JP2013543852A - トリアゾール誘導体及びその神経障害に対する使用 - Google Patents

トリアゾール誘導体及びその神経障害に対する使用 Download PDF

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Abstract

本発明は、式（Ｉ）（式中、Ａ、Ｘ、Ｙ、Ｚ、Ｒ１、Ｒ２及びＲ３は、本明細書に記載の通りである）で表される新規トリアゾール化合物、ならびにその薬学的に許容しうる塩及びエステルに関する。本発明の活性化合物は、ＧＡＢＡ Ａα５受容体に対する親和性及び選択性を有する。更に、本発明は、式（Ｉ）で表される化合物の製造、それを含む医薬組成物、及びその医薬としての使用に関する。

Description

本発明は、ＧＡＢＡ Ａα５受容体に対する親和性及び選択性を有するトリアゾール化合物、その製造、それを含む医薬組成物、及びその医薬としての使用に関する。
本発明は、式（Ｉ）：
Figure 2013543852
（式中、Ａ、Ｘ、Ｙ、Ｚ、Ｒ１、Ｒ２及びＲ３は、下記及び特許請求の範囲に記載の通りである）で表される化合物、ならびにその薬学的に許容しうる塩及びエステルに関する。
主な抑制性神経伝達物質であるγ−アミノ酪酸（ＧＡＢＡ）の受容体は、以下の２つの主な分類に分類される：（１）リガンド開口型イオンチャネルスーパーファミリーのメンバーであるＧＡＢＡ Ａ受容体及び（２）Ｇタンパク質連結型受容体ファミリーのメンバーであるＧＡＢＡ Ｂ受容体。膜結合型ヘテロ五量体タンパク質ポリマーであるＧＡＢＡ Ａ受容体複合体は、主にα、β、及びγサブユニットで構成されている。現在、ＧＡＢＡ Ａ受容体のサブユニットが合計２１個クローニングされ、配列決定されている。哺乳類の脳細胞から得られるネイティブなＧＡＢＡ Ａ受容体の生化学的機能、電気生理学的機能、及び薬理学的機能を最もよく模倣する組換えＧＡＢＡ Ａ受容体を構築するためには、３種のサブユニット（α、β、及びγ）が必要である。αサブユニットとγサブユニットとの間にベンゾジアゼピン結合部位が存在するという強力な証拠が存在する。組換えＧＡＢＡ Ａ受容体の中でも、α１β２γ２は、従来のＩ型ベンゾジアゼピン受容体（ＢｚＲ）サブタイプの多くの作用を模倣するが、一方、α２β２γ２、α３β２γ２、及びα５β２γ２イオンチャネルは、II型ＢｚＲと呼ばれる（R.M. McKernan, P.J. Whiting, in Recombinant Cell Surface Receptors: Focal Point for Therapeutic Intervention, M.J. Browne (Ed.) (1997) Chapter 8:155-173, R.G. Landes Co., Austin, TX）。
ベンゾジアゼピン受容体逆作動物質（インバースアゴニスト）であるβ−ＣＣＭは、モーリスの水迷路において空間学習を高めることが、McNamara and Skelton(Psychobiology, 1993, 21:101-108）により示されている。しかし、β−ＣＣＭ及び他の従来のベンゾジアゼピン受容体逆作動物質は、痙攣誘発剤又は痙攣剤であるので、ヒトにおいて認知改善剤として使用することはできない。更に、これら化合物は、ＧＡＢＡ Ａ受容体サブユニット内では非選択的であるが、ＧＡＢＡ Ａα１及び／又はα２及び／又はα３受容体の結合部位において比較的活性の低いＧＡＢＡ Ａα５受容体の部分逆作動物質又は完全逆作動物質を用いて、痙攣誘発活性が低いか又は痙攣誘発活性を有しない、認知改善に有用な薬剤を提供することができる。また、ＧＡＢＡ Ａα１及び／又はα２及び／又はα３受容体の結合部位において活性を有しない訳ではないが、α５含有サブユニットに対して機能的に選択的であるＧＡＢＡ Ａα５逆作動物質を用いることも可能である。しかし、ＧＡＢＡ Ａα５サブユニットに対して選択的であり、そしてＧＡＢＡ Ａα１、α２、及びα３受容体の結合部位において比較的活性の低い逆作動物質が好ましい。
ＧＡＢＡ Ａα５サブユニットと中枢神経系の様々な疾患の処置との関係を立証する文献が刊行されている（Neuroscience Letts. (2005) 381:108-13, Neuropsychobiology (2001) 43(3):141-44, Amer. J. Med. Genetics (2004) 131B:51-9, Autism (2007) 11(2):135-47, Investigacion Clinica (2007) 48:529-41, Nature Neuroscience (2007) 10:411-13, Neuroscience Letts. (2008) 433: 22-7, Cell (2008) 135:549-60）。
本発明の目的は、式Ｉで表される化合物ならびにその薬学的に許容しうる塩及びエステル、上記化合物の調製、それを含有する医薬及びその製造、ならびにＧＡＢＡ Ａα５受容体に関連する疾患の処置又は予防における上記化合物の使用である。本発明の化合物は、好ましくは、ＧＡＢＡ Ａα５の逆作動物質である。
本発明の化合物、ならびにその薬学的に許容しうる塩及びエステルは、ＧＡＢＡ Ａα５受容体に対して高い親和性及び選択性を有し、そして、認知改善剤として、あるいは急性及び／又は慢性の神経障害、認知障害、アルツハイマー病、記憶欠損、統合失調症、統合失調症に関連する陽性、陰性及び／又は認知性の症状、双極性障害、自閉症、ダウン症候群、神経繊維腫症Ｉ型、睡眠障害、概日リズム障害、筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ）、ＡＩＤＳによって引き起こされる痴呆、精神病性障害、物質誘発性精神病性障害、不安障害、全般性不安障害、パニック障害、妄想性障害、強迫性障害、急性ストレス障害、薬物依存、運動障害、パーキンソン病、不穏下肢症候群、認知不足障害、多発梗塞性痴呆、気分障害、鬱病、精神神経性症状、精神病、注意欠陥多動障害、神経因性疼痛、卒中及び注意障害の処置又は予防のために、単独で又は他の医薬と組み合わせて用いてよい。
特に明記しない限り、本明細書において使用される全ての技術用語及び科学用語は、本発明が属する分野の当業者によって一般に理解されるのと同じ意味を有する。本明細書において記載されるものに類似しているか又は等価である任意の方法及び材料を、本発明の実施又は試験において使用することができるが、好適な方法及び材料を以下に記載する。
特に指定しない限り、本願で用いる命名法は、ＩＵＰＡＣの体系的命名法に基づく。
特に指示しない限り、本明細書における構造中の炭素、酸素、硫黄、又は窒素の原子に出現する任意の空の結合価（open valency）は、水素原子の存在を示す。
本明細書に記載する定義は、対象となる用語が単独で使用されるか組み合わせて使用されるかに関係なく適用される。本明細書に記載する定義は、例えば「ヘテロシクロアルキル−アリール」、「ハロアルキル−ヘテロアリール」、「アリール−アルキル−ヘテロシクロアルキル」又は「アルコキシ−アルキル」等の化学的に関連する組み合わせを形成するために付加してもよいと考えられる。組合せの最後のメンバーは、逆の順序で前記組合せの他のメンバーによって置換されるラジカルである。
置換基の数を示す場合、用語「１以上の」は、１つの置換基から可能な限り最大数の置換基までの範囲を指す、すなわち、１つの水素の置換から最大全ての水素が置換基により置換される。
用語「任意の」又は「場合により」は、その後に記載される事象又は状況が生じる可能性はあるが、生じる必要はなく、そしてその記載が、前記事象又は状況が生じる場合、及び前記事象又は状況が生じない場合を含むことを意味する。
用語「置換基」は、親分子における水素原子を置換する原子又は原子団を意味する。
用語「置換されている」は、指定された基が１以上の置換基を有していることを意味する。任意の基が複数の置換基を有することができ、そして様々な可能な置換基が提供される場合、前記置換基は、独立して選択され、そして同じ置換基である必要はない。用語「非置換である」は、指定された基が置換基を有しないことを意味する。用語「場合により置換される」は、指定された基が非置換であるか、又は独立して可能な置換基の群から選択される１以上の置換基によって置換されていることを意味する。置換基の数を示す場合、用語「１以上の」は、１つの置換基から可能な限り最大数の置換基までの範囲を意味する、すなわち、１つの水素から最大全ての水素が置換基により置換される。
用語「この発明の化合物」及び「本発明の化合物」は、式（Ｉ）で表される化合物、ならびにその立体異性体、互変異性体、溶媒和物及び塩（例えば、薬学的に許容しうる塩）を指す。
用語「薬学的に許容しうるエステル」は、カルボキシ基がエステルに変換されている本発明の化合物の誘導体を意味する。アルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシ−アルキル、アミノ−アルキル、シクロアルキル−アルキル、ヘテロシクロアルキル−アルキル、ヘテロアリール−アルキル及びアリル−アルキルエステルは、適切なエステルの例である。用語「薬学的に許容しうるエステル」は、更に、ヒドロキシ基が、硝酸、硫酸、リン酸、クエン酸、ギ酸、マレイン酸、酢酸、コハク酸、酒石酸、メタンスルホン酸、又はｐ−トルエンスルホン酸等の無機酸又は有機酸を用いて対応するエステルに変換されており、そして、生体に対して無毒である本発明の化合物の誘導体を含む。
用語「薬学的に許容しうる塩」は、生物学的に又は他の点で不所望ではない塩を意味する。薬学的に許容しうる塩は、酸付加塩及び塩基付加塩の両方を含む。
用語「薬学的に許容しうる酸付加塩」は、塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、炭酸、リン酸等の無機酸、ならびにギ酸、酢酸、プロピオン酸、グリコール酸、グルコン酸、乳酸、ピルビン酸、シュウ酸、リンゴ酸、マレイン酸、マロン酸（maloneic acid）、コハク酸、フマル酸、酒石酸、クエン酸、アスパラギン酸、アスコルビン酸、グルタミン酸、アントラニル酸、安息香酸、桂皮酸、マンデル酸、エンボニン酸、フェニル酢酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、及びサリチル酸（salicyclic acid）等の有機酸の脂肪族、脂環式、芳香族、芳香脂肪族（araliphatic）、複素環式、カルボン酸、及びスルホン酸のクラスから選択される有機酸と共に形成される薬学的に許容しうる塩を意味する。
用語「薬学的に許容しうる塩基付加塩」は、有機塩基又は無機塩基と共に形成される薬学的に許容しうる塩を意味する。許容しうる無機塩基の例は、ナトリウム、カリウム、アンモニウム、カルシウム、マグネシウム、鉄、亜鉛、銅、マンガン及びアルミニウムの塩を含む。薬学的に許容しうる有機非毒性塩基に由来する塩は、一級、二級、及び三級のアミン、天然に存在する置換アミンを含む置換アミン、環状アミン、ならびにイソプロピルアミン、トリメチルアミン、ジエチルアミン、トリエチルアミン、トリプロピルアミン、エタノールアミン、２−ジエチルアミノエタノール、トリメタミン、ジシクロヘキシルアミン、リシン、アルギニン、ヒスチジン、カフェイン、プロカイン、ヒドラバミン、コリン、ベタイン、エチレンジアミン、グルコサミン、メチルグルカミン、テオブロミン、プリン、ピペリジン、ピペリジン、Ｎ−エチルピペリジン及びポリアミン樹脂等の塩基性イオン交換樹脂を含む。
用語「溶媒和物」は、結晶格子に組み込まれた化学量的量又は非化学量論的量の溶媒を有する結晶形を意味する。組み込まれた溶媒が水である場合、形成される溶媒和物は水和物である。組み込まれた溶媒がアルコールである場合、形成される溶媒和物はアルコラートである。
用語「立体異性体」は、同一の分子結合性及び結合多重性を有するが、空間におけるその原子の配置が異なる化合物を意味する。
用語「ハロ」、「ハロゲン」及び「ハロゲン化物」は、本明細書において互換的に使用され、そして、フルオロ、クロロ、ブロモ又はヨードを意味する。ハロの具体例は、フルオロ及びクロロである。
用語「アルキル」は、１〜１２個の炭素原子、具体的には１〜７個の炭素原子、より具体的には１〜４個の炭素原子を有する一価の直鎖状又は分子状の飽和炭化水素基を意味し、例えば、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル又はｔｅｒｔ−ブチルである。アルキルの具体例は、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル及びｔｅｒｔ−ブチル、特にメチル及びイソプロピルである。
用語「アルコキシ」は、式−Ｏ−Ｒ’（式中、Ｒ’はアルキル基である）で表される基を意味する。アルコキシ部分の例は、メトキシ、エトキシ、イソプロポキシ及びｔｅｒｔ−ブトキシを含む。アルコキシの具体例は、メトキシ及びエトキシルを含む。
用語「ハロアルキル」は、同一であるか又は異なるハロゲン原子、特にフルオロ原子によってアルキル基の水素原子の少なくとも１つが置換されているアルキル基を意味する。ハロアルキルの例は、モノフルオロ−、ジフルオロ−又はトリフルオロ−メチル、−エチル、又は−プロピル、例えば３，３，３−トリフルオロプロピル、２−フルオロエチル、２，２，２−トリフルオロエチル、フルオロメチル、又はトリフルオロメチルを含む。用語「ペルハロアルキル」は、アルキル基の全ての水素原子が、同一であるか又は異なるハロゲン原子によって置換されているアルキル基を意味する。
用語「ヒドロキシアルキル」は、アルキル基の水素原子の少なくとも１つがヒドロキシ基によって置換されているアルキル基を意味する。ヒドロキシアルキルの例は、ヒドロキシメチル、２．ヒドロキシエチル、２．ヒドロキシプロピル、３．ヒドロキシプロピル、１−（ヒドロキシメチル）−２−メチルプロピル、２．ヒドロキシブチル、３．ヒドロキシブチル、４．ヒドロキシブチル、２，３．ジヒドロキシプロピル、２−ヒドロキシ−１−ヒドロキシメチルエチル、２，３．ジヒドロキシブチル、３，４．ジヒドロキシブチル、又は２（ヒドロキシメチル）−３．ヒドロキシプロピルを含む。ヒドロキシアルキルの具体例は、ヒドロキシ−エチル及びヒドロキシ−ｔｅｒｔ−ブチル、特にヒドロキシ−ｔｅｒｔ−ブチルである。
用語「ハロヒドロキシアルキル」は、アルキル基の水素原子の少なくとも１つがハロ基によって置換されており、そして、アルキル基の水素原子の少なくとも１つが更にヒドロキシ基によって置換されているアルキル基を意味する。ヒドロキシアルキルの例は、３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−プロピルを含む。
用語「シクロアルキル」は、３〜１０個の環炭素原子を有する一価の飽和している単環式又は二環式の炭化水素基、特に、３〜８個の環炭素原子を有する一価飽和単環式炭化水素基を意味する。二環式とは、２つの炭素原子を共有する２つの飽和炭素環からなることを意味する、すなわち、２つの環を分離する架橋は、単結合又は１つもしくは２つの炭素原子の鎖のいずれかである。具体的なシクロアルキル基は、単環式である。単環式シクロアルキルの例は、シクロプロピル、シクロブタニル、シクロペンチル、シクロヘキシル又はシクロヘプチルである。二環式シクロアルキルの例は、ビシクロ［２．２．１］ヘプタニル、ビシクロ［２．２．２］オクタニル又はアダマンタニルである。シクロアルキルの具体例は、シクロプロピルを含む。
用語「シクロアルキルアルキル」は、アルキル基の水素原子の少なくとも１つがシクロアルキル基によって置換されているアルキル基を意味する。シクロアルキルアルキルの例は、シクロプロピルメチル、シクロプロピルエチル、シクロブチルプロピル及びシクロペンチルブチルを含む。シクロアルキルの具体例は、シクロプロピルメチルを含む。
用語「ヘテロシクロアルキル」は、Ｎ、Ｏ、及びＳから選択される１個、２個、又は３個のヘテロ原子を含み、残りの環原子は炭素である、４〜９個の環原子を有する一価の飽和又は部分的に不飽和の単環式又は二環式の環系を意味する。二環式とは、２つの環原子を共有する２つの環からなることを意味する、すなわち、２つの環を分離する架橋は、単結合又は１つもしくは２つの環原子の鎖のいずれかである。単環式飽和ヘテロシクロアルキルの例は、アゼチジニル、ピロリジニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロ−チエニル、ピラゾリジニル、イミダゾリジニル、オキサゾリジニル、イソキサゾリジニル、チアゾリジニル、ピペリジニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロチオピラニル、ピペラジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、１，１−ジオキソ−チオモルホリン−４−イル、アゼパニル、ジアゼパニル、ホモピペラジニル又はオキサゼパニルである。二環式飽和ヘテロシクロアルキルの例は、８−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクチル、キヌクリジニル、８−オキサ−３−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクチル、９−アザ−ビシクロ［３．３．１］ノニル、３−オキサ−９−アザ−ビシクロ［３．３．１］ノニル、又は３−チア−９−アザ−ビシクロ［３．３．１］ノニルである。部分的に不飽和のヘテロシクロアルキルの例は、ジヒドロフラニル、イミダゾリニル、ジヒドロ−オキサゾリル、テトラヒドロ−ピリジニル、又はジヒドロピラニルである。ヘテロシクロアルキルの具体例は、オキセタニル、メチルによって置換されているオキセタニル、テトラヒドロ−１，６−チオフェニル、１，１−ジオキソ−テトラヒドロ−１，６−チオフェニル、テトラヒドロ−ピラニル、モルホリニル、チオモルホリニル、ジオキソ−チオモルホリニル、及び２−オキサ−６−アザスピロ［３．３］ヘプタニルを含む。ヘテロシクロアルキルの具体例は、メチルによって置換されているオキセタニル、テトラヒドロ−ピラニル及びモルホリニルを含む。
用語「アリール」は、６〜１０個の炭素環原子を含む一価の芳香族の炭素環式の単環式又は二環式の環系を意味する。アリール部分の例は、フェニル及びナフチルを含む。アリールの具体例は、フェニルを含む。
用語「アリールオキシ」は、式−Ｏ−Ｒ’（式中、Ｒ’はアリールである）で表される基を意味する。アリールオキシの例は、フェノキシである。
用語「ヘテロアリール」は、Ｎ、Ｏ、及びＳから選択される１個、２個、３個又は４個のヘテロ原子を含み、残りの環原子は炭素である、５〜１２個の環原子の一価の芳香族の複素環式の単環式又は二環式の環系を意味する。ヘテロアリール部分の例は、ピロリル、フラニル、チエニル、イミダゾリル、オキサゾリル、チアゾリル、トリアゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、テトラゾリル、ピリジニル、ピラジニル、ピラゾリル、ピリダジニル、ピリミジニル、トリアジニル、アゼピニル、ジアゼピニル、イソオキサゾリル、ベンゾフラニル、イソチアゾリル、ベンゾチエニル、インドリル、イソインドリル、イソベンゾフラニル、ベンズイミダゾリル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾイソオキサゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾイソチアゾリル、ベンゾオキサジアゾリル、ベンゾチアジアゾリル、ベンゾトリアゾリル、プリニル、キノリニル、イソキノリニル、キナゾリニル、キノキサリニル、カルバゾリル又はアクリジニルを含む。ヘテロアリールの具体例は、ピリジニルを含む。
用語「アルキレン」は、１〜７個の炭素原子を有する直鎖状の飽和二価炭化水素基又は３〜７個の炭素原子を有する二価の分枝状の飽和二価炭化水素基を意味する。アルキレン基の例は、メチレン、エチレン、プロピレン、２−メチルプロピレン、ブチレン、２−エチルブチレン、ペンチレン、ヘキシレンを含む。アルキレンの具体例は、メチレンを含む。
用語「アミノ」は、式−ＮＲ’Ｒ''（式中、Ｒ’及びＲ''は、独立して、水素、アルキル、アルコキシ、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール又はヘテロアリールである）で表される基を意味する。あるいは、Ｒ’及びＲ''は、これらが結合している窒素と共に、ヘテロシクロアルキルを形成してもよい。用語「一級アミノ」は、Ｒ’及びＲ''の両方が水素である基を意味する。用語「二級アミノ」は、Ｒ’が水素であり、そして、Ｒ''が水素ではない基を意味する。用語「三級アミノ」は、Ｒ’及びＲ''の両方が水素ではない基を意味する。具体的な二級アミン及び三級アミンは、メチルアミン、エチルアミン、プロピルアミン、イソプロピルアミン、フェニルアミン、ベンジルアミン、ジメチルアミン、ジエチルアミン、ジプロピルアミン及びジイソプロピルアミンである。アミノの具体例は、ジメチルアミンを含む。
用語「医薬品活性成分」（又は「ＡＰＩ」）は、特定の生物活性を有する医薬組成物中の化合物を意味する。
用語「薬学的に許容しうる」は、一般に安全であり、無毒であり、生物学的にも他の点でも不所望ではなく、そして、獣医学的使用及びヒトの薬学的使用のために許容しうる医薬組成物の調製において有用である材料の性質を意味する。
用語「薬学的に許容しうる賦形剤」は、医薬品の製剤化に使用される崩壊剤、結合剤、充填剤、溶媒、バッファ、等張化剤、安定剤、酸化防止剤、界面活性剤又は滑沢剤等の、治療活性を有さず、そして無毒である任意の成分を意味する。
用語「医薬組成物」（又は「組成物」）は、それを必要としている哺乳類、例えばヒトに投与される、薬学的に許容しうる賦形剤と共に治療上有効な量の医薬品活性成分を含む混合物又は溶液を意味する。
用語「阻害定数」（Ｋｉ）は、受容体に対する特定の阻害剤の絶対的な結合親和性を意味する。Ｋｉは、競合結合分析を使用して測定され、そして、競合するリガンド（例えば、放射リガンド）が存在しない場合、前記特定の阻害剤が受容体の５０％を占める濃度に等しい。Ｋｉ値は、対数的にｐＫｉ値（−ｌｏｇ Ｋｉ）に変換することができ、より高い値が指数関数的により大きな効力を有することを示す。
用語「治療上有効な量」は、被験体に投与されたとき、（ｉ）特定の疾患、状態又は障害を処置又は予防するか、（ii）特定の疾患、状態又は障害の１以上の症状を減弱、寛解、又は消失させるか、あるいは（iii）本明細書に記載する特定の疾患、状態又は障害の１以上の症状の発症を防ぐか又は遅らせる、本発明の化合物の量を意味する。治療上有効な量は、化合物、治療される病状、重篤度又は治療される疾患、被験者の年齢及び相対的な健康、投与の経路及び形態、主治医又は獣医師の判断、ならびに他の要因に応じて変化する。
病状を「処置する」又は「処置」という用語は、（１）前記病状を予防する、すなわち、前記病状に罹患しているか又は罹患しやすい可能性がある被験体において前記病状の臨床症状を発現させない、（２）前記病状を阻害する、すなわち、前記病状又はその臨床症状の発現を防ぐ、あるいは（３）前記病状を緩和する、すなわち、前記病状又はその臨床症状を一時的に又は永続的に後退させることを含む。
用語「被験体」は、脊椎動物を意味する。特定の実施形態では、脊椎動物は哺乳類である。哺乳類は、ヒト、チンパンジー及び他の類人猿等の非ヒト霊長類、ならびにサル種；ウシ、ウマ、ヒツジ、ヤギ及びブタ等の家畜；ウサギ、イヌ及びネコ等のペット；ラット、マウス及びモルモット等のげっ歯類を含む実験動物を含む。特定の実施形態では、哺乳類はヒトである。用語「被験体」は、特定の年齢又は性別を意味するものではない。
発明の詳細な説明
具体的には、本発明は、式（Ｉ）：
Figure 2013543852
（式中、
Ａは、−ＣＨ２−Ｏ−、−ＣＨ＝ＣＨ−、又は−Ｃ≡Ｃ−であり；
Ｘは、Ｎ又はＣＨであり；
Ｙは、Ｎ又はＣＲ９であり；
Ｚは、Ｎ又はＣＲ１０であり；
Ｒ１、Ｒ２は、アルキル、場合により１つのハロによって置換されているアリール、又は場合により１つのハロによって置換されているヘテロアリールであり、Ｒ１及びＲ２のうちの１つは、アルキルであり；
Ｒ３は、ハロ、シアノ、ハロアルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｒ４、又は−Ｃ（Ｏ）ＮＲ５Ｒ６であり；
Ｒ４は、Ｈ、ヒドロキシ、アルコキシ又はアリールオキシであり；
Ｒ５は、Ｈ、アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、ハロヒドロキシアルキル、−（ＣＨ２）ｎ−シクロアルキル、−（ＣＨ２）ｎ−ヘテロシクロアルキル、又は−（ＣＨ２）ｎ−ＮＲ７Ｒ８であり、前記シクロアルキル及び前記ヘテロシクロアルキルは、場合により１以上のハロ、アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシ、又はオキソによって置換されており；
Ｒ６は、Ｈ、アルキルであるか、又はＲ９もしくはＲ１０と共にアルキレンになるか；
あるいは、Ｒ５及びＲ６は、これらが結合している窒素と共に、場合により１以上のオキソによって置換されているヘテロシクロアルキルを形成し；
Ｒ７、Ｒ８は、独立して、Ｈ、アルキル又はアリールであり；
Ｒ９、Ｒ１０は、Ｈであるか、又はＲ９、Ｒ１０のうちの１つが、Ｒ６と共にアルキレンになり；
ｎは、０〜６の整数である）
で表される化合物、ならびにその薬学的に許容しうる塩及びエステルに関する。
本発明の特定の実施形態は、式（Ｉ）で表される化合物、ならびにその薬学的に許容しうる塩及びその薬学的に許容しうるエステルである。
本発明の具体的な実施形態は、式（Ｉ）：
（式中、
Ａは、−ＣＨ２−Ｏ−、−ＣＨ＝ＣＨ−、又は−Ｃ≡Ｃ−であり；
Ｘは、Ｎ又はＣＨであり；
Ｙは、Ｎ又はＣＲ９であり；
Ｚは、Ｎ又はＣＲ１０であり；
Ｒ１、Ｒ２は、アルキル、場合により１つのハロによって置換されているアリール、又は場合により１つのハロによって置換されているヘテロアリールであり、Ｒ１又はＲ２のうちの１つは、アルキルであり；
Ｒ３は、ハロ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ４、又は−Ｃ（Ｏ）ＮＲ５Ｒ６であり；
Ｒ４は、アルコキシであり；
Ｒ５は、アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、ハロヒドロキシアルキル、−（ＣＨ２）ｎ−シクロアルキル、−（ＣＨ２）ｎ−ヘテロシクロアルキル、又は−（ＣＨ２）ｎ−ＮＲ７Ｒ８であり、前記ヘテロシクロアルキルは、場合により１つ又は２つのアルキル又はオキソによって置換されており；
Ｒ６は、Ｈであるか、又はＲ９もしくはＲ１０と共にアルキレンになるか；
あるいは、Ｒ５及びＲ６は、これらが結合している窒素と共に、場合により１つ又は２つのオキソによって置換されているヘテロシクロアルキルを形成し；
Ｒ７、Ｒ８は、独立してアルキルであり；
Ｒ９、Ｒ１０は、Ｈであるか、又はＲ９、Ｒ１０のうちの１つが、Ｒ６と共にアルキレンになり；
ｎは、０〜１の整数である）
で表される化合物、ならびにその薬学的に許容しうる塩及びエステルに関する。
更に、本明細書に開示される特定の残基Ａ、Ｘ、Ｙ、Ｚ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、又はＲ１０に関する全ての実施形態は、本明細書に開示される別の残基Ａ、Ｘ、Ｙ、Ｚ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、又はＲ１０に関する任意の他の実施形態と組み合わせてもよいことを理解されたい。
本発明の特定の実施形態では、Ａは、炭素原子を介してトリアゾール環に結合する。
本発明の特定の実施形態では、Ａは、−ＣＨ２−Ｏ−である。
本発明の特定の実施形態では、Ｘ又はＹのうちの少なくとも１つは、Ｎである。
本発明の特定の実施形態では、ＸはＮであり、ＹはＣＲ９であり、そして、ＺはＣＲ１０であるか；又は、ＸはＣＨであり、ＹはＮであり、そして、ＺはＣＲ１０であるか；又は、ＸはＮであり、ＹはＣＲ９であり、そして、ＺはＮであるか；又は、ＸはＮであり、ＹはＮであり、そして、ＺはＣＲ１０である。
本発明の特定の実施形態では、Ｘ、Ｙ、及びＺは、これらが結合している炭素原子と共に、ピラジニル、ピリダジニル、及びピリジニルから選択されるヘテロアリール、より具体的にはピラジニル及びピリジニルを形成する。
本発明の特定の実施形態は、式（Ia）：
Figure 2013543852
（式中、Ａ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ９及びＲ１０は、上に定義した通りである）
で表される化合物に関する。
本発明の特定の実施形態は、式（Ib）：
Figure 2013543852
（式中、Ａ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３及びＲ１０は、上に定義した通りである）
で表される化合物に関する。
本発明の特定の実施形態は、式（Ic）：
Figure 2013543852
（式中、Ａ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３及びＲ１０は、上に定義した通りである）
で表される化合物に関する。
本発明の特定の実施形態は、式（Id）：
Figure 2013543852
（式中、Ａ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３及びＲ９は、上に定義した通りである）
で表される化合物に関する。
本発明の特定の実施形態は、式（I’）：
Figure 2013543852
（式中、Ｘ、Ｙ、Ｚ、Ｒ１、Ｒ２及びＲ３は、上に定義した通りである）
で表される化合物に関する。
本発明の特定の実施形態は、式（I''）：
Figure 2013543852
（式中、Ｘ、Ｙ、Ｚ、Ｒ１、Ｒ２及びＲ３は、上に定義した通りである）
で表される化合物に関する。
本発明の特定の実施形態は、式（I'''）：
Figure 2013543852
（式中、Ｘ、Ｙ、Ｚ、Ｒ１、Ｒ２及びＲ３は、上に定義した通りである）
で表される化合物に関する。
本発明の特定の実施形態では、Ｒ１及びＲ２のうちの一方は、アルキルであり、そして、他方は、場合により１つのハロによって置換されているアリール又は場合により１つのハロによって置換されているヘテロアリールである。
本発明の特定の実施形態では、Ｒ１及びＲ２のうちの一方は、メチル、エチル、又はブチルであり、そして、他方は、場合により１つのハロによって置換されているフェニル又は場合により１個のハロによって置換されているピリジニルである。
本発明の特定の実施形態では、Ｒ１及びＲ２のうちの一方は、メチルであり、そして、他方は、フェニル、１つのフルオロによって置換されているフェニル、ピリジニル、又は１つのフルオロによって置換されているピリジニルである。
