JP2023536511A

JP2023536511A - ジフルオロメチル－ピリジン－２－イルトリアゾール

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Publication number: JP2023536511A
Application number: JP2023508090A
Authority: JP
Inventors: フロリアンモンテル; ユンハイクイ; ニクラスハイネ; オリヴァーヒュッケ; ラドスラフリピンスキー; シュテファンペーターズ; ヤヌスシュライバーラーセン
Original assignee: ベーリンガーインゲルハイムインターナショナルゲゼルシャフトミットベシュレンクテルハフツング
Priority date: 2020-08-05
Filing date: 2021-08-04
Publication date: 2023-08-25
Also published as: WO2022029170A1; TW202220971A; EP4192823A1; US20230286946A1

Abstract

本発明は、中枢神経系疾患及び他の疾患を治療するのに有用な、α５サブユニットを含有するＧＡＢＡA受容体の調節薬である、一般式（Ｉ）のジフルオロメチル－ピリジン－２－イルトリアゾールに関する。さらに、本発明は、医薬組成物を調製するための方法、及び本発明による化合物の製造のための方法に関する。

Description

本発明は、α５サブユニットを含有するＧＡＢＡ_A受容体の調節薬である、一般式（Ｉ）のジフルオロメチル－ピリジン－２－イルトリアゾールに関する。化合物は、中枢神経系及び他の疾患を治療するのに有用である。さらに、本発明は、医薬組成物を調製するための方法、及び本発明による化合物を製造するための方法に関する。

ＧＡＢＡ_Aα５サブユニットが、中枢神経系の各種疾患及び障害の治療における治療標的となることが示唆されている。治療標的としてのＧＡＢＡ_Aα５サブユニットと各種神経障害、概日リズム障害、疼痛状態との間の関連が確立されてきた。α５サブユニットを含有するＧＡＢＡ_A受容体を調節することができる化合物は特に、とりわけ認知障害、アルツハイマー病、統合失調症、統合失調症に関連する陽性、陰性及び／又は認知症状、統合失調症に関連する認知機能障害、並びにダウン症候群、自閉症、神経線維腫症Ｉ型に関連するか又は脳卒中後の認知欠損の治療に有用な候補となることが予期される。

国際公開第２０１２／０６２６８７号（欧州特許出願公開第２６３８０２９号に対応）は、神経障害を治療するためのトリアゾール誘導体を開示する。
国際公開第２０２０／０１６４４３号は、神経系疾患を治療するためのＧＡＢＡ受容体調節薬としてのジフルオロメチル－フェニルトリアゾールを開示する。前記化合物は、トリアゾール環に連結したフェニル基に結合したジフルオロメチル基を含有する。
本発明は、ジフルオロメチル－ピリジン－２－イルトリアゾールを記載する。前記化合物は、トリアゾール環に連結した２－ピリジン基に結合したジフルオロメチル基を含有する。２－ピリジン基の、結合したジフルオロメチル基との組み合わせは、驚くべきことに、国際公開第２０２０／０１６４４３号に記載される同様の化合物よりもかなり強力な、α５サブユニットを含有するＧＡＢＡ_A受容体の調節薬である化合物につながった。化合物の調節効力は、以下に記載されるアッセイＡにおける、化合物のＫｉ値として測定可能である。この場合、国際公開第２０２０／０１６４４３号のフェニルトリアゾールに使用されたフェニル基の代わりのピリジン基、及び４位でのジフルオロメチル基の組み合わせは、請求項に係る化合物の効力を概して少なくとも約１０倍以上、予想外に増大させる。
効力はＧＡＢＡ_A５Ｒ結合定数Ｋｉと関係し、効力の増大は、疾患治療における各化合物の有効用量の低下につながる。

本発明の目的
驚くべきことに、一般式（Ｉ）のピリジン－２－イル－トリアゾール

(I)
（式中、
Ｘａ及びＸｂは互いに異なり、Ｃ又はＮを表し、
Ｒ１は、置換フェニル、又は１個若しくは２個若しくは３個のヘテロ原子を含有する５員若しくは６員ヘテロシクリル環である）
が、ＧＡＢＡ_A５Ｒ結合特性に関して改善された特性を有し、それが疾患治療における化合物の用量低下及び副作用の最小化につながる、ＧＡＢＡ_A５Ｒの優れた負の調節薬（すなわちＧＡＢＡ_Aα５サブユニットの負の調節薬）であることが判明した。さらに、本発明の化合物は、ＣＮＳにおける所期の作用及び高い代謝安定性を有する薬物に必要な、脳の区画からの低い排出率を有する優れたＣＮＳ浸透を有する。

ゆえに、本発明の一態様は、ＧＡＢＡ_A５Ｒの負の調節薬である、式（Ｉ）による化合物、又はその塩を指す。
本発明の別の態様は、高いＧＡＢＡ_A５Ｒ結合特性を有するＧＡＢＡ_A５Ｒの負の調節薬である、式（Ｉ）による化合物、又はその医薬的に許容可能な塩を指す。
本発明の別の態様は、高いＧＡＢＡ_A５Ｒ結合特性、並びに脳の区画からの低い排出率及び高い代謝安定性を有する優れたＣＮＳ浸透を有する、ＧＡＢＡ_A５Ｒの負の調節薬である、式（Ｉ）による化合物、又はその医薬的に許容可能な塩を指す。

さらに本発明のさらなる態様は、任意に１種又は複数の不活性な担体及び／又は希釈剤とともに、式（Ｉ）による少なくとも１種の化合物又はその医薬的に許容可能な塩を含有する医薬組成物に関する。
本発明のさらなる態様は、本発明の化合物の製造方法に関する。

特に、本発明は、急性神経障害、慢性神経障害、認知障害、アルツハイマー病、記憶欠損、統合失調症、統合失調症に関連する陽性、陰性及び／又は認知症状、統合失調症に関連する認知機能障害、双極性障害、自閉症、ダウン症候群、神経線維腫症Ｉ型、術後認知機能低下、睡眠障害、概日リズム障害、筋萎縮性側索硬化症、ＡＩＤＳにより引き起こされる認知症、精神病性障害、物質誘発性精神病性障害、不安障害、全般不安障害、パニック障害、妄想性障害、強迫性障害、急性ストレス障害、薬物依存、運動障害、パーキンソン病、下肢静止不能症候群、認知欠損障害、多発梗塞性認知症、気分障害、うつ、大うつ病性障害、精神神経状態、精神病、注意欠陥多動性障害、神経障害性疼痛、脳卒中、注意障害、摂食障害、食欲不振、神経性食欲不振、悪液質、体重減少、筋萎縮、疼痛状態、慢性疼痛、侵害受容性疼痛、術後疼痛、変形性膝関節症疼痛、関節リウマチ痛、筋骨格痛、火傷痛、眼痛、炎症による痛み、骨折による痛み、痛覚過敏、神経障害性疼痛、ヘルペス関連痛、ＨＩＶ関連神経障害性疼痛、外傷性神経損傷、外傷性脳損傷後回復、脳卒中後疼痛、虚血後痛、線維筋痛、慢性頭痛、片頭痛、緊張型頭痛、糖尿病性神経障害性疼痛、幻肢痛、内臓痛及び皮膚痛などの、ＧＡＢＡ_A５Ｒの負の調節の影響を受けうる疾患又は状態の予防及び／又は治療における使用のための、式（Ｉ）による化合物、又はその医薬的に許容可能な塩、又は式（Ｉ）による化合物若しくはその医薬的に許容可能な塩を含む医薬組成物に関する。
本発明の他の結果又は結論は、上述及び以下の記述から直接、当業者に明らかとなる。

本発明は、一般式（Ｉ）の化合物

(I)
又はその塩に関する。
（式中、
Ｘａ及びＸｂは互いに異なり、Ｃ又はＮを表し、
Ｒ１は、置換フェニル、又は１個若しくは２個若しくは３個のヘテロ原子を含有する５員若しくは６員置換ヘテロシクリル環である）

特に、Ｘａ又はＸｂのいずれかがＣである。
Ｒ１は、好ましくは
カルバモイルで置換されたフェニル、
非置換２－ピリドン、又はフッ素などのハロゲンで置換された、又は窒素においてメチル若しくはエチルで置換された２－ピリドン、
シアノ－（ＮＣ－）又はチオメチレート－、アミノ－、メチル－アミノ－、メチルスルホニル－又はハロゲンで置換された２、３又は４－ピリジル、
非置換ピリミジニル－、又はＣ_1-6－アルキル－、アミノ－、－ヒドロキシメチル－で置換されたピリミジニル－、又はピラジニル－又はピリダジニル、
Ｃ_1-6－アルキル－又はＮＣ－ＣＨ₂－ＣＨ₂－で置換されたピロリル－、及びＣ_1-6－アルキル－、Ｃ_3-5－シクロアルキル－、ＮＣ－ＣＨ₂－ＣＨ₂－、アミノ－、メチル－アミノ－、又はハロゲンで置換されたピラゾリル－、
Ｃ_1-6－アルキル－、カルバモイル－、ＮＣ－ＣＨ₂－ＣＨ₂－、アミノ－又は－メチルアミノ－で置換されたイミダゾリ－（imidazoly-）、
非置換トリアゾリル－又はメチルなどのＣ_1-3－アルキル－で置換されたトリアゾリル－、
メチルで置換されたオキサゾリル－及びＮＣ－ＣＨ₂－ＣＨ₂－で置換されたチオフェニル－、
からなる群から選択される。

別途指定されない限り、基、残基、及び置換基、特にＲ１は、先述及び以下のように定義される。残基、置換基、又は基が化合物中に数回出現する場合、これらは同じ又は異なる意味を有しうる。本発明による化合物の基及び置換基についてのいくつかの好ましい意味が以下で与えられる。
本発明のさらなる実施形態において、Ｒ１は、
カルバモイルで置換されたフェニル、例えば

及び
非置換２－ピリドン、又はフッ素などのハロゲンで置換された、又は窒素においてメチル若しくはエチルで置換された２－ピリドン、例えば

からなる群から選択される。
本発明のさらなる実施形態において、Ｒ１は、
ＮＣ－又は－チオメチレート－、アミノ－、メチル－アミノ－又は－メチルスルホニル又はハロゲンで置換された２、３又は４－ピリジル、例えば

