MXPA01011173A - 4-0x0-quinolin-3-carboxamidas sustituidas: ligandos del receptor cerebro de gaba. - Google Patents

4-0x0-quinolin-3-carboxamidas sustituidas: ligandos del receptor cerebro de gaba.

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Abstract

Se describen compuestos de la Formula (I) o las sales farmaceuticamente aceptables de los mismos donde, R1, R2, y W se definen en la presente. Estos compuestos son agonistas, antagonistas o agonistas inversos altamente selectivos para los receptores cerebro de GABAa o profarmacos de agonistas, antagonistas o agonistas inversos para los receptores cerebro de GABAa y por lo tanto son utiles en la diagnosis y tratamiento de la ansiedad, depresion, Sindrome de Down, trastornos del sueno y ataque, sobredosis con drogas de benzodiazepina y para mejorar la memoria. Se proporcionan ademas composiciones farmaceuticas, incluyendo composiciones farmaceuticas envasadas. Los compuestos de la invencion tambien son utiles como sondas para la localizacion de los receptores de GABAA en muestras de tejido.

Description

4-OXO-QUINOLIN-3-CARBOXAMIDAS SUSTITUIDAS: LIGANDOS DEL RECEPTOR CEREBRO DE GABA ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN Campo de la invención Esta invención se relaciona con 4-oxo-quinolin-3-carboxamidas y más específicamente con tales compuesto que se enlazan con alta selectividad y alta afinidad para el sitio de benzodiazepina de los receptors de GABAA. Esta invención también se relaciona con composiciones farmacéuticas que comprenden tales compuestos y con el uso de tales compuestos en el tratamiento de ciertas enfermedades del sistema nerviosos central. (CNS). Esta invención también se relaciona con el uso de estos compuestos de imidazolisoquinolina en combinación con uno o más de otros agentes del CNS para potenciar los efectos de los otros agentes del CNS. Adicionalmente esta invención se relaciona con el uso de tales compuestos como sondas para la localización de los receptores de GABAA en secciones del tejido.
REF: 133931 •»*«»*— Descripción de la Técnica Relacionada El receptor de GABAA de la superfamilia representa una de las clases de receptores a través de los cuales el neurotransmisor inhibitorio principal, el ácido ?-aminobutirico, o GABA, actúan. Ampliamente, aunque inadecuadamente, distribuido a través del cerebro de mamífero, el GABA media muchas de sus acciones a través de un complejo de proteinas llamado el receptor de GABAA, el cual provoca alteración en potencia conductora de cloruro y polarización de membrana. Se ha caracterizado un número de cDNAs para las subunidades del receptor de GABAA. Hasta la fecha han sido identificadas al menos las unidades 6a, 3ß, 3?, le, ld y 2p. Es por lo general aceptado que los receptores de GABAA nativos son compuestos típicamente de las subunidades 2a, 2ß y l? (Pritchett & Seeburg Science 1989; 245:1389-1392 y Knight et . al., Recept . Channels 1998; 6:1-18). La evidencia tal como la distribución del mensaje, la localización del genoma y los resultados del estudio bioquímico sugiere que las combinaciones principales del receptor que se presentan en forma natural sean ct?ß2?2, a2ß3?2, a3ß3?2 y a5ß3?2 (Mohler et. al. Neuroch. Res. 1995; 20(5): 631 - 636). Las benzodiazepinas ejercen sus acciones farmacológicas al interactuar con los sitios de unión de la benzodiazepina asociada con el receptor de GABAA. Además para el sitio de benzodiazepina, el receptor de GABAA contiene sitios de interacción para diversas clases distintas de drogas. Estas incluyen un sitio de unión de esteroide, un sitio de picrotoxina y el sitio de barbiturato. El sitio de benzodiazepina del receptor de GABAA es un sitio distinto sobre el complejo receptor que no se traslapa con el sitio de interacción para el GABA o para otras clases de drogas que unen al receptor (véase, por ejemplo, Cooper, et al., The Biochemical Basis of Neuropharmacology, 6th ed., 1991, pp. 145-148, Oxford üniversity Press, New York). Los estudios electrofisiológicos con tiempo indican que una acción principal de las benzodiazepinas se aumentó de la inhibición de GABAérgico. Los compuestos que unen selectivamente al sitio de benzodiazepina y aumentan la capacidad de GABA a los canales abiertos del receptor GABAA son agonistas de los receptores de GABA. Otros compuestos que interactúan con el mismo sitio pero que modulan negativamente la acción de GABA son llamados agonistas inversos. Los compuestos que pertenecen a una tercera clase se enlaza selectivamente con el sitio de benzodiazepina y todavía tienen poco o ningún efecto sobre la actividad de GABA, pero pueden bloquear la acción de los agonistas del receptor de GABAA o los agonistas inversos que actúan en este sitio. Estos compuestos están referidos como antagonistas.
Los efectos moduladores alostéricos importantes de drogas que actúan en el sitio de benzodiazepina se reconocen con tiempo y la distribución de actividades en subtipos diferentes del receptor ha sido un área de descubrimiento farmacológico intenso. Los agonistas que actúan en el sitio de benzodiazepina son conocidos para exhibir efectos ansioliticos, sedantes e hipnóticos, mientras los compuestos que actúan como agonistas inversos en este sitio producen efectos anxiogénicos, incremento de la cognición y proconvulsionantes. Mientras las benzodiazepinas tienen una historia larga de uso farmacéutico como ansioliticos, estos compuestos con frecuencia exhiben un número de efectos secundarios no deseados. Estos pueden incluir deterioro cognitivo, sedación, ataxia, potenciación de efectos de etanol, y una tendencia de tolerancia y dependencia de droga. Los ligandos selectivos de GABAA pueden también actuar para potenciar los efectos de ciertos compuestos activos del CNS distintos. Por ejemplo, existe evidencia que los inhibidores de recaptación de serotonina selectivos (SSRIs) pueden mostrar mayor actividad antideprimente cuando se utilizan en combinación con ligandos selectivos de GABAA que cuando se utilizan solos.
BREVE DESCRIPCIÓN DE LA INVENCIÓN Se describen compuestos, particularmente 4-oxo-naptiridin-3-carboxamidas, que se unen a los receptores de superficie celular. Los compuestos de la invención se unen a los receptores de GABA, en particular estos compuestos poseen afinidad para el sitio de benzodiazepina de los receptores de GABAA, incluyendo los receptores de GABAA humanos. Son compuestos preferidos que exhiben alta selectividad para el sitio de benzodiazepina del receptor de GABAA. Estos compuestos se consideran por lo tanto que son de uso en el tratamiento de una amplia serie de enfermedades o trastornos en pacientes que se caracterizan por la modulación de los receptores de GABAA. Tales enfermedades o trastornos incluyen, pero no están limitados a depresión, ansiedad, trastornos del sueño, trastornos cognitivos, baja agudeza mental, psicosis, obesidad, dolor, enfermedad de Parkinson, enfermedad de Alzheimer, enfermedades neurodegenerativas, trastornos de movimiento, síndrome de Down, y sobredosis de benzodiazepina. De esta forma, la invención proporciona compuestos de la Fórmula I (mostrada más abajo) , y composiciones farmacéuticas que comprenden compuestos de la Fórmula I. La invención además comprende métodos para el tratamiento de pacientes que sufren de ciertos trastornos del CNS con una cantidad efectiva de un compuesto de la invención. El paciente puede ser un ser humano u otro mamífero. El tratamiento de seres humanos, animales compañeros domesticados (animal doméstico) o animales de ganado que sufren ciertos trastornos del CNS con una cantidad efectiva de un compuesto de la invención, está abarcado por la invención. En un aspecto por separado, la invención proporciona un método para potencializar las acciones de compuestos activos del CNS distintos. Este método comprende administrar una cantidad efectiva de un compuesto de la invención con otro compuesto activos del CNS. Adicionalmente esta invención se relaciona con el uso de los compuestos de la invención como sondas para la localización de los receptores de GABAA en secciones del tejido. Por consiguiente, un aspecto amplio de la invención está dirigido a compuestos de la Fórmula I: Por consiguiente, una modalidad amplia de la invención está dirigida a compuestos de la Fórmula I: Formula I o las sales y solvatos farmacéuticamente aceptables de los mismos, en donde Rx, R2 y están definidos más abajo.
DESCRIPCIÓN DETALLADA DE LA INVENCIÓN La invención proporciona compuestos de la Fórmula I: Formula I o las sales y solvatos farmacéuticamente aceptables de los mismos, en donde: Ri y R2 son iguales o diferentes y representan hidrógeno, halógeno, alquilo inferior, alcoxi inferior, alcoxi- alquilo inferior o cicloalquilo o cicloalquilalcoxi, donde cada grupo cicloalquilo tiene de 3-7 miembros, donde hasta dos de los miembros de cicloalquilo son opcionalmente heteroátomos seleccionados de oxigeno y nitrógeno, y donde cualquier miembro del grupo cicloalquilo es opcionalmente sustituido con halógeno, alquilo inferior o alcoxi inferior; y es hidrógeno; o W es cicloalquilo que tiene de 3-7 miembros, donde hasta dos de los miembros son opcionalmente heteroátomos seleccionados de oxigeno y nitrógeno, y donde cualquier miembro del grupo cicloalquilo es opcionalmente sustituido con halógeno, alquilo inferior o alcoxi inferior; o W es alquilo inferior opcionalmente sustituido con hasta tres grupos seleccionados de: i) hidroxi, alcoxi inferior, y halógeno, ii) cicloalquilo que tiene de 3-7 miembros, donde hasta dos de los miembros son opcionalmente heteroátomos seleccionados de oxigeno y nitrógeno, y donde cualquier miembro del grupo cicloalquilo es opcionalmente sustituido con halógeno, alquilo inferior o alcoxi inferior, y iii) arilo o heteroarilo opcionalmente mono-, di- o tri- sustituido con: a) halógeno, hidroxi, alquilo inferior, alcoxi inferior, aminoalquilo, arilalquilo,' heteroarilalquilo, b) -NR5R6 en donde R5 y Re son iguales o diferentes y representan hidrógeno, alquilo inferior, o arilalquilo, c) - (CH2) nO (CH2)mR7 en donde n y m independientemente son 0, 1, 2 ó 3 y R7 es alcoxi inferior, arilo, heteroarilo, amino, mono- o dialquilamino, o cicloalquilo o cicloalquil- alcoxi, donde cada grupo cicloalquilo tiene de 3-7 miembros, y donde hasta dos de los miembros de cicloalquilo opcionalmente son heteroátomos seleccionados de oxigeno y nitrógeno, o d) -(CH2)yNR8R9 en donde y es 0, 1, 2 ó 3 y R8 y Rg 5 son iguales o diferentes y representan hidrógeno, alquilo inferior opcionalmente sustituido con trifluorometilo, arilo, heteroarilo, arilalquilo, heteroarilalquilo, o cicloalquilalquilo, donde la porción cicloalquilo 10 tiene de 3-7 miembros, y donde hasta dos de los miembros opcionalmente son heteroátomos seleccionados de oxigeno y nitrógeno, o NR8R9 juntos representan piperidinilo, 1,2,3,4- tetrahidroisoquinolinilo, morfolinilo, 4- 15 oxopiperidinilo, o en donde Rio es hidrógeno, alquilo inferior, acetilo o arilo, heteroarilo, arilalquilo, diarilalquilo o heteroarilalquilo, donde cada porción arilo es opcionalmente sustituida con hasta tres grupos seleccionados de halógeno, hidroxi, alquilo inferior, alcoxi inferior, acetilo o arilo. Además, la presente invención abarca compuestos de la Fórmula II: Fórmula II en donde Ri es como se define en lo anterior para la Fórmula I y Rn es i) hidroxi, alcoxi inferior, halógeno, ii) alquilo inferior opcionalmente mono- o di-sustituido con alcoxi inferior, iii) cicloalquilo que tiene de 3-7 miembros, donde hasta dos de los miembros opcionalmente son heteroátomos seleccionados de oxigeno y nitrógeno, y donde cualquier miembro del grupo cicloalquilo es opcionalmente sustituido con halógeno, alquilo inferior o alcoxi inferior, o iv) arilo o heteroarilo opcionalmente mono-, di-, o tri- sustituido con a) halógeno, hidroxi, alquilo inferior, alcoxi inferior, heteroarilalquilo, b) -NR5R6 en donde R5 y R6 son iguales o diferentes y representan hidrógeno, alquilo inferior, o arilalquilo, c) - (CH2) n0 (CH2) mR7 en donde n y m independientemente son 0, 1, 2 ó 3 y R7 es alcoxi inferior, arilo, heteroarilo, amino, mono- o dialquilamino, o cicloalquilo o cicloalquil- alcoxi, donde cada grupo cicloalquilo tiene de 3-7 miembros, y donde hasta dos de los miembros opcionalmente son heteroátomos seleccionados de oxigeno y nitrógeno, o d) -(CH2)yNR8R9 en donde y es 0, 1, 2 ó 3 y R8 y Rg son iguales o diferentes y representan hidrógeno, alquilo inferior opcionalmente sustituido con trifluorometilo, arilo, heteroarilo, arilalquilo, heteroarilalquilo, o cicloalquilalquilo, donde la porción cicloalquilo tiene de 3-7 miembros, y donde hasta dos de los miembros opcionalmente son heteroátomos seleccionados de oxigeno y nitrógeno, o NR8Rg juntos representan piperidinilo, 1,2,3,4- tetrahidroisoquinolinilo, morfolinilo, 4- oxopiperidinilo, o en donde Rio es alquilo inferior, acetilo o arilo, heteroarilo, arilalquilo, diaril- 20 alquilo o heteroarilalquilo, donde cada porción arilo es opcionalmente sustituida con hasta tres grupos seleccionados de halógeno, hidroxi, alquilo inferior, alcoxi inferior, acetilo o arilo.
Los compuestos preferidos de la Fórmula II incluyen aquellos donde Ri es hidrógeno, halógeno, alcoxi inferior, alcoximetilo, o 1-morfolinilo y Rn es alquilo inferior (no) sustituido, fenilo (no) sustituido, 2- y 3-tienilo (no) sustituido, 2- y 3-furanilo (no) sustituido, 2- y 3-tetrahidrofuranilo (no) sustituido, o 2-, 3- y 4-piridilo (no) sustituido. La presente invención también abarca compuestos de la Fórmula III: III en donde Ri es como se define en lo anterior en la Fórmula I, n es 1, 2, 3 ó 4 y X es CH2, oxigeno o NRi2, donde R12 es hidrógeno o alquilo inferior. Los compuestos preferidos de la Fórmula III incluyen aquellos donde Ri es hidrógeno o alcoxi inferior y n es 2 ó 3. Otros compuestos preferidos de la invención están abarcados por las siguientes fórmulas: Fórmula IV en donde Ri es como se define en lo anterior para la Fórmula I; Ri5 es hidrógeno o alquilo inferior de C1-C5; y Ri2í R12' , R13 R14 y R?' son iguales o diferentes y representan a) hidrógeno, halógeno, hidroxi, alquilo inferior, alcoxi inferior, heteroarilalquilo, b) -NR5R6 en donde R5 y R6 son iguales o diferentes y representan hidrógeno, alquilo inferior, o arilalquilo, c) - (CH2) nO (CH2)mR7 en donde n y m independientemente son 0, 1, 2 ó 3 y R7 es alcoxi inferior, arilo, heteroarilo, amino, mono- o di-alquilamino, o cicloalquilo o cicloalquilalcoxi, donde cada grupo cicloalquilo tiene de 3-7 miembros, y donde hasta dos de los miembros opcionalmente son heteroátomos seleccionados de oxígeno y nitrógeno, o d) -(CH2)yNR8R9 en donde y es 0, 1, 2 ó 3 y R8 y R9 son iguales o diferentes y representan hidrógeno, alquilo inferior opcionalmente sustituido con trifluorometilo, arilo, heteroarilo, arilalquilo, heteroarilalquilo, cicloalquilalquilo, donde la porción cicloalquilo tiene de 3-7 miembros, y donde hasta dos de los miembros opcionalmente son heteroátomos seleccionados de oxigeno y nitrógeno, NR8Rg juntos representan piperidinilo, 1,2,3,4- tetrahidroisoquinolinilo, morfolinilo, 4- oxopiperidinilo, o en donde Rio es alquilo inferior, acetilo o arilo, heteroarilo, arilalquilo, diaril- alquilo o heteroarilalquilo, donde cada porción arilo es opcionalmente sustituida con hasta tres grupos seleccionados de halógeno, hidroxi, alquilo inferior, alcoxi inferior, acetilo o arilo, con la condición de que al menos dos de R?2, Ri2» , Ri3, Ri4 y R?4- sean hidrógeno. Los compuestos más preferidos de la Fórmula IV incluyen aquellos donde R es hidrógeno, halógeno, alcoxi inferior, alcoximetilo, o 1-morfolinilo, Ri5 es hidrógeno o metilo y Ri2 es hidrógeno.
