JP2015521643A - フェニルトリアゾール誘導体及びgabaa受容体複合体を調節するための該フェニルトリアゾール誘導体の使用 - Google Patents
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Abstract
Description
本発明の第1の態様では、本発明は以下の構造の式(I):
本発明の式(I)のフェニルトリアゾール誘導体を、意図した投与に適したいずれの形態において提供できる。適した形態は、本発明の化合物の薬学的に(即ち生理学的に)許容可能な塩を含む。
本発明の式(I)のフェニルトリアゾール誘導体は、その標識形態又は非標識形態において使用してよい。本発明の文脈において、標識化合物は、通常自然に発見される原子質量又は質量数とは異なる原子質量又は質量数を有する原子で置換された1つ又は複数の原子を有する。標識づけにより、上記化合物の定量検出が容易になる。
本発明の式(I)のフェニルトリアゾール誘導体は、その重水素化類似体の形態で提供できる。重水素化形態は炭素と結合し、この結合波比較的低い周波数で振動し、よってC−H結合よりも強い。従って、「重水素」(ジュウテリウム)型の薬剤は、分解に対してより安定であり、生体においてより長く存続する。
本発明の式(I)のフェニルトリアゾール誘導体は、例えば実施例に記載されるもの等の化学合成のための従来の方法によって調製してよい。本出願に記載のプロセスのための開始材料は公知であるか、又は従来の方法によって市販の化学物質から容易に調製できる。
本発明の式(I)のフェニルトリアゾール誘導体は、α5サブユニットを含有するGABAA受容体を調節できる。よって更なる態様では、本発明の式(I)のフェニルトリアゾール誘導体は、特に中枢神経系における、α5サブユニットを含有するGABAA受容体の調節に反応する疾患、障害又は健康状態の治療、予防又は緩和に有用であると考えられる。
別の態様では、本発明は、治療的に有効な量の本発明の式(I)のフェニルトリアゾール誘導体を含む新規の医薬組成物を提供する。
別の態様では、本発明は、ヒトを含む動物の生体の疾患又は障害又は健康状態の治療、予防又は緩和のための方法を提供し、上記疾患若しくは障害若しくは健康状態はα5サブユニットを含有するGABAA受容体の調節に反応するものである。上記方法は、上記方法を必要とする、ヒトを含む動物の生体に、治療的に有効な量の本発明の式(I)のフェニルトリアゾール誘導体又はその薬学的に許容可能な塩を投与することを含む。
6−[[5−(ジフルオロメチル)−3−(4−フルオロフェニル)トリアゾール−4−イル]メトキシ]ピリダジン−3−カルボキサミド(化合物1)の調製
1−アジド−4−フルオロベンゼン(8.90g、61.7mmol)及びプロパルギルアルコール(4.15g、74.0mmol)を、tert‐ブタノール(90mL)及び水(90mL)に溶解した。硫酸銅(II)五水和物(1.54g、6.17mmol)及びL−アスコルビン酸ナトリウム塩(1.22g、6.17mmol)を添加し、混合物を室温で撹拌した。2時間後、混合物を水(700mL)に注ぎ入れ、形成された沈殿物を濾過によって回収した(8.45g、71%、茶色がかった固体)。酢酸エチル(2x100mL)で水性相を抽出し、化学結合した有機相を乾燥させ(MgSOA)、蒸発させて所望の生成物の第2のバッチを得た(3.1g、26%、茶色がかった固体)。
[1−(4−フルオロフェニル)トリアゾール−4−イル]メタノール(3.80g、18.8mmol)を乾燥ジオキサン(60mL)に溶解し、続いて酸化マンガン(IV)(13.1g、150 mmol)を添加した。混合物を85℃で一晩加熱した。冷却後、混合物をシーライトによって濾過し、このシーライトを追加の酢酸エチル(250mL+100mL)、エタノール(100mL)、THF(100mL)を用いて洗浄した。化学結合した有機相を蒸発させて、所望の生成物を得た(2.2g、61%、灰白色の固体)。
1−(4−フルオロフェニル)トリアゾール−4−カルバルデヒド(2.2g、11.5mmol)をジクロロメタン(30mL)に溶解し、溶液を0℃まで冷却した。DAST(1.95g、12.1mmol)を0℃で添加し、混合物をこの温度で1時間撹拌し、その後室温で3日間撹拌した。反応を飽和NaHCO3(25mL)によって徐々にクエンチした。ジクロロメタンを用いた抽出、乾燥(MgSO4)、溶媒の蒸発により、粗生成物を得た。粗生成物をカラムクロマトグラフィ(へプタン/酢酸エチル)によって精製して、所望の生成物を得た(1.85g、75%、茶色がかった固体)。
