JP7311583B2 - Gaba受容体モジュレーターとしてのジフルオロメチル-フェニルトリアゾール - Google Patents
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Description
驚くべきことに、一般式(I)
R1はヘテロアリール基であり、
フェニル基はジフルオロメチル基を有する〕
のフェニル-トリアゾールは、疾患処置のための有効用量がより低いと解釈され、その結果、副作用の最小化などに有利である、GABAA5R結合特性について改善された特性を有する、優れたGABAA5Rの負のモジュレーター(すなわち、GABAAα5サブユニットの負のモジュレーター)であることが判明した。さらに、本発明の化合物は、CNSで意図された作用をする薬物に必要な優れたCNS透過性と脳コンパートメントからの低い排出比および高い代謝安定性を有する。さらに、化合物は、シトクロームP450 3A4、2C8、2C9、2D6および2C19に対する極めて高いIC50を有する。
第一の態様において、本発明は、一般式(I)
R1は、
場合により、C1-5-アルキル-、C1-5-アルキル-O-、C1-5-アルキル-C(O)-、C1-5-アルキル-O-C(O)-、H(O)C-、HOOC-、C3-6-シクロアルキル-、(R3)2N-、(R3)2N-C1-5-アルキル-、(R3)3N+-C1-5-アルキル-、(R3)2N-C(O)-、NC-、HO-、オキソ、C1-5-アルキル-S(O)-、C1-5-アルキル-S(O)2-、ハロゲンおよびイミダゾリルから成る群から独立して選択される1~3個の置換基で置換されていてよいヘテロアリール基であって、ここで前記C1-5-アルキル-、C1-5-アルキル-O-、C1-5-アルキル-C(O)-、C1-5-アルキル-O-C(O)-、C3-6-シクロアルキル-、(R3)2N-、(R3)2N-C1-5-アルキル-、(R3)3N+-C1-5-アルキル-、(R3)2N-C(O)-、C1-5-アルキル-S(O)-、C1-5-アルキル-S(O)2-およびイミダゾリル基は、場合により、オキソ、ハロゲン、NC-およびHO-から成る群から独立して選択される1~5個の置換基で置換されていてよく、かつここで、
前記ヘテロアリール基は、N、OまたはS(O)r(式中、r=0、1または2)から選択される1~3個のヘテロ原子を含む5~10個の環原子から成る単環式または二環式環系であって、前記ヘテロ原子の少なくとも1個が芳香環の一部であるもの
から成るR1a基から選択され;
R2は、
H-、ハロゲン、ならびにハロゲン、NC-およびHO-から成る群から互いに独立して選択される1~7個の置換基で場合により置換されていてよいC1-3-アルキル-から成るR2a基から選択され;
R3は、
H-、ならびにハロゲン、NC-およびHO-から成る群から互いに独立して選択される1~7個の置換基で場合により置換されていてよいC1-3-アルキル-から成るR3a基から選択される〕
の化合物またはその塩に関する。
R1は、N、Oから選択される1~3個のヘテロ原子を含む、5~6個の環原子から成る芳香族単環式環系であって、ここで前記芳香族単環式環系は、場合により、C1-5-アルキル-、C1-5-アルキル-O-、C3-6-シクロアルキル-、(R3)2N-C(O)-、NC-およびハロゲンから成る群から独立して選択される1~3個の置換基で置換されていてよく、ここで前記C1-5-アルキル-、C1-5-アルキル-O-、C3-6-シクロアルキル-および(R3)2N-C(O)-基は、場合により、ハロゲンおよびNC-から成る群から独立して選択される1~5個の置換基で置換されていてよいものである芳香族単環式環系から成るR1c基から選択される。