Fórmula V Formula V en donde Ri es como se define en lo anterior en la Fórmula I, d es 1, 2, 3, 4, 5 ó 6; Ri4 es hidrógeno, halógeno, alquilo inferior o alcoxi inferior; A es C o N; B es CH, NH, S u O; y C es S, CH2, CH, o N. Los compuestos más preferidos de la Fórmula V incluyen aquellos donde Ri4 es hidrógeno, Ri es hidrógeno, halógeno, alcoxi inferior, alcoximetilo, o 1-morfolinilo y el anillo que contenía A, B y C representa 2-furanilo, 2-tetra-hidrofuranilo, 2- y 3-tienilo, o 1-imidazolilo.
Fórmula VI Fórmula VI En donde Ri es como se define en lo anterior en la Fórmula I, R?4 es como se define en lo anterior en la Fórmula V, y A, B y C independientemente son CH o N, con la condición de que no más de dos de A, B y C sean simultáneamente N. Compuestos más preferidos de la Fórmula VI incluyen aquellos donde Ri4 es hidrógeno; Rx es hidrógeno, halógeno, alcoxi inferior, alcoximetilo, o 1-morfolinilo; y el anillo que contenía A, B y C representa 2- o 3-piridinilo. Los compuestos de la invención pueden existir como tautómeros en solución. Cuando las estructuras y nombres se dan para una forma tautomérica, la otra forma tautomérica también es incluida en la invención. En ciertas situaciones, los compuestos de la Fórmula I pueden contener uno o más átomos de carbono asimétricos, de modo que los compuestos pueden existir en diferentes formas estereoisoméricas. Estos compuestos pueden ser, por ejemplo, racematos o formas ópticamente activas. En estas situaciones, los enantiómeros simples, es decir, formas ópticamente activas, se pueden obtener por síntesis asimétrica o por resolución de los racematos. La resolución de los racematos pueden ser abarcados, por ejemplo, por métodos convencionales tales como cristalización en presencia de un agente de resolución, o cromatografía, utilizando, por ejemplo, una columna CLAP quiral. Los compuestos representativos de la presente invención, los cuales son abarcados por la Fórmula I, incluyen, pero no están limitados a los compuestos en la Tabla I y sus sales de adición de base y de ácido farmacéuticamente aceptables. Además, si se obtiene el compuesto de la invención como una sal de adición de ácido, la base libre se puede obtener al basificar una solución de la sal de ácido. A la inversa, si el producto es una base libre, se puede producir una sal de adición, particularmente una sal de adición farmacéuticamente aceptable al disolver la base libre en un solvente orgánico adecuado y al tratar la solución con un ácido, de acuerdo con los procedimientos convencionales para preparar sales de adición de ácido de compuestos base. Las sales farmacéuticas no tóxicas incluyen sales de ácidos tales como clorhídrico, fosfórico, bromhídrico, sulfúrico, sulfinico, fórmico, toluensulfónico, metansulfónico, nítico, benzoico, cítrico, tartárico, maleico, yodhídrico, alcanoico tal como acético, HOOC- (CH2) n-AcOOH donde n es 0-4, y similares. Las sales de adición de base farmacéuticas no tóxicas incluyen sales de bases tales como sodio, potasio, calcio, amonio y similares. Aquellos expertos en la técnica reconocerán una variedad amplia de sales de adición farmacéuticamente aceptables no tóxicas. La presente invención también abarca los profármacos acilados de los compuestos de la Fórmula I. Aquellos expertos en la técnica reconocerán diversas metodologías sintéticas que se pueden emplear para preparar sales de adición farmacéuticamente aceptables no tóxicas y profármacos acilados de los compuestos abarcados por la Fórmula I. Por "alquilo", "alquilo inferior", y "alquilo de Ci-Cß" en la presente invención se quiere decir grupos alquilo de cadena lineal o ramificada que tienen 1-6 átomos de carbono, tales como, metilo, etilo, propilo, isopropilo, n-butilo, sec-butilo, ter-butilo, pentilo, 2-pentilo, isopentilo, neopentilo, hexilo, 2-hexilo, 3-hexilo, y 3-metilpentilo . Por "alcoxi", "alcoxi inferior", y "alcoxi de Ci-Cd" en la presente invención se quiere decir grupos alcoxi de cadena lineal o ramificada que tienen 1-6 átomos de carbono, tales como, por ejemplo, metoxi, etoxi, propoxi, isopropoxi, n-butoxi, sec-butoxi, ter-butoxi, pentoxi, 2- pentilo, isopentoxi, neopentoxi, hexoxi, 2-hexoxi, 3-hexoxi, y 3-metilpentoxi . Por el término "halógeno" en la presente invención se quiere decir flúor, bromo, cloro, y yodo. Por "cicloalquilo", por ejemplo cicloalquilo de C3-C7, en la presente invención se quiere decir grupos ^cicloalquilo que tienen 3-7 átomos de carbono tales como, por ejemplo ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciciohexilo, y cicioheptilo. En los grupos cicloalquilo de C3-C7, de preferencia en los grupos cicloalquilo de C5-C7, uno o dos de los átomos de carbono que forman el anillo pueden opcionalmente ser reemplazados con un heteroátomo, oxígeno o nitrógeno. Los ejemplos de tales grupos son piperidinilo, piperazinilo, morfolinilo, pirrolidinilo, imidazolidinilo, oxazolidinilo, azaperhidroepinilo, oxazaperhidroepinilo, oxepanilo, oxazaperhidroinilo, y oxadiazaperhidroinilo. Los grupos cicloalquilo de C3 y C4 que tienen un miembro reemplazado por nitrógeno u oxígeno incluyen aziridinilo, azetidinilo, oxetanilo, y oxiranilo. Por "heteroarilo" se quiere decir uno o más sistemas de anillo aromático de anillos de 5, 6 ó 7 miembros que contienen al menos uno y hasta cuatro heteroátomos seleccionados de nitrógeno, oxígeno, o azufre. Tales grupos heteroarilo incluyen, por ejemplo, tienilo, furanilo, tiazolilo, imidazolilo, (is)oxazolilo, piridilo, pirimidinilo, (iso) quinolinilo, naptiridinilo, benzimidazolilo, benzoxazolilo. Los heteroarilos preferidos son tiazolilo, pirimidinilo, de preferencia pirimidin-2-ilo, y piridilo. Otros grupos heteroarilo preferidos incluyen 1-imidazolilo, 2-tienilo, 1-, o 2-quinolinilo, 1-, o 2-isoquinolinilo, 1-, o 2-tetrahidroisoquinolinilo, 2- o 3-turanilo y 2-tetrahidro-furanilo. Por "arilo" se quiere decir un grupo carbocíclico aromático que tiene un anillo simple (por ejemplo, fenilo), anillos múltiples (por ejemplo, bifenilo) , o anillos condensados múltiples en donde al menos uno es aromático, (por ejemplo, 1, 2, 3, 4-tetrahidronaftilo, naftilo, antrilo, o fenantrilo) , el cual es opcionalmente mono-, di-, o tri-sustituido con, por ejemplo, halógeno, alquilo inferior, alcoxi inferior, alquiltio inferior, trifluorometilo, aciloxi inferior, arilo, heteroarilo, e hidroxi. Los grupos arilo preferidos incluyen fenilo y naftilo, cada uno de los cuales es opcionalmente sustituido como se define en la presente. Los compuestos representativos de la invención se muestran a continuación en la Tabla 1. * " **fe- Tabla 1 25 Las 4-oxo-quinolin-3-carboxamidas sustituidas de la invención interactúan con un sitio de enlace de GABA, el receptor de benzodiazepina (BDZ) , como se describe en los ejemplos. Los compuestos de la Fórmula I y sus sales son adecuados para el diagnosis y tratamiento de la ansiedad, depresión, deterioro de la memoria, demencia por Alzheimer, Síndrome de Down, sueño, trastornos cognitivos y de ataque (acceso) , y sobredosis con drogas de benzodiazepina y para el aumento de la agudeza mental, tanto en seres humanos como en animales incluyendo animales compañeros, por ejemplo animales domésticos, especialmente perros y gatos y animales de ganado, por ejemplo ovejas, cerdos y ganado vacuno. Las enfermedades y/o trastornos que se pueden tratar utilizando compuestos y composiciones de acuerdo con la invención incluyen: Depresión: depresión, depresión atípica, trastorno bipolar, fase depresiva de trastorno bipolar.
Ansiedad: Trastorno de ansiedad general (GAD) , agorafobia, trastorno por pánico +/- agorafobia, fobia social, fobia específica, trastorno de estrés Post traumático, trastorno compulsivo obsesivo (OCD) , distimia, trastornos de ajustamiento con alteraciones de humor y ansiedad, trastorno de ansiedad por separación, trastorno de estrés aguda por ansiedad anticipador, trastornos de ajustamiento, ciclotimia.
Trastornos del Sueño: trastornos del sueño que incluyen insomnio primario, trastorno del sueño de ritmo circadiano, NOS de disomnia, parasomnias, incluyendo trastorno de pesadilla, trastorno de terror del sueño, trastornos del sueño secundarios a la depresión y/o ansiedad u otros trastornos mentales, trastorno del sueño inducido por sustancia.
Deterioro de la cognición: deterioro de la cognición, enfermedad de Alzheimer, enfermedad de Parkinson, deterioro cognitivo ligero (MCI), decaimiento cognitivo relacionado con la edad (ARCD) , ataques, „ lesión traumática del cerebro, demencia asociada con el SIDA, demencia asociada con la depresión, ansiedad o psicosis. Esta invención proporciona compuestos que se enlazan con alta afinidad al sitio de benzodiazepina de los receptores de GABAA, incluyendo los receptores de GABAA humanos. Esta invención también proporciona compuestos que se enlazan con alta selectividad al sitio de benzodiazepina de los receptores de GABAA, incluyendo los receptores de GABAA humanos. La invención también proporciona composiciones farmacéuticas que comprenden compuestos de la invención. La invención además comprende métodos para el tratamiento de pacientes que necesitan de tal tratamiento con una cantidad de un compuesto de la invención suficiente para alterar los síntomas de un trastornos del CNS. Los compuestos de la invención que actúan como agonistas en los subtipos del receptor 2ß3?2 y 3ß3?2 son útiles para el tratamiento de trastornos de ansiedad tal como trastorno de pánico, trastorno compulsivo obsesivo y trastorno de ansiedad generalizada; trastornos de estrés incluyendo trastorno post-traumático, y trastornos de estrés aguda. Los compuestos de la invención que actúan como agonistas en los subtipos del receptor 2ß3? y 3ß3ß2 son también útiles para el tratamiento de trastornos depresivos o bipolares y para el tratamiento de trastornos del sueño. Los compuestos de la invención que actúan como agonistas inversos en el subtipo del receptor 5ß3?2 o los subtipos del receptor ?ß2?2 y sß3?2 son útiles para el tratamiento de trastornos cognitivos incluyendo aquellos que resultan del Síndrome de Down, enfermedades neurodegenerativas tales como la enfermedad de Alzheimer y la enfermedad de Parkinson, y demencia relacionada con ataques. Los compuestos de la invención que actúan como agonistas en el subtipo del receptor ?ß2?2 son útiles para el tratamiento de trastornos convulsivos tales como epilepsia. Los compuestos que actúan como antagonistas en el sitio de benzodiazepina son útiles para la retrogradación del efecto de la sobredosis de benzodiazepina y en el tratamiento de la adicción por droga y alcohol. En un aspecto por separado, la invención proporciona un método para la potenciación de las acciones de compuestos activos del CNS distintos, que comprende administrar una cantidad efectiva de un compuesto de la invención en combinación con otro compuesto activo del CNS. Tales compuestos activos del CNS incluyen, pero no están limitados a los siguientes: por ansiedad, agonistas y antagonistas del receptor de serotonina (por ejemplo 5-HT?A) ; por ansiedad y depresión, antagonistas del receptor de la neuroquinina o antagonistas del receptor del factor que libera la corticotropina (CRFi) ; por trastornos del sueño, agonistas del receptor de melatonina; y por trastornos neurodegenerativos, tales como demencia por Alzheimer, agonistas nicotínicos, agentes muscarínicos, inhibidores de acetilcolinesterasa y agonistas del receptor de dopamina. Particularmente la invención proporciona un método para la potenciación de la actividad antideprimente de inhibidores de recaptación de la serotonina selectiva (SSRIs) administrando una cantidad efectiva de un compuesto agonista de GABA de la invención en combinación con un SSRI. La administración en combinación se puede llevar a cabo en una forma análoga a aquella descrita en Da-Rocha, et al., J. Psychopharmacology (1997) 11(3) 211-218; Smith, et al., Am . J. Psychia try (1998) 155(10) 1339-45; o Le, et al., Alcohol and Alcoholism (1996) 31 Suppl. 127-132. También véase, la discusión del uso del ligando del receptor de GAB* de 3- (5-metilisoxazol-3-il) -6- (1-metil-l, 2, 3-triazol-4-il)metiloxi-l, 2, 4-triazolo [3, 4-a] ftalzina en combinación con agonistas nicotínicos, agonistas muscarínicos, e inhibidores de acetilcolinesterasa, en las publicaciones del PCT Internacional Nos. 099/47142, W099/47171, y W099/47131, respectivamente. También véase a este respecto la publicación del PCT Internacional No. O99/37303 para su discusión del uso de una clase de ligandos del receptor de GABAA, 1,2,4-triazolo [4, 3-b] piridazinas, en combinaciones con los SSRIs. La presente invención también se relaciona con métodos para la inhibición del enlace de compuestos de benzodiazepina, tales como Rol5-1788, para los receptores de GABAA cuyos métodos implican poner en contacto un compuesto de la invención con células que expresan receptores de GABAA, en donde el compuesto está presente en una concentración suficiente para inhibir el enlace de benzodiazepina a los receptores de GABAA in vi tro . Este método incluye inhibir el enlace de compuestos de benzodiazepina a los receptores de GABAA in vivo, por ejemplo, en un paciente da una cantidad de un compuesto de la Fórmula I que sería suficiente para inhibir el enlace de compuestos de benzodiazepina a los receptores de GABAA in vi tro. En una modalidad, tales métodos son útiles para el tratamiento de sobredosis de droga de benzodiazepina. La cantidad de un compuesto que sería suficiente para inhibir el enlace de un compuesto de benzodiazepina al receptor de GABAA puede ser fácilmente determinada vía un ensayo de enlace del receptor de GABAA, tal como el ensayo descrito en el Ejemplo 7. Los receptores de GABAA utilizados para determinar el enlace in vi tro se puede obtener de una variedad de fuentes, por ejemplo de preparaciones de la corteza de la rata o de células que expresan los receptores de GABAA humanos, clonados. La presente invención también se relaciona con métodos para alterar la actividad transductora por señales, particularmente la conductancia del ion de cloruro de los receptores de GABAA, el método comprende exponer células que expresan tales receptores a una cantidad efectiva de un compuesto de la invención. Este método incluye alterar la actividad transductora por señales de los receptores de GABAA in vivo, por ejemplo, en un paciente da una cantidad de un compuesto de la Fórmula I que sería suficiente para alterar la actividad transductora por señales de los receptores de GABAA in vi tro. La cantidad de un compuesto que sería suficiente para alterar la actividad transductora por señales de los receptores de GABAA