本発明の特定の実施形態では、Ｒ１及びＲ２のうちの一方は、メチルであり、そして、他方は、フェニル、オルト位又はパラ位が１つのフルオロによって置換されているフェニル、ピリジニル、又は１つのフルオロによって置換されているピリジニルである。
本発明の特定の実施形態では、Ｒ１は、アルキルであり；そして、Ｒ２は、アリール又は１つのハロによって置換されているアリールである。
本発明の特定の実施形態では、Ｒ１は、メチルであり；そして、Ｒ２は、フェニル、又は最も具体的にはパラ位が１つのフルオロによって置換されているフェニルである。
本発明の特定の実施形態では、Ｒ１は、メチルであり；そして、Ｒ２は、フェニル、２−フルオロ−フェニル、又は４−フルオロ−フェニルである。
本発明の特定の実施形態では、Ｒ２は、アルキルであり；そして、Ｒ１は、アリール、１つのハロによって置換されているアリール、ヘテロアリール、又は１つのハロによって置換されているヘテロアリールである。
本発明の特定の実施形態では、Ｒ２は、メチルであり；そして、Ｒ１は、フェニル、最も具体的にはパラ位が１つのフルオロによって置換されているフェニル、ピリジニル、又は１つのフルオロによって置換されているピリジニルである。
本発明の特定の実施形態では、Ｒ２は、メチルであり；そして、Ｒ１は、フェニル、２−フルオロ−フェニル、４−フルオロ−フェニル、ピリジン−２−イル、又は５−フルオロ−ピリジン−２−イルである。
本発明の特定の実施形態では、Ｒ３は、ハロ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ４、又は−Ｃ（Ｏ）ＮＲ５Ｒ６である。
本発明の特定の実施形態では、Ｒ３は、Ｃｌ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ４、又は−Ｃ（Ｏ）ＮＲ５Ｒ６である。
本発明の特定の実施形態では、Ｒ３は、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ５Ｒ６である。
本発明の特定の実施形態では、Ｒ３は、−Ｃ（Ｏ）Ｒ４である。
本発明の特定の実施形態では、Ｒ４は、非置換アルコキシ、特にメトキシ又はエトキシルである。
本発明の特定の実施形態では、Ｒ３は、−Ｃ（Ｏ）Ｒ４であり、そして、Ｒ４は、アルコキシである。
本発明の特定の実施形態では、Ｒ５は、アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、ハロヒドロキシアルキル、シクロアルキルアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アルキルによって置換されているヘテロシクロアルキル、又はＮＲ７Ｒ８である。
本発明の特定の実施形態では、Ｒ５は、イソプロピル、トリフルオロ−エチル、ヒドロキシ−エチル、２−ヒドロキシ−１，１−ジメチル−エチル、３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−プロピル、シクロプロピル−メチル、シクロプロピル、メチル−オキセタニル、ジオキソ−テトラヒドロ−チオフェニル、テトラヒドロ−ピラニル、モルホリニル、又はＮ（ＣＨ３）２である。
本発明の特定の実施形態では、Ｒ６は、Ｈである。
本発明の特定の実施形態では、Ｒ５及びＲ６は、これらが結合している窒素と共に、場合により１以上のオキソによって置換されているヘテロシクロアルキルを形成する。
本発明の特定の実施形態では、Ｒ５及びＲ６は、これらが結合している窒素と共に、ジオキソ−チオモルホリニル及び２−オキサ−６−アザスピロ［３．３］ヘプタノ−６−イルを形成する。
本発明の特定の実施形態では、Ｒ７及びＲ８は、両方ともアルキル、特にメチルである。
本発明の特定の実施形態では、Ｒ９は、Ｈである。
本発明の特定の実施形態では、Ｒ１０は、Ｈである。
本発明の特定の実施形態では、Ｒ６は、Ｒ１０と共に、アルキレン、特にメチレンになる。
本発明の特定の実施形態は、個々の化合物として実施例に記載する式（Ｉ）で表される化合物、ならびにその薬学的に許容しうる塩及びその薬学的に許容しうるエステルに関する。更に、下記具体例でみられる置換基は、本発明の別々の特定の実施形態を個々に構成する。
本発明の式（Ｉ）で表される特定の化合物は、以下からなる群より選択される化合物：
Ｎ−イソプロピル−６−（３−メチル−５−フェニル−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−イルメトキシ）−ニコチンアミド；
６−（３−メチル−５−フェニル−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−イルメトキシ）−Ｎ−（テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−ニコチンアミド；
６−（３−メチル−５−フェニル−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−イルメトキシ）−Ｎ−モルホリン−４−イル−ニコチンアミド；
Ｎ−シクロプロピル−６−（３−メチル−５−フェニル−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−イルメトキシ）−ニコチンアミド；
Ｎ−シクロプロピルメチル−６−（３−メチル−５−フェニル−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−イルメトキシ）−ニコチンアミド；
Ｎ−（１，１−ジオキソ−テトラヒドロ−１，６−チオフェン−３−イル）−６−（３−メチル−５−フェニル−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−イルメトキシ）−ニコチンアミド；
６−（３−メチル−５−フェニル−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−イルメトキシ）−Ｎ−（２，２，２−トリフルオロ−エチル）−ニコチンアミド；
Ｎ−（２−ヒドロキシ−エチル）−６−（３−メチル−５−フェニル−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−イルメトキシ）−ニコチンアミド；
６−［５−（４−フルオロ−フェニル）−３−メチル−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−イルメトキシ］−ニコチン酸メチルエステル；
６−［５−（４−フルオロ−フェニル）−３−メチル−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−イルメトキシ］−Ｎ−（テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−ニコチンアミド；
６−［５−（４−フルオロ−フェニル）−３−メチル−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−イルメトキシ］−Ｎ−イソプロピル−ニコチンアミド；
６−［５−（４−フルオロ−フェニル）−３−メチル−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−イルメトキシ］−Ｎ−（２−ヒドロキシ−１，１−ジメチル−エチル）−ニコチンアミド；
６−［５−（４−フルオロ−フェニル）−３−メチル−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−イルメトキシ］−Ｎ−（３−メチル−オキセタン−３−イル）−ニコチンアミド；
６−［５−（４−フルオロ−フェニル）−３−メチル−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−イルメトキシ］−Ｎ−モルホリン−４−イル−ニコチンアミド；
６−［５−（４−フルオロ−フェニル）−３−メチル−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−イルメトキシ］−Ｎ−（３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−プロピル）−ニコチンアミド；
６−［５−（４−フルオロ−フェニル）−３−メチル−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−イルメトキシ］−Ｎ−（２−ヒドロキシ−エチル）−ニコチンアミド；
６−（（４−（４−フルオロフェニル）−１−メチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−５−イル）メトキシ）−２−イソプロピル−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｃ］ピリジン−３（２Ｈ）−オン；
メチル６−（（４−（２−フルオロフェニル）−１−メチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−５−イル）メトキシ）ニコチネート；
６−（（４−（２−フルオロフェニル）−１−メチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−５−イル）メトキシ）−Ｎ−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）ニコチンアミド；
６−（（４−（２−フルオロフェニル）−１−メチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−５−イル）メトキシ）−Ｎ−イソプロピルニコチンアミド；
６−（（４−（２−フルオロフェニル）−１−メチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−５−イル）メトキシ）−Ｎ−（３−メチルオキセタン−３−イル）ニコチンアミド；
（１，１−ジオキソ−１，６−チオモルホリン−４−イル）−｛６−［５−（２−フルオロ−フェニル）−３−メチル−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−イルメトキシ］−ピリジン−３−イル｝−メタノン；
（６−（（４−（２−フルオロフェニル）−１−メチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−５−イル）メトキシ）ピリジン−３−イル）（２−オキサ−６−アザスピロ［３．３］ヘプタン−６−イル）メタノン；
６−（（４−（２−フルオロフェニル）−１−メチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−５−イル）メトキシ）−Ｎ−モルホリノニコチンアミド；
６−（３−メチル−５−ピリジン−２−イル−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−イルメトキシ）−ニコチン酸メチルエステル；
６−（３−メチル−５−ピリジン−２−イル−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−イルメトキシ）−Ｎ−（テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−ニコチンアミド；
Ｎ−イソプロピル−６−（３−メチル−５−ピリジン−２−イル−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−イルメトキシ）−ニコチンアミド；
Ｎ−（２−ヒドロキシ−１，１−ジメチル−エチル）−６−（３−メチル−５−ピリジン−２−イル−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−イルメトキシ）−ニコチンアミド；
Ｎ−（２−ヒドロキシ−エチル）−６−（３−メチル−５−ピリジン−２−イル−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−イルメトキシ）−ニコチンアミド；
Ｎ−（３−メチル−オキセタン−３−イル）−６−（３−メチル−５−ピリジン−２−イル−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−イルメトキシ）−ニコチンアミド；
６−（３−メチル−５−ピリジン−２−イル−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−イルメトキシ）−Ｎ−モルホリン−４−イル−ニコチンアミド；
６−（３−メチル−５−ピリジン−２−イル−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−イルメトキシ）−ニコチン酸Ｎ，Ｎ’−ジメチル−ヒドラジド；
６−（３−メチル−５−ピリジン−２−イル−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−イルメトキシ）−Ｎ−（３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−プロピル）−ニコチンアミド；
６−［５−（５−フルオロ−ピリジン−２−イル）−３−メチル−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−イルメトキシ］−ニコチン酸メチルエステル；
６−［５−（５−フルオロ−ピリジン−２−イル）−３−メチル−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−イルメトキシ］−Ｎ−（テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−ニコチンアミド；
６−［５−（５−フルオロ−ピリジン−２−イル）−３−メチル−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−イルメトキシ］−Ｎ−イソプロピル−ニコチンアミド；
６−［５−（５−フルオロ−ピリジン−２−イル）−３−メチル−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−イルメトキシ］−Ｎ−（２−ヒドロキシ−１，１−ジメチル−エチル）−ニコチンアミド；
６−［５−（５−フルオロ−ピリジン−２−イル）−３−メチル−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−イルメトキシ］−Ｎ−（３−メチル−オキセタン−３−イル）−ニコチンアミド；
６−［５−（５−フルオロ−ピリジン−２−イル）−３−メチル−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−イルメトキシ］−Ｎ−モルホリン−４−イル−ニコチンアミド；
５−［５−（５−フルオロ−ピリジン−２−イル）−３−メチル−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−イルメトキシ］−ピリジン−２−カルボン酸イソプロピルアミド；
６−［５−（４−フルオロ−フェニル）−３−メチル−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−イルメトキシ］−ピリダジン−３−カルボン酸エチルエステル；
６−［５−（４−フルオロ−フェニル）−３−メチル−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−イルメトキシ］−ピリダジン−３−カルボン酸（テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−アミド；
６−［５−（４−フルオロ−フェニル）−３−メチル−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−イルメトキシ］−ピリダジン−３−カルボン酸イソプロピルアミド；
６−［５−（４−フルオロ−フェニル）−３−メチル−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−イルメトキシ］−ピリダジン−３−カルボン酸（２−ヒドロキシ−１，１−ジメチル−エチル）−アミド；
６−［５−（４−フルオロ−フェニル）−３−メチル−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−イルメトキシ］−ピリダジン−３−カルボン酸モルホリン−４−イルアミド；
３−クロロ−６−（３−メチル−５−ピリジン−２−イル−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−イルメトキシ）−ピリダジン；
６−（３−メチル−５−ピリジン−２−イル−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−イルメトキシ）−ピリダジン−３−カルボン酸エチルエステル；
６−（３−メチル−５−ピリジン−２−イル−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−イルメトキシ）−ピリダジン−３−カルボン酸（テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−アミド；
６−（３−メチル−５−ピリジン−２−イル−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−イルメトキシ）−ピリダジン−３−カルボン酸イソプロピルアミド；
３−クロロ−６−［５−（５−フルオロ−ピリジン−２−イル）−３−メチル−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−イルメトキシ］−ピリダジン；
６−［５−（５−フルオロ−ピリジン−２−イル）−３−メチル−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−イルメトキシ］−ピリダジン−３−カルボン酸（２−ヒドロキシ−１，１−ジメチル−エチル）−アミド；
６−［５−（５−フルオロ−ピリジン−２−イル）−３−メチル−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−イルメトキシ］−ピリダジン−３−カルボン酸モルホリン−４−イルアミド；
５−［５−（４−フルオロ−フェニル）−３−メチル−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−イルメトキシ］−ピラジン−２−カルボン酸イソプロピルアミド；
５−［５−（４−フルオロ−フェニル）−３−メチル−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−イルメトキシ］−ピラジン−２−カルボン酸（テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−アミド；
６−｛（Ｅ）−２−［５−（４−フルオロ−フェニル）−３−メチル−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−イル］−ビニル｝−ニコチン酸メチルエステル；
６−｛（Ｅ）−２−［５−（４−フルオロ−フェニル）−３−メチル−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−イル］−ビニル｝−Ｎ−イソプロピル−ニコチンアミド；
６−｛（Ｅ）−２−［５−（４−フルオロ−フェニル）−３−メチル−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−イル］−ビニル｝−Ｎ−（テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−ニコチンアミド；
６−［５−（４−フルオロ−フェニル）−３−メチル−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−イルエチニル］−Ｎ−イソプロピル−ニコチンアミド；
６−［５−（４−フルオロ−フェニル）−３−メチル−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−イルエチニル］−Ｎ−（テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−ニコチンアミド；
６−［３−（４−フルオロ−フェニル）−５−メチル−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−イルメトキシ］−ニコチン酸メチルエステル；
６−［３−（４−フルオロ−フェニル）−５−メチル−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−イルメトキシ］−Ｎ−（テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−ニコチンアミド；
６−［３−（４−フルオロ−フェニル）−５−メチル−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−イルメトキシ］−Ｎ−イソプロピル−ニコチンアミド；
６−［３−（４−フルオロ−フェニル）−５−メチル−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−イルメトキシ］−Ｎ−（２−ヒドロキシ−１，１−ジメチル−エチル）−ニコチンアミド；
６−［３−（４−フルオロ−フェニル）−５−メチル−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−イルメトキシ］−Ｎ−モルホリン−４−イル−ニコチンアミド；
６−［３−（４−フルオロ−フェニル）−５−メチル−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−イルメトキシ］−Ｎ−（３−メチル−オキセタン−３−イル）−ニコチンアミド；
メチル６−（（１−（２−フルオロフェニル）−４−メチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−５−イル）メトキシ）ニコチネート；
６−（（１−（２−フルオロフェニル）−４−メチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−５−イル）メトキシ）−Ｎ−イソプロピルニコチンアミド；
６−（（１−（２−フルオロフェニル）−４−メチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−５−イル）メトキシ）−Ｎ−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）ニコチンアミド；
６−（（１−（２−フルオロフェニル）−４−メチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−５−イル）メトキシ）−Ｎ−（３−メチルオキセタン−３−イル）ニコチンアミド；
６−（（１−（２−フルオロフェニル）−４−メチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−５−イル）メトキシ）−Ｎ−モルホリノニコチンアミド；
Ｎ−シクロプロピル−６−（（１−（２−フルオロフェニル）−４−メチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−５−イル）メトキシ）ニコチンアミド；
Ｎ−（シクロプロピルメチル）−６−（（１−（２−フルオロフェニル）−４−メチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−５−イル）メトキシ）ニコチンアミド；
３−クロロ−６−［３−（４−フルオロ−フェニル）−５−メチル−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−イルメトキシ］−ピリダジン；
６−［３−（４−フルオロ−フェニル）−５−メチル−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−イルメトキシ］−ピリダジン−３−カルボン酸エチルエステル；
６−［３−（４−フルオロ−フェニル）−５−メチル−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−イルメトキシ］−ピリダジン−３−カルボン酸イソプロピルアミド；
６−［３−（４−フルオロ−フェニル）−５−メチル−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−イルメトキシ］−ピリダジン−３−カルボン酸モルホリン−４−イルアミド；
６−［３−（４−フルオロ−フェニル）−５−メチル−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−イルメトキシ］−ピリダジン−３−カルボン酸（３−メチル−オキセタン−３−イル）−アミド；
６−［３−（４−フルオロ−フェニル）−５−メチル−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−イルメトキシ］−ピリダジン−３−カルボン酸（テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−アミド；
６−（（１−（４−フルオロフェニル）−４−メチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−５−イル）メトキシ）−２−イソプロピル−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｃ］ピリジン−３（２Ｈ）−オン；
５−［３−（４−フルオロ−フェニル）−５−メチル−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−イルメトキシ］−ピラジン−２−カルボン酸（テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−アミド；
５−［３−（４−フルオロ−フェニル）−５−メチル−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−イルメトキシ］−ピラジン−２−カルボン酸イソプロピルアミド；
５−［３−（４−フルオロ−フェニル）−５−メチル−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−イルメトキシ］−ピラジン−２−カルボン酸（２−ヒドロキシ−１，１−ジメチル−エチル）−アミド；
５−［３−（４−フルオロ−フェニル）−５−メチル−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−イルメトキシ］−ピラジン−２−カルボン酸モルホリン−４−イルアミド；
５−［３−（４−フルオロ−フェニル）−５−メチル−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−イルメトキシ］−ピラジン−２−カルボン酸（３−メチル−オキセタン−３−イル）−アミド；ならびに
その薬学的に許容しうる塩及びエステルである。
本発明の式（Ｉ）で表される特定の化合物は、以下からなる群より選択される化合物：
Ｎ−シクロプロピル−６−（３−メチル−５−フェニル−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−イルメトキシ）−ニコチンアミド；
６−［５−（４−フルオロ−フェニル）−３−メチル−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−イルメトキシ］−Ｎ−イソプロピル−ニコチンアミド；
６−［５−（４−フルオロ−フェニル）−３−メチル−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−イルメトキシ］−Ｎ−モルホリン−４−イル−ニコチンアミド；
Ｎ−（２−ヒドロキシ−１，１−ジメチル−エチル）−６−（３−メチル−５−ピリジン−２−イル−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−イルメトキシ）−ニコチンアミド；
６−（３−メチル−５−ピリジン−２−イル−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−イルメトキシ）−ニコチン酸Ｎ，Ｎ’−ジメチル−ヒドラジド；
６−［５−（５−フルオロ−ピリジン−２−イル）−３−メチル−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−イルメトキシ］−Ｎ−（２−ヒドロキシ−１，１−ジメチル−エチル）−ニコチンアミド；
６−［５−（５−フルオロ−ピリジン−２−イル）−３−メチル−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−イルメトキシ］−Ｎ−モルホリン−４−イル−ニコチンアミド；
６−［５−（４−フルオロ−フェニル）−３−メチル−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−イルエチニル］−Ｎ−（テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−ニコチンアミド；
６−［３−（４−フルオロ−フェニル）−５−メチル−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−イルメトキシ］−Ｎ−（２−ヒドロキシ−１，１−ジメチル−エチル）−ニコチンアミド；
６−［３−（４−フルオロ−フェニル）−５−メチル−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−イルメトキシ］−Ｎ−（３−メチル−オキセタン−３−イル）−ニコチンアミド；
６−（（１−（２−フルオロフェニル）−４−メチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−５−イル）メトキシ）−Ｎ−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）ニコチンアミド；
６−（（１−（２−フルオロフェニル）−４−メチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−５−イル）メトキシ）−Ｎ−（３−メチルオキセタン−３−イル）ニコチンアミド；
ならびにその薬学的に許容しうる塩及びエステルである。
本発明は、更に、上に定義した通りの式（Ｉ）で表される化合物の調製方法であって、
ａ） 式（II）で表される化合物と式（III）で表される化合物（式中、Ｒａはクロロ又はヒドロキシである）とを反応させて、式（I’）で表される化合物（式中、Ａは、−ＣＨ２−Ｏ−である）を得るか；