上記芳香族単環式環系は、場合により、C1-5-アルキル-、C1-5-アルキル-O-、C3-6-シクロアルキル-、(R3)2N-C(O)-、NC-およびハロゲンから成る群から独立して選択される1~3個の置換基で置換されていてよく、
ここで、前記C1-5-アルキル-、C1-5-アルキル-O-、C3-6-シクロアルキル-および(R3)2N-C(O)-基は、場合により、ハロゲンおよびNC-から成る群から独立して選択される1~5個の置換基で置換されていてよい〕
から成る基R1d基から選択される。
R1が、場合により、C1-5-アルキル-、C1-5-アルキル-O-、C1-5-アルキル-C(O)-、C1-5-アルキル-O-C(O)-、H(O)C-、HOOC-、C3-6-シクロアルキル-、(R3)2N-、(R3)2N-C1-5-アルキル-、(R3)2N-C(O)-、NC-、HO-、オキソ、C1-5-アルキル-S(O)-、C1-5-アルキル-S(O)2-、ハロゲンおよびイミダゾリルから成る群から独立して選択される1~3個の置換基で置換されていてよいヘテロアリール基であって、ここで前記C1-5-アルキル-、C1-5-アルキル-O-、C1-5-アルキル-C(O)-、C1-5-アルキル-O-C(O)-、C3-6-シクロアルキル-、(R3)2N-、(R3)2N-C1-5-アルキル-、(R3)2N-C(O)-、C1-5-アルキル-S(O)-、C1-5-アルキル-S(O)2-およびイミダゾリル基は、場合により、オキソ、ハロゲン、NC-およびHO-から成る群から独立して選択される1~5個の置換基で置換されていてよく、かつここで、
前記ヘテロアリール基は、N、OまたはS(O)r(式中、r=0、1または2)から選択される1~3個のヘテロ原子を含む5~10個の環原子から成る単環式または二環式環系であって、前記ヘテロ原子の少なくとも1個が芳香環の一部である、ヘテロアリール基から成るR1a基から選択され;
R2が、H3C-、FH2C-、F2HC-およびF3C-から成るR2c基から選択され;
R3が、H-およびH3C-から成るR3b基から選択される、
式(I)の化合物またはその塩を含む。
R1が、NおよびOから選択される1~3個のヘテロ原子を含む、5個または6個の環原子から成る芳香族単環式環であって、ここで前記芳香族単環式環は、場合により、C1-5-アルキル-、C1-5-アルキル-O-、C1-5-アルキル-C(O)-、C1-5-アルキル-O-C(O)-、H(O)C-、HOOC-、C3-6-シクロアルキル-、(R3)2N-、(R3)2N-C1-5-アルキル-、(R3)2N-C(O)-、NC-、HO-、オキソ、C1-5-アルキル-S(O)-、C1-5-アルキル-S(O)2-、ハロゲンおよびイミダゾリルから成る群から独立して選択される1~3個の置換基で置換されていてよく、ここで前記C1-5-アルキル-、C1-5-アルキル-O-、C1-5-アルキル-C(O)-、C1-5-アルキル-O-C(O)-、C3-6-シクロアルキル-、(R3)2N-、(R3)2N-C1-5-アルキル-、(R3)2N-C(O)-、C1-5-アルキル-S(O)-、C1-5-アルキル-S(O)2-およびイミダゾリル基は、場合により、オキソ、ハロゲン、NC-およびHO-から成る群から独立して選択される1~5個の置換基で置換されていてよいものである、芳香族単環式環から成るR1b基から選択され;
R2が、H3C-から成るR2d基から選択され;
R3が、H-およびH3C-から成るR3b基から選択される、
式(I)の化合物またはその塩を含む。
標準的な条件下でのトシルヒドラゾンの形成後、アニリンを添加し、トシルヒドラゾン上での求核攻撃、分子内環化および芳香族化を行い、所望のトリアゾールが形成される。トリアゾールは強塩基により脱プロトン化され、対応するアニオンがパラホルムアルデヒドにより捕捉され、アルコールIを得る。