se puede determinar vía un ensayo de transducción de señal del receptor de GABAA, tal como el ensayo descrito en el Ejemplo 8. Los ligandos del receptor de GABAA proporcionados por esta invención y derivados marcados de los mismos son útiles también como estándares y reactivos para determinar la capacidad de un farmacéutico potencial para unir al receptor de GABAA. Los derivados marcados de los ligandos del receptor de GABAA proporcionados por esta invención son también útiles como radiotrazadores para formación de imágenes por tomografía de emisión de positrones (PET) o para tomografía computarizada de emisión de fotones simples (SPECT) . Las sales farmacéuticamente aceptables no tóxicas incluyen, pero no están limitadas a sales con ácidos inorgánicos tales como clorhidrato, sulfato, fosfato, difosfato, bromhidrato, y nitrito o sales con un ácido orgánico tal como malato, maleato, fumarato, tartrato, succinato, citrato, acetato, lactato, metansulfonato, p-toluensulfonato, 2-hidroxietilsulfonato, salicilato y estearato. De manera similar, los cationes farmacéuticamente aceptables incluyen, pero no están limitados a sodio, potasio, calcio, aluminio, litio y amonio.' La presente invención también abarca los profármacos de los compuestos de la Fórmula I. Aquellos expertos en la técnica reconocerán diversas metodologías sintéticas que se pueden emplear para preparar profármacos farmacéuticamente aceptables no tóxicos de los compuestos abarcados por la Fórmula I. Aquellos expertos en la técnica reconocerán una amplia variedad de solventes farmacéuticamente aceptables no tóxicos que se pueden utilizar para preparar solventes de los compuestos de la invención, tales como agua, etanol, aceite mineral, aceite vegetal y sulfóxido de dimetilo. Los compuestos de la Fórmula I general se pueden administrar oralmente, tópicamente, parenteralmente, por inhalación o rocío o rectalmente en formulaciones de unidad de dosis que contienen portadores, adyuvantes y vehículos farmacéuticamente aceptables no tóxicos. La administración oral es particularmente preferida en la forma de una pildora, cápsula, elíxir, jarabe, pastilla, trocisco, o similares. El término parenteral como se utiliza en la presente incluye inyecciones subcutáneas, intradérmicas, intravasculares (por ejemplo, intravenosa) , intramuscular, espinal, inyección intratecal o como técnicas de inyección o infusión. En adición, se proporciona una formulación farmacéutica que comprende un compuesto de la Fórmula I general y un portador farmacéuticamente aceptable. Uno o más compuestos de la Fórmula I general pueden estar presentes en asociación con uno o más portadores y/o diluyentes y/o adyuvantes farmacéuticamente aceptables no tóxicos y si se desea otros ingredientes activos. Las composiciones farmacéuticas que contienen compuestos de la Fórmula I general pueden estar en una forma adecuada para uso oral, por ejemplo, como tabletas, trociscos, pastillas, suspensiones acuosas o aceitosas, polvos dispersables o granulos, emulsión, cápsulas duras o blandas, o jarabes o elixires. Las composiciones destinadas para uso oral se pueden preparar de acuerdo a cualquier método conocido con la técnica para la fabricación o elaboración de composiciones farmacéuticas y tales composiciones pueden contener uno o más agentes seleccionados del grupo que consiste de agentes edulcorantes, agentes saborizantes, agentes colorantes y agentes preservadores para proporcionar preparaciones refinadas y admisibles farmacéuticamente. Las tabletas contienen el ingrediente activo en mezcla con excipientes farmacéuticamente aceptables no tóxicos que son adecuados para la elaboración de tabletas. Estos excipientes pueden ser por ejemplo, diluyentes inertes, tales como carbonato de calcio, carbonato de sodio, lactosa, fosfato de calcio o fosfato de sodio; agentes de granulación o de desintegración, por ejemplo, almidón de maíz, o ácido algínico; agentes aglutinantes, por ejemplo almidón, gelatina o acacia, y agentes lubricantes, por ejemplo estearato de magnesio, ácido esteárico o talco. Las tabletas pueden ser no recubiertas o pueden ser recubiertas por técnicas conocidas para retrasar la desintegración y absorción en el tracto gastrointestinal y proporcionan de ese modo una acción sostenida durante un período más largo. Por ejemplo, se puede emplear un material de retraso de tiempo tal como monoestearato de glicerilo o diestearato de glicerilo. Las formulaciones para uso oral pueden también estar presentes como cápsulas de gelatina dura en donde el ingrediente activo se mezcla con un diluyente sólido inerte, por ejemplo, carbonato de calcio, fosfato de calcio o caolín, o como cápsulas de gelatina blanda en donde el ingrediente activo se mezcla con agua o un medio de aceite, por ejemplo aceite de maní, parafina líquida o aceite de olivo. Las suspensiones acuosas contienen los materiales activos en mezcla con excipientes adecuados para la elaboración de suspensiones acuosas. Tales excipientes son agentes de suspensión, por ejemplo carboximetilcelulosa de sodio, metilcelulosa, hidroxipropilmetilcelulosa, alginato de sodio, polivinilpirrolidona, goma de tragacanto y goma acacia; los agentes de dispersión o humectantes pueden ser un fosfátido que se presenta en forma natural, por ejemplo, lecitina, o productos de condensación de un óxido de alquileno con ácidos grasos, por ejemplo estearato de polioxietileno, o productos de condensación de óxido de etileno con alcoholes alifáticos de cadena larga, por ejemplo heptadecaetilenoxicetanol, o productos de condensación de óxido de etileno con esteres parciales derivados de ácidos grasos y un hexitol tal como monooleato de polioxietilen-sorbitol, o productos de condensación de óxido de etileno con esteres parciales derivados de ácidos grasos y anhídridos de hexitol, por ejemplo monooleato de polietilensorbital . Las suspensiones acuosas pueden también contener uno o más preservativos, por ejemplo p-hidroxibenzoato de etilo o n-propilo, uno o más agentes colorantes, uno o más agentes saborizantes, y uno o más agentes edulcorantes, tales como sucrosa o sacarina. Las suspensiones aceitosas se pueden formular suspendiendo los ingredientes activos en un aceite vegetal, por ejemplo aceite de cacahuete, aceite de olivo, aceite de sésamo o aceite de coco, o en un aceite mineral tal como parafina liquida. Las suspensiones aceitosas pueden contener un agente de espesamiento, por ejemplo cera de abeja, parafina dura o alcohol cetilico. Los agentes edulcorantes tales como aquellos establecidos en lo anterior, y se pueden agregar agentes saborizantes para proporcionar preparaciones orales admisibles. Estas composiciones se pueden preservar por la adición de un anti-oxidante tal como ácido ascórbico. Los polvos y granulos dispersables adecuados para la preparación de una suspensión acuosa por la adición de agua proporcionan el ingrediente activo en mezcla con un agente de dispersión o humectante, un agente de suspensión y uno o más preservativos. Los agentes de dispersión o humectantes adecuados y agentes de suspensión están ejemplificados por aquellos ya mencionados en lo anterior. Los excipientes adicionales, por ejemplo agentes edulcorantes, saborizantes y de coloración, pueden también estar presentes. Las composiciones farmacéuticas de la invención pueden también estar en la forma de emulsiones aceite en agua. La fase aceitosa puede ser un aceite vegetal, por ejemplo aceite de olivo o aceite de cacahuete, o un aceite mineral, por ejemplo parafina líquida o mezclas de éstas. Los agentes emulsionantes adecuados pueden ser gomas que se presentan en forma natural, por ejemplo goma de acacia o goma de tragacanto, fosfátidos que se presentan en forma natural, por ejemplo semilla de soya, lecitina, y esteres o esteres parciales derivados de ácidos grasos y hexitol, anhídridos, por ejemplo monoleato de sorbitan, y productos de condensación de los esteres parciales con óxido de etileno, por ejemplo monoleato de polioxietilensorbitan. Las emulsiones pueden también contener agentes edulcorantes y saborizantes . Los jarabes y elíxires pueden ser formulados con agentes edulcorantes, por ejemplo glicerol, propilenglicol, sorbitol o sucrosa. Tales formulaciones pueden también contener un emoliente, un preservativo y agentes saborizantes y colorantes. Las composiciones farmacéuticas pueden estar en la forma de una suspensión acuosa u oleaginosa inyectable, estéril. Esta suspensión se puede formular de acuerdo con la técnica conocida utilizando aquellos agentes de dispersión o humectación adecuados y agentes de suspensión los cuales han sido mencionados en lo anterior. La preparación inyectable estéril puede también estar en solución o suspensión inyectable estéril en un diluyente o solvente parenteralmente aceptable no tóxico, por ejemplo como una solución en 1,3-butanodiol. Entre los vehículos y solventes aceptables que se pueden emplear son agua, solución de Ringer y solución de cloruro de sodio isotónico. Además, los aceites fijos, estériles se emplean convencionalmente como un solvente o un medio de suspensión. Para este propósito cualquier aceite fijo blando se puede emplear incluyendo mono- o diglicéridos sintéticos. En adición, los ácidos grasos tales como ácido oleico encuentra uso en la preparación de inyectables.
Los compuestos de la Fórmula I general pueden también ser administrados en la forma de supositorios, por ejemplo por administración rectal de la droga. Estas composiciones se pueden preparar mezclando la droga con un excipiente no irritante adecuado que sea sólido a temperaturas ordinarias pero líquida en la temperatura rectal y por lo tanto fundirse en el recto para liberar la droga. Tales materiales son manteca de cacao y polietilenglicoles. Los compuestos de la Fórmula I general se pueden administrar parenteralmente en un medio estéril. La droga, dependiendo del vehículo y concentración utilizada, puede ya sea ser suspendida o disuelta en el vehículo. Ventajosamente, los adyuvantes tales como anestésicos locales, preservativos y agentes amortiguantes se pueden disolver en el vehículo. Los niveles de dosificación del orden desde aproximadamente 0.1 mg a aproximadamente 140 mg por kilogramo de peso corporal por día son útiles en el tratamiento de las condiciones indicadas en lo anterior (aproximadamente 0.5 mg a aproximadamente 7 g por paciente por día) . La cantidad de ingrediente activo que se puede combinar con los materiales portadores para producir una forma de dosificación simple variará dependiendo del hospedante tratado y el modo particular de administración. Las formas de unidad de dosificación contendrán por lo general entre aproximadamente 1 mg a aproximadamente 500 mg de un ingrediente activo.
La frecuencia de dosificación puede también variar dependiendo del compuesto utilizado y la enfermedad particular tratada. Sin embargo, para el tratamiento de la mayor parte de los trastornos, se prefiere un régimen de dosificación de 4 veces al día o menos. Para el tratamiento de la ansiedad, depresión, o deterioro cognitivo se prefiere particularmente un régimen de dosificación de 1 ó 2 veces al día. Para el tratamiento de trastornos del sueño es deseable una dosis simple que logre rápidamente concentraciones efectivas. Sin embargo, se entenderá, que el nivel de dosis específico para cualquier paciente particular dependerá de una variedad de factores que incluyen la actividad del compuesto específico empleado, la edad, peso corporal, salud general, sexo, dieta, tiempo de administración, vía de administración, y velocidad de excreción, combinación de droga y la severidad de la terapia que sufre de la enfermedad particular. Para la administración a animales no humanos, la droga o una composición farmacéutica que contiene la droga puede también ser agregada al alimento o agua potable del animal. Será conveniente formular productos de alimento y agua potable del animal con una dosis predeterminada de la droga de modo que el animal tome en una cantidad apropiada de la droga junto con su dieta. También será conveniente agregar una premezcla que contenga la droga al alimento o agua potable aproximadamente de manera inmediata antes del consumo por el animal. Los compuestos preferidos de la invención tendrán ciertas propiedades farmacológicas. Tales propiedades incluyen, pero no están limitadas a biodisponibilidad oral, baja toxicidad, baja aglomeración de proteína del suero y periodos medios deseables in vi tro e in vivo . La penetración de la barrera hemoencefálica por compuestos utilizados para tratar trastornos del CNS es necesaria, mientras son preferidos con frecuencia bajos niveles en el cerebro de compuestos utilizados para tratar trastornos periféricos. Se pueden utilizar ensayos para predecir estas propiedades farmacológicas deseables. Los ensayos utilizados para predecir la biodisponibilidad incluyen monocapas celulares intestinales humanas a través del transporte, incluyendo monocapas celulares Caco-2. La toxicidad para hepatocitos cultivados se puede utilizar para predecir toxicidad del compuesto. La penetración de la barrera hemoencefálica de un compuesto en humanos se puede predecir a partir de los niveles del cerebro del compuesto en animales de laboratorio, da el compuesto intravenosamente. La aglomeración de proteina del suero se puede predecir de ensayos de aglomeración de albúmina. Tales ensayos se describen en una revista por Oravcová, et al.
(Journal of Chromatography B (1996) volumen 677, páginas 1-27) . El período medio del compuesto es proporcional inversamente a la frecuencia de dosificación de un compuesto. Los períodos medios in vi tro de los compuestos se pueden predecir de los ensayos de período medio microsomal como se describe por Kuhnz and Gieschen (Drug Metabolism and Disposition, (1998) volumen 26, páginas 1120-1127). La presenta invención también se relaciona con composiciones farmacéuticas envasadas para tratar trastornos responsivos a la modulación del receptor de GABAñ, por ejemplo, tratamiento de trastornos de ansiedad, depresión, sueño o deterioro cognitivo por la modulación del receptor de GABAA. Las composiciones farmacéuticas envasadas incluyen un recipiente contenedor de una cantidad terapéuticamente efectiva de al menos un modulador del receptor de GABAA como se describe en la presente y las instrucciones (por ejemplo, marcación) que indican el ligando del receptor de GABA? contenido es para ser utilizado para el tratamiento de un trastorno responsivo a la modulación del receptor de GABAñ en el paciente. Una ilustración de la preparación de compuestos de la presente invención se da en el Esquema de Reacción I.
