BG106459A - Кондензирани пиролкарбоксамиди: gaba мозъчни рецепторни лиганди - Google Patents
Кондензирани пиролкарбоксамиди: gaba мозъчни рецепторни лиганди Download PDFInfo
- Publication number
- BG106459A BG106459A BG106459A BG10645902A BG106459A BG 106459 A BG106459 A BG 106459A BG 106459 A BG106459 A BG 106459A BG 10645902 A BG10645902 A BG 10645902A BG 106459 A BG106459 A BG 106459A
- Authority
- BG
- Bulgaria
- Prior art keywords
- alkyl
- oxo
- carboxamide
- phenyl
- amino
- Prior art date
Links
- RLOQBKJCOAXOLR-UHFFFAOYSA-N 1h-pyrrole-2-carboxamide Chemical class NC(=O)C1=CC=CN1 RLOQBKJCOAXOLR-UHFFFAOYSA-N 0.000 title abstract description 7
- 210000004556 brain Anatomy 0.000 title abstract description 7
- 239000003446 ligand Substances 0.000 title description 10
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 416
- 102000005962 receptors Human genes 0.000 claims abstract description 79
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 claims abstract description 79
- 229940049706 benzodiazepine Drugs 0.000 claims abstract description 28
- SVUOLADPCWQTTE-UHFFFAOYSA-N 1h-1,2-benzodiazepine Chemical compound N1N=CC=CC2=CC=CC=C12 SVUOLADPCWQTTE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 22
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims abstract description 16
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims abstract description 11
- 208000024827 Alzheimer disease Diseases 0.000 claims abstract description 5
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 310
- -1 hydroxy, amino, benzyl Chemical group 0.000 claims description 280
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 216
- 239000001257 hydrogen Chemical group 0.000 claims description 216
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 158
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 claims description 142
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 125
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims description 107
- 150000002367 halogens Chemical group 0.000 claims description 99
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims description 85
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 79
- BTCSSZJGUNDROE-UHFFFAOYSA-N gamma-aminobutyric acid Chemical compound NCCCC(O)=O BTCSSZJGUNDROE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 77
- 229960003692 gamma aminobutyric acid Drugs 0.000 claims description 76
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 70
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 claims description 67
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N nitrogen Substances N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 52
- 125000003349 3-pyridyl group Chemical group N1=C([H])C([*])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 claims description 51
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 claims description 43
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 42
- 125000004122 cyclic group Chemical group 0.000 claims description 41
- NKRCVLNDEWURBV-UHFFFAOYSA-N 4,5,6,7-tetrahydro-1h-indole-3-carboxamide Chemical compound C1CCCC2=C1NC=C2C(=O)N NKRCVLNDEWURBV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 40
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical group [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 39
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 claims description 37
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 36
- 125000002023 trifluoromethyl group Chemical group FC(F)(F)* 0.000 claims description 33
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 claims description 30
- 125000004043 oxo group Chemical group O=* 0.000 claims description 30
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 29
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 29
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 28
- 125000004093 cyano group Chemical group *C#N 0.000 claims description 25
- 125000004663 dialkyl amino group Chemical group 0.000 claims description 25
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 claims description 25
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 22
- QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N nitrogen group Chemical group [N] QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 22
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 claims description 22
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 claims description 22
- 125000004076 pyridyl group Chemical group 0.000 claims description 22
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 22
- 201000010099 disease Diseases 0.000 claims description 21
- 125000004105 2-pyridyl group Chemical group N1=C([*])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 claims description 20
- 125000000339 4-pyridyl group Chemical group N1=C([H])C([H])=C([*])C([H])=C1[H] 0.000 claims description 20
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 19
- 230000027455 binding Effects 0.000 claims description 18
- 125000001072 heteroaryl group Chemical group 0.000 claims description 17
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 16
- AKWIAIDKXNKXDI-UHFFFAOYSA-N 1h-pyrrole-3-carboxamide Chemical compound NC(=O)C=1C=CNC=1 AKWIAIDKXNKXDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 15
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 claims description 15
- 150000003254 radicals Chemical class 0.000 claims description 15
- LSGKMZLPZFPAIN-UHFFFAOYSA-N 1h-indole-3-carboxamide Chemical compound C1=CC=C2C(C(=O)N)=CNC2=C1 LSGKMZLPZFPAIN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 13
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 claims description 13
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 claims description 13
- 125000002883 imidazolyl group Chemical group 0.000 claims description 12
- 150000001721 carbon Chemical group 0.000 claims description 11
- 125000001301 ethoxy group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])O* 0.000 claims description 11
- 125000000592 heterocycloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 11
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 claims description 11
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 claims description 10
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 claims description 9
- 125000001462 1-pyrrolyl group Chemical group [*]N1C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 claims description 8
- 125000000389 2-pyrrolyl group Chemical group [H]N1C([*])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 claims description 8
- 125000001397 3-pyrrolyl group Chemical group [H]N1C([H])=C([*])C([H])=C1[H] 0.000 claims description 8
- 125000003670 adamantan-2-yl group Chemical group [H]C1([H])C(C2([H])[H])([H])C([H])([H])C3([H])C([*])([H])C1([H])C([H])([H])C2([H])C3([H])[H] 0.000 claims description 8
- 125000001041 indolyl group Chemical group 0.000 claims description 8
- 125000000876 trifluoromethoxy group Chemical group FC(F)(F)O* 0.000 claims description 8
- 125000004890 (C1-C6) alkylamino group Chemical group 0.000 claims description 7
- 208000028698 Cognitive impairment Diseases 0.000 claims description 7
- 208000010877 cognitive disease Diseases 0.000 claims description 7
- 125000001664 diethylamino group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])N(*)C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 claims description 7
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 claims description 7
- 125000002757 morpholinyl group Chemical group 0.000 claims description 7
- 125000000719 pyrrolidinyl group Chemical group 0.000 claims description 7
- 125000000175 2-thienyl group Chemical group S1C([*])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 claims description 6
- 125000001541 3-thienyl group Chemical group S1C([H])=C([*])C([H])=C1[H] 0.000 claims description 6
- 125000003342 alkenyl group Chemical group 0.000 claims description 6
- 125000003282 alkyl amino group Chemical group 0.000 claims description 6
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 6
- 125000003386 piperidinyl group Chemical group 0.000 claims description 6
- 125000003226 pyrazolyl group Chemical group 0.000 claims description 6
- 125000002098 pyridazinyl group Chemical group 0.000 claims description 6
- 125000000714 pyrimidinyl group Chemical group 0.000 claims description 6
- 125000000168 pyrrolyl group Chemical group 0.000 claims description 6
- 125000000335 thiazolyl group Chemical group 0.000 claims description 6
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 claims description 5
- 125000005842 heteroatom Chemical group 0.000 claims description 5
- 125000001786 isothiazolyl group Chemical group 0.000 claims description 5
- 125000000842 isoxazolyl group Chemical group 0.000 claims description 5
- 125000002971 oxazolyl group Chemical group 0.000 claims description 5
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 claims description 5
- 208000020401 Depressive disease Diseases 0.000 claims description 4
- 230000019771 cognition Effects 0.000 claims description 4
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 claims description 4
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 claims description 4
- ASTDZWNKAYEFAH-UHFFFAOYSA-N n-[4-[2-(butylamino)ethoxy]phenyl]-4-oxo-1,5,6,7-tetrahydroindole-3-carboxamide Chemical compound C1=CC(OCCNCCCC)=CC=C1NC(=O)C1=CNC2=C1C(=O)CCC2 ASTDZWNKAYEFAH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 125000003884 phenylalkyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000004206 2,2,2-trifluoroethyl group Chemical group [H]C([H])(*)C(F)(F)F 0.000 claims description 3
- YNLPFSUWJMAVPB-UHFFFAOYSA-N 2-[2-fluoro-4-[(4-oxo-1,5,6,7-tetrahydroindole-3-carbonyl)amino]phenoxy]acetic acid Chemical compound C1=C(F)C(OCC(=O)O)=CC=C1NC(=O)C1=CNC2=C1C(=O)CCC2 YNLPFSUWJMAVPB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- IHXKXSJKLJZXKZ-UHFFFAOYSA-N 2-aminocyclohexa-2,5-diene-1,4-dione Chemical compound NC1=CC(=O)C=CC1=O IHXKXSJKLJZXKZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- DJVCEDWZYTVJGQ-UHFFFAOYSA-N 4-oxo-1,5,6,7-tetrahydroindole-3-carboxamide Chemical compound C1CCC(=O)C2=C1NC=C2C(=O)N DJVCEDWZYTVJGQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- MUGKPTHZEQLNBX-AWEZNQCLSA-N 4-oxo-n-[4-[[(2s)-pyrrolidin-2-yl]methoxy]phenyl]-1,5,6,7-tetrahydroindole-3-carboxamide Chemical compound C=1NC=2CCCC(=O)C=2C=1C(=O)NC(C=C1)=CC=C1OC[C@@H]1CCCN1 MUGKPTHZEQLNBX-AWEZNQCLSA-N 0.000 claims description 3
- 125000000304 alkynyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 230000006735 deficit Effects 0.000 claims description 3
- BXCAIEPEDZJRPP-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-[2-fluoro-4-[(4-oxo-1,5,6,7-tetrahydroindole-3-carbonyl)amino]phenoxy]acetate Chemical compound C1=C(F)C(OCC(=O)OCC)=CC=C1NC(=O)C1=CNC2=C1C(=O)CCC2 BXCAIEPEDZJRPP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- RUVNAFFEXUTXQZ-UHFFFAOYSA-N n-[3-[3-(2-methylpropylamino)propoxy]phenyl]-4-oxo-5,6,7,8-tetrahydro-1h-cyclohepta[b]pyrrole-3-carboxamide Chemical compound CC(C)CNCCCOC1=CC=CC(NC(=O)C=2C=3C(=O)CCCCC=3NC=2)=C1 RUVNAFFEXUTXQZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- HLGMTQCRTMYUDS-UHFFFAOYSA-N n-[4-[2-(2-methylpropylamino)ethoxy]phenyl]-4-oxo-1,5,6,7-tetrahydroindole-3-carboxamide Chemical compound C1=CC(OCCNCC(C)C)=CC=C1NC(=O)C1=CNC2=C1C(=O)CCC2 HLGMTQCRTMYUDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- BKWOOUCMVYQBNQ-UHFFFAOYSA-N n-[4-[2-(butylamino)ethoxy]phenyl]-4-oxo-1,5,6,7-tetrahydroindole-3-carboxamide;hydrochloride Chemical compound Cl.C1=CC(OCCNCCCC)=CC=C1NC(=O)C1=CNC2=C1C(=O)CCC2 BKWOOUCMVYQBNQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- IQIPPFGNAPOINY-UHFFFAOYSA-N n-[4-[3-(2-methylpropylamino)propoxy]phenyl]-4-oxo-5,6,7,8-tetrahydro-1h-cyclohepta[b]pyrrole-3-carboxamide Chemical compound C1=CC(OCCCNCC(C)C)=CC=C1NC(=O)C1=CNC2=C1C(=O)CCCC2 IQIPPFGNAPOINY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 125000004193 piperazinyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- SNOOUWRIMMFWNE-UHFFFAOYSA-M sodium;6-[(3,4,5-trimethoxybenzoyl)amino]hexanoate Chemical compound [Na+].COC1=CC(C(=O)NCCCCCC([O-])=O)=CC(OC)=C1OC SNOOUWRIMMFWNE-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 3
- 238000005406 washing Methods 0.000 claims description 3
- 125000003161 (C1-C6) alkylene group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000005871 1,3-benzodioxolyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- CGQWRKDALDGRPC-UHFFFAOYSA-N 4-oxo-n-[3-[2-(propylamino)ethoxy]phenyl]-1,5,6,7-tetrahydroindole-3-carboxamide Chemical compound CCCNCCOC1=CC=CC(NC(=O)C=2C=3C(=O)CCCC=3NC=2)=C1 CGQWRKDALDGRPC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- VLOOCCMJERLKJX-UHFFFAOYSA-N 4-oxo-n-[3-[2-[[3-(trifluoromethyl)phenyl]methylamino]ethoxy]phenyl]-1,5,6,7-tetrahydroindole-3-carboxamide Chemical compound FC(F)(F)C1=CC=CC(CNCCOC=2C=C(NC(=O)C=3C=4C(=O)CCCC=4NC=3)C=CC=2)=C1 VLOOCCMJERLKJX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- HKGRVLZUEOLYQI-UHFFFAOYSA-N 4-oxo-n-[3-[3-(pentylamino)propoxy]phenyl]-5,6,7,8-tetrahydro-1h-cyclohepta[b]pyrrole-3-carboxamide Chemical compound CCCCCNCCCOC1=CC=CC(NC(=O)C=2C=3C(=O)CCCCC=3NC=2)=C1 HKGRVLZUEOLYQI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- BVYZBHNOOVWBBO-UHFFFAOYSA-N 4-oxo-n-[3-[3-[[3-(trifluoromethyl)phenyl]methylamino]propoxy]phenyl]-1,5,6,7-tetrahydroindole-3-carboxamide Chemical compound FC(F)(F)C1=CC=CC(CNCCCOC=2C=C(NC(=O)C=3C=4C(=O)CCCC=4NC=3)C=CC=2)=C1 BVYZBHNOOVWBBO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- FJJDVLBBBKSGJX-UHFFFAOYSA-N 4-oxo-n-[4-(2-pyrrolidin-1-ylethyl)phenyl]-1,5,6,7-tetrahydroindole-3-carboxamide Chemical compound C=1NC=2CCCC(=O)C=2C=1C(=O)NC(C=C1)=CC=C1CCN1CCCC1 FJJDVLBBBKSGJX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- CTCXQQDDYMIYMA-UHFFFAOYSA-N 4-oxo-n-[4-(piperidin-3-ylmethoxy)phenyl]-1,5,6,7-tetrahydroindole-3-carboxamide Chemical compound C=1NC=2CCCC(=O)C=2C=1C(=O)NC(C=C1)=CC=C1OCC1CCCNC1 CTCXQQDDYMIYMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- PVOFYPOKAGYXOA-UHFFFAOYSA-N 4-oxo-n-[4-(piperidin-3-ylmethoxy)phenyl]-1,5,6,7-tetrahydroindole-3-carboxamide;hydrochloride Chemical compound Cl.C=1NC=2CCCC(=O)C=2C=1C(=O)NC(C=C1)=CC=C1OCC1CCCNC1 PVOFYPOKAGYXOA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- NCEAEUVGVIMDTB-UHFFFAOYSA-N 4-oxo-n-[4-[2-(propan-2-ylamino)ethoxy]phenyl]-1,5,6,7-tetrahydroindole-3-carboxamide Chemical compound C1=CC(OCCNC(C)C)=CC=C1NC(=O)C1=CNC2=C1C(=O)CCC2 NCEAEUVGVIMDTB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- GYDRRAFCJYHPLG-UHFFFAOYSA-N 4-oxo-n-[4-[2-(propylamino)ethoxy]phenyl]-1,5,6,7-tetrahydroindole-3-carboxamide Chemical compound C1=CC(OCCNCCC)=CC=C1NC(=O)C1=CNC2=C1C(=O)CCC2 GYDRRAFCJYHPLG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 125000000882 C2-C6 alkenyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000003601 C2-C6 alkynyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- QGKNFNQQCHUZIN-UHFFFAOYSA-N N-[3-[3-(3,3-dimethylbutylamino)propoxy]phenyl]-4-oxo-5,6,7,8-tetrahydro-1H-cyclohepta[b]pyrrole-3-carboxamide Chemical compound CC(C)(C)CCNCCCOC1=CC=CC(NC(=O)C=2C=3C(=O)CCCCC=3NC=2)=C1 QGKNFNQQCHUZIN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 125000001584 benzyloxycarbonyl group Chemical group C(=O)(OCC1=CC=CC=C1)* 0.000 claims description 2
- 125000004914 dipropylamino group Chemical group C(CC)N(CCC)* 0.000 claims description 2
- YPDRXOUBSMZINR-UHFFFAOYSA-N n-[3-[2-(2-methylpropylamino)ethoxy]phenyl]-4-oxo-1,5,6,7-tetrahydroindole-3-carboxamide Chemical compound CC(C)CNCCOC1=CC=CC(NC(=O)C=2C=3C(=O)CCCC=3NC=2)=C1 YPDRXOUBSMZINR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- NTLYJLVDKNDSEP-UHFFFAOYSA-N n-[3-[2-(butylamino)ethoxy]phenyl]-4-oxo-5,6,7,8-tetrahydro-1h-cyclohepta[b]pyrrole-3-carboxamide Chemical compound CCCCNCCOC1=CC=CC(NC(=O)C=2C=3C(=O)CCCCC=3NC=2)=C1 NTLYJLVDKNDSEP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- LJSVTXIIUFEJSW-UHFFFAOYSA-N n-[3-[2-(cyclobutylamino)ethoxy]phenyl]-4-oxo-1,5,6,7-tetrahydroindole-3-carboxamide Chemical compound C=1NC=2CCCC(=O)C=2C=1C(=O)NC(C=1)=CC=CC=1OCCNC1CCC1 LJSVTXIIUFEJSW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- JPSPMZVEXCBBLV-UHFFFAOYSA-N n-[3-[2-(dimethylamino)ethoxy]phenyl]-4-oxo-1,5,6,7-tetrahydroindole-3-carboxamide Chemical compound CN(C)CCOC1=CC=CC(NC(=O)C=2C=3C(=O)CCCC=3NC=2)=C1 JPSPMZVEXCBBLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- DUJLLRDLZUMEDZ-UHFFFAOYSA-N n-[3-[2-[(4-methylcyclohexyl)amino]ethoxy]phenyl]-4-oxo-1,5,6,7-tetrahydroindole-3-carboxamide Chemical compound C1CC(C)CCC1NCCOC1=CC=CC(NC(=O)C=2C=3C(=O)CCCC=3NC=2)=C1 DUJLLRDLZUMEDZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- QATJLYBNBXEDPR-UHFFFAOYSA-N n-[3-[3-(2-methylbutan-2-ylamino)propoxy]phenyl]-4-oxo-5,6,7,8-tetrahydro-1h-cyclohepta[b]pyrrole-3-carboxamide Chemical compound CCC(C)(C)NCCCOC1=CC=CC(NC(=O)C=2C=3C(=O)CCCCC=3NC=2)=C1 QATJLYBNBXEDPR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- KQABIIKCRNCCAH-UHFFFAOYSA-N n-[3-[3-(3-bicyclo[2.2.1]heptanylamino)propoxy]phenyl]-4-oxo-5,6,7,8-tetrahydro-1h-cyclohepta[b]pyrrole-3-carboxamide Chemical compound C1CCCC(=O)C2=C1NC=C2C(=O)NC1=CC=CC(OCCCNC2C3CCC(C3)C2)=C1 KQABIIKCRNCCAH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- MFNFOGRVUVFFBO-UHFFFAOYSA-N n-[3-[3-(4-methylpentylamino)propoxy]phenyl]-4-oxo-5,6,7,8-tetrahydro-1h-cyclohepta[b]pyrrole-3-carboxamide Chemical compound CC(C)CCCNCCCOC1=CC=CC(NC(=O)C=2C=3C(=O)CCCCC=3NC=2)=C1 MFNFOGRVUVFFBO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- YFRTVISOEDAAIR-UHFFFAOYSA-N n-[3-[3-(ethylamino)propoxy]phenyl]-4-oxo-5,6,7,8-tetrahydro-1h-cyclohepta[b]pyrrole-3-carboxamide Chemical compound CCNCCCOC1=CC=CC(NC(=O)C=2C=3C(=O)CCCCC=3NC=2)=C1 YFRTVISOEDAAIR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- BGCCKMJQMUJNDB-UHFFFAOYSA-N n-[3-[3-(methylamino)propoxy]phenyl]-4-oxo-5,6,7,8-tetrahydro-1h-cyclohepta[b]pyrrole-3-carboxamide Chemical compound CNCCCOC1=CC=CC(NC(=O)C=2C=3C(=O)CCCCC=3NC=2)=C1 BGCCKMJQMUJNDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- VIMPPCVFMGJHFT-UHFFFAOYSA-N n-[3-[3-[(2,6-dimethylcyclohexyl)amino]propoxy]phenyl]-4-oxo-5,6,7,8-tetrahydro-1h-cyclohepta[b]pyrrole-3-carboxamide Chemical compound CC1CCCC(C)C1NCCCOC1=CC=CC(NC(=O)C=2C=3C(=O)CCCCC=3NC=2)=C1 VIMPPCVFMGJHFT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- YJKWHQAVHFZGNL-UHFFFAOYSA-N n-[3-fluoro-4-(2-morpholin-4-yl-2-oxoethoxy)phenyl]-4-oxo-1,5,6,7-tetrahydroindole-3-carboxamide Chemical compound FC1=CC(NC(=O)C=2C=3C(=O)CCCC=3NC=2)=CC=C1OCC(=O)N1CCOCC1 YJKWHQAVHFZGNL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- MOQGIRNTJOWSNQ-UHFFFAOYSA-N n-[3-fluoro-4-[2-(propylamino)ethoxy]phenyl]-4-oxo-1,5,6,7-tetrahydroindole-3-carboxamide;hydrochloride Chemical compound Cl.C1=C(F)C(OCCNCCC)=CC=C1NC(=O)C1=CNC2=C1C(=O)CCC2 MOQGIRNTJOWSNQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- SOQDQCSGEGYNLV-UHFFFAOYSA-N n-[4-[(1-ethylpyrrolidin-3-yl)methoxy]pyridin-3-yl]-4-oxo-1,5,6,7-tetrahydroindole-3-carboxamide Chemical compound C1N(CC)CCC1COC1=CC=NC=C1NC(=O)C1=CNC2=C1C(=O)CCC2 SOQDQCSGEGYNLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- OOFSSWHBZDEYHN-UHFFFAOYSA-N n-[4-[2-(benzylamino)ethoxy]pyridin-3-yl]-4-oxo-1,5,6,7-tetrahydroindole-3-carboxamide Chemical compound C=1NC=2CCCC(=O)C=2C=1C(=O)NC1=CN=CC=C1OCCNCC1=CC=CC=C1 OOFSSWHBZDEYHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- QKYNOJCFMJGAHL-UHFFFAOYSA-N n-[4-[2-(butylamino)ethoxy]pyridin-3-yl]-4-oxo-1,5,6,7-tetrahydroindole-3-carboxamide Chemical compound CCCCNCCOC1=CC=NC=C1NC(=O)C1=CNC2=C1C(=O)CCC2 QKYNOJCFMJGAHL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- AZYZPCJRVBCGIT-UHFFFAOYSA-N n-[4-[2-(cyclopropylmethylamino)ethoxy]-2-fluorophenyl]-4-oxo-1,5,6,7-tetrahydroindole-3-carboxamide Chemical compound C=1C=C(NC(=O)C=2C=3C(=O)CCCC=3NC=2)C(F)=CC=1OCCNCC1CC1 AZYZPCJRVBCGIT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- KPGWEXJEAQXOKT-UHFFFAOYSA-N n-[4-[2-(cyclopropylmethylamino)ethoxy]-3-fluorophenyl]-4-oxo-1,5,6,7-tetrahydroindole-3-carboxamide Chemical compound FC1=CC(NC(=O)C=2C=3C(=O)CCCC=3NC=2)=CC=C1OCCNCC1CC1 KPGWEXJEAQXOKT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- IECZWEXZXVULFM-UHFFFAOYSA-N n-[4-[2-(cyclopropylmethylamino)ethoxy]-3-fluorophenyl]-4-oxo-1,5,6,7-tetrahydroindole-3-carboxamide;4-methylbenzenesulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1.FC1=CC(NC(=O)C=2C=3C(=O)CCCC=3NC=2)=CC=C1OCCNCC1CC1 IECZWEXZXVULFM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- JCODKOBSIKWCQR-UHFFFAOYSA-N n-[4-[2-(diethylamino)-2-oxoethoxy]-3-fluorophenyl]-4-oxo-1,5,6,7-tetrahydroindole-3-carboxamide Chemical compound C1=C(F)C(OCC(=O)N(CC)CC)=CC=C1NC(=O)C1=CNC2=C1C(=O)CCC2 JCODKOBSIKWCQR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- LQQZEBANBMWXLD-UHFFFAOYSA-N n-[4-[2-(dimethylamino)ethoxy]phenyl]-4-oxo-1,5,6,7-tetrahydroindole-3-carboxamide Chemical compound C1=CC(OCCN(C)C)=CC=C1NC(=O)C1=CNC2=C1C(=O)CCC2 LQQZEBANBMWXLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- INILLAVJPAKCBY-UHFFFAOYSA-N n-[4-[2-(dimethylamino)ethyl]phenyl]-4-oxo-1,5,6,7-tetrahydroindole-3-carboxamide Chemical compound C1=CC(CCN(C)C)=CC=C1NC(=O)C1=CNC2=C1C(=O)CCC2 INILLAVJPAKCBY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- PUXNCUGTOKLADF-UHFFFAOYSA-N n-[4-[2-(ethylamino)-2-oxoethoxy]-3-fluorophenyl]-4-oxo-1,5,6,7-tetrahydroindole-3-carboxamide Chemical compound C1=C(F)C(OCC(=O)NCC)=CC=C1NC(=O)C1=CNC2=C1C(=O)CCC2 PUXNCUGTOKLADF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- IAGPKOFOJBHJRN-UHFFFAOYSA-N n-[4-[2-(ethylamino)ethoxy]-2-fluorophenyl]-4-oxo-1,5,6,7-tetrahydroindole-3-carboxamide Chemical compound FC1=CC(OCCNCC)=CC=C1NC(=O)C1=CNC2=C1C(=O)CCC2 IAGPKOFOJBHJRN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- UOIJBMLFVYNELL-UHFFFAOYSA-N n-[4-[2-(ethylamino)ethoxy]phenyl]-4-oxo-1,5,6,7-tetrahydroindole-3-carboxamide Chemical compound C1=CC(OCCNCC)=CC=C1NC(=O)C1=CNC2=C1C(=O)CCC2 UOIJBMLFVYNELL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- XGDHDPSTULRWSP-UHFFFAOYSA-N n-[4-[2-[2,2-bis(methylamino)ethylamino]-2-oxoethyl]phenyl]-4-oxo-1,5,6,7-tetrahydroindole-3-carboxamide Chemical compound C1=CC(CC(=O)NCC(NC)NC)=CC=C1NC(=O)C1=CNC2=C1C(=O)CCC2 XGDHDPSTULRWSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- UKSJBGOYMCORBE-UHFFFAOYSA-N n-[4-[3-(2-methylpropylamino)propoxy]phenyl]-4-oxo-1,5,6,7-tetrahydroindole-3-carboxamide Chemical compound C1=CC(OCCCNCC(C)C)=CC=C1NC(=O)C1=CNC2=C1C(=O)CCC2 UKSJBGOYMCORBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- UFCHGMWCVUCLNE-UHFFFAOYSA-N n-[4-[3-(dipropylamino)propoxy]pyridin-3-yl]-4-oxo-1,5,6,7-tetrahydroindole-3-carboxamide Chemical compound CCCN(CCC)CCCOC1=CC=NC=C1NC(=O)C1=CNC2=C1C(=O)CCC2 UFCHGMWCVUCLNE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- UYWQUFXKFGHYNT-UHFFFAOYSA-N phenylmethyl ester of formic acid Chemical group O=COCC1=CC=CC=C1 UYWQUFXKFGHYNT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 125000000246 pyrimidin-2-yl group Chemical group [H]C1=NC(*)=NC([H])=C1[H] 0.000 claims description 2
- 125000004527 pyrimidin-4-yl group Chemical group N1=CN=C(C=C1)* 0.000 claims description 2
- 125000004528 pyrimidin-5-yl group Chemical group N1=CN=CC(=C1)* 0.000 claims description 2
- 125000003107 substituted aryl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 150000002431 hydrogen Chemical group 0.000 claims 62
- 230000008484 agonism Effects 0.000 claims 10
- 125000004103 aminoalkyl group Chemical group 0.000 claims 6
- ILZGSELSFLCNAF-UHFFFAOYSA-N 1,2,3,3a,4,5-hexahydrocyclohepta[b]pyrrole-3-carboxamide Chemical compound N1C=2C(C(C1)C(=O)N)CCC=CC2 ILZGSELSFLCNAF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 5
- 230000008485 antagonism Effects 0.000 claims 5
- 230000001717 pathogenic effect Effects 0.000 claims 4
- LYMHOHHCZNMXPJ-UHFFFAOYSA-N 4-oxo-n-[4-[3-(pentylamino)propoxy]phenyl]-5,6,7,8-tetrahydro-1h-cyclohepta[b]pyrrole-3-carboxamide Chemical compound C1=CC(OCCCNCCCCC)=CC=C1NC(=O)C1=CNC2=C1C(=O)CCCC2 LYMHOHHCZNMXPJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- 206010025482 malaise Diseases 0.000 claims 2
- 125000000325 methylidene group Chemical group [H]C([H])=* 0.000 claims 2
- RBLFTRYRZHEBJL-UHFFFAOYSA-N n-[4-[2-(cyclopropylmethylamino)ethoxy]phenyl]-4-oxo-1,5,6,7-tetrahydroindole-3-carboxamide Chemical compound C=1NC=2CCCC(=O)C=2C=1C(=O)NC(C=C1)=CC=C1OCCNCC1CC1 RBLFTRYRZHEBJL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- SZVJIEZEEHMVRF-UHFFFAOYSA-N n-[4-[2-(dimethylamino)ethoxy]pyridin-3-yl]-4-oxo-1,5,6,7-tetrahydroindole-3-carboxamide Chemical compound CN(C)CCOC1=CC=NC=C1NC(=O)C1=CNC2=C1C(=O)CCC2 SZVJIEZEEHMVRF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- QQWMDLFYCQGBLK-UHFFFAOYSA-N 1-[4-[3-(cyclopropylmethylamino)propoxy]phenyl]-4-oxo-6,7-dihydro-5H-indole-3-carboxamide Chemical compound C1(CC1)CNCCCOC1=CC=C(C=C1)N1C=C(C=2C(CCCC1=2)=O)C(=O)N QQWMDLFYCQGBLK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- TTXOHSURMRJLRU-UHFFFAOYSA-N 1h-pyrrole-3-carboxamide;hydrochloride Chemical compound Cl.NC(=O)C=1C=CNC=1 TTXOHSURMRJLRU-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- UFOGBJDNVCXNDR-UHFFFAOYSA-N 4-oxo-n-[3-(2-pyrrolidin-1-ylethoxy)phenyl]-5,6,7,8-tetrahydro-1h-cyclohepta[b]pyrrole-3-carboxamide Chemical compound C=1NC=2CCCCC(=O)C=2C=1C(=O)NC(C=1)=CC=CC=1OCCN1CCCC1 UFOGBJDNVCXNDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- FHDHJSPEVCUVOR-UHFFFAOYSA-N 4-oxo-n-[3-[2-(propylamino)ethoxy]phenyl]-5,6,7,8-tetrahydro-1h-cyclohepta[b]pyrrole-3-carboxamide Chemical compound CCCNCCOC1=CC=CC(NC(=O)C=2C=3C(=O)CCCCC=3NC=2)=C1 FHDHJSPEVCUVOR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- STBQCZIXUPDKHL-UHFFFAOYSA-N 4-oxo-n-[3-[3-(1-phenylethylamino)propoxy]phenyl]-5,6,7,8-tetrahydro-1h-cyclohepta[b]pyrrole-3-carboxamide Chemical compound C=1C=CC(NC(=O)C=2C=3C(=O)CCCCC=3NC=2)=CC=1OCCCNC(C)C1=CC=CC=C1 STBQCZIXUPDKHL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- WTRPCOHGLVIYMD-UHFFFAOYSA-N 4-oxo-n-[3-[3-(propan-2-ylamino)propoxy]phenyl]-5,6,7,8-tetrahydro-1h-cyclohepta[b]pyrrole-3-carboxamide Chemical compound CC(C)NCCCOC1=CC=CC(NC(=O)C=2C=3C(=O)CCCCC=3NC=2)=C1 WTRPCOHGLVIYMD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- OSLYICIMONDSPX-UHFFFAOYSA-N 4-oxo-n-[4-(1,2,4-triazol-1-yl)phenyl]-1,5,6,7-tetrahydroindole-3-carboxamide Chemical compound C=1NC=2CCCC(=O)C=2C=1C(=O)NC(C=C1)=CC=C1N1C=NC=N1 OSLYICIMONDSPX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- HPGPYRSWIUPWLV-UHFFFAOYSA-N 4-oxo-n-[4-(pyridin-3-ylmethoxy)pyridin-3-yl]-1,5,6,7-tetrahydroindole-3-carboxamide Chemical compound C=1NC=2CCCC(=O)C=2C=1C(=O)NC1=CN=CC=C1OCC1=CC=CN=C1 HPGPYRSWIUPWLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- RBMHLKNNGGMNEV-UHFFFAOYSA-N 4-oxo-n-[4-(pyridin-3-ylmethoxy)pyridin-3-yl]-5,6,7,8-tetrahydro-1h-cyclohepta[b]pyrrole-3-carboxamide Chemical compound C=1NC=2CCCCC(=O)C=2C=1C(=O)NC1=CN=CC=C1OCC1=CC=CN=C1 RBMHLKNNGGMNEV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- XMXQKYANEGBUKG-UHFFFAOYSA-N 4-oxo-n-[4-(pyridin-4-ylmethoxy)pyridin-3-yl]-1,5,6,7-tetrahydroindole-3-carboxamide Chemical compound C=1NC=2CCCC(=O)C=2C=1C(=O)NC1=CN=CC=C1OCC1=CC=NC=C1 XMXQKYANEGBUKG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- FVSOYZVNSNXLGY-UHFFFAOYSA-N 4-oxo-n-[4-(pyridin-4-ylmethoxy)pyridin-3-yl]-1,5,6,7-tetrahydroindole-3-carboxamide;hydrochloride Chemical compound Cl.C=1NC=2CCCC(=O)C=2C=1C(=O)NC1=CN=CC=C1OCC1=CC=NC=C1 FVSOYZVNSNXLGY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- FSNXFTLGJYZKNN-UHFFFAOYSA-N 4-oxo-n-[4-(pyridin-4-ylmethoxy)pyridin-3-yl]-5,6,7,8-tetrahydro-1h-cyclohepta[b]pyrrole-3-carboxamide Chemical compound C=1NC=2CCCCC(=O)C=2C=1C(=O)NC1=CN=CC=C1OCC1=CC=NC=C1 FSNXFTLGJYZKNN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- MOUSUFUAHKYBCV-UHFFFAOYSA-N 4-oxo-n-[4-(pyridin-4-ylmethoxy)pyridin-3-yl]-5,6,7,8-tetrahydro-1h-cyclohepta[b]pyrrole-3-carboxamide;hydrochloride Chemical compound Cl.C=1NC=2CCCCC(=O)C=2C=1C(=O)NC1=CN=CC=C1OCC1=CC=NC=C1 MOUSUFUAHKYBCV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- IQUBJCDKEDETJG-UHFFFAOYSA-N 4-oxo-n-[4-[2-(propan-2-ylamino)ethoxy]pyridin-3-yl]-1,5,6,7-tetrahydroindole-3-carboxamide Chemical compound CC(C)NCCOC1=CC=NC=C1NC(=O)C1=CNC2=C1C(=O)CCC2 IQUBJCDKEDETJG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- QZLZUFJHMFLKRX-UHFFFAOYSA-N 4-oxo-n-[4-[2-(propan-2-ylamino)ethoxy]pyridin-3-yl]-1,5,6,7-tetrahydroindole-3-carboxamide;hydrochloride Chemical compound Cl.CC(C)NCCOC1=CC=NC=C1NC(=O)C1=CNC2=C1C(=O)CCC2 QZLZUFJHMFLKRX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- JGATWVNFTTXEFL-UHFFFAOYSA-N 4-oxo-n-[4-[2-(propylamino)ethoxy]phenyl]-5,6,7,8-tetrahydro-1h-cyclohepta[b]pyrrole-3-carboxamide Chemical compound C1=CC(OCCNCCC)=CC=C1NC(=O)C1=CNC2=C1C(=O)CCCC2 JGATWVNFTTXEFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- CYOMTDQDAIFIEO-UHFFFAOYSA-N 4-oxo-n-[4-[2-(propylamino)ethoxy]pyridin-3-yl]-1,5,6,7-tetrahydroindole-3-carboxamide;hydrochloride Chemical compound Cl.CCCNCCOC1=CC=NC=C1NC(=O)C1=CNC2=C1C(=O)CCC2 CYOMTDQDAIFIEO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- KZXLNQLDVHNMCE-UHFFFAOYSA-N 4-oxo-n-[4-[2-(propylamino)ethoxy]pyridin-3-yl]-5,6,7,8-tetrahydro-1h-cyclohepta[b]pyrrole-3-carboxamide Chemical compound CCCNCCOC1=CC=NC=C1NC(=O)C1=CNC2=C1C(=O)CCCC2 KZXLNQLDVHNMCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- RCNPTWJGZZPHKO-UHFFFAOYSA-N 4-oxo-n-[4-[2-(propylamino)ethoxy]pyridin-3-yl]-5,6,7,8-tetrahydro-1h-cyclohepta[b]pyrrole-3-carboxamide;hydrochloride Chemical compound Cl.CCCNCCOC1=CC=NC=C1NC(=O)C1=CNC2=C1C(=O)CCCC2 RCNPTWJGZZPHKO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- VNHFPPQQVMYYPU-UHFFFAOYSA-N 4-oxo-n-[4-[2-(thiophen-2-ylsulfonylamino)ethoxy]phenyl]-1,5,6,7-tetrahydroindole-3-carboxamide Chemical compound C=1NC=2CCCC(=O)C=2C=1C(=O)NC(C=C1)=CC=C1OCCNS(=O)(=O)C1=CC=CS1 VNHFPPQQVMYYPU-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- MLWALNIOJBDNPP-UHFFFAOYSA-N 4-oxo-n-[4-[3-(pentylamino)propoxy]phenyl]-1,5,6,7-tetrahydroindole-3-carboxamide Chemical compound C1=CC(OCCCNCCCCC)=CC=C1NC(=O)C1=CNC2=C1C(=O)CCC2 MLWALNIOJBDNPP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- ULKCDFFVVVPYCR-UHFFFAOYSA-N 4-oxo-n-[4-[3-(propan-2-ylamino)propoxy]phenyl]-5,6,7,8-tetrahydro-1h-cyclohepta[b]pyrrole-3-carboxamide Chemical compound C1=CC(OCCCNC(C)C)=CC=C1NC(=O)C1=CNC2=C1C(=O)CCCC2 ULKCDFFVVVPYCR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- SBKNHTGIXVOTHI-UHFFFAOYSA-N 4-oxo-n-[4-[3-(pyridin-4-ylmethylamino)propoxy]pyridin-3-yl]-1,5,6,7-tetrahydroindole-3-carboxamide Chemical compound C=1NC=2CCCC(=O)C=2C=1C(=O)NC1=CN=CC=C1OCCCNCC1=CC=NC=C1 SBKNHTGIXVOTHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- NFGGOYREQIVVND-UHFFFAOYSA-N C1CCC(=O)C2C(C(=O)O)=CNC21 Chemical compound C1CCC(=O)C2C(C(=O)O)=CNC21 NFGGOYREQIVVND-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 208000032140 Sleepiness Diseases 0.000 claims 1
- 206010041349 Somnolence Diseases 0.000 claims 1
- 239000003513 alkali Substances 0.000 claims 1
- YZHJISPIBWKWGY-UHFFFAOYSA-N cp-615,003 Chemical compound C1=C(F)C(OCCNCCC)=CC=C1NC(=O)C1=CNC2=C1C(=O)CCC2 YZHJISPIBWKWGY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 125000002349 hydroxyamino group Chemical group [H]ON([H])[*] 0.000 claims 1