である。

本発明のさらなる実施形態において、Ｒ１は、請求項１の化合物又はその塩からなる群から選択され、Ｒ１は、
非置換ピリミジニル－、又はＣ_1-6－アルキル－、アミノ－、－ヒドロキシメチル－で置換されたピリミジニル－、又はピラジニル－又はピリダジニル、例えば

である。

本発明のさらなる実施形態において、Ｒ１は、
Ｃ_1-6－アルキル－又はＮＣ－ＣＨ₂－ＣＨ₂－で置換されたピロリル－、及びＣ_1-6－アルキル－、Ｃ_3-5－シクロアルキル－、ＮＣ－ＣＨ₂－ＣＨ₂－、－アミノ、－メチル－アミノ、又は－ハロゲンで置換されたピラゾリル－、例えば

である。

本発明のさらなる実施形態において、Ｒ１は、
Ｃ_1-6－アルキル－、カルバモイル、ＮＣ－ＣＨ₂－ＣＨ₂－、アミノ－又は－メチルアミノ－で置換されたイミダゾリ－、例えば

である。

本発明のさらなる実施形態において、Ｒ１は、
非置換トリアゾリル－又はＣ_1-3－アルキル－で置換されたトリアゾリル－、例えば

である。

さらに、本発明のさらなる実施形態において、Ｒ１は、
メチルで置換されたオキサゾリル－又はＮＣ－ＣＨ₂－ＣＨ₂－で置換されたチオフェニル－、例えば

である。

さらに好ましいのは、表１に列挙される以下の化合物である。

本発明による化合物を記載するために先に及び以下で使用される一部の用語が、ここでより詳細に定義される。

本明細書で具体的に定義されない用語は、開示内容及び文脈の観点から当業者により与えられる意味を与えられるべきである。しかし、本明細書において使用される場合、それとは反対に明記されない限り、以下の用語は示される意味を有し、以下の規定が順守される。

以下で定義される基、ラジカル、又は部分において、炭素原子の数が基の前にしばしば明記され、例えば、Ｃ_1-6－アルキルは１～６個の炭素原子を有するアルキル基又はラジカルを意味する。概して、ＨＯ－、Ｈ₂Ｎ－、（Ｏ）Ｓ－、（Ｏ）₂Ｓ－、ＮＣ－（シアノ）、ＨＯＯＣ－、Ｆ₃Ｃ－又は同様のもののような基では、当業者は、基自体の自由原子価から、分子に対する基結合点が分かる。２つ以上の下位基を含む組み合わされた基では、最後に挙げられた下位基が基結合点であり、例えば、置換基「アリール－Ｃ_1-3－アルキル－」は、Ｃ_1-3－アルキル－基に結合したアリール基を意味し、その後半部分が、置換基が結合するコア又は基に結合する。

概して、所与の残基の別の基に対する結合部位は変動しうるものとする、すなわち、この残基内の、置換可能な水素を有する任意の可能性ある原子が、別途示されない限り、結合される基に対する連結点となりうる。
本発明の化合物が化学名の形態で、及び式として描写される場合、何らかの矛盾があるときは式が優先されるものとする。
特に示されない限り、本明細書及び添付の請求項にわたって、所与の化学式又は化学名は、互変異性体並びに全ての立体、光学及び幾何異性体（例えばエナンチオマー、ジアステレオマー、Ｅ／Ｚ異性体など）並びにそれらのラセミ体、さらには別個のエナンチオマーの様々な割合での混合物、ジアステレオマーの混合物、又は上述の形態のいずれかの混合物を包含するものとし、ここでそのような異性体及びエナンチオマーは、それらの医薬的に許容可能な塩を含む塩、及びそれらの、遊離化合物の溶媒和物又は化合物の塩の溶媒和物を含む、例えば水和物などの溶媒和物としても存在する。

句「医薬的に許容可能な」又は「生理的に許容可能な」は、適切な医学的判断の範囲内で、過剰な毒性、刺激、アレルギー応答、又は他の問題若しくは合併症なしに、ヒト及び動物の組織との接触における使用に好適であり、妥当なベネフィット／リスク比に釣り合う、化合物、物質、組成物、及び／又は剤形を指すために本明細書で利用される。
本明細書で使用される場合、「医薬的に許容可能な塩」は、親化合物が、その酸又は塩基塩を作製することにより改変された、開示される化合物の誘導体を指す。医薬的に許容可能な塩の例は、アミンなどの塩基性残基の鉱酸又は有機酸塩、カルボン酸などの酸性残基のアルカリ又は有機塩、及び同様のものを含むがこれらに限定されない。例えば、そのような塩は、ベンゼンスルホン酸、安息香酸、クエン酸、エタンスルホン酸、フマル酸、ゲンチジン酸、臭化水素酸、塩酸、マレイン酸、リンゴ酸、マロン酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、４－メチル－ベンゼンスルホン酸、リン酸、サリチル酸、コハク酸、硫酸及び酒石酸由来の塩を含む。

さらなる医薬的に許容可能な塩は、アンモニア、Ｌ－アルギニン、カルシウム、２，２’－イミノビスエタノール、Ｌ－リジン、マグネシウム、Ｎ－メチル－Ｄ－グルカミン、カリウム、ナトリウム及びトリス（ヒドロキシメチル）－アミノメタン由来のカチオンにより形成されうる。
本発明の医薬的に許容可能な塩は、従来の化学的方法により、塩基性又は酸性部分を含有する親化合物から合成可能である。概して、そのような塩は、これらの化合物の遊離酸又は塩基形態を、水、又はエーテル、酢酸エチル、エタノール、イソプロパノール、若しくはアセトニトリルなどの有機希釈剤、又はそれらの混合物中で、十分な量の好適な塩基又は酸と反応させることにより調製可能である。例えば本発明の化合物を精製又は単離するのに有用な、先に言及されたもの以外の酸の塩（例えばトリフルオロ酢酸塩）も、本発明の一部を成す。

用語「置換された」は、本明細書で使用される場合、指定された原子における任意の１つ又は複数の水素が、指定された原子の取りうる価電子数を超えず、且つ置換が安定な化合物をもたらすという条件で、示される基から選択されたものにより置換されていることを意味する。
用語「部分不飽和」は、本明細書で使用される場合、指定された基又は部分において、１つ、２つ、又はそれ以上の、好ましくは１つ又は２つの二重結合が存在することを意味する。好ましくは、本明細書で使用される場合、用語「部分不飽和」は、完全不飽和の基又は部分を包含しない。
用語「ハロゲン」は概して、フッ素（Ｆ）、塩素（Ｃｌ）、臭素（Ｂｒ）及びヨウ素（Ｉ）を指す。

ｎが２～ｎの整数であり、単独又は別の基との組み合わせのいずれかでの、用語「Ｃ_1-n－アルキル」は、１～ｎ個のＣ原子を有する、非環式の、飽和した、分枝状又は直鎖状の炭化水素基を指す。例えば用語Ｃ_1-5－アルキルは、基Ｈ₃Ｃ－、Ｈ₃Ｃ－ＣＨ₂－、Ｈ₃Ｃ－ＣＨ₂－ＣＨ₂－、Ｈ₃Ｃ－ＣＨ（ＣＨ₃）－、Ｈ₃Ｃ－ＣＨ₂－ＣＨ₂－ＣＨ₂－、Ｈ₃Ｃ－ＣＨ₂－ＣＨ（ＣＨ₃）－、Ｈ₃Ｃ－ＣＨ（ＣＨ₃）－ＣＨ₂－、Ｈ₃Ｃ－Ｃ（ＣＨ₃）₂－、Ｈ₃Ｃ－ＣＨ₂－ＣＨ₂－ＣＨ₂－ＣＨ₂－、Ｈ₃Ｃ－ＣＨ₂－ＣＨ₂－ＣＨ（ＣＨ₃）－、Ｈ₃Ｃ－ＣＨ₂－ＣＨ（ＣＨ₃）－ＣＨ₂－、Ｈ₃Ｃ－ＣＨ（ＣＨ₃）－ＣＨ₂－ＣＨ₂－、Ｈ₃Ｃ－ＣＨ₂－Ｃ（ＣＨ₃）₂－、Ｈ₃Ｃ－Ｃ（ＣＨ₃）₂－ＣＨ₂－、Ｈ₃Ｃ－ＣＨ（ＣＨ₃）－ＣＨ（ＣＨ₃）－及びＨ₃Ｃ－ＣＨ₂－ＣＨ（ＣＨ₂ＣＨ₃）－を含む。

ｎが４～ｎの整数であり、単独又は別の基との組み合わせのいずれかでの、用語「Ｃ_3-n－シクロアルキル」は、３～ｎ個のＣ原子を有する、環式の、飽和した、非分枝状の炭化水素基を指す。例えば用語Ｃ_3-7－シクロアルキルは、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル及びシクロヘプシルを含む。

先に与えられた用語の多くが、式又は基の定義において繰り返し使用される可能性があり、各場合で互いに独立して、先に与えられた意味のうちの１つを有する。

本発明による化合物は、原則として既知の合成方法を使用して得られる。好ましくは、化合物は、以下でより詳細に記載される、本発明による以下の方法により得られる。
本明細書で開示される化合物に使用される基本的な化学合成経路は、
経路１：

経路２：

である。

略語

分析ＨＰＬＣ方法
方法Ａ

方法Ｂ

方法Ｃ

方法Ｄ

方法Ｅ

方法Ｆ

方法Ｇ

方法Ｈ

方法Ｉ

方法Ｊ

方法Ｋ

方法Ｌ

方法Ｍ

方法Ｎ

出発化合物Ｉ～ＸＶＩＩＩの調製
（実施例Ｉ）
：［３－（５－ジフルオロメチル－ピリジン－２－イル）－５－メチル－３Ｈ－［１，２，３］トリアゾル－４－イル］－メタノール

２－アジド－５－ジフルオロメチル－ピリジン（２５．７ｇ、１５１ｍｍｏｌ）のブタ－２－アン－１－オール５０ｍＬ中溶液を、１２０℃で５日間撹拌する。過剰量のアルコールを真空中で可能な限り蒸発させる。溶出剤としてＤＣＭ／アセトン（１０：１）を利用して、シリカゲルでのカラムクロマトグラフィーにより、白色固体として３－（５－ジフルオロメチル－ピリジン－２－イル）－５－メチル－３Ｈ－［１，２，３］トリアゾル－４－イル］－メタノール９．００ｇを得る。
¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ ppm 2.32 - 2.43 (m, 3 H) 4.86 (s, 2 H) 7.26 (t, J=56Hz 1 H) 8.11 (d, J=8.59 Hz, 1 H) 8.31 (s, 1 H) 8.84 (d, J=0.76 Hz, 1 H)

