CH3 ),2.46(q,J =7.2Hz,2H,N-CH2 -),2.58-2.67(m,8H,N-CH2 -),3.91(s,2H,-CH2 -),7.75-7.77(m,2H,Ar-H8,9 ),7.99(d,J =8.4Hz,1H,Ar-H4 ),8.14(d,J =8.4Hz,1H,Ar-H5 ),8.19-8.29(m,2H,Ar-H7,10 );13 C-NMR(75MHz,CDCl3 ) d(ppm)：11.75,52.13,52.55,53.49,56.35,118.17,121.48,125.57,126.49,127.57,128.62,132.48,133.36,133.79,134.00,134.35,148.97,158.31,182.88,185.01.
實施例28　2-((4-烯丙基哌嗪-1-基)甲基)-1 H -蒽並[1,2- d ]咪唑-6,11-二酮2-((4-allylpiperazin-1-yl) methyl)-1 H -anthra[1,2- d ]imidazole-6,11-dione(CL26)
取化合物CL01 (1.18g,4mmole)加入DIPEA(1.4mL,8mmole)以30mL無水THF中攪拌10分鐘，之後加入1-烯丙基哌嗪(1-allylpiperazine)(1.12mL,8mmole)，混合液加熱迴流，反應6小時。將反應完的混合液減壓濃縮，以ethyl acetate/H2 O萃取、MgSO4 除水後減壓濃縮得粗產物，再用ethyl acetate/n-hexane再結晶，過濾收集結晶後以丙酮沖洗，得到土黃色化合物。
Mol. Wt.：386.4464(C23 H22 N4 O2 );Yield：54%;Mp：175-176℃;Rf ：0.45(ethyl acetate:dichloromethane:methanol=2:2:1);HRMS(EI) m/z calcd for C23 H22 N4 O2 + [M]+ ：386.1743.Found：386.1734;1 H-NMR(300MHz,CDCl3 ) d(ppm)：2.81(s,8H,N-CH2 -),3.22(d,J =6.6Hz,2H,C=CH2 ),3.97(s,2H,-CH2 -),5.32(d,J =6.9Hz,2H,-CH2 -),5.97(m,1H,C=CH-),7.77-7.84(m,2H,Ar-H8,9 ),8.04(d,J =8.4Hz,1H,Ar-H4 ),8.21(d,J =8.7Hz,1H,Ar-H5 ),8.23-8.35(m,2H,Ar-H7,10 );13 C-NMR(75MHz,CDCl3 ) d(ppm)：29.60,52.37,52.62,56.10,61.02,118.34,120.25,125.76,126.57,127.69,128.86,132.58,133.46,133.86,134.00,134.13,134.46,149.03,157.66,182.93,185.16.
實施例29　2-((4-苯基哌嗪-1-基)甲基)-1 H -蒽並[1,2- d ]咪唑-6,11-二酮2-((4-phenylpiperazin-1-yl) methyl)-1 H -anthra[1,2- d ]imidazole-6,11-dione(CL27)
取化合物CL01 (1.18g,4mmole)加入DIPEA(1.4mL,8mmole)以30mL無水THF中攪拌10分鐘，之後加入N-苯基哌嗪(N -phenylpiperazine)(1.22mL,8mmole)，混合液加熱迴流，反應6小時。將反應完的混合液減壓濃縮，以ethyl acetate/H2 O萃取、MgSO4 除水後減壓濃縮得粗產物，再用ethyl acetate/n-hexane再結晶，過濾收集結晶後以丙酮沖洗，得到土黃色化合物。
Mol. Wt.：422.4785(C26 H22 N4 O2 );Yield：68%;Mp：212-213℃;Rf ：0.44(ethyl acetate:dichloromethane=1:1);HRMS(EI) m/z calcd for C26 H22 N4 O2 + [M]+ ：422.1743.Found：422.1744;1 H-NMR(300MHz,CDCl3 ) d(ppm)：2.82(t,J =4.8Hz,4H,N-CH2 -),3.01(t,J =4.8Hz,4H,N-CH2 -),4.02(s,2H,-CH2 -),6.88-6.95(m,3H,Ar’-H),7.24-7.30(m,2H,Ar’-H),7.76-7.79(m,2H,Ar-H8,9 ),8.07(d,J =8.7Hz,1H,Ar-H4 ),8.17(d,J =8.1Hz,1H,Ar-H5 ),8.20-8.31(m,2H,Ar-H7,10 );13 C-NMR(75MHz,CDCl3 ) d(ppm)：49.06,52.52,56.30,116.35,118.28,120.15,121.54,125.60,126.54,127.57,128.74,129.22,132.52,133.33,133.84,133.96,134.38,148.85,151.12,157.58,182.88,184.93.