Esquema de Reacción I En el Esquema de Reacción I, los sustituyentes Ri y W portan las definiciones establecidas en lo anterior por la Fórmula I . Como se muestra en el Esquema de Reacción I, una anilina apropiada se calienta en presencia de etoximetilen-malonato de dietilo para producir el aminometilenmalonato de dietilo deseado, el cual se calienta subsecuentemente a temperaturas por arriba de 200°C en un solvente de ebullición alto tal como, por ejemplo, feniléter para proporcionar el etil-4-oxo-l, 4-dihidro-quinolin-3-carboxilato correspondiente . Luego se saponifica el etiléster en una base acuosa tal como NaOH 1N y el ácido resultante se acopla luego a una amina apropiada bajo condiciones de acoplamiento de péptido estándar. Por ejemplo, el ácido se puede convertir a un éster activado con cloroformato de etilo en presencia de una base. Las descripciones en esta solicitud de todos los artículos y referencia, incluyendo las patentes, se incorporan en la presente por referencia. La invención se ilustra además por los siguientes ejemplos, los cuales no son para ser construidos como limitantes de la invención en alcance o espíritu para los procedimientos específicos descritos en ellos. Aquellos que tienen habilidad en la técnica reconocerán que los materiales iniciales, solventes y condiciones de reacción se pueden variar y etapas adicionales empleadas para producir compuestos abarcados por la presente invención, como se demuestra por los siguientes ejemplos. A menos que se establezca de otra manera el material inicial y reactivos empleados en esta síntesis son de grado comercial estándar. En algunos casos, la protección de ciertas funcionalidades reactivas puede ser necesaria para lograr algunas de las transformaciones anteriores. En general, la necesidad para grupos protectores, así como también las condiciones necesarias para unir y separar tales grupos, serán aparentes para aquellos expertos en la técnica de síntesis orgánica. Los materiales iniciales y diversos intermediarios se pueden obtener de fuentes comerciales, preparados de fuentes orgánicas y/o inorgánicas comercialmente disponibles, o preparados utilizando métodos sintéticos bien conocidos. Ejemplos representativos de métodos para preparar compuestos de la invención se establecen a continuación.
Ejemplo 1 Preparación de materiales iniciales e intermediarios Los ejemplos representativos de métodos para la preparación de intermediarios de la invención se establecen a continuación. 1. (4-Metoxifenilaminometilen) malonato de dietilo Una mezcla de p-anisidina (2.20 g, 17.9 mmoles) y etoximetilenmalonato de dietilo 3.6 ml, 17.9 mmoles) se calentó a 130°C por 2 horas. Mientras se calentó, la mezcla se evacuó, luego se enfrió para dar 5.18 g de (4-metoxifenil-aminometilen) malonato de dietilo como un aceite. 2. 6-Metoxi-4-oxo-l, -dihidro-quinolin-3-carboxilato de etilo Se agregó (4-metoxifenilaminometilen) malonato de dietilo (5.18 g, 17.9 mmoles) a feniléter (22 ml) precalentado a 250°C. Se continuó el calentamiento por 70 minutos. La mezcla de reacción se dejó enfriar, se agregó dietiléter, y el precipitado se recolectó, se enjuagó con dietiléter y se secó para producir 1.98 g de 6-metoxi-4-oxo-1, 4-dihidro-quinolin-3-carboxilato de etilo. 3. Ácido 6-metoxi-4-oxo-l, 4-dihidro-quinolin-3-carboxílico Una mezcla de 6-metoxi-4-oxo-l, 4-dihidro-quinolin-3-carboxilato de etilo (1.22 g, 4.96 mmoles), NaOH ÍN (25 ml) y etanol (5 ml) se calentó a reflujo por 1.5 horas. La mezcla de reacción se enfrió en un baño de hielo, se acidificó con HCl acuoso, y el precipitado se recolectó, se enjuagó con agua y se secó para dar 0.95 g de ácido 6-metoxi-4-oxo-l, 4-dihidro-quinolin-3-carboxílico.
Ejemplo 2 N-Tetrahidrofurfuril-4-oxo-l, 4-dihidro-quinolin-3-carboxamida A una solución de ácido 4-oxo-l, 4-dihidro-quinolin-3-carboxilico (95 mg, 0.5 mmoles) en una mezcla de THF: DMF 4:1 (2.5 ml) y trietilamina (146 µl, 1.05 mmoles) a 0°C se agregó cloroformato de etilo (98 µl, 1.03 mmoles). La mezcla de reacción se dejó agitar por 1 hora antes de que se agregara tetrahidrofurfurilamina (155 µl, 1.5 mmoles). La mezcla de reacción se agitó por 3/4 de hora y luego se dejó calentar a temperatura ambiente por 20 horas. La mezcla se vertió subsecuentemente en cloruro de amonio acuoso, se eliminó el THF in vacuo, y la mezcla se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se secó (Na2S04) , se filtró y se concentró. El residuo se trató con NaOH 1N (2 ml) y etanol (0.5 ml) a reflujo por 1 hora. La mezcla de reacción se enfrió, se diluyó con cloruro de amonio acuoso y se extrajo 2X con diclorometano. Las capas orgánicas combinadas se secaron (Na2S04) , se filtraron y se concentraron para dar 65 mg de N-tetrahidro-furfuril-4-oxo-l, 4-dihidro-quinolin-3-carboxamida (compuesto 1) como un sólido color crema; p.f. 205-209°C Ejemplo 3 N- [4-Clorometil)bencil] -4-oxo-l, 4-dihidro-quinolin-3-carboxamida A una solución de N- [4- (hidroximetil) bencil] -4-oxo- 1, 4-dihidro-quinolin-3-carboxamida (2.79 mg; 0.79 mmoles) en DMF anhidro (8 ml) a 0° se agregó cloruro de tionilo (61 µl; 0.83 mmoles) y la solución se agitó a temperatura ambiente por 1 hora. Se agregaron agua (10 ml) y salmuera (10 ml) , y el precipitado se recolectó, se enjuagó con una pequeña cantidad de metanol y éter, y se secó para dar 214 mg de N- [ 4 -clorometil ) bencil ] -4-oxo-l, 4-dihidro-quinolin-3-carboxamida .
N-{3- [ (N-Metil-2-fenetilamino)metil]bencil}-6-etoxi-4-oxo-l, 4-dihidroquinolin-3-carboxamida Una mezcla de N- [4-clorometil) bencil] -4-oxo-l, 4-dihidro-quinolin-3-carboxamida (68 mg; 0.183 mmoles), N-metilfenetilamina (67 µl; 0.46 mmoles), DMF (1 ml) y agua (0.2 ml) se agitó a temperatura ambiente por 24 horas. La mezcla se concentró y el residuo se trató con agua (5 ml) y se trituró con metanol. El sólido se recolectó y se enjuagó con una pequeña cantidad de metanol y éter para dar 38 mg de N-{4-[ (N-metil-2-fenetilamino) metil] bencil }-6-etoxi-4 -oxo-1,4-dihidroquinolin-3-carboxamida (compuesto 2) .
Ejemplo 4 Se prepararon esencialmente los siguientes compuestos de acuerdo con los procedimientos descritos en los Ejemplos 1-2: (a) N-[2- (2-Hidroxietoxi)etil]-4-oxo-l,4-dihidro-quinolin-3-carboxamida (compuesto 3) . (b) N-Isoamil-4-oxo-l, 4-dihidro-quinolin-3-carboxamida; p.f. 180-181°C (compuesto 4). (c) N-Bencil-4-oxo-l, 4-dihidro-quinolin-3-carboxamida; p.f. 173°C (compuesto 5). (d) N- (2-Fluorobencil) -4-oxo-l, 4-dihidro-quinolin-3-carboxamida; p.f. 238-242°C (compuesto 6). (e) N- (3-Fluorobencil) -4-oxo-l, 4-dihidro-quinolin-3-carboxamida (compuesto 7) . (f) N- (4-Fluorobencil) -4-oxo-l, 4-dihidro-quinolín- 3-carboxamida; p.f. 213-215°C (compuesto 8). (g) N-[ (2-Furanil)metil]-4-oxo-l,4-dihidro-quinolin-3-carboxamida; p.f. 193-195°C (compuesto 9). (h) N- (4-Metoxibencil) ] -4-oxo-l, 4-dihidro-quinolin-3-carboxamida; p.f. 104-106°C (compuesto 10). (i) N-Piperonil-4-oxo-l, 4-dihidro-quinolin-3-carboxamida; p.f. 207°C (compuesto 11). (j ) N- (3, 4-Dimetoxibencil) -4-oxo-l, 4-dihidro-quinolin-3-carboxamida; p.f. 211-212°C (compuesto 12). (k) N-[ (2-Tienil)metil]-4-oxo-l,4-dihidro-quinolin-3-carboxamida; p.f. 235-240°C (compuesto 13). (1) N- [6- (2, 3-Dihidro-l, 4-benzodioxinil) metil] -4-oxo-1, 4-dihidro-quinolin-3-carboxamida; p.f. >350'°C (compuesto 14) . (m) N-[ (2-Fluoro-4-etoxi)bencil] -4-oxo-l, 4-dihidro-quinolin-3-carboxamida; p.f. 179-181°C (compuesto 15) . (n) N- (4-Etoxibencil) -4-oxo-l, 4-dihidro-quinolin-3-carboxamida; p.f. 203-205°C (compuesto 16). (o) N- (3-Etoxipropil) -4-oxo-l, 4-dihidro-quinolin-3-carboxamida; p.f. 141-142°C (compuesto 17). (p) N- [ (2-Fluoro-4-isopropoxi) bencil] -4-oxo-l, 4-dihidro-quinolin-3-carboxamida; p.f. 108-110°C (compuesto 18). (q) Clorhidrato de N- [4- (metilaminometil) bencil] - 4-oxo-l, 4-dihidro-quinolin-3-carboxamida (compuesto 19). (r) Clorhidrato de N- [3- (1-imidazolil) propil] -4-oxo-1, 4-dihidro-quinolin-3-carboxamida (compuesto 20). (s) Clorhidrato de N- [4- (1-metilaminometil) bencil] -4-oxo-l, 4-dihidro-quinolin-3-carboxamida (compuesto 21). (t) Clorhidrato de N- [4- (etilaminometil) bencil] -4-oxo-1, 4-dihidro-quinolin-3-carboxamida; p.f. 252°C (d) (compuesto 22) . (u) N- [4- (1-Imidazolilmetil) bencil] -4-oxo-l, 4-dihidro-quinolin-3-carboxamida; p.f. 215-218°C (compuesto 23) . (v) Clorhidrato de N- [4- (metilaminometil) bencil] -6-cloro-4-oxo-l,4-dihidro-quinolin-3-carboxamida (compuesto 24). (w) N- [4- (Etilaminometil) bencil] -6-cloro-4-oxo-1, 4-dihidro-quinolin-3-carboxamida (compuesto 25). (x) Clorhidrato de N-[4- (dimetilaminometil) bencil] -6-cloro-4-oxo-l, 4-dihidro-quinolin-3-carboxamida; p.f. 198°C (d) (compuesto 26) . (y) Clorhidrato de N-[3-(dimetilaminometil) bencil] -6-cloro-4-oxo-l, 4-dihidro-quinolin-3-carboxamida; p.f. 178°C (d) (compuesto 27) . ( z) N- [3- (Etilaminometil) bencil] -6-cloro-4-oxo-l, 4-dihidro-quinolin-3-carboxamida; p.f. 148°C (d) (compuesto 28). (aa) N- [4- (1-Imidazolilmetil) bencil] -6-cloro-4-oxo- 1, 4-dihidro-quinolin-3-carboxamida (compuesto 29). (bb) N- [3- (1-Imidazolilmetil) bencil] -6-cloro-4-oxo- 1, 4-dihidro-quinolin-3-carboxamida (compuesto 30). 5 ( cc) N-Bencil-6-metoximetil-4-oxo-l, 4-dihidro- quinolin-3-carboxamida; p.f. 195-196°C (compuesto 31). (dd) N- [ (2-Tienil)metil] -6-metoximetil-4-oxo-l, 4- dihidro-quinolin-3-carboxamida; p.f. 225-226°C (compuesto 32) . (ee) N- [ (3-Etoxi) propil] -6-metoximetil-4-oxo-l, 4- 10 dihidro-quinolin-3-carboxamida; p.f. 95-97°C (compuesto 33). (ff) N-Butil-6-metoximetil-4-oxo-l, 4-dihidro- quinolin-3-carboxamida; p.f. 157-159°C (compuesto 34). (gg) N- [4- (Metilaminometil) bencil] -6-metoximetil-4- oxo-1, 4-dihidro-quinolin-3-carboxamida; p.f. 249(d)°C 15 (compuesto 35). (hh) N- [3- (Metilaminometil) bencil] -6-metoximetil-4- oxo-1, 4-dihidro-quinolin-3-carboxamida; p.f. 17 (d) °C (compuesto 36) . (ii) N-Butil-6- (1-morfolino) -4-oxo-l, 4-dihidro- 20 quinolin-3-carboxamida; p.f. 198-201°C (compuesto 37). (j j ) N- [ (2-Tienil)metil] -6- (1-morfolino) -4-oxo-l, 4- dihidro-quinolin-3-carboxamida; p.f. 268-269°C (compuesto 38). (kk) N-Bencil-6-etoxi-4-oxo-l, 4-dihidro-quinolin-3- carboxamida; p.f. 209-211°C (compuesto 39). ^^¡^ (11) N- [ (4-Etoxi)bencil] -6-etoxi-4-oxo-l, 4-dihidro-quinolin-3-carboxamida; p.f. 201-204°C (compuesto 40). (mm) N- [ (2-Tienil)metil] -6-etoxi-4-oxo-l, 4-dihidro-quinolin-3-carboxamida; p.f. 223-224°C (compuesto 41). (nn) N- [ (3-Etoxi) propil] -6-etoxi-4-oxo-l, 4-dihidro-quinolin-3-carboxamida; p.f. 179-181°C (compuesto 42). (oo) N- [ (3-Isopropoxi) propil] -6-etoxi-4-oxo-l, 4-dihidro-quinolin-3-carboxamida; p.f. 163-164°C (compuesto 43) . (pp) N- [ (2-Tetrahidrofuranil)metil] -6-etoxi-4-oxo-l,4-dihidro-quinolin-3-carboxamida; p.f. 181-182°C (compuesto 44). (qq) N-Isoamil-6-etoxi-4-oxo-l, 4-dihidro-quinolin-3-carboxamida; p.f. 180-183°C (compuesto 45). (rr) N-Ciclohexil-6-etoxi-4-oxo-l, 4-dihidro-quinolin-3-carboxamida; p.f. 191-193°C (compuesto 46). (ss) N-Piperonil-6-etoxi-4-oxo-l, 4-dihidro-quinolin-3-carboxamida; p.f. 226-228°C (compuesto 47). (tt) N- [ (3-Metoxi) propil] -6-etoxi-4-oxo-l, 4-dihidro-quinolin-3-carboxamida; p.f. 175-177°C (compuesto 48) . (uu) N- (2-Fluorobencil) -6-etoxi-4-oxo-l, 4-dihidro-quinolin-3-carboxamida; p.f. 237-238°C (compuesto 49). (vv) N- (3-Fluorobencil) -6-etoxi-4-oxo-l, -dihidro-quinolin-3-carboxamida; p.f. 210-212°C (compuesto 50). ( w) N- [ (2-Piridil)metil] -6-etoxi-4-oxo-l, 4-dihidro-quinolin-3-carboxamida; p.f. 221-222°C (compuesto 51) . (xx) N- [ (3-Piridil) metil] -6-etoxi-4-oxo-l, 4-dihidro-quinolin-3-carboxamida; p.f. 222-224°C (compuesto 