（実施例ＩＩ）
：２－ブロモ－５－（ジフルオロメチル）ピリジン

６－ブロモ－ピリジン－３－カルバルデヒド（１８６ｇ、１．００ｍｏｌ）の０℃のジクロロメタン１．８６Ｌ中溶液に、ジエチルアミノ硫黄トリフルオリド（１８５ｍｌ、１．４０ｍｏｌ）を液滴で添加する。混合物をｒｔで１８時間撹拌する。反応混合物を氷及び飽和ＮａＨＣＯ₃に注ぐ。水相をＤＣＭで３回抽出する。組み合わされた有機層をＮａ₂ＳＯ₄で乾燥させ、濾過し濃縮する。残留物をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、ヘキサン／ＥＥ（４／１））により精製して生成物１７０ｇを得る。

Ｃ₆Ｈ₄ＢｒＦ₂Ｎ（Ｍ＝２０８．０ｇ／ｍｏｌ）
ＥＳＩ－ＭＳ：２０８［Ｍ＋Ｈ］⁺
¹H NMR (DMSO-d₆, 400 MHz): δ = 8.65 (d, J = 1.3 Hz, 1H), 7.91-8.08 (m, 1H), 7.76-7.92 ppm (m, 1H), 7.17 (t, J = 56 Hz, 1H)

（実施例ＩＩＩ）
：５－（ジフルオロメチル）－２－［２－（トリメチルシリル）エチニル］ピリジン

実施例ＩＩ（１２０ｇ、０．５８ｍｏｌ）、ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）クロリド（２０．２ｇ、０．０３ｍｏｌ）、ヨウ化銅（Ｉ）（５．４９ｇ、０．０３ｍｏｌ）及びトリエチルアミン（２５０ｍＬ、１．７３ｍｏｌ）の混合物の０℃のテトラヒドロフラン６００ｍＬ中溶液に、エチニル－トリメチル－シラン（１６０ｍＬ、１．１５ｍｏｌ）を液滴で添加する。生じた混合物をＲＴで１８時間撹拌する。混合物をセライトで濾過する。ケークをＥｔＯＡｃで洗浄する。濾液を水で洗浄し、Ｎａ₂ＳＯ₄で乾燥させ、濾過し濃縮する。カラムクロマトグラフィー（シリカゲル、ヘキサン／ＥＥ（１９／１））による精製で生成物１１７ｇを得た。

Ｃ₁₁Ｈ₁₃Ｆ₂ＮＳｉ（Ｍ＝２２５．３ｇ／ｍｏｌ）
ＥＳＩ－ＭＳ：２２６［Ｍ＋Ｈ］⁺
¹H NMR (DMSO-d₆, 400 MHz): δ = 8.76 (d, J = 0.8 Hz, 1H), 8.01 (dt, J = 8.1, 0.9 Hz, 1H), 7.69 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.16 (t, J = 56 Hz, 1H) 0.23-0.30 ppm (m, 9H)

（実施例ＩＶ）
：５ジフルオロメチル－２－エチニル－ピリジン

実施例ＩＩＩ（１００．０ｇ、０．４２ｍｏｌ）のテトラヒドロフラン８００ｍＬ中溶液に、水（１５．０ｍＬ、８３４ｍｍｏｌ）を添加する。生じた溶液を０℃に冷却し、次いでテトラブチルアンモニウムフルオリド１．０ＭのＴＨＦ（１４３ｍＬ、０．５０ｍｏｌ）中溶液を液滴で添加する。１時間後、ＴＬＣは反応が完了したことを示した。水を添加し、水層をジエチルエーテルで３回抽出する。組み合わされた有機層を乾燥させ、濾過し、慎重に濃縮する。残留物をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、ヘキサン／ＤＣＭ（１／１～０／１））により精製して生成物を得る。

Ｃ₈Ｈ₅Ｆ₂Ｎ（Ｍ＝１５３．１ｇ／ｍｏｌ）
ＥＳＩ－ＭＳ：１５４［Ｍ＋Ｈ］⁺
¹H NMR (DMSO-d₆, 400 MHz): δ = 8.77 (d, J = 0.8 Hz, 1H), 8.03 (br d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.72 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.17 (t, J = 56 Hz, 1H) 4.50 ppm (s, 1H)

（実施例Ｖ）
：５－ジフルオロメチル－２－（１－トリメチルシラニルメチル－１Ｈ－［１，２，３］トリアゾル－４－イル）－ピリジン

実施例ＩＶ（５０．０ｇ、０．３０ｍｏｌ）のＤＭＦ１．５Ｌ中溶液に、ヨウ化銅（Ｉ）（１０．９ｇ、０．０６ｍｏｌ）及びＮ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（５０．３６０ｍＬ０．２９ｍｏｌ）を添加し、その後トリメチルシリルメチルアジド（５０．６ｍＬ、０．３４ｍｏｌ）を液滴で添加する。生じた混合物をｒｔで２４時間撹拌する。反応を水／ブラインの添加により急冷し、次いでＥｔＯＡｃを添加し、混合物をセライトで濾過する。濾液をＥｔＯＡｃで３回抽出し、Ｎａ２ＳＯ₄で乾燥させ、濾過し濃縮する。カラムクロマトグラフィー（シリカゲル、ヘキサン／ＥＥ（３／１））による精製、その後のペンタンによる固体のトリチュレーション及び乾燥で、生成物６８．０ｇを得た。

Ｃ₁₂Ｈ₁₆Ｆ₂Ｎ₄Ｓｉ（Ｍ＝２８２．４ｇ／ｍｏｌ）
ＥＳＩ－ＭＳ：２８３［Ｍ＋Ｈ］⁺
Ｒ_t（ＨＰＬＣ）：３．５２分（方法Ｍ）
¹H NMR (DMSO-d₆, 400 MHz): δ = 8.78 (s, 1H), 8.52 (s, 1H), 8.13-8.20 (m, 1H), 8.05-8.12 (m, 1H), 7.17 (t, J = 56 Hz, 1H) 4.10 (s, 2H), 0.11 ppm (s, 9H)

（実施例ＶＩ）
：５－ジフルオロメチル－２－（１－メチル－１Ｈ－［１，２，３］トリアゾル－４－イル）－ピリジン

実施例Ｖ（９３．０ｇ、０．３３ｍｏｌ）のテトラヒドロフラン１．８６Ｌ中溶液に、水（１１．９ｍｌ、０．６６ｍｏｌ）を添加する。生じた溶液を０℃に冷却し、テトラブチルアンモニウムフルオリド（３９５．２ｍｌ、０．４０ｍｏｌ）を液滴で添加する。反応混合物を０℃で１．５時間撹拌する。水を添加し、ＴＨＦを蒸発させる。形成された沈殿物を濾過し、水で洗浄し、乾燥させて生成物５１．０ｇを得る。

Ｃ₉Ｈ₈Ｆ₂Ｎ₄ （Ｍ＝２１０．１ｇ／ｍｏｌ）
ＥＳＩ－ＭＳ：２１１［Ｍ＋Ｈ］⁺
¹H NMR (DMSO-d₆, 400 MHz): δ = 8.80 (d, J = 1.0 Hz, 1H), 8.65 (s, 1H), 8.14-8.19 (m, 1H), 8.03-8.13 (m, 1H), 7.17 (t, J = 56 Hz, 1H), 4.13 ppm (s, 3H)

（実施例ＶＩＩ）
：５－（５－ジフルオロメチル－ピリジン－２－イル）－３－メチル－３Ｈ－［１，２，３］トリアゾール－４－カルバルデヒド

実施例ＶＩ（４０．０ｇ、０．１９ｍｏｌ）の－６５℃のテトラヒドロフラン１．２Ｌ中溶液に、Ｎ－ブチルリチウム（１１４．２ｍＬ、０．２９ｍｏｌ）のヘキサン中２．５Ｍ溶液を液滴で添加する。生じた混合物をこの温度で１．５時間撹拌する。次いで、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（１４７．４ｍＬ、１．９０ｍｏｌ）を液滴で添加し、次いで反応混合物を０℃で３０分間撹拌する。ＮＨ₄Ｃｌ水溶液をゆっくりと添加することにより反応を急冷する。水層をＥｔＯＡｃで３回抽出する。組み合わされた有機層をＮａ₂ＳＯ₄で乾燥させ、濾過し濃縮する。カラムクロマトグラフィー（シリカゲル、ＤＣＭ／ＥＥ（７／３～５／５））による精製、その後のペンタンによるトリチュレーションで生成物１９．９ｇを得た。

Ｃ₉Ｈ₈Ｆ₂Ｎ₄ （Ｍ＝２３８．２ｇ／ｍｏｌ）
ＥＳＩ－ＭＳ：２３９［Ｍ＋Ｈ］⁺
Ｒ_t（ＨＰＬＣ）：２．６８分（方法Ｍ）
¹H NMR (DMSO-d₆, 400 MHz): δ = 10.68 (s, 1H), 8.92 (d, J = 0.8 Hz, 1H), 8.34 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 8.22 (dd, J = 8.1, 1.0 Hz, 1H), 7.23 (t, J = 56 Hz, 1H), 4.29 ppm (s, 3H)

（実施例ＶＩＩＩ）
：５－（５－ジフルオロメチル－ピリジン－２－イル）－３－メチル－３Ｈ－［１，２，３］トリアゾール－４－カルバルデヒド

実施例ＶＩＩ（１９．９ｇ、０．０８ｍｏｌ）をメタノール１９９ｍＬ及びテトラヒドロフラン９９．５ｍＬに溶解させる。生じた溶液を０℃に冷却する。次いで水素化ホウ素ナトリウム（６．３２ｇ、０．１７ｍｏｌ）を少しずつ添加し、反応混合物をこの温度で２時間撹拌する。水の添加により反応を急冷する。ＭｅＯＨを蒸発させ、生じた沈殿物を濾過により収集し、水で洗浄し乾燥させる。固体をペンタンによりトリチュレーションして、生成物１９．４ｇを得る。