標準的な条件下でのトシルヒドラゾンの形成後、アニリンを添加し、トシルヒドラゾン上での求核攻撃、分子内環化および芳香族化を行い、エステル-トリアゾールが形成される。その後、エステル-トリアゾールを還元し、対応するアルコールIを得る。
{1-[4-(ジフルオロメチル)フェニル]-4-メチル-1H-1,2,3-トリアゾール-5-イル}メタノールを3,6-ジクロロピリダジンで処理して対応する塩化物を得て、これをさらに鈴木カップリング、ブッフバルトカップリングまたは芳香族求核置換を介して官能基化し、所望の生成物を得る。
鈴木カップリング、ブッフバルトカップリングまたは芳香族求核置換による3,6-ジクロロ-ピリダジンを用いたクロロ中間体の形成から合成を開始する。その後の標準的な条件下での{1-[4-(ジフルオロメチル)フェニル]-4-メチル-1H-1,2,3-トリアゾール-5-イル}メタノールとのカップリングにより、所望の生成物を得る。
N’-[1,1-ジクロロプロパン-2-イリデン]-4-メチルベンゼン-1-スルホノヒドラジド
4-(ジフルオロメチル)アニリン塩酸塩
ESI-MS:144.070[M+H]+ 極めて弱いシグナル。
1H NMR(400MHz、DMSO-d6) δ=7.79-7.64(m、2H)、7.62-7.51(m、2H)、7.26-6.89(t、J=55.6Hz、1H)-NH2はスペクトル中に確認できず。
1-[4-(ジフルオロメチル)フェニル]-4-メチル-1H-1,2,3-トリアゾール
35分間撹拌後、懸濁液をろ過し、冷却したアセトニトリル(5mL)および水(10mL)の混合物で洗浄する。単離した固体を40℃で乾燥させ、4.1gの生成物を得る。
ESI-MS:210.110[M+H]+
1H NMR(400MHz、DMSO-d6) δ=8.61(s、1H)、8.11-7.94(m、2H)、7.79(d、J=8.6Hz、2H)、7.38-6.82(m、1H)、2.34(s、3H)
{1-[4-(ジフルオロメチル)フェニル]-4-メチル-1H-1,2,3-トリアゾール-5-イル}メタノール
ESI-MS:240.050[M+H]+
1H NMR(400MHz、DMSO-d6) δ=8.00-7.68(m、5H)、7.35-6.92(t、J=55.5Hz、1H)、5.53(t、J=5.4Hz、1H)、4.52(d、J=5.3Hz、1H)、4.59-4.41(m、1H)、2.35(s、4H)
実施例I.4
エチル-2,2-ジクロロ-3-[(4-メチルベンゼンスルホンアミド)imino]ブタノエート
エチル 1-[4-(ジフルオロメチル)フェニル]-4-メチル-1H-1,2,3-トリアゾール-5-カルボキシレート
ESI-MS:282.090[M+H]+
1H NMR(400MHz、DMSO-d6) δ=7.86-7.60(m、4H)、7.33-6.98(t、J=56.0Hz、1H)、4.20(q、J=7.1Hz、2H)、2.54(s、3H)、1.13(t、J=7.2Hz、3H)
{1-[4-(ジフルオロメチル)フェニル]-4-メチル-1H-1,2,3-トリアゾール-5-イル}メタノール
ESI-MS:240.050[M+H]+
1H NMR(400MHz、DMSO-d6) δ=8.00-7.68(m、5H)、7.35-6.92(t、J=55.5Hz、1H)、5.53(t、J=5.4Hz、1H)、4.52(d、J=5.3Hz、1H)、4.59-4.41(m、1H)、2.35(s、4H)
3-クロロ-6-[4-(ジフルオロメチル)-1H-イミダゾール-1-イル]ピリダジン
C6H4BrF2N(M=231.00g/mol)
ESI-MS:232[M+H]+
Rt(HPLC):0.69分(方法K)
3-クロロ-6-({1-[4-(ジフルオロメチル)フェニル]-4-メチル-1H-1,2,3-トリアゾール-5-イル}メトキシ)ピリダジン
C15H12ClF2N5O(M=351.74g/mol)
ESI-MS:352[M+H]+