實施例30　2-((4-(啶-2-基)哌嗪-1-基)甲基)-1 H -蒽並[1,2- d ]咪唑-6,11-二酮2-((4-(pyridin-2-yl) piperazin-1-yl) methyl)-1 H -anthra[1,2- d ]imidazole-6,11-dione(CL28)
取化合物CL01 (1.18g,4mmole)加入DIPEA(1.4mL,8mmole)以30mL無水THF中攪拌10分鐘，之後加入1-(2-啶基)哌嗪(1-(2-pyridyl) piperazine)(1.21mL,8mmole)，混合液加熱迴流，反應6小時。將反應完的混合液減壓濃縮，以ethyl acetate/H2 O萃取、MgSO4 除水後減壓濃縮得粗產物，再用ethyl acetate/n-hexane再結晶，過濾收集結晶後以丙酮沖洗，得到土黃色化合物。
Mol. Wt.：423.4665(C25 H21 N5 O2 );Yield：63%;Mp：200-201℃;Rf ：0.23(ethyl acetate:dichloromethane=1:1);HRMS(EI) m/z calcd for C25 H21 N5 O2 + [M]+ ：423.1695.Found：423.1694;1 H-NMR(300MHz,CDCl3 ) d(ppm)：2.80(t,J =4.8Hz,4H,N-CH2 -),3.69(t,J =5.0Hz,4H,N-CH2 -),4.04(s,2H,-CH2 -),6.64-6.68(m,2H,Ar’-H),7.48-7.51(m,1H,Ar’-H),7.77-7.80(m,2H,Ar-H8,9 ),8.03(d,J =8.4Hz,1H,Ar-H4 ),8.33-8.17(m,3H,Ar-H5 ,Ar-H7,10 );13 C-NMR(75MHz,CDCl3 ) d(ppm)：45.17,53.36,56.42,107.23,113.64,118.34,121.57,125.64,126.57,127.60,128.82,132.58,133.42,133.83,133.06,134.38,137.67,148.00,148.96,157.66,159.37,182.90,184.99.
實施例31　2-((4-(嘧啶-2-基)哌嗪-1-基)甲基)-1 H -蒽並[1,2- d ]咪唑-6,11-二酮2-((4-(pyrimidin-2-yl) piperazin-1-yl) methyl)-1 H -anthra[1,2- d ]imidazole-6,11-dione(CL29)
取化合物CL01 (1.18g,4mmole)加入DIPEA(1.4mL,8mmole)以30mL無水THF中攪拌10分鐘，之後加入1-(2-嘧啶基)哌嗪(1-(2-pyrimidyl) piperazine)(1.13mL,8mmole)，混合液加熱迴流，反應6小時。將反應完的混合液減壓濃縮，以ethyl acetate/H2 O萃取、MgSO4 除水後減壓濃縮得粗產物，再用ethyl acetate/n-hexane再結晶，過濾收集結晶後以丙酮沖洗，得到土黃色化合物。
Mol. Wt.：424.4546(C24 H20 N6 O2 );Yield：59%;Mp：223-224℃;R1 ：0.21(ethyl acetate:dichloromethane=1:1);HRMS(EI) m/z calcd for C24 H20 N6 O2 + [M]+ ：424.1648. Found：424.1652;1 H-NMR(300MHz,CDCl3 ) d(ppm)：2.70(t,J =5.0Hz,4H,N-CH2 -),3.95(t,J =5.0Hz,4H,N-CH2 -),3.99(s,2H,-CH2 -),6.51(t,J =4.8Hz,1H,Ar’-H),7.79-7.82(m,2H,Ar-H8,9 ),8.06(d,J =8.4Hz,1H,Ar-H4 ),8.22(d,J =8.7Hz,1H,Ar-H5 ),8.26-8.35(m,4H,Ar-H7,10 ,Ar’-H);13 C-NMR(75MHz,CDCl3 ) d(ppm)：43.58,53.48,56.56,110.18,118.34,121.60,125.67,126.59,127.65,128.82,132.61,133.44,133.87,134.07,134.43,148.97,157.85,161.82,182.96,185.10.