Ｃ₉Ｈ₈Ｆ₂Ｎ₄ （Ｍ＝２４０．２ｇ／ｍｏｌ）
ＥＳＩ－ＭＳ：２４１［Ｍ＋Ｈ］⁺
Ｒ_t（ＨＰＬＣ）：３．５２分（方法Ｎ）
¹H NMR (DMSO-d₆, 400 MHz): δ = 8.83 (s, 1H), 8.22 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 8.11 (br d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.18 (t, J = 56 Hz, 1H), 5.53 (s, 1H), 5.09 (d, J = 3.8 Hz, 2H), 4.11 ppm (s, 3H)

（実施例ＩＸ．１）
：３－［３－（５－ジフルオロメチル－ピリジン－２－イル）－５－メチル－３Ｈ－［１，２，３］トリアゾル－４－イルメトキシ］－６－ヨード－ピリダジン

実施例Ｉ（４．００ｇ、１６．６ｍｍｏｌ）のＴＨＦ５０ｍＬ中溶液に、水素化ナトリウム（１．１０ｇ、２５．０ｍｍｏｌ）及び３，６－ジヨード－ピリダジン（５．５０ｇ、１７．０ｍｍｏｌ）を添加する。反応混合物を８０℃で一晩撹拌する。反応混合物を蒸発させる。残留物を水で急冷し、生成物をＤＣＭで抽出する。有機相を組み合わせ、有機相をＭｇＳＯ₄で乾燥させ、蒸発させる。粗生成物をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、ＣＨ／ＥＥ（６／４））により精製して、生成物６．３０ｇを得る。

Ｃ₁₄Ｈ₁₁Ｆ_2IＮ₆Ｏ（Ｍ＝４４４．２ｇ／ｍｏｌ）
ＥＳＩ－ＭＳ：４４５［Ｍ＋Ｈ］⁺
Ｒ_t（ＨＰＬＣ）：０．５７分（方法Ａ）
¹H NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ = 8.53-8.80 (m, 1H), 8.33 (dt, J = 8.5, 1.1 Hz, 1H), 7.96 (d, J = 9.1 Hz, 1H), 7.22 (t, J = 52 Hz, 1H), 6.95 (d, J = 9.1 Hz, 1H), 5.95 (s, 2H), 2.36-2.45 ppm (m, 3H)

実施例ＩＸ．２～ＩＸ．４の化合物についての以下の表で言及される実施例ＩＸ．２～ＩＸ．４は、先に記載された実施例ＩＸ．１の基本手順に従って調製される。

以下の表で言及される反応条件を、実施例ＩＸ．２～ＩＸ．４に使用した。

（実施例Ｘ．１）
：１－（６－クロロピリダジン－３－イル）－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボニトリル

４－シアノピラゾール（３１２ｍｇ、３．４０ｍｍｏｌ）のＤＭＦ５ｍＬ中溶液に、３，６－ジクロロピリダジン（５００ｍｇ、３．４０ｍｍｏｌ）及び炭酸カリウム（１．４０ｇ、１０．１ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物をＲＴで一晩撹拌する。混合物を氷水で急冷し、沈殿を濾過する。残留物を水で洗浄し、単離された固体を真空乾燥キャビネット内で乾燥させて、生成物５２４ｍｇを得る。
Ｃ₈Ｈ₄ＣｌＮ₅ （Ｍ＝２０５．６ｇ／ｍｏｌ）
ＥＳＩ－ＭＳ：２０６［Ｍ＋Ｈ］⁺
Ｒ_t（ＨＰＬＣ）：０．８０分（方法Ｃ）

以下の化合物は、先に記載された実施例Ｘ．１の基本手順に従って調製される。

（実施例ＸＩ）
：３－クロロ－６－（５－メチル－１Ｈ－１，２，４－トリアゾル－１－イル）ピリダジン

６－クロロ－ピリダジン－３－イル）－ヒドラジン（１６．４ｇ、１１３ｍｍｏｌ）及びＮ－［１－ジメチルアミノ－メタ－（Ｅ）－イリデン］－アセトアミド（１５．５ｇ、１３６ｍｍｏｌ）を酢酸１６４ｍＬに溶解させる。混合物を８０℃の予熱された油浴中に配置する。反応をこの温度で３０分間撹拌し（ＴＬＣモニタリング）、酢酸を真空中で蒸発させる。残留物をＥｔＯＡｃに溶解させ、有機層をＮａＨＣＯ₃（濃縮水溶液）でゆっくりと中和する。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、溶媒を蒸発させる。溶出剤としてＥｔＯＡｃ／ヘキサン（ｈｅｈａｎｅ）（３：１）を利用して、シリカゲルで生成物を精製する。３クロロ－６－（５－メチル－［１，２，４］トリアゾル－１－イル）－ピリダジン１０．２ｇがクリーム状固体として得られる。

（実施例ＸＩＩ）
：メチル１－（６－クロロピリダジン－３－イル）－１Ｈ－イミダゾール－４－カルボキシレート

水素化ナトリウム（１．７４ｇ、４３．６ｍｍｏｌ）のＤＭＦ５０ｍＬ中溶液に、０℃でメチル１Ｈ－イミダゾール－４－カルボキシレート（５．００ｇ、３９．６ｍｍｏｌ）を添加する。反応混合物を３０分間撹拌する。反応混合物に、３，６－ジクロロピリダジン（５．９０ｇ、３９．６ｍｍｏｌ）の０℃のＤＭＦ３０ｍＬ中溶液を添加し、混合物を２０時間撹拌してＲＴに到達させる。反応混合物を氷冷下で水で急冷し、沈殿を濾過し、洗浄し乾燥させて、生成物３．９０ｇを得る。

Ｃ₉Ｈ₇ＣｌＮ₄Ｏ₂ （Ｍ＝２３８．６ｇ／ｍｏｌ）
ＥＳＩ－ＭＳ：２３９［Ｍ＋Ｈ］⁺
¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ = 8.74 (d, J = 1.3 Hz, 1H), 8.72 (d, J = 1.0 Hz, 1H), 8.43 (d, J = 9.3 Hz, 1H), 8.25 (d, J = 9.3 Hz, 1H), 3.82 (s, 3H)

（実施例ＸＩＩＩ）
：１－（６－クロロピリダジン－３－イル）－１Ｈ－イミダゾール－４－カルボン酸

実施例ＸＩＩ（３．８０ｇ、１５．８ｍｍｏｌ）の１，４－ジオキサン１００ｍＬ中溶液に、１ＭＮａＯＨ（１６．０ｍＬ、１６．０ｍｍｏｌ）を添加し、ＲＴで１８時間撹拌する。反応混合物を氷及び１ＭＨＣｌ（１６．０ｍＬ、１６．０ｍｍｏｌ）で急冷する。沈殿を濾過し、洗浄し乾燥させて、生成物３．３０ｇを得る。

Ｃ₈Ｈ₅ＣｌＮ₄Ｏ₂ （Ｍ＝２２４．６ｇ／ｍｏｌ）
ＥＳＩ－ＭＳ：２２５［Ｍ＋Ｈ］⁺
Ｒ_t（ＨＰＬＣ）：０．５８分（方法Ｃ）

（実施例ＸＩＶ）
：１－（６－クロロピリダジン－３－イル）－１Ｈ－イミダゾール－４－カルボキサミド

実施例ＶＩ（１．００ｇ、４．５０ｍｍｏｌ）のＤＭＦ１０ｍＬ中溶液に、ＤＩＰＥＡ（２．３０ｍＬ、１３．４ｍｍｏｌ）及びＴＢＴＵ（１．４０ｇ、４．５０ｍｍｏｌ）を添加し、ＲＴで１０分間撹拌する。炭酸水素アンモニウム（１．１０ｇ、１３．４ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物をＲＴで１時間撹拌する。混合物を氷で急冷し、沈殿を濾過し、洗浄し乾燥させて生成物０．８０ｇを得る。

Ｃ₈Ｈ₆ＣｌＮ₅Ｏ（Ｍ＝２２３．６ｇ／ｍｏｌ）
ＥＳＩ－ＭＳ：２２４［Ｍ＋Ｈ］⁺
Ｒ_t（ＨＰＬＣ）：０．５４分（方法Ｃ）

（実施例ＸＶ）
：１－［６－（４－シアノ－１Ｈ－イミダゾル－１－イル）ピリダジン－３－イル］－１Ｈ－イミダゾール－４－カルボニトリル

１Ｈ－イミダゾール－４－カルボニトリル（９．３０ｇ、９９．９ｍｍｏｌ）のＤＭＦ１００ｍＬ中溶液に、実施例ＩＩＩ（２０．５ｇ、９９．９ｍｍｏｌ）及び炭酸カリウム（４１．４ｇ、２９９ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を５０℃で１８時間撹拌する。１Ｈ－イミダゾール－４－カルボニトリル（５．００ｇ、５３．７ｍｍｏｌ）の添加、混合物を５０℃で３日間撹拌する。

混合物を水で急冷し、沈殿物を濾過して、乾燥後に生成物２５．８ｇを得る。
Ｃ₁₂Ｈ₆Ｎ₈ （Ｍ＝２６２．２ｇ／ｍｏｌ）
ＥＳＩ－ＭＳ：２６３［Ｍ＋Ｈ］⁺
Ｒ_t（ＨＰＬＣ）：０．７４分（方法Ｃ）

（実施例ＸＶＩ．１）
：３－クロロ－６－（４－クロロ－１Ｈ－ピラゾル－１－イル）ピリダジン

４－クロロ－１Ｈ－ピラゾール（６８８ｍｇ、７．００ｍｍｏｌ）のＤＭＦ５ｍＬ中溶液に、３，６－ジクロロ－ピリダジン（５００ｍｇ、３．３６ｍｍｏｌ）及び炭酸セシウム（２．４０ｇ、７．３８ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物をＲＴで一晩撹拌する。混合物を水で急冷し、沈殿物を濾過して生成物６８６ｍｇを得る。
Ｃ₈Ｈ₆Ｎ₈ （Ｍ＝２１５．０ｇ／ｍｏｌ）
ＥＳＩ－ＭＳ：２１６［Ｍ＋Ｈ］⁺
Ｒ_t（ＨＰＬＣ）：０．５１分（方法Ａ）
以下の化合物は、先に記載された基本手順（実施例ＸＶＩ．１）に従って調製される。