Rt(HPLC):0.54分(方法L)
メチル 1-(6-クロロピリダジン-3-イル)-1H-イミダゾール-4-カルボキシレート
C9H7ClN4O2(M=238.63g/mol)
ESI-MS:239[M+H]+
1H NMR(400MHz、DMSO-d6) δ=8.74(d、J=1.3Hz、1H)、8.72(d、J=1.0Hz、1H)、8.43(d、J=9.3Hz、1H)、8.25(d、J=9.3Hz、1H)、3.82(s、3H)
1-(6-クロロピリダジン-3-イル)-1H-イミダゾール-4-カルボン酸
C8H5ClN4O2(M=224.60g/mol)
ESI-MS:225[M+H]+
Rt(HPLC):0.58分(方法A)
1-(6-クロロピリダジン-3-イル)-N-メチル-1H-イミダゾール-4-カルボキサミド
混合物を氷でクエンチし、沈殿物をろ過し、洗浄し、乾燥させ、0.8gの生成物を得る。
C9H8ClN5O(M=237.65g/mol)
ESI-MS:238 [M+H]+
Rt(HPLC):0.65分(方法A)
1-(6-クロロピリダジン-3-イル)-1H-イミダゾール-4-カルボアルデヒド
C8H5ClN4O(M=208.60g/mol)
ESI-MS:209[M+H]+
Rt(HPLC):0.61分(方法A)
1-(6-クロロピリダジン-3-イル)-1H-イミダゾール-4-カルボニトリル
シリカカラムにより精製し、2.1gの生成物を得る。
C8H4ClN5(M=205.60g/mol)
ESI-MS:206[M+H]+
Rt(HPLC):0.66分(方法L)
3,6-ビス(1H-1,2,4-トリアゾール-1-イル)ピリダジン
C8H6N8(M=214.19g/mol)
ESI-MS:215[M+H]+
1H NMR(400MHz、DMSO-d6)δ=9.66(s、1H)、8.47(s、1H)、8.44(s、1H)
1-[6-(4-シアノ-1H-イミダゾール-1-イル)ピリダジン-3-イル]-1H-イミダゾール-4-カルボニトリル
混合物を水でクエンチし、沈殿物をろ過し、乾燥後、25.8gの生成物を得る。
C12H6N8(M=262.23g/mol)
ESI-MS:263[M+H]+
Rt(HPLC):0.74分(方法A)
3-クロロ-6-(4-メタンスルホニル-1H-イミダゾール-1-イル)ピリダジン
C8H7ClN4O2S(M=258.69g/mol)
ESI-MS:259[M+H]+
Rt(HPLC):0.39分(方法J)
3-クロロ-6-(ピリミジン-5-イル)ピリダジン
C8H5ClN4(M=192.60g/mol)
ESI-MS:193[M+H]+
1H NMR(400MHz、DMSO-d6) シフト=9.51(s、2H)、9.36(s、1H)、8.52(d、J=9.0Hz、1H)、8.17(d、J=9.0Hz、1H)
3-クロロ-6-(4-メタンスルフィニル-1H-イミダゾール-1-イル)ピリダジン
C8H7ClN4OS(M=242.69g/mol)
Rt(HPLC):0.34分(方法J)
2H,4H,5H,6H,7H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-4-オン
C6H7N3O(M=137.14g/mol)
ESI-MS:138[M+H]+
1H NMR(400MHz、DMSO-d6) δ=8.25(brs、1H)、8.01(s、1H)、7.96(s、1H)、3.41(t、J=6.8Hz、2H)、2.83(t、J=6.8Hz、2H)
2-(6-クロロピリダジン-3-イル)-2H,4H,5H,6H,7H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-4-オン
C10H8ClN5O(M=249.66g/mol)
ESI-MS:250[M+H]+
Rt(HPLC):0.32分(方法L)