- ODANAPRZCJKFHZ-UHFFFAOYSA-N n-[2-fluoro-4-[2-(2-methylpropylamino)ethoxy]phenyl]-4-oxo-1,5,6,7-tetrahydroindole-3-carboxamide Chemical compound FC1=CC(OCCNCC(C)C)=CC=C1NC(=O)C1=CNC2=C1C(=O)CCC2 ODANAPRZCJKFHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- UOOKATMZXWBBBK-UHFFFAOYSA-N n-[2-fluoro-4-[2-(propylamino)ethoxy]phenyl]-4-oxo-1,5,6,7-tetrahydroindole-3-carboxamide Chemical compound FC1=CC(OCCNCCC)=CC=C1NC(=O)C1=CNC2=C1C(=O)CCC2 UOOKATMZXWBBBK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- IJBVTRYIJZAJNF-UHFFFAOYSA-N n-[3-[2-(butylamino)ethoxy]phenyl]-4-oxo-1,5,6,7-tetrahydroindole-3-carboxamide Chemical compound CCCCNCCOC1=CC=CC(NC(=O)C=2C=3C(=O)CCCC=3NC=2)=C1 IJBVTRYIJZAJNF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- MXYCJMSEVPUSDL-UHFFFAOYSA-N n-[3-[2-(cyclopropylmethylamino)ethoxy]phenyl]-4-oxo-1,5,6,7-tetrahydroindole-3-carboxamide Chemical compound C=1NC=2CCCC(=O)C=2C=1C(=O)NC(C=1)=CC=CC=1OCCNCC1CC1 MXYCJMSEVPUSDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- ZNBNNEPYQPUEDA-UHFFFAOYSA-N n-[3-[2-(diethylamino)ethoxy]phenyl]-4-oxo-5,6,7,8-tetrahydro-1h-cyclohepta[b]pyrrole-3-carboxamide Chemical compound CCN(CC)CCOC1=CC=CC(NC(=O)C=2C=3C(=O)CCCCC=3NC=2)=C1 ZNBNNEPYQPUEDA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- PRADZHVWGWIWTJ-UHFFFAOYSA-N n-[3-[2-(dipropylamino)ethoxy]phenyl]-4-oxo-5,6,7,8-tetrahydro-1h-cyclohepta[b]pyrrole-3-carboxamide Chemical compound CCCN(CCC)CCOC1=CC=CC(NC(=O)C=2C=3C(=O)CCCCC=3NC=2)=C1 PRADZHVWGWIWTJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- UGICXUFLJDAPCL-UHFFFAOYSA-N n-[3-[3-(3-methylbutylamino)propoxy]phenyl]-4-oxo-5,6,7,8-tetrahydro-1h-cyclohepta[b]pyrrole-3-carboxamide Chemical compound CC(C)CCNCCCOC1=CC=CC(NC(=O)C=2C=3C(=O)CCCCC=3NC=2)=C1 UGICXUFLJDAPCL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- UTLIJUPGGMTIQW-UHFFFAOYSA-N n-[3-[3-(cyclohexylamino)propoxy]phenyl]-4-oxo-5,6,7,8-tetrahydro-1h-cyclohepta[b]pyrrole-3-carboxamide Chemical compound C=1NC=2CCCCC(=O)C=2C=1C(=O)NC(C=1)=CC=CC=1OCCCNC1CCCCC1 UTLIJUPGGMTIQW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- PVRXCYFICANKRE-UHFFFAOYSA-N n-[3-[3-(cyclopropylamino)propoxy]phenyl]-4-oxo-5,6,7,8-tetrahydro-1h-cyclohepta[b]pyrrole-3-carboxamide Chemical compound C=1NC=2CCCCC(=O)C=2C=1C(=O)NC(C=1)=CC=CC=1OCCCNC1CC1 PVRXCYFICANKRE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- ZKUAADKMMLNPNE-UHFFFAOYSA-N n-[3-fluoro-4-(2-pyrrolidin-1-ylethoxy)phenyl]-4-oxo-1,5,6,7-tetrahydroindole-3-carboxamide Chemical compound FC1=CC(NC(=O)C=2C=3C(=O)CCCC=3NC=2)=CC=C1OCCN1CCCC1 ZKUAADKMMLNPNE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- MQOLALKYPFZIDC-UHFFFAOYSA-N n-[3-fluoro-4-[2-(2-methylpropylamino)ethoxy]phenyl]-4-oxo-1,5,6,7-tetrahydroindole-3-carboxamide Chemical compound C1=C(F)C(OCCNCC(C)C)=CC=C1NC(=O)C1=CNC2=C1C(=O)CCC2 MQOLALKYPFZIDC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- AQTFZJNFXDZGPP-UHFFFAOYSA-N n-[4-(7-azabicyclo[2.2.1]heptan-3-yloxy)phenyl]-4-oxo-5,6,7,8-tetrahydro-1h-cyclohepta[b]pyrrole-3-carboxamide Chemical compound C1CCCC(=O)C2=C1NC=C2C(=O)NC(C=C1)=CC=C1OC1C(N2)CCC2C1 AQTFZJNFXDZGPP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- MCOKRVQOYOMQRK-UHFFFAOYSA-N n-[4-[(1-ethylpyrrolidin-3-yl)methoxy]pyridin-3-yl]-4-oxo-5,6,7,8-tetrahydro-1h-cyclohepta[b]pyrrole-3-carboxamide Chemical compound C1N(CC)CCC1COC1=CC=NC=C1NC(=O)C1=CNC2=C1C(=O)CCCC2 MCOKRVQOYOMQRK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- JTNAVINOLPDSFE-UHFFFAOYSA-N n-[4-[(1-methylpyrrolidin-3-yl)methoxy]pyridin-3-yl]-4-oxo-1,5,6,7-tetrahydroindole-3-carboxamide Chemical compound C1N(C)CCC1COC1=CC=NC=C1NC(=O)C1=CNC2=C1C(=O)CCC2 JTNAVINOLPDSFE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- RUJBUPHBSVIIQL-UHFFFAOYSA-N n-[4-[2-(1-methylpyrrolidin-2-yl)ethoxy]pyridin-3-yl]-4-oxo-1,5,6,7-tetrahydroindole-3-carboxamide Chemical compound CN1CCCC1CCOC1=CC=NC=C1NC(=O)C1=CNC2=C1C(=O)CCC2 RUJBUPHBSVIIQL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- JOVQOQURNHUPMW-UHFFFAOYSA-N n-[4-[2-(1-methylpyrrolidin-2-yl)ethoxy]pyridin-3-yl]-4-oxo-1,5,6,7-tetrahydroindole-3-carboxamide;hydrate Chemical compound O.CN1CCCC1CCOC1=CC=NC=C1NC(=O)C1=CNC2=C1C(=O)CCC2 JOVQOQURNHUPMW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- URSKVLDCGKOUQX-UHFFFAOYSA-N n-[4-[2-(2-adamantylamino)ethoxy]phenyl]-4-oxo-1,5,6,7-tetrahydroindole-3-carboxamide Chemical compound C1CCC(=O)C2=C1NC=C2C(=O)NC(C=C1)=CC=C1OCCNC1C(C2)CC3CC2CC1C3 URSKVLDCGKOUQX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- MUXLHFSZYWPYND-UHFFFAOYSA-N n-[4-[2-(cyclopropylamino)ethoxy]phenyl]-4-oxo-1,5,6,7-tetrahydroindole-3-carboxamide Chemical compound C=1NC=2CCCC(=O)C=2C=1C(=O)NC(C=C1)=CC=C1OCCNC1CC1 MUXLHFSZYWPYND-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- JKRASVILBZCFPW-UHFFFAOYSA-N n-[4-[2-(cyclopropylamino)ethoxy]phenyl]-4-oxo-5,6,7,8-tetrahydro-1h-cyclohepta[b]pyrrole-3-carboxamide Chemical compound C=1NC=2CCCCC(=O)C=2C=1C(=O)NC(C=C1)=CC=C1OCCNC1CC1 JKRASVILBZCFPW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- OPCZRFXILFQDKN-UHFFFAOYSA-N n-[4-[2-(diethylamino)ethoxy]pyridin-3-yl]-4-oxo-5,6,7,8-tetrahydro-1h-cyclohepta[b]pyrrole-3-carboxamide Chemical compound CCN(CC)CCOC1=CC=NC=C1NC(=O)C1=CNC2=C1C(=O)CCCC2 OPCZRFXILFQDKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- FLQKURIQMSXGCI-UHFFFAOYSA-N n-[4-[2-(dimethylamino)ethoxy]-3-fluorophenyl]-4-oxo-1,5,6,7-tetrahydroindole-3-carboxamide Chemical compound C1=C(F)C(OCCN(C)C)=CC=C1NC(=O)C1=CNC2=C1C(=O)CCC2 FLQKURIQMSXGCI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- NRDSFQSDHKVUDQ-UHFFFAOYSA-N n-[4-[2-(dimethylamino)ethoxy]pyridin-3-yl]-4-oxo-5,6,7,8-tetrahydro-1h-cyclohepta[b]pyrrole-3-carboxamide Chemical compound CN(C)CCOC1=CC=NC=C1NC(=O)C1=CNC2=C1C(=O)CCCC2 NRDSFQSDHKVUDQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- HHMLCDLLNKJJJH-UHFFFAOYSA-N n-[4-[2-(ethylamino)ethoxy]-2-fluorophenyl]-4-oxo-5,6,7,8-tetrahydro-1h-cyclohepta[b]pyrrole-3-carboxamide Chemical compound FC1=CC(OCCNCC)=CC=C1NC(=O)C1=CNC2=C1C(=O)CCCC2 HHMLCDLLNKJJJH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- BFMZNZBMRLDIGK-UHFFFAOYSA-N n-[4-[3-(2,2-dimethylpropylamino)propoxy]phenyl]-4-oxo-5,6,7,8-tetrahydro-1h-cyclohepta[b]pyrrole-3-carboxamide Chemical compound C1=CC(OCCCNCC(C)(C)C)=CC=C1NC(=O)C1=CNC2=C1C(=O)CCCC2 BFMZNZBMRLDIGK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- YAZDDHTTYQXKOO-UHFFFAOYSA-N n-[4-[3-(2,3-dihydro-1h-inden-2-ylamino)propoxy]phenyl]-4-oxo-5,6,7,8-tetrahydro-1h-cyclohepta[b]pyrrole-3-carboxamide Chemical compound C1CCCC(=O)C2=C1NC=C2C(=O)NC(C=C1)=CC=C1OCCCNC1CC2=CC=CC=C2C1 YAZDDHTTYQXKOO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- UHMXROKGBYCKEY-UHFFFAOYSA-N n-[4-[3-(2-ethylbutylamino)propoxy]pyridin-3-yl]-4-oxo-1,5,6,7-tetrahydroindole-3-carboxamide Chemical compound CCC(CC)CNCCCOC1=CC=NC=C1NC(=O)C1=CNC2=C1C(=O)CCC2 UHMXROKGBYCKEY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- XJWFNINVZVHPTG-UHFFFAOYSA-N n-[4-[3-(cyclobutylamino)propoxy]phenyl]-4-oxo-5,6,7,8-tetrahydro-1h-cyclohepta[b]pyrrole-3-carboxamide Chemical compound C=1NC=2CCCCC(=O)C=2C=1C(=O)NC(C=C1)=CC=C1OCCCNC1CCC1 XJWFNINVZVHPTG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- GGOJNIMGSOLLQM-UHFFFAOYSA-N n-[4-[3-(cyclohexylamino)propoxy]phenyl]-4-oxo-5,6,7,8-tetrahydro-1h-cyclohepta[b]pyrrole-3-carboxamide Chemical compound C=1NC=2CCCCC(=O)C=2C=1C(=O)NC(C=C1)=CC=C1OCCCNC1CCCCC1 GGOJNIMGSOLLQM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- ISRPKDAXXIUUGG-UHFFFAOYSA-N n-[4-[3-(cyclohexylamino)propoxy]pyridin-3-yl]-4-oxo-1,5,6,7-tetrahydroindole-3-carboxamide Chemical compound C=1NC=2CCCC(=O)C=2C=1C(=O)NC1=CN=CC=C1OCCCNC1CCCCC1 ISRPKDAXXIUUGG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- RIJPYRIEOUJMBO-UHFFFAOYSA-N n-[4-[3-(cyclopentylamino)propoxy]phenyl]-4-oxo-1,5,6,7-tetrahydroindole-3-carboxamide Chemical compound C=1NC=2CCCC(=O)C=2C=1C(=O)NC(C=C1)=CC=C1OCCCNC1CCCC1 RIJPYRIEOUJMBO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- RPTHXODYKGHNEY-UHFFFAOYSA-N n-[4-[3-(dimethylamino)propoxy]pyridin-3-yl]-4-oxo-1,5,6,7-tetrahydroindole-3-carboxamide Chemical compound CN(C)CCCOC1=CC=NC=C1NC(=O)C1=CNC2=C1C(=O)CCC2 RPTHXODYKGHNEY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- CZEFIGVBXGBSHO-UHFFFAOYSA-N n-[4-[3-(ethylamino)propoxy]phenyl]-4-oxo-5,6,7,8-tetrahydro-1h-cyclohepta[b]pyrrole-3-carboxamide Chemical compound C1=CC(OCCCNCC)=CC=C1NC(=O)C1=CNC2=C1C(=O)CCCC2 CZEFIGVBXGBSHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- IMOKTOMRZMNFQF-UHFFFAOYSA-N n-[4-[3-[(1-methylimidazol-4-yl)sulfonylamino]propoxy]phenyl]-4-oxo-1,5,6,7-tetrahydroindole-3-carboxamide Chemical compound CN1C=NC(S(=O)(=O)NCCCOC=2C=CC(NC(=O)C=3C=4C(=O)CCCC=4NC=3)=CC=2)=C1 IMOKTOMRZMNFQF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- AIZXBSZFJCVVSQ-UHFFFAOYSA-N n-[4-[3-[bis(cyclopropylmethyl)amino]propoxy]pyridin-3-yl]-4-oxo-1,5,6,7-tetrahydroindole-3-carboxamide Chemical compound C=1NC=2CCCC(=O)C=2C=1C(=O)NC1=CN=CC=C1OCCCN(CC1CC1)CC1CC1 AIZXBSZFJCVVSQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- SXIJNGCJYWWPJD-UHFFFAOYSA-N n-[6-[2-[acetyl(methyl)amino]ethylamino]pyridin-3-yl]-4-oxo-1,5,6,7-tetrahydroindole-3-carboxamide Chemical compound C1=NC(NCCN(C)C(C)=O)=CC=C1NC(=O)C1=CNC2=C1C(=O)CCC2 SXIJNGCJYWWPJD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- AVRIKHZNNPDMMR-UHFFFAOYSA-N n-imidazo[1,2-a]pyridin-5-yl-4-oxo-1,5,6,7-tetrahydroindole-3-carboxamide Chemical compound C1CCC(=O)C2=C1NC=C2C(=O)NC1=CC=CC2=NC=CN12 AVRIKHZNNPDMMR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- FSYKKLYZXJSNPZ-UHFFFAOYSA-N sarcosine Chemical compound C[NH2+]CC([O-])=O FSYKKLYZXJSNPZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 230000007781 signaling event Effects 0.000 claims 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 claims 1
- 239000000556 agonist Substances 0.000 abstract description 17
- 239000005557 antagonist Substances 0.000 abstract description 10
- 229940079593 drug Drugs 0.000 abstract description 9
- 239000000651 prodrug Substances 0.000 abstract description 8
- 229940002612 prodrug Drugs 0.000 abstract description 8
- 208000019116 sleep disease Diseases 0.000 abstract description 8
- 230000004807 localization Effects 0.000 abstract description 4
- 208000019901 Anxiety disease Diseases 0.000 abstract description 2
- 230000036506 anxiety Effects 0.000 abstract description 2
- 206010015037 epilepsy Diseases 0.000 abstract description 2
- 102000027484 GABAA receptors Human genes 0.000 abstract 1
- 108091008681 GABAA receptors Proteins 0.000 abstract 1
- 238000003745 diagnosis Methods 0.000 abstract 1
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- SDFDKKZWRHKDIR-UHFFFAOYSA-N C1CCCCC2=C1NC=C2C(=O)N Chemical compound C1CCCCC2=C1NC=C2C(=O)N SDFDKKZWRHKDIR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 23
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 22
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 21
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 17
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 description 17
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 description 17
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 16
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 238000004895 liquid chromatography mass spectrometry Methods 0.000 description 12
- 210000003169 central nervous system Anatomy 0.000 description 11
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 9
- 239000012267 brine Substances 0.000 description 9
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 9
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical compound O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 9
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 8
- 125000002252 acyl group Chemical group 0.000 description 8
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 8
- 230000009471 action Effects 0.000 description 7
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 7
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 7
- 235000019441 ethanol Nutrition 0.000 description 7
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 7
- 239000005457 ice water Substances 0.000 description 7
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 7
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 7
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 6
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 6
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- 150000001557 benzodiazepines Chemical class 0.000 description 6
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 6
- 150000003857 carboxamides Chemical class 0.000 description 6
- 125000001559 cyclopropyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C1([H])* 0.000 description 6
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 6
- QZAYGJVTTNCVMB-UHFFFAOYSA-N serotonin Chemical compound C1=C(O)C=C2C(CCN)=CNC2=C1 QZAYGJVTTNCVMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 6
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 6
- 239000003765 sweetening agent Substances 0.000 description 6
- 125000003635 2-dimethylaminoethoxy group Chemical group [H]C([H])([H])N(C([H])([H])[H])C([H])([H])C([H])([H])O* 0.000 description 5
- IOPXFUALWUTZQK-UHFFFAOYSA-N 4-oxo-1,5,6,7-tetrahydroindole-3-carboxylic acid Chemical compound C1CCC(=O)C2=C1NC=C2C(=O)O IOPXFUALWUTZQK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 208000006096 Attention Deficit Disorder with Hyperactivity Diseases 0.000 description 5
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 5
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical class 0.000 description 5
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 5
- 239000002270 dispersing agent Substances 0.000 description 5
- 235000003599 food sweetener Nutrition 0.000 description 5
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 5
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 5
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 5
- 239000011347 resin Substances 0.000 description 5
- 229920005989 resin Polymers 0.000 description 5
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 5
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 5
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 5
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 5
- FABBWECRHZNMDQ-UHFFFAOYSA-N 4-oxo-4,5,6,7-tetrahydrobenzo[b]furan-3-carboxylic acid Chemical compound C1CCC(=O)C2=C1OC=C2C(=O)O FABBWECRHZNMDQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L Calcium carbonate Chemical compound [Ca+2].[O-]C([O-])=O VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- 206010012289 Dementia Diseases 0.000 description 4
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- BAVYZALUXZFZLV-UHFFFAOYSA-N Methylamine Chemical compound NC BAVYZALUXZFZLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 4
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 description 4
- 239000007900 aqueous suspension Substances 0.000 description 4
- 125000002029 aromatic hydrocarbon group Chemical group 0.000 description 4
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 4
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 4
- 208000015114 central nervous system disease Diseases 0.000 description 4
- 239000003086 colorant Substances 0.000 description 4
- 239000007859 condensation product Substances 0.000 description 4
- 235000014113 dietary fatty acids Nutrition 0.000 description 4
- 239000000194 fatty acid Substances 0.000 description 4
- 229930195729 fatty acid Natural products 0.000 description 4
- 235000013355 food flavoring agent Nutrition 0.000 description 4
- 238000001819 mass spectrum Methods 0.000 description 4
- 108700039855 mouse a Proteins 0.000 description 4
- 210000000287 oocyte Anatomy 0.000 description 4
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N palladium Substances [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 4
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 4
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 4
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 4
- 239000000375 suspending agent Substances 0.000 description 4
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 4
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 4
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 4
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 4
- QAEDZJGFFMLHHQ-UHFFFAOYSA-N trifluoroacetic anhydride Chemical compound FC(F)(F)C(=O)OC(=O)C(F)(F)F QAEDZJGFFMLHHQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000000080 wetting agent Substances 0.000 description 4
- 125000006272 (C3-C7) cycloalkyl group Chemical group 0.000 description 3
- YAPAEYFBLRVUMH-UHFFFAOYSA-N 2-(4-nitrophenoxy)ethanol Chemical compound OCCOC1=CC=C([N+]([O-])=O)C=C1 YAPAEYFBLRVUMH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- AUJGAMJLFQFBNM-UHFFFAOYSA-N 4-oxo-n-[4-(2-pyrrolidin-1-ylethoxy)phenyl]-1,5,6,7-tetrahydroindole-3-carboxamide Chemical compound C=1NC=2CCCC(=O)C=2C=1C(=O)NC(C=C1)=CC=C1OCCN1CCCC1 AUJGAMJLFQFBNM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 208000036864 Attention deficit/hyperactivity disease Diseases 0.000 description 3
- 208000020925 Bipolar disease Diseases 0.000 description 3
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- IAYPIBMASNFSPL-UHFFFAOYSA-N Ethylene oxide Chemical compound C1CO1 IAYPIBMASNFSPL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 101001033280 Homo sapiens Cytokine receptor common subunit beta Proteins 0.000 description 3
- 235000010643 Leucaena leucocephala Nutrition 0.000 description 3
- 240000007472 Leucaena leucocephala Species 0.000 description 3
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 3
- PAYRUJLWNCNPSJ-UHFFFAOYSA-N N-phenyl amine Natural products NC1=CC=CC=C1 PAYRUJLWNCNPSJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N Sulfur Chemical group [S] NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- YZCKVEUIGOORGS-NJFSPNSNSA-N Tritium Chemical compound [3H] YZCKVEUIGOORGS-NJFSPNSNSA-N 0.000 description 3
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 3
- 150000001448 anilines Chemical class 0.000 description 3
- 239000000935 antidepressant agent Substances 0.000 description 3
- 229940005513 antidepressants Drugs 0.000 description 3
- 208000015802 attention deficit-hyperactivity disease Diseases 0.000 description 3
- 230000008859 change Effects 0.000 description 3
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 3
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 3
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 3
- 229940125904 compound 1 Drugs 0.000 description 3
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 3
- 235000020188 drinking water Nutrition 0.000 description 3
- 239000003651 drinking water Substances 0.000 description 3
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 3
- 230000002708 enhancing effect Effects 0.000 description 3
- LNQUWGZAZIOHMM-UHFFFAOYSA-N ethoxy-hydroxy-methoxy-lambda3-chlorane Chemical compound CCOCl(O)OC LNQUWGZAZIOHMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000000031 ethylamino group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])N([H])[*] 0.000 description 3
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 3
- 150000004665 fatty acids Chemical class 0.000 description 3
- 102000055647 human CSF2RB Human genes 0.000 description 3
- 208000035231 inattentive type attention deficit hyperactivity disease Diseases 0.000 description 3
- 230000003993 interaction Effects 0.000 description 3
- 229940057995 liquid paraffin Drugs 0.000 description 3
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 3
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 3
- 239000000463 material Substances 0.000 description 3
- 125000006533 methyl amino methyl group Chemical group [H]N(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 3
- 125000001570 methylene group Chemical group [H]C([H])([*:1])[*:2] 0.000 description 3
- 239000002480 mineral oil Substances 0.000 description 3
- 235000010446 mineral oil Nutrition 0.000 description 3
- RRPAWXCCEXTQBF-UHFFFAOYSA-N n-[4-(methylaminomethyl)phenyl]-4-oxo-5,6,7,8-tetrahydro-1h-cyclohepta[b]pyrrole-3-carboxamide Chemical compound C1=CC(CNC)=CC=C1NC(=O)C1=CNC2=C1C(=O)CCCC2 RRPAWXCCEXTQBF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000000181 nicotinic agonist Substances 0.000 description 3
- 239000004006 olive oil Substances 0.000 description 3
- 235000008390 olive oil Nutrition 0.000 description 3
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 3
- 239000006187 pill Substances 0.000 description 3
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 3
- 125000002572 propoxy group Chemical group [*]OC([H])([H])C(C([H])([H])[H])([H])[H] 0.000 description 3
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000000523 sample Substances 0.000 description 3
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 3
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 3
- FVAUCKIRQBBSSJ-UHFFFAOYSA-M sodium iodide Chemical compound [Na+].[I-] FVAUCKIRQBBSSJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 229910052717 sulfur Chemical group 0.000 description 3
- 239000011593 sulfur Chemical group 0.000 description 3
- 239000006228 supernatant Substances 0.000 description 3
- 238000010189 synthetic method Methods 0.000 description 3
- 230000009466 transformation Effects 0.000 description 3
- 238000000844 transformation Methods 0.000 description 3
- 229910052722 tritium Inorganic materials 0.000 description 3
- 235000015112 vegetable and seed oil Nutrition 0.000 description 3
- 239000008158 vegetable oil Substances 0.000 description 3
- PUPZLCDOIYMWBV-UHFFFAOYSA-N (+/-)-1,3-Butanediol Chemical compound CC(O)CCO PUPZLCDOIYMWBV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GLGNXYJARSMNGJ-VKTIVEEGSA-N (1s,2s,3r,4r)-3-[[5-chloro-2-[(1-ethyl-6-methoxy-2-oxo-4,5-dihydro-3h-1-benzazepin-7-yl)amino]pyrimidin-4-yl]amino]bicyclo[2.2.1]hept-5-ene-2-carboxamide Chemical compound CCN1C(=O)CCCC2=C(OC)C(NC=3N=C(C(=CN=3)Cl)N[C@H]3[C@H]([C@@]4([H])C[C@@]3(C=C4)[H])C(N)=O)=CC=C21 GLGNXYJARSMNGJ-VKTIVEEGSA-N 0.000 description 2
- GHYOCDFICYLMRF-UTIIJYGPSA-N (2S,3R)-N-[(2S)-3-(cyclopenten-1-yl)-1-[(2R)-2-methyloxiran-2-yl]-1-oxopropan-2-yl]-3-hydroxy-3-(4-methoxyphenyl)-2-[[(2S)-2-[(2-morpholin-4-ylacetyl)amino]propanoyl]amino]propanamide Chemical compound C1(=CCCC1)C[C@@H](C(=O)[C@@]1(OC1)C)NC([C@H]([C@@H](C1=CC=C(C=C1)OC)O)NC([C@H](C)NC(CN1CCOCC1)=O)=O)=O GHYOCDFICYLMRF-UTIIJYGPSA-N 0.000 description 2
- QFLWZFQWSBQYPS-AWRAUJHKSA-N (3S)-3-[[(2S)-2-[[(2S)-2-[5-[(3aS,6aR)-2-oxo-1,3,3a,4,6,6a-hexahydrothieno[3,4-d]imidazol-4-yl]pentanoylamino]-3-methylbutanoyl]amino]-3-(4-hydroxyphenyl)propanoyl]amino]-4-[1-bis(4-chlorophenoxy)phosphorylbutylamino]-4-oxobutanoic acid Chemical compound CCCC(NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](Cc1ccc(O)cc1)NC(=O)[C@@H](NC(=O)CCCCC1SC[C@@H]2NC(=O)N[C@H]12)C(C)C)P(=O)(Oc1ccc(Cl)cc1)Oc1ccc(Cl)cc1 QFLWZFQWSBQYPS-AWRAUJHKSA-N 0.000 description 2
- ZORQXIQZAOLNGE-UHFFFAOYSA-N 1,1-difluorocyclohexane Chemical compound FC1(F)CCCCC1 ZORQXIQZAOLNGE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OBCFOPGCTNULTG-UHFFFAOYSA-N 1-(2-chloroethoxy)-4-nitrobenzene Chemical compound [O-][N+](=O)C1=CC=C(OCCCl)C=C1 OBCFOPGCTNULTG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VBICKXHEKHSIBG-UHFFFAOYSA-N 1-monostearoylglycerol Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OCC(O)CO VBICKXHEKHSIBG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IIZPXYDJLKNOIY-JXPKJXOSSA-N 1-palmitoyl-2-arachidonoyl-sn-glycero-3-phosphocholine Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC[C@H](COP([O-])(=O)OCC[N+](C)(C)C)OC(=O)CCC\C=C/C\C=C/C\C=C/C\C=C/CCCCC IIZPXYDJLKNOIY-JXPKJXOSSA-N 0.000 description 2
- NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 2-[2,4-di(pentan-2-yl)phenoxy]acetyl chloride Chemical compound CCCC(C)C1=CC=C(OCC(Cl)=O)C(C(C)CCC)=C1 NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000000872 2-diethylaminoethoxy group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])N(C([H])([H])C([H])([H])[H])C([H])([H])C([H])([H])O* 0.000 description 2
- IZHVBANLECCAGF-UHFFFAOYSA-N 2-hydroxy-3-(octadecanoyloxy)propyl octadecanoate Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OCC(O)COC(=O)CCCCCCCCCCCCCCCCC IZHVBANLECCAGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000003477 4 aminobutyric acid receptor stimulating agent Substances 0.000 description 2
- GVCLNACSYKYUHP-UHFFFAOYSA-N 4-amino-7-(2-hydroxyethoxymethyl)pyrrolo[2,3-d]pyrimidine-5-carbothioamide Chemical compound C1=NC(N)=C2C(C(=S)N)=CN(COCCO)C2=N1 GVCLNACSYKYUHP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZHVPSFPOEYSEBP-UHFFFAOYSA-N 4-oxo-n-[4-(2-piperidin-2-ylethoxy)phenyl]-1,5,6,7-tetrahydroindole-3-carboxamide Chemical compound C=1NC=2CCCC(=O)C=2C=1C(=O)NC(C=C1)=CC=C1OCCC1CCCCN1 ZHVPSFPOEYSEBP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical compound [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000007848 Alcoholism Diseases 0.000 description 2
- NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N Ammonia chloride Chemical compound [NH4+].[Cl-] NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N Ascorbic acid Chemical compound OC[C@H](O)[C@H]1OC(=O)C(O)=C1O CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N 0.000 description 2
- 241000416162 Astragalus gummifer Species 0.000 description 2
- IYHHRZBKXXKDDY-UHFFFAOYSA-N BI-605906 Chemical compound N=1C=2SC(C(N)=O)=C(N)C=2C(C(F)(F)CC)=CC=1N1CCC(S(C)(=O)=O)CC1 IYHHRZBKXXKDDY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102000004506 Blood Proteins Human genes 0.000 description 2
- 108010017384 Blood Proteins Proteins 0.000 description 2
- COVZYZSDYWQREU-UHFFFAOYSA-N Busulfan Chemical compound CS(=O)(=O)OCCCCOS(C)(=O)=O COVZYZSDYWQREU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N Furan Chemical compound C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 2
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 2
- 235000019483 Peanut oil Nutrition 0.000 description 2
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 2
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 2
- YTPLMLYBLZKORZ-UHFFFAOYSA-N Thiophene Chemical compound C=1C=CSC=1 YTPLMLYBLZKORZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920001615 Tragacanth Polymers 0.000 description 2
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XSQUKJJJFZCRTK-UHFFFAOYSA-N Urea Chemical compound NC(N)=O XSQUKJJJFZCRTK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 2
- 230000006978 adaptation Effects 0.000 description 2
- 229920000180 alkyd Polymers 0.000 description 2
- 230000001430 anti-depressive effect Effects 0.000 description 2
- 239000002249 anxiolytic agent Substances 0.000 description 2
- 230000000949 anxiolytic effect Effects 0.000 description 2
- 238000000376 autoradiography Methods 0.000 description 2
- WGQKYBSKWIADBV-UHFFFAOYSA-N benzylamine Chemical compound NCC1=CC=CC=C1 WGQKYBSKWIADBV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000008499 blood brain barrier function Effects 0.000 description 2
- 210000001218 blood-brain barrier Anatomy 0.000 description 2
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 2
- 235000014121 butter Nutrition 0.000 description 2
- FJDQFPXHSGXQBY-UHFFFAOYSA-L caesium carbonate Chemical compound [Cs+].[Cs+].[O-]C([O-])=O FJDQFPXHSGXQBY-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 229910000024 caesium carbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- 229910000019 calcium carbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000010216 calcium carbonate Nutrition 0.000 description 2
- 239000001506 calcium phosphate Substances 0.000 description 2
- 229910000389 calcium phosphate Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000011010 calcium phosphates Nutrition 0.000 description 2
- 239000013553 cell monolayer Substances 0.000 description 2
- 239000003240 coconut oil Substances 0.000 description 2
- 235000019864 coconut oil Nutrition 0.000 description 2
- 229940125797 compound 12 Drugs 0.000 description 2
- 229940125758 compound 15 Drugs 0.000 description 2
- 229940125898 compound 5 Drugs 0.000 description 2
- 125000004186 cyclopropylmethyl group Chemical group [H]C([H])(*)C1([H])C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 2
- 235000005911 diet Nutrition 0.000 description 2
- 230000037213 diet Effects 0.000 description 2
- ZUOUZKKEUPVFJK-UHFFFAOYSA-N diphenyl Chemical compound C1=CC=CC=C1C1=CC=CC=C1 ZUOUZKKEUPVFJK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 2
- 206010013663 drug dependence Diseases 0.000 description 2
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 2
- 235000013305 food Nutrition 0.000 description 2
- 230000006870 function Effects 0.000 description 2
- 239000007903 gelatin capsule Substances 0.000 description 2
- BXWNKGSJHAJOGX-UHFFFAOYSA-N hexadecan-1-ol Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCO BXWNKGSJHAJOGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FBPFZTCFMRRESA-UHFFFAOYSA-N hexane-1,2,3,4,5,6-hexol Chemical compound OCC(O)C(O)C(O)C(O)CO FBPFZTCFMRRESA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000002430 hydrocarbons Chemical group 0.000 description 2
- 238000003384 imaging method Methods 0.000 description 2
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 2
- 238000011534 incubation Methods 0.000 description 2
- KMAKOBLIOCQGJP-UHFFFAOYSA-N indole-3-carboxylic acid Chemical compound C1=CC=C2C(C(=O)O)=CNC2=C1 KMAKOBLIOCQGJP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 2
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 2
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 2
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 2
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 2
- 239000011630 iodine Substances 0.000 description 2
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 2
- 125000000959 isobutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 239000000787 lecithin Substances 0.000 description 2
- 235000010445 lecithin Nutrition 0.000 description 2
- 229940067606 lecithin Drugs 0.000 description 2
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 2
- 239000007937 lozenge Substances 0.000 description 2
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 description 2
- JLKRJHPQNYVSGM-UHFFFAOYSA-N methyl-(4-nitro-benzyl)-amine Chemical compound CNCC1=CC=C([N+]([O-])=O)C=C1 JLKRJHPQNYVSGM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000001788 mono and diglycerides of fatty acids Substances 0.000 description 2
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical class CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XDLSPNLUQUVGHV-UHFFFAOYSA-N n-[3-(methylaminomethyl)phenyl]-4-oxo-1,5,6,7-tetrahydroindole-3-carboxamide Chemical compound CNCC1=CC=CC(NC(=O)C=2C=3C(=O)CCCC=3NC=2)=C1 XDLSPNLUQUVGHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XVSDTBIBMCVRIS-UHFFFAOYSA-N n-[4-(2-imidazol-1-ylethoxy)phenyl]-4-oxo-1,5,6,7-tetrahydroindole-3-carboxamide Chemical compound C=1NC=2CCCC(=O)C=2C=1C(=O)NC(C=C1)=CC=C1OCCN1C=CN=C1 XVSDTBIBMCVRIS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PTVRTBKISNMVFT-UHFFFAOYSA-N n-[4-[2-(benzylamino)ethoxy]pyridin-3-yl]-4-oxo-1,5,6,7-tetrahydroindole-3-carboxamide;hydrochloride Chemical compound Cl.C=1NC=2CCCC(=O)C=2C=1C(=O)NC1=CN=CC=C1OCCNCC1=CC=CC=C1 PTVRTBKISNMVFT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SQWNEHIJLURBNR-UHFFFAOYSA-N n-methyl-2-(4-nitrophenoxy)ethanamine Chemical compound CNCCOC1=CC=C([N+]([O-])=O)C=C1 SQWNEHIJLURBNR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000001624 naphthyl group Chemical group 0.000 description 2
- IOMMMLWIABWRKL-WUTDNEBXSA-N nazartinib Chemical compound C1N(C(=O)/C=C/CN(C)C)CCCC[C@H]1N1C2=C(Cl)C=CC=C2N=C1NC(=O)C1=CC=NC(C)=C1 IOMMMLWIABWRKL-WUTDNEBXSA-N 0.000 description 2
- 125000001971 neopentyl group Chemical group [H]C([*])([H])C(C([H])([H])[H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 230000004770 neurodegeneration Effects 0.000 description 2
- 208000015122 neurodegenerative disease Diseases 0.000 description 2
- LQNUZADURLCDLV-UHFFFAOYSA-N nitrobenzene Chemical compound [O-][N+](=O)C1=CC=CC=C1 LQNUZADURLCDLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000019906 panic disease Diseases 0.000 description 2
- 239000000312 peanut oil Substances 0.000 description 2
- 230000035699 permeability Effects 0.000 description 2
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 2
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000011181 potassium carbonates Nutrition 0.000 description 2
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 2
- QELSKZZBTMNZEB-UHFFFAOYSA-N propylparaben Chemical compound CCCOC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 QELSKZZBTMNZEB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 description 2
- 238000000159 protein binding assay Methods 0.000 description 2
- 230000002285 radioactive effect Effects 0.000 description 2
- 238000001525 receptor binding assay Methods 0.000 description 2
- 229940076279 serotonin Drugs 0.000 description 2
- 230000019491 signal transduction Effects 0.000 description 2
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 2
- 239000001593 sorbitan monooleate Substances 0.000 description 2
- 235000011069 sorbitan monooleate Nutrition 0.000 description 2
- 229940035049 sorbitan monooleate Drugs 0.000 description 2
- 230000009870 specific binding Effects 0.000 description 2
- 230000003595 spectral effect Effects 0.000 description 2