（実施例ＸＶＩＩ）
：６－（ピラジン－２－イル）－２，３－ジヒドロピリダジン－３－オン

２－オキソ酢酸水和物（２．２６ｇ、２５．０ｍｍｏｌ）のＫ₂ＣＯ₃水溶液（６．７９ｇ、４９．０ｍｍｏｌの水３０ｍＬ中溶液）に、アセチルピラジン（３．００ｇ、２４．６ｍｍｏｌ）を添加する。混合物をＲＴで６時間撹拌する。次いで酢酸（１２．９ｍＬ、２２１ｍｍｏｌ）及びヒドラジン水和物（１．４２ｍＬ、２９．０ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を２時間還流させる。溶液をＲＴに冷却し、Ｋ₂ＣＯ₃でｐＨ７に塩基性化する。沈殿物を濾過し、４０℃のオーブン内で乾燥させて生成物１．２９ｇを得る。

Ｃ₈Ｈ₆Ｎ₄Ｏ（Ｍ＝１７４．１ｇ／ｍｏｌ）
ＥＳＩ－ＭＳ：１７５［Ｍ＋Ｈ］⁺
Ｒ_t（ＨＰＬＣ）：０．２３分（方法Ａ）

（実施例ＸＶＩＩＩ）
：３－クロロ－６－（ピラジン－２－イル）ピリダジン

実施例ＸＶＩＩ（１．５０ｇ、６．０３ｍｍｏｌ）のＰＯＣｌ₃（５．００ｍＬ、５３．６ｍｍｏｌ）中溶液を１００℃で１時間撹拌する。反応混合物を蒸発させ、残留物を冷却下でＤＣＭにより希釈する。飽和ＮａＨＣＯ３溶液１０ｍＬを添加し、この溶液を、溶液が中性となるまで撹拌下で冷たい飽和ＮａＨＣＯ３溶液に液滴で添加する。３０分後、溶液をセライトで濾過し、これをＤＣＭで抽出する。有機層を収集し乾燥させ、溶媒を蒸発させる。生成物をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、ＣＨ／ＥＥ（１／１））により精製して、生成物５７０ｍｇを得る。

Ｃ₈Ｈ₆ＣｌＮ₄ （Ｍ＝１９２．６ｇ／ｍｏｌ）
ＥＳＩ－ＭＳ：１９３［Ｍ＋Ｈ］⁺
Ｒ_t（ＨＰＬＣ）：０．３３分（方法Ａ）

最終化合物の調製
（実施例１）
：５－［６－（｛１－［５－（ジフルオロメチル）ピリジン－２－イル］－４－メチル－１Ｈ－１，２，３－トリアゾル－５－イル｝メトキシ）ピリダジン－３－イル］－１－メチル－１，２－ジヒドロピリジン－２－オン

１－メチル－５－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－１，２－ジヒドロピリジン－２－オン（１５９ｍｇ、０．７０ｍｍｏｌ）に、実施例ＩＸ．１（２５０ｍｇ、０．６０ｍｍｏｌ）のメタノール１．５ｍＬ、１，４ジオキサン３ｍＬ、２Ｍ炭酸ナトリウム水溶液（０．６０ｍＬ、１．１０ｍｍｏｌ）及びＰｄ－ＰＥＰＰＳＩ（９．５０ｍｇ０．０１ｍｍｏｌ）中溶液をアルゴン下で添加し、反応混合物を１００℃で３時間撹拌する。混合物を分取ＨＰＬＣにより精製して、生成物９６．１ｍｇを得る。

Ｃ₂₀Ｈ₁₇Ｆ₂Ｎ₇Ｏ₂ （Ｍ＝４２５．４ｇ／ｍｏｌ）
ＥＳＩ－ＭＳ：４２６［Ｍ＋Ｈ］⁺
Ｒ_t（ＨＰＬＣ）：０．５８分（方法Ｄ）
¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ ppm 2.41 - 2.46 (m, 3 H) 3.48 - 3.57 (m, 3 H) 5.96 - 6.08 (m, 2 H) 6.47 - 6.58 (m, 1 H) 7.21 (t, J = 56 Hz 1 H) 7.23 (s, 1 H) 7.95 - 8.06 (m, 1 H) 8.13 - 8.22 (m, 2 H) 8.29 - 8.38 (m, 1 H) 8.51 (d, J=2.66 Hz, 1 H) 8.65 - 8.71 (m, 1 H)
以下の化合物は、先に記載された実施例１の基本手順に従って調製される。

実施例化合物については、表２の反応条件を使用した。

（実施例３６）

実施例Ｉ（５０．０ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）及び実施例ＸＩＶ（４６．５ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）のＤＭＳＯ２ｍＬ中溶液に、０℃で、ナトリウムｔｅｒｔ－ペントキシド２ｍｏｌ／ＬのＭｅ－ＴＨＦ（８３．９μＬ、０．２０ｍｍｏｌ）中溶液を液滴で添加する。反応混合物をＲＴで一晩、次いで５０℃で一晩、次いで７５℃で３日間撹拌する。混合物を分取ＨＰＬＣにより精製して生成物３．２０ｍｇを得る。

Ｃ₁₈Ｈ₁₅Ｆ₂Ｎ₉Ｏ₂ （Ｍ＝４２７．４ｇ／ｍｏｌ）
ＥＳＩ－ＭＳ：４２８［Ｍ＋Ｈ］⁺
Ｒ_t（ＨＰＬＣ）：０．７７分（方法Ｃ）
以下の化合物は、先に記載された実施例３６の基本手順に従って調製される。

実施例化合物３７～４１については、以下の表の反応条件を使用した。

（実施例４２）
：１－［６－（｛１－［５－（ジフルオロメチル）ピリジン－２－イル］－４－メチル－１Ｈ－１，２，３－トリアゾル－５－イル｝メトキシ）ピリダジン－３－イル］－１Ｈ－イミダゾール－４－カルボニトリル

実施例Ｉ（２００ｍｇ、１．００ｍｍｏｌ）のＡＣＮ５ｍＬ中溶液に、炭酸セシウム（８１４ｍｇ、２．００ｍｍｏｌ）及び実施例ＸＶ（２７３ｍｇ、１．００ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を９０℃で一晩撹拌する。反応混合物を水で急冷し、沈殿を濾過して粗生成物を得る。粗生成物をシリカゲルカラム（ＣＨ／ＥＥ）により精製し、最後にＭｅＯＨ／ＥＥ／エーテル中での再結晶により生成物１５１ｍｇを得る。

Ｃ₁₈Ｈ₁₃Ｆ₂Ｎ₉Ｏ（Ｍ＝４０９．３ｇ／ｍｏｌ）
ＥＳＩ－ＭＳ：４１０［Ｍ＋Ｈ］⁺
Ｒ_t（ＨＰＬＣ）：０．５０分（方法Ａ）
¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ ppm 2.34 - 2.48 (m, 3 H) 5.97 - 6.14 (m, 2 H) 7.22 (t, J = 56 Hz, 1H) 7.50 - 7.64 (m, 1 H) 8.16 - 8.19 (m, 1 H) 8.19 - 8.21 (m, 1 H) 8.31 - 8.43 (m, 1 H) 8.67 (d, J=1.14 Hz, 1 H) 8.73 (d, J=1.27 Hz, 1 H) 8.90 - 8.95 (m, 1 H)
以下の表の以下の化合物４３～４７は、先に記載された実施例４２の基本手順に従って調製される。

実施例化合物４３～４７については、以下の表の反応条件を使用した。

（実施例４８）
：３－（｛４－［５－（ジフルオロメチル）ピリジン－２－イル］－１－メチル－１Ｈ－１，２，３－トリアゾル－５－イル｝メトキシ）－６－（５－メチル－１Ｈ－１，２，４－トリアゾル－１－イル）ピリダジン

実施例ＶＩＩＩ（２００ｍｇ、０．８３ｍｍｏｌ）及び実施例ＸＩ（１６３ｍｇ、０．８３ｍｍｏｌ）のジオキサン１０ｍＬ中溶液に、ナトリウムｔｅｒｔ－ペントキシド（１０１ｍｇ、０．９２ｍｍｏｌ）を添加する。反応混合物を９０℃で一晩、次いでＲＴで週末にかけて撹拌する。反応混合物を水で希釈し、沈殿物を濾過する。粗固体をＭｅＯＨ中で再結晶させて生成物２１２ｍｇを得る。

Ｃ₁₇Ｈ₁₅Ｆ₂Ｎ₉Ｏ（Ｍ＝３９９．４ｇ／ｍｏｌ）
ＥＳＩ－ＭＳ：４００［Ｍ＋Ｈ］⁺
Ｒ_t（ＨＰＬＣ）：０．４６分（方法Ａ）
以下の化合物４９及び５０は、先に記載された実施例４８の基本手順に従って調製される。

実施例化合物４９～５０については、以下の表の反応条件を使用した。

（実施例５１）
：３－（４－クロロ－１Ｈ－ピラゾル－１－イル）－６－（｛４－［５－（ジフルオロメチル）ピリジン－２－イル］－１－メチル－１Ｈ－１，２，３－トリアゾル－５－イル｝メトキシ）ピリダジン

実施例ＶＩＩＩ（１００ｍｇ、０．４２ｍｍｏｌ）及び実施例ＸＶＩ．１（８９．５ｍｇ、０．４２ｍｍｏｌ）のＤＣＭ２ｍＬ中溶液に、水素化ナトリウム（２１．８ｍｇ、０．５０ｍｍｏｌ）を添加する。反応混合物をＲＴで一晩撹拌する。反応混合物を分取ＨＰＬＣにより直接精製して、生成物４１．６ｍｇを得る。

Ｃ₁₇Ｈ₁₃ＣｌＦ₂Ｎ₈Ｏ（Ｍ＝４１８．８ｇ／ｍｏｌ）
ＥＳＩ－ＭＳ：３９７［Ｍ＋Ｈ］⁺
Ｒ_t（ＨＰＬＣ）：０．８６分（方法Ｆ）
以下の化合物は、先に記載された基本手順（実施例５１）に従って調製される。

実施例化合物５２～５３については、以下の表の反応条件を使用した。

（実施例５４）
：３－（｛１－［５－（ジフルオロメチル）ピリジン－２－イル］－４－メチル－１Ｈ－１，２，３－トリアゾル－５－イル｝メトキシ）－６－（４－フルオロ－１Ｈ－ピラゾル－１－イル）ピリダジン