實施例32　2-((4-(2-氟苯基)哌嗪-1-基)甲基)-1 H -蒽並[1,2- d ]咪唑-6,11-二酮2-((4-(2-fluorophenyl) piperazin-1-yl) methyl)-1 H -anthra[1,2- d ]imidazole-6,11-dione(CL30)
取化合物CL01 (1.18g,4mmole)加入DIPEA(1.4mL,8mmole)以30mL無水THF中攪拌10分鐘，之後加入1-(2-氟苯基)哌嗪(1-(2-fluorophenyl) piperazine)(1.26mL,8mmole)，混合液加熱迴流，反應6小時。將反應完的混合液減壓濃縮，以ethyl acetate/H2 O萃取、MgSO4 除水後減壓濃縮得粗產物，再用ethyl acetate/n-hexane再結晶，過濾收集結晶後以丙酮沖洗，得到土黃色化合物。
Mol. Wt.：440.4689(C26 H21 FN4 O2 );Yield：67%;Mp：163-164℃;Rf ：0.46(ethyl acetate:dichloromethane=1:1);HRMS(EI) m/z calcd for C26 H21 FN4 O2 + [M]+ ：424.1649. Found：440.1643;1 H-NMR(300MHz,CDCl3 ) d(ppm)：2.89(t,J =4.4Hz,4H,N-CH2 -),3.25(t,J =4.7Hz,4H,N-CH2 -),4.08(s,2H,-CH2 -),6.94-7.07(m,4H,Ar’-H),7.77-7.80(m,2H,Ar-H8,9 ),8.03(d,J =8.4Hz,1H,Ar-H4 ),8.18(d,J =8.4Hz,1H,Ar-H5 ),8.23-8.33(m,4H,Ar-H7,10 ,Ar’-H);13 C-NMR(75MHz,CDCl3 ) d(ppm)：50.17,53.61,56.23,116.13,116.40,118.39,119.21,119.25,121.59,122.82,122.92,124.55,124.60,125.67,126.59,127.61,128.85,132.58,133.41,133.84,134.03,134.39,148.90,154.29,157.56,182.91,184.96.
實施例33　2-((4-(2-氰苯基)哌嗪-1-基)甲基)-1 H -蒽並[1,2- d ]咪唑-6,11-二酮2-((4-(2-cyanophenyl) piperazin-1-yl) methyl)-1 H -anthra[1,2- d ]imidazole-6,11-dione(CL31)
取化合物CL01 (1.18g,4mmole)加入DIPEA(1.4mL,8mmole)以30mL無水THF中攪拌10分鐘，之後加入1-(2-氰苯基)哌嗪(1-(2-cyanophenyl) piperazine)(1.35mL,8mmole)，混合液加熱迴流，反應6小時。將反應完的混合液減壓濃縮，以ethyl acetate/H2 O萃取、MgSO4 除水後減壓濃縮得粗產物，再用ethyl acetate/n-hexane再結晶，過濾收集結晶後以丙酮沖洗，得到土黃色化合物。
Mol. Wt.：447.4879(C27 H21 N5 O2 );Yield：45%;Mp：230-231℃;Rf ：0.41(ethyl acetate:dichloromethane=1:1);HRMS(EI) m/z calcd for C27 H21 N5 O2 + [M]+ ：447.1695. Found：447.1712;1 H-NMR(300MHz,CDCl3 ) d(ppm)：2.94(t,J =4.2Hz,4H,N-CH2 -),3.37(t,J =4.7Hz,4H,N-CH2 -),4.10(s,2H,-CH2 -),7.47-7.59(m,2H,Ar’-H),7.77-7.80(m,2H,ArH8,9 ),8.02(d,J =8.4Hz,1H,Ar-H4 ),8.18(d,J =8.4Hz,1H,Ar-H5 ),8.22-8.32(m,4H,Ar-H7,10 ,Ar’-H);13 C-NMR(75MHz,CDCl3 ) d(ppm)：51.15,53.53,56.09,106.59,118.22,118.48,119.03,121.67,122.37,125.81,126.63,127.67,129.00,132.65,133.48,133.87,133.91,134.12,134.43,134.47,148.94,155.35,182.93,185.03.
實施例34　2-((4-(3-甲氧苯基)哌嗪-1-基)甲基)-1 H -蒽並[1,2- d ]咪唑-6,11-二酮2-((4-(3-methoxyphenyl) piperazin-1-yl) methyl)-1 H -anthra[1,2- d ]imidazole-6,11-dione(CL32)
取化合物CL01 (1.18g,4mmole)加入DIPEA(1.4mL,8mmole)以30mL無水THF中攪拌10分鐘，之後加入1-(3-甲氧苯基)哌嗪(1-(3-methoxyphenyl) piperazine)(1.38mL,8mmole)，混合液加熱迴流，反應6小時。將反應完的混合液減壓濃縮，以ethyl acetate/H2 O萃取、MgSO4 除水後減壓濃縮得粗產物，再用ethyl acetate/n-hexane再結晶，過濾收集結晶後以丙酮沖洗，得到土黃色化合物。
Mol. Wt.：452.5045(C27 H24 N4 O3 );Yield：58%;Mp：150-151℃;Rf ：0.42(ethyl acetate:dichloromethane=1:1);HRMS(EI) m/z calcd for C27 H24 N4 O3 + [M]+ ：442.1848. Found：452.1846;1 H-NMR(300MHz,CDC13 ) d(ppm)：2.89(s,4H,N-CH2 -),3.35(t,J =4.8Hz,4H,N-CH2 -),3.79(s,3H,O-CH3 ),4.13(s,2H,-CH2 -),6.43-6.56(m,3H,Ar’-H),7.18(t,J =8.1Hz,1H,Ar’-H),7.77-7.80(m,2H,Ar-H8,9 ),8.02(d,J =8.1Hz,1H,Ar-H4 ),8.19(d,J =8.4Hz,1H,Ar-H5 ),8.23-8.33(m,4H,Ar-H7,10 ,Ar’-H);13 C-NMR(75MHz,CDCl3 ) d(ppm)：48.80,53.36,55.18,56.09,103.06,105.21,109.23,118.51,121.63,125.68,126.67,127.61,128.97,129.99,132.63,133.42,133.88,134.03,134.39,148.80,152.35,160.88,182.94,184.86.