- 208000011117 substance-related disease Diseases 0.000 description 2
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 2
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- CXWXQJXEFPUFDZ-UHFFFAOYSA-N tetralin Chemical compound C1=CC=C2CCCCC2=C1 CXWXQJXEFPUFDZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N thionyl chloride Chemical compound ClS(Cl)=O FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 2
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 2
- 235000010487 tragacanth Nutrition 0.000 description 2
- 239000000196 tragacanth Substances 0.000 description 2
- 229940116362 tragacanth Drugs 0.000 description 2
- QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H tricalcium bis(phosphate) Chemical compound [Ca+2].[Ca+2].[Ca+2].[O-]P([O-])([O-])=O.[O-]P([O-])([O-])=O QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H 0.000 description 2
- ASGMFNBUXDJWJJ-JLCFBVMHSA-N (1R,3R)-3-[[3-bromo-1-[4-(5-methyl-1,3,4-thiadiazol-2-yl)phenyl]pyrazolo[3,4-d]pyrimidin-6-yl]amino]-N,1-dimethylcyclopentane-1-carboxamide Chemical compound BrC1=NN(C2=NC(=NC=C21)N[C@H]1C[C@@](CC1)(C(=O)NC)C)C1=CC=C(C=C1)C=1SC(=NN=1)C ASGMFNBUXDJWJJ-JLCFBVMHSA-N 0.000 description 1
- UAOUIVVJBYDFKD-XKCDOFEDSA-N (1R,9R,10S,11R,12R,15S,18S,21R)-10,11,21-trihydroxy-8,8-dimethyl-14-methylidene-4-(prop-2-enylamino)-20-oxa-5-thia-3-azahexacyclo[9.7.2.112,15.01,9.02,6.012,18]henicosa-2(6),3-dien-13-one Chemical compound C([C@@H]1[C@@H](O)[C@@]23C(C1=C)=O)C[C@H]2[C@]12C(N=C(NCC=C)S4)=C4CC(C)(C)[C@H]1[C@H](O)[C@]3(O)OC2 UAOUIVVJBYDFKD-XKCDOFEDSA-N 0.000 description 1
- AOSZTAHDEDLTLQ-AZKQZHLXSA-N (1S,2S,4R,8S,9S,11S,12R,13S,19S)-6-[(3-chlorophenyl)methyl]-12,19-difluoro-11-hydroxy-8-(2-hydroxyacetyl)-9,13-dimethyl-6-azapentacyclo[10.8.0.02,9.04,8.013,18]icosa-14,17-dien-16-one Chemical compound C([C@@H]1C[C@H]2[C@H]3[C@]([C@]4(C=CC(=O)C=C4[C@@H](F)C3)C)(F)[C@@H](O)C[C@@]2([C@@]1(C1)C(=O)CO)C)N1CC1=CC=CC(Cl)=C1 AOSZTAHDEDLTLQ-AZKQZHLXSA-N 0.000 description 1
- ABJSOROVZZKJGI-OCYUSGCXSA-N (1r,2r,4r)-2-(4-bromophenyl)-n-[(4-chlorophenyl)-(2-fluoropyridin-4-yl)methyl]-4-morpholin-4-ylcyclohexane-1-carboxamide Chemical compound C1=NC(F)=CC(C(NC(=O)[C@H]2[C@@H](C[C@@H](CC2)N2CCOCC2)C=2C=CC(Br)=CC=2)C=2C=CC(Cl)=CC=2)=C1 ABJSOROVZZKJGI-OCYUSGCXSA-N 0.000 description 1
- GCTFTMWXZFLTRR-GFCCVEGCSA-N (2r)-2-amino-n-[3-(difluoromethoxy)-4-(1,3-oxazol-5-yl)phenyl]-4-methylpentanamide Chemical compound FC(F)OC1=CC(NC(=O)[C@H](N)CC(C)C)=CC=C1C1=CN=CO1 GCTFTMWXZFLTRR-GFCCVEGCSA-N 0.000 description 1
- IUSARDYWEPUTPN-OZBXUNDUSA-N (2r)-n-[(2s,3r)-4-[[(4s)-6-(2,2-dimethylpropyl)spiro[3,4-dihydropyrano[2,3-b]pyridine-2,1'-cyclobutane]-4-yl]amino]-3-hydroxy-1-[3-(1,3-thiazol-2-yl)phenyl]butan-2-yl]-2-methoxypropanamide Chemical compound C([C@H](NC(=O)[C@@H](C)OC)[C@H](O)CN[C@@H]1C2=CC(CC(C)(C)C)=CN=C2OC2(CCC2)C1)C(C=1)=CC=CC=1C1=NC=CS1 IUSARDYWEPUTPN-OZBXUNDUSA-N 0.000 description 1
- YJLIKUSWRSEPSM-WGQQHEPDSA-N (2r,3r,4s,5r)-2-[6-amino-8-[(4-phenylphenyl)methylamino]purin-9-yl]-5-(hydroxymethyl)oxolane-3,4-diol Chemical compound C=1C=C(C=2C=CC=CC=2)C=CC=1CNC1=NC=2C(N)=NC=NC=2N1[C@@H]1O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@H]1O YJLIKUSWRSEPSM-WGQQHEPDSA-N 0.000 description 1
- LNAZSHAWQACDHT-XIYTZBAFSA-N (2r,3r,4s,5r,6s)-4,5-dimethoxy-2-(methoxymethyl)-3-[(2s,3r,4s,5r,6r)-3,4,5-trimethoxy-6-(methoxymethyl)oxan-2-yl]oxy-6-[(2r,3r,4s,5r,6r)-4,5,6-trimethoxy-2-(methoxymethyl)oxan-3-yl]oxyoxane Chemical compound CO[C@@H]1[C@@H](OC)[C@H](OC)[C@@H](COC)O[C@H]1O[C@H]1[C@H](OC)[C@@H](OC)[C@H](O[C@H]2[C@@H]([C@@H](OC)[C@H](OC)O[C@@H]2COC)OC)O[C@@H]1COC LNAZSHAWQACDHT-XIYTZBAFSA-N 0.000 description 1
- VIJSPAIQWVPKQZ-BLECARSGSA-N (2s)-2-[[(2s)-2-[[(2s)-2-[[(2s)-2-[[(2s)-2-[[(2s)-2-acetamido-5-(diaminomethylideneamino)pentanoyl]amino]-4-methylpentanoyl]amino]-4,4-dimethylpentanoyl]amino]-4-methylpentanoyl]amino]propanoyl]amino]-5-(diaminomethylideneamino)pentanoic acid Chemical compound NC(=N)NCCC[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CC(C)(C)C)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CCCNC(N)=N)NC(C)=O VIJSPAIQWVPKQZ-BLECARSGSA-N 0.000 description 1
- ITOFPJRDSCGOSA-KZLRUDJFSA-N (2s)-2-[[(4r)-4-[(3r,5r,8r,9s,10s,13r,14s,17r)-3-hydroxy-10,13-dimethyl-2,3,4,5,6,7,8,9,11,12,14,15,16,17-tetradecahydro-1h-cyclopenta[a]phenanthren-17-yl]pentanoyl]amino]-3-(1h-indol-3-yl)propanoic acid Chemical compound C([C@H]1CC2)[C@H](O)CC[C@]1(C)[C@@H](CC[C@]13C)[C@@H]2[C@@H]3CC[C@@H]1[C@H](C)CCC(=O)N[C@H](C(O)=O)CC1=CNC2=CC=CC=C12 ITOFPJRDSCGOSA-KZLRUDJFSA-N 0.000 description 1
- WWTBZEKOSBFBEM-SPWPXUSOSA-N (2s)-2-[[2-benzyl-3-[hydroxy-[(1r)-2-phenyl-1-(phenylmethoxycarbonylamino)ethyl]phosphoryl]propanoyl]amino]-3-(1h-indol-3-yl)propanoic acid Chemical compound N([C@@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C(=O)O)C(=O)C(CP(O)(=O)[C@H](CC=1C=CC=CC=1)NC(=O)OCC=1C=CC=CC=1)CC1=CC=CC=C1 WWTBZEKOSBFBEM-SPWPXUSOSA-N 0.000 description 1
- STBLNCCBQMHSRC-BATDWUPUSA-N (2s)-n-[(3s,4s)-5-acetyl-7-cyano-4-methyl-1-[(2-methylnaphthalen-1-yl)methyl]-2-oxo-3,4-dihydro-1,5-benzodiazepin-3-yl]-2-(methylamino)propanamide Chemical compound O=C1[C@@H](NC(=O)[C@H](C)NC)[C@H](C)N(C(C)=O)C2=CC(C#N)=CC=C2N1CC1=C(C)C=CC2=CC=CC=C12 STBLNCCBQMHSRC-BATDWUPUSA-N 0.000 description 1
- FNHHVPPSBFQMEL-KQHDFZBMSA-N (3S)-5-N-[(1S,5R)-3-hydroxy-6-bicyclo[3.1.0]hexanyl]-7-N,3-dimethyl-3-phenyl-2H-1-benzofuran-5,7-dicarboxamide Chemical compound CNC(=O)c1cc(cc2c1OC[C@@]2(C)c1ccccc1)C(=O)NC1[C@H]2CC(O)C[C@@H]12 FNHHVPPSBFQMEL-KQHDFZBMSA-N 0.000 description 1
- IWZSHWBGHQBIML-ZGGLMWTQSA-N (3S,8S,10R,13S,14S,17S)-17-isoquinolin-7-yl-N,N,10,13-tetramethyl-2,3,4,7,8,9,11,12,14,15,16,17-dodecahydro-1H-cyclopenta[a]phenanthren-3-amine Chemical compound CN(C)[C@H]1CC[C@]2(C)C3CC[C@@]4(C)[C@@H](CC[C@@H]4c4ccc5ccncc5c4)[C@@H]3CC=C2C1 IWZSHWBGHQBIML-ZGGLMWTQSA-N 0.000 description 1
- UDQTXCHQKHIQMH-KYGLGHNPSA-N (3ar,5s,6s,7r,7ar)-5-(difluoromethyl)-2-(ethylamino)-5,6,7,7a-tetrahydro-3ah-pyrano[3,2-d][1,3]thiazole-6,7-diol Chemical compound S1C(NCC)=N[C@H]2[C@@H]1O[C@H](C(F)F)[C@@H](O)[C@@H]2O UDQTXCHQKHIQMH-KYGLGHNPSA-N 0.000 description 1
- OOKAZRDERJMRCJ-KOUAFAAESA-N (3r)-7-[(1s,2s,4ar,6s,8s)-2,6-dimethyl-8-[(2s)-2-methylbutanoyl]oxy-1,2,4a,5,6,7,8,8a-octahydronaphthalen-1-yl]-3-hydroxy-5-oxoheptanoic acid Chemical compound C1=C[C@H](C)[C@H](CCC(=O)C[C@@H](O)CC(O)=O)C2[C@@H](OC(=O)[C@@H](C)CC)C[C@@H](C)C[C@@H]21 OOKAZRDERJMRCJ-KOUAFAAESA-N 0.000 description 1
- HUWSZNZAROKDRZ-RRLWZMAJSA-N (3r,4r)-3-azaniumyl-5-[[(2s,3r)-1-[(2s)-2,3-dicarboxypyrrolidin-1-yl]-3-methyl-1-oxopentan-2-yl]amino]-5-oxo-4-sulfanylpentane-1-sulfonate Chemical compound OS(=O)(=O)CC[C@@H](N)[C@@H](S)C(=O)N[C@@H]([C@H](C)CC)C(=O)N1CCC(C(O)=O)[C@H]1C(O)=O HUWSZNZAROKDRZ-RRLWZMAJSA-N 0.000 description 1
- MPDDTAJMJCESGV-CTUHWIOQSA-M (3r,5r)-7-[2-(4-fluorophenyl)-5-[methyl-[(1r)-1-phenylethyl]carbamoyl]-4-propan-2-ylpyrazol-3-yl]-3,5-dihydroxyheptanoate Chemical compound C1([C@@H](C)N(C)C(=O)C2=NN(C(CC[C@@H](O)C[C@@H](O)CC([O-])=O)=C2C(C)C)C=2C=CC(F)=CC=2)=CC=CC=C1 MPDDTAJMJCESGV-CTUHWIOQSA-M 0.000 description 1
- YQOLEILXOBUDMU-KRWDZBQOSA-N (4R)-5-[(6-bromo-3-methyl-2-pyrrolidin-1-ylquinoline-4-carbonyl)amino]-4-(2-chlorophenyl)pentanoic acid Chemical compound CC1=C(C2=C(C=CC(=C2)Br)N=C1N3CCCC3)C(=O)NC[C@H](CCC(=O)O)C4=CC=CC=C4Cl YQOLEILXOBUDMU-KRWDZBQOSA-N 0.000 description 1
- STPKWKPURVSAJF-LJEWAXOPSA-N (4r,5r)-5-[4-[[4-(1-aza-4-azoniabicyclo[2.2.2]octan-4-ylmethyl)phenyl]methoxy]phenyl]-3,3-dibutyl-7-(dimethylamino)-1,1-dioxo-4,5-dihydro-2h-1$l^{6}-benzothiepin-4-ol Chemical compound O[C@H]1C(CCCC)(CCCC)CS(=O)(=O)C2=CC=C(N(C)C)C=C2[C@H]1C(C=C1)=CC=C1OCC(C=C1)=CC=C1C[N+]1(CC2)CCN2CC1 STPKWKPURVSAJF-LJEWAXOPSA-N 0.000 description 1
- OIIOPWHTJZYKIL-PMACEKPBSA-N (5S)-5-[[[5-[2-chloro-3-[2-chloro-3-[6-methoxy-5-[[[(2S)-5-oxopyrrolidin-2-yl]methylamino]methyl]pyrazin-2-yl]phenyl]phenyl]-3-methoxypyrazin-2-yl]methylamino]methyl]pyrrolidin-2-one Chemical compound C1(=C(N=C(C2=C(C(C3=CC=CC(=C3Cl)C3=NC(OC)=C(N=C3)CNC[C@H]3NC(=O)CC3)=CC=C2)Cl)C=N1)OC)CNC[C@H]1NC(=O)CC1 OIIOPWHTJZYKIL-PMACEKPBSA-N 0.000 description 1
- IKQAWYHQIGCTCD-NSHDSACASA-N (6S)-6-methyl-N-[4-(methylaminomethyl)phenyl]-4-oxo-1,5,6,7-tetrahydroindole-3-carboxamide Chemical compound C1=CC(CNC)=CC=C1NC(=O)C1=CNC2=C1C(=O)C[C@@H](C)C2 IKQAWYHQIGCTCD-NSHDSACASA-N 0.000 description 1
- 125000006833 (C1-C5) alkylene group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004191 (C1-C6) alkoxy group Chemical group 0.000 description 1
- WRIDQFICGBMAFQ-UHFFFAOYSA-N (E)-8-Octadecenoic acid Natural products CCCCCCCCCC=CCCCCCCC(O)=O WRIDQFICGBMAFQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DEVSOMFAQLZNKR-RJRFIUFISA-N (z)-3-[3-[3,5-bis(trifluoromethyl)phenyl]-1,2,4-triazol-1-yl]-n'-pyrazin-2-ylprop-2-enehydrazide Chemical compound FC(F)(F)C1=CC(C(F)(F)F)=CC(C2=NN(\C=C/C(=O)NNC=3N=CC=NC=3)C=N2)=C1 DEVSOMFAQLZNKR-RJRFIUFISA-N 0.000 description 1
- KKHFRAFPESRGGD-UHFFFAOYSA-N 1,3-dimethyl-7-[3-(n-methylanilino)propyl]purine-2,6-dione Chemical compound C1=NC=2N(C)C(=O)N(C)C(=O)C=2N1CCCN(C)C1=CC=CC=C1 KKHFRAFPESRGGD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KQZLRWGGWXJPOS-NLFPWZOASA-N 1-[(1R)-1-(2,4-dichlorophenyl)ethyl]-6-[(4S,5R)-4-[(2S)-2-(hydroxymethyl)pyrrolidin-1-yl]-5-methylcyclohexen-1-yl]pyrazolo[3,4-b]pyrazine-3-carbonitrile Chemical compound ClC1=C(C=CC(=C1)Cl)[C@@H](C)N1N=C(C=2C1=NC(=CN=2)C1=CC[C@@H]([C@@H](C1)C)N1[C@@H](CCC1)CO)C#N KQZLRWGGWXJPOS-NLFPWZOASA-N 0.000 description 1
- WZZBNLYBHUDSHF-DHLKQENFSA-N 1-[(3s,4s)-4-[8-(2-chloro-4-pyrimidin-2-yloxyphenyl)-7-fluoro-2-methylimidazo[4,5-c]quinolin-1-yl]-3-fluoropiperidin-1-yl]-2-hydroxyethanone Chemical compound CC1=NC2=CN=C3C=C(F)C(C=4C(=CC(OC=5N=CC=CN=5)=CC=4)Cl)=CC3=C2N1[C@H]1CCN(C(=O)CO)C[C@@H]1F WZZBNLYBHUDSHF-DHLKQENFSA-N 0.000 description 1
- ONBQEOIKXPHGMB-VBSBHUPXSA-N 1-[2-[(2s,3r,4s,5r)-3,4-dihydroxy-5-(hydroxymethyl)oxolan-2-yl]oxy-4,6-dihydroxyphenyl]-3-(4-hydroxyphenyl)propan-1-one Chemical compound O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1OC1=CC(O)=CC(O)=C1C(=O)CCC1=CC=C(O)C=C1 ONBQEOIKXPHGMB-VBSBHUPXSA-N 0.000 description 1
- UNILWMWFPHPYOR-KXEYIPSPSA-M 1-[6-[2-[3-[3-[3-[2-[2-[3-[[2-[2-[[(2r)-1-[[2-[[(2r)-1-[3-[2-[2-[3-[[2-(2-amino-2-oxoethoxy)acetyl]amino]propoxy]ethoxy]ethoxy]propylamino]-3-hydroxy-1-oxopropan-2-yl]amino]-2-oxoethyl]amino]-3-[(2r)-2,3-di(hexadecanoyloxy)propyl]sulfanyl-1-oxopropan-2-yl Chemical compound O=C1C(SCCC(=O)NCCCOCCOCCOCCCNC(=O)COCC(=O)N[C@@H](CSC[C@@H](COC(=O)CCCCCCCCCCCCCCC)OC(=O)CCCCCCCCCCCCCCC)C(=O)NCC(=O)N[C@H](CO)C(=O)NCCCOCCOCCOCCCNC(=O)COCC(N)=O)CC(=O)N1CCNC(=O)CCCCCN\1C2=CC=C(S([O-])(=O)=O)C=C2CC/1=C/C=C/C=C/C1=[N+](CC)C2=CC=C(S([O-])(=O)=O)C=C2C1 UNILWMWFPHPYOR-KXEYIPSPSA-M 0.000 description 1
- QXOGPTXQGKQSJT-UHFFFAOYSA-N 1-amino-4-[4-(3,4-dimethylphenyl)sulfanylanilino]-9,10-dioxoanthracene-2-sulfonic acid Chemical compound Cc1ccc(Sc2ccc(Nc3cc(c(N)c4C(=O)c5ccccc5C(=O)c34)S(O)(=O)=O)cc2)cc1C QXOGPTXQGKQSJT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IXPNQXFRVYWDDI-UHFFFAOYSA-N 1-methyl-2,4-dioxo-1,3-diazinane-5-carboximidamide Chemical compound CN1CC(C(N)=N)C(=O)NC1=O IXPNQXFRVYWDDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JWAWEQBUZOGIBZ-UHFFFAOYSA-N 1-methyltriazole Chemical compound CN1C=CN=N1 JWAWEQBUZOGIBZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004343 1-phenylethyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- HYZJCKYKOHLVJF-UHFFFAOYSA-N 1H-benzimidazole Chemical group C1=CC=C2NC=NC2=C1 HYZJCKYKOHLVJF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MZIIVNFJIBTZPY-UHFFFAOYSA-N 2,2,2-trifluoro-n-(methylaminomethyl)-n-phenylacetamide Chemical compound CNCN(C(=O)C(F)(F)F)C1=CC=CC=C1 MZIIVNFJIBTZPY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OOGSLAJYKJFONI-UHFFFAOYSA-N 2,2,2-trifluoro-n-methyl-n-[(4-nitrophenyl)methyl]acetamide Chemical compound FC(F)(F)C(=O)N(C)CC1=CC=C([N+]([O-])=O)C=C1 OOGSLAJYKJFONI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YVFPYSRYKKMQNQ-UHFFFAOYSA-N 2,2,2-trifluoro-n-methyl-n-[2-(4-nitrophenoxy)ethyl]acetamide Chemical compound FC(F)(F)C(=O)N(C)CCOC1=CC=C([N+]([O-])=O)C=C1 YVFPYSRYKKMQNQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SFISUYIXIOPHTB-UHFFFAOYSA-N 2,3,3a,4,5,6-hexahydro-1H-indole-3-carboxamide Chemical compound C1CCC2C(C(=O)N)CNC2=C1 SFISUYIXIOPHTB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WGFNXGPBPIJYLI-UHFFFAOYSA-N 2,6-difluoro-3-[(3-fluorophenyl)sulfonylamino]-n-(3-methoxy-1h-pyrazolo[3,4-b]pyridin-5-yl)benzamide Chemical compound C1=C2C(OC)=NNC2=NC=C1NC(=O)C(C=1F)=C(F)C=CC=1NS(=O)(=O)C1=CC=CC(F)=C1 WGFNXGPBPIJYLI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FQMZXMVHHKXGTM-UHFFFAOYSA-N 2-(1-adamantyl)-n-[2-[2-(2-hydroxyethylamino)ethylamino]quinolin-5-yl]acetamide Chemical compound C1C(C2)CC(C3)CC2CC13CC(=O)NC1=CC=CC2=NC(NCCNCCO)=CC=C21 FQMZXMVHHKXGTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VCUXVXLUOHDHKK-UHFFFAOYSA-N 2-(2-aminopyrimidin-4-yl)-4-(2-chloro-4-methoxyphenyl)-1,3-thiazole-5-carboxamide Chemical compound ClC1=CC(OC)=CC=C1C1=C(C(N)=O)SC(C=2N=C(N)N=CC=2)=N1 VCUXVXLUOHDHKK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QEBYEVQKHRUYPE-UHFFFAOYSA-N 2-(2-chlorophenyl)-5-[(1-methylpyrazol-3-yl)methyl]-4-[[methyl(pyridin-3-ylmethyl)amino]methyl]-1h-pyrazolo[4,3-c]pyridine-3,6-dione Chemical compound C1=CN(C)N=C1CN1C(=O)C=C2NN(C=3C(=CC=CC=3)Cl)C(=O)C2=C1CN(C)CC1=CC=CN=C1 QEBYEVQKHRUYPE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FPZWZCWUIYYYBU-UHFFFAOYSA-N 2-(2-ethoxyethoxy)ethyl acetate Chemical group CCOCCOCCOC(C)=O FPZWZCWUIYYYBU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BHUGZIJOVAVBOQ-UHFFFAOYSA-N 2-(propylazaniumyl)acetate Chemical compound CCCNCC(O)=O BHUGZIJOVAVBOQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PYRKKGOKRMZEIT-UHFFFAOYSA-N 2-[6-(2-cyclopropylethoxy)-9-(2-hydroxy-2-methylpropyl)-1h-phenanthro[9,10-d]imidazol-2-yl]-5-fluorobenzene-1,3-dicarbonitrile Chemical compound C1=C2C3=CC(CC(C)(O)C)=CC=C3C=3NC(C=4C(=CC(F)=CC=4C#N)C#N)=NC=3C2=CC=C1OCCC1CC1 PYRKKGOKRMZEIT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FMKGJQHNYMWDFJ-CVEARBPZSA-N 2-[[4-(2,2-difluoropropoxy)pyrimidin-5-yl]methylamino]-4-[[(1R,4S)-4-hydroxy-3,3-dimethylcyclohexyl]amino]pyrimidine-5-carbonitrile Chemical compound FC(COC1=NC=NC=C1CNC1=NC=C(C(=N1)N[C@H]1CC([C@H](CC1)O)(C)C)C#N)(C)F FMKGJQHNYMWDFJ-CVEARBPZSA-N 0.000 description 1
- PAYROHWFGZADBR-UHFFFAOYSA-N 2-[[4-amino-5-(5-iodo-4-methoxy-2-propan-2-ylphenoxy)pyrimidin-2-yl]amino]propane-1,3-diol Chemical compound C1=C(I)C(OC)=CC(C(C)C)=C1OC1=CN=C(NC(CO)CO)N=C1N PAYROHWFGZADBR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VVCMGAUPZIKYTH-VGHSCWAPSA-N 2-acetyloxybenzoic acid;[(2s,3r)-4-(dimethylamino)-3-methyl-1,2-diphenylbutan-2-yl] propanoate;1,3,7-trimethylpurine-2,6-dione Chemical compound CC(=O)OC1=CC=CC=C1C(O)=O.CN1C(=O)N(C)C(=O)C2=C1N=CN2C.C([C@](OC(=O)CC)([C@H](C)CN(C)C)C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 VVCMGAUPZIKYTH-VGHSCWAPSA-N 0.000 description 1
- QKNYBSVHEMOAJP-UHFFFAOYSA-N 2-amino-2-(hydroxymethyl)propane-1,3-diol;hydron;chloride Chemical compound Cl.OCC(N)(CO)CO QKNYBSVHEMOAJP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YSUIQYOGTINQIN-UZFYAQMZSA-N 2-amino-9-[(1S,6R,8R,9S,10R,15R,17R,18R)-8-(6-aminopurin-9-yl)-9,18-difluoro-3,12-dihydroxy-3,12-bis(sulfanylidene)-2,4,7,11,13,16-hexaoxa-3lambda5,12lambda5-diphosphatricyclo[13.2.1.06,10]octadecan-17-yl]-1H-purin-6-one Chemical compound NC1=NC2=C(N=CN2[C@@H]2O[C@@H]3COP(S)(=O)O[C@@H]4[C@@H](COP(S)(=O)O[C@@H]2[C@@H]3F)O[C@H]([C@H]4F)N2C=NC3=C2N=CN=C3N)C(=O)N1 YSUIQYOGTINQIN-UZFYAQMZSA-N 0.000 description 1
- TVTJUIAKQFIXCE-HUKYDQBMSA-N 2-amino-9-[(2R,3S,4S,5R)-4-fluoro-3-hydroxy-5-(hydroxymethyl)oxolan-2-yl]-7-prop-2-ynyl-1H-purine-6,8-dione Chemical compound NC=1NC(C=2N(C(N(C=2N=1)[C@@H]1O[C@@H]([C@H]([C@H]1O)F)CO)=O)CC#C)=O TVTJUIAKQFIXCE-HUKYDQBMSA-N 0.000 description 1
- SJIIMFTWFNLSKY-UHFFFAOYSA-N 2-chloroethoxy(trimethyl)silane Chemical compound C[Si](C)(C)OCCCl SJIIMFTWFNLSKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LGVUFXDDJVXLBW-UHFFFAOYSA-N 2-ethyl-4-oxo-6,7-dihydro-5h-1-benzofuran-3-carboxylic acid Chemical compound C1CCC(=O)C2=C1OC(CC)=C2C(O)=O LGVUFXDDJVXLBW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LFOIDLOIBZFWDO-UHFFFAOYSA-N 2-methoxy-6-[6-methoxy-4-[(3-phenylmethoxyphenyl)methoxy]-1-benzofuran-2-yl]imidazo[2,1-b][1,3,4]thiadiazole Chemical compound N1=C2SC(OC)=NN2C=C1C(OC1=CC(OC)=C2)=CC1=C2OCC(C=1)=CC=CC=1OCC1=CC=CC=C1 LFOIDLOIBZFWDO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004200 2-methoxyethyl group Chemical group [H]C([H])([H])OC([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- LQJBNNIYVWPHFW-UHFFFAOYSA-N 20:1omega9c fatty acid Natural products CCCCCCCCCCC=CCCCCCCCC(O)=O LQJBNNIYVWPHFW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DFRAKBCRUYUFNT-UHFFFAOYSA-N 3,8-dicyclohexyl-2,4,7,9-tetrahydro-[1,3]oxazino[5,6-h][1,3]benzoxazine Chemical compound C1CCCCC1N1CC(C=CC2=C3OCN(C2)C2CCCCC2)=C3OC1 DFRAKBCRUYUFNT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QBWKPGNFQQJGFY-QLFBSQMISA-N 3-[(1r)-1-[(2r,6s)-2,6-dimethylmorpholin-4-yl]ethyl]-n-[6-methyl-3-(1h-pyrazol-4-yl)imidazo[1,2-a]pyrazin-8-yl]-1,2-thiazol-5-amine Chemical compound N1([C@H](C)C2=NSC(NC=3C4=NC=C(N4C=C(C)N=3)C3=CNN=C3)=C2)C[C@H](C)O[C@H](C)C1 QBWKPGNFQQJGFY-QLFBSQMISA-N 0.000 description 1
- WFOVEDJTASPCIR-UHFFFAOYSA-N 3-[(4-methyl-5-pyridin-4-yl-1,2,4-triazol-3-yl)methylamino]-n-[[2-(trifluoromethyl)phenyl]methyl]benzamide Chemical compound N=1N=C(C=2C=CN=CC=2)N(C)C=1CNC(C=1)=CC=CC=1C(=O)NCC1=CC=CC=C1C(F)(F)F WFOVEDJTASPCIR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000005917 3-methylpentyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005925 3-methylpentyloxy group Chemical group 0.000 description 1
- 239000003483 4 aminobutyric acid A receptor stimulating agent Substances 0.000 description 1
- AFRDTKWHTKFULR-UHFFFAOYSA-N 4-(2-imidazol-1-ylethoxy)aniline Chemical compound C1=CC(N)=CC=C1OCCN1C=NC=C1 AFRDTKWHTKFULR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DLGZLIXYVSQGOX-UHFFFAOYSA-N 4-[8-[4-(4-tert-butylpiperazin-1-yl)anilino]-[1,2,4]triazolo[1,5-a]pyrazin-5-yl]furan-2-carboxamide Chemical compound C1CN(C(C)(C)C)CCN1C(C=C1)=CC=C1NC(C1=NC=NN11)=NC=C1C1=COC(C(N)=O)=C1 DLGZLIXYVSQGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WYFCZWSWFGJODV-MIANJLSGSA-N 4-[[(1s)-2-[(e)-3-[3-chloro-2-fluoro-6-(tetrazol-1-yl)phenyl]prop-2-enoyl]-5-(4-methyl-2-oxopiperazin-1-yl)-3,4-dihydro-1h-isoquinoline-1-carbonyl]amino]benzoic acid Chemical compound O=C1CN(C)CCN1C1=CC=CC2=C1CCN(C(=O)\C=C\C=1C(=CC=C(Cl)C=1F)N1N=NN=C1)[C@@H]2C(=O)NC1=CC=C(C(O)=O)C=C1 WYFCZWSWFGJODV-MIANJLSGSA-N 0.000 description 1
- MPMKMQHJHDHPBE-RUZDIDTESA-N 4-[[(2r)-1-(1-benzothiophene-3-carbonyl)-2-methylazetidine-2-carbonyl]-[(3-chlorophenyl)methyl]amino]butanoic acid Chemical compound O=C([C@@]1(N(CC1)C(=O)C=1C2=CC=CC=C2SC=1)C)N(CCCC(O)=O)CC1=CC=CC(Cl)=C1 MPMKMQHJHDHPBE-RUZDIDTESA-N 0.000 description 1
- GSDQYSSLIKJJOG-UHFFFAOYSA-N 4-chloro-2-(3-chloroanilino)benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=C(Cl)C=C1NC1=CC=CC(Cl)=C1 GSDQYSSLIKJJOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DQAZPZIYEOGZAF-UHFFFAOYSA-N 4-ethyl-n-[4-(3-ethynylanilino)-7-methoxyquinazolin-6-yl]piperazine-1-carboxamide Chemical compound C1CN(CC)CCN1C(=O)NC(C(=CC1=NC=N2)OC)=CC1=C2NC1=CC=CC(C#C)=C1 DQAZPZIYEOGZAF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004195 4-methylpiperazin-1-yl group Chemical group [H]C([H])([H])N1C([H])([H])C([H])([H])N(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- VOLRSQPSJGXRNJ-UHFFFAOYSA-N 4-nitrobenzyl bromide Chemical compound [O-][N+](=O)C1=CC=C(CBr)C=C1 VOLRSQPSJGXRNJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BTJIUGUIPKRLHP-UHFFFAOYSA-N 4-nitrophenol Chemical compound OC1=CC=C([N+]([O-])=O)C=C1 BTJIUGUIPKRLHP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JNEWLHFAGXPQBS-UHFFFAOYSA-N 4-oxo-1,5,6,7-tetrahydroindole-3-carboxamide hydrochloride Chemical compound Cl.O=C1C=2C(=CNC2CCC1)C(=O)N JNEWLHFAGXPQBS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XZWIVOIMEQOQCZ-UHFFFAOYSA-N 4-oxo-n-[2-[2-(thiophen-2-ylsulfonylamino)ethoxy]pyridin-3-yl]-1,5,6,7-tetrahydroindole-3-carboxamide Chemical compound C=1NC=2CCCC(=O)C=2C=1C(=O)NC1=CC=CN=C1OCCNS(=O)(=O)C1=CC=CS1 XZWIVOIMEQOQCZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BQPQIKZYYLOLMO-UHFFFAOYSA-N 4-oxo-n-[4-[(propan-2-ylamino)methyl]phenyl]-1,5,6,7-tetrahydroindole-3-carboxamide Chemical compound C1=CC(CNC(C)C)=CC=C1NC(=O)C1=CNC2=C1C(=O)CCC2 BQPQIKZYYLOLMO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AHJSYMQUTFJBPJ-UHFFFAOYSA-N 4-oxo-n-[4-[2-(thiophen-2-ylsulfonylamino)ethyl]phenyl]-1,5,6,7-tetrahydroindole-3-carboxamide Chemical compound C=1NC=2CCCC(=O)C=2C=1C(=O)NC(C=C1)=CC=C1CCNS(=O)(=O)C1=CC=CS1 AHJSYMQUTFJBPJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XKTKEXWTIRQVRC-UHFFFAOYSA-N 4-oxo-n-[4-[3-(2,2,2-trifluoroethylamino)propoxy]phenyl]-1,5,6,7-tetrahydroindole-3-carboxamide Chemical compound C1=CC(OCCCNCC(F)(F)F)=CC=C1NC(=O)C1=CNC2=C1C(=O)CCC2 XKTKEXWTIRQVRC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AYPUZDWORPIUHQ-UHFFFAOYSA-N 4-oxo-n-[4-[3-(2-phenylpropan-2-ylamino)propoxy]phenyl]-5,6,7,8-tetrahydro-1h-cyclohepta[b]pyrrole-3-carboxamide Chemical compound C=1C=C(NC(=O)C=2C=3C(=O)CCCCC=3NC=2)C=CC=1OCCCNC(C)(C)C1=CC=CC=C1 AYPUZDWORPIUHQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HTMGQIXFZMZZKD-UHFFFAOYSA-N 5,6,7,8-tetrahydroisoquinoline Chemical compound N1=CC=C2CCCCC2=C1 HTMGQIXFZMZZKD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VKLKXFOZNHEBSW-UHFFFAOYSA-N 5-[[3-[(4-morpholin-4-ylbenzoyl)amino]phenyl]methoxy]pyridine-3-carboxamide Chemical compound O1CCN(CC1)C1=CC=C(C(=O)NC=2C=C(COC=3C=NC=C(C(=O)N)C=3)C=CC=2)C=C1 VKLKXFOZNHEBSW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XFJBGINZIMNZBW-CRAIPNDOSA-N 5-chloro-2-[4-[(1r,2s)-2-[2-(5-methylsulfonylpyridin-2-yl)oxyethyl]cyclopropyl]piperidin-1-yl]pyrimidine Chemical compound N1=CC(S(=O)(=O)C)=CC=C1OCC[C@H]1[C@@H](C2CCN(CC2)C=2N=CC(Cl)=CN=2)C1 XFJBGINZIMNZBW-CRAIPNDOSA-N 0.000 description 1
- 102000040125 5-hydroxytryptamine receptor family Human genes 0.000 description 1
- 108091032151 5-hydroxytryptamine receptor family Proteins 0.000 description 1
- IJRKLHTZAIFUTB-UHFFFAOYSA-N 5-nitro-2-(2-phenylethylamino)benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC([N+]([O-])=O)=CC=C1NCCC1=CC=CC=C1 IJRKLHTZAIFUTB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IADMQABXGAXDPF-UHFFFAOYSA-N 5h-pyrimido[5,4-b]indole Chemical class N1=CN=C2C3=CC=CC=C3NC2=C1 IADMQABXGAXDPF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RSIWALKZYXPAGW-NSHDSACASA-N 6-(3-fluorophenyl)-3-methyl-7-[(1s)-1-(7h-purin-6-ylamino)ethyl]-[1,3]thiazolo[3,2-a]pyrimidin-5-one Chemical compound C=1([C@@H](NC=2C=3N=CNC=3N=CN=2)C)N=C2SC=C(C)N2C(=O)C=1C1=CC=CC(F)=C1 RSIWALKZYXPAGW-NSHDSACASA-N 0.000 description 1
- GDUANFXPOZTYKS-UHFFFAOYSA-N 6-bromo-8-[(2,6-difluoro-4-methoxybenzoyl)amino]-4-oxochromene-2-carboxylic acid Chemical compound FC1=CC(OC)=CC(F)=C1C(=O)NC1=CC(Br)=CC2=C1OC(C(O)=O)=CC2=O GDUANFXPOZTYKS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- STIIISCCHVABMX-UHFFFAOYSA-N 6-methyl-n-[3-(methylaminomethyl)phenyl]-4-oxo-1,5,6,7-tetrahydroindole-3-carboxamide Chemical compound CNCC1=CC=CC(NC(=O)C=2C=3C(=O)CC(C)CC=3NC=2)=C1 STIIISCCHVABMX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GLSZWFJGSRONAK-UHFFFAOYSA-N 6-n-(3-imidazol-1-ylpropyl)pyridine-2,6-diamine Chemical compound NC1=CC=CC(NCCCN2C=NC=C2)=N1 GLSZWFJGSRONAK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FOOSOMFTVJALBG-UHFFFAOYSA-N 6-n-ethylpyridine-2,6-diamine Chemical compound CCNC1=CC=CC(N)=N1 FOOSOMFTVJALBG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NJIAKNWTIVDSDA-FQEVSTJZSA-N 7-[4-(1-methylsulfonylpiperidin-4-yl)phenyl]-n-[[(2s)-morpholin-2-yl]methyl]pyrido[3,4-b]pyrazin-5-amine Chemical compound C1CN(S(=O)(=O)C)CCC1C1=CC=C(C=2N=C(NC[C@H]3OCCNC3)C3=NC=CN=C3C=2)C=C1 NJIAKNWTIVDSDA-FQEVSTJZSA-N 0.000 description 1
- XASOHFCUIQARJT-UHFFFAOYSA-N 8-methoxy-6-[7-(2-morpholin-4-ylethoxy)imidazo[1,2-a]pyridin-3-yl]-2-(2,2,2-trifluoroethyl)-3,4-dihydroisoquinolin-1-one Chemical compound C(N1C(=O)C2=C(OC)C=C(C=3N4C(=NC=3)C=C(C=C4)OCCN3CCOCC3)C=C2CC1)C(F)(F)F XASOHFCUIQARJT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IRBAWVGZNJIROV-SFHVURJKSA-N 9-(2-cyclopropylethynyl)-2-[[(2s)-1,4-dioxan-2-yl]methoxy]-6,7-dihydropyrimido[6,1-a]isoquinolin-4-one Chemical compound C1=C2C3=CC=C(C#CC4CC4)C=C3CCN2C(=O)N=C1OC[C@@H]1COCCO1 IRBAWVGZNJIROV-SFHVURJKSA-N 0.000 description 1
- QSBYPNXLFMSGKH-UHFFFAOYSA-N 9-Heptadecensaeure Natural products CCCCCCCC=CCCCCCCCC(O)=O QSBYPNXLFMSGKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000030507 AIDS Diseases 0.000 description 1
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 102000009027 Albumins Human genes 0.000 description 1
- 108010088751 Albumins Proteins 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 1
- 239000005995 Aluminium silicate Substances 0.000 description 1
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O Ammonium Chemical compound [NH4+] QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O 0.000 description 1
- USFZMSVCRYTOJT-UHFFFAOYSA-N Ammonium acetate Chemical compound N.CC(O)=O USFZMSVCRYTOJT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000005695 Ammonium acetate Substances 0.000 description 1
- 206010003591 Ataxia Diseases 0.000 description 1
- JQUCWIWWWKZNCS-LESHARBVSA-N C(C1=CC=CC=C1)(=O)NC=1SC[C@H]2[C@@](N1)(CO[C@H](C2)C)C=2SC=C(N2)NC(=O)C2=NC=C(C=C2)OC(F)F Chemical compound C(C1=CC=CC=C1)(=O)NC=1SC[C@H]2[C@@](N1)(CO[C@H](C2)C)C=2SC=C(N2)NC(=O)C2=NC=C(C=C2)OC(F)F JQUCWIWWWKZNCS-LESHARBVSA-N 0.000 description 1
- ISMDILRWKSYCOD-GNKBHMEESA-N C(C1=CC=CC=C1)[C@@H]1NC(OCCCCCCCCCCCNC([C@@H](NC(C[C@@H]1O)=O)C(C)C)=O)=O Chemical compound C(C1=CC=CC=C1)[C@@H]1NC(OCCCCCCCCCCCNC([C@@H](NC(C[C@@H]1O)=O)C(C)C)=O)=O ISMDILRWKSYCOD-GNKBHMEESA-N 0.000 description 1
- BGGALFIXXQOTPY-NRFANRHFSA-N C1(=C(C2=C(C=C1)N(C(C#N)=C2)C[C@@H](N1CCN(CC1)S(=O)(=O)C)C)C)CN1CCC(CC1)NC1=NC(=NC2=C1C=C(S2)CC(F)(F)F)NC Chemical compound C1(=C(C2=C(C=C1)N(C(C#N)=C2)C[C@@H](N1CCN(CC1)S(=O)(=O)C)C)C)CN1CCC(CC1)NC1=NC(=NC2=C1C=C(S2)CC(F)(F)F)NC BGGALFIXXQOTPY-NRFANRHFSA-N 0.000 description 1
- KCBAMQOKOLXLOX-BSZYMOERSA-N CC1=C(SC=N1)C2=CC=C(C=C2)[C@H](C)NC(=O)[C@@H]3C[C@H](CN3C(=O)[C@H](C(C)(C)C)NC(=O)CCCCCCCCCCNCCCONC(=O)C4=C(C(=C(C=C4)F)F)NC5=C(C=C(C=C5)I)F)O Chemical compound CC1=C(SC=N1)C2=CC=C(C=C2)[C@H](C)NC(=O)[C@@H]3C[C@H](CN3C(=O)[C@H](C(C)(C)C)NC(=O)CCCCCCCCCCNCCCONC(=O)C4=C(C(=C(C=C4)F)F)NC5=C(C=C(C=C5)I)F)O KCBAMQOKOLXLOX-BSZYMOERSA-N 0.000 description 1
- UHNRLQRZRNKOKU-UHFFFAOYSA-N CCN(CC1=NC2=C(N1)C1=CC=C(C=C1N=C2N)C1=NNC=C1)C(C)=O Chemical compound CCN(CC1=NC2=C(N1)C1=CC=C(C=C1N=C2N)C1=NNC=C1)C(C)=O UHNRLQRZRNKOKU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BQXUPNKLZNSUMC-YUQWMIPFSA-N CCN(CCCCCOCC(=O)N[C@H](C(=O)N1C[C@H](O)C[C@H]1C(=O)N[C@@H](C)c1ccc(cc1)-c1scnc1C)C(C)(C)C)CCOc1ccc(cc1)C(=O)c1c(sc2cc(O)ccc12)-c1ccc(O)cc1 Chemical compound CCN(CCCCCOCC(=O)N[C@H](C(=O)N1C[C@H](O)C[C@H]1C(=O)N[C@@H](C)c1ccc(cc1)-c1scnc1C)C(C)(C)C)CCOc1ccc(cc1)C(=O)c1c(sc2cc(O)ccc12)-c1ccc(O)cc1 BQXUPNKLZNSUMC-YUQWMIPFSA-N 0.000 description 1
- PKMUHQIDVVOXHQ-HXUWFJFHSA-N C[C@H](C1=CC(C2=CC=C(CNC3CCCC3)S2)=CC=C1)NC(C1=C(C)C=CC(NC2CNC2)=C1)=O Chemical compound C[C@H](C1=CC(C2=CC=C(CNC3CCCC3)S2)=CC=C1)NC(C1=C(C)C=CC(NC2CNC2)=C1)=O PKMUHQIDVVOXHQ-HXUWFJFHSA-N 0.000 description 1
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 244000060011 Cocos nucifera Species 0.000 description 1
- 235000013162 Cocos nucifera Nutrition 0.000 description 1
- 108020004635 Complementary DNA Proteins 0.000 description 1
- 229940126657 Compound 17 Drugs 0.000 description 1
- 229940126639 Compound 33 Drugs 0.000 description 1
- 229940127007 Compound 39 Drugs 0.000 description 1
- 229920002261 Corn starch Polymers 0.000 description 1
- 102400000739 Corticotropin Human genes 0.000 description 1
- 101800000414 Corticotropin Proteins 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N D-Glucitol Natural products OC[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N D-glucitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N 0.000 description 1
- 102100038076 DNA dC->dU-editing enzyme APOBEC-3G Human genes 0.000 description 1
- 206010012374 Depressed mood Diseases 0.000 description 1
- 206010013980 Dyssomnias Diseases 0.000 description 1
- 230000009508 GABAergic inhibition Effects 0.000 description 1
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 1
- 108010093488 His-His-His-His-His-His Proteins 0.000 description 1
- 101000742736 Homo sapiens DNA dC->dU-editing enzyme APOBEC-3G Proteins 0.000 description 1
- 101001081590 Homo sapiens DNA-binding protein inhibitor ID-1 Proteins 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- 238000005684 Liebig rearrangement reaction Methods 0.000 description 1
- WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N Lithium Chemical compound [Li] WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 1
- 208000019022 Mood disease Diseases 0.000 description 1
- LVDRREOUMKACNJ-BKMJKUGQSA-N N-[(2R,3S)-2-(4-chlorophenyl)-1-(1,4-dimethyl-2-oxoquinolin-7-yl)-6-oxopiperidin-3-yl]-2-methylpropane-1-sulfonamide Chemical compound CC(C)CS(=O)(=O)N[C@H]1CCC(=O)N([C@@H]1c1ccc(Cl)cc1)c1ccc2c(C)cc(=O)n(C)c2c1 LVDRREOUMKACNJ-BKMJKUGQSA-N 0.000 description 1
- LIMFPAAAIVQRRD-BCGVJQADSA-N N-[2-[(3S,4R)-3-fluoro-4-methoxypiperidin-1-yl]pyrimidin-4-yl]-8-[(2R,3S)-2-methyl-3-(methylsulfonylmethyl)azetidin-1-yl]-5-propan-2-ylisoquinolin-3-amine Chemical compound F[C@H]1CN(CC[C@H]1OC)C1=NC=CC(=N1)NC=1N=CC2=C(C=CC(=C2C=1)C(C)C)N1[C@@H]([C@H](C1)CS(=O)(=O)C)C LIMFPAAAIVQRRD-BCGVJQADSA-N 0.000 description 1
- AVYVHIKSFXVDBG-UHFFFAOYSA-N N-benzyl-N-hydroxy-2,2-dimethylbutanamide Chemical compound C(C1=CC=CC=C1)N(C(C(CC)(C)C)=O)O AVYVHIKSFXVDBG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- POFVJRKJJBFPII-UHFFFAOYSA-N N-cyclopentyl-5-[2-[[5-[(4-ethylpiperazin-1-yl)methyl]pyridin-2-yl]amino]-5-fluoropyrimidin-4-yl]-4-methyl-1,3-thiazol-2-amine Chemical compound C1(CCCC1)NC=1SC(=C(N=1)C)C1=NC(=NC=C1F)NC1=NC=C(C=C1)CN1CCN(CC1)CC POFVJRKJJBFPII-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OPFJDXRVMFKJJO-ZHHKINOHSA-N N-{[3-(2-benzamido-4-methyl-1,3-thiazol-5-yl)-pyrazol-5-yl]carbonyl}-G-dR-G-dD-dD-dD-NH2 Chemical compound S1C(C=2NN=C(C=2)C(=O)NCC(=O)N[C@H](CCCN=C(N)N)C(=O)NCC(=O)N[C@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@H](CC(O)=O)C(N)=O)=C(C)N=C1NC(=O)C1=CC=CC=C1 OPFJDXRVMFKJJO-ZHHKINOHSA-N 0.000 description 1
- ANZYURHBDBJQKT-UHFFFAOYSA-N N1CC(C2CC=CC=C12)C(=O)O Chemical compound N1CC(C2CC=CC=C12)C(=O)O ANZYURHBDBJQKT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QOVYHDHLFPKQQG-NDEPHWFRSA-N N[C@@H](CCC(=O)N1CCC(CC1)NC1=C2C=CC=CC2=NC(NCC2=CN(CCCNCCCNC3CCCCC3)N=N2)=N1)C(O)=O Chemical compound N[C@@H](CCC(=O)N1CCC(CC1)NC1=C2C=CC=CC2=NC(NCC2=CN(CCCNCCCNC3CCCCC3)N=N2)=N1)C(O)=O QOVYHDHLFPKQQG-NDEPHWFRSA-N 0.000 description 1
- 102000009493 Neurokinin receptors Human genes 0.000 description 1
- 108050000302 Neurokinin receptors Proteins 0.000 description 1
- 208000000224 Night Terrors Diseases 0.000 description 1
- 206010029412 Nightmare Diseases 0.000 description 1
- 239000005642 Oleic acid Substances 0.000 description 1
- ZQPPMHVWECSIRJ-UHFFFAOYSA-N Oleic acid Natural products CCCCCCCCC=CCCCCCCCC(O)=O ZQPPMHVWECSIRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000006199 Parasomnias Diseases 0.000 description 1
- 208000018737 Parkinson disease Diseases 0.000 description 1
- 206010034912 Phobia Diseases 0.000 description 1
- LHNKBXRFNPMIBR-UHFFFAOYSA-N Picrotoxin Natural products CC(C)(O)C1(O)C2OC(=O)C1C3(O)C4OC4C5C(=O)OC2C35C LHNKBXRFNPMIBR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920003171 Poly (ethylene oxide) Polymers 0.000 description 1
- 239000004698 Polyethylene Substances 0.000 description 1
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000028017 Psychotic disease Diseases 0.000 description 1
- CZPWVGJYEJSRLH-UHFFFAOYSA-N Pyrimidine Chemical compound C1=CN=CN=C1 CZPWVGJYEJSRLH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010039897 Sedation Diseases 0.000 description 1
- 206010040007 Sense of oppression Diseases 0.000 description 1
- 208000013738 Sleep Initiation and Maintenance disease Diseases 0.000 description 1
- 206010041010 Sleep terror Diseases 0.000 description 1