ジイソプロピルアミン(2.27mL、16.2mmol)を乾燥THF(25mL)に溶解し、窒素雰囲気を確立した。溶液を−78℃まで冷却した。n−ブチルリチウム(6.47mL、ヘキサン中で2.5M、16.2mmol)をこの温度で20分かけて添加し、得られた混合物を−78℃で更に40分撹拌した。4−(ジフルオメチル)−1−(4−フルオロフェニル)トリアゾールをTHF(20mL)に溶解し、LDAの冷溶液を20分かけて添加し、その後1時間撹拌した。−78℃のままで、パラホルムアルデヒド(1.24g、41.2mmol)を少量ずつ添加し、−78℃で20分間撹拌を続けた後に冷却を停止すると、反応混合物は一晩で室温になった。反応を水(50mL)によってクエンチし、酢酸エチル(3x50mL)で抽出した。化学結合した有機相を食塩水(75mL)で洗浄し、乾燥させ(MgSO4)、蒸発させて、粗生成物を得た。粗生成物をカラムクロマトグラフィ(へプタン/酢酸エチル)を用いて精製し、93%の純度を有する所望の生成物を得た(1.00g、35%、茶色い油)。
[5−(ジフルオメチル)−3−(4−フルオロフェニル)トリアゾール−4−イル]メタノール(0.195g、0.762mmol)を乾燥DMF(5mL)に溶解し、その後炭酸セシウム(1.00g、3.05mmol)を添加し、続いて6−クロロピリダジン−3−カルボン酸アミド(0.136g、0.800mmol)を添加した。反応混合物を100℃で40分間加熱し、続いて水(75mL)の中に注ぎ入れた。水性相を酢酸エチル(4x25mL)で抽出し、化学結合した有機相を食塩水(75mL)で洗浄し、乾燥させ(MgSO4)、蒸発させて、粗生成物を得た。粗生成物をカラムクロマトグラフィ(へプタン/酢酸エチル)を用いて精製し、所望の生成物を得た(0.208g、75%、灰白色の固体)。
ヒトGABAAα5β3*γ2S受容体を発現するHEK細胞を結合する3H−フルマゼニル(3H−Ro 15−1788)のインビトロ阻害
ベンゾダイアゼピンモジュレータユニットを、アンタゴニストである3H‐フルマゼニルによって選択的に標識化できる。
組換型ヒトGABAAα5β3*γ2S受容体(プラスミドH46/E9B10)の安定した発現を有するHEK−293細胞株を、T175ポリスチレンフラスコ又はローラボトル(1700cm2,Fisher Scientific CCI−431 191)に播種し、10%のウシ胎仔血清及び以下の抗生物質:ハイグロマイシンB(50μg/ml;γ2サブユニット)又はG418(0.5mg/ml;α5サブユニット)のうちの一方又は両方を補充したGlutaMAX(登録商標)培地を有するダルベッコ改変イーグル培地(Dulbecco’s Modified Eagle Medium:DMEM)に培養した。
実験の日に、細胞膜調製物を解凍し、2℃で10分間27,000xgで遠心分離した。Ultra−Turraxホモジナイザーを用いて、ペレットをトリス−クエン酸緩衝液に、1回のアッセイあたり15〜50μgのタンパク質まで再懸濁し、結合アッセイのために使用した。
1)Brandel Cell harvesterを用いたワットマンGF/Cガラス繊維濾紙上での急速濾過、その後1mlの氷冷緩衝液による5回の洗浄;又は
2)Tomtec cell harvesterを用いたUniFilter GF/Cガラス繊維濾紙上での急速濾過、その後約5mlの氷冷緩衝液を用いた洗浄。
1)別個の大きな濾紙の場合、Tri−Carb(登録商標)カウンタ(PerkinElmer Life and Analytical Sciences);又は
2)96‐ウェル濾板の場合、Topcount(登録商標)カウンタ(PerkinElmer Life and Analytical Sciences)。特異的結合は結合全体から非特異的結合を引いたものである。
IC50(3H‐フマルゼニルの特異的結合を50%まで阻害する試験化合物の濃度(μM))の計算の前に、特異的結合の25〜75%の阻害が得られなければならない。
医薬組成物