Figure 2013543852
あるいは
ｂ） 式（IV）で表される化合物と式（Ｖ）で表される化合物とを反応させて、式（I''）で表される化合物（式中、Ａは、−ＣＨ＝ＣＨ−である）を得るか；
Figure 2013543852
あるいは
ｃ） 式（VI）で表される化合物と式（VII）で表される化合物とを反応させて、式（I'''）で表される化合物（式中、Ａは、−ＣＨoＣＨ−である）
Figure 2013543852
（式中、Ｘ、Ｙ、Ｚ、Ｒ１、Ｒ２及びＲ３は、請求項１〜１０のいずれか一項に記載の通りである）を得ることを含む。
本発明は、更に、上記方法によって得ることができる上に定義した通りの式（Ｉ）で表される化合物に関する。
式（Ｉ）で表される化合物は、以下に記載する通りの標準的な方法に従って調製することができる（式中、Ａ、Ｘ、Ｙ、Ｚ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５及びＲ６は、特に明記しない限り、上記及び特許請求の範囲に記載の通りである）。
式（I’）で表される本化合物（式中、Ａは、−ＣＨ２−Ｏ−であり、そして、Ｒ２はアルキルである）及びその薬学的に許容しうる塩は、スキーム１、２及び３に従って調製することができる。
Figure 2013543852
第１の段階では、式（１）で表される化合物と式（２）で表される化合物（式中、ｉは、１〜７の整数、特に１である）とを、Ｃｕ（Ｉ）Ｉの存在下で、ＤＭＦ等の適切な溶媒中で、ＤＩＰＥＡ等の塩基の存在下で反応させて、式（３）で表される化合物を得、次いで、これをＴＨＦ水溶液等の適切な溶媒中にてＴＢＡＦで処理して、式（４）で表される化合物を得る。あるいは、式（１）で表される化合物を、アスコルビン酸の存在下で、超音波処理等の活性化条件下で、アジ化ナトリウム及び式ＩＲ２で表される化合物と共にＣｕ（Ｉ）Ｉで処理して、式（４）で表される化合物を得てもよい。次いで、式（４）で表される化合物を、ＴＨＦ等の適切な溶媒中にて、ＢｕＬｉ等の強塩基で処理し、次いで、ＤＭＦと反応させて、式（５）で表される化合物を得てよい。式（５）で表される化合物を、メタノール等の適切な溶媒中で、水素化ホウ素ナトリウム等の還元剤で処理して、式（６）で表される化合物を得る。
Figure 2013543852
別の例（スキーム２）では、式（７）で表される化合物（式中、Ｒはアルキルである）とトリフェニルホスフィンオキシド及びＴｆ２Ｏとを、トリエチルアミン等の塩基の存在下で、１，２−ジクロロエタン等の適切な溶媒中にて反応させて、式（８）で表される化合物を得る。あるいは、式（１）で表される化合物を、クロロギ酸エチルの存在下で、適切な溶媒中にて、ＢｕＬｉ等の強塩基で処理して、式（８）で表される化合物を得てもよい。式（８）で表される化合物と式（２）で表される化合物（式中、ｉは、１〜７の整数、特に１である）とを、ベンゼン等の適切な溶媒中で加熱しながら反応させて、式（９）で表される化合物を得てよい。式（９）で表される化合物を、ＴＨＦ水溶液等の適切な溶媒中にてＴＢＡＦで処理して、式（１０）で表される化合物を得てよく、これを、ＴＨＦ等の適切な溶媒中にて水素化アルミニウムリチウム等の還元剤で処理して、式（６）で表される化合物を得てもよく、又は水素化ホウ素ナトリウムの存在下で、ＴＨＦもしくは水等の適切な溶媒中にてクロロギ酸エチルで処理して、式（６）で表される化合物を得てもよい。
Figure 2013543852
スキーム３に従って、式（I’）で表される化合物（式中、Ａは、−ＣＨ２−Ｏ−であり、そして、Ｒ２は、アルキルである）を得るために、式（６）で表される化合物と式（１１）で表される化合物とを、水素化ナトリウム等の適切な塩基の存在下で、ＴＨＦ等の適切な溶媒中にて反応させてもよく、あるいは、式（６）で表される化合物と式（１２）で表される化合物とを、トリフェニルホスフィン及びジエチルアゾジカルボキシレートの存在下で、ＴＨＦ等の適切な溶媒中にて反応させてもよい。
式（I’）で表される本化合物（式中、Ａは、−ＣＨ２−Ｏ−であり、そして、Ｒ１は、アルキルである）及びその薬学的に許容しうる塩は、スキーム４に従って調製することができる。
Figure 2013543852
式（１３）で表される化合物を式（１４）で表される化合物で処理して、式（１５）で表される化合物を得、これを、メタノール等の適切な溶媒中にて水酸化カリウム等の塩基で処理して、式（１６）で表される化合物を得てよい。式（１６）で表される化合物は、その後の反応性において式（４）で表される化合物と等価であり、そして、上に、例えばスキーム１に示した通り操作してよい。
式（I''）で表される本化合物（式中、Ａは、−ＣＨ＝ＣＨ−であり、そして、Ｒ２は、アルキルである）及びその薬学的に許容しうる塩は、スキーム５に従って調製することができる。
Figure 2013543852
式（５）の化合物を、無水酢酸の存在下で無水酢酸中にて１２０℃で加熱しながら、式（１７）で表される化合物で処理して、式（I''）で表される化合物を得てよい。
式（I''）で表される本化合物（式中、Ａは、−ＣＨ＝ＣＨ−であり、そして、Ｒ１は、アルキルである）及びその薬学的に許容しうる塩は、スキーム４、１、及び５に従って調製することができる。式（１６）で表される化合物は、その後の反応性において式（４）で表される化合物と等価であり、そして、上に示した通り操作してよい。
式（I'''）で表される本化合物（式中、Ａは、−ＣＨoＣＨ−であり、そして、Ｒ２は、アルキルである）及びその薬学的に許容しうる塩は、スキーム６に従って調製することができる。
Figure 2013543852
式（５）で表される化合物をBestmann-Ohira試薬で処理して、式（１８）で表される化合物を得、次いで、これを、Songashira反応条件下で式（１９）で表される化合物と反応させて、式（I'''）で表される化合物を得てよい。
式（I'''）で表される本化合物（式中、Ａは、−ＣＨoＣＨ−であり、そして、Ｒ１は、アルキルである）及びその薬学的に許容しうる塩は、スキーム４、１、及び６に従って調製することができる。式（１６）で表される化合物は、その後の反応性において式（４）で表される化合物と等価であり、そして、上に示した通り操作してよい。
スキーム７に従って、式（Ｉ）で表される化合物（式中、Ｒ３＝−Ｃ（Ｏ）ＮＲ５Ｒ６である）を、標準的な方法に従って、式（Ｉ）で表される化合物（式中、Ｒ３＝−Ｃ（Ｏ）Ｒ４である）から調製することができる。
Figure 2013543852
その調製について実施例に記載されていない限り、式（Ｉ）で表される化合物及び全ての中間生成物は、上記方法又は類似の方法に従って調製することができる。出発物質は市販されているか、当技術分野において公知であるか、又は当技術分野において公知である方法もしくはそれに類似する方法によって調製することができる。
また、本発明は、上記方法によって調製するとき、上に定義した通りの式（Ｉ）で表される化合物に関する。
ＢｕＬｉ＝ｎ−ブチルリチウム
ＣＤＩ＝１，１’−カルボニルジイミダゾール
ＤＣＭ＝ジクロロメタン
ＤＩＰＥＡ＝Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（ヒューニッヒ塩基）
ＤＭＦ＝ジメチルホルムアミド
ＥＤＡＣ＝１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミドヒドロクロリド
ＨＯＢｔ＝ヒドロキシベンゾトリアゾール
ｈｖ＝高真空
ｏｎ＝一晩
ｒ．ｔ＝室温
ＴＢＤ＝１，５，７−トリアザビシクロ［４．４．０］デカ−５−エン
ＴＢＴＵ＝Ｏ−（ベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムテトラフルオロボレート
Ｔｆ２Ｏ＝無水トリフルオロメタンスルホン酸
ＴＨＦ＝テトラヒドロフラン
別の実施形態は、本発明の化合物と治療上不活性の担体、希釈剤、又は賦形剤とを含む医薬組成物又は医薬、及び本発明の化合物を用いてこのような医薬組成物又は医薬を調製する方法を提供する。
前記組成物は、優れた医療行為と矛盾しないように製剤化され、投薬され、そして、投与される。この状況において考慮すベき要因は、処置される具体的な障害、処置される具体的な哺乳類、個々の患者の臨床症状、障害の原因、剤の送達の部位、投与の方法、投与のスケジュール、及び医師に公知である他の要因を含む。
本発明の化合物は、経口、局所（頬側及び舌下を含む）、直腸、膣内、経皮、非経口、皮下、腹腔内、肺内、皮内、鞘内、及び硬膜外、及び鼻腔内、ならびに必要に応じて局所処置のための病巣内投与を含む任意の適切な手段によって投与してよい。非経口注入は、筋肉内、静脈内、動脈内、腹腔内、又は皮下への投与を含む。
本発明の化合物は、例えば、錠剤、散剤、カプセル剤、液剤、分散剤、懸濁剤、シロップ剤、スプレー剤、坐剤、ゲル剤、乳剤、貼付剤等の任意の従来の投与形態で投与してよい。このような組成物は、例えば、希釈剤、担体、pH調整剤、保存剤、可溶化剤、安定剤、湿潤剤、乳化剤、甘味料、着色剤、香料、浸透圧を変化させるための塩類、バッファ、マスキング剤、酸化防止剤等の医薬調製物において従来用いられている成分、及び更なる活性剤を含んでいてもよい。また、前記組成物は、他の治療上有益な物質を更に含んでいてもよい。
典型的な製剤は、本発明の化合物と担体又は賦形剤とを混合することにより調製される。適切な担体及び賦形剤は、当業者に周知であり、そして、例えば、Ansel H.C. et al., Ansel's Pharmaceutical Dosage Forms and Drug Delivery Systems (2004) Lippincott, Williams & Wilkins, Philadelphia; Gennaro A.R. et al., Remington: The Science and Practice of Pharmacy (2000) Lippincott, Williams & Wilkins, Philadelphia;及びRowe R.C, Handbook of Pharmaceutical Excipients (2005) Pharmaceutical Press, Chicagoに詳細に記載されている。また、前記製剤は、薬物（すなわち、本発明の化合物又はその医薬組成物）を的確に提示したり、医薬製品（すなわち、医薬）の製造を補助したりするために、１以上のバッファ、安定化剤、界面活性剤、湿潤剤、滑沢剤、乳化剤、懸濁化剤、保存剤、酸化防止剤、不透明化剤、流動促進剤、加工助剤、着色剤、甘味料、芳香剤、香料、希釈剤及び他の公知の添加剤を含んでもよい。
本発明の化合物を投与することができる投薬量は、広い範囲内で変動し得、無論、各特定の場合における個々の要件に適合する。一般的に、経口投与の場合、１人当たり約０．１〜１０００mgの一般式（Ｉ）で表される化合物の日用量が適切であるはずであるが、必要に応じて上記上限を超過してもよい。
適切な経口剤形の一例は、約１００mg〜５００mgの本発明の化合物と、約９０〜３０mgの無水乳糖、約５〜４０mgのナトリウムクロスカルメロール、約５〜３０mgのポリビニルピロリドン（ＰＶＰ）Ｋ３０、及び約１〜１０mgのステアリン酸マグネシウムとを配合した錠剤である。まず、粉末化した成分を混合し、次いで、ＰＶＰの溶液と混合する。得られる組成物を、従来の設備を使用して乾燥させ、顆粒化し、ステアリン酸マグネシウムと混合し、そして、錠剤状に圧縮してよい。
エアゾール製剤の一例は、例えばリン酸バッファ等の適切なバッファ溶液に、例えば１０〜１００mgの本発明の化合物を溶解させ、必要に応じて、例えば塩化ナトリウム等の塩等の等張剤（tonicifier）を添加することにより調製することができる。その溶液は、例えば、０．２μmのフィルタを使用して濾過して、不純物及び夾雑物を除去してもよい。
上記の通り、本発明の新規化合物ならびにその薬学的に許容しうる塩及びエステルは、有益な薬理学的特性を有し、そして、ＧＡＢＡ Ａα５受容体のリガンドであることが見出された。したがって、本発明の化合物は、α５サブユニットを含有するＧＡＢＡ Ａ受容体のリガンドによって調節される疾患の処置又は予防のために、単独で又は他の医薬と組み合わせて使用することができる。これら疾患は、急性及び／又は慢性の神経障害、認知障害、アルツハイマー病、記憶欠損、統合失調症、統合失調症に関連する陽性、陰性及び／又は認知性の症状、双極性障害、自閉症、ダウン症候群、神経繊維腫症Ｉ型、睡眠障害、概日リズム障害、筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ）、ＡＩＤＳによって引き起こされる痴呆、精神病性障害、物質誘発性精神病性障害、不安障害、全般性不安障害、パニック障害、妄想性障害、強迫性障害、急性ストレス障害、薬物依存、運動障害、パーキンソン病、不穏下肢症候群、認知不足障害、多発梗塞性痴呆、気分障害、鬱病、精神神経性症状、精神病、注意欠陥多動障害、神経因性疼痛、卒中、注意障害、ならびに認知改善の必要性を含むが、これらに限定されない。
したがって、本発明は、また、上に定義した通りの化合物と、薬学的に許容しうる担体及び／又は佐剤とを含む医薬組成物に関する。
本発明は、同様に、治療活性物質として使用するための上記化合物を含む。
本発明は、同様に、ＧＡＢＡ Ａα５受容体に関連する疾患を処置又は予防するための治療活性物質として使用するための上記化合物を含む。
本発明は、同様に、急性及び／又は慢性の神経障害、認知障害、アルツハイマー病、記憶欠損、統合失調症、統合失調症に関連する陽性、陰性及び／又は認知性の症状、双極性障害、自閉症、ダウン症候群、神経繊維腫症Ｉ型、睡眠障害、概日リズム障害、筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ）、ＡＩＤＳによって引き起こされる痴呆、精神病性障害、物質誘発性精神病性障害、不安障害、全般性不安障害、パニック障害、妄想性障害、強迫性障害、急性ストレス障害、薬物依存、運動障害、パーキンソン病、不穏下肢症候群、認知不足障害、多発梗塞性痴呆、気分障害、鬱病、精神神経性症状、精神病、注意欠陥多動障害、神経因性疼痛、卒中及び注意障害を処置又は予防するための、あるいは認知改善剤として使用するための、治療活性物質として使用するための上記化合物を含む。
本発明は、同様に、急性及び／又は慢性の神経障害、認知障害、アルツハイマー病、記憶欠損、統合失調症、統合失調症に関連する陽性、陰性及び／又は認知性の症状、双極性障害、自閉症、ダウン症候群、神経繊維腫症Ｉ型、睡眠障害、概日リズム障害、筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ）、ＡＩＤＳによって引き起こされる痴呆、精神病性障害、物質誘発性精神病性障害、不安障害、全般性不安障害、パニック障害、妄想性障害、強迫性障害、急性ストレス障害、薬物依存、運動障害、パーキンソン病、不穏下肢症候群、認知不足障害、多発梗塞性痴呆、気分障害、鬱病、精神神経性症状、精神病、注意欠陥多動障害、神経因性疼痛、卒中及び注意障害を処置又は予防するための、あるいは認知改善剤として使用するための、上記化合物を含む。
別の実施形態では、本発明は、ＧＡＢＡ Ａα５受容体に関連する疾患を処置又は予防するための方法に関する。
別の実施形態では、本発明は、急性及び／又は慢性の神経障害、認知障害、アルツハイマー病、記憶欠損、統合失調症、統合失調症に関連する陽性、陰性及び／又は認知性の症状、双極性障害、自閉症、ダウン症候群、神経繊維腫症Ｉ型、睡眠障害、概日リズム障害、筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ）、ＡＩＤＳによって引き起こされる痴呆、精神病性障害、物質誘発性精神病性障害、不安障害、全般性不安障害、パニック障害、妄想性障害、強迫性障害、急性ストレス障害、薬物依存、運動障害、パーキンソン病、不穏下肢症候群、認知不足障害、多発梗塞性痴呆、気分障害、鬱病、精神神経性症状、精神病、注意欠陥多動障害、神経因性疼痛、卒中及び注意障害を処置又は予防するための、あるいは認知改善のための方法であって、上に定義した化合物をヒト又は動物に投与することを含む方法に関する。
また、本発明は、ＧＡＢＡ Ａα５受容体に関連する疾患を処置又は予防するための、上に定義した化合物の使用を含む。
また、本発明は、急性及び／又は慢性の神経障害、認知障害、アルツハイマー病、記憶欠損、統合失調症、統合失調症に関連する陽性、陰性及び／又は認知性の症状、双極性障害、自閉症、ダウン症候群、神経繊維腫症Ｉ型、睡眠障害、概日リズム障害、筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ）、ＡＩＤＳによって引き起こされる痴呆、精神病性障害、物質誘発性精神病性障害、不安障害、全般性不安障害、パニック障害、妄想性障害、強迫性障害、急性ストレス障害、薬物依存、運動障害、パーキンソン病、不穏下肢症候群、認知不足障害、多発梗塞性痴呆、気分障害、鬱病、精神神経性症状、精神病、注意欠陥多動障害、神経因性疼痛、卒中及び注意障害を処置又は予防するための、あるいは認知改善のための、上に定義した化合物の使用に関する。
また、本発明は、ＧＡＢＡ Ａα５受容体に関連する疾患を処置又は予防するため、特に、急性及び／又は慢性の神経障害、認知障害、アルツハイマー病、記憶欠損、統合失調症、統合失調症に関連する陽性、陰性及び／又は認知性の症状、双極性障害、自閉症、ダウン症候群、神経繊維腫症Ｉ型、睡眠障害、概日リズム障害、筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ）、ＡＩＤＳによって引き起こされる痴呆、精神病性障害、物質誘発性精神病性障害、不安障害、全般性不安障害、パニック障害、妄想性障害、強迫性障害、急性ストレス障害、薬物依存、運動障害、パーキンソン病、不穏下肢症候群、認知不足障害、多発梗塞性痴呆、気分障害、鬱病、精神神経性症状、精神病、注意欠陥多動障害、神経因性疼痛、卒中及び注意障害を処置又は予防するための医薬を調製するため、あるいは認知改善剤を調製するための上記化合物の使用に関する。このような医薬は、上記化合物を含む。
より具体的には、本発明は、皮質及び海馬における過度のＧＡＢＡ作動性阻害を生じさせる神経発生異常によって引き起こされるＣＮＳ症状の処置、予防、及び／又は進行遅延のための上記化合物の使用であって、前記ＣＮＳ症状が、ダウン症候群における、自閉症における、神経繊維腫症Ｉ型における、又は卒中後の認知障害から選択される使用に関する。
認知障害、アルツハイマー病、統合失調症、統合失調症に関連する陽性、陰性及び／又は認知性の症状、ダウン症候群、及び神経繊維腫症Ｉ型の処置又は予防は、本発明の特定の実施形態である。
本発明の特定の実施形態は、アルツハイマー病の処置又は予防を含む。
本発明の特定の実施形態は、ダウン症候群の処置又は予防を含む。
本発明の特定の実施形態は、神経繊維腫症Ｉ型の処置又は予防を含む。
本発明は、以下の実施例を参照することによって、より完全に理解されるであろう。しかし、それらは本発明の範囲を限定するものとして解釈されるべきではない。
実施例１
Ｎ−イソプロピル−６−（３−メチル−５−フェニル−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−イルメトキシ）−ニコチンアミド
Figure 2013543852
ａ） ４−フェニル−１−トリメチルシラニルメチル−１Ｈ−［１，２，３］トリアゾール
ＤＭＦ（１０mL）中のヨウ化銅（Ｉ）（１９mg、０．１mmol）懸濁液に、室温で、ＤＩＰＥＡ（１７１μL、１．００mmol）及びフェニルアセチレン（１１０μL、１．００mmol）、次いで、トリメチル（トリアゾメチル）シラン（６４６mg、５．００mmol）を添加した。得られた反応混合物を、１８時間室温で撹拌した。前記混合物を水：ブライン（１：１）に注ぎ、次いで、酢酸エチルで抽出した。次いで、合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、そして、蒸発させた。クロマトグラフィー（シリカ、ヘプタン中０〜５０％の酢酸エチル）によって精製して、黄色の固体として表題化合物（１７９mg、７７％）を得た。MS: m/e = 231.0 [M]+.
ｂ） １−メチル−４−フェニル−１Ｈ−［１，２，３］トリアゾール
方法Ａ：水（１２．５mL）中のフェニルアセチレン（５４９μL、５．００mmol）、アジ化ナトリウム（３２５mg、５．００mmol）、ヨードメタン（３１１μL、５．００mmol）、ヨウ化銅（Ｉ）（１９０mg、１．００mmol）及びアスコルビン酸（１７６mg、１．００mmol）の混合物を、室温で６時間超音波処理した。次いで、前記混合物を酢酸エチル（２５mL）で抽出し、そして、固体を濾取した。濾液の水層を酢酸エチルで抽出し、そして、合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、そして、蒸発させた。クロマトグラフィー（シリカ、ヘプタン中５０〜１００％の酢酸エチル）によって精製して、白色の固体として表題化合物（１１８mg、１５％）を得た。MS: m/e = 160.1 [M+H]+.
方法Ｂ：４−フェニル−１−トリメチルシラニルメチル−１Ｈ−［１，２，３］トリアゾール（１５３mg、０．６６mmol）のＴＨＦ（１１mL）溶液に、水（２３μL、１．３２mmol）を添加し、次いで、フッ化テトラブチルアンモニウム（ＴＨＦ中１Ｍ、３９４μL、０．７９mmol）を０℃で滴下した。反応混合物を１時間０℃で撹拌した。得られた混合物を水に注ぎ、次いで、ＴＨＦを蒸発させた。次いで、水層を酢酸エチルで抽出し、そして、合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、そして、蒸発させた。クロマトグラフィー（シリカ、ヘプタン中０〜１００％の酢酸エチル）によって精製して、薄茶色の固体として表題化合物（９８mg、９３％）を得た。MS: m/e = 160.1 [M+H]+.
ｃ） ３−メチル−５−フェニル−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−カルバルデヒド
１−メチル−４−フェニル−１Ｈ−［１，２，３］トリアゾール（１６５mg、１．０４mmol）のＴＨＦ（５．２mL）溶液に、ｎ−ＢｕＬｉ（ヘキサン中１．６Ｍ、７７７μL、１．２４mmol）を、アルゴン下で−７５℃にて滴下した。得られたオレンジ色の溶液を−７５℃で４０分間撹拌し、次いで、ＤＭＦ（１０４μL、１．３５mmol）を−７５℃で滴下し、そして、反応混合物を１時間かけて室温まで加温した。次いで、混合物を飽和塩化アンモニウム溶液に注ぎ、酢酸エチルで抽出し、そして、合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、そして、蒸発させた。クロマトグラフィー（シリカ、ヘプタン中０〜５０％の酢酸エチル）によって精製して、白色の固体として表題化合物（１３１mg、６８％）を得た。MS: m/e = 187.0 [M]+.
ｄ） （３−メチル−５−フェニル−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−イル）−メタノール
方法Ａ：３−メチル−５−フェニル−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−カルバルデヒド（１０２mg、０．５４５mmol）のＭｅＯＨ（１０mL）溶液に、水素化ホウ素ナトリウム（４１mg、１．０９mmol）を室温でアルゴン下にて添加し、そして、反応混合物を１時間かけて室温まで加温した。次いで、混合物を飽和塩化アンモニウム溶液に注ぎ、酢酸エチルで抽出し、そして、合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、そして、蒸発させた。クロマトグラフィー（シリカ、ヘプタン中０〜１００％の酢酸エチル）によって精製して、白色の固体として表題化合物（８５mg、８２％）を得た。MS: m/e = 190.3 [M+H]+.
ｅ） ６−（３−メチル−５−フェニル−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−イルメトキシ）−ニコチン酸メチルエステル
（３−メチル−５−フェニル−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−イル）−メタノール（１８９mg、１．０mmol）のＴＨＦ（３mL）溶液を、ＮａＨ（油中５５％、４８mg、１．１mmol）のＴＨＦ（１．５mL）懸濁液に０℃で滴下し、次いで、反応混合物を３０分間室温で撹拌した。次いで、メチル６−クロロニコチネート（１８９mg、１．１mmol）のＴＨＦ（３mL）溶液を０℃で滴下し、そして、反応混合物を２０時間室温で撹拌した。次いで、混合物を水に注ぎ、酢酸エチルで抽出し、そして、合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、そして、蒸発させた。クロマトグラフィー（シリカ、ヘプタン中０〜１００％の酢酸エチル）によって精製して、オフホワイトの固体として表題化合物（２０３mg、６３％）を得た。MS: m/e = 325.2 [M+H]+.
ｆ） Ｎ−イソプロピル−６−（３−メチル−５−フェニル−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−イルメトキシ）−ニコチンアミド
イソプロピルアミン（９５μL、１．１１mmol）のジオキサン（５．５mL）溶液に、トリメチルアルミニウム（ヘプタン中２Ｍ、６００μL、１．１１mmol）を滴下した。得られた溶液を１時間室温で撹拌し、次いで、６−（３−メチル−５−フェニル−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−イルメトキシ）−ニコチン酸メチルエステル（９０mg、０．２８mmol）のジオキサン（２．８mL）溶液を添加し、そして、反応混合物を５時間９０℃で撹拌した。室温まで冷却した後、混合物を酒石酸ナトリウムカリウム溶液に注ぎ、酢酸エチルで抽出し、そして、合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、そして、蒸発させて、白色の固体として表題化合物（８３mg、８５％）を得た。MS: m/e = 352.3 [M+H]+.
実施例２
６−（３−メチル−５−フェニル−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−イルメトキシ）−Ｎ−（テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−ニコチンアミド
Figure 2013543852
ａ） ６−（３−メチル−５−フェニル−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−イルメトキシ）−ニコチン酸
水酸化リチウム一水和物（４０mg、０．９６mmol）の水（１．２mL）溶液を、６−（３−メチル−５−フェニル−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−イルメトキシ）−ニコチン酸メチルエステル（１５６mg、０．９６mmol）のＴＨＦ（１．２mL）及びＭｅＯＨ（０．３mL）懸濁液に滴下した。次いで、反応混合物を２時間室温で撹拌した。次いで、反応混合物を蒸発させ、そして、残渣を水に溶解させ、ＨＣｌ（１Ｎ）で酸性化し、得られた沈殿物を濾取して、白色の固体として表題生成物（１２９mg、８６％）を得た。MS: m/e = 309.4 [M-H]-.
ｂ） ６−（３−メチル−５−フェニル−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−イルメトキシ）−Ｎ−（テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−ニコチンアミド
６−（３−メチル−５−フェニル−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−イルメトキシ）−ニコチン酸（１５５mg、０．５０mmol）及びＴＢＴＵ（１７７mg、０．５５mmol）のＤＭＦ（２．５mL）溶液に、ＤＩＰＥＡ（４２８μL、２．５０mmol）を添加した。次いで、４−アミノテトラヒドロピラン（５６mg、０．５５mmol）を添加し、そして、混合物を１時間Ａｒ下で室温にて撹拌した。次いで、混合物を蒸発させ、そして、クロマトグラフィー（シリカ、ヘプタン中０〜１００％の酢酸エチル、次いで、ジクロロメタン中５％のメタノール）によって精製して、酢酸エチル／ヘプタンから再結晶化させた後に白色の固体として表題化合物（４３mg、２２％）を得た。MS: m/e = 394.1 [M+H]+.
実施例３
６−（３−メチル−５−フェニル−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−イルメトキシ）−Ｎ−モルホリン−４−イル−ニコチンアミド
Figure 2013543852
実施例２ｂに記載の通り、６−（３−メチル−５−フェニル−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−イルメトキシ）−ニコチン酸（１５５mg、０．５mmol）を、４−アミノテトラヒドロピランの代りにＮ−アミノモルホリンを使用して表題化合物（１６５mg、８４％）に変換し、白色の固体として得た。MS: m/e = 395.2 [M+H]+.
実施例４
Ｎ−シクロプロピル−６−（３−メチル−５−フェニル−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−イルメトキシ）−ニコチンアミド
Figure 2013543852
実施例２ｂに記載の通り、６−（３−メチル−５−フェニル−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−イルメトキシ）−ニコチン酸（１５５mg、０．５mmol）を、４−アミノテトラヒドロピランの代りにシクロプロピルアミンを使用して表題化合物（１６７mg、９６％）に変換し、白色の固体として得た。MS: m/e = 350.3 [M+H]+.
実施例５
Ｎ−シクロプロピルメチル−６−（３−メチル−５−フェニル−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−イルメトキシ）−ニコチンアミド
Figure 2013543852
実施例２ｂに記載の通り、６−（３−メチル−５−フェニル−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−イルメトキシ）−ニコチン酸（１５５mg、０．５mmol）を、４−アミノテトラヒドロピランの代りにアミノメチルシクロプロパンを使用して表題化合物（１４３mg、７９％）に変換し、白色の固体として得た。MS: m/e = 364.2 [M+H]+.