52) . (yy) N-Butil-6-etoxi-4-oxo-l, 4-dihidro-quinolin-3- carboxamida; p.f. 190-191°C (compuesto 53). (zz) N-Pentil-6-etoxi-4-oxo-l, 4-dihidro-quinolin-3- carboxamida; p.f. 180-183°C (compuesto 54). (aaa) N-Propil-6-etoxi-4-oxo-l, 4-dihidro-quinolin-3-carboxamida; p.f. 219-221°C (compuesto 55). (bbb) N- [ (2-Metil) propil] -6-etoxi-4-oxo-l, 4-dihidro-quinolin-3-carboxamida; p.f. 214-216°C (compuesto 56) . (ecc) N-Hexil-6-etoxi-4-oxo-l, 4-dihidro-quinolin-3-carboxamida; p.f. 181-182°C (compuesto 57). (ddd) N-Metil-6-etoxi-4-oxo-l, 4-dihidro-quinolin-3-carboxamida; p.f. 279-281°C (compuesto 58). (eee) N- [ (3-Tienil)metil] -6-etoxi-4-oxo-l, 4-dihidro-quinolin-3-carboxamida; p.f. 203-205°C (compuesto 59). (fff) Clorhidrato de N- [4- (metilaminometil) -bencil] -6-etoxi-4-oxo-l, 4-dihidro-quinolin-3-carboxamida; p.f. 295(d)°C (compuesto 60). (ggg) Clorhidrato de N- [4- (etilaminometil) -bencil] -6-etoxi-4-oxo-l, 4-dihidro-quinolin-3-carboxamida; p.f. 301(d)°C (compuesto 61). (hhh) Clorhidrato de N-{ 4- [ ( 1-metil) aminoetil] -bencil } -6-etoxi-4-oxo-l, 4-dihidro-quinolin-3-carboxamida; p.f. 271(d)°C (compuesto 62). (iii) Clorhidrato de N- [3- (metilaminometil) -bencil] -6-etoxi-4-oxo-l, 4-dihidro-quinolin-3-carboxamida; p.f. 217(d)°C (compuesto 63). (jjj) Clorhidrato de N-{ 3- [ (1-metil) aminoetil] -bencil } -6-etoxi-4-oxo-l, 4-dihidro-quinolin-3-carboxamida; p.f. 193(d)°C (compuesto 64). (kkk) N-[3-[ (1-Imidazolil) metil] bencil} -6-etoxi-4-oxo-l,4-dihidro-quinolin-3-carboxamida (compuesto 65) . (111) N-[4-[ (l-Imidazolil)metil]bencil}-6-etoxi-4-oxo-l, 4-dihidro-quinolin-3-carboxamida; p.f. 161-165°C (compuesto 66) . (mmm) N-Bencil-6-metoxi-4-oxo-l, 4-dihidro-quinolin-3-carboxamida (compuesto 67). (nnn) Clorhidrato de N- [4- (metilaminometil) -bencil] -6-metoxi-4-oxo-l, 4-dihidro-quinolin-3-carboxamida (compuesto 68) . (ooo) Clorhidrato de N- [4- (Dimetilaminometil) -bencil] -6-etoxi-4-oxo-l, 4-dihidro-quinolin-3-carboxamida; p.f. 222-225(d)°C (compuesto 69). (PPP) Clorhidrato de N- [4- (metilaminometil) -bencil] -7-cloro-4-oxo-l, 4-dihidro-quinolin-3-carboxamida (compuesto 70) . (qqq) Clorhidrato de N-bencil-8-fluoro-4-oxo-1, 4-dihidro-quinolin-3-carboxamida; p.f. 235-237 °C (compuesto 71). (rrr) Clorhidrato de N-Butil-8-fluoro-4-oxo-l, 4-dihidro-quinolin-3-carboxamida; p.f. 205-207°C (compuesto 72) . (sss) N-4-Fluorobencil-6-cloro-4-oxo-l, 4-dihidro-quinolin-3-carboxamida; p.f. 273-276°C (compuesto 73) . (ttt) N-{ [4-[2-(l-Ciclohexil)etoxi]metil]-bencil}-6-etoxi-4-oxo-l, 4-dihidroquinolin-3-carboxamida; p.f. 171-173°C (compuesto 74). (uuu) N-{4-[l- (2-Piridil) metoxi] metil] bencil }-6-etoxi-4-oxo-l, 4-dihidroquinolin-3-carboxamida; p.f. 125-127°C (compuesto 75). (vvv) N-{4-[l-[4-(2-Quinolinilmetil) piperazinil] -metil] }bencil }-6-etoxi-4-oxo-l, 4-dihidroquinolin-3-carboxamida (compuesto 76) . (www) N-{4-[l-[4-(4-Clorobenzhidril) piperazinil] -metil] bencil }-6-etoxi-4-oxo-l, 4-dihidroquinolin-3-carboxamida; p.f. 126-129°C (compuesto 77). (xxx) N-{4- [l-[4- ( 4-Acetilfenil) piperazinil] -metil] bencil }-6-etoxi-4-oxo-l, -dihidroquinolin-3-carboxamida; p.f. 213-215°C (compuesto 78). (yyy) N-{ [4-[l-(4-Piridil)metoxi]metil]bencil}- 6-etoxi-4-oxo-l, 4-dihidroquinolin-3-carboxamida; cera (compuesto 79) . (zzz) N-{4-[l-[4- (4-Bifenilmetil)piperazinil] -metil] bencil }-6-etoxi-4-oxo-l, 4-dihidroquinolin-3-carboxamida; p.f. 207-210°C (compuesto 80). (aaaa) N-{4- [1- (4-0xopiperidinil)metil] bencil] -6-etoxi-4-oxo-l, 4-dihidroquinolin-3-carboxamida (compuesto 81) . (bbbb) N- [4- (Dibencilaminometil) bencil] -6-etoxi-4-oxo-l, 4-dihidro-quinolin-3-carboxamida; p.f. 162-164 °C (compuesto 82) . (cccc) N-{4-[ [2- (4-Morfolinil) etil] aminometil] -bencil } -6-etoxi-4-oxo-l, 4-dihidro-quinolin-3-carboxamida; p.f. 123-127°C (compuesto 83). (dddd) N-{4-[[3-(4-Morfolinil) propil] aminometil] -bencil }-6-etoxi-4-oxo-l, 4-dihidro-quinolin-3-carboxamida; cera (compuesto 84). (eeee) N-{ 4- [ [2- (Diisopropilamino) etoxi] metil] -bencil } -6-etoxi-4-oxo-l, 4-dihidro-quinolin-3-carboxamida; cera (compuesto 85) . (ffff) N-{4-[ [2- (4-Morfolinil) etoxi] metil]-bencil } -6-etoxi-4-oxo-l, 4-dihidro-quinolin-3-carboxamida; cera (compuesto 86) . (gggg) N-{4- [ [ (2- (1-Piperidinil) etoxi] metil] -bencil }-6-etoxi-4-oxo-l, 4-dihidro-quinolin-3-carboxamida; cera (compuesto 87). (hhhh) N-{4- [ [2- (1-Pirrolidinil) etoxi] metil] -bencil } -6-etoxi-4-oxo-l, 4-dihidro-quinolin-3-carboxamida; cera (compuesto 88) . (iiii) N-{4- [ (4-Morfolinil) metil] bencil} -6-etoxi-4-oxo-l, 4-dihidro-quinolin-3-carboxamida; p.f. 168-170°C (compuesto 89) . (jjjj) N-{(4-[[l-[4- (2-Metoxifenil) piperazinil] -metil] bencil] -6-etoxi-4-oxo-l, 4-dihidroquinolin-3-carboxamida; p.f. 214-216°C (compuesto 90). (kkkk) N-{4-[ [1-4 (2-Piridinil) piperazinil] -metil]bencil) -6-etoxi-4-oxo-l, 4-dihidroquinolin-3-carboxamida; p.f. 202-204°C (compuesto 91). (1111) N-{4-[l-[4-(2-Pirimidinil)piperazinil]-metil] bencil }-6-etoxi-4-oxo-l, 4-dihidroquinolin-3-carboxamida; p.f. 198-201°C (compuesto 92). (mmmm) N-{ 4- [1- [4- (4-Clorofenil) piperazinil] -metil] bencil }-6-etoxi-4-oxo-l, 4-dihidroquinolin-3-carboxamida; p.f. 260-263°C (compuesto 93). (nnnn) N-{ 4- [1- [4- (4-fluorofenil) piperaziníl] -metil] bencil }-6-etoxi-4-oxo-l, 4-dihidroquinolin-3-carboxamida; p.f. 218-220°C (compuesto 94). (oooo) N-{ 4- [1- (4-Acetilpiperazinil) metil] -bencil } -6-etoxi-4-oxo-l, 4-dihidroquinolin-3-carboxamida; cera (compuesto 95) . (PPPP) N-{ 4- [1- (4-Bencilpiperazinil)metil] -bencil} -6-etoxi-4-oxo-l, 4-dihidroquinolin-3-carboxamida; p.f. 183-185°C (compuesto 96). (qqqq) N-{ 4- [ (N-Bencil-N-etilamino) metil] -bencil }-6-etoxí-4-oxo-l, 4-dihidroquinolin-3-carboxamida; p.f. 129-132°C (compuesto 97). (rrrr) N-{4-[ (N-Bencil-N-metilamino) metil] -bencil }-6-etoxi-4-oxo-1, 4-dihidroquinolin-3-carboxamida; p.f. 129-131°C (compuesto 98). (ssss) N-{4- [ (N-Metil-N-fenetilamino) metil] -bencil }-6-etoxi-4-oxo-l, 4-dihidroquinolin-3-carboxamida; p.f. 137-139°C (compuesto 99) . (tttt) N-{4-[ [l-(4-Metil)piperazinil]metil]-bencil}-6-etoxi-4-oxo-l, -dihidroquinolin-3-carboxamida; p.f. 174-177°C (compuesto 100). (uuuu) N-{4- [ [1- (4-Piperonil) piperazinil] etil] -bencil }-6-etoxi-4-oxo-l, 4-dihidroquinolin-3-carboxamida; p.f. 193-195°C (compuesto 101). (vvvv) N-{4- [ ( 1-Piperidinil) metil] bencil} -6-etoxi-4-oxo-l, 4-dihidroquinolin-3-carboxamida; p.f. 172-174°C (compuesto 102) . (wwww) N-{ - [ ( 1-Pirrolidinil) metil] bencil} -6-etoxi-4-oxo-l, 4-dihidroquinolin-3-carboxamida; p.f. 168-171°C (compuesto 103) . (xxxx) N-{4-[l-(l,2,3,4-Tetrahidroisoquinolinil) -metil] bencil } -6-etoxi-4-oxo-l, 4-dihidroquinolin-3-carboxamida; p.f. 167-169°C (compuesto 104).
(WW) N-{ 3- [ (4-Morfolinil) metil] bencil} -6-metoximetil-4-oxo-l, 4-dihidroquinolin-3-carboxamida; p. f . 151-153°C (compuesto 105) . (zzzz) N- { 3- [l-[4- (3-Trifluorometilfenil)-piperazinil] metil] encil} -6-etoxi-4-oxo-1, 4-dihidroquinolin-3-carboxamida; p.f. 216-218°C (compuesto 106). (aaaaa) N-{ 3- [ [1- (4-bencil) piperazinil] metil] -bencil }-6-etoxi-4-oxo-l, 4-dihidroquinolin-3-carboxamida; p.f. 161-164°C (compuesto 107). (bbbbb) N-{3- [ (N-Bencil-N-metilamino)metil] -bencil }-6-etoxi-4-oxo-l, 4-dihidroquinolin-3-carboxamida; p.f. 144-146°C (compuesto 108) . (cecee) N-{ 3- [ [- (4-Metil) piperazinil] metil] -bencil } -6-etoxi-4-oxo-l, 4-dihidroquinolin-3-carboxamida; p.f. 208-210°C (compuesto 109) . (ddddd) N-{3-[ [1- (4-Fenil) piperazinil] metil] -bencil }-6-etoxi-4-oxo-1, 4-dihidroquinolin-3-carboxamida; p.f. 221-223°C (compuesto 110) . (eeeee) N-{ [3- [1- (Pirrolidinil)metil]bencil}-6-etoxi-4-oxo-l, 4-dihidroquinolin-3-carboxamida; p.f. 184-186°C (compuesto 111) . (fffff) N-{4-[4-(l,2,3,4-4H-Pirazino[l,2-a]-benzimidazolil) metil] bencil }-6-etoxi-4-oxo-l, 4-dihidroquinolin-3-carboxamida; p.f. 271-273°C (compuesto 112) . (ggggg) N-{4-[4-(l,2,3,4,5, 6-6H-1, 4-Diazepino- [1, 2-a] benzimidazolil) metil] bencil }-6-etoxi-4-oxo-1, 4-dihidroquinolin-3-carboxamida; p.f. 252-254°C (compuesto 113). (hhhhh) Clorhidrato de N- [3- (1-metilaminoetil) -bencil] -6-cloro-4-oxo-l, 4-dihidroquinolin-3-carboxamida; p. f . 184°C (desc. ) (compuesto 114). (iiiii) N- [4- (4-Morfolinilmetil) bencil] -6-cloro-4-oxo-l, 4-dihidroquinolin-3-carboxamida; (compuesto 115). (jjjjj) N-{4-[l- (4-Metilpiperazinil)metil] -bencil }-6-cloro-4-oxo-1, 4-dihidroquinolin-3-carboxamida; p.f. 162-166°C (compuesto 116) . (kkkkk) N- [3- (4-Morfolinilmetil) bencil] -6-etoxi-4-oxo-l, 4-dihidroquinolin-3-carboxamida; p.f. 173-177°C (compuesto 117) . (11111) Clorhidrato de N- [3- (4-morfolinilmetil) -bencil] -4-oxo-l, 4-dihidroquinolin-3-carboxamida; p.f. 203-208°C (compuesto 118). (mmmmm) Clorhidrato de N- [4- (4-morfolinilmetil) -bencil] -4-oxo-l, 4-dihidroquinolin-3-carboxamida; p.f. 177-180°C (compuesto 119) . (nnnnn) Clorhidrato de N-{4-[l-(4-metilpiperazinil) -metil] bencil }-4-oxo-l, 4-dihidroquinolin-3-carboxamida; p.f. 262-266°C (compuesto 120) . (ooooo) N- [3- (4-Morfolinilmetil) bencil] -6-cloro-4-oxo-l, 4-dihidroquinolin-3-carboxamida; (compuesto 121). (ppppp) N- [3- (1-Pirrolidinilmetil) bencil] -4-oxo-6-cloro-l, 4-dihidroquinolin-3-carboxamida; p.f. 153-160°C (compuesto 122) . (qqqqq) [4- (2, 2, 2-Trifluoroetilaminometil) -bencil] -4-oxo-l, 4-dihidroquinolin-3-carboxamida; p.f. 140-141°C (compuesto 123). (rrrrr) N- [4- (1-Piperidinilmetil) bencil] -6-metoxi-4-oxo-l, 4-dihidroquinolin-3-carboxamida; p.f. 203-205°C (compuesto 124) . (sssss) Clorhidrato de N- [4- (1-piperidinilmetil) -bencil] -6-fluoro-4-oxo-l, 4-dihidroquinolin-3-carboxamida; p.f. >115°C (compuesto 125). (ttttt) Clorhidrato de N-{4-[l- (2-metilimidazolil) -metil] bencil } -6-fluoro-4-oxo-l, 4-dihidroquinolin-3-carboxamida; p.f. 120-122°C (compuesto 126). (uuuuu) N- [3- (4-Morfolinilmetil) bencil] -6-metil-4-oxo-l, 4-dihidroquinolin-3-carboxamida; p.f. 140-144°C (compuesto 127) . (vvvvv) Clorhidrato de N- [4- (1-Pirrolidinilmetil) -bencil] -6-fluoro-4-oxo-l, 4-dihidroquinolin-3-carboxamida; p.f. 192-194°C (compuesto 128). (wwwww) Clorhidrato de N- [4- (4-morfolinilmetil) -bencil] -6-metoxi-4-oxo-l, 4-dihidroquinolin-3-carboxamida; p.f. 150-152°C (compuesto 129). (xxxxx) N- [3- (N-Bencil-N-metilaminometil) bencil] -6-metoxi-4-oxo-l, 4-dihidroquinolin-3-carboxamida; p.f. 186-188°C (compuesto 130) . (yyyyy) N-{3- f1- (4-Metilpiperazinil) metil] -bencil } -6-metoxi-4-oxo-l, 4-dihidroquinolin-3-carboxamida; p.f. 179-181°C (compuesto 131). (zzzzz) [4-(2,2,2-Trifluoroetilaminometil)bencil] -6-cloro-4-oxo-l, 4-dihidroquinolin-3-carboxamida; p.f. 171-172°C (compuesto 132). (aaaaaa) N-{ 3- [4- (2-Pirimidinil) piperazinilmetil] -bencil } -6-metoxi-4-oxo-l, 4-dihidroquinolin-3-carboxamida; p.f. 193-195°C (compuesto 133). (bbbbbb) N-{3- [1- (1,2,3, 4-Tetrahiodroisoquinolinil) -metil] bencil }-6-etoxi-4-oxo-1, 4-dihidroquinolin-3-carboxamida; p.f. 145-147°C (compuesto 134). ( cccccc) N- [3- ( -Morfolinilmetil) bencil] -6-fluoro-4-oxo-l, 4-dihidroquinolin-3-carboxamida; (compuesto 135). (dddddd) N-{4- [2- (Etoxietoxi) metil] bencil } -4-oxo-1, 4-dihidroquinolin-3-carboxamida; cera (compuesto 136). (eeeeee) N-{ 4- [2- (Ciclohexoxietoxi) metil] bencil}- 6-etoxi-4-oxo-l, 4-dihidroquinolin-3-carboxamida; cera (compuesto 137) . (ffffff) N-{4- [2- (Fenoxietoxi)metil]bencil}-4-oxo-1, 4-dihidroquinolin-3-carboxamida; cera (compuesto 138). (gggggg) N- (R) - [3- (1-Metilaminoetil) bencil] -6-cloro-4-oxo-l,4-dihidroquinolin-3-carboxamida; (compuesto 139) . (hhhhhh) N- (S) - [3- (1-Metilaminoetil) bencil] -6-cloro-4-oxo-l,4-dihidroquinolin-3-carboxamida; (compuesto 140) .