本発明の式(I)のフェニルトリアゾール誘導体は、いずれの形態の組成物に適用してよく、いずれの所望の量で投与してよい。この実施例は、標準的なカプセル処方の製剤を示す。
式(I)の医薬品原料(API)をカプセル1つあたり1mg含有するカプセルは、以下の組成を用いて得られる:
図1は、アフリカツメガエル卵母細胞における、本発明の式(I)の化合物によるα5β2γ2GABAA受容体の調節の流れを示す。化合物(1)(遊離塩基としての式(I)の化合物)の調節有効性は、Mirzaら(J Pharmacol Exp Ther.2008;327:954−68)に記載の同様の技術によって決定した。簡潔に言うと、卵母細胞に、1:1:2の比率のヒトGABAA受容体サブユニットα5、β2、γ2のためのcRNAを接種し、調節有効性はGABAcontrolと呼ばれる準最大EC5-20GABA濃度(0.5μM)との同時投与によって上昇した。5つの濃度(3.16、0.316、0.0316、0.00316、0.000316μΜ)の上記化合物を、濃度が最も低いものから初めて、各卵母細胞に対して試験した。バックグラウンドを差し引いたピーク電流振幅を各GABAcontrol電流に対して正規化し、%変化に変換し、上昇する化合物の濃度の関数として±S.E.M.を表した。プロットしたデータポイントは実験に基づいたヒルの式に一致した。最大有効性に関する95%の信頼区間(Bottom)及び効力(LogEC50)がこのフィッティングルーチンによって導かれた。
Claims (7)
- 6−[[5−(ジフルオメチル)−3−(4−フルオロフェニル)トリアゾール−4−イル]メトキシ]ピリダジン−3−カルボキサミド;又は
その薬学的に許容可能な塩である
フェニルトリアゾール誘導体。 - 治療的に有効な量の請求項1に記載のフェニルトリアゾール誘導体、又はその薬学的に許容可能な塩を、少なくとも1つの薬学的に許容可能な担体、賦形剤又は希釈剤と共に含む医薬組成物。
- α5サブユニットを含有するGABAA受容体の調節に反応する、ヒトを含む哺乳類の疾患若しくは障害若しくは健康状態の治療、予防又は緩和において使用するための、6−[[5−(ジフルオロメチル)−3−(4−フルオロフェニル)トリアゾール−4−イル]メトキシ]ピリダジン−3−カルボキサミド;又はその薬学的に許容可能な塩である、フェニルトリアゾール誘導体。
- α5サブユニットを含有するGABAA受容体の調節に反応する、ヒトを含む哺乳類の疾患若しくは障害若しくは健康状態の治療方法において使用するための、請求項3に記載の化合物。
- 前記疾患、障害又は健康状態は、急性及び慢性神経障害、認知障害、アルツハイマー病、記憶欠損、統合失調症、統合失調症に関連する陽性症状、陰性症状及び/又は認知症状、双極性障害、自閉症、ダウン症、神経線維腫症1型、睡眠障害、概日リズム障害、筋萎縮性側索硬化症、エイズに起因する認知症、精神異常、物質誘導性精神異常、不安障害、全般性不安障害、パニック障害、妄想性障害、強迫性障害、急性ストレス障害、薬物依存、運動障害、パーキンソン病、下肢静止不能症候群、認知欠損障害、多発梗塞性認知症、気分障害、うつ病、神経精神状態、精神病、注意欠陥多動性障害、神経障害性疼痛、脳卒中、注意欠陥障害、摂食障害、拒食症、神経性食欲不振、悪液質、体重減少、筋萎縮、疼痛状態、慢性疼痛、侵害受容性疼痛、術後疼痛、骨関節炎性疼痛、リウマチ性関節炎性疼痛、筋骨格痛、火傷の痛み、眼の痛み、炎症による痛み、骨折による痛み、痛覚過敏、神経障害性疼痛、ヘルペス関連の痛み、HIV関連の神経障害性疼痛、外傷性神経損傷、脳卒中後の痛み、局所貧血後の痛み、線維筋痛症、慢性頭痛、偏頭痛、緊張型頭痛、糖尿病性神経障害性疼痛、幻肢痛、内臓痛、皮膚痛の群から選択される
請求項3又は4に記載の化合物。 - 前記疾患、障害又は健康状態は、アルツハイマー病、統合失調症、ダウン症からなる群から選択される、請求項3又は4に記載の化合物。
- α5サブユニットを含有するGABAA受容体の調節に反応する、ヒトを含む哺乳類の生体の疾患若しくは障害若しくは健康状態の治療、予防又は緩和のための方法であって、
前記方法は、前記方法を必要とする動物の生体に、治療的に有効な量の請求項1に記載のフェニルトリアゾール誘導体、又はその薬学的に許容可能な塩を投与するステップを含む
方法。
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