実施例６
Ｎ−（１，１−ジオキソ−テトラヒドロ−１，６−チオフェン−３−イル）−６−（３−メチル−５−フェニル−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−イルメトキシ）−ニコチンアミド
Figure 2013543852
実施例２ｂに記載の通り、６−（３−メチル−５−フェニル−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−イルメトキシ）−ニコチン酸（１５５mg、０．５mmol）を、４−アミノテトラヒドロピランの代りに１，１−ジオキシドテトラヒドロチエン−３−イルアミンを使用して表題化合物（１７６mg、８２％）に変換し、白色の固体として得た。MS: m/e = 428.2 [M+H]+.
実施例７
６−（３−メチル−５−フェニル−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−イルメトキシ）−Ｎ−（２，２，２−トリフルオロ−エチル）−ニコチンアミド
Figure 2013543852
実施例２ｂに記載の通り、６−（３−メチル−５−フェニル−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−イルメトキシ）−ニコチン酸（１５５mg、０．５mmol）を、４−アミノテトラヒドロピランの代りに２，２，２−トリフルオロエチルアミンを使用して表題化合物（１２７mg、５８％）に変換し、更に酢酸エチルから再結晶化させた後に白色の固体として得た。MS: m/e = 392.1 [M+H]+.
実施例８
Ｎ−（２−ヒドロキシ−エチル）−６−（３−メチル−５−フェニル−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−イルメトキシ）−ニコチンアミド
Figure 2013543852
実施例２ｂに記載の通り、６−（３−メチル−５−フェニル−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−イルメトキシ）−ニコチン酸（１５５mg、０．５mmol）を、４−アミノテトラヒドロピランの代りにアミノエタノールを使用して表題化合物（１０３mg、５８％）に変換し、更に酢酸エチルから再結晶化させた後に白色の固体として得た。MS: m/e = 354.2 [M+H]+.
実施例９
６−［５−（４−フルオロ−フェニル）−３−メチル−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−イルメトキシ］−ニコチン酸メチルエステル
Figure 2013543852
ａ） （４−フルオロ−フェニル）−プロピン酸エチルエステル
Synthesis Communications (1989) 3:217-218と同様に調製。トリフェニルホスフィンオキシド（３．７７ｇ、１４mmol）の１，２−ジクロロエタン（４２mL）溶液に、無水トリフルオロメタンスルホン酸（２．２５mL、１４mmol）を０℃で滴下し、そして、灰色の懸濁液を１５分間０℃で撹拌した。次いで、３−（４−フルオロ−フェニル）−３−オキソ−プロピオン酸エチルエステル（２．８５ｇ、１４mmol）の１，２−ジクロロエタン（１４mL）溶液を添加し、続いて、０℃のトリエチルアミン（３．７８mL、２８mmol）を滴下した。茶色の溶液を２．５時間還流させた。冷却した後、混合物を氷水に注ぎ、そして、有機層を分離し、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、そして、蒸発させた。クロマトグラフィー（シリカ、ヘプタン中０〜２０％の酢酸エチル）によって精製して、黄色の固体として表題化合物（１．５３ｇ、５９％）を得た。MS: m/e = 193.2 [M+H]+.
ｂ） ５−（４−フルオロ−フェニル）−３−トリメチルシラニルメチル−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−カルボン酸エチルエステル
（４−フルオロ−フェニル）−プロピオン酸エチルエステル（１．４５ｇ、７．５５mmol）のベンゼン（２５mL）溶液に、アジドメチル−トリメチル−シラン（１．１７ｇ、９．０５mmol）を添加し、そして、反応混合物を７２時間窒素下で還流させた。次のバッチのアジドメチル−トリメチル−シラン（０．２９ｇ、２．２６mmol）を添加し、そして、還流を５時間続けた。次いで、混合物を蒸発させ、クロマトグラフィー（シリカ、ヘプタン中０〜５０％の酢酸エチル）によって精製して、黄色の油状物として表題化合物（１．０ｇ、４１％）を得た。MS: m/e = 322.2 [M+H]+.
ｃ） ［５−（４−フルオロ−フェニル）−３−トリメチルシラニルメチル−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−イル］−メタノール
５−（４−フルオロ−フェニル）−３−トリメチルシラニルメチル−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−カルボン酸エチルエステル（８８０mg、２．７４mmol）の無水ＴＨＦ（８．２mL）溶液に、０℃の水素化アルミニウムリチウム（１１９mg、３．１５mmol）を少しずつ添加し、そして、反応混合物を１時間０℃で撹拌した。次いで、水（１１９μL）及びＮａＯＨ（１５％、１１９μL）を添加し、続いて、水（３５７μL）を添加した。次いで、沈殿物を濾取し、そして、濾液を蒸発させた。クロマトグラフィー（シリカ、ヘプタン中０〜１００％の酢酸エチル）によって精製して、白色の固体として表題化合物（６４９mg、８５％）を得た。MS: m/e = 280.1 [M+H]+.
ｄ） ［５−（４−フルオロ−フェニル）−３−メチル−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−イル］−メタノール
［５−（４−フルオロ−フェニル）−３−トリメチルシラニルメチル−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−イル］−メタノール（６１６mg、２．２０mmol）のＴＨＦ（３７mL）溶液に、水（７９μL、４．４１mmol）を添加し、次いで、フッ化テトラブチルアンモニウム（ＴＨＦ中１Ｍ、２．６５mL、２．６５mmol）を０℃で滴下した。反応混合物を１５分間０℃で撹拌した。得られた混合物を水に注ぎ、次いで、ＴＨＦを蒸発させた。次いで、水層を酢酸エチルで抽出し、そして、合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、そして、蒸発させた。クロマトグラフィー（シリカ、ヘプタン中０〜１００％の酢酸エチル）によって精製して、オフホワイトの固体として表題化合物（４１０mg、９０％）を得た。MS: m/e = 208.0 [M+H]+.
ｅ） ６−［５−（４−フルオロ−フェニル）−３−メチル−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−イルメトキシ］−ニコチン酸メチルエステル
［５−（４−フルオロ−フェニル）−３−メチル−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−イル］−メタノール（３８０mg、２．０２mmol）のＴＨＦ（５．５mL）溶液を、ＮａＨ（油中５５％、８８mg、２．０２mmol）のＴＨＦ（２．７mL）懸濁液に０℃で滴下し、次いで、反応混合物を３０分間室温で撹拌した。次いで、メチル６−クロロニコチネート（３４６mg、２．０２mmol）のＴＨＦ（５．５mL）溶液を０℃で滴下し、そして、反応混合物を１６時間室温で撹拌した。次いで、混合物を水に注ぎ、酢酸エチルで抽出し、そして、合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、そして、蒸発させた。クロマトグラフィー（シリカ、ヘプタン中０〜１００％の酢酸エチル）によって精製して、白色の固体として表題化合物（４４９mg、７２％）を得た。MS: m/e = 343.1 [M+H]+.
Figure 2013543852
ａ） ６−［５−（４−フルオロ−フェニル）−３−メチル−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−イルメトキシ］−ニコチン酸
水酸化リチウム一水和物（１０１mg、２．４１mmol）の水（３mL）溶液を、６−［５−（４−フルオロ−フェニル）−３−メチル−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−イルメトキシ］−ニコチン酸メチルエステル（４１３mg、１．２１mmol）のＴＨＦ（３mL）及びＭｅＯＨ（０．６mL）懸濁液に滴下した。次いで、反応混合物を１時間室温で撹拌した。次いで、反応混合物を蒸発させ、そして、残渣を水に溶解させ、ＨＣｌ（１Ｎ）で酸性化し、得られた沈殿物を濾取して、白色の固体として表題生成物（３８０mg、９６％）を得た。MS: m/e = 327.3 [M-H]-.
ｂ） ６−［５−（４−フルオロ−フェニル）−３−メチル−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−イルメトキシ］−Ｎ−イソプロピル−ニコチンアミド
６−［５−（４−フルオロ−フェニル）−３−メチル−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−イルメトキシ］−ニコチン酸（９４mg、０．２９mmol）及びＴＢＴＵ（１０１mg、０．３２mmol）のＤＭＦ（１．５mL）溶液に、ＤＩＰＥＡ（２４５μL、１．４３mmol）を添加した。次いで、４−アミノテトラヒドロピラン（５６mg、０．５５mmol）を添加し、そして、混合物を１時間Ａｒ下で室温にて撹拌した。次いで、混合物を蒸発させ、そして、クロマトグラフィー（シリカ、ヘプタン中５０〜１００％の酢酸エチル）によって精製して、メタノール／水から再結晶化させた後に白色の固体として表題化合物（８２mg、７０％）を得た。MS: m/e = 412.2 [M+H]+.
実施例１１
６−［５−（４−フルオロ−フェニル）−３−メチル−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−イルメトキシ］−Ｎ−イソプロピル−ニコチンアミド
Figure 2013543852
実施例１０ｂに記載の通り、６−［５−（４−フルオロ−フェニル）−３−メチル−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−イルメトキシ］−ニコチン酸（９４mg、０．２９mmol）を、４−アミノテトラヒドロピランの代りにイソプロピルアミンを使用して表題化合物（６９mg、６５％）に変換し、白色の固体として得た。MS: m/e = 370.2 [M+H]+.
実施例１２
６−［５−（４−フルオロ−フェニル）−３−メチル−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−イルメトキシ］−Ｎ−（２−ヒドロキシ−１，１−ジメチル−エチル）−ニコチンアミド
Figure 2013543852
実施例１０ｂに記載の通り、６−［５−（４−フルオロ−フェニル）−３−メチル−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−イルメトキシ］−ニコチン酸（９４mg、０．２９mmol）を、４−アミノテトラヒドロピランの代りに２−アミノ−２−メチル−１−プロパノールを使用して表題化合物（６５mg、５７％）に変換し、白色の固体として得た。MS: m/e = 400.3 [M+H]+.
実施例１３
６−［５−（４−フルオロ−フェニル）−３−メチル−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−イルメトキシ］−Ｎ−（３−メチル−オキセタン−３−イル）−ニコチンアミド
Figure 2013543852
実施例１０ｂに記載の通り、６−［５−（４−フルオロ−フェニル）−３−メチル−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−イルメトキシ］−ニコチン酸（６８mg、０．２１mmol）を、４−アミノテトラヒドロピランの代りに３−メチル−オキセタンアミンを使用して表題化合物（２１mg、２６％）に変換し、白色の固体として得た。MS: m/e = 398.2 [M+H]+.
実施例１４
６−［５−（４−フルオロ−フェニル）−３−メチル−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−イルメトキシ］−Ｎ−モルホリン−４−イル−ニコチンアミド
Figure 2013543852
実施例１０ｂに記載の通り、６−［５−（４−フルオロ−フェニル）−３−メチル−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−イルメトキシ］−ニコチン酸（６８mg、０．２１mmol）を、４−アミノテトラヒドロピランの代りにｎ−アミノモルホリンを使用して表題化合物（６５mg、７６％）に変換し、白色の固体として得た。MS: m/e = 413.2 [M+H]+.
実施例１５
６−［５−（４−フルオロ−フェニル）−３−メチル−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−イルメトキシ］−Ｎ−（３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−プロピル）−ニコチンアミド
Figure 2013543852
実施例１０ｂに記載の通り、６−［５−（４−フルオロ−フェニル）−３−メチル−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−イルメトキシ］−ニコチン酸（６８mg、０．２１mmol）を、４−アミノテトラヒドロピランの代りに３−アミノ−１，１，１−トリフルオロ−２−プロパノールを使用して表題化合物（６９mg、７６％）に変換し、白色の固体として得た。MS: m/e = 440.3 [M+H]+.
実施例１６
６−［５−（４−フルオロ−フェニル）−３−メチル−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−イルメトキシ］−Ｎ−（２−ヒドロキシ−エチル）−ニコチンアミド
Figure 2013543852
実施例１０ｂに記載の通り、６−［５−（４−フルオロ−フェニル）−３−メチル−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−イルメトキシ］−ニコチン酸（６８mg、０．２１mmol）を、４−アミノテトラヒドロピランの代りにエタノールアミンを使用して表題化合物（５５mg、７２％）に変換し、オフホワイトの固体として得た。MS: m/e = 372.1 [M+H]+.
実施例１７
６−（（４−（４−フルオロフェニル）−１−メチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−５−イル）メトキシ）−２−イソプロピル−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｃ］ピリジン−３（２Ｈ）−オン
Figure 2013543852
［５−（４−フルオロ−フェニル）−３−メチル−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−イル］−メタノール（２５１mg、１．２１mmol）のＴＨＦ（３０mL）溶液に、アルゴン雰囲気下で周囲温度の６−ヒドロキシ−２−イソプロピル−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｃ］ピリジン−３（２Ｈ）−オン（２３２mg、１．２１mmol）及びトリフェニルホスフィン（４１３mg、１．５８mmol）を添加した。次いで、アゾジカルボン酸ジエチル（６２４μL、１．５８mmol）を添加し、そして、反応混合物を室温で７２時間撹拌した。クロマトグラフィー（シリカ、ヘプタン中２０〜５０％の酢酸エチル）によって濃縮及び精製して、白色の固体として表題化合物（８７mg、１９％）を得た。MS: m/e = 382.2 [M+H]+.
実施例１８
メチル６−（（４−（２−フルオロフェニル）−１−メチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−５−イル）メトキシ）ニコチネート
Figure 2013543852
ａ） ４−（２−フルオロフェニル）−１−メチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール
実施例１ａの方法Ａに記載の通り、フェニルアセチレンの代りに２−フルオロフェニルアセチレンを用いて、オフホワイトの固体として表題化合物（２０．６ｇ、７５％）を得た。MS: m/e = 178.1 [M+H]+.
ｂ） ４−（２−フルオロフェニル）−１−メチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−５−カルバルデヒド
４−（２−フルオロフェニル）−１−メチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール（１．４４ｇ、８．１mmol）のＴＨＦ（４１mL）溶液に、ｎ−ＢｕＬｉ（ヘキサン中１．６Ｍ、６．１０mL、９．８mmol）を、アルゴン下で−７５℃にて滴下した。得られたオレンジ色の溶液を−７５℃で１時間撹拌し、次いで、ＤＭＦ（０．８２mL、１０．６mmol）を−７５℃で滴下し、そして、反応混合物を１時間かけて室温まで加温した。次いで、混合物を飽和塩化アンモニウム溶液に注ぎ、酢酸エチルで抽出し、そして、合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、そして、蒸発させた。クロマトグラフィー（シリカ、ヘプタン中０〜５０％の酢酸エチル）によって精製して、オフホワイトの固体として表題化合物（１．４５ｇ、８７％）を得た。MS: m/e = 206.0 [M]+.
ｃ） （４−（２−フルオロフェニル）−１−メチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−５−イル）メタノール
４−（２−フルオロフェニル）−１−メチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−５−カルバルデヒド（４１１mg、２．０mmol）のＭｅＯＨ（４２mL）溶液に、水素化ホウ素ナトリウム（３８mg、１．００mmol）を室温でアルゴン下にて添加し、そして、反応混合物を０．５時間かけて室温まで加温した。次いで、混合物を飽和塩化アンモニウム溶液に注ぎ、酢酸エチルで抽出し、そして、合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、そして、蒸発させた。クロマトグラフィー（シリカ、ヘプタン中０〜１００％の酢酸エチル）によって精製して、白色の固体として表題化合物（３６０mg、８７％）を得た。MS: m/e = 208.1 [M+H]+.
ｄ） メチル６−（（４−（２−フルオロフェニル）−１−メチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−５−イル）メトキシ）ニコチネート
（４−（２−フルオロフェニル）−１−メチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−５−イル）メタノール（１００mg、０．４８mmol）のＴＨＦ（１．４mL）溶液を、ＮａＨ（油中６０％、２１mg、０．５３mmol）のＴＨＦ（０．７mL）懸濁液に０℃で滴下し、次いで、反応混合物を３０分間室温で撹拌した。次いで、メチル６−クロロニコチネート（９１mg、０．５３mmol）のＴＨＦ（１mL）溶液を０℃で滴下し、そして、反応混合物を１６時間室温で撹拌した。次いで、混合物を水に注ぎ、酢酸エチルで抽出し、そして、合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、そして、蒸発させた。クロマトグラフィー（シリカ、ヘプタン中０〜１００％の酢酸エチル）によって精製して、無色のガム状物として表題化合物（１１０mg、６７％）を得た。MS: m/e = 343.1 [M+H]+.
実施例１９
６−（（４−（２−フルオロフェニル）−１−メチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−５−イル）メトキシ）−Ｎ−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）ニコチンアミド
Figure 2013543852
ａ） ６−（（４−（２−フルオロフェニル）−１−メチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−５−イル）メトキシ）ニコチン酸
水酸化リチウム一水和物（２３mg、０．５６mmol）の水（０．８mL）溶液を、メチル６−（（４−（２−フルオロフェニル）−１−メチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−５−イル）メトキシ）ニコチネート（９５mg、０．２８mmol）のＴＨＦ（０．８mL）懸濁液に滴下した。次いで、反応混合物を２時間室温で撹拌した。次いで、反応混合物を蒸発させ、そして、残渣を水に溶解させ、ＨＣｌ（１Ｎ）で酸性化し、得られた沈殿物を濾取して、白色の固体として表題生成物（６８mg、７５％）を得た。MS: m/e = 327.1 [M-H]-.
ｂ） ６−（（４−（２−フルオロフェニル）−１−メチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−５−イル）メトキシ）−Ｎ−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）ニコチンアミド
６−（（４−（２−フルオロフェニル）−１−メチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−５−イル）メトキシ）ニコチン酸（９８mg、０．３mmol）及びＴＢＴＵ（１０５mg、０．３３mmol）のＤＭＦ（１mL）溶液に、ＤＩＰＥＡ（２６１μL、１．４９mmol）を添加した。次いで、４−アミノテトラヒドロピラン（３４μL、０．３３mmol）を添加し、そして、混合物を１時間Ａｒ下で室温にて撹拌した。次いで、混合物を蒸発させ、そして、クロマトグラフィー（シリカ、ヘプタン中５０〜１００％の酢酸エチル）によって精製して、酢酸エチル／ヘプタンから再結晶化させた後に白色の固体として表題化合物（１０８mg、８８％）を得た。MS: m/e = 412.3 [M+H]+.
実施例２０
６−（（４−（２−フルオロフェニル）−１−メチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−５−イル）メトキシ）−Ｎ−イソプロピルニコチンアミド
Figure 2013543852
実施例１９ｂに記載の通り、６−（（４−（２−フルオロフェニル）−１−メチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−５−イル）メトキシ）ニコチン酸（９８mg、０．３mmol）を、４−アミノテトラヒドロピランの代りにイソプロピルアミンを使用して表題化合物（９４mg、８５％）に変換し、白色の固体として得た。MS: m/e = 370.1 [M+H]+.
実施例２１
６−（（４−（２−フルオロフェニル）−１−メチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−５−イル）メトキシ）−Ｎ−（３−メチルオキセタン−３−イル）ニコチンアミド
Figure 2013543852
実施例１９ｂに記載の通り、６−（（４−（２−フルオロフェニル）−１−メチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−５−イル）メトキシ）ニコチン酸（９８mg、０．３mmol）を、４−アミノテトラヒドロピランの代りに３−メチル−３−オキセタンアミンを使用して表題化合物（７２mg、６１％）に変換し、白色の固体として得た。MS: m/e = 398.2 [M+H]+.
実施例２２
（１，１−ジオキソ−１，６−チオモルホリン−４−イル）−｛６−［５−（２−フルオロ−フェニル）−３−メチル−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−イルメトキシ］−ピリジン−３−イル｝−メタノン
Figure 2013543852
実施例１９ｂに記載の通り、６−（（４−（２−フルオロフェニル）−１−メチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−５−イル）メトキシ）ニコチン酸（９８mg、０．３mmol）を、４−アミノテトラヒドロピランの代りにチオモルホリン１，１−ジオキシドを使用して表題化合物（７６mg、５７％）に変換し、白色の固体として得た。MS: m/e = 446.3 [M+H]+.
実施例２３
（６−（（４−（２−フルオロフェニル）−１−メチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−５−イル）メトキシ）ピリジン−３−イル）（２−オキサ−６−アザスピロ［３．３］ヘプタン−６−イル）メタノン
Figure 2013543852
実施例１９ｂに記載の通り、６−（（４−（２−フルオロフェニル）−１−メチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−５−イル）メトキシ）ニコチン酸（９８mg、０．３mmol）を、４−アミノテトラヒドロピランの代りに２−オキサ−６−アゾニア−スピロ［３．３］ヘプタンシュウ酸塩を使用して表題化合物（７７mg、６３％）に変換し、白色の泡状物として得た。MS: m/e = 410.3 [M+H]+.
実施例２４
６−（（４−（２−フルオロフェニル）−１−メチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−５−イル）メトキシ）−Ｎ−モルホリノニコチンアミド
Figure 2013543852
実施例１９ｂに記載の通り、６−（（４−（２−フルオロフェニル）−１−メチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−５−イル）メトキシ）ニコチン酸（９８mg、０．３mmol）を、４−アミノテトラヒドロピランの代りに４−アミノモルホリンを使用して表題化合物（８９mg、７２％）に変換し、白色の泡状物として得た。MS: m/e = 413.4 [M+H]+.
実施例２５
６−（３−メチル−５−ピリジン−２−イル−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−イルメトキシ）−ニコチン酸メチルエステル
Figure 2013543852
ａ） ２−エチニル−ピリジン
２−トリメチルシラニルエチニル−ピリジン（３．０５ｇ、１４mmol）のＭｅＯＨ（８．５mL）溶液を、水酸化カリウム溶液（１Ｎ、１４mL）に滴下し、そして、反応混合物を１時間室温で撹拌し、次いで、ＨＣｌ（３Ｎ、８．５mL）で酸性化し、混合物を濃縮した。次いで、残渣を水で希釈し、そして、固体の炭酸ナトリウムでアルカリ性にし、ジエチルエーテルで抽出し、そして、合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、そして、蒸発させた。クロマトグラフィー（シリカ、ジエチルエーテル）によって精製して、茶色の液体として表題化合物（１．３ｇ、７５％）を得た。MS: m/e = 176.0 [M+H]+.
ｂ） ピリジン−２−イル−プロピン酸エチルエステル
２−エチニル−ピリジン（３０９mg、３mmol）のＴＨＦ（６mL）溶液に、ＢｕＬｉ（ヘキサン中１．６Ｍ、１．８８mL、３mmol）を−７５℃で滴下し、そして、反応混合物を−７５℃で３０分間撹拌し、次いで、クロロギ酸エチル（２８６μL、３mmol）を−７５℃で滴下し、そして、反応混合物を−７５℃で１時間撹拌した。次いで、混合物を氷水に注ぎ、そして、酢酸エチルで抽出し、そして、合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、そして、蒸発させた。クロマトグラフィー（シリカ、ヘプタン中０〜５０％の酢酸エチル）によって精製して、茶色の固体として表題化合物（３４９mg、６６％）を得た。MS: m/e = 176.2 [M+H]+.
ｃ） ５−ピリジン−２−イル−３−トリメチルシラニルメチル−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−カルボン酸エチルエステル
ピリジン−２−イル−プロピオン酸エチルエステル（１．２５ｇ、７．１４mmol）のベンゼン（２２mL）溶液に、アジドメチル−トリメチル−シラン（１．１１ｇ、８．５６mmol）を添加し、そして、反応混合物を７２時間窒素下で還流させた。次いで、混合物を蒸発させ、クロマトグラフィー［シリカ、ヘプタン中０〜５０％の酢酸エチル、次いで、ＨＰＬＣ（Chiralpak AD、ヘプタン中エタノール）］によって精製して、黄色の油状物として表題化合物（４７７mg、２３％）を得た。MS: m/e = 305.2 [M+H]+.
ｄ） （５−ピリジン−２−イル−３−トリメチルシラニルメチル−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−イル）−メタノール
５−ピリジン−２−イル−３−トリメチルシラニルメチル−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−カルボン酸エチルエステル（１．６７ｇ、５．４９mmol）の無水ＴＨＦ（１７mL）溶液に、０℃の水素化アルミニウムリチウム（０．２４ｇ、６．３１mmol）を少しずつ添加し、そして、反応混合物を１時間０℃で撹拌した。次いで、水（２４０μL）及びＮａＯＨ（１５％、２４０μL）を添加し、続いて、水（７２０μL）を添加した。次いで、沈殿物を濾取し、そして、濾液を蒸発させた。クロマトグラフィー（シリカ、ジクロロメタン中０〜１０％のメタノール）によって精製して、白色の固体として表題化合物（３７９mg、２６％）を得た。MS: m/e = 263.1 [M+H]+.
ｅ） （３−メチル−５−ピリジン−２−イル−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−イル）−メタノール
（５−ピリジン−２−イル−３−トリメチルシラニルメチル−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−イル）−メタノール（３６４mg、１．３９mmol）のＴＨＦ（２３mL）溶液に、水（５０μL、２．７８mmol）を添加し、次いで、フッ化テトラブチルアンモニウム（ＴＨＦ中１Ｍ、１．６６mL、１．６６mmol）を０℃で滴下した。反応混合物を１５分間０℃で撹拌した。得られた混合物を水に注ぎ、次いで、ＴＨＦを蒸発させた。次いで、水層を酢酸エチルで抽出し、そして、合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、そして、蒸発させた。クロマトグラフィー（シリカ、ヘプタン中０〜１００％の酢酸エチル）によって精製して、オフホワイトの固体として表題化合物（１６１mg、６１％）を得た。MS: m/e = 191.2 [M+H]+.
ｆ） ６−（３−メチル−５−ピリジン−２−イル−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−イルメトキシ）−ニコチン酸メチルエステル
（３−メチル−５−ピリジン−２−イル−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−イル）−メタノール（１５８mg、０．８３mmol）のＴＨＦ（２．４mL）溶液を、ＮａＨ（油中６０％、４０mg、０．９１mmol）のＴＨＦ（１．２mL）懸濁液に０℃で滴下し、次いで、反応混合物を３０分間室温で撹拌した。次いで、メチル６−クロロニコチネート（１５７mg、０．９１mmol）のＴＨＦ（２．４mL）溶液を０℃で滴下し、そして、反応混合物を１８時間室温で撹拌した。次いで、混合物を水に注ぎ、酢酸エチルで抽出し、そして、合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、そして、蒸発させた。クロマトグラフィー（シリカ、ヘプタン中０〜１００％の酢酸エチル）によって精製して、白色の固体として表題化合物（２０９mg、７７％）を得た。MS: m/e = 326.1 [M+H]+.