４－フルオロ－１Ｈ－ピラゾール（６．００ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ）のジオキサン１ｍＬ中溶液に、アルゴン下で実施例ＩＸ．１（３０．０ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ）、ヨウ化銅（Ｉ）（５．１０ｍｇ、０．０３ｍｍｏｌ）、リン酸カリウム（５７．３ｍｇ、０．３０ｍｍｏｌ）及び（１Ｒ，２Ｒ）－Ｎ，Ｎ’－ジメチル－１，２－シクロヘキサンジアミン（８．５０μＬ、０．０５ｍｍｏｌ）を添加する。次いで２５％アンモニア１００μＬを添加し、混合物をさらに１５分撹拌する。反応混合物をａｌｏｘカートリッジ及びＳＰＥ－チオールカートリッジで濾過し、次いでこれを分取ＨＰＬＣにより精製して生成物２０．２ｍｇを得る。

Ｃ₁₇Ｈ₁₃Ｆ₃Ｎ₈Ｏ（Ｍ＝４０２．３ｇ／ｍｏｌ）
ＥＳＩ－ＭＳ：４０３［Ｍ＋Ｈ］⁺
Ｒ_t（ＨＰＬＣ）：０．８４分（方法Ｆ）
以下の化合物５５は、先に記載された実施例５４の基本手順に従って調製される。

実施例化合物５５については、以下の反応条件を使用した。

（実施例５６）
：３－（｛１－［５－（ジフルオロメチル）ピリジン－２－イル］－４－メチル－１Ｈ－１，２，３－トリアゾル－５－イル｝メトキシ）－６－（ピラジン－２－イル）ピリダジン

２－トリブチルスタンニルピラジン（８３．０ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）のジオキサン２ｍＬ中溶液に、アルゴン下で実施例ＩＸ．２（５３．０ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）、フッ化セシウム（４６．０ｍｇ、０．３０ｍｍｏｌ）及びｘｐｈｏｓ（２６．０ｍｇ、０．０３ｍｍｏｌ）を添加する。反応混合物を分取ＨＰＬＣにより精製して生成物１７．０ｍｇを得る。

Ｃ₁₈Ｈ₁₄Ｆ₂Ｎ₈Ｏ（Ｍ＝３９６．３ｇ／ｍｏｌ）
ＥＳＩ－ＭＳ：３９７［Ｍ＋Ｈ］⁺
Ｒ_t（ＨＰＬＣ）：０．９２分（方法Ｇ）
¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ ppm 2.47 (s, 3 H) 6.11 (s, 2 H) 7.22 (t, J = 56 Hz, 1H) 7.35 (d, J=9.25 Hz, 1 H) 8.20 (d, J=8.49 Hz, 1 H) 8.32 - 8.37 (m, 1 H) 8.39 (d, J=9.25 Hz, 1 H) 8.67 (d, J=1.14 Hz, 1 H) 8.74 - 8.84 (m, 2 H) 9.55 - 9.66 (m, 1 H)

（生物学的実施例）
アッセイＡ：ヒトＧＡＢＡ_Aα₅β₃γ_2s受容体を発現するＨＥＫ細胞への³Ｈ－フルマゼニル（³Ｈ－Ｒｏ１５－１７８８）結合のｉｎｖｉｔｒｏ阻害
ベンゾジアゼピン調節薬ユニットは、アンタゴニスト³Ｈ－フルマゼニルで選択的に標識されうる。
様々なサブユニットの組み合わせに対する³Ｈ－フルマゼニルの親和性が、α₁β₂γ₂、α₂β₂γ₂、α₃β₂γ₂及びα₅β₂γ_2s受容体でそれぞれ、１．０ｎＭ、１．１ｎＭ、１．５ｎＭ及び０．４ｎＭであり、α₄β₂γ₂及びα₆β₂γ₂受容体で１０７ｎＭ及び９０ｎＭであることが報告されている（Sieghart; Pharmacol. Rev. 1995 47 181-234を参照のこと）。
突然変異α₅β₃γ_2sＧＡＢＡ_A受容体の薬理は、３Ｈ－フルマゼニル結合に関して野生型受容体と同様である。

細胞培養物及び膜調製
組換えヒトＧＡＢＡ_Aα₅β₃γ_2s受容体の安定な発現を有するＨＥＫ－２９３細胞株（プラスミドＨ４６／Ｅ９／Ｂ１０）を、Ｔ１７５ポリスチレンフラスコ又はローラーボトル（１７００ｃｍ²、ＦｉｓｈｅｒＳｃｉｅｎｔｉｆｉｃＣＣＩ－４３１１９１）に播種し、１０％ウシ胎児血清、及び以下の抗生物質：ハイグロマイシンＢ（５０ｐｇ／ｍｌ、γ₂サブユニット）又はＧ４１８（０．５ｍｇ／ｍｌ、Ω５サブユニット）のうちの１つ又は両方を補充したＧｌｕｔａＭＡＸ（商標）含有ダルベッコ変法イーグル培地（ＤＭＥＭ）中で培養する（３７℃、５％ＣＯ₂）。
培養物がコンフルエントに到達すると、ＤＭＥＭを除去し、細胞をダルベッコリン酸緩衝食塩水（ＤＰＢＳ）中で１回（Ｔ１７５フラスコでは１０ｍｌ、ローラーボトルでは５０ｍｌ）洗浄する。培養物にＤＰＢＳをおよそ５分間添加した後（Ｔ１７５フラスコでは１０ｍｌ、ローラーボトルでは１００ｍｌ）、フラスコを穏やかに振ること又は叩くことにより、細胞は表面から容易に剥離される。細胞懸濁液をＦａｌｃｏｎチューブに移し、２３，５００×ｇで１０分間、２℃で遠心分離する。Ｕｌｔｒａ－Ｔｕｒｒａｘホモジナイザーを使用して、ペレットをトリス－クエン酸緩衝液（５０ｍＭ、ｐＨ７．１）１５ｍｌ中で１回洗浄し、２℃で１０分間、２７，０００×ｇで遠心分離する。洗浄されたペレットをトリス－クエン酸緩衝液１５ｍｌ中で再懸濁させ、結合実験の日まで－８０℃で凍結する。

アッセイ
実験日に、細胞膜調製物を解凍し、２℃で１０分間２７，０００×ｇで遠心分離する。Ｕｌｔｒａ－Ｔｕｒｒａｘホモジナイザーを使用してトリス－クエン酸緩衝液中で、ペレットをアッセイあたりタンパク質１５～５０ｐｇに再懸濁させ、次いで結合アッセイに使用する。
一定分量の細胞懸濁液５００μｌを、試験化合物溶液２５μｌ及び³Ｈ－フルマゼニル（１ｎＭ、最終濃度）２５μｌに添加し、混合し２℃で４０分間インキュベートする。非特異的結合をクロナゼパム（１μＭ、最終濃度）を使用して決定する。
試験化合物の希釈及びアッセイのインキュベーションは全て、ガラスバイアル／９６－バイアルプレートにおいて実施する。試験化合物及び³Ｈ－フルマゼニルの溶液を、所望の最終濃度の２２倍に調製する。化合物を１００％ＤＭＳＯ（１０ｍＭ保存液）に溶解させ、４８％エタノール－水で希釈し、段階１：３又は１：１０希釈で３連で試験する。多数の化合物をスクリーニングする場合、各化合物につき１種のみの濃度を単一のウェルで試験する。参照化合物が常に含まれるわけではないが、実施される各実験において、全ての及び非特異的結合を、アッセイの検証中に得られるデータと比較する。

結合を、
１）ＢｒａｎｄｅｌＣｅｌｌ回収装置を使用しての、ＷｈａｔｍａｎＧＦ／Ｃガラス繊維フィルターでの急速濾過、その後の氷冷した緩衝液１ｍｌによる５回の洗浄、又は２）Ｔｏｍｔｅｃ細胞回収装置を使用しての、ＵｎｉＦｉｌｔｅｒＧＦ／Ｃガラス繊維フィルタープレートでの急速濾過、その後の氷冷した緩衝液およそ５ｍｌによる洗浄のいずれかにより終結させる。
１）セパレートラージフィルターにはＴｒｉ－Ｇａｒｂ（商標）計数装置（ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒＬｉｆｅａｎｄＡｎａｌｙｔｉｃａｌＳｃｉｅｎｃｅｓ）、又は
２）９６－ウェルフィルタープレートにはＴｏｐｃｏｕｎｔ（商標）計数装置（ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒＬｉｆｅａｎｄＡｎａｌｙｔｉｃａｌＳｃｉｅｎｃｅｓ）
を使用する従来の液体シンチレーション計数により、フィルター上の放射能の量を決定する。特異的結合は全ての結合マイナス非特異的結合である。

算出
ＩＣ₅₀（³Ｈ－フルマゼニルの特異的結合を５０％阻害する試験化合物の濃度（μＭ））の算出前に、特異的結合の２５～７５％阻害が得られなければならない。
試験化合物についてのＩＣ₅₀値は、式：
Ｂ＝１００－（１００＊Ｃⁿ／（ＩＣ₅₀ ⁿ＋Ｃⁿ））
に基づいて決定され、
式中、Ｂは全ての特異的結合の、パーセンテージでの結合であり、Ｃは試験化合物の濃度であり、ｎはＨｉｌｌ係数である。スクリーニング目的では、ｎは１に設定される。ＩＣ₅₀値は、カーブフィッティングプログラムＧｒａｐｈＰａｄＰｒｉｓｍを使用して、非線形回帰法により濃度応答曲線から算出される。
試験化合物についてのＫｉ値は、Ｃｈｅｎｇ及びＰｒｕｓｏｆｆによる式：
Ｋ＝ＩＣ₅₀／（１＋Ｌ／Ｋ_d）
を使用して、ＩＣ₅₀値から算出可能であり、
式中、³Ｈ－フルマゼニルについてのＫ_dは０．３６ｎＭであり、Ｌは阻害アッセイにおける³Ｈ－フルマゼニルの測定濃度である。

結果
アッセイＡ、例えば国際公開第２０２０／０１６４３３号の化合物１、１３、１０及び２８、さらに本発明の実施例化合物４２、５６、５及び５５において観察された効力が、以下の表に示される。