- 206010041250 Social phobia Diseases 0.000 description 1
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 1
- 235000021355 Stearic acid Nutrition 0.000 description 1
- 208000013200 Stress disease Diseases 0.000 description 1
- 208000006011 Stroke Diseases 0.000 description 1
- 208000031674 Traumatic Acute Stress disease Diseases 0.000 description 1
- 208000030886 Traumatic Brain injury Diseases 0.000 description 1
- 206010044688 Trisomy 21 Diseases 0.000 description 1
- 241000269368 Xenopus laevis Species 0.000 description 1
- LJOOWESTVASNOG-UFJKPHDISA-N [(1s,3r,4ar,7s,8s,8as)-3-hydroxy-8-[2-[(4r)-4-hydroxy-6-oxooxan-2-yl]ethyl]-7-methyl-1,2,3,4,4a,7,8,8a-octahydronaphthalen-1-yl] (2s)-2-methylbutanoate Chemical compound C([C@H]1[C@@H](C)C=C[C@H]2C[C@@H](O)C[C@@H]([C@H]12)OC(=O)[C@@H](C)CC)CC1C[C@@H](O)CC(=O)O1 LJOOWESTVASNOG-UFJKPHDISA-N 0.000 description 1
- SPXSEZMVRJLHQG-XMMPIXPASA-N [(2R)-1-[[4-[(3-phenylmethoxyphenoxy)methyl]phenyl]methyl]pyrrolidin-2-yl]methanol Chemical compound C(C1=CC=CC=C1)OC=1C=C(OCC2=CC=C(CN3[C@H](CCC3)CO)C=C2)C=CC=1 SPXSEZMVRJLHQG-XMMPIXPASA-N 0.000 description 1
- DRBWRJPFNOBNIO-KOLCDFICSA-N [(2r)-1-[(2r)-2-(pyridine-4-carbonylamino)propanoyl]pyrrolidin-2-yl]boronic acid Chemical compound N([C@H](C)C(=O)N1[C@@H](CCC1)B(O)O)C(=O)C1=CC=NC=C1 DRBWRJPFNOBNIO-KOLCDFICSA-N 0.000 description 1
- LNUFLCYMSVYYNW-ZPJMAFJPSA-N [(2r,3r,4s,5r,6r)-2-[(2r,3r,4s,5r,6r)-6-[(2r,3r,4s,5r,6r)-6-[(2r,3r,4s,5r,6r)-6-[[(3s,5s,8r,9s,10s,13r,14s,17r)-10,13-dimethyl-17-[(2r)-6-methylheptan-2-yl]-2,3,4,5,6,7,8,9,11,12,14,15,16,17-tetradecahydro-1h-cyclopenta[a]phenanthren-3-yl]oxy]-4,5-disulfo Chemical compound O([C@@H]1[C@@H](COS(O)(=O)=O)O[C@@H]([C@@H]([C@H]1OS(O)(=O)=O)OS(O)(=O)=O)O[C@@H]1[C@@H](COS(O)(=O)=O)O[C@@H]([C@@H]([C@H]1OS(O)(=O)=O)OS(O)(=O)=O)O[C@@H]1[C@@H](COS(O)(=O)=O)O[C@H]([C@@H]([C@H]1OS(O)(=O)=O)OS(O)(=O)=O)O[C@@H]1C[C@@H]2CC[C@H]3[C@@H]4CC[C@@H]([C@]4(CC[C@@H]3[C@@]2(C)CC1)C)[C@H](C)CCCC(C)C)[C@H]1O[C@H](COS(O)(=O)=O)[C@@H](OS(O)(=O)=O)[C@H](OS(O)(=O)=O)[C@H]1OS(O)(=O)=O LNUFLCYMSVYYNW-ZPJMAFJPSA-N 0.000 description 1
- WERKSKAQRVDLDW-ANOHMWSOSA-N [(2s,3r,4r,5r)-2,3,4,5,6-pentahydroxyhexyl] (z)-octadec-9-enoate Chemical compound CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC(=O)OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO WERKSKAQRVDLDW-ANOHMWSOSA-N 0.000 description 1
- PSLUFJFHTBIXMW-WYEYVKMPSA-N [(3r,4ar,5s,6s,6as,10s,10ar,10bs)-3-ethenyl-10,10b-dihydroxy-3,4a,7,7,10a-pentamethyl-1-oxo-6-(2-pyridin-2-ylethylcarbamoyloxy)-5,6,6a,8,9,10-hexahydro-2h-benzo[f]chromen-5-yl] acetate Chemical compound O([C@@H]1[C@@H]([C@]2(O[C@](C)(CC(=O)[C@]2(O)[C@@]2(C)[C@@H](O)CCC(C)(C)[C@@H]21)C=C)C)OC(=O)C)C(=O)NCCC1=CC=CC=N1 PSLUFJFHTBIXMW-WYEYVKMPSA-N 0.000 description 1
- YRACHDVMKITFAZ-UHFFFAOYSA-N [1,2,4]triazolo[4,3-b]pyridazine Chemical class C1=CC=NN2C=NN=C21 YRACHDVMKITFAZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SMNRFWMNPDABKZ-WVALLCKVSA-N [[(2R,3S,4R,5S)-5-(2,6-dioxo-3H-pyridin-3-yl)-3,4-dihydroxyoxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl] [[[(2R,3S,4S,5R,6R)-4-fluoro-3,5-dihydroxy-6-(hydroxymethyl)oxan-2-yl]oxy-hydroxyphosphoryl]oxy-hydroxyphosphoryl] hydrogen phosphate Chemical compound OC[C@H]1O[C@H](OP(O)(=O)OP(O)(=O)OP(O)(=O)OP(O)(=O)OC[C@H]2O[C@H]([C@H](O)[C@@H]2O)C2C=CC(=O)NC2=O)[C@H](O)[C@@H](F)[C@@H]1O SMNRFWMNPDABKZ-WVALLCKVSA-N 0.000 description 1
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 1
- DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N acetic acid;2,3,4,5,6-pentahydroxyhexanal;sodium Chemical compound [Na].CC(O)=O.OCC(O)C(O)C(O)C(O)C=O DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000011149 active material Substances 0.000 description 1
- 208000026345 acute stress disease Diseases 0.000 description 1
- 125000002015 acyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 201000007930 alcohol dependence Diseases 0.000 description 1
- QBYJBZPUGVGKQQ-SJJAEHHWSA-N aldrin Chemical compound C1[C@H]2C=C[C@@H]1[C@H]1[C@@](C3(Cl)Cl)(Cl)C(Cl)=C(Cl)[C@@]3(Cl)[C@H]12 QBYJBZPUGVGKQQ-SJJAEHHWSA-N 0.000 description 1
- 235000010443 alginic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000000783 alginic acid Substances 0.000 description 1
- 229920000615 alginic acid Polymers 0.000 description 1
- 229960001126 alginic acid Drugs 0.000 description 1
- 150000004781 alginic acids Chemical class 0.000 description 1
- 125000002947 alkylene group Chemical group 0.000 description 1
- IYABWNGZIDDRAK-UHFFFAOYSA-N allene Chemical group C=C=C IYABWNGZIDDRAK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000003281 allosteric effect Effects 0.000 description 1
- HSFWRNGVRCDJHI-UHFFFAOYSA-N alpha-acetylene Natural products C#C HSFWRNGVRCDJHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000004075 alteration Effects 0.000 description 1
- 229910052782 aluminium Inorganic materials 0.000 description 1
- XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N aluminium Chemical compound [Al] XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000012211 aluminium silicate Nutrition 0.000 description 1
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 1
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 description 1
- 235000019257 ammonium acetate Nutrition 0.000 description 1
- 229940043376 ammonium acetate Drugs 0.000 description 1
- 235000019270 ammonium chloride Nutrition 0.000 description 1
- 150000008064 anhydrides Chemical class 0.000 description 1
- 238000010171 animal model Methods 0.000 description 1
- 230000000454 anti-cipatory effect Effects 0.000 description 1
- 239000003963 antioxidant agent Substances 0.000 description 1
- 230000003078 antioxidant effect Effects 0.000 description 1
- 235000006708 antioxidants Nutrition 0.000 description 1
- 229940054051 antipsychotic indole derivative Drugs 0.000 description 1
- 230000000338 anxiogenic effect Effects 0.000 description 1
- 229940005530 anxiolytics Drugs 0.000 description 1
- 235000010323 ascorbic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229960005070 ascorbic acid Drugs 0.000 description 1
- 239000011668 ascorbic acid Substances 0.000 description 1
- XRWSZZJLZRKHHD-WVWIJVSJSA-N asunaprevir Chemical compound O=C([C@@H]1C[C@H](CN1C(=O)[C@@H](NC(=O)OC(C)(C)C)C(C)(C)C)OC1=NC=C(C2=CC=C(Cl)C=C21)OC)N[C@]1(C(=O)NS(=O)(=O)C2CC2)C[C@H]1C=C XRWSZZJLZRKHHD-WVWIJVSJSA-N 0.000 description 1
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 description 1
- 208000025748 atypical depressive disease Diseases 0.000 description 1
- 229940125717 barbiturate Drugs 0.000 description 1
- HNYOPLTXPVRDBG-UHFFFAOYSA-N barbituric acid Chemical compound O=C1CC(=O)NC(=O)N1 HNYOPLTXPVRDBG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000013871 bee wax Nutrition 0.000 description 1
- 239000012166 beeswax Substances 0.000 description 1
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid group Chemical group C(C1=CC=CC=C1)(=O)O WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004196 benzothienyl group Chemical group S1C(=CC2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 1
- 125000004622 benzoxazinyl group Chemical group O1NC(=CC2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 1
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 1
- 238000010876 biochemical test Methods 0.000 description 1
- 239000004305 biphenyl Substances 0.000 description 1
- 235000010290 biphenyl Nutrition 0.000 description 1
- 239000006172 buffering agent Substances 0.000 description 1
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 239000011203 carbon fibre reinforced carbon Substances 0.000 description 1
- 125000006297 carbonyl amino group Chemical group [H]N([*:2])C([*:1])=O 0.000 description 1
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 description 1
- 239000001768 carboxy methyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 150000001768 cations Chemical class 0.000 description 1
- 238000005119 centrifugation Methods 0.000 description 1
- 210000003710 cerebral cortex Anatomy 0.000 description 1
- 229960000541 cetyl alcohol Drugs 0.000 description 1
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 1
- 239000000544 cholinesterase inhibitor Substances 0.000 description 1
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 1
- 230000002060 circadian Effects 0.000 description 1
- 230000037411 cognitive enhancing Effects 0.000 description 1
- 230000009137 competitive binding Effects 0.000 description 1
- 239000002131 composite material Substances 0.000 description 1
- 229940125773 compound 10 Drugs 0.000 description 1
- 229940126142 compound 16 Drugs 0.000 description 1
- 229940125782 compound 2 Drugs 0.000 description 1
- 229940125810 compound 20 Drugs 0.000 description 1
- 229940126086 compound 21 Drugs 0.000 description 1
- 229940126208 compound 22 Drugs 0.000 description 1
- 229940125833 compound 23 Drugs 0.000 description 1
- 229940125961 compound 24 Drugs 0.000 description 1
- 229940125846 compound 25 Drugs 0.000 description 1
- 229940125851 compound 27 Drugs 0.000 description 1
- 229940127204 compound 29 Drugs 0.000 description 1
- 229940126214 compound 3 Drugs 0.000 description 1
- 229940125877 compound 31 Drugs 0.000 description 1
- 229940125878 compound 36 Drugs 0.000 description 1
- 229940125807 compound 37 Drugs 0.000 description 1
- 229940127573 compound 38 Drugs 0.000 description 1
- 229940126540 compound 41 Drugs 0.000 description 1
- 229940125936 compound 42 Drugs 0.000 description 1
- 229940125844 compound 46 Drugs 0.000 description 1
- 229940127271 compound 49 Drugs 0.000 description 1
- 229940126545 compound 53 Drugs 0.000 description 1
- 229940127113 compound 57 Drugs 0.000 description 1
- 229940125900 compound 59 Drugs 0.000 description 1
- 229940126179 compound 72 Drugs 0.000 description 1
- 230000002920 convulsive effect Effects 0.000 description 1
- 239000008120 corn starch Substances 0.000 description 1
- 210000005257 cortical tissue Anatomy 0.000 description 1
- IDLFZVILOHSSID-OVLDLUHVSA-N corticotropin Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CCSC)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC=1NC=NC=1)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C(O)=O)NC(=O)[C@@H](N)CO)C1=CC=C(O)C=C1 IDLFZVILOHSSID-OVLDLUHVSA-N 0.000 description 1
- 229960000258 corticotropin Drugs 0.000 description 1
- 238000005859 coupling reaction Methods 0.000 description 1
- 125000001995 cyclobutyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000000582 cycloheptyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- OILAIQUEIWYQPH-UHFFFAOYSA-N cyclohexane-1,2-dione Chemical compound O=C1CCCCC1=O OILAIQUEIWYQPH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000113 cyclohexyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000001511 cyclopentyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 1
- 208000026725 cyclothymic disease Diseases 0.000 description 1
- 230000003001 depressive effect Effects 0.000 description 1
- 230000000994 depressogenic effect Effects 0.000 description 1
- 238000011161 development Methods 0.000 description 1
- 150000004985 diamines Chemical group 0.000 description 1
- AAOVKJBEBIDNHE-UHFFFAOYSA-N diazepam Chemical compound N=1CC(=O)N(C)C2=CC=C(Cl)C=C2C=1C1=CC=CC=C1 AAOVKJBEBIDNHE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960003529 diazepam Drugs 0.000 description 1
- 239000000890 drug combination Substances 0.000 description 1
- 230000036267 drug metabolism Effects 0.000 description 1
- 239000000428 dust Substances 0.000 description 1
- 208000024732 dysthymic disease Diseases 0.000 description 1
- 230000007831 electrophysiology Effects 0.000 description 1
- 238000002001 electrophysiology Methods 0.000 description 1
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 1
- BJXYHBKEQFQVES-NWDGAFQWSA-N enpatoran Chemical compound N[C@H]1CN(C[C@H](C1)C(F)(F)F)C1=C2C=CC=NC2=C(C=C1)C#N BJXYHBKEQFQVES-NWDGAFQWSA-N 0.000 description 1
- GWNFQAKCJYEJEW-UHFFFAOYSA-N ethyl 3-[8-[[4-methyl-5-[(3-methyl-4-oxophthalazin-1-yl)methyl]-1,2,4-triazol-3-yl]sulfanyl]octanoylamino]benzoate Chemical compound CCOC(=O)C1=CC(NC(=O)CCCCCCCSC2=NN=C(CC3=NN(C)C(=O)C4=CC=CC=C34)N2C)=CC=C1 GWNFQAKCJYEJEW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QWTTXAXVIQWQMX-UHFFFAOYSA-N ethyl 4-oxo-1,5,6,7-tetrahydroindole-3-carboxylate Chemical compound C1CCC(=O)C2=C1NC=C2C(=O)OCC QWTTXAXVIQWQMX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RIFGWPKJUGCATF-UHFFFAOYSA-N ethyl chloroformate Chemical compound CCOC(Cl)=O RIFGWPKJUGCATF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002534 ethynyl group Chemical group [H]C#C* 0.000 description 1
- 230000002964 excitative effect Effects 0.000 description 1
- 230000029142 excretion Effects 0.000 description 1
- 150000002194 fatty esters Chemical class 0.000 description 1
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 1
- 229960004381 flumazenil Drugs 0.000 description 1
- 125000002541 furyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 1
- 210000001035 gastrointestinal tract Anatomy 0.000 description 1
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 1
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 1
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 1
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 1
- 229940074045 glyceryl distearate Drugs 0.000 description 1
- 229940075507 glyceryl monostearate Drugs 0.000 description 1
- 239000003979 granulating agent Substances 0.000 description 1
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 description 1
- 239000007902 hard capsule Substances 0.000 description 1
- 230000036541 health Effects 0.000 description 1
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 1
- 210000003494 hepatocyte Anatomy 0.000 description 1
- 125000004051 hexyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 102000049143 human ID1 Human genes 0.000 description 1
- 239000001866 hydroxypropyl methyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010979 hydroxypropyl methyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229920003088 hydroxypropyl methyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- UFVKGYZPFZQRLF-UHFFFAOYSA-N hydroxypropyl methyl cellulose Chemical compound OC1C(O)C(OC)OC(CO)C1OC1C(O)C(O)C(OC2C(C(O)C(OC3C(C(O)C(O)C(CO)O3)O)C(CO)O2)O)C(CO)O1 UFVKGYZPFZQRLF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000000147 hypnotic effect Effects 0.000 description 1
- 229940053999 hypnotics and sedatives melatonin receptor agonists Drugs 0.000 description 1
- 230000001771 impaired effect Effects 0.000 description 1
- 125000003453 indazolyl group Chemical group N1N=C(C2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 1
- 150000002475 indoles Chemical class 0.000 description 1
- 239000003701 inert diluent Substances 0.000 description 1
- 238000001802 infusion Methods 0.000 description 1
- 229940102223 injectable solution Drugs 0.000 description 1
- 229940102213 injectable suspension Drugs 0.000 description 1
- 206010022437 insomnia Diseases 0.000 description 1
- 230000000968 intestinal effect Effects 0.000 description 1
- 238000007918 intramuscular administration Methods 0.000 description 1
- 238000007913 intrathecal administration Methods 0.000 description 1
- 229940125425 inverse agonist Drugs 0.000 description 1
- HVTICUPFWKNHNG-UHFFFAOYSA-N iodoethane Chemical compound CCI HVTICUPFWKNHNG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QXJSBBXBKPUZAA-UHFFFAOYSA-N isooleic acid Natural products CCCCCCCC=CCCCCCCCCC(O)=O QXJSBBXBKPUZAA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001972 isopentyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- ZLVXBBHTMQJRSX-VMGNSXQWSA-N jdtic Chemical compound C1([C@]2(C)CCN(C[C@@H]2C)C[C@H](C(C)C)NC(=O)[C@@H]2NCC3=CC(O)=CC=C3C2)=CC=CC(O)=C1 ZLVXBBHTMQJRSX-VMGNSXQWSA-N 0.000 description 1
- NLYAJNPCOHFWQQ-UHFFFAOYSA-N kaolin Chemical compound O.O.O=[Al]O[Si](=O)O[Si](=O)O[Al]=O NLYAJNPCOHFWQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- 229910052744 lithium Inorganic materials 0.000 description 1
- 244000144972 livestock Species 0.000 description 1
- RENRQMCACQEWFC-UGKGYDQZSA-N lnp023 Chemical compound C1([C@H]2N(CC=3C=4C=CNC=4C(C)=CC=3OC)CC[C@@H](C2)OCC)=CC=C(C(O)=O)C=C1 RENRQMCACQEWFC-UGKGYDQZSA-N 0.000 description 1
- 239000003589 local anesthetic agent Substances 0.000 description 1
- 231100000053 low toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 1
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 1
- 210000005171 mammalian brain Anatomy 0.000 description 1
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 1
- 230000010291 membrane polarization Effects 0.000 description 1
- 229920000609 methyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 125000000250 methylamino group Chemical group [H]N(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000001923 methylcellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010981 methylcellulose Nutrition 0.000 description 1
- 230000003228 microsomal effect Effects 0.000 description 1
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 1
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 1
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 1
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 1
- 230000000897 modulatory effect Effects 0.000 description 1
- 239000000472 muscarinic agonist Substances 0.000 description 1
- MHSZDTUMJHQDCM-UHFFFAOYSA-N n-(1,3-benzodioxol-5-yl)-4-oxo-1,5,6,7-tetrahydroindole-3-carboxamide Chemical compound C1CCC(=O)C2=C1NC=C2C(=O)NC1=CC=C(OCO2)C2=C1 MHSZDTUMJHQDCM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XCKULDMPCDTBJK-UHFFFAOYSA-N n-(1,3-benzodioxol-5-yl)-4-oxo-5,6,7,8-tetrahydro-1h-cyclohepta[b]pyrrole-3-carboxamide Chemical compound C1CCCC(=O)C2=C1NC=C2C(=O)NC1=CC=C(OCO2)C2=C1 XCKULDMPCDTBJK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DLILIAYETNTCAL-UHFFFAOYSA-N n-(1,3-benzodioxol-5-yl)-5,5-dimethyl-4-oxo-6,7-dihydro-1h-indole-3-carboxamide Chemical compound C1=C2OCOC2=CC(NC(=O)C2=CNC=3CCC(C(C=32)=O)(C)C)=C1 DLILIAYETNTCAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KCIVUXVQQPWEGD-UHFFFAOYSA-N n-(2,2-dimethyl-1,3-benzodioxol-5-yl)-4-oxo-1,5,6,7-tetrahydroindole-3-carboxamide Chemical compound C1CCC(=O)C2=C1NC=C2C(=O)NC1=CC=C2OC(C)(C)OC2=C1 KCIVUXVQQPWEGD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LIBRDCVVHRBOSK-UHFFFAOYSA-N n-(2,3-dihydro-1,4-benzodioxin-6-yl)-4-oxo-1,5,6,7-tetrahydroindole-3-carboxamide Chemical compound C1CCC(=O)C2=C1NC=C2C(=O)NC1=CC=C(OCCO2)C2=C1 LIBRDCVVHRBOSK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SDQRREBGJIACLT-UHFFFAOYSA-N n-(2,3-dihydro-1,4-benzodioxin-6-yl)-6,6-dimethyl-4-oxo-5,7-dihydro-1h-indole-3-carboxamide Chemical compound O1CCOC2=CC(NC(=O)C3=CNC=4CC(CC(=O)C=43)(C)C)=CC=C21 SDQRREBGJIACLT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MSSQXWUJPQSWFZ-UHFFFAOYSA-N n-(2,3-dihydro-1h-indol-6-yl)-4-oxo-1,5,6,7-tetrahydroindole-3-carboxamide Chemical compound C1CCC(=O)C2=C1NC=C2C(=O)NC1=CC=C(CCN2)C2=C1 MSSQXWUJPQSWFZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YCJZWBZJSYLMPB-UHFFFAOYSA-N n-(2-chloropyrimidin-4-yl)-2,5-dimethyl-1-phenylimidazole-4-carboxamide Chemical compound CC=1N(C=2C=CC=CC=2)C(C)=NC=1C(=O)NC1=CC=NC(Cl)=N1 YCJZWBZJSYLMPB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GLEFGGFCJJUUTJ-UHFFFAOYSA-N n-(3,4-dihydro-2h-1,4-benzoxazin-6-yl)-4-oxo-1,5,6,7-tetrahydroindole-3-carboxamide Chemical compound C1CCC(=O)C2=C1NC=C2C(=O)NC1=CC=C(OCCN2)C2=C1 GLEFGGFCJJUUTJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SHIPUKLVHBPSDD-UHFFFAOYSA-N n-(3,4-dihydro-2h-1,4-benzoxazin-7-yl)-4-oxo-1,5,6,7-tetrahydroindole-3-carboxamide Chemical compound C1CCC(=O)C2=C1NC=C2C(=O)NC1=CC=C(NCCO2)C2=C1 SHIPUKLVHBPSDD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JHGRPCGILWDXFA-UHFFFAOYSA-N n-(4h-1,3-benzodioxin-7-yl)-5,5-dimethyl-4-oxo-6,7-dihydro-1h-indole-3-carboxamide Chemical compound C1OCOC2=CC(NC(=O)C3=CNC=4CCC(C(C=43)=O)(C)C)=CC=C21 JHGRPCGILWDXFA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WQFAKYJUFMIKGR-UHFFFAOYSA-N n-(4h-1,3-benzodioxin-7-yl)-6,6-dimethyl-4-oxo-5,7-dihydro-1h-indole-3-carboxamide Chemical compound C1OCOC2=CC(NC(=O)C3=CNC=4CC(CC(=O)C=43)(C)C)=CC=C21 WQFAKYJUFMIKGR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LZMOCMDNRFAMRJ-UHFFFAOYSA-N n-(6-methoxypyridazin-3-yl)-4-oxo-1,5,6,7-tetrahydroindole-3-carboxamide Chemical compound N1=NC(OC)=CC=C1NC(=O)C1=CNC2=C1C(=O)CCC2 LZMOCMDNRFAMRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JPHAIIZQVBSMCG-UHFFFAOYSA-N n-[2-(2-aminoethoxy)pyridin-3-yl]-4-oxo-1,5,6,7-tetrahydroindole-3-carboxamide Chemical compound NCCOC1=NC=CC=C1NC(=O)C1=CNC2=C1C(=O)CCC2 JPHAIIZQVBSMCG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JFGUEQBNBUGDFO-UHFFFAOYSA-N n-[2-(4-aminophenoxy)ethyl]-2,2,2-trifluoro-n-methylacetamide Chemical compound FC(F)(F)C(=O)N(C)CCOC1=CC=C(N)C=C1 JFGUEQBNBUGDFO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IHCHOVVAJBADAH-UHFFFAOYSA-N n-[2-hydroxy-4-(1h-pyrazol-4-yl)phenyl]-6-methoxy-3,4-dihydro-2h-chromene-3-carboxamide Chemical compound C1C2=CC(OC)=CC=C2OCC1C(=O)NC(C(=C1)O)=CC=C1C=1C=NNC=1 IHCHOVVAJBADAH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RIEXSDLBRGUILS-UHFFFAOYSA-N n-[3-[3-(2,4-dimethylpentan-3-ylamino)propoxy]phenyl]-4-oxo-5,6,7,8-tetrahydro-1h-cyclohepta[b]pyrrole-3-carboxamide Chemical compound CC(C)C(C(C)C)NCCCOC1=CC=CC(NC(=O)C=2C=3C(=O)CCCCC=3NC=2)=C1 RIEXSDLBRGUILS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DLJLSDXHLFOWPJ-UHFFFAOYSA-N n-[3-[3-(2-methylbutylamino)propoxy]phenyl]-4-oxo-5,6,7,8-tetrahydro-1h-cyclohepta[b]pyrrole-3-carboxamide Chemical compound CCC(C)CNCCCOC1=CC=CC(NC(=O)C=2C=3C(=O)CCCCC=3NC=2)=C1 DLJLSDXHLFOWPJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PFGLZLNWXHJEDY-UHFFFAOYSA-N n-[3-[3-[(4-methylcyclohexyl)amino]propoxy]phenyl]-4-oxo-5,6,7,8-tetrahydro-1h-cyclohepta[b]pyrrole-3-carboxamide Chemical compound C1CC(C)CCC1NCCCOC1=CC=CC(NC(=O)C=2C=3C(=O)CCCCC=3NC=2)=C1 PFGLZLNWXHJEDY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DOQREMZFPAWZCI-UHFFFAOYSA-N n-[4-(2-aminoethyl)phenyl]-4-oxo-1,5,6,7-tetrahydroindole-3-carboxamide Chemical compound C1=CC(CCN)=CC=C1NC(=O)C1=CNC2=C1C(=O)CCC2 DOQREMZFPAWZCI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MUJDVKXKORINDK-UHFFFAOYSA-N n-[4-(2-morpholin-4-yl-2-oxoethoxy)phenyl]-4-oxo-1,5,6,7-tetrahydroindole-3-carboxamide Chemical compound C=1C=C(NC(=O)C=2C=3C(=O)CCCC=3NC=2)C=CC=1OCC(=O)N1CCOCC1 MUJDVKXKORINDK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WNTGJIFZKPDFQB-UHFFFAOYSA-N n-[4-(methoxymethyl)phenyl]-5,5-dimethyl-4-oxo-6,7-dihydro-1h-indole-3-carboxamide Chemical compound C1=CC(COC)=CC=C1NC(=O)C1=CNC2=C1C(=O)C(C)(C)CC2 WNTGJIFZKPDFQB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XFJIYNUISLDNLP-UHFFFAOYSA-N n-[4-(methylaminomethyl)phenyl]-4-oxo-1,5,6,7-tetrahydroindole-3-carboxamide Chemical compound C1=CC(CNC)=CC=C1NC(=O)C1=CNC2=C1C(=O)CCC2 XFJIYNUISLDNLP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OSTXOHINFBGKQU-UHFFFAOYSA-N n-[4-[(cyclopropylamino)methyl]phenyl]-4-oxo-1,5,6,7-tetrahydroindole-3-carboxamide Chemical compound C=1NC=2CCCC(=O)C=2C=1C(=O)NC(C=C1)=CC=C1CNC1CC1 OSTXOHINFBGKQU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FIVXMSQUUAEYQQ-UHFFFAOYSA-N n-[4-[(dimethylamino)methyl]phenyl]-4-oxo-1,5,6,7-tetrahydroindole-3-carboxamide Chemical compound C1=CC(CN(C)C)=CC=C1NC(=O)C1=CNC2=C1C(=O)CCC2 FIVXMSQUUAEYQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PIEVEMJIVUHYLZ-UHFFFAOYSA-N n-[4-[2-(1-methylpyrrolidin-2-yl)ethoxy]pyridin-3-yl]-4-oxo-5,6,7,8-tetrahydro-1h-cyclohepta[b]pyrrole-3-carboxamide Chemical compound CN1CCCC1CCOC1=CC=NC=C1NC(=O)C1=CNC2=C1C(=O)CCCC2 PIEVEMJIVUHYLZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UCHJSEWWHRIAGO-UHFFFAOYSA-N n-[4-[2-(4-methylpiperazin-1-yl)ethoxy]pyridin-3-yl]-4-oxo-1,5,6,7-tetrahydroindole-3-carboxamide Chemical compound C1CN(C)CCN1CCOC1=CC=NC=C1NC(=O)C1=CNC2=C1C(=O)CCC2 UCHJSEWWHRIAGO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VANXLDMFARKLDH-UHFFFAOYSA-N n-[4-[2-(ethylamino)ethoxy]phenyl]-4-oxo-5,6,7,8-tetrahydro-1h-cyclohepta[b]pyrrole-3-carboxamide Chemical compound C1=CC(OCCNCC)=CC=C1NC(=O)C1=CNC2=C1C(=O)CCCC2 VANXLDMFARKLDH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OMKSQTAIMZBKTM-UHFFFAOYSA-N n-[4-[2-(ethylamino)ethoxy]pyridin-3-yl]-4-oxo-1,5,6,7-tetrahydroindole-3-carboxamide Chemical compound CCNCCOC1=CC=NC=C1NC(=O)C1=CNC2=C1C(=O)CCC2 OMKSQTAIMZBKTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZRKPUVUMJYKAEC-UHFFFAOYSA-N n-[4-[2-(ethylamino)ethoxy]pyridin-3-yl]-4-oxo-1,5,6,7-tetrahydroindole-3-carboxamide;hydrochloride Chemical compound Cl.CCNCCOC1=CC=NC=C1NC(=O)C1=CNC2=C1C(=O)CCC2 ZRKPUVUMJYKAEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UCFDITKHMIDFNN-UHFFFAOYSA-N n-[4-[2-(methylamino)ethoxy]phenyl]-4-oxo-1,5,6,7-tetrahydroindole-3-carboxamide Chemical compound C1=CC(OCCNC)=CC=C1NC(=O)C1=CNC2=C1C(=O)CCC2 UCFDITKHMIDFNN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LYEJMICWWAOCMX-UHFFFAOYSA-N n-[4-[2-(methylamino)ethoxy]pyridin-3-yl]-4-oxo-1,5,6,7-tetrahydroindole-3-carboxamide Chemical compound CNCCOC1=CC=NC=C1NC(=O)C1=CNC2=C1C(=O)CCC2 LYEJMICWWAOCMX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SKCJZJJXQWFWEA-UHFFFAOYSA-N n-[4-[2-[di(propan-2-yl)amino]ethoxy]phenyl]-4-oxo-1,5,6,7-tetrahydroindole-3-carboxamide Chemical compound C1=CC(OCCN(C(C)C)C(C)C)=CC=C1NC(=O)C1=CNC2=C1C(=O)CCC2 SKCJZJJXQWFWEA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SZBTZRODGFVZBZ-UHFFFAOYSA-N n-[4-[2-[methyl(methylsulfonyl)amino]ethyl]phenyl]-4-oxo-1,5,6,7-tetrahydroindole-3-carboxamide Chemical compound C1=CC(CCN(C)S(C)(=O)=O)=CC=C1NC(=O)C1=CNC2=C1C(=O)CCC2 SZBTZRODGFVZBZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ONWWNZARBISTHF-UHFFFAOYSA-N n-[4-[3-(2-methylbutylamino)propoxy]phenyl]-4-oxo-5,6,7,8-tetrahydro-1h-cyclohepta[b]pyrrole-3-carboxamide Chemical compound C1=CC(OCCCNCC(C)CC)=CC=C1NC(=O)C1=CNC2=C1C(=O)CCCC2 ONWWNZARBISTHF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AQLQYPXIRWLBDM-UHFFFAOYSA-N n-[4-[3-(cyclohexylmethylamino)propoxy]pyridin-3-yl]-4-oxo-1,5,6,7-tetrahydroindole-3-carboxamide Chemical compound C=1NC=2CCCC(=O)C=2C=1C(=O)NC1=CN=CC=C1OCCCNCC1CCCCC1 AQLQYPXIRWLBDM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MZMHAOPPKKPPQQ-UHFFFAOYSA-N n-[4-[3-(cyclopropylmethylamino)propoxy]phenyl]-4-oxo-1,5,6,7-tetrahydroindole-3-carboxamide Chemical compound C=1NC=2CCCC(=O)C=2C=1C(=O)NC(C=C1)=CC=C1OCCCNCC1CC1 MZMHAOPPKKPPQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RFEZBOYKFREEQZ-UHFFFAOYSA-N n-[4-[3-(cyclopropylmethylamino)propoxy]phenyl]-4-oxo-5,6,7,8-tetrahydro-1h-cyclohepta[b]pyrrole-3-carboxamide Chemical compound C=1NC=2CCCCC(=O)C=2C=1C(=O)NC(C=C1)=CC=C1OCCCNCC1CC1 RFEZBOYKFREEQZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GJYVCABHZRVUMB-UHFFFAOYSA-N n-[4-[3-(cyclopropylmethylamino)propoxy]pyridin-3-yl]-4-oxo-1,5,6,7-tetrahydroindole-3-carboxamide Chemical compound C=1NC=2CCCC(=O)C=2C=1C(=O)NC1=CN=CC=C1OCCCNCC1CC1 GJYVCABHZRVUMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YWWZTHYCHMXIOR-UHFFFAOYSA-N n-[4-[3-[bis(2-ethylbutyl)amino]propoxy]pyridin-3-yl]-4-oxo-1,5,6,7-tetrahydroindole-3-carboxamide Chemical compound CCC(CC)CN(CC(CC)CC)CCCOC1=CC=NC=C1NC(=O)C1=CNC2=C1C(=O)CCC2 YWWZTHYCHMXIOR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RMTQQSCLTVKNIZ-UHFFFAOYSA-N n-[4-[3-[bis(pyridin-4-ylmethyl)amino]propoxy]pyridin-3-yl]-4-oxo-1,5,6,7-tetrahydroindole-3-carboxamide Chemical compound C=1NC=2CCCC(=O)C=2C=1C(=O)NC1=CN=CC=C1OCCCN(CC=1C=CN=CC=1)CC1=CC=NC=C1 RMTQQSCLTVKNIZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VLJRSDNZPCQHRG-UHFFFAOYSA-N n-[6-(methylamino)pyridin-3-yl]-4-oxo-1,5,6,7-tetrahydroindole-3-carboxamide Chemical compound C1=NC(NC)=CC=C1NC(=O)C1=CNC2=C1C(=O)CCC2 VLJRSDNZPCQHRG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QKTLTPQDGUUAAQ-UHFFFAOYSA-N n-[6-[2-(ethylsulfonylamino)ethoxy]pyridin-3-yl]-4-oxo-1,5,6,7-tetrahydroindole-3-carboxamide Chemical compound C1=NC(OCCNS(=O)(=O)CC)=CC=C1NC(=O)C1=CNC2=C1C(=O)CCC2 QKTLTPQDGUUAAQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PQLBTQKUZDFREO-UHFFFAOYSA-N n-[6-[2-(methanesulfonamido)ethoxy]pyridin-3-yl]-4-oxo-1,5,6,7-tetrahydroindole-3-carboxamide Chemical compound C1=NC(OCCNS(=O)(=O)C)=CC=C1NC(=O)C1=CNC2=C1C(=O)CCC2 PQLBTQKUZDFREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YGBMCLDVRUGXOV-UHFFFAOYSA-N n-[6-[6-chloro-5-[(4-fluorophenyl)sulfonylamino]pyridin-3-yl]-1,3-benzothiazol-2-yl]acetamide Chemical compound C1=C2SC(NC(=O)C)=NC2=CC=C1C(C=1)=CN=C(Cl)C=1NS(=O)(=O)C1=CC=C(F)C=C1 YGBMCLDVRUGXOV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- COFGKBHQIBVTJE-UHFFFAOYSA-N n-[6-[acetyl(ethyl)amino]pyridin-3-yl]-4-oxo-1,5,6,7-tetrahydroindole-3-carboxamide Chemical compound C1=NC(N(C(C)=O)CC)=CC=C1NC(=O)C1=CNC2=C1C(=O)CCC2 COFGKBHQIBVTJE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LPOIGVZLNWEGJG-UHFFFAOYSA-N n-benzyl-5-(4-methylpiperazin-1-yl)-2-nitroaniline Chemical compound C1CN(C)CCN1C1=CC=C([N+]([O-])=O)C(NCC=2C=CC=CC=2)=C1 LPOIGVZLNWEGJG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004108 n-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 239000002858 neurotransmitter agent Substances 0.000 description 1
- 150000002828 nitro derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 125000006574 non-aromatic ring group Chemical group 0.000 description 1
- 231100000344 non-irritating Toxicity 0.000 description 1
- 230000009871 nonspecific binding Effects 0.000 description 1
- 239000000346 nonvolatile oil Substances 0.000 description 1
- GYCKQBWUSACYIF-UHFFFAOYSA-N o-hydroxybenzoic acid ethyl ester Natural products CCOC(=O)C1=CC=CC=C1O GYCKQBWUSACYIF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Natural products CCCCCCCC(C)CCCCCCCCC(O)=O OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 1
- 239000012053 oil suspension Substances 0.000 description 1
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 description 1
- ZQPPMHVWECSIRJ-KTKRTIGZSA-N oleic acid Chemical compound CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC(O)=O ZQPPMHVWECSIRJ-KTKRTIGZSA-N 0.000 description 1
- PIDFDZJZLOTZTM-KHVQSSSXSA-N ombitasvir Chemical compound COC(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N1CCC[C@H]1C(=O)NC1=CC=C([C@H]2N([C@@H](CC2)C=2C=CC(NC(=O)[C@H]3N(CCC3)C(=O)[C@@H](NC(=O)OC)C(C)C)=CC=2)C=2C=CC(=CC=2)C(C)(C)C)C=C1 PIDFDZJZLOTZTM-KHVQSSSXSA-N 0.000 description 1
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 description 1
- 150000002894 organic compounds Chemical class 0.000 description 1
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 description 1
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 description 1
- 125000004430 oxygen atom Chemical group O* 0.000 description 1
- 229910052763 palladium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000012188 paraffin wax Substances 0.000 description 1
- 235000021400 peanut butter Nutrition 0.000 description 1
- 239000008188 pellet Substances 0.000 description 1
- 125000001147 pentyl group Chemical group C(CCCC)* 0.000 description 1
- 230000002093 peripheral effect Effects 0.000 description 1
- 125000000951 phenoxy group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(O*)C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- VJKUPQSHOVKBCO-AHMKVGDJSA-N picrotoxin Chemical compound O=C([C@@]12O[C@@H]1C[C@]1(O)[C@@]32C)O[C@@H]3[C@H]2[C@@H](C(=C)C)[C@@H]1C(=O)O2.O=C([C@@]12O[C@@H]1C[C@]1(O)[C@@]32C)O[C@@H]3[C@H]2[C@@H](C(C)(O)C)[C@@H]1C(=O)O2 VJKUPQSHOVKBCO-AHMKVGDJSA-N 0.000 description 1
- 229920000573 polyethylene Polymers 0.000 description 1
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 1
- 239000000244 polyoxyethylene sorbitan monooleate Substances 0.000 description 1
- 235000010482 polyoxyethylene sorbitan monooleate Nutrition 0.000 description 1
- 229920000053 polysorbate 80 Polymers 0.000 description 1
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 description 1
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 1
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 1
- 208000028173 post-traumatic stress disease Diseases 0.000 description 1
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 1
- 235000015497 potassium bicarbonate Nutrition 0.000 description 1
- 229910000028 potassium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011736 potassium bicarbonate Substances 0.000 description 1