Ejemplo 5 Preparación de compuestos de sonda radiomarcados de la invención Se prepararon los compuestos de la invención como sondas radiomarcadas llevando a cabo su síntesis utilizando precursores que comprenden al menos un átomo que es un radioisótopo. El radioisótopo se selecciona de preferencia de al menos uno de carbono (de preferencia 14C) , hidrógeno (de preferencia 3H) , azufre (de preferencia 35S) o yodo (de preferencia 125I) . Tales sondas radiomarcadas son de manera conveniente sintetizadas por un suministrador radioisótopo que se especializa en síntesis de uso de compuestos de sonda radiomarcadas. Tales suministradores incluyen Amersham Corporation, Arlington Heights, IL; Cambridge Isotope Laboratories, Inc. Andover, MA; SRI International, Menlo Park, CA; izard Laboratories, West Sacramento, CA; ChemSyn Laboratories, Lexena, KS; American Radiolabeled Chemicals, Inc. St. Louis, MO; y Moravek Biochemicals Inc., Brea, CA. Los compuestos de sonda marcada de tritio son también convenientemente preparados catalíticamente vía intercambio catalizado de platino en ácido acético tritiado, intercambio catalizado de ácido en ácido trifluoroacético tritiado o intercambio catalizado heterogéneo con gas de tritio. Tales preparaciones se llevan a cabo también convenientemente como un radiomarcaje de uso por cualquiera de los suministradores listados en el párrafo precedente utilizando el compuesto de la invención como sustrato. Además, ciertos precursores se pueden someter a intercambio de tritio-halógeno con gas de tritio, reducción de gas de tritio de enlaces insaturados, o reducción utilizando borotrituro de sodio, como sea apropiado.
Ejemplo 6 Autorradiografía del receptor La autorradiografía del receptor (cartografía del receptor) se lleva a cabo in vi tro como se describió por Kuhar en las secciones 8.1.1 a 8.1.9 de Cúrrente Protocols in Pharmacology (1998) John Wiley & Sons, New York, utilizando compuestos radiomarcados de la invención preparados como se describió en el Ejemplo precedente.
Ejemplo 7 Ensayo de Enlace El siguiente ensayo es un ensayo estándar del enlace del receptor de GABA?. La alta afinidad y alta selectividad de los compuestos de la invención para el sitio de benzodiazepina del receptor de GABAA es mostró utilizando el ensayo de enlace descrito en Thomas y Tallman ( J. Bio . Chem . 1981; 156:9838-9842, y J. Neurosci . 1983; 3:433-440). Tejido cortical de rata se disecó y homogeneizó en 25 volúmenes (p/v) de Amortiguador A (amortiguador de HCl Tris 0.05 M, pH de 7.4 a 4°C). El tejido homogeneizado se centrifugó en lo frío (4°C) a 20,000 x g por 20 minutos. El sobrenadante se decantó, el pellet se rehomogeneizó en el mismo volumen del amortiguador, y se centrifugó nuevamente a 20,000 x g. El sobrenadante de esta etapa de centrifugación se decantó y el pellet se almacenó a -20 °C durante la noche. El pellet se descongeló luego y se resuspendió en 25 volúmenes de Amortiguador A (peso/volumen original), se centrífugo a 20,000 x g y el sobrenadante se decantó. Esta etapa de lavado se repitió una vez. El pellet se resuspendió finalmente en 50 volúmenes de Amortiguador A. Incubaciones que contienen 100 µl de tejido homogeneizado, 100 µl de radioligando, (3H-Rol5-1788 0.5 nM [3H-Flumazenil] , actividad específica de 80 Ci/mmoles) , y el compuesto o control de prueba (ver más abajo), y se conducen a un volumen total de 500 µl con Amortiguador A. Las incubaciones se llevan por 30 minutos a 4°C y luego se filtran rápidamente a través de filtros de Whatman GFB para separar el ligando libre y unido. Los filtros se lavan dos veces con Amortiguador A fresco y se cuentan en un contador de centelleo líquido. El enlace no específico (control) se determina por desplazamiento de 3H Rol5-1788 con Diazepam de 10 µM (Research Biochemicals International, Natick, MA) . Los datos se recolectaron por triplicado, se promediaron, y se calculó para cada compuesto el por ciento de inhibición del enlace específico total (Enlace Especifico Total = Total - No específico) . Una curva de enlace de competición se obtuvo con hasta 11 puntos que separan el intervalo de concentración del compuesto de 10"12M a 10~5M obtenida por curva por el método descrito en lo anterior para determinar el por ciento de inhibición. Los valores Ki se calcularon de acuerdo con la ecuación de Cheng-Prussof. Cuando se probó en estos compuestos de ensayo de la invención exhibieron valores Ki de menos de 1 uM, los compuestos preferidos de la invención tienen valores Ki de menos de 500 nM y los compuestos más preferidos de la invención tienen valores K de menos de 100 nM.
Ejemplo 8 Electrofisiología Se utilizó el siguiente ensayo para determinar si un compuesto de la invención actúa como un agonista, un antagonista o un agonista inverso al sitio de benzodiazepina del receptor de GABAA. Los ensayos se llevaron a cabo como se describió en White and Gurley (NeuroReport 6: 1313-1316, 1995) y White, 5 Gurley, Hartnett, Stirling, and Gregory (Receptors and Channels 3: 1-5, 1995) con modificaciones. Los registros electrofisiológicos se llevaron a cabo utilizando los dos electrodos de la técnica de voltaje-sujeción a una membrana que mantiene potencial de -70 mV. Los oocitos de Xenopus 10 Lavéis se aislan enzimáticamente y se inyectan con cRNA no poliadenilado mezclado en una relación de 4:1:4 por las subunidades a, ß y ?, respectivamente. De las nueve combinaciones de las subunidades a, ß y ? descritas en las publicaciones de White et al., las combinaciones preferidas 15 son oc?ß2?2, a2ß3?2, a3ß3?2 y a5ß3?2. De preferencia todas de la subunidad de cRNAs en cada combinación son clonas humanas o todas son clonas de rata. La secuencia de cada una de estas subunidades clonadas está disponible de GENBANK, por ejemplo, ai humana, GENBANK acceso no. X14766, a2 humana, GENBANK 20 acceso no. A28100; a3 humana, GENBANK acceso no. A28102; a5 humana, GENBANK acceso no. A28104; ß2 humana, GENBANK acceso no. M82919; ß3 humana, GENBANK acceso no. Z20136; ß2 humana, GENBANK acceso no. X15376; cti de rata, GENBANK acceso no. L08490, a2 de rata, GENBANK acceso no. L08491; a3 de rata, 25 GENBANK acceso no. L08492; a5 de rata, GENBANK acceso no. rmiimtthpiá *-* L08494; ß2 de rata, GENBANK acceso no. xl5467; ß3 de rata, GENBANK acceso no. X15468; y ?2 de rata, GENBANK acceso no. L08497. Para cada combinación de subunidad, el mensaje suficiente para cada subunidad constituyente se inyectó para proporcionar amplitudes actuales de >10 nA cuando se aplica 1 µM de GABA. Los compuestos se evaluaron contra una concentración de GABA que evoca <10% del GABA actual evocable máximo (por ejemplo 1 µM - 9 µM) . Cada oocito se expone a concentraciones incrementadas de compuesto para evaluar una relación de concentración/efecto. La eficacia del compuesto se calcula como un por ciento-cambio en amplitud actual: 100* ( (Ic/I) -1) , donde le es el GABA evocado de amplitud actual observado en presencia del compuesto de prueba e I es el GABA evocado de la amplitud actual observada en ausencia del compuesto de prueba. La especificidad de un compuesto para el sitio de benzodiazepina se determina siguiendo la terminación de una curva de concentración/efecto. Después de lavar el oocito suficientemente para eliminar el compuesto aplicado previamente, el oocito se expone a GABA + 1 µM R015-1788, seguido por la exposición a GABA + 1 µM R015-1788 + compuesto de prueba. El por ciento de cambio debido a la adición del compuesto se calcula como se describió en lo anterior. Cualquier por ciento de cambio observado en presencia de R015-1788 se sustrae a partir del por ciento de cambios en la amplitud actual observada en ausencia de 1 µM R015-1788. Estos valores netos se utilizan para el cálculo de la eficacia promedio y de los valores de EC50 por métodos estándar. Para evaluar la eficacia promedio y los valores de EC50, los datos de la concentración/efecto se promedian a través de células y se ajustan a la ecuación logística. La invención y la manera y proceso de elaborarlo y utilizarlo, son ahora descritos en tales términos completos, claros, concisos y exactos para permitir a cualquier persona experta en la técnica a la cual pertenece, elaborar y utilizar la misma. Esto es para ser entendido que lo anterior describe modalidades preferidas de la presente invención y que las modificaciones se pueden hacer en la presente sin apartarse del espíritu o alcance de la presente invención como se establece en las reivindicaciones. Para señalar particularmente y reclamar distintamente la materia objeto considerada como invención, las siguientes reivindicaciones concluyen esta especificación. Se hace constar que con relación a esta fecha, el mejor método conocido por la solicitante para llevar a la práctica la citada invención, es el que resulta claro de la presente descripción de la invención.

Claims (58)

  1. REIVINDICACIONES Habiéndose descrito la invención como antecede, se reclama como propiedad lo contenido en las siguientes reivindicaciones : 1. Un compuesto de la fórmula o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, caracterizado porque: Ri y R2 son iguales o diferentes y representan hidrógeno, halógeno, alquilo inferior, alcoxi inferior, alcoxi- alquilo inferior o cicloalquilo o cicloalquilalcoxi, donde cada grupo cicloalquilo tiene de 3-7 miembros, donde hasta dos de los miembros de cicloalquilo son opcionalmente heteroátomos seleccionados de oxígeno y nitrógeno, y donde cualquier miembro del grupo cicloalquilo es opcionalmente sustituido con halógeno, alquilo inferior o alcoxi inferior; y W es hidrógeno; o W es cicloalquilo que tiene de 3-7 miembros, donde hasta dos de los miembros son opcionalmente heteroátomos seleccionados de oxígeno y nitrógeno, y donde cualquier miembro del grupo cicloalquilo es opcionalmente sustituido con halógeno, alquilo inferior o alcoxi inferior; o W es alquilo inferior opcionalmente sustituido con hasta tres grupos seleccionados de: i) hidroxi, alcoxi inferior, y halógeno, ii) cicloalquilo que tiene de 3-7 miembros, donde hasta dos de los miembros son opcionalmente heteroátomos seleccionados de oxígeno y nitrógeno, y donde cualquier miembro del grupo cicloalquilo es opcionalmente sustituido con halógeno, alquilo inferior o alcoxi inferior, y iii) arilo o heteroarilo opcionalmente mono-, di- o tri- sustituido con: a) halógeno, hidroxi, alquilo inferior, alcoxi inferior, arilalquilo, heteroarilalquilo, b) -NR5R6 en donde R5 y R6 son iguales o diferentes y representan hidrógeno, alquilo inferior, o arilalquilo, c) - (CH2) nO (CH2) mR7 en donde n y m independientemente son 0, 1, 2 ó 3 y R7 es alcoxi inferior, arilo, heteroarilo, amino, mono- o dialquilamino, o cicloalquilo o cicloalquil- alcoxi, donde cada grupo cicloalquilo tiene de 3-7 miembros, y donde hasta dos de los miembros de cicloalquilo opcionalmente son heteroátomos seleccionados de oxígeno y nitrógeno, o d) -(CH2)yNR8R9 en donde y es 0, 1, 2 ó 3 y R8 y R9 son iguales o diferentes y representan hidrógeno, alquilo inferior opcionalmente sustituido con trifluorometilo, arilo, heteroarilo, arilalquilo, heteroarilalquilo, o cicloalquilalquilo, donde la porción cicloalquilo tiene de 3-7 miembros, y donde hasta dos de 10 los miembros opcionalmente son heteroátomos seleccionados de oxígeno y nitrógeno, o NR8R9 juntos representan piperidinilo, 1,2,3,4- tetrahidroisoquinolinilo, morfolinilo, 4- oxopiperidinilo, o 15 en donde R10 es hidrógeno, alquilo inferior, acetilo o arilo, heteroarilo, arilalquilo, diarilalquilo o heteroarilalquilo, donde cada porción arilo es opcionalmente sustituida con hasta tres grupos seleccionados de halógeno, hidroxi, alquilo inferior, alcoxi inferior, acetilo o arilo.