6-(ピラジン-2-イル)ピリダジン-3-オール
MS:175.110[M+H]+
1H NMR(400MHz、DMSO-d6) δ=13.46(brs、1H)、9.25(d、J=1.4Hz、1H)、8.74-8.63(m、2H)、8.21(d、J=9.9Hz、1H)、7.07(d、J=9.9Hz、1H)
3-クロロ-6-(ピラジン-2-イル)ピリダジン
MS:193.080/195.040[M+H]+
1H NMR(400MHz、DMSO-d6) δ=9.67(s、1H)、8.86(s、2H)、8.54(d、J=9.0Hz、1H)、8.13(d、J=9.0Hz、1H)
実施例1
1-[6-({1-[4-(ジフルオロメチル)フェニル]-4-メチル-1H-1,2,3-トリアゾール-5-イル}メトキシ)ピリダジン-3-イル]-1H-イミダゾール-4-カルボニトリル
C19H14F2N8O(M=408.36g/mol)
ESI-MS:409[M+H]+
Rt(HPLC):0.90分(方法A)
1H NMR(400MHz、DMSO-d6) δ=8.91(d、J=1.3Hz、1H)、8.72(d、J=1.3Hz、1H)、8.19(d、J=9.5Hz、1H)、7.80(s、4H)、7.57(d、J=9.4Hz、1H)、7.30-6.97(t、J=55,6Hz、1H)、5.67(s、2H)、2.44(s、3H)
4-[6-({1-[4-(ジフルオロメチル)フェニル]-4-メチル-1H-1,2,3-トリアゾール-5-イル}メトキシ)ピリダジン-3-イル]ピリジン-2-オール
ESI-MS:411[M+H]+
Rt(HPLC):0.60分(方法B)
3-({1-[4-(ジフルオロメチル)フェニル]-4-メチル-1H-1,2,3-トリアゾール-5-イル}メトキシ)-6-(3,5-ジメチル-1H-ピラゾール-4-イル)ピリダジン
ESI-MS:412[M+H]+
Rt(HPLC):0.61分(方法E)
ESI-MS:397[M+H]+
Rt(HPLC):0.92分(方法C)
1H NMR(400MHz、DMSO-d6) δ=9.58(d、J=1.3Hz、1H)、8.78(m、2H)、8.40(d、J=9.3Hz、1H)、7.84-7.78(m、4H)、7.39(d、J=9.3Hz、1H)、7.32-6.95(t、J=55.6Hz、1H)、5.73(s、2H)、2.46(s、3H)
1-[6-({1-[4-(ジフルオロメチル)フェニル]-4-メチル-1H-1,2,3-トリアゾール-5-イル}メトキシ)ピリダジン-3-イル]-1H-イミダゾール-4-カルボキサミド
ESI-MS:427[M+H]+
Rt(HPLC):0.82分(方法A)
3-({1-[4-(ジフルオロメチル)フェニル]-4-メチル-1H-1,2,3-トリアゾール-5-イル}メトキシ)-6-(1H-1,2,4-トリアゾール-1-イル)ピリダジン
ESI-MS:385[M+H]+
Rt(HPLC):0.90分(方法A)
{1-[6-({1-[4-(ジフルオロメチル)フェニル]-4-メチル-1H-1,2,3-トリアゾール-5-イル}メトキシ)ピリダジン-3-イル]-1H-イミダゾール-4-イル}メタンアミン
ESI-MS:413[M+H]+
Rt(HPLC):0.54分(方法D)
({1-[6-({1-[4-(ジフルオロメチル)フェニル]-4-メチル-1H-1,2,3-トリアゾール-5-イル}メトキシ)ピリダジン-3-イル]-1H-イミダゾール-4-イル}メチル)トリメチルアザニウム トリフルオロアセテート
ESI-MS:455[M]+
Rt(HPLC):0.74分(方法A)
1-[6-({1-[4-(ジフルオロメチル)フェニル]-4-メチル-1H-1,2,3-トリアゾール-5-イル}メトキシ)ピリダジン-3-イル]-1H-イミダゾール-4-カルボン酸
ESI-MS:428[M+H]+