- TYJJADVDDVDEDZ-UHFFFAOYSA-M potassium hydrogencarbonate Chemical compound [K+].OC([O-])=O TYJJADVDDVDEDZ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000002243 precursor Substances 0.000 description 1
- 230000002335 preservative effect Effects 0.000 description 1
- 230000000216 proconvulsive effect Effects 0.000 description 1
- 125000004368 propenyl group Chemical group C(=CC)* 0.000 description 1
- QQONPFPTGQHPMA-UHFFFAOYSA-N propylene Natural products CC=C QQONPFPTGQHPMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004805 propylene group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([*:1])C([H])([H])[*:2] 0.000 description 1
- 125000002568 propynyl group Chemical group [*]C#CC([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 1
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 1
- 208000020016 psychiatric disease Diseases 0.000 description 1
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 1
- 125000003373 pyrazinyl group Chemical group 0.000 description 1
- VHNQIURBCCNWDN-UHFFFAOYSA-N pyridine-2,6-diamine Chemical compound NC1=CC=CC(N)=N1 VHNQIURBCCNWDN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000005493 quinolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 238000000163 radioactive labelling Methods 0.000 description 1
- 239000002287 radioligand Substances 0.000 description 1
- 229940044551 receptor antagonist Drugs 0.000 description 1
- 239000002464 receptor antagonist Substances 0.000 description 1
- 239000002469 receptor inverse agonist Substances 0.000 description 1
- 229940075993 receptor modulator Drugs 0.000 description 1
- 210000000664 rectum Anatomy 0.000 description 1
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 1
- 238000011160 research Methods 0.000 description 1
- 230000001020 rhythmical effect Effects 0.000 description 1
- CVHZOJJKTDOEJC-UHFFFAOYSA-N saccharin Chemical compound C1=CC=C2C(=O)NS(=O)(=O)C2=C1 CVHZOJJKTDOEJC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940081974 saccharin Drugs 0.000 description 1
- 235000019204 saccharin Nutrition 0.000 description 1
- 239000000901 saccharin and its Na,K and Ca salt Substances 0.000 description 1
- 125000002914 sec-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 230000036280 sedation Effects 0.000 description 1
- 239000000932 sedative agent Substances 0.000 description 1
- 230000001624 sedative effect Effects 0.000 description 1
- 239000012896 selective serotonin reuptake inhibitor Substances 0.000 description 1
- 229940124834 selective serotonin reuptake inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 1
- 239000003772 serotonin uptake inhibitor Substances 0.000 description 1
- 239000008159 sesame oil Substances 0.000 description 1
- 235000011803 sesame oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 1
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000010413 sodium alginate Nutrition 0.000 description 1
- 239000000661 sodium alginate Substances 0.000 description 1
- 229940005550 sodium alginate Drugs 0.000 description 1
- 229910001467 sodium calcium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019812 sodium carboxymethyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229920001027 sodium carboxymethylcellulose Polymers 0.000 description 1
- 235000009518 sodium iodide Nutrition 0.000 description 1
- KSAVQLQVUXSOCR-UHFFFAOYSA-M sodium lauroyl sarcosinate Chemical compound [Na+].CCCCCCCCCCCC(=O)N(C)CC([O-])=O KSAVQLQVUXSOCR-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000001488 sodium phosphate Substances 0.000 description 1
- 239000007901 soft capsule Substances 0.000 description 1
- 239000012453 solvate Substances 0.000 description 1
- 239000000600 sorbitol Substances 0.000 description 1
- 201000001716 specific phobia Diseases 0.000 description 1
- 238000005507 spraying Methods 0.000 description 1
- 238000010561 standard procedure Methods 0.000 description 1
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 1
- 239000008117 stearic acid Substances 0.000 description 1
- 150000003431 steroids Chemical class 0.000 description 1
- 239000012258 stirred mixture Substances 0.000 description 1
- 230000035882 stress Effects 0.000 description 1
- 238000010254 subcutaneous injection Methods 0.000 description 1
- 239000007929 subcutaneous injection Substances 0.000 description 1
- 239000000758 substrate Substances 0.000 description 1
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 1
- 230000001629 suppression Effects 0.000 description 1
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 1
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 1
- 235000012222 talc Nutrition 0.000 description 1
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 1
- FQFILJKFZCVHNH-UHFFFAOYSA-N tert-butyl n-[3-[(5-bromo-2-chloropyrimidin-4-yl)amino]propyl]carbamate Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)NCCCNC1=NC(Cl)=NC=C1Br FQFILJKFZCVHNH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003718 tetrahydrofuranyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005942 tetrahydropyridyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000003831 tetrazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 1
- 239000002562 thickening agent Substances 0.000 description 1
- 125000001544 thienyl group Chemical group 0.000 description 1
- DLFVBJFMPXGRIB-UHFFFAOYSA-N thioacetamide Natural products CC(N)=O DLFVBJFMPXGRIB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004568 thiomorpholinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 229930192474 thiophene Natural products 0.000 description 1
- 238000003325 tomography Methods 0.000 description 1
- 238000012546 transfer Methods 0.000 description 1
- 230000009529 traumatic brain injury Effects 0.000 description 1
- 230000000472 traumatic effect Effects 0.000 description 1
- 125000001425 triazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000001960 triggered effect Effects 0.000 description 1
- RYFMWSXOAZQYPI-UHFFFAOYSA-K trisodium phosphate Chemical compound [Na+].[Na+].[Na+].[O-]P([O-])([O-])=O RYFMWSXOAZQYPI-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 125000000391 vinyl group Chemical group [H]C([*])=C([H])[H] 0.000 description 1
- AIFRHYZBTHREPW-UHFFFAOYSA-N β-carboline Chemical class N1=CC=C2C3=CC=CC=C3NC2=C1 AIFRHYZBTHREPW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K51/00—Preparations containing radioactive substances for use in therapy or testing in vivo
- A61K51/02—Preparations containing radioactive substances for use in therapy or testing in vivo characterised by the carrier, i.e. characterised by the agent or material covalently linked or complexing the radioactive nucleus
- A61K51/04—Organic compounds
- A61K51/041—Heterocyclic compounds
- A61K51/044—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine, rifamycins
- A61K51/0468—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine, rifamycins having seven-membered rings, e.g. azelastine, pentylenetetrazole
- A61K51/047—Benzodiazepines
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/20—Hypnotics; Sedatives
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/22—Anxiolytics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/24—Antidepressants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
- C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
- C07D209/04—Indoles; Hydrogenated indoles
- C07D209/30—Indoles; Hydrogenated indoles with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
- C07D209/42—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
- C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
- C07D209/52—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring condensed with a ring other than six-membered
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
- C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
- C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
- C07D401/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing three or more hetero rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
- C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
- C07D403/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
- C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
- C07D409/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
- C07D417/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing three or more hetero rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
- C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D471/04—Ortho-condensed systems
-
- G—PHYSICS
- G01—MEASURING; TESTING
- G01N—INVESTIGATING OR ANALYSING MATERIALS BY DETERMINING THEIR CHEMICAL OR PHYSICAL PROPERTIES
- G01N2333/00—Assays involving biological materials from specific organisms or of a specific nature
- G01N2333/435—Assays involving biological materials from specific organisms or of a specific nature from animals; from humans
- G01N2333/705—Assays involving receptors, cell surface antigens or cell surface determinants
- G01N2333/70571—Assays involving receptors, cell surface antigens or cell surface determinants for neuromediators, e.g. serotonin receptor, dopamine receptor
Abstract
Пиролкарбоксамидните съединения са високо селективни агонисти, антагонисти или обратни агонисти за GABAА мозъчни рецептори. Те са полезни при диагнозата и лечението на потиснатост, депресия, Алцхаймерова деменция, сънни и апоплектични заболявания, при голяма доза с бензодиазепинови лекарства, за усилване на паметта и като проби за локализирането на GABAА рецептори в тъканни проби. Изобретението се отнася и до пролекарства на агонисти, антагонисти или обратни агонисти за GABAА мозъчни рецептори и до съответните фармацевтични състави.
Description
КОНДЕНЗИРАНИ ПИРОЛКАРБОКСАМИДИ: GABA МОЗЪЧНИ РЕЦЕПТОРНИ ЛИГАНДИ
Област на изобретението
Това изобретение се отнася до кондензирани пиролкарбоксамиди. Изобретението също се отнася до фармацевтични състави, включващи такива съединения и до използването на такива съединения при лечение на известни заболявания на централната нервна система (CNS). Това изобретение също се отнася до използването на тези кондензирани пиролкарбоксамидни съединения в комбинация с едно или повече други CNS вещества за усилване на ефектите на другите CNS вещества. Допълнително това изобретение се отнася до използването на такива съединения като проби за локализирането на GABAa рецептори в тъканни части.
Описание свързано с нивото на техниката
GABAa рецепторната супергрупа представлява един от класовете на рецепторите, чрез който действа главния инхибиторен невропредавател, γ-аминобутинова киселина, или GABA Значително, разпространени чрез мозъка на бозайник, въпреки нееднаквостта си, много от междинните GABA действат чрез комплекс от протеини, наречен GABAa рецептор, който причинява изменение в хлоридната проводимост и мембранна поляризация.
Охарактеризиран е определен брой cDNAs като GABAa рецепторни подгрупи. Идентифицирани са с данни най-малко 6α, 3β, 3γ, 1ε, 1δ и 2ρ подгрупи. Общо взето прието е, че природните GABAa рецептори обикновенно се състоят от 2а, 2β, и 1γ подгрупи (Pritchett & Seeburg Science 1989; 245 :1389 -1392 и Knight et. al.,
Recept. Channels 1998; 6:1 -18). Такова доказателство като съобщение за разпространение, геномна локализация и резултати от биохимично изследване подсказват, че главните природно съществуващи рецепторни комбинации са оцРгУг, «гРзУг > азЗзУ2 > и α5β3γ2» (Mohler et. al. Neuroch. Res. 1995; 20 (5): 631-636).
Бензодиазепините упражняват техните фармакологични действия чрез взаимодействие с бензодиазепин свързващите сайтове, присъединени с GABAa рецептори. В допълнение към бензодиазепиновия сайт, GABAa рецепторът съдържа сайтове на взаимодействие за няколко други класове на лекарства. Те включват сайт за стероидно свързване, пикротоксинов сайт и барбитуратен сайт. Бензодиазепиновият сайт на GABAa рецептора е разграничен сайт от рецепторния комплекс, който не се препокрива със сайта на взаимодействие за GABA или за други класове лекарства, които се свързват с рецептора (виж, например, Cooper, et al., The Biochemical Basis of Neuropharmacology, 6th ed., 1991, pp. 145-148, Oxford University Press, New York). Отдавнашни електрофизиологични изследвания показват, че главното действие на бензодиазепините се усилва при GABAergic инхибиране. Съединенията, които са селективно свързани с бензодиазепиновия сайт и усилват способността на GABA да отвори GABAa рецепторните канали са агонисти на GABA рецептори. Други съединения, които взаимодействат със същия сайт, но отрицателно модулират действието на GABA са наречени обратни агонисти. Съединенията, принадлежащи към трети клас, свързани селективно с бензодиазепиновия сайт все още имат малък или нямат ефект върху GABA активността, но могат да блокират действието на GABAa рецепторните агонисти или обратни агонисти, които действат на този сайт. Тези съединения се отнасят като антагонисти.
Важните алостерични модулаторни ефекти на лекарства, действащи на бензодиазепиновия сайт са разпознати отдавна и съществува разпространение на активностите на различните рецепторни подвидове в областта на интензивното развитие на фармакологията. Агонисти, които действат на бензодиазепиновия сайт е известно, че проявяват анксиолитични, успокоителни и хипнотични ефекти, докато съединения, които действат като обратни агонисти на този сайт предизвикват анксиогенични, усилващи познавателната способност и проконвулсашпни ефекти. Докато бензодиазепините имат дълга история на фармацевтично използване като анксиолитици, тези съединения често проявяват редица нежелателни странични ефекти. Те могат да включват отслабване на познавателната способност, успокояване, атаксия, способност за етанолни ефекти и тенденция за търпимост и лекарствена зависимост.
GABAa селективните лиганди също могат да действат за усилване на ефектите на други известни CNS активни съединения. Например, има данни, че селективни серотонинови реактивирани инхибитори (SSRIs) могат да показват по-голяма антидепресаторна активност, когато се използват в комбинация с GABAa селективни лиганди, отколкото когато се използват самостоятелно.
Получени са различни съединения като бензодиазепинови агонисти и антагонисти. Например, U.S. патенти 3,455,943, 4,435,403,
4,596,808, 4,623,649 и 4,719,210, Германски патент DE 3,246,932, и
Liebigs Ann. Chem. 1986, 1749 изучават подбрани бензодиазепинови агонисши и антагонисти и свързани антидепресанти и активни съединения на централната нервна система.
U.S. патент 3,455,943 разкрива индолови производни. Други публикации, такива като U.S. патент 4,435,403 и
Германски патент DE 3,246,932 разкриват пиримидино[5,4-Ь] индоли и производни на бета-карболин.
Разнообразие от индол-3-карбоксамиди е описано в литературата. Виж, например, J. Org. Chem., 42:1883-1885 (1977); J. Heterocyclic Chem., 14: 519-520 (1977). Също, U.S. патенти 5,804,686 и 6,080,873 и международна публикация РСТ WO 97/26243, всички посочени според Neurogen Corporation, разкриват кондензирани пиролкарбоксамиди.
Същност на изобретението
В предпочитан аспект, това изобретение осигурява пиролкарбоксамиди които се свързват при висок афинитет и висока селективност с бензодиазепиновия сайт на GABAa рецептора, включващ човешки GABAa рецептори.
Така изобретението осигурява съединения с формула I (показана по-долу), и фармацевтични състави включващи съединения с формула I.
Изобретението по-нататък включва методи за лечение на пациенти страдащи от заболявания на CNS с ефективно количество от съединение от изобретението. Пациентът може да бъде човек или друг бозайник. Лечение на хора, опитомени домашни животни или добитък, страдащи от заболявания на CNS, с ефективно количество от съединение от изобретението е обхванато от изобретението.
В отделен аспект, изобретението осигурява метод за усилване действията на други активни съединения на CNS. Този метод включва прилагане на ефективно количество от съединение от изобретението с друго активно съединение на CNS.
Допълнително това изобретение се отнася до използването на съединенията от изобретението като проби за локализирането на GABAa рецептори в тъканни части.
Следователно, широк аспект на изобретението е насочен
I и техни фармацевтично приемливи соли, където:
Т е халоген, водород, хидроксил, амино, алкил или алкокси;
X е водород, хидрокси, амино, бензил, t-бутоксикарбонил, бензилоксикарбонил, алкил или алкокси;
G представлява
където
Q е по избор заместен арил или по избор заместена хетероарилна група която има от 1 до 3 пръстена, 3 до 8 члена Във всеки пръстен и от 1 до 3 хетероатоми;
W е избран от водород, -О-, -NH-, -NRr, -S(0)o.2-, -С(=О)-, -ОС(=О)-, -С(=О)О-, -C(=O)NH-, -NHC(=O)-, -NR7C(=O)-,
-NHS(O)q_2_ , -NR7S(O)0_2- , -S(O)o.2NH- , -S(0)o.2NRr n CR7R8 където R7 u R8 са еднакви или различни и представляват водород, алкил, uauCR7R8 представлява циклична верига която има 3-7 въглеродни атоми, където W може да не бъде водород когато Q е фенил, 2или 3-тиенил, или 2-,3-, или 4 пиридил, индолил, имидазолил или пиридазинил;
Z е водород, хидрокси, циклоалкил(алкокси), амино, моно- или ди(алкил1)амино, азациклоалкил, -О(алкил1), -S^o^aAkuAi), -С(=О) (алкилО, -ОС(=О) (алкилО, -ОС(=О)Н, -С(=О)О (алкил^, -С(=О)ОН, -С(=O)NH(алкил J , -С(=O)N(алкилj)2, -C(=O)NH2, -КНС(=О)(алкил1), -NHC(=O)H, -К(алкил1)С(=О) (алкил^, -NHS(O)q.2 (алкил^, -N(aAkuA1)S(O)&,2 (aAkuAj), -S(0)o_2 NH(aAkuA1), -S(O)0_2(aAkuA1)N(aAkuA1) , където всеки алкил! е независимо с права верига, с разклонена верига или цикличен, може да съдържа една или две двойни и/или тройни връзки или техни комбинации, и е незаместен или заместен с един или повече заместители независимо избрани от хидрокси, оксо, халоген, амино, циано, нитро и алкокси, или
Z е -N(Rn)2S(0)o.2(Rs) където всеки Rn е независимо водород или алкил където алкилът е с права верига, с разклонена верига, или цикличен, и може да съдържа една или две двойни· и/или тройни връзки, и е незаместен или заместен с един или повече заместители независимо избрани от хидрокси, оксо, халоген, амино, циано, нитро и алкокси,
Rs е xugpokcu, алкокси, хетероарил, арил или алкил където всеки арил и хетероарил е по избор заместен с един или два заместителя от алкил, хидрокси, алкокси, трифлуорометил, халоген, амино, или моно- или диалкиламино; и всеки алкил е по избор заместен с хидрокси, алкокси, трифлуорометил, халоген, амино, моно- или ди-алкиламино, арил, или хетероарил; или
Z е фенил или фенилалкил където фениловата част е по избор заместена с алкил, хидрокси, алкокси, трифлуорометил, халоген, амино, или моно- или ди-алкиламино, или
Z е 2-, 3-, или 4-пиридил, 1- или 2-имидазолил, 1-, 2-, или 3-пиролил, азедитинил, норборн-2-ил, или адамантан-2-ил; всеки от които може да бъде заместен в терциерния въглерод или вторичния азот с Cj-C6 алкил, или
Z е NR9COR10 където R9 и R10 са еднакви или различни и представляват водород или алкил или циклоалкил, или
Z е свързан, по избор чрез W, с Q за да образува 1-6 членен пръстен; или
Z представлява група с формулата:
където р е 1, 2, или 3;
D и D’ независимо представляват кислород, NRy или CHRy като е осигурено само един от радикалите D и D’ да може да бъде NRy , и само един от радикалите D и D’ да може да бъде кислород, където всеки Ry е водород или алкил; и
Rz е водород или алкил, или
Z представлява група с формулата:
където р е 1, 2, или 3;
q е 0, 1, или 2;
всеки Rj е независимо водород или алкил; или
Z представлява група с формулата:
където s е 0, 1, 2, или 3, и сумата от s и т не е по-малка от 1;
Ro е хидрокси, Cj - Сбалкокси, амино, моно- или ди-алкиламино където всеки алкил е независимо по избор заместен с амино, или моно- или диалкиламино, или
Ro е група с формулата
където р, D, D’ и Rj са определени по-горе;
и независимо представляват въглеродна верига по избор заместена с халоген, оксо, циано, нитро, амино, моно или диалкиламино, алкил, алкенил, алкинил, трифлуорометил, трифлуорометокси или циклоалкил;
където к е 0, 1, 2, или 3;
т е 0, 1, 2, или 3; и представлява въглеродна верига по избор заместена с R5 и Rj и η е 0, 1, 2, или 3; и
R3, R4, R5 и R6 са еднакви или различни и са независимо избрани при всеки случай от водород, алкил, -CORlt или -CO2RU където Rne алкил или циклоалкил който има 3-7 въглеродни атоми; или -CONR12Ri3 където R12 и R13 са избрани независимо от водород, алкил, циклоалкил който има 3-7 въглеродни атоми, фенил, 2-,3-, или 4-пиридил, или NR12R13 образува хетероциклична група която е морфолинил, пиперидинил, пиролидинил, или N-алкил пиперазинил; или R3 и R4 заедно с въглеродния атом към който те са прикрепени образуват циклична верига която има 3-7 въглеродни атоми; или R5 и R6 заедно с въглеродния атом към който те са прикрепени образуват циклична верига, която има 3-7 въглеродни атоми; където всяка алкилна група образуваща R3, R4, R5, или R6 заместител или негова част може да бъде заместена независимо с хидрокси или моно- или диалкиламино където всеки алкил е независимо алкил или циклоалкил.
В друг аспект, изобретението осигурява междинни съединения полезни за получаване на съединения с формула I.
Подробно описание на изобретението
В допълнение на съединенията с формула I описани погоре, изобретението също обхваща съединения със същата обща формула и техните фармацевтично приемливи соли, където: Т е халоген, водород, хидроксил, Сг - С6 амино, алкил или С\ - С6 алкокси;
X е водород, хидрокси, амино, Ci - Сб алкил или Q - С6 алкокси;
G представлява
w
където
Q е фенил, 2- или 3-тиенил, или 2-,3-, или 4 пиридил, 2-,4-, или 5пиримидинил, индолил, имидазолил, пиридазинил, 1,4-бензодиоксазинил,
1,3-бензодиоксолил или имидазо[1,2-а]пиридинил, всеки от които може да бъде заместен с един или повече заместители от хидрокси, халоген, Q - С6 алкил, Q - С6 алкокси, циано, нитро, амино, и моноили диалкил(С!-Сб)амино;
W е избран от водород, -О-, -NH-, -NRr, -S(O)q.2-, -С(=О)-, -ОС(=О), -С(=О)О-, -C(=O)NH-, -NHC(=O)-, -NR?C(=O)-, NHS(0)o.2- , -NR7S(O)0_2- , -S(0)o.2-NH- , -S(0)o_2R7 H - u CR7R8 където R7 u R8 са еднакви или различни и представляват водород, алкил, или R7-R8 взети заедно представляват циклична верига която има
3-7 въглеродни атоми, където W може да не бъде водород когато Q е фенил, 2- или 3-тиенил, или 2-,3-, или 4 пиридил, индолил, имидазолил или пиридазинил;
Z е водород, хидрокси, С3-С7 циклоалкил( CpCg алкокси), амино, моноили ди( СГСб алкил^амино, или Q C? азациклоалкил, -О(СГСб алкид^, -S(O)0,2(C1-C6 aAkuAj), -С(=О) ( СГС6 алкил^, -ОС(=О) (СГС6 алкид^, -ОС(=О)Н, -С(=О)О (СгСб алкилх), -С(=О)ОН, -C(=O)NH( СГСб алкилО , -C(=O)NH2, -NHC(=O)(CrC6 алкил^, NHC(=O)H, -N( СгСб алкил1)С(=О) ( Q - Сб алкилх),
NHS (О)о.2 ( Сх - С6 алкид^ , -N( Сг - С6 алкил1)8(О)0_2 ( Ct - С6 алкил^ , S(0)o_2 NH( Cj - С6 алкил^ , или -S(0)o.2(CrC6 алкил1)М(С1-С6 алкил^ , където Q - С6 алкил! е независимо избран за всеки случай и е с права верига, с разклонена верига или цикличен, може да съдържа една или две двойни и/или тройни връзки, и е незаместен или заместен с един или повече заместители, избрани от хидрокси, оксо, халоген, амино, циано, нитро и алкокси или
Z e -N(Rn)2S(0)o.2(Rs) където всеки Rn е независимо водород или алкил където алкилът е с права верига, с разклонена верига, или цикличен, и може да съдържа една или две двойни и/или тройни връзки, и е незаместен или заместен с един или повече заместители независимо избрани от хидрокси, оксо, халоген, амино, циано, нитро и алкокси,
Rs е хидрокси, алкокси или алкил, където алкилът е по избор заместен с хидрокси, алкокси, трифлуорометил, халоген, амино, моно* или ди-алкиламино, арил или хетероарил,
Z е фенил или фенил ( Ct - С6)алкил, където фениловата част е по избор заместена с Сг Сб алкил, хидрокси, С\ - Сб алкокси, трифлуорометил, трифлуорометокси, халоген, амино, или моно- или ди Ci - Сб алкиламино, или
Z е 2-, 3-, или 4-пиридил, 1- или 2-имидазолил, 1-, 2-, или 3-пиролил, или адамантан-2-ил; всеки от които може да бъде заместен в терциерния въглерод или вторичния азот с СГС6 алкил, или
Z е NR9COR10, където R9 и R10 са еднакви или различни и представляват водород или Сх - С6 алкил или Q - С7 циклоалкил, или Z е свързан, по избор чрез W, с Q за да образува 1-6 членен
пръстен; или
Z представлява група с формулата
където р е 1,2 или 3;
D и D’ независимо представляват кислород, NRy или CHRy като е осигурено само един от радикалите D и D’ да може да бъде NRy, където всеки Ry е водород или Ci - С6 алкил; или и
Rj е Водород или Ci - C6 алкил, или Z представлява група c формулата:
където р е 1, 2 или 3;
q е 0, 1 или 2;
Rz е водород или Cj - Сб алкил; или група с формулата:
където s е 0, 1, 2 или 3, и сумата от s и т не е по-малка от 1;
Ro е хидрокси, С\ - С6алкокси, амино, моно- или ди-СгС6 алкиламино където всеки алкил е независимо по избор заместен с амино, моноили ди Cj - С6 алкиламино, или
Ro е група с формулата
където р, D, D’ и Rz са определени по-горе;
и независимо представляват въглеродна верига по избор заместена с водород, халоген, оксо, циано, нитро, амино, моно или ди (С1-С6)алкиламино, с права или разклонена верига - С6 алкил, С 2 - Сб алкенил, С 2 - Сб алкинил, трифлуорометил, трифлуорометокси или цикло Ci - Сб алкил;
където к е Ο, 1, 2, или 3;
m е 0, 1, 2, или 3; и представлява въглеродна верига по избор заместена с R5 и
R6 и п е 0, 1, 2, или 3;
R3, R4, R5 и R6 са еднакви или различни и са независимо избрани при всеки случай от водород, СгСб алкил, -CORn или -CO2Rn където Ru е СГСб алкил или С3-С7 циклоалкил; или -CONR12Ri3 където R12 и R13 са избрани независимо от водород, СГ С6алкил,Сз-С?циклоалкил, фенил, 2-,3-, или 4-пиридил, или NR12R13 образува хетероциклична група която е морфолинил, пиперидинил, пиролидинйл, или N-алкил пиперазинил; или
R3 и R4 заедно с въглеродния атом към който те са прикрепени образуват циклична верига която има 3-7 въглеродни атоми; или R5 и R6 заедно с въглеродния атом към който са прикрепени образуват циклична верига която има 3-7 въглеродни атоми; и където всяка алкилна група образуваща R3, R4 , R5, или R6 заместител или негова част може да бъде заместена независимо с хидрокси или моно- или диалкиламино където всеки алкил е независимо С3-С7 алкил или циклоалкил който има 3-7 въглеродни атоми
Такива съединения ще бъдат споменати като съединения с формула 1а. Специални съединения от изобретението също включват съединения с формула I където Q е фенил или пиридил (съединения с формула lb) и съединения с формула I където Q е фенил или пиридил; и една от двете групатах^Ч или групата х^1 е заместена с оксо радикал (съединения с формула 1с).
Когато W е Водород, т е 0 u Z отсъства превръщайки се Q групи които по избор са заместени с алкил където алкилът е по избор заместен както е определено по-горе.
В допълнение, настоящото изобретение обхваща съединения с формула П:
и техните фармацевтично приемливи соли:
където п, к, т, R3-R6, X, Т, W и Z са определени както за формула I; Q е фенил или пиридил заместен с до 4 групи Y, където Y е независимо избрана за всеки случай от водород, хидрокси, халоген, Q - Сб алкил, Cj - С6 алкокси, циано, нитро, амино, и моно- или диалкил(С! -С6)амино. Съединения с формула П, включват съединения с формула Па, формула ИЬ, формула Пс, и формула II d показани подолу
н
Формула Па
Формула II с
х формула lid
Настоящото изобретение също обхваща съединения с формула ΠΙ
. Формула Ш и техни фармацевтично приемливи соли:
където п, к, т, R3 - R6, X, Т, W и Z са определени както за формула I; Q е фенил или пиридил заместен с до 4 групи Y, където Y е независимо избрана за всеки случай от водород, хидрокси, халоген, СГ-С6 алкил, Cj-C6 алкокси, циано, нитро, амино, и моно- или диалкил(С!-С6)амино. Специални съединения с формула III включват съединения с формула III а и формула III b показани по-долу.
формула III a
Настоящото изобретение също обхваща съединения с формула IV
формула IV и техни фармацевтично приемливи соли:
където п, т, R3 - R6, X, Т, W и Z са определени както за формула I; Q е фенил или пиридил заместен с до 4 групи Y, където Y е независимо избрана за всеки случай от водород, хидрокси, халоген, С] - Сб алкил, С] - Сб алкокси, циано, нитро, амино, и моно- или диалкил(С! -С6)амино. Специално включени като съединения с формула
IV са съединения с формула IV-1, формула IV-2 и формула IV-3, показани по-долу. | ||
R3 R4-V | ° 'Η | |
r5J | Ίπ^ν т Η | Υ |
Re > |
Предпочитани съединения с формула IV, IV-1, IV-2, и IV-З са тези съединения където Z е група -OR и R е водород или алкил където алкилът е с права или разклонена верига или цикличен, може да съдържа една или две двойни и/или тройни връзки, и е незаместен или заместен с един или повече заместители избрани от: хидрокси, оксо, халоген, амино, циано, нитро и алкокси.
Други предпочитани съединения с формула IV, IV-1, IV-2, и IV-З са тези съединения където Z е групата -NRaRb където Ra и Rb са независимо водород или алкил където всеки алкил е независимо с права или разклонена верига или цикличен, може да съдържа една или две двойни и/или тройни връзки, и е незаместен или заместен с един или повече заместители избрани от: хидрокси, оксо, халоген, амино, циано, нитро и алкокси; или
Ra u Rb могат ga бъдат свързани за да образуват хетероциклоалкилов пръстен.
По-нататък, включени като съединения с формула IV са
Настоящото изобретение също обхваща съединения с формула V.
формула V където п, m,R3-R6,X,T, WuZca определени както за формула I; Q е фенил или пиридил заместен с до 4 групи Y, където Y е независимо избрана за всеки случай от водород, хидрокси, халоген, С3 - С6 алкил, Cj - С6 алкокси, циано, нитро, амино, и моно- или диалкил(С1 -С6)амино. Специално включени като съединения с формула V са съединения с формула V а, формула V b и формула V с
йШЙСМЙ
Формула V а
формула Vb
формула V с
Специално предпочитани съединения с формула V, V а, V b, и V с са съединения където Z представлява групите -NRaRb където Ra и Rb са независимо водород или алкил където всеки алкил е независимо с права или разклонена верига или цикличен, може да съдържа една или две двойни и/или тройни връзки, и е незаместен или заместен с един или повече заместители избрани от: хидрокси, оксо, халоген, амино, циано, нитро и алкокси; или Ra и Rb могат да бъдат свързани за да образуват хетероциклоалкилов пръстен.
Настоящото изобретение също обхваща съединения с формула VI.
формула VI u техни фармацевтично приемливи соли: където п, m,R3-R6,X,TuZca определени както за формула I;
Q е фенил или пиридил заместен с до 4 групи Υ, където Υ е независимо избрана за всеки случай от водород, хидрокси, халоген, Ci-C6 алкил, Cj-Ce алкокси, циано, нитро, амино, и моно- или
диалкил^ -С6)амино. Специално включени като съединения с формула VI са съединения с формула Via и формула VIb(показанипо-долу).
формула Via
Настоящото изобретение също обхваща съединения с формула VII
където W, Z, т, п, R3, R4, R5 и R6 са определени както за формула I.
Настоящото изобретение също обхваща съединения с формула VIII ·
където W, Z, т, n, R3, R4, R5 u R6 са определени както за формула I.
Настоящото изобретение също обхваща съединения с
формула IX
където W, Z, к, т, n, R3, R4,
R5 и R6 са определени както за формула I.
Настоящото изобретение също обхваща съединения с формула X
х където W, Z, к, т, п, R3, R4, R5 и Re са определени както за формула I.
Предпочитани съединения от изобретението са тези където п е 1 или 2. Специално предпочитани са тези където и двата заместителя X и Т са водород. Така, предпочитани съединения от изобретението имат формули А1 или В1.
Предпочитани съединения с формули Al и В1 са тези където R3, R4, R5, и Re са независимо водород или алкил. Повече за предпочитане е R3, R4, R5, и Re да са независимо водород, метил или етил. Даже повече за предпочитане е R3, R4, R5, и Re да са водород или метил, където не повече от 2 от заместителите R3 - Re са метил. Специално предпочитани са съединенията където R3 и R4 са Q - Сз алкил, повече за предпочитане метил, когато R5 и Re са водород или където R5 и R6 са Q - Q алкил, повече за предпочитане метил, когато R3 и R4 са водород. Други специално предпочитани съединения са тези където R3 е метил и R4 - Re са водород или Re е метил и R3 - R5 са водород.
Предпочитани заместители G от изобретението включват следното:
А където Ra представлява водород или алкил, където алкилът е по избор халогениран; и е е цяло число 1-3.
Повече предпочитани заместители G с формула А включват тези, където е е 1, 2 или 3 и Ra е водород, метил, етил, изопропил или циклопропил. Специално предпочитани заместители G с формула А включват тези, където е е 1, 2 или 3, и Ra е водород или метил.
Друг предпочитан заместител G е със следната формула:
ORa където Ra представлява водород или алкил, където алкилът е по избор халогениран; и е е цяло число 1-3.