  2. 2. Un compuesto de la fórmula o las sales farmacéuticamente aceptables de los mismos, caracterizado porque: Ri es hidrógeno, halógeno, alquilo inferior, alcoxi inferior, alcoxialquilo inferior, o cicloalquilo o cicloalquilalcoxi, donde cada grupo cicloalquilo tiene de 3-7 miembros, donde hasta dos de los miembros son opcionalmente heteroátomos seleccionados de oxígeno y nitrógeno, y donde cualquier miembro del grupo cicloalquilo es opcionalmente sustituido con halógeno, alquilo inferior o alcoxi inferior; y Rn es i) hidroxi, alcoxi inferior, halógeno, ii) alquilo inferior opcionalmente mono- o di-sustituido con alcoxi inferior, iii) cicloalquilo que tiene de 3-7 miembros, donde hasta dos de los miembros opcionalmente son heteroátomos seleccionados de oxígeno y nitrógeno, y donde cualquier miembro del grupo cicloalquilo es opcionalmente sustituido con halógeno, alquilo inferior o alcoxi inferior, o iv) arilo o heteroarilo opcionalmente mono-, di-, o tri- sustituido con a) halógeno, hidroxi, alquilo inferior, alcoxi inferior, heteroarilalquilo, b) -NR5R6 en donde R5 y Rg son iguales o diferentes y representan hidrógeno, alquilo inferior, o arilalquilo, c) - (CH2) nO (CH2)mR7 en donde n y m independientemente son 0, 1, 2 ó 3 y R7 es alcoxi inferior, arilo, heteroarilo, amino, mono- o di-alquilamino, o cicloalquilo o cicloalquil-alcoxi, donde cada grupo cicloalquilo tiene de 3-7 miembros, y donde hasta dos de los miembros opcionalmente son heteroátomos seleccionados de oxígeno y nitrógeno, o d) -(CH2)yNR8R9 en donde y es 0, 1, 2 ó 3 y Rs y Rg son iguales o diferentes y representan hidrógeno, alquilo inferior opcionalmente sustituido con trifluorometilo, arilo, heteroarilo, arilalquilo, heteroarilalquilo, o cicloalquilalquilo, donde la porción cicloalquilo tiene de 3-7 miembros, y donde hasta dos de los miembros opcionalmente son heteroátomos seleccionados de oxígeno y nitrógeno, o NR8R9 juntos representan piperidinilo, 1,2,3,4- tetrahidroisoquinolinilo, morfolinilo, 4- 10 oxopiperidinilo, o en donde Rio es hidrógeno, alquilo inferior, acetilo o arilo, heteroarilo, arilalquilo, diarilalquilo o heteroarilalquilo, donde cada porción arilo es opcionalmente 25 sustituida con hasta tres grupos seleccionados de halógeno, hidroxi, alquilo inferior, alcoxi inferior, acetilo o arilo.
  3. 3. Un compuesto de la fórmula o las sales farmacéuticamente aceptables del mismo, caracterizado porque: Ri es hidrógeno, halógeno, alquilo inferior, alcoxi inferior, alcoxialquilo inferior, o cicloalquilo o cicloalquil- alcoxi, donde cada grupo cicloalquilo tiene de 3-7 miembros, donde hasta dos de los miembros opcionalmente son heteroátomos seleccionados de oxígeno y nitrógeno, y donde cualquier miembro del grupo cicloalquilo es opcionalmente sustituido con halógeno, alquilo inferior o alcoxi inferior; n es 1, 2, 3 ó 4; y X es CH2, O o NR?2, donde Ri2 es hidrógeno o alquilo inferior.
  4. 4. Un compuesto de conformidad con la reivindicación 1 de la fórmula o las sales farmacéuticamente aceptables del mismo, caracterizado porque: Ris es hidrógeno o alquilo inferior de C?-C5; Ri es hidrógeno, halógeno, alquilo inferior, alcoxi inferior, alcoxialquilo inferior, o cicloalquilo o cicloalquil- alcoxi, donde cada grupo cicloalquilo tiene de 3-7 miembros, donde hasta dos de los miembros opcionalmente son heteroátomos seleccionados de oxígeno y nitrógeno, y donde cualquier miembro del grupo cicloalquilo es opcionalmente sustituido con halógeno, alquilo inferior o alcoxi inferior; y Ri2 12' Ri3 R14 y Ri4' son iguales o diferentes y representan a) hidrógeno, halógeno, hidroxi, alquilo inferior, alcoxi inferior, heteroarilalquilo, b) -NR5R6 en donde R5 y R6 son iguales o diferentes y representan hidrógeno, alquilo inferior, o arilalquilo, c) - (CH2) nO (CH2)mR7 en donde n y m independientemente son 0, 1, 2 ó 3 y R7 es alcoxi inferior, arilo, heteroarilo, amino, mono- o di-alquilamino, o cicloalquilo o cícloalquilalcoxi, donde cada grupo cicloalquilo tiene de 3-7 miembros, y donde hasta dos de los miembros opcionalmente son heteroátomos seleccionados de oxígeno y nitrógeno, o CH2)yNR8Rg en donde y es 0, 1, 2 ó 3 y R8 y Rg son iguales o diferentes y representan hidrógeno, alquilo inferior opcionalmente sustituido con trifluorometilo, arilo, heteroarilo, arilalquilo, heteroarilalquilo, o cicloalquilalquilo, donde la porción cicloalquilo tiene de 3-7 miembros, y donde hasta dos de los miembros opcionalmente son heteroátomos seleccionados de oxígeno y nitrógeno, o NR8Rg juntos representan piperidinilo, 1,2,3,4- tetrahidroisoquinolinilo, morfolinilo, 4- oxopiperidinilo, o en donde R10 es hidrógeno, alquilo inferior, acetilo o arilo, heteroarilo, arilalquilo, diarilalquilo o heteroarilalquilo, donde cada porción arilo es opcionalmente sustituida con hasta tres grupos seleccionados de halógeno, hidroxi, alquilo inferior, alcoxi inferior, acetilo o arilo, con la condición de que al menos dos de R?2, R?2- , R?3, R?4 y R?4- sean hidrógeno.
  5. 5. Un compuesto de conformidad con la reivindicación 1 de la fórmula o las sales farmacéuticamente aceptables del mismo, caracterizado porque: Ri se define igual como en la reivindicación 1; d es l, 2, 3, 4, 5 ó 6; R? es hidrógeno, halógeno, alquilo inferior o alcoxi inferior; A es C o N; B es CH, NH, S o O; y C es S, CH2, CH, o N.
  6. 6. Un compuesto de conformidad con la reivindicación 1 de la fórmula o las sales farmacéuticamente aceptables del mismo, caracterizado porque: Ri se define igual como en la reivindicación 1; Ri4 es hidrógeno, halógeno, alquilo inferior o alcoxi inferior; y A, B y C son independientemente CH o N, con la condición de que no más de dos de A, B o C sean N.
  7. 7. Un compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque se selecciona de: N- [2- (2-Hidroxietoxi) etil] -4-oxo-l, 4-dihidro-quinolin-3-carboxamida; N-Isoamil-4-oxo-l, -dihidro-quinolin-3-carboxamida; N-Bencil-4-oxo-l, 4-dihidro-quinolin-3-carboxamida; N- (2-Fluorobencil) -4-oxo-l, 4-dihidro-quinolin-3-carboxamida; N- (3-Fluorobencil) -4-oxo-l, 4-dihidro-quinolin-3-carboxamida; N- (4-Fluorobencil) -4-oxo-l, 4-dihidro-quinolin-3-carboxamida; N- [ (2-Furanil)metil] -4-oxo-l, 4-dihidro-quinolin-3-carboxamida; N- (4-Metoxibencil) -4-oxo-l, 4-dihidro-quinolin-3-carboxamida; y N-Piperonil-4-oxo-l, 4-dihidro-quinolin-3-carboxamida; N- (3, -Dimetoxibencil) -4-oxo-l, 4-dihidro-quinolin-3-carboxamida .
  8. 8. Un compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque es N-[(2-Tienil)metil] -4-oxo-l, 4-dihidro-quinolin-3-carboxamida.
  9. 9. Un compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque es N- [6- (2, 3-Dihidro-1, 4-benzodioxinil)metil] -4-oxo-l, -dihidro-quinolin-3-carboxamida .
  10. 10. Un compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque se selecciona de: N- (2-Fluoro-4-etoxibencil) -4-oxo-l, 4-dihidro-quinolin-3-carboxamida; N- (4-Etoxibencil) -4-oxo-l, 4-dihidro-quinolin-3-carboxamida; N- (3-Etoxipropil) -4-oxo-l, 4-dihidro-quinolin-3-carboxamida; N- (2-Fluoro-4-isopropoxibencil) -4-oxo-l, 4-dihidro-quinolin-3-carboxamida; Clorhidrato de N- [4- (Metilaminometil) bencil] -4-oxo-1, 4-dihidro-quinolin-3-carboxamida; y Clorhidrato de N- [3- (1-imidazolil) propil] -4-oxo-1, -dihidro-quinolin-3-carboxamida.
  11. 11. Un compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque se selecciona de: Clorhidrato de N-[4- (1-metilaminometil) bencil] -4-oxo-1, 4-dihidro-quinolin-3-carboxamida; Clorhidrato de N- [4- (etilaminometil) bencil] -4-oxo- 1, 4-dihidro-quinolin-3-carboxamida; N- [4- (1-Imidazolilmetil) bencil] -4-oxo-l, 4-dihidro-quinolin-3-carboxamida; Clorhidrato de N- [4- (metilaminometil) bencil] -6-cloro-4-oxo-l, 4-dihidro-quinolin-3-carboxamida; N- [4- (Etilaminometil) bencil] -6-cloro-4-oxo-l, 4-dihidro-quinolin-3-carboxamida; Clorhidrato de N- [4- (dimetilaminometil) bencil] -6-cloro-4-oxo-l, 4-dihidro-quinolin-3-carboxamida; Clorhidrato de N- [3- (dimetilaminometil) bencil] -6-cloro-4-oxo-l, 4-dihidro-quinolin-3-carboxamida; N-[3- (Etilaminometil) bencil] -6-cloro-4-oxo-l, 4-dihidro-quinolin-3-carboxamida .
  12. 12. Un compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque se selecciona de: N- [4- (1-Imidazolilmetil) bencil] -6-cloro-4-oxo-l, 4-dihidro-quinolin-3-carboxamida; y N- [3- (1-Imidazolilmetil) bencil] -6-cloro-4-oxo-l, 4-dihidro-quinolin-3-carboxamida .
  13. 13. Un compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque se selecciona de: N-Bencil-6-metoximetil-4-oxo-l, 4-dihidro-quinolin-3-carboxamida; N- [ (2-Tienil)metil] -6-metoximetil-4-oxo-l, 4-dihidro-quinolin-3-carboxamida; N- [ (3-Etoxi) propil] -6-metoximetil-4-oxo-l, 4-dihidro-quinolin-3-carboxamida; N-Butil-6-metoximetil-4-oxo-l, 4-dihidro-quinolin-3-carboxamida; N- [4- (Metilaminometil) bencil] -6-metoximetil-4-oxo-1, 4-dihidro-quinolin-3-carboxamida; y N- [3- (Metilaminometil) bencil] -6-metoximetil-4-oxo- 1, 4-dihidro-quinolin-3-carboxamida.
  14. 14. Un compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque es N-Butil-6- (1-morfolino) -4-oxo-l, 4-dihidro-quinolin-3-carboxamida .
  15. 15. Un compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque es N-[(2-Tienil) metil] -6- (1-morfolino) -4-oxo-l, 4-dihidro-quinolin-3-carboxamida.
  16. 16. Un compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque se selecciona de: N-Bencil-6-etoxi-4-oxo-l, 4-dihidro-quinolin-3-carboxamida; y N- (4-Etoxibencil) -6-etoxi-4-oxo-l, -dihidro-quinolin-3-carboxamida .
  17. 17. Un compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque es N-[(2-Tienil) metil] -6-etoxi-4-oxo-l, 4-dihidro-quinolin-3-carboxamida.
  18. 18. Un compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque se selecciona de: N- (3-Etoxipropil) -6-etoxi-4-oxo-l, 4-dihidro-quinolin-3-carboxamida; N- [3- (Isopropoxi) propil] -6-etoxi-4-oxo-l, -dihidro-quinolin-3-carboxamida; N- [ (2-Tetrahidrofuranil)metil] -6-etoxi-4-oxo-l, 4-dihidro-quinolin-3-carboxamida; N-Isoamil-6-etoxi-4-oxo-l, 4-dihidro-quinolin-3-carboxamida; N-Ciclohexil-6-etoxi-4-oxo-l, 4-dihidro-quinolin-3-carboxamida; N-Piperonil-6-etoxi-4-oxo-l, 4-dihidro-quinolin-3-carboxamida; y N- [3- (Metoxi) propil] -6-etoxi-4-oxo-l, 4-dihidro-quinolin-3-carboxamida .
  19. 19. Un compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque se selecciona de: N- (2-Fluorobencil) -6-etoxi-4-oxo-l, 4-dihidro-quinolin-3-carboxamida; y N- (3-Fluorobencil) -6-etoxi-4-oxo-l, 4-dihidro-quinolin-3-carboxamida .
  20. 20. Un compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque se selecciona de: N- [ (2-Piridil)metil] -6-etoxi-4-oxo-l, 4-dihidro-quinolin-3-carboxamida; y N- [ (3-Piridil) metil] -6-etoxi-4-oxo-l, 4-dihidro-quinolin-3-carboxamida .
  21. 21. Un compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque se selecciona de: N-Butil-6-etoxi-4-oxo-l, -dihidro-quinolin-3-carboxamida; N-Pentil-6-etoxi-4-oxo-l, 4-dihidro-quinolin-3-carboxamida; N-Propil-6-etoxi-4-oxo-l, 4-dihidro-quinolin-3-carboxamida; N- [ (2-Metil) propil] -6-etoxi-4-oxo-l, 4-dihidro-quinolin-3-carboxamida; N-Hexil-6-etoxi-4-oxo-l, 4-dihidro-quinolin-3-carboxamida; y N-Metil-6-etoxi-4-oxo-l, 4-dihidro-quinolin-3-carboxamida.
  22. 22. Un compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque es N-[(3-Tienil)metil] -6-etoxi-4-oxo-l, 4-dihidro-quinolin-3-carboxamida.
  23. 23. Un compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque se selecciona de: Clorhidrato de N- [4- (metilaminometil) bencil] -6-etoxi-4-oxo-l, -dihidro-quinolin-3-carboxamida; Clorhidrato de N- [4- (etilaminometil) bencil] -6-etoxi-4-oxo-l, 4-dihidro-quinolin-3-carboxamida; Clorhidrato de N- [4- (1-metilaminoetil] bencil } -6-etoxi-4-oxo-l, 4-dihidro-quinolin-3-carboxamida; Clorhidrato de N- [3- (metilaminometil) bencil] -6-etoxi-4-oxo-l, 4-dihidro-quinolin-3-carboxamida; y Clorhidrato de N-{ 3- [ ( 1-metil) aminoetil] bencil } -6-etoxi-4-oxo-l, 4-dihidro-quinolin-3-carboxamida .
  24. 24. Un compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque se selecciona de: N- [3- [ (1-Imidazolil) metil] bencil } -6-etoxi-4-oxo-l, 4-dihidro-quinolin-3-carboxamida; y N-{ 4- [ (1-Imidazolil)metil] bencil } -6-etoxi- -oxo-1, -dihidro-quinolin-3-carboxamida.
  25. 25. Un compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque se selecciona de: N-Bencil-6-metoxi-4-oxo-l, 4-dihidro-quinolin-3-carboxamida; Clorhidrato de N- [4- (metilaminometil) bencil] -6-metoxi-4-oxo-l, 4-dihidro-quinolin-3-carboxamida; Clorhidrato de N- [4- (Dimetilaminometil) bencil] -6-etoxi-4-oxo-l, 4-dihidro-quinolin-3-carboxamida; Clorhidrato de N- [4- (metilaminometil) bencil] -7-cloro-4-oxo-l, 4-dihidro-quinolin-3-carboxamida; Clorhidrato de N-bencil-8-fluoro-4-oxo-l, 4-dihidro-quinolin-3-carboxamida; Clorhidrato de N-Butil-8-fluoro-4-oxo-l, 4-dihidro-quinolin-3-carboxamida; N-4-Fluorobencil-6-cloro-4-oxo-l, 4-dihidro-quinolin-3-carboxamida; y N-{ [4- [2- (1-Ciclohexil) etoxi] metil] bencil } -6-etoxi-4-oxo-l, 4-dihidroquinolin-3-carboxamida.