實施例35　2-((4-苯甲基哌嗪-1-基)甲基)-1 H -蒽並[1,2- d ]咪唑-6,11-二酮2-((4-benzylpiperazin-1-yl) methyl)-1 H -anthra[1,2- d ]imidazole-6,11-dione(CL33)
取化合物CL01(1.18g,4mmole)加入DIPEA(1.4mL,8mmole)以30mL無水THF中攪拌10分鐘，之後加入1-苯甲基哌嗪(1-benzylpiperazine)(1.39mL,8mmole)，混合液加熱迴流，反應6小時。將反應完的混合液減壓濃縮，以ethyl acetate/H2 O萃取、MgSO4 除水後減壓濃縮得粗產物，再用ethyl acetate/n-hexane再結晶，過濾收集結晶後以丙酮沖洗，得到土黃色化合物。
Mol. Wt.：436.5051(C27 H24 N4 O2 );Yield：62%;Mp：194-195℃;Rf ：0.81(ethyl acetate:dichloromethane:methanol=2:2:1);HRMS(EI) m/z calcd for C27 H24 N4 O2 + [M]+ ：436.1899. Found：436.1902;1 H-NMR(300MHz,CDCl3 ) d(ppm)：2.64-2.69(m,8H,N-CH2 -),3.60(s,2H,-CH2 -),3.92(s,2H,-CH2 -),7.27-7.36(m,5H,Ar’-H),7.76-7.80(m,2H,Ar-H8,9 ),8.00(d,J =8.1Hz,1H,Ar-H4 ),8.16(d,J =8.4Hz,1H,Ar-H5 ),8.22-8.31(m,4H,Ar-H7,10 ,Ar’-H);13 C-NMR(75MHz,CDCl3 ) d(ppm)：52.84,53.50,56.32,62.81,118.17,121.48,125.55,126.49,127.27,127.57,128.34,128.61,129.26,132.46,133.36,133.78,134.00,134.35,137.78,148.98,158.34,182.87,185.00.
實施例36　1,2-雙(3-氯丙醯胺基)蒽醌1,2-bis(3-chloropropionamido) anthraquinone(CL34)
取化合物1,2-diaminoanthraquinone(0.95g,4mmole)溶於30mL無水N,N -dimethylformamide中，在室溫下通入氮氣於反應瓶，先後加入triethylamine(1.2mL,8mmole)、3-氯丙醯氯(3-chloropropionyl chloride)(1.2mL,12mmole)，置於室溫攪拌24小時後；將反應完的混合液倒入冰水浴(200mL)，靜置10至20分鐘，此時會出現沉澱，過濾取沉澱，最後將沉澱物以ethanol沖洗，即可得到土黃色化合物。
Mol. Wt.：419.2580(C20 H16 Cl2 N2 O4 );Rf ：0.23(ethyl acetate:n-hexane=1:2);Yield：51%;mp：179-180℃;HRMS(EI) m/z：calcd for C20 H16 Cl2 N2 O4 + [M]+ 418.0487；Found：418.0494;1 H-NMR(300MHz,DMSO-d 6 ) d(ppm)：2.94-3.03(m,4H,-CH2 -),3.86-3.94(m,4H,-CH2 Cl),7.88-7.90(m,2H,Ar-H),8.10-8.15(m,2H,Ar-H),8.08(d,J =8.1Hz,1H,Ar-H),8.42(d,J =8.7Hz,1H,Ar-H),9.50(s,1H,Ar-NH-),10.02(s,1H,Ar-NH-);13 C-NMR(75MHz,DMSO-d 6 ) d(ppm)：40.20,40.26,125.94,126.29,126.87,127.61,127.79,128.33,129.79,132.27,134.26,134.36,134.52,140.28,168.86,169.43,181.63,183.22.