Повече предпочитани заместители G с формула В включват тези, където е е 1, 2 или 3; и Ra е водород, метил или етил. Специално предпочитани заместители G от формула В включват тези, където eel или 2, и Ra е водород или метил.
Друг предпочитан заместител G е със следната формула
където
Hal представлява халоген, за предпочитане флуор, бром или хлор; Ra и Rb независимо представляват водород, С, - Q алкил, С? - С? циклоалкил, Q - С? циклоалкил Сх - С6 алкил, където циклоалкиловата група може да бъде заместена с халоген, Сх - С6 алкил, Сх - Сб алкокси, или моно- или ди Сх - С6 алкиламино; и е е цяло число 2-3.
Предпочитани съединения, които имат формула С като G групата включва тези, където Hal е флуор и е е 2, 3 или 4.
Повече предпочитани заместители G с формула С включват тези, където Ra е водород, метил или етил; и Rj, е водород. Специално предпочитани заместители G с формула С включват тези, където е е 2; Ra е водород или метил; и Rb е водород.
Друг предпочитан заместител G е със следната формула
където
Hal представлява халоген, за предпочитане флуор, бром или хлор; Ra и Rb независимо представляват водород,, Сх-С6 алкил, С3-С7 циклоалкил, Cj - С? циклоалкил Сх - С6 алкил, където циклоалкиловата група може да бъде заместена с халоген, Сх - Сб алкил, Сх - Сб алкокси, или моно- или ди Сх - Сб алкиламино; и е е цяло число 2-3.
Предпочитани съединения, които имат формула С -1 като G групата Включва тези, където Hal е флуор и е е 2,3 или 4.
Друг предпочитан заместител G е със следната формула:
D където Ra представлява Водород, алкил или С3.7 циклоалкил, или група с формулата:
където р е 1, 2 или 3;
D и D’ независимо представляват кислород, NRy или CHRy, като е осигурено само един от заместителите D и D’ да може да бъде NR г където всеки Ry е водород или Сг - Сб алкил; и
R^e водород или Cj-Q алкил; и
Rb представлява водород, алкил или ацил;
Y и Y’ независимо представляват водород или халоген; и е е цяло чцсло 1-3.
Повече предпочитани G заместители с формула D са тези, където Y е водород или флуор; и е е 1 или 2. Специално предпочитани G заместители с формула D са тези, където Y е водород или флуор; eel или 2; Ra е водород, С^з алкил, или циклопропил, и Rb е водород, метил, или ацил. Другг специално предпочитани G заместители с формула D са тези, където Y е водород и Y’e флуор. Други, още по-предпочитани G групи с формула D са тези, където eel или 2; Ra е водород, Q.3 алкил, циклопропил или циклопропилметил, и Rb е водород, метил или ацил.
Друг предпочитан G заместител е със следната формула:
където Ra представлява водород, алкил или Сз_7 циклоалкил; и Rb представлява водород, алкил или ацил; или
Ra и Rb независимо представляват водород, Сг - С6 алкил,
Сз_7циклоалкил Q - Сб алкил; и
Y и У’ независимо представляват водород или халоген; и е е цяло число 1-3.
Повече предпочитани заместители G с формула D са тези където Y е водород или флуор; и е е 1 или 2. Специално предпочитани заместители G от формула D са тези където Y е водород или флуор; eel или 2; Ra е водород, Cv3 алкил, или циклопропил, и Rb е водород, метил или ацил. Други специално предпочитани G заместители с формула D са тези където Y е водород и Y’ е флуор. Още други специално предпочитани G групи с формула D са тези където eel или 2; Ra е водород, С^з алкил, циклопропил или циклопропилметил, Rb е водород, метил или ацил.
Друг предпочитан G заместител е със следната формула:
където Z е кислород, азот или метилен; и т е 1 или 2.
Специално предпочитани G заместители с формула Е са тези където Z е кислород, и т е 1 или 2. Други специално предпочитани G заместители с формула Е са тези където Z е азот и т е 1 или 2.
Друг предпочитан G заместител е със следната формула:
F където Z е кислород или азот; и т е 1 или 2.
Специално предпочитани G заместители с формула F са тези където Z е азот, и т е 1 или 2.
Друг предпочитан G заместител е със следната формула:
където Z е кислород, азот или метилен; и т е 1 или 2.
Специално предпочитани G заместители с формула Н са тези където Z е азот, и т е 1 или 2.
Друг предпочитан G заместител е със следната формула
I
J
където Ra представлява водород, алкил или Сз_7 циклоалкил;
Rb представлява водород, алкил или ацил;
Y и У’ независимо представляват водород или халоген; и е е цяло число 1-3.
Повече предпочитани G заместители с формула J са тези където Y и Y’ са независимо водород или флуор; и е е 1 или 2. Специално предпочитани G заместители с формула J са тези където Y’ са независимо водород или флуор; eel или 2; Ra е водород, С^з алкил, или циклопропил, и Rb е водород, метил или ацил.
Друг предпочитан G заместител е със следната формула;
където
Ra и Rb независимо предстаВляВат водород, Сх - Сб алкил, Сз - С? циклоалкил, Сз - С? циклоалкил Q - С6 алкил, където циклоалкилоВата група може да бъде заместена с халоген, С\ - Сб алкил, Ci - С6 алкокси или моно- или ди Ci - Сб алкиламино; и е е цяло число 2-3.
Друг предпочитан G заместител е представен с обща формула:
където
Rh е водород, халоген, Cj - С6 алкил, Сг - С6 алкокси или трифлуорометил;
s е 0, 1, 2 или 3, и сумата от s и т не е по-малка от 1;
Ro е хидрокси, Q - Сб алкокси, амино, моно- или ди Cj - С6 алкиламино, където всеки алкил е независимо по избор заместен с амино, моноили ди Ci - С6 алкиламино, или
Ro е група с формулата
р е 1, 2 или 3;
D и D’ независимо представляват кислород, NRy или CHRy като е осигурено само един от заместителите D и D’ да може да бъде NR у , където всеки R у е водород или Сг - С6 алкил; или и
R г е водород или Сг - С6 алкил.
Предпочитани М групи са тези, където Rh е водород или халоген, повече за предпочитане флуор, и Ro е група с формулата:
където
R14 е водород или Ci - Сб алкил;
R 15 е водород или Ci - Сб алкил;
R16 е водород, етил или метил;
R 17 е Q - Сб алкил; и
J е Ci - С4 алкиленова група, за предпочитане метилен, етилен или пропилен:
Специално предпочитани групи с формула М включват тези където s е 1 и Rq е етокси, хидрокси, етиламино, диетиламино, морфолинил, пиперазинил, 4-метилпиперазинил,
Други предпочитани съединения от изобретението са тези с формула N-1
N-I
където η е 1 или 2;
X е водород или алкил;
R3, R4, R5 и R6 са еднакви или различни и са независимо избрани, за всеки случай, от водород или алкил; и
G представлява фенилова или пиридилова група, всяка от които е заместена с групата -K-W-M-Z и по избор с халоген, алкил, алкокси, хидрокси, амино или моно- или диалкиламино;
където
К и М независимо представляват връзка или Q - Сб алкилен;
W представлява -Ο-, -NH-, -NR7- където R7 представлява водород или Q - Q алкилен; и
Z е водород, хидрокси, циклоалкил(алкокси), амино, моно- или ди(алкил1)амино, или азациклоалкил, -О(алкил!), -8(О)0_2(алкил1), -С(=О) (алкилО, -ОС(=О) (алкилО, -ОС(=О)Н, -С(=О)О (алкилг), -С(=О)ОН, -С(=О)КН(алкил1), -С(=О)М(алкил1)2, -C(=O)NH2, -ИНС(=О)(алкил1), -NHC(=O)H, -N(aAkuA!)C(=O) (алкид^, -NHS(0)o.2 (алкилх), -N(aAkuA1)S(O)0.2 (алкил^ , -S(0)o.2 МН(алкил1) , -S(O)0.2(aAkuAI)N(aAkuA1), където всеки алкилг е независимо с права верига, с разклонена верига или цикличен, може да съдържа една или две двойни и/или тройни връзки, и е незаместен или заместен с един или повече заместители независимо избрани от хидрокси, оксо, халоген, амино, циано, нитро и алкокси, или
Z е -N(Rn)2S(0)o.2(Rs) където всеки Rn е независимо водород или алкил където алкилът е с права верига, с разклонена верига, или цикличен, и може да съдържа една или две двойни и/или тройни връзки, и е незаместен или заместен с един или повече заместители независимо избрани от хидрокси, оксо, халоген, амино, циано, нитро и алкокси, и
Rs е xugpokcu, алкокси, алкил където алкилът е по избор заместен с хидрокси, алкокси, трифлуорометил, халоген, амино, или моно- или ди-алкиламино, или
Rg е хетероарил незаместен или заместен с алкил, хидрокси, алкокси, трифлуорометил, халоген, амино, или моно- или диалкиламино;
Z е фенил или фенилалкил където фениловата част е по избор заместена с алкил, хидрокси, алкокси, трифлуорометил, халоген, амино или моно- или ди-алкиламино, или
Z е 2-, 3-, или 4-пиридил, 1- или 2-имидазолил, 1-, 2-, или 3-пиролил, азедитинил, норборн-2-ил, или адамантан-2-ил; всеки от които може да бъде заместен в терциерния въглерод или вторичния азот с Сг-С6 алкил, или
Z представлява група с формулата:
където р е 1, 2 или 3;
D и D’ независимо представляват кислород, NRy или CHRy са така осигурени че само един от заместителите D и D’ да може да бъде NRy където всеки Ry е Водород или алкил; и
Rz е водород или алкил, или
Z представлява група с формулата:
където р е 1, 2 или 3; и q е Ο, 1 или 2; или
Ζ предстаВлява група с формулата:
О където s е 0, 1, 2 или 3, и сумата от s и т не е по-малка от 1;
Ro е хидрокси, Q - С6 алкокси, амино, моно- или ди-алкиламино където всеки алкил е независимо по избор заместен с амино, моноили диалкиламино, или
Ro е група с формулата
където р, D, D’ и R,. са определени като по-горе.
Предпочитани съединения с формула N-Ι включват тези където X е водород. Други предпочитани съединения с формула N-I са тези където X е Q - С6 алкил, повече за предпочитане метил.
Повече предпочитани съединения с формула N-Ι са тези където К е връзка и W е кислород. В други по предпочитани съединения с формула N-I, К е връзка и W е връзка или метилен.
Още повече предпочитани съединения с формула N-Ι са тези където М е Cj или Сз алкилен. В други повече предпочитани съединения с формула N-I, М е Q или Q алкилен. В тези повече предпочитани съединения с формула N-I, G е фенил. Алтернативно, G е пиридил в повече предпочитани съединения с формула N-I.
В предпочитани съединения с формула N-I,
Z е амино, моно- или ди(алкил)амино, или азациклоалкил, -О(алкил), -8(0)о_2(алкил), -С(=О) (алкил), -ОС(=О) (алкил), -ОС(=О)Н, -С(=О)О (алкил), -С(=О)ОН, -С(=О)Ь1Н(алкил) , -C(=O)N(CrC6 алкилх)2, -C(=O)NH2, -1ЧНС(=О)(алкил), -NHC(=O)H,
-М(алкил)С(=О) (алкил), -NHS(0)o_2 (алкил),
-N(aAkuA)S(0)o-2 (алкил), -S(0)o_2 ТШ(алкил), -8(0)о.2(алкил)1Ч(алкил), или
Z е -N(Rn)2S(O).2(Rs) където всеки Rn е независимо водород или алкил и
Rs е хидрокси, алкокси или алкил където алкилът е по избор заместен с хидрокси, алкокси, трифлуорометил, халоген, амино или моно- или ди-алкиламино, или
Rs е фенил, имидазолил, пиридил, пиримидинил, пиролил, пиразолил, оксазолил, изоксазолил, тиазолил, или изотиазолил, всеки от които е по избор заместен с алкил, хидрокси, алкокси, трифлуорометил, халоген, амино или моно- или ди-алкиламино.
Предпочитани съединения с формула I-Х по-горе (включваща всички подформули такива като ПЬ, ПС и др), проявяват Kj стойности по-малки от 100 пМ при GABAa рецептор както е определен чрез анализа на GABAa рецептора свързващ, поспециално предпочитани съединения с формула I-Х проявяват К; стойности по-малки от 100 пМ при GABAa рецептор както е определен чрез анализа на GABAa свързващия рецептор.
Представителни съединения от изобретението са показани по-долу в таблица 1.
Съединение 1
Съединение 5
Съединение 4
Съединение 8
Съединение 9
t
Съединение 11
Съединение 12
Съединение 15
Съединение 47
Съединение 115
Съединение 148
Съединение 149
Съединение 179
Съединение 227
Съединение 235
Съединение 229
Следващите номерирани условни означения са използвани за идентифициране на позиции върху пръстенните системи в съединенията от изобретението:
Представителни съединения от настоящото изобретение, които са обхванати от формула I, включват, но не са ограничени до съединенията в таблица I и техните фармацевтично приемливи соли. Нетоксични фармацевтично приемливи соли включват соли на киселини такива като солна, фосфорна, бромна, сярна, сулфинова, мравчена, толуенсулфонова, метансулфонова, азотна, бензоена, лимонена, винена, млечна, йодна, алканова такава като оцетна, НООС-(СН2)п-СООН където п е 0-4, и други подобни. Квалифицираният специалист от областта ще разпознае широкото разнообразие от нетоксични фармацевтично приемливи допълнителни соли.
Представителни съединения от настоящото изобретение, които са обхванати от формула I, включват, но не са ограничени до съединенията в таблица 1 и техните фармацевтично приемливи соли. Настоящото изобретение също включва ацилираните пролекарства на съединенията с формула I. Квалифицираният специалист от областта ще разпознае различни методи за синтез които могат да бъдат приложени за получаване на нетоксични фармацевтично приемливи допълнителни соли и ацилирани пролекарства на съединенията обхванати от формула I.
Това изобретение се отнася до кондензирани пиролкарбоксамидни съединения които се свързват с висок афинитет към бензодиазепиновия сайт на GABAa рецепторите, включващи човешки GABAa рецептори. Това изобретение също включва такива съединения които се свързват с висока селективност към бензодиазепиновия сайт на GABAa рецепторите, включващи човешки GABAa рецептори. Без желание за обвързване с някаква специална теория, очаква се че взаимодействието на съединенията с формула I с бензодиазепиновия сайт се отразява на фармацевтичната полезност на тези съединения.
Изобретението по-нататък включва методи за лечение на пациенти в нужда от такова лечение с количество от съединение от изобретението достатъчно да промени симптомите на заболяване на CNS. Съединенията от изобретението които действат като агонисти на рецепторните подвидове ОгвзУг и α3β3γ2 са полезни при лечение на заболявания на потиснатост, такива като заболяването паника, заболяване принудително преследване и обобщено казано заболяване на потиснатост; стресови заболявания включващи след-травматичен стрес, и остри стресови заболявания. Съединения от изобретението които действат като агонисти на
рецепторните подвидове ОгРзУг и «зРзУг също са полезни при лечението на депресивни или биполярни заболявания и при лечение на заболявания свързани със съня. Съединения от изобретението които действат като обратни агонисти на рецепторния подвид α5β3γ2 или рецепторните подвидове и а5₽зУг са полезни при лечението на заболявания свързани с познавателната способност включващи тези които са последица от Down Syndrom, невродегенеративни заболявания такива като заболяване на Алцхаймер и Паркинсоново заболяване, и удар свързан с деменция. Съединения от изобретението които действат като агонисти на рецепторния подвид α1β2γ2 са полезни при лечението конвулсивни заболявания такива като епилепсия. Съединения които действат като антагонисти на бензодиазепиновия сайт са полезни при реверсиране на ефекта на бензодиазепинова голяма доза и при лечение на наркомания и пристрастяване към алкохол.
Болестите и/или заболяванията които могат да бъдат лекувани като се използват съединения и състави съгласно изобретението включват:
Депресия, например, депресия, нетипична депресия, биполярно заболяване, депресирана фаза на биполярно заболяване.
Потиснатост, например, заболяване обикновенна потиснатост (GAD), страх при стоене на открито, болест паника+/-страх при стоене на открито, социална фобия, специфична фобия, заболяване след травматичен стрес, заболяване принудително преследване (OCD), дистимия, приспособяване на заболявания със смущения на настроението и потиснатост, заболяване на изолирана потиснатост, остро стресово заболяване anticipatory потиснатост, приспособяване към заболявания, циклотимия.
Сънни заболявания, например, сънни заболявания включващи първично безсъние, circadian ритмично сънно заболяване, dyssomnia NOS, parasomnias, включително кошмарно заболяване, заболяване sleep terror, вторични сънни заболявания до депресия и/или потиснатост или други душевни заболявания, реалност предизвикана от сънно заболяване.
Влошаване на познавателната способност, например, влошаване на познавателната способност, заболяване на Алцхаймер, Паркинсоново заболяване, безобидно влошаване на познавателната способност (MCI), отклонение на познавателната способност свързано с възрастта (ARCD), удар, травматично мозъчно увреждане, деменция свързана с AIDS, и деменция свързана с депресия, потиснатост или психоза.
Заболявания свързани с недостиг на внимание, например, заболяване свързано с недостиг на внимание (ADD), заболяване недостиг на внимание и хиперактивност (ADHD).
Изобретението също осигурява фармацевтични състави включващи съединения от изобретението, включително комплексни фармацевтични състави за лечение на заболявания чувствителни на модулацията на GABAa рецептор, например, лечение на потиснатост, депресия, сънни заболявания или влошаване на познавателната способност чрез модулация на GABAa рецептор. Опакованият фармацевтичен състав включва контейнер за съхраняване на терапевтично ефективно количество от най-малко един GABAa рецепторен модулатор, както е описан supra и инструкции (например етикет), отбелязващи, че съдържащият се GABAa рецепторен лиганд се използва за лечението на заболяване чувствително на GABAa рецепторно модулиране в пациента.
В отделен аспект, изобретението осигурява метод за усилване действията на други активни съединения на CNS, който включва прилагане на ефективно количество от съединение от изобретението в комбинация с друго активно съединение на CNS. Такива активни съединения на CNS включват, но не се ограничават до следните: за потиснатост, серотонинови рецепторни (например,
5-НТ1А) агонисти и антагонисти; за потиснатост и депресия, неврокининови рецепторни антагонисти или рецепторни (CRFJ антагонисти, освобождаващи кортикотропинов агент; за сънни заболявания, мелатонинови рецепторни агонисти; и за невродегенеративни заболявания, такива като Алцхаймерова деменция, никотинови агонисти, мускаринови агенти, ацетилхолинестеразни инхибитори и допаминови рецепторни агонисти. Специално, изобретението осигурява метод за усилване на антидепресантната активност на селективни серотонинови реактивирани инхибитори (SSRIs) чрез прилагане на ефективно количество от съединение на GABA агонист от изобретението в комбинация с SSRI.
Прилагането на комбинация може да бъде осъществено по начин аналогичен на този описан в Da-Rocha, et al., J.
φ Psychopharmacology (1997) 11 (3) 211-218; Smith, et al., Am. J. Psychiatry (1998) 155 (10) 1339-45; or Le, et al., Alcohol and Alcoholism (1996) 31 Suppl. 127-132. Също виж, обсъждането за използването на GABAa рецепторния лиганд 3-(5-метилизоксазол-3-ил)-6-(1-метил-1,2,3-триазол-
4-ил) метилокси-1,2,4-триазоло[3,4-а]фталзин в комбинация с никотинови агонисти, мускаринови агонисти и ацетилхолинестеразни инхибитори, в РСТ международни публикации WO 99/47142, WO 99/47171, и WO 99/47131, съответно. Също виж в това отношение РСТ международна публикация WO 99/37303 обсъжданет за използването на клас от GABAa рецепторни лиганди, 1,2,4триазоло[4,3-Ь]пиридазини, в комбинация с SSRIs.
•
Настоящото изобретение също се отнася до методи за инхибиране на свързването на бензодиазепинови съединения, такива като Rol5-1788, с GABAa рецепторите, които методи включват контактуване на съединение от изобретението с клетки изразяващи GABAa рецептори, където съединението присъства в концентрация достатъчна да инхибира свързването на бензодиазепин с GABAa рецептори in vitro. Този метод включва инхибиране на свързването на бензодиазепинови съединения с GABAa рецептори in vitro, например,
даване на пациент на количество от съединение с формула I което би могло да бъде достатъчно да инхибира свързването на бензодиазепинови съединения с GABAa рецептори in vitro. В друг вариант, такива методи са полезни при лечение с голяма доза бензодиазепиново лекарство. Количеството на съединението което би могло да бъде достатъчно да инхибира свързването на бензодиазепиново съединение с GABAa рецептора, може да бъде лесно определено чрез анализ за свързване на GABAa рецептора, такъв като анализа описан в пример 8. Използваните GABAa рецептори за определяне in vitro на свързването, могат да бъдат получени от разлечни източници, например, от препарати на кора на главния мозък на плъх или от клетки изразяващи клонирани човешки GABAa рецептори.
Настоящото изобретение също се отнася до методи за изменение на сигнал-преобразуващата активност, специално активната проводимост на хлоридния йон на GABAa рецепторите, като споменатия метод включва подлагане на въздействие на клетки изразяващи такива рецептори на ефективно количество от съединение от изобретението. Този метод включва изменение на сигнал-преобразуващата активност на GABAa рецептори in vivo, например, в даване на пациент на количество от съединение с формула I, което би могло да бъде достатъчно да промени сигналпреобразуващата активност на GABAa рецепторите in vitro. Количеството на съединението което би могло да бъде достатъчно за да промени сигнал-преобразуващата активност на GABAa рецептори може да бъде определено чрез анализ за преобразуването на сигнала на GABAa рецептора, така както анализа е описан в пример 9.
GABAa рецепторните лиганди осигурени чрез това изобретение и техните белязани производни също са' полезни като стандарти и реагенти при определянето на способността за фармацевтичен потенциал на свързване на GABAa рецептора.
Белязани производни на GABAa рецепторни лиганди осигурени чрез това изобретение също са полезни като радиоактивен индикатор за позитронна емисия при томографско (РЕТ) изображение или за единична фотонна емисия при компютризирана томография (SPECT).
Дефиниции
Ако съединенията от настоящото изобретение имат асиметрични центрове, тогава това изобретение включва всички оптични изомери и техните смеси.
В допълнение, съединения с въглерод-въглерод двойни връзки могат да съществуват в цис, транс, Z- и Е- форми, с всички изомерни форми на съединенията включени в настоящото изобретение.
Пунктирана линия (—) във формула означава незадължителна връзка. Така формулата
представлява всяка от двете
Когато някаква променлива (например, Q-Q алкил, алкил!, R3, R4, R5j R6, X, T, G, W, Z, k, или m) същесшвва повече om един път във формула I, нейната дефиниция за всеки случай е независима от нейната дефиниция за всеки друг случай.
Чрез “алкил” или “низш алкил” в настоящото изобретение са означени с права или разклонена верига алкилови групи, които имат 1 - 6 въглеродни атоми, такива като, например, метил, етил, пропил, изопропил, п-бутил, sec-бутил, tert-бутил, пентил, 2-пентил, изопентил, неопентил, хексил, 2-хексил, 3-хексил и 3-метилпентил.
Чрез “алкокси” или “низш алкокси” в настоящото изобретение е означена с права или разклонена верига алкилова група, която има 1-6 въглеродни атоми, прикрепена към основната молекулна верига чрез кислороден атом. Примери за алкокси групи включват, например, метокси, етокси, пропокси, изопропокси, пбутокси, sec-бутокси, tert-бутокси, пентокси, 2-пентил, изопентокси, неопентокси, хексокси, 2-хексокси, 3-хексокси и 3- метилпентокси.
Терминът “алкенил” е предназначен да включва, както прави така и разклонени въглеводородни вериги, съдържащи най-малко една въглерод - въглерод двойна връзка, която може да съществува в някаква стабилна точка по веригата. Примери за алкенилови групи включват етенил и пропенил.
Терминът “алкенил” е предназначен да включва, както права така и разклонена въглеводородна верига, съдържаща най-малко една въглерод - въглерод тройна връзка, която може да съществува в някаква стабилна точка по веригата, такава като етинил и пропинил.
Чрез “ди СгСб алкиламино” е означена амино група, носеща две Q-Q алкилови групи, които са еднакви или различни.
Чрез “бензоксазинил”, както е използван тук е означена верига с формулата:
Описана е бензоксазин-6-ил група.
Чрез “халоген” в настоящото изобретение е означен флуор, бром, хлор и йод.
Чрез “2-хидроксиетокси” е означена група с формулата: ф -ОСН2СН2ОН.
Терминът “арил” означава ароматна въглеводородна пръстенна система, съдържаща най-малко един ароматен пръстен. Ароматният пръстен може по избор да бъде кондензиран или иначе прикрепен към други ароматни въглеводородни пръстени или неароматни въглеводородни пръстени. Примери за арилови групи включват, например, фенил, нафтил, 1,2,3,4-тетрахидронафтален и бифенил. Предпочитани примери за арилови групи включват фенил и нафтил. Ариловите групи от изобретението са незаместени или могат да бъдат заместени ако се предвиди тук. Примери за подходящи заместители включват хидрокси, халоген, Сх-Сб алкил, СГС6 алкокси, циано, нитро, амино, моно- или диалкил(С1-С6 )амино, карбоксамид и N-моно- или Ν,Ν-дизаместен карбоксамид.
Терминът “хетероарил” означава ароматна пръстенна система, съдържаща най-малко един хетероатом избран от азот, кислород и сяра. Хетероариловият пръстен може да бъде кондензиран или иначе прикрепен към един или повече хетероарилови пръстени, ароматни или неароматни въглеводородни пръстени или хетероциклични пръстени. Примери за хетероарилни групи включват, например, пиридин, фуран, тиофен, 5,6,7,8-тетрахидроизохинолин и пиримидин. Предпочитани примери за хетероарилни групи включват тиенил, бензотиенил, пиридил, хинолил, пиразинил, пиримидинил, имидазолил, бензимидазолил, фуранил, бензофуранил, тиазолил, тиадиазолил, бензотиазолил, имидазо[1,2-а]пиридинил, изоксазолил, оксадиазолил, изотиазолил, бензизотиазолил, триазолил, тетразолил, пиролил, индолил, пиразолил и бензопиразолил. Тези хетероарилови групи могат да бъдат незаместени или могат да бъдат заместени, както е осигурено тук. Примери за подходящи заместители включват хидрокси, халоген, СГС6 алкил, СГС6 алкокси, циано, нитро, амино, моно- или диалкил(СГС6 )амино, карбоксамид и N-mohoили Ν,Ν-дизаместен карбоксамид.
Чрез 2-, 3-, или 4-пиридил, 1- или 2- имидазолил, 1-, 2-, или 3-пиролил,' или адамантан-2-ил група, която е заместена при терциерен въглерод или вторичен азот с СГ С6 алкил е означена всяка такава група, в която водороден атом е заместен с подходяща алкилова група. Впрочем, например, такива групи включват следното:
Чрез “хетероциклоалкил” е означена неароматна пръстенна система, включваща един или два пръстени с 4-, 5-, 6или 7- атоми на пръстен, където най-малко един пръстен съдържа най-малко един до четири хетероатоми избрани от азот, кислород или сяра. Такива хетероциклоалкилови групи включват, например, тетрахидропиридил, морфолинил, тиоморфолинил, пиролидинил, пиперазинил и тетрахидрофурил. Хетероцикличната група може да бъде прикрепена към основната молекулна верига чрез хетероатома или чрез въглероден атом. Тези групи могат да бъдат заместени с от една до четири групи независимо избрани от алкил, алкокси, халоген, хидрокси, амино и моно- или диалкиламино групи. Предпочитани заместители са хидрокси, метокси, етокси, хлор, флуор, бром, метил и етил. Повече предпочитани хетероциклоалкилови групи са тези, които са независимо избрани с две от хидрокси, метокси, етокси, хлор, флуор, бром, метил или етилова група. Специално предпочитани хетероциклоалкилови групи са тези, които са заместени с една от хидрокси, метокси, етокси, хлор, флуор, бром, метил или етилова група.
Чрез “N-алкилпиперазил” в изобретението са означени радикали с формулата:
—N N—R където Rec права или разклонена верига низш алкил, както е определено по-горе.
Чрез “ациклична верига, която има 3-7 въглеродни атоми” е означен циклобутил, циклопентил, циклохексил или циклохептил. Всяка от тези групи може да бъде заместена с алкил, алкокси, хидрокси, халоген, амино или моно- или диалкиламино. Предпочитани заместители са алкил и алкокси. Специално предпочитани са алкил като повече предпочитани са метил и етил.
' Нетоксични фармацевтично приемливи соли включват, но не се ограничават до соли на неорганични киселини такива като солна, сярна, фосфорва, дифосфорна, бромна и азотна или соли на органични киселини, такива като мравчена, лимонена, ябълчна, малеинова, фумарова, винена, сукцинова, оцетна, млечна, метансулфонова, р-толуенсулфонова, 2-хидроксиетилсулфонова, салицилова и стеаринова. Подобно, фармацевтично приемливи катиони включват, но не се ограничават до натриев, калиев, калциев, алуминиев, литиев и амониев. Квалифицираният специалист от областта ще разпознае широкото разнообразие от нетоксични фармацевтично приемливи допълнителни соли. Настоящото изобретение също обхваща пролекарства на съединенията с формула I.
Настоящото изобретение също обхваща ацилирани пролекарства на съединенията с формула I. Квалифицирания специалист в областта ще разпознае разнообразните синтетични методи, които могат да бъдат използвани за получаване на нетоксични фармацевтично приемливи допълнителни соли и ацилирани пролекарства на съединенията, обхванати от формула I.
фармацевтични състави
Квалифицираният специалист от областта ще разпознае различни синтетични методи, които могат да бъдат използвани за получаване на нетоксични фармацевтично приемливи пролекарства на съединенията обхванати от формула I. Квалифицираният специалист от областта ще разпознае широкото разнообразие от нетоксични фармацевтично приемливи разтворители, които могат да бъдат използвани за получаване на солвати на съединенията от изобретението, такива като вода, етанол, минерално масло, растително масло и диметилсулфоксид.
Съединенията с обща формула I могат да бъдат прилагани орално, локално, парентерално, чрез инхалация или пръскане или ректално в единични дозови формулировки, съдържащи общо приети нетоксични фармацевтично приемливи носители, добавки и разтворители. Специално се предпочита орално прилагане под формата на хапче, капсула, елексир, сироп, хапче за смукане, пастила или други подобни. Терминът парентерално, както е използван тук включва подкожни инжекции, интрадермално, интраваскуларно (например, интравенозно), интрамускулно, спинално, интратекално инжектиране или друго подобно инжектиране или инфузионни техники. В допълнение, осигурена е фармацевтична формулировка, включваща съединение от общата формула I и фармацевтично приемлив носител. Едно или повече съединения от обща формула I могат да присъстват във връзка с един или повече нетоксични фармацевтично приемливи носители и/или разредители и/или добавки и ако е желателно други активни компоненти Фармацевтичните състави, съдържащи съединения от общата формула I могат да бъдат под форма подходяща за орално използване, например, като таблетки, пастила, хапчета за смукане, водни или маслени суспензии, диспергируеми прахове или гранули, емулсия, твърди или меки капсули, или сиропи или елексири.
Състави предназначени за орално използване могат да бъдат получени съгласно който и да е метод известен от нивото на техниката за производство на фармацевтични състави и такива състави могат да съдържат едно или повече вещества избрани от групата включваща подслаждащи вещества, ароматизиращи вещества, оцветяващи агенти и консерванти по такъв начин че да се осигурят фармацевтично привлекателни и приемливи препарати. Таблетките съдържат активния компонент в смес с нетоксични фармацевтично приемливи ексципиенти които са подходящи за производството на таблетки. Тези ексципиенти могат да бъдат например, инертни разредители, такива като калциев карбонат, натриев карбонат, лактоза, калциев фосфат или натриев фосфат; гранулиращи и диспергиращи вещества, например, царевично нишесте или алгинова киселина; свързващи вещества, например нишесте, желатин или акация, и мазилни вещества, например, магнезиев стеарат, стеаринова киселина или талк. Таблетките могат да бъдат не покрити или могат да бъдат покрити по известни техники за да се забави разпадането и абсорбцията в гастроинтестиналния тракт и чрез това се осигурява поддържане на действието за по-дълъг период. Например, може да бъде използвано да се забави времето на материал, такъв като глицерил моностеарат или глицерил дистеарат.
формулировки за орално използване могат също да бъдат представени като твърди желатинови капсули, където активният компонент е смесен с инертен твърд разредител, например, калциев карбонат, калциев фосфат или каолин, или като меки желатинови капсули, където активният компонент е смесен с вода или маслена среда, например, фъстъчено масло, течен парафин или маслинено масло.
Водните суспензии съдържат активните материали в смес с ексципиенти, подходящи за производството на водни суспензии. Такива ексципиенти са суспендиращи вещества, например, натриева карбоксиметил целулоза, метил целулоза, хидроксипропилметилцелулоза, натриев алгинат, поливинил пиролидон, смола трагакант и акациева смола; диспергиращи или омокрящи вещества могат да бъдат природно съществуващ фосфатид, например, лецитин, или кондензационни продукти на алкилен оксид с мастни киселини, например, полиоксиетилен стеарат, или кондензационни продукти на етилен оксид с дълговерижни алифатни алкохоли, например, хептадекаетиленоксицетанол, или кондензационни продукти на етилен оксид с отделни естери, получени от мастни киселини и хекситол, такъв като полиоксиетилен сорбитол моноолеат, или кондензационни продукти на етилен оксид с отделни естери получени от мастни киселини и хекситолови анхидриди, например, полиетилен сорбитан моноолеат. Водните суспензии могат също да съдържат един или повече консерванти, например, етил, или п-пропил р-хидроксибензоат, едно или повече оцветяващи вещества, едно или повече ароматизиращи вещества и едно или повече подслаждащи вещества, такива като захароза или захарин.
Маслени суспензии могат да бъдат образувани чрез суспендиране на активните компоненти в растително масло, например, арахиново масло, маслинено масло, сусамово масло или кокосово масло, или в минерално масло такова като течен парафин.
Маслените суспензии могат да съдържат сгъстяващи вещества, например, пчелен восък, твърд парафин или цетилов алкохол. Подслаждащите вещества, такива като тези поставени по-горе, и ароматизиращите вещества могат да бъдат добавени за да се осигурят приемливи орални препарати. Тези състави могат да бъдат консервирани чрез добавянето на антиоксидант, такъв като аскорбинова киселина.
Диспергируеми прахове и гранули подходящи за получаване на водна суспензия чрез добавянето на вода осигуряват активният компонент в смес с диспергиращо или омокрящо вещество, суспендиращо вещество и един или повече консерванти. Подходящи диспергиращи или омокрящи вещества и суспендиращи вещества са конкретизирани чрез тези вече споменати по-горе. Могат също да присъстват допълнителни ексципиенти, например, подслаждащи, ароматизиращи и оцветяващи вещества.
фармацевтични състави от изобретението могат също да бъдат под формата на емулсии масло във вода. Маслената фаза може да бъде растително масло, например, маслинено масло или арахинено масло, или минерално масло, например, течен парафин или смеси от тях. Подходящи емулгиращи вещества могат да бъдат природно съществуващи смоли, например, акациева смола или смолата трагакант, природно съществуващи фосфатиди, соя, лецитин, и естери или отделни естери получени от мастни киселини и хекситол, анхидриди, например, сорбитан моноолеат, и кондензационни продукти на споменатите отделни естери с етилен оксид, например, полиоксиетилен сорбитан моноолеат. Емулсиите също могат да съдържат подслаждащи и ароматизиращи вещества.
Могат да бъдат съставени рецептури за сиропи и еликсири с подслаждащи вещества, например глицерол, пропилея гликол, сорбитол или захароза. Такива рецептури също могат да съдържат деемулгатор, консервант и ароматизиращи и оцветяващи вещества, фармацевтичните състави могат да бъдат под формата на стерилна инжектируема водна или маслообразна суспензия. Тази суспензия може да бъде съставена в съответствие с известното ниво на техниката като се използват тези подходящи диспергиращи или омокрящи вещества и суспендиращи вещества които бяха споменати по-горе. Стерилният инжектируем препарат може също да бъде стерилен инжектируем разтвор или суспензия в нетоксичен матерно приемлив разредител или разтворител, например като разтвор в 1,3-бутандиол. Между приемливите ексципиенти и разтворители които могат да бъдат използвани са вода, разтвор на Ringer и изотоничен разтвор на натриев хлорид. В допълнение, стерилни, определени масла, е общоприето да се използват като разтворител или суспендираща среда. За тази цел което и да е приятно фиксирано масло може да бъде използвано, включително синтетични моно- или диглицериди. В допълнение, мастни киселини такива като олеинова киселина е открито че се използват при получаването на инжектируеми препарати.
Съединенията с обща формула I също могат да бъдат прилагани под формата на супозитории, например, за ректално приложение на лекарството. Тези състави могат да бъдат получени чрез смесване на лекарството с подходящ недразнещ ексципиент, който е твърдо вещество при обикновенни температури, но течност при ректална температура и затова ще се разтопи в ректума за да се освободи лекарството. Такива материали са кокосово масло и полиетилен гликоли.
Съединенията с обща формула I могат да бъдат прилагани парентерално в стерилна среда. Лекарството, В зависимост от ексципиента и използваната концентрация, може да бъде както суспендирано така и разтворено в ексципиента. Изгодно, добавки такива като локални анестетици, консерванти и буфериращи вещества могат да бъдат разтворени в ексципиента.
За прилагане спрямо нечовекоподобни животни, съставът също може да бъде добавен към храната на животното или водата за пиене. Удобно е да бъде съставена рецептура за храната на тези животни и състави на водата за пиене, така че животното да приема в подходящо количество от състава по време на хранителния му режим. Удобно е също съставът да присъства като премикс за добавяне към храната или водата за пиене.
Дозови нива от порядъка от около 0.1 mg до около 140 mg на килограм телесно тегло на ден са полезни при лечението на горе отбелязаните състояния ( около 0.5 mg до около 7 g на пациент на ден). Количеството на активния компонент може да бъде комбинирано с материалите на носителя за да се получи единична дозова форма, която да варира в зависимост от лекувания организъм и специалния начин на приложение. Единичните дозови форми обикновено съдържат между от около 1 mg до около 500 mg активен компонент.
Честотата на дозата може също да варира в зависимост от.използваното съединение и специалното лечение на заболяването. Обаче, за лечението на повечето заболявания, се предпочита дозов режим от 4 пъти дневно или по-малко. За лечението на потиснатост, депресия или влошаване на познавателната способност е специално предпочитан дозов режим от 1 или 2 пъти дневно. За лечението на сънни заболявания е желателна единична доза която бързо достига ефективни концентрации.
Би трябвало да се разбере, обаче, че специфичното дозово ниво за всеки отделен пациент ще зависи от разнообразие от фактори включващи активността на прилаганото специфично съединение, възрастта, телесното тегло, общото здравословно състояние, пол, хранителен режим, време на прилагане, начин на прилагане и скорост на отделяне, лекарствена комбинация и строгостта на специалната терапия на преживяното заболяване.
Предпочитани съединения от изобретението имат желани фармакологични свойства. Такива свойства включват, но не се ограничават до орална биоусвояемост, ниска токсичност, ниска степен на свързване на серумния протеин и желателни in vitro и in vivo периоди на полуразпад. Необходима е пропускливост на кръвно мозъчната бариера за съединенията използвани за лечение на заболявания на CNS , докато често са придпочитани ниски нива на съединенията използвани за мозъка при лечение на периферни заболявания.
Могат да бъдат използвани анализи за предсказване на тези желателни фармакологични свойства. Анализи използвани за предсказване на биоусвояемост включват пренасяне през човешки чревни клетъчни монослоеве, които включват Сасо-2 клетъчни монослоеве. Токсичността на хепатоцити може да бъде използвана за предсказване на токсичността на съединението. Пропускливостта на кръвно мозъчната бариера за съединение при хора може да бъде предсказана от мозъчните нива за съединението при лабораторни животни на които е дадено интравенозно съединението.
Свързването на серумния протеин може да бъде предсказано от анализи за свързването на албумин. Такива анализи са описави в списание от Oravcova, et al. (Journal of Chromatography B (1996) vflume 677, pages 1-27).
Периода на полуразпад на съединението е обратно пропорцинален на честотата на дозата на съединението. In vitro периодите на полуразпадане на съединенията могат да бъдат предсказани от анализи на микрозомалния период на полуразпад, както е описано от Kuhnz and Gieschen (Drug Metabolism and Disposition, (1998) volume 26, pages 1120 -1127).