  26. 26. Un compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque es N-{4-[l-(2-Piridil) metoxi]metil] bencil }-6-etoxi-4-oxo-1, -dihidro-quinolin-3-carboxamida .
  27. 27. Un compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque se selecciona de: N-{4-[l-[4-(2-Quinolinilmetil) piperazinil] metil] }-bencil } -6-etoxi-4-oxo-l, 4-dihidroquinolin-3-carboxamida; N-{4-[l-[4-(4-Clorobenzhidril)piperazinil]metil] -bencil } -6-etoxi-4-oxo-l, 4-dihidroquinolin-3-carboxamida; y N-{4- [1- [4- (4-Acetilfenil) piperazinil] metil] -bencil } -6-etoxi-4-oxo-l, 4-dihidroquinolin-3-carboxamida .
  28. 28. Un compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque se selecciona de: N-{ [4- [1- (4-Piridil) metoxi] metil] bencil }-6-etoxi-4-oxo-1, 4-dihidroquinolin-3-carboxamida; N-{4- [1- [4- (4-Bifenilmetil) piperazinil] metil] -bencil}-6-etoxi-4-oxo-l, 4-dihidroquinolin-3-carboxamida; N-{ 4- [1- (4-Oxopiperidinil)metil] bencil] -6-etoxi-4-oxo-1, 4-dihidroquinolin-3-carboxamida; N- [4- (Dibencilaminometil) bencil] -6-etoxi-4-oxo-l, 4-dihidro-quinolin-3-carboxamida; N-{4-[ [2- (4-Morfolinil) etil] aminometil] bencil} -6-etoxi-4-oxo-l, 4-dihidro-quinolin-3-carboxamida; N-{4-[ [3- (4-Morfolinil) propil] aminometil] bencil } -6-etoxi-4-oxo-l, 4-dihidro-quinolin-3-carboxamida; y N-{ 4- [ [2- (Diisopropilamino) etoxi] metil] bencil } -6-etoxi-4-oxo-l, 4-dihidro-quinolin-3-carboxamida .
  29. 29. Un compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque se selecciona de: N-{4- [ [2- (4-Morfolinil) etoxi] metil] bencil } -6-etoxi-4-oxo-l, 4-dihidro-quinolin-3-carboxamida; ^ N-{4-[ [ (2- (1-Piperidinil) etoxi]metil] bencil} -6-etoxi-4-oxo-l, 4-dihidro-quinolin-3-carboxamida; N-{4-[ [2- (1-Pirrolidinil) etoxi] metil] bencil} -6-etoxi-4-oxo-l, 4-dihidro-quinolin-3-carboxamida; y N-{ 4- [ (4-Morfolinil)metil] bencil} -6-etoxi-4-oxo-1, 4-dihidro-quinolin-3-carboxamida .
  30. 30. Un compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque se selecciona de: N-{ (4-[[l-[4- (2-Metoxifenil) piperazinil] metil] -bencil] -6-etoxi-4-oxo-l, 4-dihidroquinolin-3-carboxamida; N-{4- [ [1-4 (2-Piridinil) piperazinil] metil] bencil) -6-etoxi-4-oxo-l, 4-dihidroquinolin-3-carboxamida; y N-{4- [1- [4- (2-Pirimidinil) piperazinil]metil] -bencil } -6-etoxi-4-oxo-l, 4-dihidroquinolin-3-carboxamida .
  31. 31. Un compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque se selecciona de: N-{ 4- [1- [4- (4-Clorofenil) piperazinil] metil] bencil }-6-etoxi-4-oxo-l, -dihidroquinolin-3-carboxamida; y , -,to~& N-{4- [1- [4- (4-Fluorofenil) piperazinil]metil] -bencil } -6-etoxi-4-oxo-l, 4-dihidroquinolin-3-carboxamida .
  32. 32. Un compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque se selecciona de: N-{4- [1- (4-Acetilpiperazinil) metil] bencil }-6-etoxi-4-oxo-l, 4-dihidroquinolin-3-carboxamida; N-{ - [1- (4-Bencilpiperazinil)metil] bencil }-6-etoxi-4-oxo-l, 4-dihidroquinolin-3-carboxamida; N-{4- [ (N-Bencil-N-etilamino)metil]bencil}-6-etoxi- 4-oxo-l, 4-dihidroquinolin-3-carboxamida; N-{ 4- [ (N-Bencil-N-metilamino) metil] bencil }-6-etoxi-4-oxo-l, 4-dihidroquinolin-3-carboxamida; y N-{4- [ (N-Metil-N-fenetilamino)metil] bencil} -6-etoxi-4-oxo-l, 4-dihidroquinolin-3-carboxamida.
  33. 33. Un compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque se selecciona de: N-{4- [ [1- (4-Metil) piperazinil] metil] bencil} -6-etoxi-4-oxo-l, 4-dihidroquinolin-3-carboxamida; N-{ 4- [ [1- (4-Piperonil) piperazinil]metil] bencil} -6-etoxi-4-oxo-l, 4-dihidroquinolin-3-carboxamida; N-{ 4- [ (1-Piperidinil) metil] bencil} 6-etoxi-4-oxo-1, 4-dihídroquinolin-3-carboxamida; y N-{4- [ ( 1-Pirrolidinil) metil] bencil }-6-etoxi-4-oxo-1, 4-dihidroquinolin-3-carboxamida.
  34. 34. Un compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque es N-{4-[l- (1,2, 3,4-Tetrahidroisoquinolinil) metil] bencil } -6-etoxi-4-oxo-l, 4-dihidroquinolin-3-carboxamida .
  35. 35. Un compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque es N-{3-[(4- Morfolinil) metil] bencil }-6-metoximetil-4-oxo-l, 4-dihidroquinolin-3-carboxamida .
  36. 36. Un compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque se selecciona de: N-{ 3- [1- [4- (3-Trifluorometilfenil) piperazinil] -metil] bencil }-6-etoxi-4-oxo-l, 4-dihidroquinolin-3-carboxamida; N-{3- [ [1- (4-Bencil) piperazinil] metil] bencil} -6-etoxi-4-oxo-l, 4-dihidroquinolin-3-carboxamida; y N- { 3- [ (N-Bencil-N-metilamino) metil] bencil } -6-etoxi-4-oxo-l, 4-dihidroquinolin-3-carboxamida .
  37. 37. Un compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque se selecciona de: N-{3- [ [- (4-Metil) piperazinil]metil] bencil }-6-etoxi-4-oxo-l, 4-dihidroquinolin-3-carboxamida; N-{3- [ [1- (4-Fenil) piperazinil]metil] bencil} -6-etoxi-4-oxo-l, 4-dihidroquinolin-3-carboxamida; y N-{ [3- [1- (Pirrolidinil)metil]bencil}-6-etoxi-4-oxo- 1, 4-dihidroquinolin-3-carboxamida.
  38. 38. Un compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque se selecciona de: N-{4-[4-(l,2,3,4-4H-Pirazino[l,2-a]benzimidazolil)-metil] bencil }-6-etoxi-4-oxo-l, 4-dihidroquinolin-3-carboxamida; y N-{4-[4-(l,2,3,4,5,6-6H-l,4-Diazepino-[l,2-a]-benzimidazolil)metil] bencil }-6-etoxi-4-oxo-1, -dihidroquinolin-3-carboxamida .
  39. 39. Un compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque se selecciona de: N- [3- (1-Metilaminoetil) -bencil] -6-cloro-4-oxo-l, 4-dihidroquinolin-3-carboxamida; N- [4- (4-Morfolinilmetil) bencil] -6-cloro-4-oxo-l, 4-dihidroquinolin-3-carboxamida; N-{4- [1- (4-Metilpiperazinil) metil] bencil } -6-cloro-4-oxo-l, 4-dihidroquinolin-3-carboxamida; N- [3- (4-Morfolinilmetil) bencil] -6-etoxi-4-oxo-l, 4-dihidroquinolin-3-carboxamida; N- [3- (4-Morfolinilmetil) bencil] -4-oxo-l, 4-dihidroquinolin-3-carboxamida; N- [4- (4-Morfolinilmetil) bencil] -4-oxo-l, 4-dihidroquinolin-3-carboxamida; N-{4- [l-(4-Metilpiperazinil) metil] bencil} -4-oxo-1, 4-dihidroquinolin-3-carboxamida; N- [3- (4-Morfolinilmetil) bencil] -6-cloro-4-oxo-l, 4-dihidroquinolin-3-carboxamida; y N- [3- (1-Pirrolidinilmetil) bencil] -4-oxo-6-cloro-1, 4-dihidroquinolin-3-carboxamida.
  40. 40. Un compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque se selecciona de: [4- (2, 2, 2-Trifluoroetilaminometil) bencil] -4-oxo-1, 4-dihidroquinolin-3-carboxamida; N- [4- (1-Piperidinilmetil) bencil] -6-metoxi-4-oxo-1, -dihidroquinolin-3-carboxamida; N- [4- (1-Piperidinilmetil) bencil] -6-fluoro-4-oxo- 1, 4-dihidroquinolin-3-carboxamida; N-{4- [l-(2-Metilimidazolil)metil] bencil} -6-fluoro-4-oxo-1, 4-dihidroquinolin-3-carboxamida; N- [3- (4-Morfolinilmetil) bencil] -6-metil-4-oxo-l, 4-dihidroquinolin-3-carboxamida; N-[4-(l-Pirrolidinilmetil) bencil] -6-fluoro-4-oxo- 1, 4-dihidroquinolin-3-carboxamida; N- [4- (4-Morfolinilmetil) bencil] -6-metoxi-4-oxo-l, 4- dihidroquinolin-3-carboxamida; 5 N- [3- (N-Bencil-N-metilaminometil) bencil] -6-metoxi- 4-oxo-l, 4-dihidroquinolin-3-carboxamida; N-{3- [1- ( 4-Metilpiperazinil) metil] bencil }-6-metoxi- 4-oxo-l, 4-dihidroquinolin-3-carboxamida; [4-(2,2,2-Trifluoroetilaminometil)bencil] -6-cloro-4- 10 oxo-1, 4-dihidroquinolin-3-carboxamida; N-{ 3- [4- (2-Pirimidinil) piperazinilmetil] bencil }-6- metoxi-4-oxo-l, 4-dihidroquinolin-3-carboxamida; N-{3-[l-(l,2,3,4-Tetrahiodroisoquinolinil)metil] - bencil }-6-etoxi-4-oxo-l, 4-dihidroquinolin-3-carboxamida; y 15 N- [3- (4-Morfolinilmetil) bencil] -6-fluoro-4-oxo-l, 4- dihidroquinolin-3-carboxamida .
  41. 41. Un compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque se selecciona de: 20 N-{4-[2-(Etoxietoxi)metil]bencil}-4-oxo-l,4- dihidroquinolin-3-carboxamida; N-{ 4- [2- (Ciclohexoxietoxi) metil] bencil }-6-etoxi-4- oxo-1, -dihidroquinolin-3-carboxamida; N-{ 4- [2- (Fenoxietoxi) metil] bencil }-4-oxo-l, 4- 25 dihidroquinolin-3-carboxamida; - ** *s*^i**<* ^**^-***¡^j.--~? N- (R) - [3- (1-Metilaminoetil) bencil] -6-cloro-4-oxo-1, 4-dihidroquinolin-3-carboxamida .
  42. 42. Un compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque es N-(S)-[3-(l- Metilamino-etil) bencil] -6-cloro-4-oxo-l, 4-dihidroquinolin-3-carboxamida.
  43. 43. Un compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque es N-Tetrahidro-furfuril-4-oxo-l, 4-dihidro-quinolin-3-carboxamida.
  44. 44. Un compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque es N- { - [ (N-Metil-2-fenetilamino) metil] bencil }-6-etoxi-4-oxo-l, 4-dihidroquinolin-3-carboxamida .
  45. 45. Un compuesto de conformidad con la reivindicación 1 para uso en el tratamiento terapéutico de una enfermedad o trastorno asociado con agonismo patogénico, agonismo inverso o antagonismo del receptor de GABAA.
  46. 46. Una composición farmacéutica, caracterizada porque comprende un compuesto de conformidad con la reivindicación 1 combinado con al menos un portador o excipiente farmacéuticamente aceptable.
  47. 47. Un método para el tratamiento de una enfermedad o trastorno asociado con agonismo patogénico, agonismo inverso o antagonismo del receptor de GABAA, el método está caracterizado porque comprende administrar a un paciente que necesita de tal tratamiento o prevención, una cantidad efectiva de un compuesto de conformidad con la reivindicación 1.
  48. 48. Un método de conformidad con la reivindicación 47, caracterizado porque la enfermedad o trastorno asociado con agonismo patogénico, agonismo inverso o antagonismo del receptor de GABAA es ansiedad, depresión, un trastorno del sueño o un deterioro cognitivo.
  49. 49. El uso de un compuesto de conformidad con la reivindicación 1 para la elaboración de un medicamento para el tratamiento de una enfermedad o trastorno asociado con agonismo patogénico, agonismo inverso o antagonismo del receptor de GABAA.
  50. 50. El uso de un compuesto de conformidad con la reivindicación 1 para la elaboración de un medicamento para el tratamiento de ansiedad, depresión, trastornos del sueño, 0 deterioro cognitivo.
  51. 51. Un método para la localización de los receptores de GABAA en una muestra de tejido, caracterizado porque comprende: poner en contacto con la muestra un compuesto marcado perceptiblemente de conformidad con la reivindicación 1 bajo condiciones que permiten unir el compuesto a los receptores de GABAA, lavar la muestra para eliminar el compuesto sin unir, y detectar el compuesto unido.
  52. 52. Un método para la inhibición del enlace de un compuesto de benzodiazepina a un receptor de GABAA, el método está caracterizado porque comprende poner en contacto un compuesto de conformidad con la reivindicación 1 con células que expresan un receptor en presencia de la benzodiazepina, en donde el compuesto está presente a una concentración suficiente para inhibir el enlace de un compuesto de benzodiazepina a un receptor de GABAA in vi tro .
  53. 53. Un método para alterar la actividad de la señal de transducción de los receptores de GABAA, el método está caracterizado porque comprende exponer células que expresan tales receptores a un compuesto de conformidad con la reivindicación 1 a una concentración suficiente para inhibir el enlace R015-1788 a células que expresan un receptor de GABAA humano, clonado in vitro.
  54. 54. Una composición farmacéutica envasada, caracterizada porque comprende la composición farmacéutica de conformidad con la reivindicación 46 en un recipiente e instrucciones para utilizar la composición para tratar un paciente que sufre de un trastorno responsivo a agonismo, agonismo inverso o antagonismo del receptor de GABAA.
  55. 55. La composición farmacéutica envasada de conformidad con la reivindicación 54, caracterizada porque el paciente sufre de ansiedad, depresión, un trastorno del sueño o deterioro cognitivo.
  56. 56. Un compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque en un ensayo estándar del receptor de GABAA que une el compuesto exhibe un IC50 de 1 micromolar o menor.
  57. 57. Un compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque en un ensayo estándar del receptor de GABAA que une el compuesto exhibe un IC50 de 100 nanomolar o menor.
  58. 58. Un compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque en un ensayo estándar del receptor de GABAA que une el compuesto exhibe un IC5o de 10 nanomolar o menor. ..-. . . _ ,„.-.,.., -,. , ...... :.*.-^*??**S*.....-*¡I**?*.,*^... - ~~*-?u?tía?mmm -¿^^^aa&¡MBlHÍKKßKllßlßÍ
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