実施例２６
６−（３−メチル−５−ピリジン−２−イル−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−イルメトキシ）−Ｎ−（テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−ニコチンアミド
Figure 2013543852
ａ） ６−（３−メチル−５−ピリジン−２−イル−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−イルメトキシ）−ニコチン酸
水酸化リチウム一水和物（５１mg、１．２２mmol）の水（１．５mL）溶液を、６−（３−メチル−５−ピリジン−２−イル−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−イルメトキシ）−ニコチン酸メチルエステル（１９９mg、０．６１mmol）のＴＨＦ（１．５mL）及びＭｅＯＨ（０．３mL）懸濁液に滴下した。次いで、反応混合物を２時間室温で撹拌した。次いで、反応混合物を蒸発させ、そして、残渣を水に溶解させ、ＨＣｌ（１Ｎ）で酸性化し、得られた沈殿物を濾取して、白色の固体として表題生成物（１６２mg、７０％）を得た。MS: m/e = 310.3 [M-H]-.
ｂ） ６−（３−メチル−５−ピリジン−２−イル−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−イルメトキシ）−Ｎ−（テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−ニコチンアミド
６−（３−メチル−５−ピリジン−２−イル−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−イルメトキシ）−ニコチン酸（７６mg、０．２４mmol）及びＴＢＴＵ（８６mg、０．２７mmol）のＤＭＦ（１．２mL）溶液に、ＤＩＰＥＡ（２０９μL、１．２２mmol）を添加した。次いで、４−アミノテトラヒドロピラン（２７mg、０．２７mmol）を添加し、そして、混合物を１時間Ａｒ下で室温にて撹拌した。次いで、混合物を蒸発させ、そして、クロマトグラフィー（シリカ、ヘプタン中５０〜１００％の酢酸エチル）によって精製して、メタノール／水から再結晶化させた後に白色の固体として表題化合物（６７mg、７０％）を得た。MS: m/e = 395.1 [M+H]+.
実施例２７
Ｎ−イソプロピル−６−（３−メチル−５−ピリジン−２−イル−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−イルメトキシ）−ニコチンアミド
Figure 2013543852
実施例２６ｂに記載の通り、６−（３−メチル−５−ピリジン−２−イル−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−イルメトキシ）−ニコチン酸（７６mg、０．２４mmol）を、４−アミノテトラヒドロピランの代りにイソプロピルアミンを使用して表題化合物（６１mg、７１％）に変換し、白色の固体として得た。MS: m/e = 353.2 [M+H]+.
実施例２８
Ｎ−（２−ヒドロキシ−１，１−ジメチル−エチル）−６−（３−メチル−５−ピリジン−２−イル−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−イルメトキシ）−ニコチンアミド
Figure 2013543852
実施例２６ｂに記載の通り、６−（３−メチル−５−ピリジン−２−イル−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−イルメトキシ）−ニコチン酸（８０mg、０．２６mmol）を、４−アミノテトラヒドロピランの代りに２−アミノ−２−メチル−１−プロパノールを使用して表題化合物（７８mg、７９％）に変換し、白色の固体として得た。MS: m/e = 383.2 [M+H]+.
実施例２９
Ｎ−（２−ヒドロキシ−エチル）−６−（３−メチル−５−ピリジン−２−イル−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−イルメトキシ）−ニコチンアミド
Figure 2013543852
実施例２６ｂに記載の通り、６−（３−メチル−５−ピリジン−２−イル−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−イルメトキシ）−ニコチン酸（８０mg、０．２６mmol）を、４−アミノテトラヒドロピランの代りにエタノールアミンを使用して表題化合物（８２mg、９０％）に変換し、オフホワイトの固体として得た。MS: m/e = 355.2 [M+H]+.
実施例３０
Ｎ−（３−メチル−オキセタン−３−イル）−６−（３−メチル−５−ピリジン−２−イル−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−イルメトキシ）−ニコチンアミド
Figure 2013543852
実施例２６ｂに記載の通り、６−（３−メチル−５−ピリジン−２−イル−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−イルメトキシ）−ニコチン酸（８０mg、０．２６mmol）を、４−アミノテトラヒドロピランの代りに３−メチル−３−オキセタンアミンを使用して表題化合物（９１mg、９３％）に変換し、オフホワイトの固体として得た。MS: m/e = 381.2 [M+H]+.
実施例３１
６−（３−メチル−５−ピリジン−２−イル−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−イルメトキシ）−Ｎ−モルホリン−４−イル−ニコチンアミド
Figure 2013543852
実施例２６ｂに記載の通り、６−（３−メチル−５−ピリジン−２−イル−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−イルメトキシ）−ニコチン酸（７５mg、０．２４mmol）を、４−アミノテトラヒドロピランの代りにＮ−アミノモルホリンを使用して表題化合物（７４mg、７８％）に変換し、白色の固体として得た。MS: m/e = 396.3 [M+H]+.
実施例３２
６−（３−メチル−５−ピリジン−２−イル−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−イルメトキシ）−ニコチン酸Ｎ，Ｎ’−ジメチル−ヒドラジド
Figure 2013543852
実施例２６ｂに記載の通り、６−（３−メチル−５−ピリジン−２−イル−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−イルメトキシ）−ニコチン酸（７５mg、０．２４mmol）を、４−アミノテトラヒドロピランの代りにＮ，Ｎ−ジメチルヒドラジンを使用して表題化合物（６５mg、７６％）に変換し、オフホワイトの固体として得た。MS: m/e = 396.3 [M+H]+.
実施例３３
６−（３−メチル−５−ピリジン−２−イル−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−イルメトキシ）−Ｎ−（３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−プロピル）−ニコチンアミド
Figure 2013543852
実施例２６ｂに記載の通り、６−（３−メチル−５−ピリジン−２−イル−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−イルメトキシ）−ニコチン酸（７５mg、０．２４mmol）を、４−アミノテトラヒドロピランの代りに３−アミノ−１，１，１−トリフルオロ−２−プロパノールを使用して表題化合物（６３mg、６２％）に変換し、白色の固体として得た。MS: m/e = 423.1 [M+H]+.
実施例３４
６−［５−（５−フルオロ−ピリジン−２−イル）−３−メチル−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−イルメトキシ］−ニコチン酸メチルエステル
Figure 2013543852
ａ） ２−エチニル−５−フルオロ−ピリジン
ＭｅＯＨ（３８mL）中５−フルオロ−２−ホルミルピリジン（１．１０ｇ、９．０mmol）の混合物に、炭酸カリウム（２．４４ｇ、０．０１８mol）、次いで、（１−ジアゾ−２−オキソ−プロピル）−ホスホン酸ジメチルエステル（２．０３ｇ、１１mmol）のＭｅＯＨ（１２mL）溶液を添加した。混合物を９０分間室温で撹拌し、次いでジエチルエーテルで抽出した。次いで、有機層を炭酸水素ナトリウム溶液（１Ｍ）及びブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、そして蒸発させて、薄茶色の液体として表題化合物（１．０１ｇ、７８％）を得た。MS: m/e = 121.0 [M]+.
ｂ） （５−フルオロ−ピリジン−２−イル）−プロピン酸エチルエステル
実施例２５ｂに記載の通り、２−エチニル−ピリジンの代りに２−エチニル−５−フルオロ−ピリジン（９９０mg、８．０mmol）を表題化合物（１．１８ｇ、７５％）に変換し、淡黄色の固体として得た。MS: m/e = 194.1 [M+H]+.
ｃ） ５−（５−フルオロ−ピリジン−２−イル）−３−トリメチルシラニルメチル−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−カルボン酸エチルエステル
実施例２５ｃに記載の通り、ピリジン−２−イル−プロピン酸エチルエステルの代りに（５−フルオロ−ピリジン−２−イル）−プロピオン酸エチルエステル（１．６９ｇ、９．０mmol）を表題化合物（７７６mg、２８％）に変換し、淡黄色固体として得た。MS: m/e = 323.1 [M+H]+.
ｄ） ［５−（５−フルオロ−ピリジン−２−イル）−３−トリメチルシラニルメチル−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−イル］−メタノール
−７℃の５−（５−フルオロ−ピリジン−２−イル）−３−トリメチルシラニルメチル−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−カルボン酸エチルエステル（５３０mg、１．６４mmol）のトルエン（１５mL）溶液に、ナトリウムジヒドロ−ビス（２−メトキシエトキシ）アルミネート（７０５μL、２．４７mmol）を添加し、反応混合物を１６時間室温で撹拌した。次いで、混合物を氷及びＮａＯＨ（１Ｎ、３．３mL）で冷却し、酢酸エチルで抽出し、そして、合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、蒸発させて、薄茶色の油状物として表題化合物（４４０mg、８４％）を得た。MS: m/e = 281.1 [M+H]+.
ｅ） ［５−（５−フルオロ−ピリジン−２−イル）−３−メチル−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−イル］−メタノール
実施例２５ｅに記載の通り、（５−ピリジン−２−イル−３−トリメチルシラニルメチル−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−イル）−メタノールの代りに［５−（５−フルオロ−ピリジン−２−イル）−３−トリメチルシラニルメチル−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−イル］−メタノール（４２１mg、１．５mmol）を表題化合物（２５７mg、８２％）に変換し、白色の固体として得た。MS: m/e = 209.1 [M+H]+.
ｆ） ６−［５−（５−フルオロ−ピリジン−２−イル）−３−メチル−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−イルメトキシ］−ニコチン酸メチルエステル
実施例２５ｆに記載の通り、（３−メチル−５−ピリジン−２−イル−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−イル）−メタノールの代りに［５−（５−フルオロ−ピリジン−２−イル）−３−メチル−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−イル］−メタノール（２８５mg、１．４mmol）を表題化合物（４２０mg、７６％）に変換し、白色の固体として得た。MS: m/e = 344.0 [M+H]+.
実施例３５
６−［５−（５−フルオロ−ピリジン−２−イル）−３−メチル−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−イルメトキシ］−Ｎ−（テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−ニコチンアミド
Figure 2013543852
ａ） ６−［５−（５−フルオロ−ピリジン−２−イル）−３−メチル−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−イルメトキシ］−ニコチン酸
実施例２６ａに記載の通り、６−（３−メチル−５−ピリジン−２−イル−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−イルメトキシ）−ニコチン酸メチルエステルの代りに６−［５−（５−フルオロ−ピリジン−２−イル）−３−メチル−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−イルメトキシ］−ニコチン酸メチルエステル（３９６mg、０．８mmol）を表題化合物（２７０mg、８１％）に変換し、白色の固体として得た。MS: m/e = 328.3 [M-H]-.
ｂ） ６−［５−（５−フルオロ−ピリジン−２−イル）−３−メチル−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−イルメトキシ］−Ｎ−（テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−ニコチンアミド
実施例２６ｂに記載の通り、６−（３−メチル−５−ピリジン−２−イル−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−イルメトキシ）−ニコチン酸の代りに６−［５−（５−フルオロ−ピリジン−２−イル）−３−メチル−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−イルメトキシ］−ニコチン酸（８２mg、０．２５mmol）を表題化合物（８０mg、７８％）に変換し、白色の固体として得た。MS: m/e = 413.4 [M+H]+.
実施例３６
６−［５−（５−フルオロ−ピリジン−２−イル）−３−メチル−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−イルメトキシ］−Ｎ−イソプロピル−ニコチンアミド
Figure 2013543852
実施例３５ｂに記載の通り、６−［５−（５−フルオロ−ピリジン−２−イル）−３−メチル−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−イルメトキシ］−ニコチン酸（８２mg、０．２５mmol）を、４−アミノテトラヒドロピランの代りにイソプロピルアミンを使用して表題化合物（３８mg、４１％）に変換し、白色の固体として得た。MS: m/e = 371.1 [M+H]+.
実施例３７
６−［５−（５−フルオロ−ピリジン−２−イル）−３−メチル−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−イルメトキシ］−Ｎ−（２−ヒドロキシ−１，１−ジメチル−エチル）−ニコチンアミド
Figure 2013543852
実施例３５ｂに記載の通り、６−［５−（５−フルオロ−ピリジン−２−イル）−３−メチル−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−イルメトキシ］−ニコチン酸（８０mg、０．２４mmol）を、４−アミノテトラヒドロピランの代りに２−アミノ−２−メチル−１−プロパノールを使用して表題化合物（９４mg、９７％）に変換し、白色の固体として得た。MS: m/e = 401.3 [M+H]+.
実施例３８
６−［５−（５−フルオロ−ピリジン−２−イル）−３−メチル−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−イルメトキシ］−Ｎ−（３−メチル−オキセタン−３−イル）−ニコチンアミド
Figure 2013543852
実施例３５ｂに記載の通り、６−［５−（５−フルオロ−ピリジン−２−イル）−３−メチル−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−イルメトキシ］−ニコチン酸（８０mg、０．２４mmol）を、４−アミノテトラヒドロピランの代りに３−メチル−３−オキセタンアミンを使用して表題化合物（８８mg、９１％）に変換し、白色の固体として得た。MS: m/e = 399.2 [M+H]+.
実施例３９
６−［５−（５−フルオロ−ピリジン−２−イル）−３−メチル−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−イルメトキシ］−Ｎ−モルホリン−４−イル−ニコチンアミド
Figure 2013543852
実施例３５ｂに記載の通り、６−［５−（５−フルオロ−ピリジン−２−イル）−３−メチル−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−イルメトキシ］−ニコチン酸（８０mg、０．２４mmol）を、４−アミノテトラヒドロピランの代りに４−アミノモルホリンを使用して表題化合物（８７mg、８７％）に変換し、白色の固体として得た。MS: m/e = 414.4 [M+H]+.
実施例４０
５−［５−（５−フルオロ−ピリジン−２−イル）−３−メチル−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−イルメトキシ］−ピリジン−２−カルボン酸イソプロピルアミド
Figure 2013543852
ａ） ５−［５−（５−フルオロ−ピリジン−２−イル）−３−メチル−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−イルメトキシ］−ピリジン−２−カルボン酸エチルエステル
［５−（５−フルオロ−ピリジン−２−イル）−３−メチル−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−イル］−メタノール（４１６mg、２．０mmol）、５−ヒドロキシ−ピリジン−２−カルボン酸エチルエステル（３６２mg、２．６０mmol）及びトリフェニルホスフィン（６８２mg、２．６mmol）のＴＨＦ（１０mL）溶液に、ジエチルアゾジカルボキシレート（トルエン中４０％、１．１９mL、２．６mmol）を０℃で滴下した。次いで、反応混合物を１時間室温で撹拌し、そして、蒸発させた。クロマトグラフィー（シリカ、ヘプタン中５０〜１００％の酢酸エチル）によって精製して、酢酸エチルから再結晶化させた後に白色の固体として表題化合物（３８６mg、７７％）を得た。MS: m/e = 358.3 [M+H]+.
ｂ） ５−［５−（５−フルオロ−ピリジン−２−イル）−３−メチル−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−イルメトキシ］−ピリジン−２−カルボン酸
水酸化リチウム一水和物（５９mg、１．４１mmol）の水（１．８mL）溶液を、５−［５−（５−フルオロ−ピリジン−２−イル）−３−メチル−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−イルメトキシ］−ピリジン−２−カルボン酸エチルエステル（２５２mg、０．７１mmol）のＴＨＦ（１．８mL）及びＭｅＯＨ（０．４mL）懸濁液に滴下した。次いで、反応混合物を２時間室温で撹拌した。次いで、反応混合物を蒸発させ、そして、残渣を水に溶解させ、ＨＣｌ（１Ｎ）で酸性化し、得られた沈殿物を濾取して、酢酸エチルを用いて粉砕した後に白色の固体として表題生成物（１８０mg、７８％）を得た。MS: m/e = 330.1 [M+H]+.
ｃ） ５−［５−（５−フルオロ−ピリジン−２−イル）−３−メチル−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−イルメトキシ］−ピリジン−２−カルボン酸イソプロピルアミド
５−［５−（５−フルオロ−ピリジン−２−イル）−３−メチル−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−イルメトキシ］−ピリジン−２−カルボン酸（８２mg、０．２５mmol）及びＴＢＴＵ（８８mg、０．２７mmol）のＤＭＦ（１．２mL）溶液に、ＤＩＰＥＡ（２１３μL、１．２５mmol）を添加した。次いで、イソプロピルアミン（２３μｇ、０．２７mmol）を添加し、そして、混合物を１時間Ａｒ下で室温にて撹拌した。次いで、混合物を蒸発させ、そして、クロマトグラフィー（シリカ、ヘプタン中５０〜１００％の酢酸エチル）によって精製して、酢酸エチル／ヘプタンから再結晶化させた後に白色の固体として表題化合物（５７mg、６２％）を得た。MS: m/e = 371.1 [M+H]+.
実施例４１
６−［５−（４−フルオロ−フェニル）−３−メチル−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−イルメトキシ］−ピリダジン−３−カルボン酸エチルエステル
Figure 2013543852
ａ） ３−クロロ−６−［５−（４−フルオロ−フェニル）−３−メチル−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−イルメトキシ］−ピリダジン
水素化ナトリウム（５５％、９３mg、２．１１mmol）のＴＨＦ（３mL）懸濁液に、（３−メチル−５−フェニル−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−イル）−メタノール（４００mg、２．１１mmol）のＴＨＦ（５mL）溶液を氷冷下で添加した。添加が完了した後、混合物を室温まで加温し、３０分間撹拌した。再度氷冷下で３，６−ジクロロピリダジン（３５７mg、２．１１mmol）のＴＨＦ（５mL）溶液を添加し、そして、反応混合物を１６時間室温で撹拌した。次いで、混合物を氷水に注ぎ、そして、酢酸エチルで抽出し、そして、合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、そして、蒸発させた。クロマトグラフィー（シリカ、ヘプタン中０〜５０％の酢酸エチル）によって精製して、白色の固体として表題化合物（５８０mg、９０％）を得た。MS: m/e = 302.2 [M+H]+.
ｂ） ６−［５−（４−フルオロ−フェニル）−３−メチル−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−イルメトキシ］−ピリダジン−３−カルボン酸エチルエステル
３−クロロ−６−［５−（４−フルオロ−フェニル）−３−メチル−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−イルメトキシ］−ピリダジン（５５８mg、１．７５mmol）のエタノール（８mL）懸濁液に、炭酸ナトリウム（１８５mg、１．７４５mmol）、続いて、１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン（９７mg、０．１８mmol）及び酢酸パラジウム（II）（４０mg、０．１８mmol）を添加した。短時間排気した後、反応フラスコにＡｒを３回充填した。４回目、フラスコをＣＯガス（バルーン）でフラッシングした。混合物を一晩５０℃でＣＯ雰囲気下にて撹拌し、次いで、室温に冷却し、そして、ダイカライト（dicalite）で濾過し、ＤＣＭで十分洗浄した。次いで、濾液を蒸発させた。クロマトグラフィー（シリカ、ヘプタン中０〜５０％の酢酸エチル）によって精製して、オフホワイトの固体として表題化合物（５００mg、８０％）を得た。MS: m/e = 358.2 [M+H]+.
実施例４２
６−［５−（４−フルオロ−フェニル）−３−メチル−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−イルメトキシ］−ピリダジン−３−カルボン酸（テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−アミド
Figure 2013543852
ａ） ６−［５−（４−フルオロ−フェニル）−３−メチル−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−イルメトキシ］−ピリダジン−３−カルボン酸
水酸化リチウム一水和物（１１１mg、３．０９mmol）の水（５mL）溶液を、６−［５−（４−フルオロ−フェニル）−３−メチル−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−イルメトキシ］−ピリダジン−３−カルボン酸エチルエステル（４７１mg、１．３２mmol）のＴＨＦ（５mL）懸濁液に滴下した。次いで、反応混合物を１６時間室温で撹拌した。次いで、反応混合物を蒸発させ、そして、残渣を水に溶解させ、ＨＣｌ（１Ｎ）で酸性化し、得られた沈殿物を濾取して、酢酸エチルを用いて粉砕した後に白色の固体として表題生成物（４３０mg、９９％）を得た。MS: m/e = 328.3 [M-H]-.
ｂ） ６−［５−（４−フルオロ−フェニル）−３−メチル−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−イルメトキシ］−ピリダジン−３−カルボン酸（テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−アミド
６−［５−（４−フルオロ−フェニル）−３−メチル−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−イルメトキシ］−ピリダジン−３−カルボン酸（６７mg、０．２０mmol）及びＴＢＴＵ（７２mg、０．２２mmol）のＤＭＦ（２mL）溶液に、ＤＩＰＥＡ（１７５μL、１．０mmol）を添加した。次いで、４−アミノテトラヒドロピラン（２３mg、０．２２mmol）を添加し、そして、混合物を１６時間Ａｒ下で室温にて撹拌した。次いで、混合物を蒸発させ、クロマトグラフィー（シリカ、ヘプタン中５０〜１００％の酢酸エチル）によって精製して、オフホワイトの固体として表題化合物（６２mg、７３％）を得た。MS: m/e = 413.3 [M+H]+.
実施例４３
６−［５−（４−フルオロ−フェニル）−３−メチル−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−イルメトキシ］−ピリダジン−３−カルボン酸イソプロピルアミド
Figure 2013543852
実施例４２ｂに記載の通り、６−［５−（４−フルオロ−フェニル）−３−メチル−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−イルメトキシ］−ピリダジン−３−カルボン酸（６７mg、０．２０mmol）を、４−アミノテトラヒドロピランの代りにイソプロピルアミンを使用して表題化合物（４４mg、５８％）に変換し、白色の固体として得た。MS: m/e = 371.1 [M+H]+.
実施例４４
６−［５−（４−フルオロ−フェニル）−３−メチル−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−イルメトキシ］−ピリダジン−３−カルボン酸（２−ヒドロキシ−１，１−ジメチル−エチル）−アミド
Figure 2013543852
実施例４２ｂに記載の通り、６−［５−（４−フルオロ−フェニル）−３−メチル−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−イルメトキシ］−ピリダジン−３−カルボン酸（６７mg、０．２０mmol）を、４−アミノテトラヒドロピランの代りに２−アミノ−２−メチル−１−プロパノールを使用して表題化合物（３７mg、４０％）に変換し、白色の固体として得た。MS: m/e = 401.3 [M+H]+.
実施例４５
６−［５−（４−フルオロ−フェニル）−３−メチル−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−イルメトキシ］−ピリダジン−３−カルボン酸モルホリン−４−イルアミド
Figure 2013543852
実施例４２ｂに記載の通り、６−［５−（４−フルオロ−フェニル）−３−メチル−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−イルメトキシ］−ピリダジン−３−カルボン酸（６７mg、０．２０mmol）を、４−アミノテトラヒドロピランの代りに４−アミノモルホリンを使用して表題化合物（２５mg、２９％）に変換し、白色の固体として得た。MS: m/e = 414.3 [M+H]+.
実施例４６
３−クロロ−６−（３−メチル−５−ピリジン−２−イル−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−イルメトキシ）−ピリダジン
Figure 2013543852
水素化ナトリウム（５５％、９２mg、２．１０mmol）のＴＨＦ（３mL）懸濁液に、（３−メチル−５−ピリジン−２−イル−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−イル）−メタノール（４００mg、２．１０３mmol）のＴＨＦ（５mL）溶液を氷冷下で添加した。次いで、混合物を室温に加温し、３０分間撹拌した。再度氷冷下で３，６−ジクロロピリダジン（３１５mg、２．１０mmol）のＴＨＦ（５mL）溶液を添加し、そして、得られた混合物を１６時間室温で撹拌した。次いで、混合物を氷水に注ぎ、そして、酢酸エチルで抽出し、そして、合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、そして、蒸発させた。クロマトグラフィー（シリカ、ヘプタン中０〜５０％の酢酸エチル）によって精製して、白色の固体として表題化合物（６３０mg、９９％）を得た。MS: m/e = 303.0 [M+H]+.
実施例４７
６−（３−メチル−５−ピリジン−２−イル−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−イルメトキシ）−ピリダジン−３−カルボン酸エチルエステル
Figure 2013543852
３−クロロ−６−（３−メチル−５−ピリジン−２−イル−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−イルメトキシ）−ピリダジン（６２０mg、２．０５mmol）のエタノール（１０mL）懸濁液に、炭酸ナトリウム（２２０mg、２．０５mmol）、続いて、１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン（１１５mg、０．２１mmol）及び酢酸パラジウム（II）（４６mg、０．２１mmol）を添加した。短時間排気した後、反応フラスコにＡｒを３回充填した。４回目、フラスコをＣＯガス（バルーン）でフラッシングした。混合物を一晩５０℃でＣＯ雰囲気下にて撹拌し、次いで、室温に冷却し、そして、ダイカライトで濾過し、ＤＣＭで十分洗浄した。次いで、濾液を蒸発させた。クロマトグラフィー（シリカ、ヘプタン中０〜５０％の酢酸エチル）によって精製して、オフホワイトの固体として表題化合物（５８２mg、８４％）を得た。MS: m/e = 341.1 [M+H]+.
実施例４８
６−（３−メチル−５−ピリジン−２−イル−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−イルメトキシ）−ピリダジン−３−カルボン酸（テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−アミド
Figure 2013543852
ａ） ６−（３−メチル−５−ピリジン−２−イル−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−イルメトキシ）−ピリダジン−３−カルボン酸
水酸化リチウム一水和物（１３０mg、３．０６mmol）の水（５mL）溶液を、６−（３−メチル−５−ピリジン−２−イル−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−イルメトキシ）−ピリダジン−３−カルボン酸エチルエステル（５２１mg、１．５３mmol）のＴＨＦ（５mL）及びＭｅＯＨ（０．５mL）懸濁液に滴下した。次いで、反応混合物を２時間室温で撹拌した。次いで、反応混合物を蒸発させ、そして、残渣を水に溶解させ、ＨＣｌ（１Ｎ）で酸性化し、得られた沈殿物を濾取して、白色の固体として表題生成物（３２０mg、６７％）を得た。MS: m/e = 311.2 [M-H]-.
ｂ） ６−（３−メチル−５−ピリジン−２−イル−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−イルメトキシ）−ピリダジン−３−カルボン酸（テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−アミド
６−（３−メチル−５−ピリジン−２−イル−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−イルメトキシ）−ピリダジン−３−カルボン酸（９８mg、０．３１mmol）及びＴＢＴＵ（１１１mg、０．３５mmol）のＤＭＦ（２mL）溶液に、ＤＩＰＥＡ（２７０μL、１．５７mmol）を添加した。次いで、４−アミノテトラヒドロピラン（３５mg、０．３５mmol）を添加し、そして、混合物を１６時間Ａｒ下で室温にて撹拌した。次いで、混合物を蒸発させ、クロマトグラフィー（シリカ、ヘプタン中５０〜１００％の酢酸エチル）によって精製して、オフホワイトの固体として表題化合物（１０１mg、８１％）を得た。MS: m/e = 396.2 [M+H]+.