Rt(HPLC):0.82分(方法A)
{1-[6-({1-[4-(ジフルオロメチル)フェニル]-4-メチル-1H-1,2,3-トリアゾール-5-イル}メトキシ)ピリダジン-3-イル]-1H-イミダゾール-4-イル}メタノール
ESI-MS:414[M+H]+
Rt(HPLC):0.73分(方法A)
2-{1-[6-({1-[4-(ジフルオロメチル)フェニル]-4-メチル-1H-1,2,3-トリアゾール-5-イル}メトキシ)ピリダジン-3-イル]-1H-イミダゾール-4-イル}プロパン-2-オール
ESI-MS:442[M+H]+
Rt(HPLC):0.75分(方法A)
アッセイA:ヒトGABA A α 5 β 3 γ 2s 受容体を発現するHEK細胞へ結合する 3 H-フルマゼニル( 3 H-Ro 15-1788)のインビトロ阻害
ベンゾジアゼピンモジュレーターユニットは、アンタゴニストである3H-フルマゼニルで選択的に標識され得る。
組み換えヒトGABAAα5β3γ2s受容体(プラスミドH46/E9/B10)を安定に発現するHEK-293細胞株をT175ポリスチレンフラスコまたはローラーボトル(1700cm2、Fisher Scientific CCI-431191)に播種し、10% ウシ胎児血清および次の抗生物質:ハイグロマイシンB(50pg/ml;γ2サブユニット)またはG418(0.5mg/ml;α5サブユニット)の一方または両方を添加したGlutaMAXTMを含むダルベッコ改変イーグル培地(DMEM)中で培養(37℃、5% CO~)する。
実験当日に、細胞膜調製物を解凍し、27,000×gで10分間、2℃で遠心分離する。Ultra-Turraxホモジナイザーを用いて、ペレットを15mLのTris-クエン酸緩衝液中でアッセイあたり15~50pgタンパク質まで再懸濁し、その後結合アッセイに使用する。
1)ブランデルセルハーベスターを用いてワットマンGF/Cガラス繊維ろ紙上でろ過し、1mLの氷冷した緩衝液で5回洗浄する、または2)トムテックセルハーベスターを用いてユニフィルターGF/Cガラス繊維ろ過プレート上でろ過し、約5mLの氷冷した緩衝液で洗浄する。
1)分離大型フィルターに対してTri-GarbTM カウンター(PerkinElmer Life and Analytical Sciences)、または
2)96ウェルろ過プレートに対してTopcountTM カウンター(PerkinElmer Life and Analytical Sciences)。
特異的結合は、全結合から非特異的結合を減算したものである。
特異的結合の25~75%阻害を、IC50(3H-フルマゼニルの特異的結合を50%まで阻害する試験化合物の濃度(μM))の計算前に得なければならない。
に基づいて決定される。スクリーニングの目的のために、nを1に設定する。IC50値は、カーブフィッティングプログラム、GraphPad Prismを用いて、非線形回帰法により濃度応答曲線から計算される。
を用いて、IC50値から計算され得る。
式(I)の化合物の調節効果は、二電極電圧クランプ(TEVC)技術を用いて、卵母細胞における電気生理学的記録により決定される。卵母細胞に3:1:3の比ヒトGABAA受容体サブユニットα5、β2およびγ2についてのcRNAを注入し、調節効果を、GABA対照と称される準最大EC5-20GABA濃度(0.5μM)との併用により評価する。標準として、化合物は、最も低い濃度から出発して、各卵母細胞において5つの濃度(3.16μM、0.316μM、0.0316μM、0.00316μMおよび0.000316μM)で試験される。バックグラウンド除去されたピーク電流振幅は、それぞれのGABA対照電流に対して正規化され、%変化に変換され、増加する化合物濃度の関数として+/- S.E.M.で示される。プロットされたデータ点は、非線形回帰を用いて実験的なヒルの式に一致させる。最大効果(底部)および効能(Log EC50)についての95%信頼区間は、この一致方法に由来する。