アッセイＢ：α₅β₂γ₂ＧＡＢＡ_A受容体の調節についてのｉｎｖｉｔｒｏ評価
式（Ｉ）の化合物の調節効果を、二電極電位固定（ＴＥＶＣ）技法を使用して、卵母細胞における電気生理学的記録により決定する。卵母細胞に、３：１：３比でヒトＧＡＢＡ_A受容体サブユニットα₅、β₂及びγ₂のｃＲＮＡを注入し、ＧＡＢＡ対照と呼ばれる最大下ＥＣ_5-20ＧＡＢＡ濃度（０．５μＭ）を共適用することにより調節効果を評価する。標準として、化合物を、最小濃度から開始して各卵母細胞に対して５つの濃度（３．１６、０．３１６、０．０３１６、０．００３１６及び０．０００３１６μＭ）で試験する。バックグラウンドを差し引いたピーク電流振幅を、各ＧＡＢＡ対照電流に対して正規化し、％変化に変換し、化合物濃度の増大に応じて＋／－Ｓ．Ｅ．Ｍ．を描写する。プロットされたデータポイントを、非線形回帰を使用して経験Ｈｉｌｌ式に当てはめる。最大効果（最下）及び効力（ＬｏｇＥＣ₅₀）についての９５％信頼区間はこの当てはめルーチンから生じる。

これらのデータは、本発明の化合物が、標的への結合及びＧＡＢＡ受容体機能の強い負の調節を示すことを示す。データは、特に国際公開第２０２０／０１６４３３号で既知の化合物と比較して、化合物がＧＡＢＡ_A５Ｒ結合に関して改善された特性を有し、このことで、疾患治療における化合物の有効な用量がより少なくなることも示す（Ballard, T.M., et al. (2009). RO4938581, a novel cognitive enhancer acting at GABA_A α5 subunit-containing receptors. Psychopharmacology (2009) 202: 207-223; J. Pharmacol. Exp. Ther. (2006) 316: 1335-1345も参照のこと）。

脳浸透を評価するための、３０ヒトＭＤＲ１遺伝子をトランスフェクトされたＭａｄｉｎ－Ｄａｒｂｙイヌ腎臓（ＭＤＣＫ）細胞における排出の評価（Drug Metabolism and Disposition February 2008, 36 (2) 268-275; DOI: https://doi.org/10.1124/dmd.107.017434）
ＭＤＣＫ－ＭＤＲ１細胞単層にわたっての、化合物の見かけの透過係数（ＰＥ）を、頂端－基底（ＡＢ）及び基底－頂端（ＢＡ）輸送方向で測定する（ｐＨ７．４、３７℃）。ＡＢ透過（ＰＥＡＢ）は、血液から３５脳への薬物吸収を表し、ＢＡ透過（ＰＥＢＡ）は、受動透過、さらにはＭＤＣＫ－ＭＤＲ１細胞で発現される排出及び取り込みトランスポーターにより、主に過剰発現したヒトＭＤＲ１Ｐ－ｇｐにより媒介される能動輸送機構の両方を介して、脳から血液に戻る薬物排出を表す。化合物は、ＡＢ透過を、ヒトにおける既知のｉｎｖｉｔｒｏ透過及び経口吸収を有する参照化合物のＡＢ透過と比較することにより、透過／吸収クラスに割り当てられる。両輸送方向において同一又は同様の透過は受動的透過を示し、一方向性透過がさらなる能動輸送機構を示す。ＰＥＡＢよりもＰＥＢＡが大きければ、ＭＤＲ１Ｐ－ｇｐにより媒介される能動的排出の関与を示す。能動輸送は濃度依存的に飽和する。

ＭＤＣＫ－ＭＤＲ１細胞（１～２ｘ１０ｅ５細胞/１ｃｍ２面積）をフィルターインサート（Ｃｏｓｔａｒｔｒａｎｓｗｅｌｌポリカーボネート又はＰＥＴフィルター、０．４μｍポアサイズ）に播種し、７日間培養する（ＤＭＥＭ）。それに続いて、完全培地中で５ｍＭ酪酸ナトリウムとともに２日間細胞を培養することにより、ＭＤＲ１発現を増強する。化合物を好適な溶媒（ＤＭＳＯなど、１～２０ｍＭストック溶液）に溶解させる。輸送溶液（０．１～３００μＭ化合物、最終ＤＭＳＯ＜＝０．５％）を調製するため、ストック溶液を、ＨＴＰ－４緩衝液（１２８．１３ｍＭＮａＣｌ、５．３６ｍＭＫＣｌ、１ｍＭＭｇＳＯ₄、１．８ｍＭＣａＣｌ₂、４．１７ｍＭＮａＨＣＯ₃、１．１９ｍＭＮａ₂ＨＰＯ₄ｘ７Ｈ₂Ｏ、０．４１ｍＭＮａＨ₂ＰＯ₄ｘＨ₂Ｏ、１５ｍＭＨＥＰＥＳ、２０ｍＭグルコース、０．２５％ＢＳＡ、ｐＨ７．４）で希釈する。Ａ－Ｂ又はＢ－Ａ透過（３フィルター反復）をそれぞれ測定するため、輸送溶液（ＴＬ）を頂端又は側底供与側に与える。受容側は、供与側と同じ緩衝液を含有する。ＨＰＬＣ－ＭＳ／ＭＳ又はシンチレーション計数による濃度測定のため、供与側からは実験の開始及び終了時、受容側からも最大２時間の各種間隔で、試料を収集する。採取された受容側の体積を、新たな受容側溶液で置換する。

これらのデータは、本発明の化合物が、脳の区画からの低い排出率とともに、優れた脳浸透特性を有することを示す。

ヒト肝ミクロソーム（ヒトＭＳＴ）における代謝安定性の評価
本発明による化合物の代謝安定性は、以下のように研究されうる。
試験化合物の代謝分解について、プールされたヒト肝ミクロソームを用いて３７℃で分析する。１回の時点あたり１００μＬの最終インキュベーション体積は、室温のＴＲＩＳ緩衝液ｐＨ７．６（０．１Ｍ）、ＭｇＣｌ₂（５ｍＭ）、ミクロソームタンパク質（１ｍｇ／ｍＬ）及び最終濃度１μＭの試験化合物を含有する。３７℃での短い事前インキュベーション期間後、反応をベータ－ニコチンアミドアデニンジヌクレオチドリン酸、還元形態（ＮＡＤＰＨ、１ｍＭ）の添加により開始させ、様々な時点後に一定分量を溶媒に移すことにより終結させる。遠心分離（１００００ｇ、５分）後、上清の一定分量を、親化合物の量についてＬＣＭＳ／ＭＳにより分析する。濃度－時間プロファイルの片対数プロットの傾斜により半減期（ｔ１／２）を決定する。

α５サブユニットを含有するＧＡＢＡ_A受容体の活性を調節する能力及び有利な薬物動態特性を考慮すると、本発明による一般式（Ｉ）の化合物、又はその生理的に許容可能な塩は、α５サブユニットを含有するＧＡＢＡ_A受容体の調節の影響を受けうる全ての疾患又は状態の治療及び／又は予防的治療に好適である。ゆえに、その生理的に許容可能な塩を含む、本発明による化合物は、疾患、特に急性神経障害、慢性神経障害、認知障害、アルツハイマー病、記憶欠損、統合失調症、統合失調症に関連する陽性、陰性及び／又は認知症状、統合失調症に関連する認知機能障害、双極性障害、自閉症、ダウン症候群、神経線維腫症Ｉ型、術後認知機能低下、睡眠障害、概日リズム障害、筋萎縮性側索硬化症、ＡＩＤＳにより引き起こされる認知症、精神病性障害、物質誘発性精神病性障害、不安障害、全般不安障害、パニック障害、妄想性障害、強迫性障害、急性ストレス障害、薬物依存、運動障害、パーキンソン病、下肢静止不能症候群、認知欠損障害、多発梗塞性認知症、気分障害、うつ、大うつ病性障害、精神神経状態、精神病、注意欠陥多動性障害、神経障害性疼痛、脳卒中、注意障害、摂食障害、食欲不振、神経性食欲不振、悪液質、体重減少、筋萎縮、疼痛状態、慢性疼痛、侵害受容性疼痛、術後疼痛、変形性膝関節症疼痛、関節リウマチ痛、筋骨格痛、火傷痛、眼痛、炎症による痛み、骨折による痛み、痛覚過敏、神経障害性疼痛、ヘルペス関連痛、ＨＩＶ関連神経障害性疼痛、外傷性神経損傷、外傷性脳損傷後回復、脳卒中後疼痛、虚血後痛、線維筋痛、慢性頭痛、片頭痛、緊張型頭痛、糖尿病性神経障害性疼痛、幻肢痛、内臓痛及び皮膚痛の予防又は治療に特に好適である。
その生理的に許容可能な塩を含む、本発明による化合物は、とりわけ認知障害、術後認知機能低下、アルツハイマー病、統合失調症、統合失調症に関連する陽性、陰性及び／又は認知症状、統合失調症に関連する認知機能障害、ダウン症候群に関連する認知欠損、自閉症に関連する認知欠損、神経線維腫症Ｉ型に関連する認知欠損、又は脳卒中後の認知欠損の治療にさらにより好適である。

本発明のさらなる態様において、本発明は、先に言及された疾患及び状態の治療又は予防のための方法に関し、方法は、有効量の一般式（Ｉ）の化合物、又はその医薬的に許容可能な塩の、ヒトへの投与を含む。
１日あたりに投与可能な一般式（Ｉ）の化合物の用量範囲は通常、経口経路により０．１～１０００ｍｇ、好ましくは１～５００ｍｇであり、各ケースで１日１～４回投与される。
各投薬単位は、好都合には０．１～５００ｍｇ、好ましくは１～１００ｍｇを含有していてよい。

実際の医薬的有効量又は治療投薬量はもちろん、患者の年齢及び体重、投与の経路及び疾患の重症度などの、当業者により既知の因子に依存する。いずれのケースでも、組み合わせは、医薬的有効量が患者の独自の状態に基づいて送達されることを可能にする投薬量及び様式で投与される。
その医薬的に許容可能な塩を含む式Ｉの化合物を投与するのに好適な調製物は、当業者に明らかであり、例えば錠剤、丸剤、カプセル剤、坐剤、ロゼンジ、トローチ剤、液剤、シロップ剤、エリキシル剤、小袋、注射剤、吸入剤、散剤などを含む。医薬的に活性な化合物の含有量は、全体としての組成物の０．１～９５質量％、好ましくは５．０～９０質量％の範囲であるべきである。
好適な錠剤は、例えば、式Ｉによる１種又は複数の化合物を、既知の賦形剤、例えば不活性な希釈剤、担体、崩壊剤、アジュバント、界面活性剤、結合剤及び／又は滑沢剤と混合することにより得られる。錠剤は複数の層からなっていてもよい。