実施例４９
６−（３−メチル−５−ピリジン−２−イル−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−イルメトキシ）−ピリダジン−３−カルボン酸イソプロピルアミド
Figure 2013543852
実施例４８ｂに記載の通り、６−（３−メチル−５−ピリジン−２−イル−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−イルメトキシ）−ピリダジン−３−カルボン酸（９８mg、０．３１mmol）を、４−アミノテトラヒドロピランの代りにイソプロピルアミンを使用して表題化合物（１０１mg、９１％）に変換し、オフホワイトの固体として得た。MS: m/e = 354.2 [M+H]+.
実施例５０
３−クロロ−６−［５−（５−フルオロ−ピリジン−２−イル）−３−メチル−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−イルメトキシ］−ピリダジン
Figure 2013543852
実施例４６に記載の通り、（３−メチル−５−ピリジン−２−イル−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−イル）−メタノールの代りに［５−（５−フルオロ−ピリジン−２−イル）−３−メチル−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−イル］−メタノール（４００mg、１．９２mmol）を表題化合物（５６３mg、９１％）に変換し、白色の固体として得た。MS: m/e = 321.1 [M+H]+.
実施例５１
６−［５−（５−フルオロ−ピリジン−２−イル）−３−メチル−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−イルメトキシ］−ピリダジン−３−カルボン酸（２−ヒドロキシ−１，１−ジメチル−エチル）−アミド
Figure 2013543852
ａ） ６−［５−（５−フルオロ−ピリジン−２−イル）−３−メチル−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−イルメトキシ］−ピリダジン−３−カルボン酸エチルエステル
実施例４７に記載の通り、３−クロロ−６−（３−メチル−５−ピリジン−２−イル−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−イルメトキシ）−ピリダジンの代りに３−クロロ−６−［５−（５−フルオロ−ピリジン−２−イル）−３−メチル−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−イルメトキシ］−ピリダジン（５３２mg、１．６６mmol）を表題化合物（５３１mg、８９％）に変換し、白色の固体として得た。MS: m/e = 359.1 [M+H]+.
ｂ） ６−［５−（５−フルオロ−ピリジン−２−イル）−３−メチル−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−イルメトキシ］−ピリダジン−３−カルボン酸
実施例４８ａに記載の通り、６−（３−メチル−５−ピリジン−２−イル−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−イルメトキシ）−ピリダジン−３−カルボン酸エチルエステルの代りに６−［５−（５−フルオロ−ピリジン−２−イル）−３−メチル−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−イルメトキシ］−ピリダジン−３−カルボン酸エチルエステル（５００mg、１．４０mmol）を表題化合物（４２４mg、９２％）に変換し、オフホワイトの固体として得た。MS: m/e = 329.1 [M-H]-.
ｃ） ６−［５−（５−フルオロ−ピリジン−２−イル）−３−メチル−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−イルメトキシ］−ピリダジン−３−カルボン酸（２−ヒドロキシ−１，１−ジメチル−エチル）−アミド
６−［５−（５−フルオロ−ピリジン−２−イル）−３−メチル−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−イルメトキシ］−ピリダジン−３−カルボン酸（５０mg、０．１５mmol）及びＴＢＴＵ（５４mg、０．１７mmol）のＤＭＦ（２mL）溶液に、ＤＩＰＥＡ（１３０μL、０．７６mmol）を添加した。次いで、２−アミノ−２−メチル−１−プロパノール（１６μL、０．１６７mmol）を添加し、そして、混合物を１時間Ａｒ下で室温にて撹拌した。次いで、混合物を蒸発させ、クロマトグラフィー（シリカ、ヘプタン中５０〜１００％の酢酸エチル）によって精製して、白色の泡状物として表題化合物（５６mg、９２％）を得た。MS: m/e = 402.4 [M+H]+.
実施例５２
６−［５−（５−フルオロ−ピリジン−２−イル）−３−メチル−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−イルメトキシ］−ピリダジン−３−カルボン酸モルホリン−４−イルアミド
Figure 2013543852
実施例５１ｃに記載の通り、６−［５−（５−フルオロ−ピリジン−２−イル）−３−メチル−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−イルメトキシ］−ピリダジン−３−カルボン酸（５０mg、０．１５mmol）を、２−アミノ−２−メチル−１−プロパノールの代りにＮ−アミノモルホリンを使用して表題化合物（３５mg、５６％）に変換し、淡黄色の固体として得た。MS: m/e = 415.3 [M+H]+.
実施例５３
５−［５−（４−フルオロ−フェニル）−３−メチル−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−イルメトキシ］−ピラジン−２−カルボン酸イソプロピルアミド
Figure 2013543852
ａ） ５−［５−（４−フルオロ−フェニル）−３−メチル−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−イルメトキシ］−ピラジン−２−カルボン酸メチルエステル
ＮａＨ（油中５５％、１３１mg、３．０mmol）のＴＨＦ（３．９mL）懸濁液に、［５−（４−フルオロ−フェニル）−３−メチル−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−イル］−メタノール（６２２mg、３．０mmol）のＴＨＦ（７．９mL）溶液を０℃で滴下し、そして、反応混合物を３０分間室温で撹拌した。次いで、メチル５−クロロピラジン−２−カルボキシレート（５６９mg、３．３mmol）のＴＨＦ（７．９mL）溶液を０℃で滴下し、そして、反応混合物を１６時間室温で撹拌した。次いで、混合物を氷水に注ぎ、そして、酢酸エチルで抽出し、そして、合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、そして、蒸発させた。クロマトグラフィー（シリカ、ヘプタン中０〜５０％の酢酸エチル、次いで、ジクロロメタン中０〜５％のメタノール）によって精製して、オフホワイトのガム状物として表題化合物（４７４mg、４６％）を得た。MS: m/e = 344.1 [M+H]+.
ｂ） ５−［５−（４−フルオロ−フェニル）−３−メチル−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−イルメトキシ］−ピラジン−２−カルボン酸
水酸化リチウム一水和物（１０７mg、２．５５mmol）の水（３．２mL）溶液を、５−［５−（４−フルオロ−フェニル）−３−メチル−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−イルメトキシ］−ピラジン−２−カルボン酸メチルエステル（４３８mg、１．２７mmol）のＴＨＦ（１．８mL）懸濁液に滴下した。次いで、反応混合物を１時間室温で撹拌し、次いで、蒸発させ、そして、残渣を水に溶解させ、ＨＣｌ（１Ｎ）で酸性化し、得られた沈殿物を濾取して、白色の固体として表題生成物（４０３mg、９６％）を得た。MS: m/e = 328.1 [M-H]-.
ｃ） ５−［５−（４−フルオロ−フェニル）−３−メチル−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−イルメトキシ］−ピラジン−２−カルボン酸イソプロピルアミド
５−［５−（４−フルオロ−フェニル）−３−メチル−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−イルメトキシ］−ピリダジン−２−カルボン酸（９６mg、０．２９mmol）及びＴＢＴＵ（１０３mg、０．３２mmol）のＤＭＦ（１．５mL）溶液に、ＤＩＰＥＡ（２５０μL、１．４６mmol）を添加した。次いで、イソプロピルアミン（２７μL、０．３２mmol）を添加し、そして、混合物を１時間Ａｒ下で室温にて撹拌した。次いで、混合物を蒸発させ、そして、クロマトグラフィー（シリカ、ヘプタン中５０〜１００％の酢酸エチル）によって精製して、酢酸エチル／ヘプタンから再結晶化させた後に白色の固体として表題化合物（５３mg、４９％）を得た。MS: m/e = 371.3 [M+H]+.
実施例５４
５−［５−（４−フルオロ−フェニル）−３−メチル−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−イルメトキシ］−ピラジン−２−カルボン酸（テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−アミド
Figure 2013543852
実施例５３ｃに記載の通り、５−［５−（４−フルオロ−フェニル）−３−メチル−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−イルメトキシ］−ピラジン−２−カルボン酸（９６mg、０．２９mmol）を、イソプロピルアミンの代りに４−アミノテトラヒドロピランを使用して表題化合物（７４mg、６２％）に変換し、オフホワイトの固体として得た。MS: m/e = 413.4 [M+H]+.
実施例５５
６−｛（Ｅ）−２−［５−（４−フルオロ−フェニル）−３−メチル−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−イル］−ビニル｝−ニコチン酸メチルエステル
Figure 2013543852
ａ） ４−（４−フルオロ−フェニル）−１−トリメチルシラニルメチル−１Ｈ−［１，２，３］トリアゾール
ヨウ化銅（Ｉ）（１．１４ｇ、２０mol％）のＤＭＦ（３００mL）懸濁液に、室温のＤＩＰＥＡ（５．１４mL、６．０mmol）及び４−フルオロフェニルアセチレン（３．６０ｇ、３０mmol）、次いで、トリメチル（トリアゾメチル）シラン（３．８８ｇ、３０．０mmol）を添加した。得られた反応混合物を、１８時間室温で撹拌した。前記混合物を水：ブライン（１：１）に注ぎ、次いで、酢酸エチルで抽出した。次いで、合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、そして、蒸発させた。クロマトグラフィー（シリカ、ヘプタン中０〜１００％の酢酸エチル）によって精製して、オフホワイトの固体として表題化合物（５．９６ｇ、８０％）を得た。MS: m/e = 250.1 [M+H]+.
ｂ） ４−（４−フルオロ−フェニル）−１−メチル−１Ｈ−［１，２，３］トリアゾール
４−（４−フルオロ−フェニル）−１−トリメチルシラニルメチル−１Ｈ−［１，２，３］トリアゾール（５．８０ｇ、２３mmol）のＴＨＦ（８５mL）溶液に、水（８４０μL、４７mmol）を添加し、次いで、フッ化テトラブチルアンモニウム（ＴＨＦ中１Ｍ、２７．９mL、２８mmol）を０℃で滴下した。反応混合物を１時間０℃で撹拌した。得られた混合物を水に注ぎ、次いで、ＴＨＦを蒸発させた。次いで、水層を酢酸エチルで抽出し、そして、合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、そして、蒸発させた。クロマトグラフィー（シリカ、ヘプタン中５０〜１００％の酢酸エチル）によって精製して、オフホワイトの固体として表題化合物（４．０ｇ、９８％）を得た。MS: m/e = 178.1 [M+H]+.
ｃ） ５−（４−フルオロ−フェニル）−３−メチル−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−カルバルデヒド
４−（４−フルオロ−フェニル）−１−メチル−１Ｈ−［１，２，３］トリアゾール（７０９mg、４．０mmol）のＴＨＦ（２０mL）溶液に、ｎ−ＢｕＬｉ（ヘキサン中１．６Ｍ、３．０mL、４．８mmol）を、アルゴン下で−７５℃にて滴下した。得られた溶液を−７５℃で１時間撹拌し、次いで、ＤＭＦ（４０１μL、５．２mmol）を−７５℃で滴下し、そして、反応混合物を１時間かけて室温まで加温した。次いで、混合物を飽和塩化アンモニウム溶液に注ぎ、酢酸エチルで抽出し、そして、合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、そして、蒸発させた。クロマトグラフィー（シリカ、ヘプタン中０〜１００％の酢酸エチル）によって精製して、白色の固体として表題化合物（７７３mg、９４％）を得た。MS: m/e = 206.2 [M]+.
ｄ） ６−｛（Ｅ）−２−［５−（４−フルオロ−フェニル）−３−メチル−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−イル］−ビニル｝−ニコチン酸メチルエステル
５−（４−フルオロ−フェニル）−３−メチル−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−カルバルデヒド（３０８mg、１．５mmol）の無水酢酸（０．８mL）及びＡｃＯＨ（１４１μL）溶液に、メチル−６−ニコチン酸メチル（２２７mg、１．５mmol）を添加し、そして、反応混合物を１４４時間１２０℃で加熱した。次いで、混合物を水に注ぎ、水素化ナトリウム（２Ｎ）を添加し、そして、酢酸エチルで抽出し、そして、合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、そして、蒸発させた。クロマトグラフィー（シリカ、ジクロロメタン中０〜１０％のメタノール）によって精製して、薄茶色の固体として表題化合物（１５４mg、３０％）を得た。MS: m/e = 339.1 [M+H]+.
実施例５６
６−｛（Ｅ）−２−［５−（４−フルオロ−フェニル）−３−メチル−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−イル］−ビニル｝−Ｎ−イソプロピル−ニコチンアミド
Figure 2013543852
ａ） ６−｛（Ｅ）−２−［５−（４−フルオロ−フェニル）−３−メチル−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−イル］−ビニル｝−ニコチン酸
水酸化リチウム一水和物（３４mg、０．８mmol）の水（１．０mL）溶液を、６−｛（Ｅ）−２−［５−（４−フルオロ−フェニル）−３−メチル−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−イル］−ビニル｝−ニコチン酸メチルエステル（１３６mg、０．４mmol）のＴＨＦ（１．０mL）及びメタノール（０．２mL）懸濁液に滴下した。次いで、反応混合物を１時間室温で撹拌し、次いで、蒸発させ、そして、残渣を水に溶解させ、ＨＣｌ（１Ｎ）で酸性化し、得られた沈殿物を濾取して、白色の固体として表題生成物（１１４mg、８７％）を得た。MS: m/e = 323.2 [M-H]-.
ｂ） ６−｛（Ｅ）−２−［５−（４−フルオロ−フェニル）−３−メチル−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−イル］−ビニル｝−Ｎ−イソプロピル−ニコチンアミド
６−｛（Ｅ）−２−［５−（４−フルオロ−フェニル）−３−メチル−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−イル］−ビニル｝−ニコチン酸（４９mg、０．１５mmol）及びＴＢＴＵ（５３mg、０．１７mmol）のＤＭＦ（０．８mL）溶液に、ＤＩＰＥＡ（１２９μL、０．７６mmol）を添加した。次いで、イソプロピルアミン（１４μL、０．１７mmol）を添加し、そして、混合物を１時間Ａｒ下で室温にて撹拌した。次いで、混合物を蒸発させ、そして、クロマトグラフィー（シリカ、ジクロロメタン中０〜１０％のメタノール）によって精製して、メタノール／水から再結晶化させた後に淡黄色の固体として表題化合物（４５mg、８２％）を得た。MS: m/e = 366.1 [M+H]+.
実施例５７
６−｛（Ｅ）−２−［５−（４−フルオロ−フェニル）−３−メチル−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−イル］−ビニル｝−Ｎ−（テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−ニコチンアミド
Figure 2013543852
実施例５６ｂに記載の通り、６−｛（Ｅ）−２−［５−（４−フルオロ−フェニル）−３−メチル−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−イル］−ビニル｝−ニコチン酸（４９mg、０．１５mmol）を、イソプロピルアミンの代りに４−アミノテトラヒドロピランを使用して表題化合物（４５mg、８２％）に変換し、淡黄色の固体として得た。MS: m/e = 366.1 [M+H]+.
実施例５８
６−［５−（４−フルオロ−フェニル）−３−メチル−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−イルエチニル］−Ｎ−イソプロピル−ニコチンアミド
Figure 2013543852
ａ） ５−エチニル−４−（４−フルオロ−フェニル）−１−メチル−１Ｈ−［１，２，３］トリアゾール
ＭｅＯＨ（１３mL）中の５−（４−フルオロ−フェニル）−３−メチル−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−カルバルデヒド（６１６mg、３．０mmol）の混合物に、炭酸カリウム（８２９mg、６．０mmol）を添加し、続いて、室温の（１−ジアゾ−２−オキソ−プロピル）−ホスホン酸ジメチルエステル（６３４mg、３．３mmol）のＭｅＯＨ（４mL）溶液を添加し、そして、得られた混合物を１時間撹拌した。次いで、混合物を炭酸ナトリウム溶液（１Ｍ）に注ぎ、そして、酢酸エチルで抽出し、そして、合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、そして、蒸発させた。クロマトグラフィー（シリカ、ヘプタン中０〜５０％の酢酸エチル）によって精製して、薄赤色の固体として表題化合物（５５６mg、９２％）を得た。MS: m/e = 202.2 [M]+.
ｂ） ６−［５−（４−フルオロ−フェニル）−３−メチル−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−イルエチニル］−ニコチン酸メチルエステル
ＤＭＦ（１mL）中５−エチニル−４−（４−フルオロ−フェニル）−１−メチル−１Ｈ−［１，２，３］トリアゾール（１０１mg、０．５mmol）、メチル６−ブロモニコチネート（１３０mg、０．６mmol）、トリエチルアミン（１７４μL、１．２５mmol）及びＰｄＣｌ２（ＰＰｈ３）２（１１mg、０．３mol％）の混合物を蒸発させ、そして、Ａｒで５回フラッシングした。次いで、ＣｕＩ（２mg、０．２mol％）を添加し、そして、反応混合物を３０分間９０℃で撹拌し、そして、ＤＭＦ（１mL）を添加した。次いで、混合物を水酸化ナトリウム溶液（１Ｍ）に注ぎ、酢酸エチルで抽出し、そして、合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、そして、蒸発させた。クロマトグラフィー（シリカ、ヘプタン中０〜５０％の酢酸エチル）によって精製して、薄黄色の固体として表題化合物（１３３mg、７９％）を得た。MS: m/e = 337.1 [M]+.
ｃ） ６−［５−（４−フルオロ−フェニル）−３−メチル−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−イルエチニル］−ニコチン酸
水酸化リチウム一水和物（３０mg、０．７２mmol）の水（０．９mL）溶液を、６−［５−（４−フルオロ−フェニル）−３−メチル−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−イルエチニル］−ニコチン酸メチルエステル（１２１mg、０．３６mmol）のＴＨＦ（０．９mL）及びメタノール（０．２mL）懸濁液に滴下した。次いで、反応混合物を１８時間室温で撹拌し、次いで、蒸発させ、そして、残渣を水に溶解させ、ＨＣｌ（１Ｎ）で酸性化し、得られた沈殿物を濾取して、酢酸エチルを用いて粉砕した後、淡黄色の固体として表題生成物（８９mg、７７％）を得た。MS: m/e = 321.1 [M-H]-.
ｄ） ６−［５−（４−フルオロ−フェニル）−３−メチル−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−イルエチニル］−Ｎ−イソプロピル−ニコチンアミド
６−［５−（４−フルオロ−フェニル）−３−メチル−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−イルエチニル］−ニコチン酸（６９mg、０．２１mmol）及びＴＢＴＵ（７６mg、０．２４mmol）のＤＭＦ（１．０mL）溶液に、ＤＩＰＥＡ（１８３μL、１．０７mmol）を添加した。次いで、イソプロピルアミン（２０μL、０．２４mmol）を添加し、そして、混合物を１時間Ａｒ下で室温にて撹拌した。次いで、混合物を蒸発させ、そして、クロマトグラフィー（シリカ、ヘプタン中５０〜１００％の酢酸エチル）によって精製して、酢酸エチル／ヘプタンから再結晶化させた後に淡黄色の固体として表題化合物（３９mg、５０％）を得た。MS: m/e = 364.2 [M+H]+.
実施例５９
６−［５−（４−フルオロ−フェニル）−３−メチル−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−イルエチニル］−Ｎ−（テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−ニコチンアミド
Figure 2013543852
実施例５８ｄに記載の通り、６−［５−（４−フルオロ−フェニル）−３−メチル−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−イルエチニル］−ニコチン酸（６９mg、０．２１mmol）を、イソプロピルアミンの代りに４−アミノテトラヒドロピランを使用して表題化合物（６４mg、７４％）に変換し、淡黄色の固体として得た。MS: m/e = 406.2 [M+H]+.
実施例６０
６−［３−（４−フルオロ−フェニル）−５−メチル−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−イルメトキシ］−ニコチン酸メチルエステル
Figure 2013543852
ａ） １−アジド−４−フルオロ−ベンゼン
J. Org. Chem. (1989) 54:5938-5945と同様に調製。硫酸（４０mL）及びトリフルオロ酢酸（２００mL）の溶液に、４−フルオロアニリン（２２．１mL、０．２３mol）を滴下した。次いで、氷冷下で、亜硝酸ナトリウム（２０．６ｇ、０．３mol）の水（２００mL）溶液を１５〜１８℃で３０分間かけて添加した。次いで、氷浴中で維持しながら３０分間前記溶液を撹拌した。アジ化ナトリウム（２５．４２ｇ、０．３９mol）の水（１５０mL）溶液を、３０分間かけて滴下した。混合物は発泡し、そして、氷浴で冷却している間に温度が１０℃になった。反応混合物を冷却することなく１時間撹拌し、次いで、ジエチルエーテルで抽出した。合わせた有機層を水で２回洗浄した。次いで、混合物が塩基性になるまで、合わせた有機層を飽和炭酸ナトリウム水溶液（５００mL）で希釈した。有機相を分離し、そして、ブラインで洗浄し、ジエチルエーテルで再度抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして、４０℃、最低５０mbarで蒸発させて（既に蒸留された生成物）、茶色の液体として表題生成物（３０．４２ｇ、９６％）を得た。
ｂ） １−［３−（４−フルオロ−フェニル）−５−メチル−４，５−ジヒドロ−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−イル］−ピペリジン
欧州特許第0 433 842 A2号と同様に調製。１−アジド−４−フルオロ−ベンゼン（２．８０ｇ、２０mmol）及び１−（１−プロペニル）−ピペリジン（１８％、１４．２ｇ、２０mmol）の混合物を、氷冷下で（初めの方はゆっくり発熱する）、室温にて１４４時間、暗条件下で撹拌した。次いで、ヘキサンを茶色の溶液に添加し、形成された固体を濾取し、ヘキサンで洗浄し、そして、ｈｖ下で乾燥させて、薄桃色の固体として表題生成物（１．１ｇ）を得た。次いで、濾液を蒸発させ、クロマトグラフィー（シリカ、ヘプタン中１０〜５０％の酢酸エチル）によって精製して、淡黄色の固体として表題化合物（４．３４ｇ）を得た。全収率（５．４４ｇ、９８％）。MS: m/e = 263.1 [M+H]+.
ｃ） １−（４−フルオロ−フェニル）−４−メチル−１Ｈ−［１，２，３］トリアゾール
欧州特許第0 433 842 A2号と同様に調製。ＭｅＯＨ（２Ｎ、２９．２mL、５８mmol）中の１−［３−（４−フルオロ−フェニル）−５−メチル−４，５−ジヒドロ−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−イル］−ピペリジン（１．１５ｇ、０．００４mol）及び水酸化カリウムの混合物を、６時間還流させながら加熱し、次いで、室温に冷却した。次いで、混合物を水に注ぎ、ジエチルエーテルで抽出し、そして、合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、そして、蒸発させて、白色の固体として表題生成物（５５５mg）を得た。濾液を蒸発させ、クロマトグラフィー（シリカ、ヘプタン中１０〜６０％の酢酸エチル）によって精製して、オフホワイトの固体として表題化合物（４１mg、７９％）を得た。全収率（５９６mg、７７％）。MS: m/e = 178.1 [M+H]+.
ｄ） ３−（４−フルオロ−フェニル）−５−メチル−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−カルバルデヒド
１−（４−フルオロ−フェニル）−４−メチル−１Ｈ−［１，２，３］トリアゾール（３．６７ｇ、２１mmol）のＴＨＦ（１１０mL）溶液に、ｎ−ＢｕＬｉ（ヘキサン中１．６Ｍ、１５．５３mL、２５mmol）を、アルゴン下で−７５℃にて滴下した。得られた溶液を−７５℃で１時間撹拌し、次いで、ＤＭＦ（２．１mL、２７mmol）を−７５℃で滴下し、そして、反応混合物を１時間かけて室温まで加温した。次いで、混合物を飽和塩化アンモニウム溶液に注ぎ、酢酸エチルで抽出し、そして、合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、そして、蒸発させた。クロマトグラフィー（シリカ、ヘプタン中０〜１００％の酢酸エチル）によって精製して、白色の固体として表題化合物（３．８５ｇ、９１％）を得た。MS: m/e = 206.2 [M]+.
ｅ） ［３−（４−フルオロ−フェニル）−５−メチル−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−イル］−メタノール
３−（４−フルオロ−フェニル）−５−メチル−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−カルバルデヒド（２．２８ｇ、１１mmol）のＭｅＯＨ（１８０mL）溶液に、０℃の水素化ホウ素ナトリウム（２１０mg、６．０mmol）を添加し、そして、得られた混合物を３０分間０℃で撹拌した。次いで、混合物を飽和塩化アンモニウム溶液に注ぎ、酢酸エチルで抽出し、そして、合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、そして、蒸発させて、白色の固体として表題化合物（２．０５ｇ、８９％）を得た。MS: m/e = 208.2 [M]+.
ｆ） ６−［３−（４−フルオロ−フェニル）−５−メチル−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−イルメトキシ］−ニコチン酸メチルエステル
［３−（４−フルオロ−フェニル）−５−メチル−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−イル］−メタノール（４２５mg、２．０５mmol）のＴＨＦ（３mL）溶液を、ＮａＨ（油中５５％、１００mg、２．０５mmol）のＴＨＦ（６mL）懸濁液に０℃で滴下し、次いで、反応混合物を３０分間室温で撹拌した。次いで、メチル６−クロロニコチネート（３９０mg、８．０mmol）のＴＨＦ（３mL）溶液を０℃で滴下し、そして、反応混合物を２０時間室温で撹拌した。次いで、混合物を水に注ぎ、酢酸エチルで抽出し、そして、合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、そして、蒸発させた。クロマトグラフィー（シリカ、ヘプタン中１０〜５０％の酢酸エチル）によって精製して、白色の固体として表題化合物（６２１mg、８８％）を得た。MS: m/e = 343.3 [M+H]+.
実施例６１
６−［３−（４−フルオロ−フェニル）−５−メチル−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−イルメトキシ］−Ｎ−（テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−ニコチンアミド
Figure 2013543852
ａ） ６−［３−（４−フルオロ−フェニル）−５−メチル−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−イルメトキシ］−ニコチン酸
水酸化リチウム一水和物（１４３mg、３．３９mmol）の水（５．８mL）溶液を、６−［３−（４−フルオロ−フェニル）−５−メチル−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−イルメトキシ］−ニコチン酸メチルエステル（５８１mg、１．７mmol）のＴＨＦ（５．８mL）及びメタノール（２mL）懸濁液に滴下した。次いで、反応混合物を３０分間室温で撹拌し、次いで、蒸発させ、そして、残渣を水に溶解させ、ＨＣｌ（１Ｎ）で酸性化し、得られた沈殿物を濾取して、白色の固体として表題生成物（５３８mg、９７％）を得た。MS: m/e = 327.2 [M-H]-.