實施例37　2-(2-氯乙基)-1 H -蒽並[1,2- d ]咪唑-6,11-二酮2-(2-chloroethyl)-1 H -anthra[1,2- d ]imidazole-6,11-dione(CL35)
取化合物CL34 (2.10g,5mmole)在0℃下溶於50% sulfuric acid(10mL)，此混合液於mini-reactor密閉裝置中反應，反應溫度在油浴下約為110℃攪拌反應2小時之後，將反應完的混合液以二氯甲烷(dichloromethane)/H2 O萃取數次及MgSO4 除水後減壓濃縮得粗產物，將粗產物以丙酮沖洗，得到褐色化合物。
Mol. Wt.：310.7344(C17 H11 ClN2 O2 );Yield：68%;Mp：261-262℃;Rf ：0.51(ethyl acetate:dichloromethane=1:1);HRMS(EI) m/z calcd for C17 H11 ClN2 O2 + [M]+ ：310.0509. Found：310.0511;1 H-NMR(300MHz,CDCl3 ) d(ppm)：3.54(t,J =6.5Hz,2H,-CH2 -),4.07(t,J =6.5Hz,2H,-CH2 Cl),7.80-7.82(m,2H,Ar-H8,9 ),8.08(d,J =8.4Hz,1H,Ar-H4 ),8.23(d,J =8.4Hz,1H,Ar-H5 ),8.35-8.25(m,2H,Ar-H7,10 );13 C-NMR(75MHz,DMSO-d 6 ) d(ppm)：28.54,28.86,122.56,126.32,126.92,129.01,132.82,132.99,134.48,134.77,182.08,183.07.
實施例38　2-(2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙基)-1 H -蒽並[1,2- d ]咪唑-6,11-二酮2-(2-(4-methylpiperazin-1-yl) ethyl)-1 H -anthra[1,2- d ]imidazole-6,11-dione(CL36)
取化合物CL35 (1.24g,4mmole)加入DIPEA(1.4mL,8mmole)以30mL無水THF中攪拌10分鐘，之後加入N-甲基哌嗪(N-methylpiperazine)(0.88mL,8mmole)，混合液加熱迴流，反應6小時。將反應完的混合液減壓濃縮，以ethyl acetate/H2 O萃取、MgSO4 除水後減壓濃縮得粗產物，再用ethyl acetate/n-hexane再結晶，過濾收集結晶後以丙酮沖洗，得到土黃色化合物。
Mol. Wt.：374.7344(C22 H22 N4 O2 );Yield：71%;Mp：190-191℃;Rf ：0.15(ethyl acetate:dichloromethane:methanol=2:2:1);HRMS(EI) m/z calcd for C22 H22 N4 O2 + [M]+ ：374.1743. Found：374.1740;1 H-NMR(300MHz,CDCl3 ) d(ppm)：2.54(s,3H,N-CH3 ),2.70(s,4H,N-CH2 -),2.89(s,4H,N-CH2 -),2.93(t,J =6.0Hz,2H,-CH2 -),3.20(t,J =5.7Hz,2H,-CH2 -),7.75-7.78(m,2H,Ar-H8,9 ),7.96(d,J =8.4Hz,1H,Ar-H4 ),8.15(d,J =8.1Hz,1H,Ar-H5 ),8.16-8.31(m,2H,Ar-H7,10 );13 C-NMR(75MHz,CDCl3 ) d(ppm)：25.26,45.79,52.43,54.74,54.90,118.17,121.31,124.91,126.57,127.49,128.23,132.35,133.62,134.13,148.78,160.55,183.19,184.48.
實施例39　2-(2-(4-苯基哌嗪-1-基)乙基)-1 H -蒽並[1,2- d ]咪唑-6,11-二酮2-(2-(4-phenylpiperazin-1-yl) ethyl)-1 H -anthra[1,2- d ]imidazole-6,11-dione(CL37)
取化合物CL35 (1.24g,4mmole)加入DIPEA(1.4mL,8mmole)以30mL無水THF中攪拌10分鐘，之後加入N-苯基哌嗪(N-phenylpiperazine)(1.22mL,8mmole)，混合液加熱迴流，反應6小時。將反應完的混合液減壓濃縮，以ethyl acetate/H2 O萃取、MgSO4 除水後減壓濃縮得粗產物，再用ethyl acetate/n-hexane再結晶，過濾收集結晶後以丙酮沖洗，得到土黃色化合物。
Mol. Wt.：436.5051(C27 H24 N4 O2 );Yield：67%;Mp：211-212℃;Rf ：0.52(ethyl acetate:dichloromethane=1:1);HRMS(EI) m/z calcd for C27 H24 N4 O2 + [M]+ ：436.1899. Found：436.1896;1 H-NMR(300MHz,CDCl3 ) d(ppm)：2.95(s,4H,N-CH2 -),3.09(s,2H,-CH2 -),3.33(t,J =5.6Hz,2H,-CH2 -),3.56(t,J =4.8Hz,4H,N-CH2 -),6.93(t,J =7.4Hz,1H,Ar’-H),7.05(d,J =7.8Hz,2H,Ar’-H),7.31-7.37(m,2H,Ar’-H),7.73-7.77(m,2H,Ar-H8,9 ),7.93(d,J =8.4Hz,1H,Ar-H4 ),8.14(d,J =8.4Hz,1H,Ar-H5 ),8.18-8.31(m,2H,Ar-H7,10 );13 C-NMR(75MHz,CDCl3 ) d(ppm)：25.34,49.22,52.93,55.07,116.47,117.39,118.25,120.02,121.34,124.89,126.75,127.43,128.30,129.30,129.49,132.39,133.57,133.65,134.11,148.77,151.36,183.19,184.50.