この目的では、本発明により調製される式Ｉの化合物は、任意に他の活性物質とともに、１種又は複数の不活性な従来の担体及び／又は希釈剤とともに、例えばコーンスターチ、ラクトース、グルコース、微結晶セルロース、ステアリン酸マグネシウム、クエン酸、酒石酸、水、ポリビニルピロリドン、水／エタノール、水／グリセロール、水／ソルビトール、水／ポリエチレングリコール、プロピレングリコール、セチルステアリルアルコール、カルボキシメチルセルロース又はハードファットなどの脂肪性物質又はそれらの好適な混合物とともに製剤化されてよい。

本発明による化合物は、特に先に言及された疾患及び状態の治療及び／又は予防のため、他の活性物質と併せて使用されてもよい。例のリストは、ドネペジル、メマンチン、アセタゾラミド、カルバマゼピン、エスリカルバゼピン酢酸エステル、エトスクシミド、ガバペンチン、ラコサミド、ラモトリギン、レベチラセタム、ブリバラセタム、ニトラゼパム、オクスカルバゼピン、ペランパネル、ピラセタム、フェノバルビタール、フェニトイン、プレガバリン、プリミドン、ルフィナミド、バルプロ酸ナトリウム、スチリペントール、チアガビン、トピラマート、ビガバトリン、ゾニサミド、レボドパ、カルビドパ、ハロペリドール、ロキサピン、チオリダジン、モリンドン、チオチキセン、フルフェナジン、メソリダジン、トリフルオペラジン、ペルフェナジン、クロルプロマジン、アリピプラゾール、アセナピンマレイン酸塩、クロザピン、イロペリドン、ルラシドン、オランザピン、パリペリドン、クエチアピン、リスペリドン、ジプラシドン及びゾルピデムである。

先に言及された組み合わせパートナーについての投薬量は、有用には、通常推奨される最小用量の１／５～最大で通常推奨される用量の１／１である。
ゆえに、別の態様において、本発明は、先に記載された疾患又は状態の治療又は予防に好適な医薬組成物を調製するための、組み合わせパートナーとして先に記載された活性物質のうちの少なくとも１種と組み合わされた、本発明による化合物又はその医薬的に許容可能な塩の使用に関する。

別の活性物質と組み合わせての、本発明による化合物の使用は、同時に又は時間差で、ただし特に短い時間内で行われてよい。これらが同時に投与される場合、２種の活性物質はともに患者に投与されるが、これらが時間差で使用される場合、２種の活性物質は１２時間以下、ただし特に６時間以下の期間内で患者に投与される。

結果として、別の態様において、本発明は、任意に１種又は複数の不活性な担体及び／又は希釈剤とともに、本発明による化合物又はその医薬的に許容可能な塩、及び組み合わせパートナーとして先に記載された活性物質のうちの少なくとも１種を含む医薬組成物に関する。
本発明による化合物は、１つの製剤、例えば錠剤又はカプセル剤中にともに存在していてもよく、２つの同一又は異なる製剤中に、例えばいわゆるキットオブパーツとして別個に存在していてもよい。

Claims

式（Ｉ）を有する化合物又はその塩。

(I)
（式中、
Ｘａ及びＸｂは互いに異なり、Ｃ又はＮを表し、
Ｒ１は、置換フェニル、又は１個若しくは２個若しくは３個のヘテロ原子を含有する５員若しくは６員置換ヘテロシクリル環である）
Ｘａ又はＸｂのいずれかがＣである、請求項１に記載の化合物又はその塩。
Ｒ１が、
カルバモイルで置換されたフェニル

及び
非置換２－ピリドン、又はフッ素などのハロゲンで置換された、又は窒素においてメチル若しくはエチルで置換された２－ピリドン

からなる群から選択される、請求項１に記載の化合物又はその塩。
Ｒ１が、
ＮＣ－又は－チオメチレート－、アミノ－、メチル－アミノ－又は－メチルスルホニル又はハロゲンで置換された３－ピリジル、

である、請求項１に記載の化合物又はその塩。
Ｒ１が、
置換若しくは非置換ピリミジニル－（Ｃ_1-6－アルキル－、－アミノ、－ヒドロキシメチルで置換）又はピラジニル－、

である、請求項１に記載の化合物又はその塩。
Ｒ１が、
Ｃ_1-6－アルキル－又はＮＣ－ＣＨ₂－ＣＨ₂－で置換されたピロリル－、及びＣ_1-6－アルキル－、Ｃ_3-5－シクロアルキル－、ＮＣ－ＣＨ₂－ＣＨ₂－、－アミノ、－メチル－アミノ、又は－ハロゲンで置換されたピラゾリル－

である、請求項１に記載の化合物又はその塩。
Ｒ１が、
Ｃ_1-6－アルキル－、カルバモイル、ＮＣ－ＣＨ₂－ＣＨ₂－、アミノ－又は－メチルアミノ－で置換されたイミダゾリ－

である、請求項１に記載の化合物又はその塩。
Ｒ１が、
非置換トリアゾリル－又はメチルなどのＣ_1-3－アルキル－で置換されたトリアゾリル－

である、請求項１に記載の化合物又はその塩。
Ｒ１が、
メチルで置換されたオキサゾリル－又はＮＣ－ＣＨ₂－ＣＨ₂－で置換されたチオフェニル－、

である、請求項１に記載の化合物又はその塩。
Ｒ１が、
カルバモイルで置換されたフェニル、
非置換２－ピリドン、又はフッ素などのハロゲンで置換された、又は窒素においてメチル若しくはエチルで置換された２－ピリドン、
ＮＣ－又はチオメチレート－、アミノ－、メチル－アミノ－、メチルスルホニル－又はハロゲンで置換された３－ピリジル、
非置換ピリミジニル－、又はＣ_1-6－アルキル－、アミノ－、－ヒドロキシメチル－で置換されたピリミジニル－、又はピラジニル－、
Ｃ_1-6－アルキル－又はＮＣ－ＣＨ₂－ＣＨ₂－で置換されたピロリル－、及びＣ_1-6－アルキル－、Ｃ_3-5－シクロアルキル－、ＮＣ－ＣＨ₂－ＣＨ₂－、アミノ－、メチル－アミノ－、又は－ハロゲンで置換されたピラゾリル－、
Ｃ_1-6－アルキル－、カルバモイル－、ＮＣ－ＣＨ₂－ＣＨ₂－、アミノ－又は－メチルアミノ－で置換されたイミダゾリ－、
非置換トリアゾリル－又はメチルなどのＣ_1-3－アルキル－で置換されたトリアゾリル－、
メチルで置換されたオキサゾリル－及びＮＣ－ＣＨ₂－ＣＨ₂－で置換されたチオフェニル－
からなる群から選択される、請求項１に記載の化合物又はその塩。
からなる化合物の群から選択される、請求項１に記載の化合物又はその塩。
医薬としての使用のための、請求項１～１１のいずれか１項に記載の化合物の塩。
請求項１～１１のいずれか１項に記載の化合物又はその塩により調製される医薬。
式（Ｉ）が、化合物２２～５６及び３９のうちのいずれか１つの式である、請求項１に記載の化合物又はその塩。
以下の化学反応経路を含む、請求項１に記載の化合物の調製のための方法。
（ａ）
以下の化学反応経路を含む、請求項１に記載の化合物の調製のための方法。
１種又は複数の医薬的に許容可能な担体とともに、請求項１～１１のいずれか１項に記載の少なくとも１種の化合物又はその医薬的に許容可能な塩を含有する医薬組成物。
急性神経障害、慢性神経障害、認知障害、アルツハイマー病、記憶欠損、統合失調症、統合失調症に関連する陽性、陰性及び／又は認知症状、統合失調症に関連する認知機能障害、双極性障害、自閉症、ダウン症候群、神経線維腫症Ｉ型、術後認知機能低下、睡眠障害、概日リズム障害、筋萎縮性側索硬化症、ＡＩＤＳにより引き起こされる認知症、精神病性障害、物質誘発性精神病性障害、不安障害、全般不安障害、パニック障害、妄想性障害、強迫性障害、急性ストレス障害、薬物依存、運動障害、パーキンソン病、下肢静止不能症候群、認知欠損障害、多発梗塞性認知症、気分障害、うつ、大うつ病性障害、精神神経状態、精神病、注意欠陥多動性障害、神経障害性疼痛、脳卒中、注意障害、摂食障害、食欲不振、神経性食欲不振、悪液質、体重減少、筋萎縮、疼痛状態、慢性疼痛、侵害受容性疼痛、術後疼痛、変形性膝関節症疼痛、関節リウマチ痛、筋骨格痛、火傷痛、眼痛、炎症による痛み、骨折による痛み、痛覚過敏、神経障害性疼痛、ヘルペス関連痛、ＨＩＶ関連神経障害性疼痛、外傷性神経損傷、外傷性脳損傷後回復、脳卒中後疼痛、虚血後痛、線維筋痛、慢性頭痛、片頭痛、緊張型頭痛、糖尿病性神経障害性疼痛、幻肢痛、内臓痛並びに皮膚痛の治療又は予防のための、請求項１７に記載の医薬組成物。
治療有効量の、請求項１～１１のいずれか１項に記載の化合物又はその医薬的に許容可能な塩０．１～１０００ｍｇ、好ましくは１～５００ｍｇを含む、請求項１８に記載の医薬組成物。
認知障害、術後認知機能低下、アルツハイマー病、統合失調症、統合失調症に関連する陽性、陰性及び／若しくは認知症状、統合失調症に関連する認知機能障害、ダウン症候群に関連する認知欠損、自閉症に関連する認知欠損、神経線維腫症Ｉ型に関連する認知欠損、又は脳卒中後の認知欠損の予防又は治療において使用するための、請求項１～１１のいずれか１項に記載の化合物、又はその医薬的に許容可能な塩、又は請求項１７に記載の医薬組成物。