ｂ） ６−［３−（４−フルオロ−フェニル）−５−メチル−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−イルメトキシ］−Ｎ−（テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−ニコチンアミド
６−［３−（４−フルオロ−フェニル）−５−メチル−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−イルメトキシ］−ニコチン酸（８３mg、０．２５mmol）及びＴＢＴＵ（９０mg、０．２８mmol）のＤＭＦ（３．０mL）溶液に、ＤＩＰＥＡ（２１７μL、１．２６mmol）を添加した。次いで、４−アミノテトラヒドロピラン（２８mg、０．２８mmol）を添加し、そして、混合物を３０分間Ａｒ下で室温にて撹拌した。次いで、混合物を蒸発させ、クロマトグラフィー（シリカ、ヘプタン中５０〜１００％の酢酸エチル）によって精製して、白色の固体として表題化合物（１００mg、９６％）を得た。MS: m/e = 412.3 [M+H]+.
実施例６２
６−［３−（４−フルオロ−フェニル）−５−メチル−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−イルメトキシ］−Ｎ−イソプロピル−ニコチンアミド
Figure 2013543852
実施例６１ｂに記載の通り、６−［３−（４−フルオロ−フェニル）−５−メチル−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−イルメトキシ］−ニコチン酸（８３mg、０．２５mmol）を、４−アミノテトラヒドロピランの代りにイソプロピルアミンを使用して表題化合物（８５mg、９１％）に変換し、白色の固体として得た。MS: m/e = 370.2 [M+H]+.
実施例６３
６−［３−（４−フルオロ−フェニル）−５−メチル−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−イルメトキシ］−Ｎ−（２−ヒドロキシ−１，１−ジメチル−エチル）−ニコチンアミド
Figure 2013543852
実施例６１ｂに記載の通り、６−［３−（４−フルオロ−フェニル）−５−メチル−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−イルメトキシ］−ニコチン酸（８３mg、０．２５mmol）を、４−アミノテトラヒドロピランの代りに２−アミノ−２−メチル−１−プロパノールを使用して表題化合物（９５mg、９４％）に変換し、白色の泡状物として得た。MS: m/e = 400.2 [M+H]+.
実施例６４
６−［３−（４−フルオロ−フェニル）−５−メチル−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−イルメトキシ］−Ｎ−モルホリン−４−イル−ニコチンアミド
Figure 2013543852
実施例６１ｂに記載の通り、６−［３−（４−フルオロ−フェニル）−５−メチル−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−イルメトキシ］−ニコチン酸（８３mg、０．２５mmol）を、４−アミノテトラヒドロピランの代りに４−アミノモルホリンを使用して表題化合物（８１mg、７８％）に変換し、白色の固体として得た。MS: m/e = 413.3 [M+H]+.
実施例６５
６−［３−（４−フルオロ−フェニル）−５−メチル−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−イルメトキシ］−Ｎ−（３−メチル−オキセタン−３−イル）−ニコチンアミド
Figure 2013543852
実施例６１ｂに記載の通り、６−［３−（４−フルオロ−フェニル）−５−メチル−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−イルメトキシ］−ニコチン酸（８３mg、０．２５mmol）を、４−アミノテトラヒドロピランの代りに３−メチル−３−オキセタンアミンを使用して表題化合物（９１mg、９１％）に変換し、白色の固体として得た。MS: m/e = 398.2 [M+H]+.
実施例６６
メチル６−（（１−（２−フルオロフェニル）−４−メチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−５−イル）メトキシ）ニコチネート
Figure 2013543852
ａ） １−アジド−２−フルオロベンゼン
実施例６０ａに記載の通り、４−フルオロアニリンの代りに２−フルオロアニリン（５．０ｇ、４５mmol）を表題化合物（６．２８ｇ、９９％）に変換し、茶色の液体として得た。
ｂ） １−（１−（２−フルオロフェニル）−４−メチル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−５−イル）ピペリジン
実施例６０ｂに記載の通り、１−アジド−４−フルオロ−ベンゼンの代りに１−アジド−２−フルオロベンゼン（２．８ｇ、２０mmol）を表題化合物（４．８７ｇ、９３％）に変換し、茶色の固体として得た。 MS: m/e = 263.2 [M+H]+.
ｃ） １−（２−フルオロフェニル）−４−メチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール
実施例６０ｃに記載の通り、１−［３−（４−フルオロ−フェニル）−５−メチル−４，５−ジヒドロ−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−イル］−ピペリジンの代りに、１−（１−（２−フルオロフェニル）−４−メチル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−５−イル）ピペリジン（１．３２ｇ、５．３２mmol）を表題化合物（６１６mg、６５％）に変換し、無色の液体として得た。MS: m/e = 178.1 [M+H]+.
ｄ） １−（２−フルオロフェニル）−４−メチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−５−カルバルデヒド
実施例６０ｄに記載の通り、１−（４−フルオロ−フェニル）−４−メチル−１Ｈ−［１，２，３］トリアゾールの代りに１−（２−フルオロフェニル）−４−メチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール（１．６３ｇ、９．２mmol）を表題化合物（１．４５ｇ、７７％）に変換し、淡黄色の油状物として得た。MS: m/e = 206.1 [M+H]+.
ｅ） （１−（２−フルオロフェニル）−４−メチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−５−イル）メタノール
実施例６０ｅに記載の通り、３−（４−フルオロ−フェニル）−５−メチル−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−カルバルデヒドの代りに１−（２−フルオロフェニル）−４−メチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−５−カルバルデヒド（４６９mg、２．１９mmol）を表題化合物（３３９mg、７５％）に変換し、白色の固体として得た。MS: m/e = 208.1 [M+H]+.
ｆ） メチル６−（（１−（２−フルオロフェニル）−４−メチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−５−イル）メトキシ）ニコチネート
実施例６０ｆに記載の通り、［３−（４−フルオロ−フェニル）−５−メチル−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−イル］−メタノールの代りに、（１−（２−フルオロフェニル）−４−メチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−５−イル）メタノール（３１７mg、１．５３mmol）を表題化合物（１９５mg、３７％）に変換し、無色のガム状物として得た。MS: m/e = 343.1 [M+H]+.
実施例６７
６−（（１−（２−フルオロフェニル）−４−メチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−５−イル）メトキシ）−Ｎ−イソプロピルニコチンアミド
Figure 2013543852
ａ） ６−（（１−（２−フルオロフェニル）−４−メチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−５−イル）メトキシ）ニコチン酸
実施例６１ａに記載の通り、６−［３−（４−フルオロ−フェニル）−５−メチル−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−イルメトキシ］−ニコチン酸メチルエステルの代りに、メチル６−（（１−（２−フルオロフェニル）−４−メチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−５−イル）メトキシ）ニコチネート（１６０mg、０．４７mmol）を表題化合物（１３２mg、８６％）に変換し、白色の固体として得た。MS: m/e = 327.2 [M-H]-.
ｂ） ６−（（１−（２−フルオロフェニル）−４−メチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−５−イル）メトキシ）−Ｎ−イソプロピルニコチンアミド
実施例６２に記載の通り、６−［３−（４−フルオロ−フェニル）−５−メチル−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−イルメトキシ］−ニコチン酸の代りに、６−（（１−（２−フルオロフェニル）−４−メチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−５−イル）メトキシ）ニコチン酸（５５mg、０．１７mmol）を表題化合物（４８mg、７８％）に変換し、白色の泡状物として得た。MS: m/e = 370.1 [M+H]+.
実施例６８
６−（（１−（２−フルオロフェニル）−４−メチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−５−イル）メトキシ）−Ｎ−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）ニコチンアミド
Figure 2013543852
実施例６７に記載の通り、６−（（１−（２−フルオロフェニル）−４−メチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−５−イル）メトキシ）ニコチン酸（５５mg、０．１７mmol）を、イソプロピルアミンの代りに４−アミノテトラヒドロピランを使用して表題化合物（４２mg、６１％）に変換し、白色の泡状物として得た。MS: m/e = 412.2 [M+H]+.
実施例６９
６−（（１−（２−フルオロフェニル）−４−メチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−５−イル）メトキシ）−Ｎ−（３−メチルオキセタン−３−イル）ニコチンアミド
Figure 2013543852
実施例６７に記載の通り、６−（（１−（２−フルオロフェニル）−４−メチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−５−イル）メトキシ）ニコチン酸（７８mg、０．２４mmol）を、イソプロピルアミンの代りに３−メチルオキセタン−３−アミンを使用して表題化合物（２０mg、２１％）に変換し、オフホワイトの泡状物として得た。MS: m/e = 398.2 [M+H]+.
実施例７０
６−（（１−（２−フルオロフェニル）−４−メチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−５−イル）メトキシ）−Ｎ−モルホリノニコチンアミド
Figure 2013543852
実施例６７に記載の通り、６−（（１−（２−フルオロフェニル）−４−メチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−５−イル）メトキシ）ニコチン酸（７８mg、０．２４mmol）を、イソプロピルアミンの代りに４−アミノモルホリンを使用して表題化合物（６５mg、６６％）に変換し、オフホワイトの泡状物として得た。MS: m/e = 413.4 [M+H]+.
実施例７１
Ｎ−シクロプロピル−６−（（１−（２−フルオロフェニル）−４−メチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−５−イル）メトキシ）ニコチンアミド
Figure 2013543852
実施例６７に記載の通り、６−（（１−（２−フルオロフェニル）−４−メチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−５−イル）メトキシ）ニコチン酸（７８mg、０．２４mmol）を、イソプロピルアミンの代りにシクロプロピルアミンを使用して表題化合物（７２mg、８３％）に変換し、白色の泡状物として得た。MS: m/e = 368.2 [M+H]+.
実施例７２
Ｎ−（シクロプロピルメチル）−６−（（１−（２−フルオロフェニル）−４−メチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−５−イル）メトキシ）ニコチンアミド
Figure 2013543852
実施例６７に記載の通り、６−（（１−（２−フルオロフェニル）−４−メチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−５−イル）メトキシ）ニコチン酸（７８mg、０．２４mmol）を、イソプロピルアミンの代りにシクロプロピルメチルアミンを使用して表題化合物（５４mg、６０％）に変換し、白色のガム状物として得た。MS: m/e = 382.3 [M+H]+.
実施例７３
３−クロロ−６−［３−（４−フルオロ−フェニル）−５−メチル−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−イルメトキシ］−ピリダジン
Figure 2013543852
水素化ナトリウム（５５％、１０６mg、２．４１mmol）のＴＨＦ（４mL）懸濁液に、［３−（４−フルオロ−フェニル）−５−メチル−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−イル］−メタノール（５００mg、２．４１mmol）のＴＨＦ（６mL）溶液を氷冷下で添加した。添加が完了した後、混合物を室温まで加温し、３０分間撹拌した。再度氷冷下で３，６−ジクロロピリダジン（３５８mg、２．４１mmol）のＴＨＦ（６mL）溶液を添加し、そして、反応混合物を１６時間室温で撹拌した。次いで、混合物を氷水に注ぎ、酢酸エチルで抽出し、そして、合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、そして、蒸発させた。クロマトグラフィー（シリカ、ヘプタン中０〜５０％の酢酸エチル）によって精製して、無色のガム状物として表題化合物（７３５mg、９５％）を得た。MS: m/e = 3020.1 [M+H]+.
実施例７４
６−［３−（４−フルオロ−フェニル）−５−メチル−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−イルメトキシ］−ピリダジン−３−カルボン酸エチルエステル
Figure 2013543852
３−クロロ−６−［３−（４−フルオロ−フェニル）−５−メチル−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−イルメトキシ］−ピリダジン（６９６mg、２．１８mmol）のエタノール（１１mL）懸濁液に、炭酸ナトリウム（２３１mg、２．１８mmol）、続いて、１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン（１２１mg、０．２２mmol）及び酢酸パラジウム（II）（４９mg、０．２２mmol）を添加した。短時間排気した後、反応フラスコにＡｒを３回充填した。４回目、フラスコをＣＯガス（バルーン）でフラッシングした。混合物を一晩５０℃でＣＯ雰囲気下にて撹拌し、次いで、室温に冷却し、そして、ダイカライトで濾過し、ＤＣＭで十分洗浄した。次いで、濾液を蒸発させた。クロマトグラフィー（シリカ、ヘプタン中０〜５０％の酢酸エチル）によって精製して、薄黄色のガム状物として表題化合物（７２５mg、９３％）を得た。MS: m/e = 358.2 [M+H]+.
実施例７５
６−［３−（４−フルオロ−フェニル）−５−メチル−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−イルメトキシ］−ピリダジン−３−カルボン酸イソプロピルアミド
Figure 2013543852
ａ） ６−［３−（４−フルオロ−フェニル）−５−メチル−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−イルメトキシ］−ピリダジン−３−カルボン酸
水酸化リチウム一水和物（１６３mg、３．８８mmol）の水（７mL）溶液を、６−［３−（４−フルオロ−フェニル）−５−メチル−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−イルメトキシ］−ピリダジン−３−カルボン酸エチルエステル（６９４mg、１．９４mmol）のＴＨＦ（７mL）懸濁液に滴下した。次いで、反応混合物を３０分間室温で撹拌し、次いで、蒸発させ、そして、残渣を水に溶解させ、ＨＣｌ（１Ｎ）で酸性化し、得られた沈殿物を濾取して、白色の固体として表題生成物（６３５mg、９９％）を得た。MS: m/e = 328.3 [M-H]-.
ｂ） ６−［３−（４−フルオロ−フェニル）−５−メチル−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−イルメトキシ］−ピリダジン−３−カルボン酸イソプロピルアミド
６−［３−（４−フルオロ−フェニル）−５−メチル−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−イルメトキシ］−ピリダジン−３−カルボン酸（８５mg、０．２６mmol）及びＴＢＴＵ（９２mg、０．２８mmol）のＤＭＦ（３．０mL）溶液に、ＤＩＰＥＡ（２２１μL、１．２９mmol）を添加した。次いで、イソプロピルアミン（２５μL、０．２８mmol）を添加し、そして、混合物を３０分間Ａｒ下で室温にて撹拌した。次いで、混合物を蒸発させ、クロマトグラフィー（シリカ、ヘプタン中５０〜１００％の酢酸エチル）によって精製して、淡黄色の固体として表題化合物（８４mg、８８％）を得た。MS: m/e = 371.1 [M+H]+.
実施例７６
６−［３−（４−フルオロ−フェニル）−５−メチル−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−イルメトキシ］−ピリダジン−３−カルボン酸モルホリン−４−イルアミド
Figure 2013543852
実施例７５ｂに記載の通り、６−［３−（４−フルオロ−フェニル）−５−メチル−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−イルメトキシ］−ピリダジン−３−カルボン酸（８５mg、０．２６mmol）を、イソプロピルアミンの代りに４−アミノモルホリンを使用して表題化合物（７６mg、７１％）に変換し、白色の固体として得た。MS: m/e = 414.3 [M+H]+.
実施例７７
６−［３−（４−フルオロ−フェニル）−５−メチル−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−イルメトキシ］−ピリダジン−３−カルボン酸（３−メチル−オキセタン−３−イル）−アミド
Figure 2013543852
実施例７５ｂに記載の通り、６−［３−（４−フルオロ−フェニル）−５−メチル−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−イルメトキシ］−ピリダジン−３−カルボン酸（８５mg、０．２６mmol）を、イソプロピルアミンの代りに３−メチル−３−オキセタンアミンを使用して表題化合物（９６mg、９４％）に変換し、淡黄色の固体として得た。MS: m/e = 399.2 [M+H]+.
実施例７８
６−［３−（４−フルオロ−フェニル）−５−メチル−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−イルメトキシ］−ピリダジン−３−カルボン酸（テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−アミド
Figure 2013543852
実施例７５ｂに記載の通り、６−［３−（４−フルオロ−フェニル）−５−メチル−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−イルメトキシ］−ピリダジン−３−カルボン酸（８５mg、０．２６mmol）を、イソプロピルアミンの代りに４−アミノテトラヒドロピランを使用して表題化合物（８６mg、８１％）に変換し、白色の固体として得た。MS: m/e = 413.3 [M+H]+.
実施例７９
６−（（１−（４−フルオロフェニル）−４−メチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−５−イル）メトキシ）−２−イソプロピル−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｃ］ピリジン−３（２Ｈ）−オン
Figure 2013543852
［３−（４−フルオロ−フェニル）−５−メチル−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−イル］−メタノール（２５１mg、１．２１mmol）のＴＨＦ（３０mL）溶液に、アルゴン雰囲気下で周囲温度の６−ヒドロキシ−２−イソプロピル−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｃ］ピリジン−３（２Ｈ）−オン（２３２mg、１．２１mmol）及びトリフェニルホスフィン（４１３mg、１．５８mmol）を添加した。次いで、アゾジカルボン酸ジエチル（６．２４μL、１．５８mmol）を添加し、反応混合物を室温で７２時間撹拌した。クロマトグラフィー（シリカ、ヘプタン中２０〜５０％の酢酸エチル）によって濃縮及び精製して、白色の固体として表題化合物（１４１mg、３１％）を得た。MS: m/e = 382.2 [M+H]+.
実施例８０
５−［３−（４−フルオロ−フェニル）−５−メチル−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−イルメトキシ］−ピラジン−２−カルボン酸（テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−アミド
Figure 2013543852
ａ） ５−［３−（４−フルオロ−フェニル）−５−メチル−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−イルメトキシ］−ピラジン−２−カルボン酸メチルエステル
ＮａＨ（油中５５％、１１６mg、２．７mmol）のＴＨＦ（４mL）懸濁液に、［３−（４−フルオロ−フェニル）−５−メチル−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−イル］−メタノール（５００mg、２．４mmol）のＴＨＦ（６mL）溶液を０℃で滴下し、そして、反応混合物を３０分間室温で撹拌した。次いで、メチル５−クロロピラジン−２−カルボキシレート（４６０mg、２．６５mmol）のＴＨＦ（６mL）溶液を０℃で滴下し、そして、反応混合物を１６時間室温で撹拌した。次いで、混合物を氷水に注ぎ、酢酸エチルで抽出し、そして、合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、そして、蒸発させた。クロマトグラフィー（シリカ、ヘプタン中０〜５０％の酢酸エチル、次いで、ジクロロメタン中０〜５％のメタノール）によって精製して、白色の固体として表題化合物（７８７mg、９５％）を得た。MS: m/e = 344.3 [M+H]+.
ｂ） ５−［３−（４−フルオロ−フェニル）−５−メチル−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−イルメトキシ］−ピラジン−２−カルボン酸
水酸化リチウム一水和物（１８０mg、４．２５mmol）の水（７．３mL）溶液を、５−［３−（４−フルオロ−フェニル）−５−メチル−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−イルメトキシ］−ピラジン−２−カルボン酸メチルエステル（７３０mg、２．１７mmol）のＴＨＦ（７．３mL）懸濁液に滴下した。次いで、反応混合物を３０分間室温で撹拌し、次いで、蒸発させ、そして、残渣を水に溶解させ、ＨＣｌ（１Ｎ）で酸性化し、得られた沈殿物を濾取して、白色の固体として表題生成物（７００mg、１００％）を得た。MS: m/e = 330.1 [M-H]-.
ｃ） ５−［３−（４−フルオロ−フェニル）−５−メチル−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−イルメトキシ］−ピラジン−２−カルボン酸（テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−アミド
５−［３−（４−フルオロ−フェニル）−５−メチル−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−イルメトキシ］−ピラジン−２−カルボン酸（８３mg、０．２５mmol）及びＴＢＴＵ（９０mg、０．２８mmol）のＤＭＦ（３．０mL）溶液に、ＤＩＰＥＡ（２１６μL、１．２６mmol）を添加した。次いで、４−アミノテトラヒドロピラン（２８mg、０．２８mmol）を添加し、そして、混合物を３０分間Ａｒ下で室温にて撹拌した。次いで、混合物を蒸発させ、クロマトグラフィー（シリカ、ヘプタン中５０〜１００％の酢酸エチル）によって精製して、白色の固体として表題化合物（９２mg、８９％）を得た。MS: m/e = 413.3 [M+H]+.
実施例８１
５−［３−（４−フルオロ−フェニル）−５−メチル−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−イルメトキシ］−ピラジン−２−カルボン酸イソプロピルアミド
Figure 2013543852
実施例８０ｃに記載の通り、５−［３−（４−フルオロ−フェニル）−５−メチル−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−イルメトキシ］−ピラジン−２−カルボン酸（８３mg、０．２５mmol）を、４−アミノテトラヒドロピランの代りにイソプロピルアミンを使用して表題化合物（９０mg、９６％）に変換し、オフホワイトの固体として得た。MS: m/e = 371.1 [M+H]+.
実施例８２
５−［３−（４−フルオロ−フェニル）−５−メチル−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−イルメトキシ］−ピラジン−２−カルボン酸（２−ヒドロキシ−１，１−ジメチル−エチル）−アミド
Figure 2013543852
実施例８０ｃに記載の通り、５−［３−（４−フルオロ−フェニル）−５−メチル−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−イルメトキシ］−ピラジン−２−カルボン酸（８３mg、０．２５mmol）を、４−アミノテトラヒドロピランの代りに２−アミノ−２−メチル−１−プロパノールを使用して表題化合物（９５mg、９４％）に変換し、淡黄色のガム状物として得た。MS: m/e = 401.3 [M+H]+.
実施例８３
５−［３−（４−フルオロ−フェニル）−５−メチル−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−イルメトキシ］−ピラジン−２−カルボン酸モルホリン−４−イルアミド
Figure 2013543852
実施例８０ｃに記載の通り、５−［３−（４−フルオロ−フェニル）−５−メチル−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−イルメトキシ］−ピラジン−２−カルボン酸（８３mg、０．２５mmol）を、４−アミノテトラヒドロピランの代りに４−アミノモルホリンを使用して表題化合物（６２mg、６０％）に変換し、白色の固体として得た。MS: m/e = 414.4 [M+H]+.
実施例８４
５−［３−（４−フルオロ−フェニル）−５−メチル−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−イルメトキシ］−ピラジン−２−カルボン酸（３−メチル−オキセタン−３−イル）−アミド
Figure 2013543852
実施例８０ｃに記載の通り、５−［３−（４−フルオロ−フェニル）−５−メチル−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−イルメトキシ］−ピラジン−２−カルボン酸（８３mg、０．２５mmol）を、４−アミノテトラヒドロピランの代りに３−メチル−３−オキセタンアミンを使用して表題化合物（６３mg、６３％）に変換し、オフホワイトの固体として得た。MS: m/e = 399.2 [M+H]+.