實施例40　2-(2-(4-(吡啶-2-基)哌嗪-1-基)乙基)-1 H -蒽並[1,2- d ]咪唑-6,11-二酮2-(2-(4-(pyridin-2-yl) piperazin-1-yl) ethyl)-1 H -anthra[1,2- d ]imidazole-6,11-dione(CL38)
取化合物CL35 (1.24g,4mmole)加入DIPEA(1.4mL,8mmole)以30mL無水THF中攪拌10分鐘，之後加入1-(2-吡啶基)哌嗪(1-(2-pyridyl)piperazine)(1.21mL,8mmole)，混合液加熱迴流，反應6小時。將反應完的混合液減壓濃縮，以ethyl acetate/H2 O萃取、MgSO4 除水後減壓濃縮得粗產物，再用ethyl acetate/n-hexane再結晶，過濾收集結晶後以丙酮沖洗，得到土黃色化合物。
Mol. Wt.：437.4931(C26 H23 N5 O2 );Yield：65%;Mp：234-235℃;Rf ：0.42(ethyl acetate:dichloromethane=1:1);HRMS(EI) m/z calcd for C26 H23 N5 O2 + [M]+ ：437.1852. Found：437.1856;1 H-NMR(300MHz,CDCl3 ) d(ppm)：2.87(s,4H,N-CH2 -),3.02(t,J =5.3Hz,2H,-CH2 -),3.31(t,J =5.9Hz,2H,-CH2 -),3.93(s,4H,N-CH2 -),6.69(t,J =6Hz,1H,Ar’-H),6.76(d,J =8.4Hz,1H,Ar’-H),7.53-7.58(m,1H,Ar’-H),7.73-7.77(m,2H,Ar-H8,9 ),7.99(d,J =8.4Hz,1H,Ar-H4 ),8.17(d,J =8.4Hz,1H,Ar-H5 ),8.22-8.32(m,3H,Ar’-H,Ar-H7,10 );13 C-NMR(75MHz,CDCl3 ) d(ppm)：25.21,45.05,52.68,55.10,107.28,113.63,118.26,121.37,124.92,126.76,127.46,128.32,132.39,133.54,133.68,134.07,134.14,137.80,148.08,148.72,159.32,183.20,184.51.
實施例41　2-(2-(4-(嘧啶-2-基)哌嗪-1-基)乙基)-1 H -蒽並[1,2- d ]咪唑-6,11-二酮2-(2-(4-(pyrimidin-2-yl) piperazin-1-yl) ethyl)-1 H -anthra[1,2- d ]imidazole-6,11-dione(CL39)
取化合物CL35 (1.24g,4mmole)加入DIPEA(1.4mL,8mmole)以30mL無水THF中攪拌10分鐘，之後加入1-(2-嘧啶基)哌嗪(1-(2-pyrimidyl)piperazine)(1.13mL,8mmole)，混合液加熱迴流，反應6小時。將反應完的混合液減壓濃縮，以ethyl acetate/H2 O萃取、MgSO4 除水後減壓濃縮得粗產物，再用ethyl acetate/n-hexane再結晶，過濾收集結晶後以丙酮沖洗，得到土黃色化合物。
Mol. Wt.：438.4812(C25 H22 N6 O2 );Yield：61%;Mp：230-231℃;Rf ：0.44(ethyl acetate:dichloromethane=1:1);HRMS(EI) m/z calcd for C25 H22 N6 O2 + [M]+ ：438.1804. Found：438.1806;1 H-NMR(300MHz,CDCl3 ) d(ppm)：2.81(s,4H,N-CH2 -),3.01(t,J =5.6Hz,2H,-CH2 -),3.30(t,J =5.6Hz,2H,-CH2 -),4.20(s,4H,N-CH2 -),6.54(t,J =4.7Hz,1H,Ar’-H),7.73-7.76(m,2H,Ar-H8,9 ),7.97(d,J =8.4Hz,1H,Ar-H4 ),8.16(d,J =8.4Hz,1H,Ar-H5 ),8.22-8.31(m,2H,Ar-H7,10 ),8.36(d,J =4.8Hz,2H,Ar’-H)；13 C-NMR(75MHz,CDCl3 ) d(ppm)：25.20,43.57,52.77,55.10,110.15,118.22,121.34,124.89,126.72,127.45,128.27,132.35,133.55,133.66,134.06,134.13,148.71,157.93,160.27,161.81,183.19,184.51.