MDCK-MDR1細胞単一層を通過する化合物の見掛けの透過係数は、頂側膜-基底膜(AB)および基底膜-頂側膜(BA)運搬方向において測定される(pH7.4、37℃)。AB透過性(PEAB)は血液からの35の脳への薬物吸収を表し、BA透過性(PEBA)は脳から血液へ戻る薬物排出を表し、これらは受動透過性ならびにMDCK-MDR1細胞上で、ヒトMDR1P-gpにより主に過剰発現される排出および取り込み輸送体により介在される能動輸送機構の両方を介する。AB透過性をヒトにおける既知のインビトロ透過性および経口吸収を有する参照化合物のAB透過性と比較することにより、化合物を透過/吸収クラスに割り当てる。両輸送方向における同一または類似の透過性は、受動的透過性を示し、ベクトル透過性はさらなる能動的輸送メカニズムを示す。PEABより高いPEBAは、MDR1P-gpにより介在される能動的排出の関与を示す。能動的輸送は、濃度依存的に飽和性である。
これらのデータは、本発明の化合物は、優れた脳浸透特性と脳コンパートメントからの低い排出比を有することを示す。
本発明による化合物の代謝安定性は、次のとおりに試験され得る。
Claims (11)
- 式(I)
R1は、
場合により、C1-5-アルキル-、C1-5-アルキル-O-、C1-5-アルキル-C(O)-、C1-5-アルキル-O-C(O)-、H(O)C-、HOOC-、C3-6-シクロアルキル-、(R3)2N-、(R3)2N-C1-5-アルキル-、(R3)3N+-C1-5-アルキル-、(R3)2N-C(O)-、NC-、HO-、オキソ、C1-5-アルキル-S(O)-、C1-5-アルキル-S(O)2-、ハロゲンおよびイミダゾリルから成る群から独立して選択される1~3個の置換基で置換されていてよいヘテロアリール基であって、ここで前記C1-5-アルキル-、C1-5-アルキル-O-、C1-5-アルキル-C(O)-、C1-5-アルキル-O-C(O)-、C3-6-シクロアルキル-、(R3)2N-、(R3)2N-C1-5-アルキル-、(R3)3N+-C1-5-アルキル-、(R3)2N-C(O)-、C1-5-アルキル-S(O)-、C1-5-アルキル-S(O)2-およびイミダゾリル基は、場合により、オキソ、ハロゲン、NC-およびHO-から成る群から独立して選択される1~5個の置換基で置換されていてよく、かつここで、
前記ヘテロアリール基は、N、OまたはS(O)r(式中、r=0、1または2)から選択される1~3個のヘテロ原子を含む5~10個の環原子から成る単環式または二環式環系であって、前記ヘテロ原子の少なくとも1個が芳香環の一部である、ヘテロアリール基
から成るR1a基から選択され;
R2は、
H-、ハロゲン、ならびにハロゲン、NC-およびHO-から成る群から互いに独立して選択される1~7個の置換基で場合により置換されていてよいC1-3-アルキル-から成るR2a基から選択され;
R3は、
H-、ならびにハロゲン、NC-およびHO-から成る群から互いに独立して選択される1~7個の置換基で場合により置換されていてよいC1-3-アルキル-から成るR3a基から選択される〕
の化合物およびその塩。 - R1が、NおよびOから選択される1~3個のヘテロ原子を含む、5個または6個の環原子から成る芳香族単環式環であって、ここで前記芳香族単環式環は、場合により、C1-5-アルキル-、C1-5-アルキル-O-、C1-5-アルキル-C(O)-、C1-5-アルキル-O-C(O)-、H(O)C-、HOOC-、C3-6-シクロアルキル-、(R3)2N-、(R3)2N-C1-5-アルキル-、(R3)2N-C(O)-、NC-、HO-、オキソ、C1-5-アルキル-S(O)-、C1-5-アルキル-S(O)2-、ハロゲンおよびイミダゾリルから成る群から独立して選択される1~3個の置換基で置換されていてよく、ここで前記C1-5-アルキル-、C1-5-アルキル-O-、C1-5-アルキル-C(O)-、C1-5-アルキル-O-C(O)-、C3-6-シクロアルキル-、(R3)2N-、(R3)2N-C1-5-アルキル-、(R3)2N-C(O)-、C1-5-アルキル-S(O)-、C1-5-アルキル-S(O)2-およびイミダゾリル基は、場合により、オキソ、ハロゲン、NC-およびHO-から成る群から独立して選択される1~5個の置換基で置換されていてよいものである芳香族単環式環から成るR1b基から選択される、請求項1に記載の化合物または塩。
- R1が、N、Oから選択される1~3個のヘテロ原子を含む、5~6個の環原子から成る芳香族単環式環であって、ここで前記芳香族単環式環系は、場合により、C1-5-アルキル-、C1-5-アルキル-O-、C3-6-シクロアルキル-、(R3)2N-C(O)-、NC-およびハロゲンから成る群から独立して選択される1~3個の置換基で置換されていてよく、ここで前記C1-5-アルキル-、C1-5-アルキル-O-、C3-6-シクロアルキル-および(R3)2N-C(O)-基は、場合により、ハロゲンおよびNC-から成る群から独立して選択される1~5個の置換基で置換されていてよいものである芳香族単環式環から成るR1c基から選択される、請求項1に記載の化合物または塩。
- R2が、場合により、ハロゲン、NC-およびHO-から成る群から互いに独立して選択される1~7個の置換基で置換されていてよいC1-3-アルキル-基から成るR2b基から選択される、請求項1~4のいずれか一項に記載の化合物または塩。
- R3が、H-およびH3C-から成るR3bから選択される、請求項1~4のいずれか一項に記載の化合物または塩。
- 請求項7に記載の化合物の薬学的に許容される塩。
- 1以上の薬学的に許容される担体とともに請求項1~7のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩を含む、医薬組成物。
- 急性神経障害、慢性神経障害、認知障害、アルツハイマー病、記憶欠損、統合失調症、統合失調症に関連する陽性、陰性および/または認知症状、統合失調症に関連する認知機能障害、双極性障害、自閉症、ダウン症候群、I型神経線維腫症、術後認知低下、睡眠障害、概日リズム障害、筋萎縮性側索硬化症、AIDSにより引き起こされる認知症、精神病性障害、物質誘発性精神病性障害、不安障害、全般性不安障害、パニック障害、妄想性傷害、強迫性障害、急性ストレス障害、薬物依存症、運動障害、パーキンソン病、下肢静止不能症候群、認知欠損障害、多発梗塞性認知症、気分障害、うつ病、大うつ病性障害、神経精神状態、精神病、注意欠陥多動性障害、神経障害性疼痛、卒中、注意障害、摂食障害、食欲不振、拒食症、カヘキシー、体重減少、筋委縮、疼痛状態、慢性疼痛、侵害受容性疼痛、術後疼痛、変形性関節症疼痛、関節リウマチ疼痛、筋骨格痛、熱傷痛、眼痛、炎症による疼痛、骨折による疼痛、痛覚過敏、神経障害性疼痛、ヘルペス関連性疼痛、HIV関連性神経障害性疼痛、外傷性神経傷害、外傷性脳障害後の回復、卒中後疼痛、虚血後疼痛、線維筋痛症、慢性頭痛、片頭痛、緊張性頭痛、糖尿病性神経障害性疼痛、幻肢痛、内臓痛および皮膚痛の予防または処置に使用するための、請求項9に記載の医薬組成物。
- 認知障害、術後認知低下、アルツハイマー病、統合失調症、統合失調症に関連する陽性、陰性および/または認知症状、統合失調症に関連する認知機能障害、ダウン症候群に関連する認知障害、自閉症に関連する認知障害、I型神経線維腫症に関連する認知障害または卒中後の認知障害の予防または処置において使用するための、請求項9に記載の医薬組成物。
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