生化学的アッセイ
組成がα１β２／３γ２、α２β３γ２、α３β３γ２、及びα５β３γ２であるラット（安定的にトランスフェクションされている）又はヒト（一時的にトランスフェクションされている）の受容体を発現しているＨＥＫ２９３細胞に結合する［３Ｈ］フルマゼニル（８５Ci/mmol；Roche）との競合により、ＧＡＢＡ Ａ受容体サブタイプに結合する本発明の化合物の能力を測定した。
膜の調製
Krebs-trisバッファ（４．８mMのＫＣｌ、１．２mMのＣａＣｌ２、１．２mMのＭｇＣｌ２、１２０mMのＮａＣｌ、１５mMのＴｒｉｓ；pH７．５；結合アッセイバッファ）に細胞ペレットを懸濁させ、氷上で約２０秒間polytronによりホモジナイズし、４℃で６０分間遠心分離した（５００００ｇ；Sorvall、ロータ：ＳＭ２４＝２００００rpm）。Krebs-trisバッファに細胞ペレットを再懸濁させ、氷上で約１５秒間polytronによってホモジナイズした。タンパク質を測定し（Bradford法、Bio-Rad）、１mLのアリコートを調製し、−８０℃で保存した。
放射リガンドの結合アッセイ
１００mLの細胞膜と、α１、α２、及びα３サブユニットについては１nM、α５サブユニットについては０．５nMの濃度の［３Ｈ］フルマゼニルと、１０〜１０−３×１０−６Ｍの範囲の試験化合物とを含有する２００mLの体積（９６ウェルプレート）中にて、放射性リガンド結合アッセイを実施した。非特異的な結合を１０−５Ｍのジアゼパムにより規定し、これは、典型的に全結合の５％未満を表していた。４℃で１時間、平衡になるまでアッセイをインキュベーションし、そして、Packard製ハーベスターを用いて濾過し、氷冷洗浄バッファ（５０mMのＴｒｉｓ；pH７．５）を用いて洗浄することによりGF/C uni−フィルタ（Packard）上に回収した。乾燥後、液体シンチレーション計数によりフィルタに保持された放射活性を検出した。
データの計算
Excel-Fit（Microsoft）を使用してＫｉ値を計算し、これは、２つの測定値の平均である。
上記アッセイにおいて添付の実施例の化合物を試験したところ、特定の化合物は、ラットＧＡＢＡ Ａ受容体α５サブユニットから［３Ｈ］フルマゼニルを置換するためのＫｉ値が１００nM以下であることが見出された。特定の実施形態は、Ｋｉが３５nM以下である化合物を含む。特定の実施形態では、本発明の化合物は、α１、α２、及びα３サブユニットに比べて、α５サブユニットに対して結合選択的である。
ヒト（ｈ）受容体を発現しているＨＥＫ２９３細胞に対する結合親和性を測定する上記アッセイによって得られた代表的な試験結果を、以下の表１に示す。
Figure 2013543852

Claims (30)

  1. 式（Ｉ）：
    Figure 2013543852
    （式中、
    Ａは、−ＣＨ２−Ｏ−、−ＣＨ＝ＣＨ−、又は−Ｃ≡Ｃ−であり；
    Ｘは、Ｎ又はＣＨであり；
    Ｙは、Ｎ又はＣＲ９であり；
    Ｚは、Ｎ又はＣＲ１０であり；
    Ｒ１、Ｒ２は、アルキル、場合により１つのハロによって置換されているアリール、又は場合により１つのハロによって置換されているヘテロアリールであり、Ｒ１及びＲ２のうちの１つは、アルキルであり；
    Ｒ３は、ハロ、シアノ、ハロアルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｒ４、又は−Ｃ（Ｏ）ＮＲ５Ｒ６であり；
    Ｒ４は、Ｈ、ヒドロキシ、アルコキシ又はアリールオキシであり；
    Ｒ５は、Ｈ、アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、ハロヒドロキシアルキル、−（ＣＨ２）ｎ−シクロアルキル、−（ＣＨ２）ｎ−ヘテロシクロアルキル、又は−（ＣＨ２）ｎ−ＮＲ７Ｒ８であり、前記シクロアルキル及び前記ヘテロシクロアルキルは、場合により１以上のハロ、アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシ、又はオキソによって置換されており；
    Ｒ６は、Ｈ、アルキルであるか、又はＲ９もしくはＲ１０と共にアルキレンになるか；
    あるいは、Ｒ５及びＲ６は、これらが結合している窒素と共に、場合により１以上のオキソによって置換されているヘテロシクロアルキルを形成し；
    Ｒ７、Ｒ８は、独立して、Ｈ、アルキル又はアリールであり；
    Ｒ９、Ｒ１０は、Ｈであるか、又はＲ９、Ｒ１０のうちの１つが、Ｒ６と共にアルキレンになり；
    ｎは、０〜６の整数である）
    で表される化合物、ならびにその薬学的に許容しうる塩及びエステル。
  2. Ａが、−ＣＨ２−Ｏ−、−ＣＨ＝ＣＨ−、又は−Ｃ≡Ｃ−であり；
    Ｘが、Ｎ又はＣＨであり；
    Ｙが、Ｎ又はＣＲ９であり；
    Ｚが、Ｎ又はＣＲ１０であり；
    Ｒ１、Ｒ２が、アルキル、場合により１つのハロによって置換されているアリール、又は場合により１つのハロによって置換されているヘテロアリールであり、Ｒ１、Ｒ２のうちの１つが、アルキルであり；
    Ｒ３が、ハロ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ４、又は−Ｃ（Ｏ）ＮＲ５Ｒ６であり；
    Ｒ４が、アルコキシであり；
    Ｒ５が、アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、ハロヒドロキシアルキル、−（ＣＨ２）ｎ−シクロアルキル、−（ＣＨ２）ｎ−ヘテロシクロアルキル、又は−（ＣＨ２）ｎ−ＮＲ７Ｒ８であり、前記ヘテロシクロアルキルが、場合により１つ又は２つのアルキル又はオキソによって置換されており；
    Ｒ６が、Ｈであるか、又はＲ９もしくはＲ１０と共にアルキレンになるか；
    あるいは、Ｒ５及びＲ６が、これらが結合している窒素と共に、場合により１つ又は２つのオキソによって置換されているヘテロシクロアルキルを形成し；
    Ｒ７、Ｒ８が、独立してアルキルであり；
    Ｒ９、Ｒ１０が、Ｈであるか、又はＲ９、Ｒ１０のうちの１つが、Ｒ６と共にアルキレンになり；
    ｎが、０〜１の整数である
    請求項１に記載の化合物、ならびにその薬学的に許容しうる塩及びエステル。
  3. Ａが、−ＣＨ２−Ｏ−である請求項１又は２に記載の化合物。
  4. ＸがＮであり、ＹがＣＲ９であり、そして、ＺがＣＲ１０であるか；又は、ＸがＣＨであり、ＹがＮであり、そして、ＺがＣＲ１０であるか；又は、ＸがＮであり、ＹがＣＲ９であり、そして、ＺがＮであるか；又は、ＸがＮであり、ＹがＮであり、そして、ＺがＣＲ１０である請求項１〜３のいずれかに記載の化合物。
  5. Ｒ１がアルキルであり；そして、Ｒ２がアリール又は１つのハロによって置換されているアリールである請求項１〜４のいずれかに記載の化合物。
  6. Ｒ１がメチルであり；そして、Ｒ２がフェニル又は１つのフルオロによって置換されているフェニルである請求項１〜５のいずれかに記載の化合物。
  7. Ｒ２がアルキルであり；そして、Ｒ１が、アリール、１つのハロによって置換されているアリール、ヘテロアリール、又は１つのハロによって置換されているヘテロアリールである請求項１〜４のいずれかに記載の化合物。
  8. Ｒ２がメチルであり；そして、Ｒ１が、フェニル、１つのフルオロによって置換されているフェニル、ピリジニル、又は１つのフルオロによって置換されているピリジニルである請求項１〜７のいずれかに記載の化合物。
  9. Ｒ３が、ハロ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ４、又は−Ｃ（Ｏ）ＮＲ５Ｒ６である請求項１〜８のいずれかに記載の化合物。
  10. Ｒ３が、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ５Ｒ６である請求項１〜９のいずれかに記載の化合物。
  11. Ｒ３が、−Ｃ（Ｏ）Ｒ４であり、そして、Ｒ４が、アルコキシである請求項１〜９のいずれかに記載の化合物。
  12. Ｒ５が、アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、ハロヒドロキシアルキル、シクロアルキルアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アルキルによって置換されているヘテロシクロアルキル、又はＮ（アルキル）２である請求項１〜１０のいずれかに記載の化合物。
  13. Ｒ５が、イソプロピル、トリフルオロ−エチル、ヒドロキシ−エチル、２−ヒドロキシ−１，１−ジメチル−エチル、３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−プロピル、シクロプロピル−メチル、シクロプロピル、メチル−オキセタニル、ジオキソ−テトラヒドロ−チオフェニル、テトラヒドロ−ピラニル、モルホリニル、又はＮ（ＣＨ３）２である請求項１〜１０及び１２のいずれかに記載の化合物。
  14. Ｒ６が、Ｈである請求項１〜１０及び１２〜１３のいずれかに記載の化合物。
  15. Ｒ５及びＲ６が、これらが結合している窒素と共に、場合により１つ又は２つのオキソによって置換されているヘテロシクロアルキルを形成する請求項１〜１０のいずれかに記載の化合物。
  16. Ｒ５及びＲ６が、これらが結合している窒素と共に、ジオキソ−チオモルホリニル又は２−オキサ−６−アザスピロ［３．３］ヘプタノ−６−イルを形成する請求項１〜１０のいずれかに記載の化合物。
  17. Ｒ９が、Ｈである請求項１〜１６のいずれかに記載の化合物。
  18. Ｒ１０が、Ｈである請求項１〜１６のいずれかに記載の化合物。
  19. Ｒ６が、Ｒ１０と共に、アルキレンになる請求項１〜１３及び１７のいずれかに記載の化合物。
  20. 以下からなる群より選択される請求項１〜１９のいずれかに記載の化合物：
    Ｎ−イソプロピル−６−（３−メチル−５−フェニル−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−イルメトキシ）−ニコチンアミド；
    ６−（３−メチル−５−フェニル−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−イルメトキシ）−Ｎ−（テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−ニコチンアミド；
    ６−（３−メチル−５−フェニル−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−イルメトキシ）−Ｎ−モルホリン−４−イル−ニコチンアミド；
    Ｎ−シクロプロピル−６−（３−メチル−５−フェニル−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−イルメトキシ）−ニコチンアミド；
    Ｎ−シクロプロピルメチル−６−（３−メチル−５−フェニル−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−イルメトキシ）−ニコチンアミド；
    Ｎ−（１，１−ジオキソ−テトラヒドロ−１，６−チオフェン−３−イル）−６−（３−メチル−５−フェニル−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−イルメトキシ）−ニコチンアミド；
    ６−（３−メチル−５−フェニル−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−イルメトキシ）−Ｎ−（２，２，２−トリフルオロ−エチル）−ニコチンアミド；
    Ｎ−（２−ヒドロキシ−エチル）−６−（３−メチル−５−フェニル−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−イルメトキシ）−ニコチンアミド；
    ６−［５−（４−フルオロ−フェニル）−３−メチル−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−イルメトキシ］−ニコチン酸メチルエステル；
    ６−［５−（４−フルオロ−フェニル）−３−メチル−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−イルメトキシ］−Ｎ−（テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−ニコチンアミド；
    ６−［５−（４−フルオロ−フェニル）−３−メチル−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−イルメトキシ］−Ｎ−イソプロピル−ニコチンアミド；
    ６−［５−（４−フルオロ−フェニル）−３−メチル−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−イルメトキシ］−Ｎ−（２−ヒドロキシ−１，１−ジメチル−エチル）−ニコチンアミド；
    ６−［５−（４−フルオロ−フェニル）−３−メチル−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−イルメトキシ］−Ｎ−（３−メチル−オキセタン−３−イル）−ニコチンアミド；
    ６−［５−（４−フルオロ−フェニル）−３−メチル−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−イルメトキシ］−Ｎ−モルホリン−４−イル−ニコチンアミド；
    ６−［５−（４−フルオロ−フェニル）−３−メチル−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−イルメトキシ］−Ｎ−（３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−プロピル）−ニコチンアミド；
    ６−［５−（４−フルオロ−フェニル）−３−メチル−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−イルメトキシ］−Ｎ−（２−ヒドロキシ−エチル）−ニコチンアミド；
    ６−（（４−（４−フルオロフェニル）−１−メチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−５−イル）メトキシ）−２−イソプロピル−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｃ］ピリジン−３（２Ｈ）−オン；
    メチル６−（（４−（２−フルオロフェニル）−１−メチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−５−イル）メトキシ）ニコチネート；
    ６−（（４−（２−フルオロフェニル）−１−メチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−５−イル）メトキシ）−Ｎ−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）ニコチンアミド；
    ６−（（４−（２−フルオロフェニル）−１−メチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−５−イル）メトキシ）−Ｎ−イソプロピルニコチンアミド；
    ６−（（４−（２−フルオロフェニル）−１−メチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−５−イル）メトキシ）−Ｎ−（３−メチルオキセタン−３−イル）ニコチンアミド；
    （１，１−ジオキソ−１，６−チオモルホリン−４−イル）−｛６−［５−（２−フルオロ−フェニル）−３−メチル−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−イルメトキシ］−ピリジン−３−イル｝−メタノン；
    （６−（（４−（２−フルオロフェニル）−１−メチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−５−イル）メトキシ）ピリジン−３−イル）（２−オキサ−６−アザスピロ［３．３］ヘプタン−６−イル）メタノン；
    ６−（（４−（２−フルオロフェニル）−１−メチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−５−イル）メトキシ）−Ｎ−モルホリノニコチンアミド；
    ６−（３−メチル−５−ピリジン−２−イル−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−イルメトキシ）−ニコチン酸メチルエステル；
    ６−（３−メチル−５−ピリジン−２−イル−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−イルメトキシ）−Ｎ−（テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−ニコチンアミド；
    Ｎ−イソプロピル−６−（３−メチル−５−ピリジン−２−イル−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−イルメトキシ）−ニコチンアミド；
    Ｎ−（２−ヒドロキシ−１，１−ジメチル−エチル）−６−（３−メチル−５−ピリジン−２−イル−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−イルメトキシ）−ニコチンアミド；
    Ｎ−（２−ヒドロキシ−エチル）−６−（３−メチル−５−ピリジン−２−イル−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−イルメトキシ）−ニコチンアミド；
    Ｎ−（３−メチル−オキセタン−３−イル）−６−（３−メチル−５−ピリジン−２−イル−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−イルメトキシ）−ニコチンアミド；
    ６−（３−メチル−５−ピリジン−２−イル−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−イルメトキシ）−Ｎ−モルホリン−４−イル−ニコチンアミド；
    ６−（３−メチル−５−ピリジン−２−イル−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−イルメトキシ）−ニコチン酸Ｎ，Ｎ’−ジメチル−ヒドラジド；
    ６−（３−メチル−５−ピリジン−２−イル−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−イルメトキシ）−Ｎ−（３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−プロピル）−ニコチンアミド；
    ６−［５−（５−フルオロ−ピリジン−２−イル）−３−メチル−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−イルメトキシ］−ニコチン酸メチルエステル；
    ６−［５−（５−フルオロ−ピリジン−２−イル）−３−メチル−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−イルメトキシ］−Ｎ−（テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−ニコチンアミド；
    ６−［５−（５−フルオロ−ピリジン−２−イル）−３−メチル−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−イルメトキシ］−Ｎ−イソプロピル−ニコチンアミド；
    ６−［５−（５−フルオロ−ピリジン−２−イル）−３−メチル−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−イルメトキシ］−Ｎ−（２−ヒドロキシ−１，１−ジメチル−エチル）−ニコチンアミド；
    ６−［５−（５−フルオロ−ピリジン−２−イル）−３−メチル−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−イルメトキシ］−Ｎ−（３−メチル−オキセタン−３−イル）−ニコチンアミド；
    ６−［５−（５−フルオロ−ピリジン−２−イル）−３−メチル−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−イルメトキシ］−Ｎ−モルホリン−４−イル−ニコチンアミド；
    ５−［５−（５−フルオロ−ピリジン−２−イル）−３−メチル−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−イルメトキシ］−ピリジン−２−カルボン酸イソプロピルアミド；
    ６−［５−（４−フルオロ−フェニル）−３−メチル−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−イルメトキシ］−ピリダジン−３−カルボン酸エチルエステル；
    ６−［５−（４−フルオロ−フェニル）−３−メチル−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−イルメトキシ］−ピリダジン−３−カルボン酸（テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−アミド；
    ６−［５−（４−フルオロ−フェニル）−３−メチル−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−イルメトキシ］−ピリダジン−３−カルボン酸イソプロピルアミド；
    ６−［５−（４−フルオロ−フェニル）−３−メチル−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−イルメトキシ］−ピリダジン−３−カルボン酸（２−ヒドロキシ−１，１−ジメチル−エチル）−アミド；
    ６−［５−（４−フルオロ−フェニル）−３−メチル−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−イルメトキシ］−ピリダジン−３−カルボン酸モルホリン−４−イルアミド；
    ３−クロロ−６−（３−メチル−５−ピリジン−２−イル−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−イルメトキシ）−ピリダジン；
    ６−（３−メチル−５−ピリジン−２−イル−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−イルメトキシ）−ピリダジン−３−カルボン酸エチルエステル；
    ６−（３−メチル−５−ピリジン−２−イル−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−イルメトキシ）−ピリダジン−３−カルボン酸（テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−アミド；
    ６−（３−メチル−５−ピリジン−２−イル−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−イルメトキシ）−ピリダジン−３−カルボン酸イソプロピルアミド；
    ３−クロロ−６−［５−（５−フルオロ−ピリジン−２−イル）−３−メチル−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−イルメトキシ］−ピリダジン；
    ６−［５−（５−フルオロ−ピリジン−２−イル）−３−メチル−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−イルメトキシ］−ピリダジン−３−カルボン酸（２−ヒドロキシ−１，１−ジメチル−エチル）−アミド；
    ６−［５−（５−フルオロ−ピリジン−２−イル）−３−メチル−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−イルメトキシ］−ピリダジン−３−カルボン酸モルホリン−４−イルアミド；
    ５−［５−（４−フルオロ−フェニル）−３−メチル−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−イルメトキシ］−ピラジン−２−カルボン酸イソプロピルアミド；
    ５−［５−（４−フルオロ−フェニル）−３−メチル−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−イルメトキシ］−ピラジン−２−カルボン酸（テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−アミド；
    ６−｛（Ｅ）−２−［５−（４−フルオロ−フェニル）−３−メチル−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−イル］−ビニル｝−ニコチン酸メチルエステル；
    ６−｛（Ｅ）−２−［５−（４−フルオロ−フェニル）−３−メチル−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−イル］−ビニル｝−Ｎ−イソプロピル−ニコチンアミド；
    ６−｛（Ｅ）−２−［５−（４−フルオロ−フェニル）−３−メチル−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−イル］−ビニル｝−Ｎ−（テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−ニコチンアミド；
    ６−［５−（４−フルオロ−フェニル）−３−メチル−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−イルエチニル］−Ｎ−イソプロピル−ニコチンアミド；
    ６−［５−（４−フルオロ−フェニル）−３−メチル−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−イルエチニル］−Ｎ−（テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−ニコチンアミド；
    ６−［３−（４−フルオロ−フェニル）−５−メチル−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−イルメトキシ］−ニコチン酸メチルエステル；
    ６−［３−（４−フルオロ−フェニル）−５−メチル−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−イルメトキシ］−Ｎ−（テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−ニコチンアミド；
    ６−［３−（４−フルオロ−フェニル）−５−メチル−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−イルメトキシ］−Ｎ−イソプロピル−ニコチンアミド；
    ６−［３−（４−フルオロ−フェニル）−５−メチル−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−イルメトキシ］−Ｎ−（２−ヒドロキシ−１，１−ジメチル−エチル）−ニコチンアミド；
    ６−［３−（４−フルオロ−フェニル）−５−メチル−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−イルメトキシ］−Ｎ−モルホリン−４−イル−ニコチンアミド；
    ６−［３−（４−フルオロ−フェニル）−５−メチル−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−イルメトキシ］−Ｎ−（３−メチル−オキセタン−３−イル）−ニコチンアミド；
    メチル６−（（１−（２−フルオロフェニル）−４−メチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−５−イル）メトキシ）ニコチネート；
    ６−（（１−（２−フルオロフェニル）−４−メチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−５−イル）メトキシ）−Ｎ−イソプロピルニコチンアミド；
    ６−（（１−（２−フルオロフェニル）−４−メチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−５−イル）メトキシ）−Ｎ−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）ニコチンアミド；
    ６−（（１−（２−フルオロフェニル）−４−メチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−５−イル）メトキシ）−Ｎ−（３−メチルオキセタン−３−イル）ニコチンアミド；
    ６−（（１−（２−フルオロフェニル）−４−メチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−５−イル）メトキシ）−Ｎ−モルホリノニコチンアミド；
    Ｎ−シクロプロピル−６−（（１−（２−フルオロフェニル）−４−メチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−５−イル）メトキシ）ニコチンアミド；
    Ｎ−（シクロプロピルメチル）−６−（（１−（２−フルオロフェニル）−４−メチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−５−イル）メトキシ）ニコチンアミド；
    ３−クロロ−６−［３−（４−フルオロ−フェニル）−５−メチル−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−イルメトキシ］−ピリダジン；
    ６−［３−（４−フルオロ−フェニル）−５−メチル−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−イルメトキシ］−ピリダジン−３−カルボン酸エチルエステル；
    ６−［３−（４−フルオロ−フェニル）−５−メチル−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−イルメトキシ］−ピリダジン−３−カルボン酸イソプロピルアミド；
    ６−［３−（４−フルオロ−フェニル）−５−メチル−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−イルメトキシ］−ピリダジン−３−カルボン酸モルホリン−４−イルアミド；
    ６−［３−（４−フルオロ−フェニル）−５−メチル−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−イルメトキシ］−ピリダジン−３−カルボン酸（３−メチル−オキセタン−３−イル）−アミド；
    ６−［３−（４−フルオロ−フェニル）−５−メチル−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−イルメトキシ］−ピリダジン−３−カルボン酸（テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−アミド；
    ６−（（１−（４−フルオロフェニル）−４−メチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−５−イル）メトキシ）−２−イソプロピル−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｃ］ピリジン−３（２Ｈ）−オン；
    ５−［３−（４−フルオロ−フェニル）−５−メチル−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−イルメトキシ］−ピラジン−２−カルボン酸（テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−アミド；
    ５−［３−（４−フルオロ−フェニル）−５−メチル−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−イルメトキシ］−ピラジン−２−カルボン酸イソプロピルアミド；
    ５−［３−（４−フルオロ−フェニル）−５−メチル−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−イルメトキシ］−ピラジン−２−カルボン酸（２−ヒドロキシ−１，１−ジメチル−エチル）−アミド；
    ５−［３−（４−フルオロ−フェニル）−５−メチル−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−イルメトキシ］−ピラジン−２−カルボン酸モルホリン−４−イルアミド；
    ５−［３−（４−フルオロ−フェニル）−５−メチル−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−イルメトキシ］−ピラジン−２−カルボン酸（３−メチル−オキセタン−３−イル）−アミド；ならびに
    その薬学的に許容しうる塩及びエステル。
  21. 以下からなる群より選択される請求項１〜２０のいずれかに記載の化合物：
    Ｎ−シクロプロピル−６−（３−メチル−５−フェニル−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−イルメトキシ）−ニコチンアミド；
    ６−［５−（４−フルオロ−フェニル）−３−メチル−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−イルメトキシ］−Ｎ−イソプロピル−ニコチンアミド；
    ６−［５−（４−フルオロ−フェニル）−３−メチル−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−イルメトキシ］−Ｎ−モルホリン−４−イル−ニコチンアミド；
    Ｎ−（２−ヒドロキシ−１，１−ジメチル−エチル）−６−（３−メチル−５−ピリジン−２−イル−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−イルメトキシ）−ニコチンアミド；
    ６−（３−メチル−５−ピリジン−２−イル−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−イルメトキシ）−ニコチン酸Ｎ，Ｎ’−ジメチル−ヒドラジド；
    ６−［５−（５−フルオロ−ピリジン−２−イル）−３−メチル−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−イルメトキシ］−Ｎ−（２−ヒドロキシ−１，１−ジメチル−エチル）−ニコチンアミド；
    ６−［５−（５−フルオロ−ピリジン−２−イル）−３−メチル−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−イルメトキシ］−Ｎ−モルホリン−４−イル−ニコチンアミド；
    ６−［５−（４−フルオロ−フェニル）−３−メチル−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−イルエチニル］−Ｎ−（テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−ニコチンアミド；
    ６−［３−（４−フルオロ−フェニル）−５−メチル−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−イルメトキシ］−Ｎ−（２−ヒドロキシ−１，１−ジメチル−エチル）−ニコチンアミド；
    ６−［３−（４−フルオロ−フェニル）−５−メチル−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−イルメトキシ］−Ｎ−（３−メチル−オキセタン−３−イル）−ニコチンアミド；
    ６−（（１−（２−フルオロフェニル）−４−メチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−５−イル）メトキシ）−Ｎ−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）ニコチンアミド；
    ６−（（１−（２−フルオロフェニル）−４−メチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−５−イル）メトキシ）−Ｎ−（３−メチルオキセタン−３−イル）ニコチンアミド；
    ならびにその薬学的に許容しうる塩及びエステル。
  22. ａ） 式（II）で表される化合物と式（III）で表される化合物（式中、Ｒａはクロロ又はヒドロキシである）とを反応させて、式（I’）で表される化合物（式中、Ａは、−ＣＨ２−Ｏ−である）を得るか；
    Figure 2013543852
    あるいは
    ｂ） 式（IV）で表される化合物と式（Ｖ）で表される化合物とを反応させて、式（I''）で表される化合物（式中、Ａは、−ＣＨ＝ＣＨ−である）を得るか；
    Figure 2013543852
    あるいは
    ｃ） 式（VI）で表される化合物と式（VII）で表される化合物とを反応させて、式（I'''）で表される化合物（式中、Ａは、−ＣＨoＣＨ−である）
    Figure 2013543852
    （式中、Ｘ、Ｙ、Ｚ、Ｒ１、Ｒ２及びＲ３は、請求項１〜１０のいずれか一項に記載の通りである）
    を得ることを含む請求項１〜２１のいずれかに記載の化合物を調製する方法。
  23. 請求項２２に記載の方法によって得ることができる請求項１〜２１のいずれかに記載の化合物。
  24. 請求項１〜２１のいずれかに記載の化合物と、薬学的に許容しうる担体及び／又は佐剤とを含む医薬組成物。
  25. 治療活性物質として使用するための請求項１〜２１のいずれかに記載の化合物。
  26. 急性及び／又は慢性の神経障害、認知障害、アルツハイマー病、記憶欠損、統合失調症、統合失調症に関連する陽性、陰性及び／又は認知性の症状、双極性障害、自閉症、ダウン症候群、神経繊維腫症Ｉ型、睡眠障害、概日リズム障害、筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ）、ＡＩＤＳによって引き起こされる痴呆、精神病性障害、物質誘発性精神病性障害、不安障害、全般性不安障害、パニック障害、妄想性障害、強迫性障害、急性ストレス障害、薬物依存、運動障害、パーキンソン病、不穏下肢症候群、認知不足障害、多発梗塞性痴呆、気分障害、鬱病、精神神経性症状、精神病、注意欠陥多動障害、神経因性疼痛、卒中及び注意障害を処置又は予防するための、あるいは認知改善剤として使用するための請求項１〜２１のいずれかに記載の化合物。
  27. 急性及び／又は慢性の神経障害、認知障害、アルツハイマー病、記憶欠損、統合失調症、統合失調症に関連する陽性、陰性及び／又は認知性の症状、双極性障害、自閉症、ダウン症候群、神経繊維腫症Ｉ型、睡眠障害、概日リズム障害、筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ）、ＡＩＤＳによって引き起こされる痴呆、精神病性障害、物質誘発性精神病性障害、不安障害、全般性不安障害、パニック障害、妄想性障害、強迫性障害、急性ストレス障害、薬物依存、運動障害、パーキンソン病、不穏下肢症候群、認知不足障害、多発梗塞性痴呆、気分障害、鬱病、精神神経性症状、精神病、注意欠陥多動障害、神経因性疼痛、卒中及び注意障害を処置又は予防するための、あるいは認知改善として使用するための方法であって、請求項１〜２１のいずれかに記載の化合物をヒト又は動物に投与することを含む方法。
  28. 急性及び／又は慢性の神経障害、認知障害、アルツハイマー病、記憶欠損、統合失調症、統合失調症に関連する陽性、陰性及び／又は認知性の症状、双極性障害、自閉症、ダウン症候群、神経繊維腫症Ｉ型、睡眠障害、概日リズム障害、筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ）、ＡＩＤＳによって引き起こされる痴呆、精神病性障害、物質誘発性精神病性障害、不安障害、全般性不安障害、パニック障害、妄想性障害、強迫性障害、急性ストレス障害、薬物依存、運動障害、パーキンソン病、不穏下肢症候群、認知不足障害、多発梗塞性痴呆、気分障害、鬱病、精神神経性症状、精神病、注意欠陥多動障害、神経因性疼痛、卒中及び注意障害を処置又は予防するのに有用な医薬を調製するため、あるいは認知改善剤として使用ための請求項１〜２１のいずれかに記載の化合物の使用。
  29. 急性及び／又は慢性の神経障害、認知障害、アルツハイマー病、記憶欠損、統合失調症、統合失調症に関連する陽性、陰性及び／又は認知性の症状、双極性障害、自閉症、ダウン症候群、神経繊維腫症Ｉ型、睡眠障害、概日リズム障害、筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ）、ＡＩＤＳによって引き起こされる痴呆、精神病性障害、物質誘発性精神病性障害、不安障害、全般性不安障害、パニック障害、妄想性障害、強迫性障害、急性ストレス障害、薬物依存、運動障害、パーキンソン病、不穏下肢症候群、認知不足障害、多発梗塞性痴呆、気分障害、鬱病、精神神経性症状、精神病、注意欠陥多動障害、神経因性疼痛、卒中及び注意障害を処置又は予防するため、あるいは認知改善剤として使用ための請求項１〜２１のいずれかに記載の化合物の使用。
  30. 本明細書に記載する発明。
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