實施例42　2-(2-(4-苯甲基哌嗪-1-基)乙基)-1 H -蒽並[1,2- d ]咪唑-6,11-二酮2-(2-(4-benzylpiperazin-1-yl) ethyl)-1 H -anthra[1,2- d ]imidazole-6,11-dione(CL40)
取化合物CL35 (1.24g,4mmole)加入DIPEA(1.4mL,8mmole)以30mL無水THF中攪拌10分鐘，之後加入1-苯甲基哌嗪(1-benzylpiperazine)(1.39mL,8mmole)，混合液加熱迴流，反應6小時。將反應完的混合液減壓濃縮，以ethyl acetate/H2 O萃取、MgSO4 除水後減壓濃縮得粗產物，再用ethylacetate/n-hexane再結晶，過濾收集結晶後以丙酮沖洗，得到土黃色化合物。
Mol. Wt.：450.5316(C28 H26 N4 O2 );Yield：51%;Mp：177-178℃;Rf ：0.19(ethyl acetate:dichloromethane=1:1);HRMS(EI) m/z calcd for C28 H26 N4 O2 + [M]+ ：450.2056. Found：450.2050;1 H-NMR(300MHz,CDCl3 ) d(ppm)：2.74(s,4H,N-CH2 -),2.83(s,4H,N-CH2 -),2.90(t,J =6.0Hz,2H,-CH2 -),3.19(t,J =6.0Hz,2H,-CH2 -),3.71(s,2H,-CH2 -),7.28-7.44(m,5H,Ar’-H),7.77-7.80(m,2H,Ar-H8,9 ),7.96(d,J =8.4Hz,1H,Ar-H4 ),8.15(d,J =8.4Hz,1H,Ar-H5 ),8.28-8.32(m,2H,Ar-H7,10 );13 C-NMR(75MHz,CDCl3 ) d(ppm)：25.22,52.21,52.61,54.71,62.68,118.19,121.32,124.91,126.59,127.50,127.68,128.26,128.55,129.09,129.66,132.36,133.58,133.63,134.11,134.16,148.75,160.29,183.16,184.48.
實施例43　端粒序列複製法(TRAP)篩選端粒酶抑制劑結果
端粒序列複製法，期望以市售TS引子模擬端粒序列，在正常生理情形下能自行形成G-quadruplex的特殊結構，當化合物穩定此結構時，會使端粒酶無法延長端粒長度，進而達到抑制端粒酶的作用，因此將合成出的CL01-CL40利用端粒序列複製法，找出對端粒酶具有抑制效果的化合物。
在膠體電泳的結果中，陽性對照組(P)以滅菌三次水來替代合成出的化合物進行分析，陰性對照組(N)是加入RNase A(CLONTECH)(5μL,0.1mg/mL)來代替化合物進行分析。在陽性對照組(P)中，由於未加入抑制劑，因此端粒酶能進行端粒延長作用，在膠體電泳圖能觀察到較長的端粒片段，陰性對照組(N)則相反。而本次TRAP assay篩選結果(如圖三A至圖三B所示)是以10μM濃度的化合物做初步篩選，觀察膠體電泳的結果，標準品化合物A為1,2-二氨基蒽醌(1,2-diaminoanthraquinone)、D為阿黴素(doxorubicin)、M為雙羥恩(mitoxantrone)，發現化合物CL20、CL24、CL25具有較明顯的抑制效果。將初步篩選有抑制效果的三個化合物進行不同濃度試驗(如圖四所示)，由於CL20最具抑制效果，因此採10、1、0.1μM濃度試驗之；CL24、CL25則以100、10、1μM濃度試驗之。
配合細胞存活率測試MTT assay的結果做討論，發現CL20化合物在1μM濃度下具有很高的細胞存活率，在短期試驗上較無急性的細胞毒性，而且在1μM濃度下仍具有端粒酶抑制效果，以端粒酶抑制劑的角度而言，為具有潛力的化合物，因此在往後此類衍生物的藥物設計上，可以模仿CL20化合物接上較長支鏈的取代基，或是將CL20做進一步取代基修飾。
實施例44　MTT assay與SEAP assay篩選結果