Получаване на съединения
Обща илюстрация на получаването на съединения с формула I в настоящото изобретение е дадена в схема I.
Схема I
IN NaOH, EtOH 100°
където:
Ar е
където Q, W, к, т, η, Z, R3, R4, R5, u R6 са както е определено по-горе.
Квалифицираният специалист от областта ще разпознае, че изходните материали могат да варират и да се използват допълнителни етапи за получаване на съединения, обхванати от настоящото изобретение, както е показано чрез следните примери.
В някои случаи защита на реактивоспособните функции може да бъде необходима за да се извършат някои от горните трансформации. Изобщо необходимостта от такива защитни групи ще бъде очевидна за квалифицирания специалист от областта на органичния синтез, както и условията необходими за прикрепването и отделянето на такива групи. Представителни примери за получаването на различни защитени анилинови производни са показани в схеми II (1), (2) и (3).
Схема II
(2)
C1CH2CH2OR,
К2СО3> Nal
Cs2CO3, DMF, 75°
RsRioNH, i-PrOH sealed tube, 100°
(forR10 = H)
Съединение c формула I, където G е група, например, c формули C, C-l, D, D-l, K или M могат да бъдат получени като се използват горе изложените методи и, например, допълнителни реакции за свързване на естер и амид. Може също да е необходимо да се защити азота на индолния пръстен по време на получаването на съединенията от изобретението.
Например, съединения, където Ro е диалкиламино група могат да бъдат получени от 2-(4-нитрофенокси)етан-1-ол произведен, както е описано по-горе и окисляване на хидрокси групата, и следващо образуване на кисел хлорид или активен естер. Активният естер или киселия хлорид могат след това да бъдат свързани до подходящ амин и полученото нитрофенилово съединение да се използва, както е показано в горните схеми.
Схема ΙΠ
Получаване на заместени анилинови междинни съединения
Pd2(DBA)3 : tBu3P -----► KO'Bu : benzyl amine
Схема IV
Получаване на заместени анилинови междинни съединения
Квалифицираният специалист от областта ще разпознае, че в известни случаи ще бъде необходимо да се използват различни разтворители или реагенти за да се извършат някои от горните трансформации. Освен ако е предписано друго, всички реагенти и разтворители са стандартни търговски класове и се използват без по-нататъшно пречистване.
•
Изобретението е илюстрирано по-нататък чрез следните примери, които не са създадени като ограничаващи обхвата и същността на изобретението спрямо специфичните процедури описани в него. Квалифицираният специалист от областта ще разпознае, че изходните материали могат да варират и да бъдат прилагани допълнителни етапи за получаване на съединенията обхванати от настоящото изобретение, както е показано чрез следните примери. В някои случаи, може да бъде необходима защита на известни реактивоспособни функции за да се извършат някои от горните трансформации. Изобщо такава необходимост от защитни групи, както и условията необходими за прикрепване и отстраняване на такива групи ще бъдат очевидни за квалифицирания специалист от областта на органичния синтез.
Примери
Пример 1
Получаване на изходни материали и междинни съединения
Изходните материали и различни междинни съединения могат да бъдат получени от търговски източници, получени от търговски достъпни органични съединения, или получени като се използват добре известни методи за синтез.
Представителни примери за получаване на междинни съединения от изобретението са поставени нататък по-долу.
1. 4-оксо-4,5,6,7-тетрахидробензофуран-3-карбоксилна киселина
4-оксо-4,5,6,7-тетрахидробензофуран-З-карбоксилна киселина се получава съгласно следната процедура. Калиев хидроксид (345 g, 6.15 mol) се разтваря в метилов алкохол (1.2 L) след това се охлажда в баня лед-вода. Разтвор на циклохександион (714 g, 6.15 mol) в метилов алкохол (1.2 L), разтворен като се използва умерена степен на нагряване, се добавя на капки към студен разбъркан разтвор на КОН повече от 2 часа. Разтвор на етил бромопируват (1200 g, 6.15 mol) 6 метилов алкохол (1.5 L) след това се добавя на капки над 3 часа. Реакционната смес се оставя да достигне стайна температура и се разбърква допълнително 14.5 часа. Докато реакционната смес се охлажда чрез водна баня, се добавя на капки над 2.5 часа разтвор на натриев хидроксид (492 g, 12.4 mol) във вода (984 ml). След разбъркване при стайна температура в продължение на 15.5 часа, реакционната смес се охлажда в баня ледвода, добавят се 500 g лед, и получената смес след това се подкислява с концентрирана солна киселина (са 1L) до pH 1. Реакционната смес се концентрира под вакуум, добавя се 1L лед, и утайката се филтрува, промива се с ледена вода (3 X 200 ml), и след това се суши във вакуумна пещ при 75 °C за да се получи 4-оксо-4,5,6,7-тетрахидробензофуран-3-карбоксилна киселина (560 g). т.т. 137-138 °C.
2. 4-оксо-4,5,6,7-тетрахидроиндол-3-карбоксилат
Към разбъркана смес на 4-оксо-4,5,6,7тетрахидробензофуран-3-карбоксилна киселина ( 640 g, 3.55 mol), калиев карбонат ( 1.7 kg, 10.65 mol) и цезиев карбонат (100 g, 0.32 mol) в Ν,Ν-диметилформамид ( 9.0 L) се добавя йодоетан (1250 g, 8.01 mol). Сместа се загрява при 60°С за 2 часа. След охлаждане до стайна температура, сместа се филтрува, твърдото вещество се промива с етил ацетат и филтратът се концентрира под вакуум. Добавя се вода (2Ь)след това се екстрахира с етил ацетат (2x2L);
ittftiMMMi
ИбЙ събраните органични екстракти се промиват със солна луга, сушат се над магнезиев сулфат, филтруват се и се концентрират под вакуум за да се получи етил 4-оксо-4,5,6,7-тетрахидробензофуран-3карбоксилна киселина (642 g). Смес от този естер ( 640 g, 3.07 mol) и амониев ацетат ( 426 g, 5.53 mol) в Ν,Ν-диметилформамид ( 320 mL) се загрява до 100°С за 2 часа. Реакционната смес се концентрира под вакуум, добавя се ледена вода (2.5 L), и се екстрахира с дихлорометан (2x3L); събраните органични екстракти се промиват със солна луга, сушат се над магнезиев сулфат, филтруват се и се концентрират под вакуум за да се получи етил 4-оксо-4,5,6,7тетрахидроиндол-3-карбоксилат ( 357 g). Смес от този естер (170 g, 0.82 mol) в етилов алкохол (250 mL) и разтвор на натриев хидроксид ( 165 g, 4.1 mol) във вода (1 L) се загрява на обратен хладник 1 час, след това се охлажда в баня лед - вода. На капки се добавя концентрирана солна киселина (350 mL), утайката се събира чрез филтруване, промива се с ледена вода (ЗХ), и се суши във вакуумна пещ при 75°С за да се получат 125 g 4-оксо-4,5,6,7-тетрахидроиндол-3карбоксилат. т.т. 269-270°С.
3. 4-[М-трифлуороацетил-(метиламинометил)анилин h2n
Разтвор на р-нитробензилбромид ( 5.40 g, 25 mmol) в ацетонитрил ( 60 ml) се добавя на капки към разбъркан разтвор на воден метиламин (65 mL, 40 % тегловни, 0.75 mol) в ацетонитрил (50 mL) при 0°С. След допълнително разбъркване за 15 минути, разтворът се налива в солна луга и се екстрахира 2Х с дихлорметан. Събраните органични слоеве се промиват със солна луга, сушат се над натриев сулфат, филтруват се и се концентрират под вакуум за да се получи 4-(метиламинометил) нитробензен (4.04 g).
Разтвор на трифлуорооцетен анхидрид (4.46 ml, 31.6 mmol) в дихлорометан (10 ml) се добавя на капки към разбъркан разтвор на 4-(метиламинометил)нитробензен ( 4.04 g, 24.3 mmol) и пиридин (2.16 ml, 26.7 mmol) в дихлорометан (25 mL) при 0°С. След допълнително разбъркване за 30 минути, разтворът се налива в
3.6 N воден разтвор на солна киселина и се екстрахира с дихлорометан. Органичният слой се промива със солна луга, суши се над натриев сулфат, филтрува се и се концентрира под вакуум за да се получи 4-[1Ч-трифлуороацетил-(метиламинометил)]нитробензен (6.55 g).
Суровият 4-Щ-трифлуороацетил-(метиламинометил)] нитробензен ( 6.55 g) се разтваря в етилов алкохол ( 75 mL), добавя се към 10 % Pd/C (655 mg) в бутилка на Parr и се разклаща под водород (50 PSI) в продължение на 4 часа. Сместа се филтрува през целит и се концентрира под вакуум за да се получи 4-[Nтрифлуороацетил-(метиламинометил)анилин (5.75 g).
3-аминоалкиланилините се получават по подобен начин, съгласно процедурата обикновено поставена по-напред в част (1) на схема П по-горе.
4. 4-амино-(И-трифлуороацетил-2-метиламиноетокси)бензен
Смес от р-нитрофенол (1.39 g, 10 mmol), 2хлороетокситриметилсилан (3.2 ml, 20 mmol), калиев карбонат (4.15 g, 30 mmol), цезиев карбонат (163 mg, 0.5 mmol) и натриев йодид (149 mg, 1 mmol) в Ν,Ν-диметилформамид (10 ml) се загрява при 75° за 19.5 часа. След охлаждане до стайна температура, сместа се разрежда с етил ацетат и се филтрува. филтратът се промива с наситен воден разтвор на натриев бикарбонат, след това се промива 2Х с вода, суши се над магнезиев сулфат, филтрува се, концентрира се под вакуум и се пречиства през силикагел (1:1 етил ацетат/хексани) за да се получи 4-нитро-(2-хидроксиетокси)бензен (1-25 g).
4-нитро-(2-хидроксиетокси)бензен (1.13 g, 6.2 mmol) в тионил хлорид (10т1) се загрява на обратен хладник в продължение на 3 часа, след това се концентрира под вакуум. След охлаждане на остатъка в баня лед-вода, се добавя наситен воден разтвор на натриев бикарбонат и утайката се събира, промива се с вода, и се суши за да се получи 4-нитро-(2-хлороетокси)бензен (909 mg).
Смес на 4-нитро-(2-хлороетокси)бензен (781 mg, 3.9 mmol) и воден метиламин (15 ml, 40 % тегловни) в изопропилов алкохол (15 ml) се загрява в херметизирана тръба при 100°С в продължение на 4 часа. След охлаждане В баня лед-вода, сместа се налива в солна луга и се екстрахира 2Х с дихлорометан, суши се над натриев сулфат, филтрува се и се концентрира под вакуум за да се получи 4нитро-(2-метиламиноетокси)бензен (697 mg).
Към разтвор на 4-нитро-(2-метиламиноетокси)бензен (766 mg, 3.9 mmol) и пиридин (0.35 ml, 4.29 mmol) в дихлорометан (5 ml) при 0°С се добавя на капки трифлуорооцетен анхидрид (0.72 ml, 5.08 mmol). След разбъркване при 0°С в продължение на 3.5 часа, сместа се налива в 1.2 N воден разтвор на солна киселина и се екстрахира с дихлорометан. Органичният слой се промива с наситен воден разтвор на натриев бикарбонат, след това със солна луга, суши се над натриев сулфат, филтрува се, и се концентрира под вакуум за да се получи 4-нитро-(К-трифлуороацетил-2-метиламиноетокси)бензен (1.06 g). Обработване на това нитро съединение с 10% паладий върху въглерод в етилов алкохол (18 ml) в бутилка на Parr под водород (55 PSI) в продължение на 2.25 часа довежда до получаване на 4-амино-(К-трифлуороацетил-2-метиламиноетокси)бензен (709 mg).
Пример 2
Към разбъркан разтвор на 4-оксо-4,5,6,7-тетрахидро-1Ниндол-3-карбоксилна киселина (100 mg, 0.6 mmol) и триетиламин (0.15 mL, 1.1 mmol) в Ν,Ν-диметилформамид (5 ml) при 0°С се добавя етил хлороформиат (0.1 ml, 1.1 mmol). След допълнително разбъркване в продължение на 1 час се добавя 3-(Ь1-трифлуороацетил(метиламинометил)анилин (0.3 g, 1.3 mmol). Реакционната смес се разбърква в продължение на 4 часа, след това се налива в наситен воден разтвор на амониев хлорид и се екстрахира 2Х с етил ацетат. Събраните органични слоеве се промиват последователно със солна луга, 2N воден разтвор на солна киселина, след това със солна луга, сушат се над натриев сулфат, филтруват се и се концентрират под вакуум. Към остатъка се добавя 15 % воден разтвор на калиев бикарбонат ¢5 ml) и метилов алкохол (3 ml), след това се загрява на обратен хладник в продължение на 3 часа. След охлаждане, реакционната смес се екстрахира с етил ацетат, органичният слой се суши над натриев сулфат, филтрува се и се концентрира под вакуум за да се получи Н-[3-(метиламинометил) фенил]-4-оксо-4,5,6,7-тетрахидро-1Н-индол-3-карбоксамид; (съединение 1) т.т. 130-132 °C.
Пример 3
Следните съединения се получават по същество съгласно процедурите описани в схеми I - IV и по-нататък показани в примери 1-2:
(a) К-[3-(метиламинометил) фенил]-4-оксо-4,5,6,7тетрахидро-1Н-индол-3-карбоксамид; (съединение 1) т.т. 130-132 °C.
(b) N-[4-(xugpokcuemokcu) фенил]-4-оксо-4,5,6,7-тетрахидро1Н-индол-3-карбоксамид; (съединение 16) т.т. 245-247 °C.
(c) N-[4-(Memokcuemokcu) фенил]-4-оксо-4,5,6,7-тетрахидро1Н-индол-3-карбоксамид; (съединение 2).
(d) №-[4-(3-метиламиноетокси) фенил]-4-оксо-4,5,6,7тетрахидро-1Н-индол-3-карбоксамид; (съединение 17); т.т. 233-236 °C.
(e) Ь1-[4-(метоксиметил) фенил]-4-оксо-4,5,6,7-тетрахидро1Н-индол-3-карбоксамид; (съединение 18); т.т. 164-165 °C.
(f) 14-[4-(аминометил) фенил]-4-оксо-4,5,6,7-тетрахидро-1Ниндол-3-карбоксамид; (съединение 6); т.т. >200 °C.
(g) М-[4-(метиламинометил) фенил]-4-оксо-4,5,6,7тетрахидро-1Н-индол-3-карбоксамид; (съединение 19); т.т. 217-219°С.
(h) 14-[2-флуоро-4-(метиламинометил) фенил]-4-оксо-4,5,6,7тетрахидро-1Н-индол-3-карбоксамид; (съединение 3); т.т. 186-188°С.
(i) N-{4-[N-auemuA-(MemuAaMUHOMemuA) фенил] }-4-okco-4,5,6,7тетрахидро-1Н-индол-3-карбоксамид; (съединение 20); m.m. 204-206°C.
(j) N-[4-(emuAaMUHOMemiiA) фенил]-4-оксо-4г5,6,7-тетрахидро1Н-индол-3-карбоксамид; (съединение 21); път. 194-195°С.
(k) М-[4-(изопропиламинометил) фенил]-4-оксо-4,5,6,7тетрахидро-1Н-индол-3-карбоксамид; (съединение 22); път. 164-166°С.
(l) Н-[4-(циклопропиламинометил) фенил]-4-оксо-4,5,6,7тетрахидро-1Н-индол-3-карбоксамид; (съединение 5); т.т. 171-173°С.
(т) И-[4-(диметиламиномепшл) фенил]-4-оксо-4,5,6,7тетрахидро-1Н-индол-3-карбоксамид; (съединение 23); път. 216-218°С.
(п) К-[4-(2-аминоетил) фенил]-4-оксо-4,5,6,7-тетрахидро-1Ниндол-3-карбоксамид; (съединение 24); път. 85-90°С.
(о) №[4-(2-метиламиноетил) фенил]-4-оксо-4,5,6,7тетрахидро-1Н-индол-3-карбоксамид; (съединение 4); т.т. 197-200°С.
(р) М-[4-(метоксиметил) фенил]-4-оксо-5,5-диметил-4,5,6,7тетрахидро-1Н-индол-3-карбоксамид; (съединение 25).
(q) М-[4-(метиламинометил) фенил]-4-оксо-1,4,5,6,7,8хексахидро-циклохепта[Ь]пирол-3-карбоксамид (съединение 7); т.т. 173175°С.
(г) К-{4-[М-ацетил-(мепшламинометил) фенил]}-4-оксо-6метил-4,5,6,7-тетрахидро-1Н-индол-3-карбоксамид (съединение 26); т.т. 159-161°С.
(s) Н-[4-(метиламинометил) фенил]-4-оксо-6-метил-4,5,6,7тетрахидро-Ш-индол-З-карбоксамид (съединение 27); път. 217-219°С.
(t) N-[4-(xugpokcuMemuA) фенил]-4-оксо-6-метил-4,5,6,7тетрахидро-1Н-индол-3-карбоксамид (съединение 28); т.т. 26О-262°С.
(и) N-[4-(2-xugpokcuemokcu) фенил]-4-оксо-6-метил-4,5,6,7тетрахидро-1Н-индол-3-карбоксамид (съединение 9); т.т. 245-247°С.
(ν) М-[3-(метиламинометил) фенил]-4-оксо-6-метил-4,5,6,7тетрахидро-1Н-индол-3-карбоксамид (съединение 29); път. 172-174°С (w) N-[4-(2-xugpokcuemokcu) фенил]-4-оксо-6,6-диметил-4,5,6,7тетрахидро-1Н-индол-3-карбоксамид (съединение 30); път. 268-270°С.
(x) N-[3-(xugpokcuMemuA) фенил]-4-оксо-6,6-диметил-4,5,6,7тетрахидро-1Н-индол-3-карбоксамид (съединение 8); път. 233-235°G (y) Ь1-[4-(хидроксиметил) фенил]-4-оксо-6,6-диметил-4,5,6,7тетрахидро-1Н-индол-3-карбоксамид (съединение 31); път. 245-247°С.
(ζ) Н-[4-(метиламинометил) фенил]-4-оксо-6,6-диметил-
4,5,6,7-тетрахидро-1Н-индол-3-карбоксамид (съединение 32); т.пъ 230232°С.
(аа) Ν-( 1,3-бензодиоксол-5-ил)-4-оксо-4,5,6,7-тетрахидро-1Ниндол-3-карбоксамид (съединение 10); път. 248-249°С.
(bb) Н-(2,3-дихидро-1,4-бензодиоксин-6-ил)-4-оксо-4,5,6,7тетрахидро-1Н-индол-3-карбоксамид (съединение 11); път. 254-256°С (се) Н-(3,4-дихидро-2Н-1,4-бензоксазин-6-ил)-4-оксо-4,5,6,7тетрахидро-1Н-индол-3-карбоксамид (съединение 33); път. 216°С.
(dd) 1Ч-(2,2-диметил-1,3-бензодиоксол-5-ил)-4-оксо-4,5,6,7тетрахидро-1Н-индол-3-карбоксамид (съединение 34).
(ее) №(2,3-дихидро-1Н-индол-5-ил)-4-оксо-4,5,6,7-тетрахидро1Н-индол-3-карбоксамид (съединение 35); т.т. 283-286°С.
(ff) И-(2,3-дихидро-1Н-индол-6-ил)-4-оксо-4,5,6,7-тетрахидро1Н-индол-3-карбоксамид (съединение 13); т.т. 322-323°С.
(gg) N-(1,3-бензодиоксол-5-ил)-4-оксо-5,5-диметил-4,5,6,7тетрахидро-1Н-индол-3-карбоксамид (съединение 36).
(hh) К-(2,3-дихидро-1,4-бензодиоксин-6-ил)-4-оксо-5,5-диметил-
4,5,6,7-тетрахидро-1Н-индол-3-карбоксамид (съединение 37); т.т. 241243°С.
(ii) М-(4Н-1,3-бензодиоксин-7-ил)-4-оксо-5,5-диметил-4,5,6,7тетрахидро-1Н-индол-3-карбоксамид (съединение 38); т.т. 251-252°С.
(jj) N-( 1,3-бензодиоксол-5-ил)-4-оксо-1,4,5,6,7,8-хексахидроциклохепта[Ь]пирол-3-карбоксамид (съединение 39); т.т. 210-212°С.
(кк) N-(2,3-guxugpo-l,4-6eH3oguokcuH-6-UA)-4-okco-l,4,5,6,7,8хексахидро-циклохепта[Ь]пирол-3-карбоксамид (съединение 12); т.т. 222· 223°С.
(11) Н-(2,2-диметил-1,3-бензодиоксол-5-ил)-4-оксо-6-метил-
4,5,6,7-тетрахидро-1Н-индол-3-карбоксамид (съединение 40); т.т. 155157°С.
(тт) ?4-(1,3-бензодиоксол-5-ил)-4-оксо-6-метил-4,5,6,7тетрахидро-1Н-индол-3-карбоксамид (съединение 41); т.т. 297-299°С (пп) К-(2,3-дихидро-1,4-бензодиоксин-6-ил)-4-оксо-6-метил-
4,5,6,7-тетрахидро-1Н-индол-3-карбоксамид (съединение 42); т.т. 290292°С.
(оо) N-(l,3-6eH3oguokcoA-5-UA)-4-okco-6,6-guMemuA-4,5,6,7тетрахидро-1Н-индол-3-карбоксамид (съединение 43); т.т. 245-246°G (рр) Н-(2,3-дихидро-1,4-бензодиоксин-6-ил)-4-оксо-6,6диметил-4,5,6,7-тетрахидро-1Н-индол-3-карбоксамид (съединение 44).
(qq) М-(4Н-1,3-бензодиоксин-7-ил)-4-оксо-6,6-диметил-4,5,6,7тетрахидро-1Н-индол-3-карбоксамид (съединение 45). т.т. 234-236°С.
(гг) N-[(2-xugpokcuemokcu)nupug-5-uA]-4-okco-6-MemuA-4,5,6,7тетрахидро-1Н-индол-3-карбоксамид (съединение 15); т.т. 221-223°С.
(ss) Н-(3,4-дихидро-2Н-1,4-бензоксазин-7-ил)-4-оксо-4,5,6,7тетрахидро-1Н-индол-3-карбоксамид (съединение 46).
(tt) К-[4-(2-пиролидинилетокси)фенил]-4-оксо-4,5,6,7тетрахидро-1Н-индол-3-карбоксамид [алтернативно наименование: (4оксо(5,6,7-трихидроиндол-3-ил))-К-[4-(2-пиролидинилетокси)фенил] карбоксамид] (съединение 47);
(ии) М-[3-(2-диметиламиноетокси)фенил]-4-оксо-4,5,6,7тетрахидро-1Н-индол-3-карбоксамид [алтернативно наименование: (4оксо(5,6,7-трихидроиндол-3-ил))-1Ч-[4-(2-диметиламиноетокси)фенил] карбоксамид] (съединение 48);
(w) М-[3-(2-п-пропиламиноетокси)фенил]-4-оксо-4,5,6,7тетрахидро-1Н-индол-3-карбоксамид (съединение 49).
(ww) №[3-(2-п-бутиламиноетокси)фенил]-4-оксо-4,5,6,7тетрахидро-Ш-индол-З-карбоксамид (съединение 50).
(хх) М-[3-(2-изобутиламиноетокси)фенил]-4-оксо-4,5,6,7тетрахидро-Ш-индол-З-карбоксамид (съединение 51) (сироп).
(уу) Н-[3-(2-циклобутиламиноетокси)фенил]-4-оксо-4,5,6,7тетрахидро-1Н-индол-3-карбоксамид (съединение 52).
(zz) М-[3-(24-бутиламиноетокси)фенил]-4-оксо-4,5,6,7тетрахидро-1Н-индол-3-карбоксамид (съединение 53).
(ааа) 1Ч-[3-(2-циклопропилметиламиноетокси)фенил]-4-оксо-
4,5,6,7-тетрахидро-1Н-индол-3-карбоксамид (съединение 54).
(bbb) К-{3-[2-(4-метилциклохексил)аминоетокси]фенил}-4оксо-4,5,6,7-тетрахидро-1Н-индол-3-карбоксамид (съединение 55).
(ссс) К-{3-[2-(3-трифлуорометилбензиламино) етокси]фенил}-4-оксо-4,5,6,7-тетрахидро-1Н-индол-3-карбоксамид (съединение 56).
(ddd) М-{3-[3-(3-трифлуорометилбензиламино) пропокси]фенил}-4-оксо-4,5,6,7-тетрахидро-1Н-индол-3-карбоксамид (съединение 57).
(еее) К-[4-(2-диметиламиноетил)фенил]-4-оксо-4,5,6,7тетрахидро-1Н-индол-3-карбоксамид (съединение 58).
(iff) К-[4-(2-пиролидин-1-илетил)фенил]-4-оксо-4,5,6,7тетрахидро-1Н-индол-3-карбоксамид (съединение 59); т.т. 184-186°С.
(ggg) М-[4-(2-диизопропиламиноетокси)фенил]-4-оксо-4,5,6,7тетрахидро-1Н-индол-3-карбоксамид (съединение 60).
(hhh) К-[4-(2-метиламиноетокси)фенил]-4-оксо-4,5,6,7тетрахидро-1Н-индол-3-карбоксамид (съединение 61).
(iii) М-[4-(2-етиламиноетокси)фенил]-4-оксо-4,5,6,7тетрахидро-1Н-индол-3-карбоксамид (съединение 62); т.т. 140-141°С
(jjj) М-[2-флуоро-4-(2-етиламиноетокси)фенил]-4-оксо-4,5,6,7тетрахидро-1Н-индол-3-карбоксамид (съединение 63).
(ккк) М-[4-(2-п-пропиламиноетокси)фенил]-4-оксо-4,5,6,7тетрахидро-1Н-индол-3-карбоксамид (съединение 64); т.т. 130-133°С.
(Ш) Н-[2-флуоро-4-(2-п-пропиламиноетокси)фенил]-4-оксо-
4,5,6,7-тетрахидро-1Н-индол-3-карбоксамид (съединение 65).
(ттт) М-[3-флуоро-4-(2-п-пропиламиноетокси)фенил]-4-оксо-
4,5,6,7-тетрахидро-1Н-индол-3-карбоксамид (съединение 66).
(пнпт-а) М-[3-флуоро-4-(2-п-пропиламиноетокси)фенил]-4оксо-4,5,6,7-тетрахидро-1Н-индол-3-карбоксамид хидрохлорид (съединение 67); път. 373°G (nnn) №[4-(2-циклопропиламиноетокси)фенил]-4-оксо-4,5,6,7тетрахидро-1Н-индол-3-карбоксамид (съединение 68).
(ооо) М-[4-(2-изопропиламиноетокси)фенил]-4-оксо-4,5,6,7тетрахидро-1Н-индол-3-карбоксамид (съединение 69); т.т. 284-286 °C.
(ррр) №[4-(2-циклопропилметиламиноетокси)фенил]-4-оксо-
4,5,6,7-тетрахидро-1Н-индол-3-карбоксамид (съединение 70).
(ррр-а) М-[4-(2-циклопропилметиламиноетокси)фенил]-4-оксо-
4,5,6,7-тетрахидро-1Н-индол-3-карбоксамид хемифумарат (съединение 71); път. 234-234°С.
(qqq) 1Ч-[2-флуоро-4-(2циклопропилметиламиноетокси)фенил]-4-оксо-4,5,6,7-тетрахидро-1Ниндол-3-карбоксамид (съединение 72); път. 247-250°С (гтг) К-[3-флуоро-4-(2-циклопропилметиламиноетокси)фенил]4-оксо-4,5,6,7-тетрахидро-1Н-индол-3-карбоксамид (съединение 73).
(ητ-а) И-[3-флуоро-4-(2циклопропилметиламшюетокси)фенил]-4-оксо-4,5,6,7-тетрахидро-1Ниндол-3-карбоксамид тозилат (съединение 74); 222°С.
(sss) Н-[4-(2-изобутиламиноетокси)фенил]-4-оксо-4,5,6,7тетрахидро-1Н-индол-3-карбоксамид (съединение 75); прах.
(ttt) М-[2-флуоро-4-(2-изобутиламиноетокси)фенил]-4-оксо-
4.5.6.7- тетрахидро-1Н-индол-3-карбоксамид (съединение 76); т.т. 152155°С.
(иии) Н-[3-флуоро-4-(2-изобутиламиноетокси)фенил]-4-оксо-
4.5.6.7- теп1рахидро-1Н-индол-3-карбоксамид (съединение 77); т.т. 147149°С.
(vw) М-[4-(2-п-бутиламиноетокси)фенил]-4-оксо-4,5,6,7тетрахидро-1Н-индол-3-карбоксамид (съединение 78).
(vw-a) К-[4-(2-п-бутиламиноетокси)фенил]-4-оксо-4,5,6,7тетрахидро-1Н-индол-3-карбоксамид хидрохлорид (съединение 79); път. 187-190°С.’ (www) К-[3-флуоро-4-(2-п-бутиламиноетокси)фенил]-4-оксо-
4.5.6.7- тетрахидро-1Н-индол-3-карбоксамид (съединение 80).
(ххх) М-[4-(2-1-бутиламиноетокси)фенил]-4-оксо-4,5,6,7тетрахидро-1Н-индол-3-карбоксамид (съединение 81); път. 290-292°С.
(УУУ) Н-[3-флуоро-4-(2Ч-бутиламиноетокси)фенил]-4-оксо-
4,5,6,7-тетрахидро-1Н-индол-3-карбоксамид (съединение 82).
(аааа) К-[4-(2-адамант-2-иламиноетокси)фенил]-4-оксо-
4,5,6,7-тетрахидро-1Н-индол-3-карбоксамид (съединение 83); т.т. 144149°С.
(bbbb) М-{4-[(И)-пиролидин-2-илметокси]фенил}-4-оксо-
4,5,6,7-тетрахидро-1Н-индол-3-карбоксамид (съединение 84); т.т. 164-167170°С.
(сссс) Н-{4-[(8)-пиролидин-2-илметокси]фенил}-4-оксо-4,5,6,7тетрахидро-1Н-индол-3-карбоксамид (съединение 85); т.т. 165-167°С.
(dddd) К-[4-(пиперидин-3-илметокси)фенил]-4-оксо-4,5,6,7тетрахидро-Ш-индол-З-карбоксамид (съединение 86).
(dddd-a) К-[4-(пиперидин-3-илметокси)фенил]-4-оксо-4,5,6,7тетрахидро-1Н-индол-3-карбоксамид хидрохлорид (съединение 87);
път. 196-199°С.
(ееее) К-[4-(2-диметиламиноетокси)фенил]-4-оксо-4,5,6,7тетрахидро-1Н-индол-3-карбоксамид (съединение 88); път. 201°С.
(ffff) Н-[3-флуоро-4-(2-диметиламиноетокси)фенил]-4-оксо-
4,5,6,7-тетрахидро-1Н-индол-3-карбоксамид (съединение 89); т.т. 203°С.
(gggg) М-[4-(2-пиролидин-1-илетокси)фенил]-4-оксо-4,5,6,7тетрахидро-1Н-индол-3-карбоксамид (съединение 90); път. 164-168°С.
(hhhh) К-[4-(2-имидаз-1-илетокси)фенил]-4-оксо-4,5,6,7тетрахидро-1Н-индол-3-карбоксамид (съединение 91); път. 226-230°С.
(iiii) М-[3-флуоро-4-(2-морфолин-1-илетокси)фенил]-4-оксо-
4,5,6,7-тетрахидро-1Н-индол-3-карбоксамид (съединение 92); т.т. 200°С.
(jjjj) К-[3-флуоро-4-(2-пиролидин-1-илетокси)фенил]-4-оксо-
4,5,6,7-тетрахидро-1Н-индол-3-карбоксамид (съединение 93).
(кккк) М-[4-(2-пиперидин-2-илетокси)фенил]-4-оксо-4,5,6,7тетрахидро-1Н-индол-3-карбоксамид (съединение 94); т.т. 281-285°С.
(1Ш) М-{4-[3-(2,2,2-трифлуороетил)аминопропокси]фенил}-4оксо-4,5,6,7-тетрахидро-1Н-индол-3-карбоксамид (съединение 95).
(тттт) К-[4-(3-изопропиламинопропокси)фенил]-4-оксо-
4,5,6,7-тетрахидро-1Н-индол-3-карбоксамид (съединение 96).
(шит) К-{4-[3-(2-метилпропил)аминопропокси]фенил}-4-оксо-
4,5,6,7-тетрахидро-1Н-индол-3-карбоксамид (съединение 97).
(оооо) 1Ч-[4-(3-изобутиламинопропокси)фенил]-4-оксо-4,5,6,7тетрахидро-1Н-индол-3-карбоксамид (съединение 98).
(РРРР) К-[4-(3-циклопропилметиламинопропокси)фенил]-4оксо-4,5,6,7-тетрахидро-1Н-индол-3-карбоксамид (съединение 99).
(qqqq) К-{4-[3-(3-етилпропил)аминопропокси]фенил}-4-оксо-
4,5,6,7-тетрахидро-1Н-индол-3-карбоксамид (съединение 100).
(пгг) Н-[4-(3-циклопентиламинопропокси)фенил]-4-оксо-
4,5,6,7-тетрахидро-1Н-индол-3-карбоксамид (съединение 101).
(ssss) N-{4-[3-(N-gukAonponuAMemuA,Nпропил)аминопропокси]фенил}-4-оксо-4,5,6,7-тешрахидро-1Н-индол-3карбоксамид (съединение 102).
(tttt) К-[4-(2-метиламиноетокси)пирид-3-ил]-4-оксо-4,5,6,7тетрахидро-Ш-индол-З-карбоксамид (съединение 103).
(ииии) 1Ч-[4-(2-етиламиноетокси)пирид-3-ил]-4-оксо-4,5,6,7тетрахидро-1Н-индол-3-карбоксамид (съединение 104).
(ииии-а) Н-[4-(2-етиламиноетокси)пирид-3-ил]-4-оксо-4,5,6,7тетрахидро-1Н-индол-3-карбоксамид хидрохлорид (съединение 105); път. 178-180°С.
(ww) N-[4-(2-n-nponuAaMUHoemokcu)nupug-3-UA]-4-okco-4,5,6,7тетрахидро-1Н-индол-3-карбоксамид (съединение 106).
(ww-a) И-[4-(2-п-пропиламиноетокси)пирид-3-ил]-4-оксо-
4,5,6,7-тетрахидро-1Н-индол-3-карбоксамид хидрохлорид (съединение 107); т.т. 177-178°С.
(wwww) N-[4-(2-u3onponuAaMUHoemokcu)nupug-3-iiA]-4-okco-
4,5,6,7-тетрахидро-1Н-индол-3-карбоксамид (съединение 108).
(wwww-a) М-[4-(2-изопропиламиноетокси)пирид-3-ил]-4-оксо-
4,5,6,7-тетрахидро-1Н-индол-3-карбоксамид хидрохлорид (съединение 109); път. 167-169°С.
(хххх) М-[4-(2-п-бутиламиноетокси)пирид-3-ил]-4-оксо-4,5,6,7тетрахидро-1Н-индол-3-карбоксамид (съединение 110).
(хххх-а) Н-[4-(2-п-бутиламиноетокси)пирид-3-ил]-4-оксо-
4,5,6,7-тетрахидро-1Н-индол-3-карбоксамид хидрохлорид (съединение 111); път. 157-159°С.
(УУУУ) N-[4-(2-t-6ymuAaMUHoemokcu)nupug-3-UA]-4-okco-4,5,6,7тетрахидро-1Н-индол-3-карбоксамид (съединение 112);
(zzzz) К-[4-(2-бензиламиноетокси)пирид-3-ил]-4-оксо-4,5,6,7тетрахидро-1Н-индол-3-карбоксамид (съединение 113).
(zzzz-a) Н-[4-(2-бензиламиноетокси)пирид-3-ил]-4-оксо-4,5,6,7тетрахидро-Ш-индол-3-карбоксамид хидрохлорид (съединение 114); m.m. 143-145°C.
(aaaaa-a) N-[4-(nupug-3-UAMemokcu)nupug-3-uA]-4-okco-4,5,6,7тетрахидро-1Н-индол-3-карбоксамид (съединение 115).
(aaaaa) К-[4-(пирид-3-илметокси)пирид-3-ил]-4~оксо-4,5,6,7тетрахидро-1Н-индол-3-карбоксамид хидрохлорид (съединение 116); път. 276-277°С.
(bbbbb) N-[4-(nupug-4-UAMemokcu)nupug-3-uA]-4-okco-4,5,6,7тетрахидро-1Н-индол-3-карбоксамид (съединение 117).
(bbbbb-a) N-[4-(nupug-4-uAMemokcu)nupug-3-uA]-4-okco-4,5,6,7тетрахидро-1Н-индол-3-карбоксамид хидрохлорид (съединение 118); път. 293 °C.
(ссссс) N-{4-[(R)-nupoAuguH-2-UAMemokcu]nupug-3-UA}-4-okco-
4,5,6,7-тетрахидро-1Н-индол-3-карбоксамид (съединение 119);
т.т. 195-198°С.
(ссссс-а) N-{4-[(R)-nupoAuguH-2-iiAMemokcu]nupug-3-uA}-4оксо-4,5,6,7-тетрахидро-1Н-индол-3-карбоксамид хидрохлорид (съединение 120); т.пъ 289-291°С.
(ddddd) N-{4-[(S)-nupOAuguH-2-UAMemokcu]nupug-3-UA}-4-okco-
4,5,6,7-тетрахидро-1Н-индол-3-карбоксамид (съединение 121); т.т. 138- • 141°С.
(еееее) №[4-(2-диметиламиноетокси)пирид-3-ил]-4-оксо-
4,5,6,7-тетрахидро-1Н-индол-3-карбоксамид (съединение 122); път. 163166°С.
(fffff) 1Ч-[4-(3-диметиламинопропокси)пирид-3-ил]-4-оксо-
4,5,6,7-тетрахидро-1Н-индол-3-карбоксамид (съединение 123); т.т. 247°С.
(ggggg) N-[4-(2-nupoAuguH-l-UAemokcu)nupug-3-UA]-4-okco-
4,5,6,7-тетрахидро-1Н-индол-3-карбоксамид (съединение 124).
(ggggg-a) N-[4-(2-nupoAuguH-l-UAemokcu)nupug-3-uA]-4-okco-
4,5,6,7-тетрахидро-1Н-индол-3-карбоксамид хидрохлорид (съединение 125); път. 188-245°С (d).
(hhhhh) М-[4-(2-диметиламиноетокси)пирид-3-ил]-4-оксо-
4,5,6,7-тетрахидро-1Н-индол-3-карбоксамид (съединение 126);
(iiiii) Н-{4-[2-(4-метил-пиперазин-1-ил)етокси]пирид-3-ил}-4оксо-4,5,6,7-тетрахидро-1Н-индол-3-карбоксамид (съединение 127).
(jijjj) М-{4-[2-морфолин-1-илетокси]пирид-3-ил}-4-оксо-
4,5,6,7-тетрахидро-1Н-индол-3-карбоксамид (съединение 128).
(ккккк) М-{4-[2-пиперидин-1-илетокси]пирид-3-ил}-4-оксо-
4,5,6,7-тетрахидро-1Н-индол-3-карбоксамид (съединение 129).
(ккккк-а) N-{4-[2-nunepuguH-l-UAemokcu]nupug-3-UA}-4-okco-
4,5,6,7-тетрахидро-1Н-индол-3-карбоксамид хидрохлорид (съединение 130); път. 208-211°С.
(1Ш1) №{4-[(1-метил-пиролидин-3-ил)метокси|пирид-3-ил}-4оксо-4,5,6,7-тетрахидро-1Н-индол-3-карбоксамид (съединение 131); т.т. 209-211°С.
(ттттт) N-{4-[( 1-етил-пиролидин-3-ил)метокси]пирид-3ил}-4-оксо-4,5,6,7-тетрахидро-1Н-индол-3-карбоксамид (съединение 132).
(nnnnn) N-{4-[2-(l-MemuA-nupoAuguH-2-uA)emokcu]nupug-3ил}-4-оксо-4,5,6,7-тетрахидро-1Н-индол-3-карбоксамид (съединение 133).
(ооооо) N-{4-(2-(1-метил-пиролидин-2-ил)етокси] пирид-3-ил}4-оксо-4,5,6,7-тетрахидро-1Н-индол-3-карбоксамид хидрат (съединение 134).