利用H1299非小型肺癌細胞株來進行CL01-CL40與標準品1,2-二氨基蒽醌(1,2-diaminoanthraquinone)、雙羥恩(mitoxantrone)、阿黴素(doxorubicin)的細胞毒性試驗，細胞經由藥物處理後72小時與定量的MTT solution反應，28小時後再用DMSO回溶甲暨(formazan)，偵測波長範圍在550/670nm的O.D.值，計算出細胞存活率(如表一所示)。
分析結果顯示，CL01-CL40經H1299腫瘤細胞篩選，在100μM濃度下扣除DMSO影響後，除了CL11、CL13、CL17、CL35、CL37、CL38化合物出現較高相對細胞存活率(40%)且具有PhTERT 表現的抑制作用，其餘化合物仍具極強的毒殺作用與PhTERT 表現的抑制，此高濃度下無法明顯看出化合物的選擇性。而在1μM低濃度情況下，相對細胞存活率都在70%以上，皆無明顯毒性與PhTERT 表現的抑制。
在10μM濃度下，化合物CL01、CL06、CL10、CL20、CL24、CL25、CL34、CL36有較強的細胞毒性，相對細胞存活率在50%以下，其中化合物CL20在TRAP assay中同時能觀察到很強的端粒酶抑制效果，而CL02、CL03、CL04、CL05、CL07、CL16、CL32、CL33、CL39、CL40有50%以上的相對細胞存活率且具有一定的PhTERT 表現的抑制(SEAP assay<50%)，初步推測較小的支鏈取代基對於PhTERT 表現的抑制與毒殺細胞能力有較佳的比例，為較具發展潛力的化合物。
在本發明中，具有較強細胞毒性的化合物，進一步以下述實施例探討癌細胞間毒殺選擇性與專一性，如美國癌症研究中心所篩選的CL04、CL07、CL16、CL24、CL27、CL28化合物。
實施例44- 45　 美國癌症學會癌細胞株毒殺試驗結果
美國癌症學會(NCI)從已合成出的四十種化合物結構中，篩選出六個化合物結構，進行六十種癌細胞株的毒殺試驗(表二)(DTP Human Tumor Cell Line Screen)，測定每一個化合物在一定的濃度下一致各種癌症和腫瘤的生長能力或細胞毒性程度。
NCI以CL04、CL07、CL16、CL24、CL27、CL28為測試化合物(如圖二、表二所示)，進行測試之結果(如表三及附件1至附件6所示)。其中CL04、CL24化合物對於血癌(Leukemia) MOLT-4細胞株具有很強的細胞生長抑制效果，十分適合作為化學治療藥物。另，於人類多重抗藥性乳癌細胞NCI/ADR-RES(源於卵巢癌)之試驗中，發現化合物CL24具有阿霉素(adriamycin,ADR)之抗藥性。
上列詳細說明係針對本發明之一可行實施例之具體說明，惟該實施例並非用以限制本發明之專利範圍，凡未脫離本發明技藝精神所為之等效實施或變更，均應包含於本案之專利範圍中。
綜上所述，本案不但在新穎[1,2-d]咪唑蒽醌衍生物確屬創新，且其製備方法及治療癌症上之應用亦為創新，應已充分符合新穎性及進步性之法定發明專利要件，爰依法提出申請，懇請　貴局核准本件發明專利申請案，以勵發明，至感德便。
請參閱以下有關本發明一較佳實施例之詳細說明及其附圖，將可進一步瞭解本發明之技術內容及其目的功效；有關該實施例之附圖為：
圖一為化合物CLO1~ CL40的製備流程圖，其中Ra 及Rb 如表一R1 所示者。
圖二為送交至美國癌症中心(NCI)化驗藥物篩選之受測化合物。
圖三A為化合物CL01- CL18端粒序列複製法分析結果；圖三B為化合物CL19~ CL40端粒序列複製法分析結果。
圖四為化合物CL20、CL24、CL25，於不同濃度(uM)下，端粒序列複製法分析結果。

Claims (2)

  1. 一種[1,2-d]咪唑蒽醌化合物，系選自於由2-(二-(2-吡啶)胺)甲基)-1H -蒽並[1,2-d ]咪唑-6,11-二酮、2-((七圓環-1-基)甲基)-1H -蒽並[1,2-d ]咪唑-6,11-二酮、2-((4-(3-(哌啶-4-基))丙基)哌啶-1-基)甲基)-1H -蒽並[1,2-d ]咪唑-6,11-二酮、及2-(硫代嗎啉甲基)-1H -蒽並[1,2-d ]咪唑-6,11-二酮所組成之群組。
  2. 一種治療癌症之醫藥組合物，至少包含治療有效量之如申請專利範圍第1項之化合物，及藥學上可接受之賦形劑。
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