(ppppp) N-[4-(3-n-nponuAaMUHonponokcu)nupug-3-uA]-4-okco-
4,5,6,7-тетрахидро-1Н-индол-3-карбоксамид (съединение 135).
(qqqqq) М-[4-(3-циклопропилметиламинопропокси)пирид-3ил]-4-оксо-4,5,6,7-тетрахидро-1Н-индол-3-карбоксамид (съединение 136).
(птгг) №{4-[3-(2-етилбутил)аминопропокси]пирид-3-ил}-4оксо-4,5,6,7-тетрахидро-1Н-индол-3-карбоксамид (съединение 137).
(sssss) Г4-[4-(3-циклохексиламинопропокси)пирид-3-ил]-4-оксо-
4,5,6,7-тетрахидро-1Н-индол-3-карбоксамид (съединение 138).
(ttttt) М-[4-(3-циклохексилметиламинопропокси)пирид-3-ил]-4оксо-4,5,6,7-тетрахидро-1Н-индол-3-карбоксамид (съединение 139).
(uuuuu) N-{4-[3-(nupug-4-UAMemuA)aMUHonponokcu]nupug-3ил}-4-оксо-4,5,6,7-тетрахидро-1Н-индол-3-карбоксамид (съединение 140).
(vww) N-[4-(2-nupOAuguH-l-uAemokcu)nupug-3-UA]-4-okco-
4,5,6,7-тетрахидро-1Н-индол-3-карбоксамид (съединение 141); m.m. 148150°C.
(wwwww) М-[4-(3-ди-п-пропиламинопропокси)пирид-3-ил]-4оксо-4,5,6,7-тетрахидро-1Н-индол-3-карбоксамид (съединение 142).
(xxxxx) М-{4-[3-ди(с-пропилметил)аминопропокси]пирид-3ил}-4-оксо-4,5,6,7-тетрахидро-1Н-индол-3-карбоксамид (съединение 143).
(УУУУУ) Н-{4-[3-ди(2-етилбутил)аминопропокси]пирид-3-ил}-4оксо-4,5,6,7-тетрахидро-1Н-индол-3-карбоксамид (съединение 144).
(zzzzz) К-{4-[3-ди(пирид-4-илметил)аминопропокси]пирид-3ил}-4-оксо-4,5,6,7-тетрахидро-1Н-индол-3-карбоксамид (съединение 145).
(аааааа) Н-{4-[2-(2-пиролидин-1-илетокси)етокси]пирид-3ил}-4-оксо-4,5,6,7-тепфахидро-1Н-индол-3-карбоксамид (съединение 146).
(bbbbbb) Н-{4-[2-(2,2-диметиламиноетиламино)-2оксоетил]фенил}-4-оксо-4,5,6,7-тетрахидро-1Н-индол-3-карбоксамид (съединение 147).
(сссссс) К-{4-[2-(4-метиламинопиперизин-1ил)-2оксоетил]фенил}-4-оксо-4,5,6,7-тетрахидро-1Н-индол-3-карбоксамид (съединение 148); масло.
(dddddd) Ь1-{4-[7-азабицикло(2.2.1)хепт-2-илокси]фенил}-4оксо-1,4,5,6,7,8-хексахидро-циклохепта[Ь]пирол-3-карбоксамид (съединение 149).
(ееееее) №[3-(2-диетиламиноетокси)фенил]-4-оксо-1,4,5,6,7,8хексахидро-циклохепта[Ь]пирол-3-карбоксамид (съединение 150).
(ffffff) N-[3-(2-nupoAuguH-l-uAemokcu)4>eHUA]-4-okco-l,4,5,6,7,8хексахидро-циклохепта[Ь]пирол-3-карбоксамид (съединение 151).
(gggggg) К-[3-(2-ди-изопропиламиноетокси)фенил]-4-оксо-
1,4,5,6,7,8-хексахидро-циклохепта[Ь]пирол-3-карбоксамид (съединение 152).
(hhhhhh) М-[3-(2-п-пропиламиноетокси)фенил]-4-оксо-
1,4,5,6,7,8-хексахидро-циклохепта[Ь]пирол-3-карбоксамид (съединение 153).
(iiiiii) М-[3-(2-п-бутиламиноетокси)фенил]-4-оксо-1,4,5,6,7,8хексахидро-циклохепта[Ь]пирол-3-карбоксамид (съединение 154).
(jiiiii) К-[3-(метиламинопропокси)фенил]-4-оксо-1,4,5,6,7,8хексахидро-циклохепта[Ь]пирол-3-карбоксамид (съединение 155).
(кккккк) №{3-[3-(Н-етил,М-метил)аминопропокси]фенил}-4оксо-1,4,5,6,7,8-хексахидро-циклохешпа[Ь]пирол-3-карбоксамид (съединение 156).
(111111) N-{3-[3-(N-uukAonponuAMemuA,N-nпропил)аминопропокси]фенил}-4-оксо-1,4,5,6,7,8-хексахидроциклохешпа[Ь]пирол-3-карбоксамид (съединение 157).
(тттттт) Н-[3-(азедитинилпропокси)фенил]-4-оксо-
1,4,5,6,7,8-хексахидро-циклохепта[Ь]пирол-3-карбоксамид (съединение 158).
(nnnnnn) Н-[3-(3-етиламинопропокси)фенил]-4-оксо-1,4,5,6,7,8хексахидро-циклохепта[Ь]пирол-3-карбоксамид (съединение 159).
(оооооо) N-{3-{3-(2,2,2трифлуороетил)аминопропокси]фенил}-4-оксо-1,4,5,6,7,8-хексахидроциклохешпа[Ь]пирол-3-карбоксамид (съединение 160).
(рррррр) М-[3-(3-п-пропиламинопропокси)фенил]-4-оксо-
1.4.5.6.7.8- хексахидро-циклохепта[Ь]пирол-3-карбоксамид (съединение 161).
(rrrrrr) К-[3-(3-изопропиламинопропокси)фенил]-4-оксо-
1.4.5.6.7.8- хексахидро-циклохешпа[Ь]пирол-3-карбоксамид (съединение 163).
(ssssss) М-[3-(3-циклопропиламинопропокси)фенил]-4-оксо-
1.4.5.6.7.8- хексахидро-циклохепта[Ь]пирол-3-карбоксамид (съединение 164).
(tttttt) Н-[3-(3-циклопропилметиламинопропокси)фенил]-4оксо-1,4,5,6,7,8-хексахидро-циклохепта[Ь]шфол-3-карбоксамид (съединение 165).
(ииииии) К-[3-(3-циклобутиламинопропокси)фенил]-4-оксо-
1,4,5,6,7,8-хексахидро-циклохепта[Ь]пирол-3-карбоксамид (съединение 166).
(www) Н-[3-(3-циклохексиламинопропокси)фенил]-4-оксо-
1,4,5,6,7,8-хексахидро-циклохепта[Ь]пирол-3-карбоксамид (съединение 167).
(wwwwww) М-{3-[3-(3-етилпропил)аминопропокси]фенил}-4оксо-1,4,5,6,7,8-хексахидро-циклохепта[Ь]пирол-3-карбоксамид (съединение 168).
(хххххх) М-{3-[3-(2-метилпропил)аминопропокси]фенил}-4оксо-1,4,5,6,7,8-хексахидро-циклохепта[Ь]пирол-3-карбоксамид (съединение 169).
(уууууу) К-[3-(3-изобутиламинопропокси)фенил]-4-оксо-
1,4,5,6,7,8-хексахидро-циклохепта[Ь]пирол-3-карбоксамид (съединение 170).
(zzzzzz) К-[3-(3-Гбутиламинопропокси)фенил]-4-оксо-
1,4,5,6,7,8-хексахидро-циклохепта[Ь]пирол-3-карбоксамид (съединение 171).
(ааааааа) К-{3-[3-(2-метилбутил)аминопропокси]фенил}-4оксо-1,4,5,6,7,8-хексахидро-циклохепта[Ь]пирол-3-карбоксамид (съединение 172).
(bbbbbbb) Н-[3-(3-изоамиламинопропокси)фенил]-4-оксо-
1,4,5,6,7,8-хексахидро-циклохепта[Ь]пирол-3-карбоксамид (съединение 173).
(ссссссс) М-{3-[3-(4-метилпентил)аминопропокси]фенил}-4оксо-1,4,5,6,7,8-хексахидро-циклохепта[Ь]пирол-3-карбоксамид (съединение 174).
(ddddddd) Ν-{3-[3-(1,1диметилпропил)аминопропокси]фенил}-4-оксо-1,4,5,6,7,8-хексахидроциклохепта[Ь]пирол-3-карбоксамид (съединение 175).
(еееееее) М-{3-[3-(3,3-диметилбутил)аминопропокси]фенил}4-оксо-1,4,5,6,7,8-хексахидро-циклохепта[Ь]пирол-3-карбоксамид (съединение 176).
(fffffff) И-{3-[3-(2,4-диметилпент-3ил)аминопропокси]фенил}-4-оксо-1,4,5,6,7,8-хексахидроциклохепта[Ь]пирол-3-карбоксамид (съединение 177).
(ggggggg) N-{3-[3-(4метилциклохексил)аминопропокси]фенил}-4-оксо-1,4,5,6,7,8-хексахидроциклохепта[Ь]пирол-3-карбоксамид (съединение 178).
(hhhhhhh) N-{3-[3-(4-tбутилциклохексил)аминопропокси]фенил}-4-оксо-1,4,5,6,7,8-хексахидроциклохепта[Ь]пирол-3-карбоксамид (съединение 179).
(iiiiiii) N-{3-[3-(2,6диметилциклохексил)аминопропокси]фенил}-4-оксо-1,4,5,6,7,8-хексахидроциклохепта[Ь]пирол-3-карбоксамид (съединение 180).
(jiiiiii) N-{3-[3-( 1-фенилетил)аминопропокси]фенил}-4-оксо-
1,4,5,6,7,8-хексахидро-циклохепта[Ь]пирол-3-карбоксамид (съединение 181).
(ккккккк) Н-[3-(3-норборн-2-иламинопропокси)фенил]-4оксо-1,4,5,6,7,8-хексахидро-циклохепта[Ь]пирол-3-карбоксамид (съединение 182).
(Ι1Π111) М-[3-(3-адамант-1-иламинопропокси)фенил]-4-оксо-
1,4,5,6,7,8-хексахидро-циклохепта[Ь]пирол-3-карбоксамид (съединение 183); тт 175-176°С.
(ттттттт) N-[3-(3-Hop6opH-2илметиламинопропокси)фенил]-4-оксо-1,4,5,6,7,8-хексахидроциклохепта[Ь]пирол-3-карбоксамид (съединение 184).
(nnnnnnn) М-[3-(3-адамант-2-иламинопропокси)фенил]-4-оксо-
1,4,5,6,7,8-хексахидро-циклохепта[Ь]пирол-3-карбоксамид (съединение 185).
(ооооооо) Н-[4-(2-етиламиноетокси)фенил]-4-оксо-1,4,5,6,7,8хексахидро-циклохепта[Ь]пирол-3-карбоксамид (съединение 186).
(ооооооо-а) М-[4-(2-етиламиноешокси)фенил]-4-оксо-
1,4,5,6,7,8-хексахидро-циклохепта[Ь]пирол-3-карбоксамид хидрохлорид (съединение 187); т.т. 227-228°С.
(ррррррр) К-[2-флуоро-4-(2-етиламиноетокси)фенил]-4-оксо-
1,4,5,6,7,8-хексахидро-циклохепта[Ь]пирол-3-карбоксамид (съединение 188).
(qqqqqqq) Н-[4-(2-п-пропиламиноетокси)фенил]-4-оксо-
1,4,5,6,7,8-хексахидро-циклохепта[Ь]пирол-3-карбоксамид (съединение 189).
(птптг) К-[4-(2-циклопропиламиноетокси)фенил]-4-оксо-
1,4,5,6,7,8-хексахидро-циклохепта[Ь]пирол-3-карбоксамид (съединение 190).
(sssssss) Н-4-(2-п-бутиламиноетокси)фенил]-4-оксо-1,4,5,6,7,8хексахидр0-циклохепта[Ь]пирол-3-карбоксамид (съединение 191).
(ttttttt) М-[4-(3-етиламинопропокси)фенил]-4-оксо-1,4,5,6,7,8хексахидро-циклохешпа[Ь]пирол-3-карбоксамид (съединение 192).
(иииииии) 1Ч-{4-[3-(1-фенил-1метилетил)аминопропокси]фенил}-4-оксо-1,4,5,6,7,8-хексахидроциклохепта[Ь]пирол-3-карбоксамид (съединение 193).
(vvwvw) N-[4-(nupug-3-UAMemokcu)nupug-3-UA]-4-okco-
1,4,5,6,7,8-хексахидро-циклохепта[Ь]пирол-3-карбоксамид (съединение 194); път. 241-243 °C (wwwwwww) N-[4-(nupug-4-UAMemokcu)nupug-3-UA]-4-okco-
1,4,5,6,7,8-хексахидро-циклохепта[Ь]пирол-3-карбоксамид (съединение 195).
(wwwwwww-a) N-[4-(nupug-4-UAMemokcu)nupug-3-UA]-4-okco-
1,4,5,6,7,8-хексахидро-циклохепта[Ь]пирол-3-карбоксамид хидрохлорид (съединение 196); т.т. 235-240 °C (d).
(ххххххх) Н-[4-(2-диметиламиноетокси)пирид-3-ил]-4-оксо-
1,4,5,6,7,8-хексахидро-циклохепта[Ь]пирол-3-карбоксамид (съединение 197).
(ууууууу) М-[4-(2-диетиламиноетокси)пирид-3-ил]-4-оксо-
1,4,5,6,7,8-хексахидро-циклохепта[Ь]пирол-3-карбоксамид (съединение 198).
(zzzzzzz) N-[4-(2-nupoAuguH-l-uAemokcu)nupug-3-uA]-4-okco-
1,4,5,6,7,8-хексахидро-циклохепта[Ь]пирол-3-карбоксамид (съединение 199).
(zzzzzzz-a) N-[4-(2-nupOAuguH-l-uAemokcu)nupug-3-uA]-4-okco-
1,4,5,6,7,8-хексахидро-циклохепта[Ь]пирол-3-карбоксамид хидрохлорид (съединение 200); m.m. 160-162 °C.
(aaaaaaaa) М-[4-(2-пиперидин-1-илетокси)пирид-3-ил]-4-оксо-
1,4,5,6,7,8-хексахидро-циклохепта[Ь]пирол-3-карбоксамид (съединение 201).
(bbbbbbbb) N-{4-[2-( 1-метил-пиролидин-2-ил)етокси]пирид-3ил}-4-оксо-1,4,5,6,7,8-хексахидро-циклохепта[Ь]пирол-3-карбоксамид (съединение 202).
(сссссссс) N-{4-[( 1-етил-пиролидин-3-ил)метокси]пирид-3ил}-4-оксо-1,4,5,6,7,8-хексахидро-циклохепта|Ъ]пирол-3-карбоксамид (съединение 203); масло.
(dddddddd) Ь1-[4-(2-морфолин-1-илетокси)пирид-3-ил]-4-оксо-
1.4.5.6.7.8- хексахидро-циклохепта[Ь]пирол-3-карбоксамид (съединение 204).
(ееееееее) Ь1-[4-(2-диетиламиноетокси)пирид-3-ил]-4-оксо-
1.4.5.6.7.8- хексахидро-циклохешпа[Ь]пирол-3-карбоксамид (съединение 205).
(ffffffff) N-[4-(2-n-nponuAaMUHoemokcu)nupug-3-UA]-4-okco-
1.4.5.6.7.8- хексахидро-циклохепта[Ь]пирол-3-карбоксамид (съединение 206).
(ffffffif-a) N-[4-(2-n-nponuAaMUHoemokcu)nupug-3-UA]-4-okco-
1,4,5,6,7,8-хексахидро-циклохепта[Ь]пирол-3-карбоксамид хидрохлорид (съединение 207); т.т. 210°С.
(gggggggg) М-[4-(2-изопропиламиноетокси)фенил]-4-оксо-
1.4.5.6.7.8- хексахидро-циклохепта[Ь]пирол-3-карбоксамид (съединение 208).
(hhhhhhhh) Н-[4-(3-изопропиламинопропокси)фенил]-4-оксо-
1.4.5.6.7.8- хексахидро-циклохешпа[Ь]пирол-3-карбоксамид (съединение 209).
(iiiiiiii) К-[4-(3-циклопропиламинопропокси)фенил]-4-оксо-
1.4.5.6.7.8- хексахидро-циклохепта[Ь]пирол-3-карбоксамид (съединение 210).
Qjiiijjj) М-[4-(3-циклобутиламинопропокси)фенил]-4-оксо-
1,4,5,6,7,8-хексахидро-циклохепта[Ь]пирол-3-карбоксамид (съединение 211).
(kkkkkkkk) N-[4-(3циклопропилметиламинопропокси)фенил]-4-оксо-1,4,5,6,7,8-хексахидроциклохепта[Ь]пирол-3-карбоксамид (съединение 212).
(11111111) М-[4-(3-изобутиламинопропокси)фенил]-4-оксо-
1.4.5.6.7.8- хексахидро-циклохепта[Ь]пирол-3-карбоксамид (съединение 213).
(тттттттт) N-{4-[3-(2,2диметилпропил)аминопропокси]фенил}-4-оксо-1,4,5,6,7,8-хексахидро(nnnnnnnn) №{4-[3-(3-етилпропил)аминопропокси]фенил}-4оксо-1,4,5,6,7,8-хексахидро-циклохепта[Ь]тфол-3-карбоксамид (съединение
215) .
(оооооооо) Н-{4-[3-(2-метилбутил)аминопропокси]фенил}-4оксо-1,4,5,6,7,8-хексахидро-циклохепта[Ь]пирол-3-карбоксамид (съединение
216) .
(рррррррр) М-{4-[3-(2-метилпропил)аминопропокси]фенил}4-оксо-1,4,5,6,7,8-хексахидро-циклохепта[Ь]пирол-3-карбоксамид (съединение 217).
(qqqqqqqq) М-[4-(3-1-пентиламинопропокси)фенил]-4-оксо-
1.4.5.6.7.8- хексахидро-циклохешпа[Ь]пирол-3-карбоксамид (съединение 218).
(rrrrrrrr) №[4-(3-циклохексиламинопропокси)фенил]-4-оксо-
1.4.5.6.7.8- хексахидро-циклохепта[Ь]пирол-3-карбоксамид (съединение 219).
(ssssssss) N-{4-[3-(N-gukAonponuAMemuA,N-nпропил)аминопропокси]фенил}-4-оксо-1,4,5,6,7,8-хексахидроциклохепта[Ь]пирол-3-карбоксамид (съединение 220).
(tttttttt) К-[4-(3-индан-2-иламинопропокси)фенил]-4-оксо-
1,4,5,6,7,8-хексахидро-циклохепта[Ь]пирол-3-карбоксамид (съединение 221).
(ииииииии) М-[3-флуоро-4-(2-етокси-2-оксоетокси)фенил]-4оксо-4,5,6,7-тетрахидро-1Н-индол-3-карбоксамид (съединение 222); т.т. 192-196 °C.
(wvwvw) М-[3-флуоро-4-(2-хидрокси-2-оксоетокси)фенил]-4оксо-4,5,6,7-тетрахидро-1Н-индол-3-карбоксамид (съединение 223); път. 246-248 °C.
(wwwwwwww) Н-[3-флуоро-4-(2-етиламино-2оксоетокси)фенил]-4-оксо-4,5,6,7-тетрахидро-1Н-индол-3-карбоксамид (съединение 224).
(хххххххх) М-[3-флуоро-4-(2-диетиламино-2оксоетокси)фенил]-4-оксо-4,5,6,7-тетрахидро-1Н-индол-3-карбоксамид (съединение 225); т.т. 193-196 °C.
(уууууууу) К-{3-флуоро-4-[2-(4-метилпиперизин-1-ил)-2оксоетокСи]фенил}-4-оксо-4,5,6,7-тетрахидро-1Н-индол-3-карбоксамид (съединение 226).
(zzzzzzzz) N-emuA-N-[2-(emuAaMUHo)emuA]-2-{4-[(4-okco(4,5,6,7-тетрахидроиндол-3-ил))карбониламино]фенокси}ацетамид (съединение 227).
(ааааааааа) К-[2-(дипропиламино)етил]-2-{4-[(4-оксо-(4,5,6,7тетрахидроиндол-3-ил))карбониламино]фенокси}ацетамид (съединение 228); път. 148-150 °C.
(bbbbbbbbb) N-[2-(guenniAaMUHo)emuA]-N-MemuA-2-{4-[(4-okco(4,5,6,7-тепфахидроиндол-3-ил))карбониламино]фенокси}ацетамид (съединение 229); т.т. 220-228 °C.
(ссссссссс) N-[2-(guemuAaMUHo)emuA]-N-emuA-2-{4-[(4-okco(4,5,6,7-тетрахидроиндол-3-ил))карбониламино]фенокси}ацетамид (съединение 230); т.т. 165-167 °C.
(ddddddddd) 1Ч-[4-(2-морфолин-4--ил-2-оксоетокси)фенил](4оксо-(4,5,6,7-тетрахидроиндол-3-ил))карбоксамид (съединение 231).
(еееееееее) 1Ч-[3-флуоро-4-(2-морфолин-4-ил-2оксоетокси)фенил](4-оксо-(4,5,6,7-тетрахидроиндол-3-ил))карбоксамид (съединение 232); т.т. 110°С.
(fffffffff) (4-okco-(4,5,6,7-mpuxugpouHgoA-3-UA))-N-[4-(2-okco-2пиперазинилетокси)фенил]карбоксамид (съединение 233).
(ggggggggg) М-[3-(диетиламино)пропил]-2-{4-[(4-оксо-(4,5,6,7тетрахидроиндол-3-ил))карбониламино]фенокси}ацетамид (съединение 234).
(hhhhhhhhh) И-[3-(диетиламино)пропил]-2-{2-флуоро-4-[(4оксо-(4,5,6,7-тетрахидроиндол-3-ил))карбониламино]фенокси}ацетамид (съединение 235).
(iiiiiiiii) N-[4-(guemuAaiMUHo)- 1-метилбутил]-2-{4-[(4-оксо(4,5,6,7-тетрахидроиндол-3-ил))карбониламино]фенокси}ацетамид (съединение 236).
(iiiiijjii) М-[4-(диетиламино)-1-метилбутил]-2- {2-флуоро-4-[(4оксо-(4,5,6,7-тетрахидроиндол-3-ил))карбониламино]фенокси}ацетамид (съединение 237).
Пример 4
Съединенията показани 6 таблици I и II са получени като са използвани методи подобни на тези дадени в схеми I - IV и по-нататък илюстрирани с примери 1 и 2.
Таблица I
ttatiyW1
С-е Наименование
Спектрални
238 И-{4-[2-(етил- | |
метансулфонил-амино)- | (, |
етокси]фенил} -4-оксо- | N-Ssq /=\ /—' 0 |
4,5,6,7-тетрахидро-1Н- | |
индол-3-карбоксамид | |
239 М-[4-(3-метансулфонил- | / |
пропокси)фенил]-4-оксо- | о II ( V* |
4,5,6,7-тетрахидро-1Н- | |
индол-3-карбоксамид | |
240 N-4-{4-[2- | |
(етансулфонил-етил- | / __ |
амино)етокси]-фенил}- | N-S=o / II |
оксо-4,5,6,7-тетрахидро- | /=\ /— 0 |
1Н-индол-3-карбоксамид | |
241 N-(4-{2-[emuA-(nponaH- |
1сулфонил)амино]етокси} фе нил)-4-оксо-4,5,6,7тетрахидро-1Н-индол-3-
изчисл. 447 намерено [М+1] 448 карбоксамид
N-(4-{2-[emuA(тиофен-3сулфонил)амино]етокси}фе нил)-4-оксо-4,5,6,7тетрахидро- 1Н-индол-3карбоксамид
данни LRMS изчисл. 419 намерено [М+1]
LRMS изчисл. 390 намерено [М+1] 391 LRMS изчисл. 433 намерено [М+1] 434
LRMS
LRMS изчисл. 504 намерено [М+1] 505
242
243 N-{6-[2-(emuAметансулфониламино)етокси]пиридин-3ил}-4-оксо-4,5,6,7тетрахидро-1Н-индол-3карбоксамид
244 N-[6-(l-6eH3UA-lHимидазол-2-илметокси)пиридин-3-ил]-4-оксо4,5,6,7-тетрахидро-1Ниндол-3-карбоксамид
245 N-[2-(2- аминоетокси)пиридин-3ил]-4-оксо-4,5,6,7тетрахидро-1Н-индол-3карбоксамид
246
N-[6-(2етансулфониламиноетокси)пиридин-3-ил]-4оксо-4,5,6,7-тетрахидро1Н-индол-3-карбоксамид
247 N-[6-(2метансулфониламиноетокси)-пиридин-3-ил]-4оксо-4,5,6,7-тетрахидро1Н-индол-3-карбоксамид
248 N-[4-(2метансулфониламиноетокси)фенил]-4-оксо4,5,6,7-тетрахидро-1Н-
LRMS изчисл. 391 намерено [М+1] 392
LRMS изчисл. 420 намерено [М+1] 421
LRMS изчисл. 441 намерено [М+1] 442
LRMS изчисл. 314 намерено [М+1] 315
LRMS изчисл. 406 намерено [М+1] 407
LRMS изчисл. 392 намерено [М+1] 393
249 индол-3-карбоксамид
N-4-okco-4,5,6,7mempaxugpo- 1Н-индол-3карбоксилна киселина [2-(2метансулфониламино-
LRMS изчисл. 392 намерено [М+1] 393 етокси)-пиридин-3-ил]-
. амид
250 М-{2-[2-(тиофен-2сулфониламино)етокси]пир идин-3-ил}-4-оксо4,5,6,7-тетрахидро-1Ниндол-3-карбоксамид
251 N-{6-[(nupuguH-2илметил)-амино]пиридин-3-ил} -4-оксо 4,5,6,7-тетрахидро-1Ниндол-3-карбоксамид
252 N-{6-[(nupuguH-3илметил)-амино]пиридин-3-ил}-4-оксо 4,5,6,7-тетрахидро-1Ниндол-3-карбоксамид
254 N-киселинен [3-(2-етоксиетокси)-фенил]-4-оксо 4,5,6,7-тетрахидро-1Ниндол-3-карбоксамид
LRMS изчисл. 460 намерено [М+1] 461
LRMS изчисл. 361 намерено [М+1] 362
LRMS изчисл. 361 намерено [М+1] 362
253 М-(4-етокси-3-флуорофенил)-4-оксо-4,5,6,7тетрахидро-Ш-индол-Зкарбоксамид
LRMS изчисл. 316 намерено [М+1] 317
LRMS изчисл. 342 намерено [М+1] 343
255 N-(4-[l,2,4]mpua3OA-l- илметил-фенил)-4-оксо
4,5,6,7-mempaxugpo-lH- индол-3-карбоксамид
LRMS изчисл. 335 намерено [М+1] 336
256 N-{4-[2- (метансулфонил-метиламино)-етил]-фенил}-4оксо-4,5,6,7-тетрахидро1Н-индол-3-карбоксамид
257 N-[4-(2метансулфониламиноетил)-фенил]-4-оксо-
4.5.6.7- тетрахидро- 1Ниндол-3-карбоксамид
258 N-(4метансулфонилметилфенил)~4-оксо-4,5,6,7тетрахидро-1Н-индол-3карбоксамид
259 N-[4-(4-xugpokcuMemuAимидазол-1-ил)-фенил]4-оксо-4,5,6,7тетрахидро-1Н-индол-3карбоксамид
260 М-[4-(2-метансулфонилетил)-фенил]-4-оксо-
4.5.6.7- тетрахидро-1Ниндол-3-карбоксамид
LRMS
261
262 (2-{4-[(4-оксо-4,5,6,7mempaxugpo- 1Н-индол-3карбонил)-амино]фенил}-етил)-карбаминова
LRMS изчисл. 397 намерено [М+1] 398 киселина терц.-бутилов естер
ЬЬ[4-(2-имидазол-1-илетил)-фенил]-4-оксо4,5,6,7-тетрахидро-1Н-
индол-3-карбоксилна киселина
263 М-{4-[2-(тиофен-2сулфониламино)-етил]фенил}-4-оксо-4,5,6,7тетрахидро- 1Н-индол-3карбоксамид
264 N-[4-(2-
етансулфониламиноетил)-фенил]-4-оксо4,5,6,7-тетрахидро-1Ниндол-3-карбоксамид
265
N-{4-[2-(nponaH-lсулфониламино)етил]фен ил}-4-оксо-4,5,6,7тетрахидро-1Н-индол-3-
карбоксамид
N-(5-emokcu-nupuguH-2ил)-4-оксо-4,5,6,7тетрахидро- 1Н-индол-3карбоксамид
LRMS изчисл. 348 намерено [М+1] 349
LRMS изчисл. 443 намерено [М+1] 444
LRMS изчисл. 389 намерено [М+1] 390
LRMS изчисл. 403 намерено [М+1] 404
LRMS изчисл. 378 намерено
267
268
269
270
271
272
N-[4-(3метансулфониламинопропокси)-фенил]-4-оксо4,5,6,7-mempaxugpo-lHиндол-3-карбоксамид N-[4-(3-aMUHO-nponokcu)фенил]-4-оксо-4,5,6,7тетрахидро-1Н-индол-3карбоксамид N-(5-nponokcu-nupuguH-2ил)-4-оксо-4,5,6,7тетрахидро- 1Н-индол-3карбоксамид N-(5-nponokcu-nupuguH -2ил)-4-оксо-4,5,6,7тетрахидро- 1Н-индол-3карбоксамид N-uMuga3o[l,2-a]nupuguH6-ил-4-оксо-4,5,6,7тетрахидро-1Н-индол-3карбоксамид N-(6-(3-(4-
LRMS изчисл. 405 намерено [М+1] 406 пиридинил)пропокси)-3пиридинил)-4,5,6,7тетрахидро-4-оксо-1Ниндол-3-карбоксамид
273 N-(6-(3-(3пиридинил)пропокси)-3пиридинил)-4,5,6,7тетрахидро-4-оксо-1Н-
LRMS изчисл. 327 намерено [М+1] 328
LRMS изчисл. 299 намерено [М+1] 300
LRMS изчисл. 313 намерено [М+1] 314
LRMS изчисл. 294 намерено [М+1] 295 electrosp ray mass spectrum: m/z 391 [M+l] electrosp ray mass spectrum: m/z 391 индол-3-карбоксамид
274 N-(6-(3-(2пиридинил)пропокси)-3пиридинил)-4,5,6,7mempaxugpo-4-okco-lH-
индол-3-карбоксамид
275. N-(6-(2-(21 пиридинил)етокси)-3пиридинил)-4,5,6,7тетрахидро-4-оксо- 1Н-
индол-3-карбоксамид
276 Ь1-[2-(етиламино)пирид5-ил]-4-оксо-4,5,6,7тетрахидро-1Н-индол-3карбоксамид
277
278 N-{2-[2-(nupoAuguH-lил)етиламино]пирид-5ил}-4-оксо-4,5,6,7тетрахидро-1Н-индол-3карбоксамид
279 N-[2-(nponuAaMUHo)nupug5-ил]-4-оксо-4,5,6,7тетрахидро-1Н-индол-3карбоксамид
К-[2-(метиламино)пирид5-ил]-4-оксо-4,5,6,7тетрахидро-1Н-индол-3карбоксамид
[М+1] electrosp ray mass spectrum:
m/z 391 [M+l] electrosp ray mass spectrum:
m/z 375 [M-l] M.W.
298.348; MS (M+
1)299
M.W.
284.321; MS(M+
1) 285
M.W.
298.348;
MS(M+ 1) 299.
M.W.
312.375;
MS(M+
1) 313
280
N-{2-[(2метоксиетил)амино] nupug5-ил} -4-okco-4,5,6,7mempaxugpo-Ш-индол-З-
карбоксамид
281 N-[2-(6ymuAaMUHo)nupug5-ил]-4-оксо-4,5,6,7mempaxugpo-1 Н-индол-3карбоксамид
282 N-(6-emokcunupuga3UH-3ил)-4-оксо-4,5,6,7тетрахидро- 1Н-индол-3карбоксамид
283
Н-(6-метоксипиридазин-3ил)-4-оксо-4,5,6,7тетрахидро-Ш-индол-Зкарбоксамид
M=N
284 N-[6- (пропиламино)пиридазин-
3- ил]-4-оксо-4,5,6,7тетрахидро- 1Н-индол-3карбоксамид
285 N-[2-emokcu-6(етиламино)пирид-З-ил]-
4- оксо-4,5,6,7тетрахидро-1Н-индол-3карбоксамид
M.W.
328.375;
MS (М+
1) 329
M.W. 326.402; MS (М+
1) 327.
M.W.
300.321;
MS (М+
1)301
M.W.
286.294; MS(M+
1)287
M.W.
313.363;
MS(M+ 1) 314.
M.W.
300.321; MS(M+
1) 301.
286 N-{2-[NM.W.
метил(етиламино)]пирид -5-ил} -1 -метил-4-оксо4,5,6,7-тетрахидро-1Ниндол-З-карбоксамид
287 N-{2-[(2. метилпропил)амино]пирид * -5-ил}-4-оксо-4,5,6,7тетрахидро- 1Н-индол-3карбоксамид
288 N-[2-(auemaMugo)nupug-5ил]-4-оксо-4,5,6,7тетрахидро- 1Н-индол-3карбоксамид
289 N-[2-(N- етилацетамидо)пирид-5ил]-4-оксо-4,5,6,7тетрахидро-1Н-индол-3карбоксамид
290 14-{2-[2-(морфолин-4и\)етиламино]пирид-5ил}-4-оксо-4,5,6,7тетрахидро- 1Н-индол-3карбоксамид
291 N-(2-{[2-(Nметилацетамидо)етил]ам ино} пирид-5-ил)-4-оксо4,5,6,7-тетрахидро-1Ниндол-3-карбоксамид
286.294;
MS (М+ 1) 287.
M.W.
326.402;
MS(M+ 1) 327
M.W.
312.332;
MS(M+ 1) 341 M.W.
340.386;
MS(M+ 1) 341
M.W.
383.450;
MS(M+ 1)384
M.W.
369.428;
MS(M+ 1) 370.
292 N-(2-emokcu-4метилпирид-5-ил)-4-оксо 4,5,6,7-mempaxugpo-lHиндол-3-карбоксамид
304 4-okco-4,5,6,7тетрахидро-1Н-индол-3карбоксилна киселина {4-(2 (тиофен-2сулфониламино)-етокси]фенил}-амид
4-оксо-4,5,6,7306 4-оксо-4,5,6,7307
M.W.
313.360;
MS(M+
1) 314.
LRMS тетрахидро-1Н-индол-3карбоксилна киселина (4[1,2,4]-триазол-1-илфенил)-амид
изчисл.
321;
намерено [М + 1] 322 тетрахидро- 1Н-индол-3карбоксилна киселина {4-[3(1 -метил- 1Н-имидазол4-сулфониламино)/ r—N
LRMS изчисл.
471;
намерено [М
4-1] 472 пропокси]-фенил} -амид
4-оксо-4,5,6,7тетрахидро-1Н-индол-3карбоксилна киселина имидазо[1,2-а]пиридин-5-
LRMS изчисл.
294;
намерено [М иламид
4-оксо-За,4,5,6,7,7ахексахидро-1Н-индол-3карбоксилна киселина[6-(3пропил-[ 1,2,4]тидазол-
+ 1]295 ХН NMR (CD3OD) 0.75-0.95 (т, ЗН),
308
5-иламино)-пиридин-2ил]амид
1.62-1.81 (m, 5Н), 2.60-2.75 (m, 5Н),
6.07 (d,
1Н) 8.6 (s, 1Н) LCMS намерено [М +Н]
305.2
С-е Наименование
Спектрални #
293 М-[6-(2-пиридин-3-илетиламино)-пиридин-2ил]-4-оксоЗа,4,5,6,7,7ахексахидро- 1Н-индол-3-
данни
LCMS намерено (М+Н)
299.3 карбоксилно кисел амид
N-[6-(3-UMuga3OA-l-uAпропиламино)-пиридин-2ил]-4-оксоЗа,4,5,6,7,7а-
LCMS намерено (М+Н)
379.3
294
100
xekcaxugpo- 1Н-индол-3карбоксамид
295 Ν-[6-(3-ηροηιΐΛ[ 1,2,4]тиадиазол-5иламино)-пиридин-2-ил]4-оксо-За,4,5,6,7,7ахексахидро-1Н-индол-3карбоксамид
296 М-(6-етиламинопиридин-2-ил)-4-оксоЗа,4,5,6,7,7ахексахидро-1Н-индол-3карбоксилна киселина
297 4-оксо-За,4,5,6,7,7а-
хексахидро-1Н-индол-3карбоксилна киселина {6-(2етил-имидазол- 1ил)етокси)-пиридин-3-ил} -
LCMS намерено (М+Н)
305.2
LCMS намерено (М+Н)
299.3
LCMS намерено (М+Н)
394.4
амид | ||
298 4-оксо-За,4,5,6,7,7а- | LCMS | |
xekcaxugpo- 1Н-индол-3- | \=/ | намерено |
карбоксилна киселина [6-(2- | (М+Н) | |
имидазол-1-ил-етокси)- | 366.4 |
пиридин-3-ил]-амид
Пример 5
Междинни съединения
Междинните съединения показани в таблица III се получават като се използват методите дадени в схеми III и IV.
101
Таблица III
C-e# Схема
299 3
300
301
302
Наименование
Н-(3-имидазол-1ил-пропил)пиридин-2,6диамин
N-(2-nupuguH-2ил-етил)пиридин-2,6диамин
Структура
N-етил-пиридин2,6-диамин
LCMS намерено (М+Н) 215
4-(2-имидазол-1ил-етокси)фениламин
4 4-[2-(2-етил- | ||
имидазол-1 -ил)- | С)~ | |
етокси]- | А | |
фениламин | Ύ | |
nh2 |
Данни
LCMS намерено (М+Н) 125
LCMS намерено (М+Н) 218
LCMS намерено (М+Н) 204
LCMS намерено (М+Н) 232
Пример 5
Водоразтворимостта за различни съединения от изобретението е определена и сравнена с тази за съединения извън обхвата на изобретението. Оценяваните съединения са обхванати от формула II:
102
Таблица IV
формула II
Водоразтворимост Rx Ry η (ug/ml)
Η Η 1
203 Η Η 1
143 Η Η 2
Η Η 1
1.0 Η Η 1
0.58 Η Η 1
R
103
0.34
0.26
н | н | 1 |
сн3 | сн3 | 1 |
Пример 6
Получаване на белязани с радиоактивен изотоп проби на съединения от изобретението
Съединенията от изобретението се получават като белязани с радиоактивен изотоп проби чрез осъществяване на техния синтез като се използват предшественици включващи най-малко един атом който е радиоизотоп. За предпочитане се избира най-малко един радиоизотоп от въглерод (за предпочитане 14С), водород (за предпочитане 3Н), сяра (за предпочитане 35S), или йод (за предпочитане 1251). Такива белязани с радиоактивен изотоп проби са удобно синтезирани чрез специализиран доставчик на радиоизотоп за обичайна синтеза на проби от съединения белязани с радиоактивен изотоп. Такива доставчици включват Amersham Corporation, Arlington Heights, IL; Cambridge Isotope Laboratories, Inc. Andover, MA; SRI International, Menlo Park, CA; Wizard Laboratories, West Sacramento, CA; ChemSyn Laboratories, Lexena, KS; American Radiolabeled Chemicals, Inc., St. Louis, MO; u Moravek Biochemicals Inc., Brea, CA.
Проби от съединения белязани с тритий също удобно се получават каталитично чрез платиново-катализиран обмен в тритийатирана оцетна киселина, киселинно-катализиран обмен в тритийатирана трифлуорооцетна киселина, или хетерогенно104 катализиран обмен с тритиев газ. Проби от съединения белязани с тритий също могат да бъдат получени, когато се усвояват чрез натриева боротритидна редукция. Такива получавания също удобно се извършват като обичайно белязане с радиоктивен изотоп чрез който и да е от доставчиците от списъка в предшестващия параграф като се използва съединението от изобретението като субстрат.
Пример 7
Рецепторна авторадиография ' Рецепторната авторадиография (рецепторно изображение) се извършва in vitro както е описано от Kuhar в частите 8.1.1 до 8.1.9 на Current Protocols in Pharmacology (1998) John Wiley & Sons, New York, като се използват белязани с радиоактивен изотоп съединения от изобретението получени както е описано в предшестващия пример.
Пример 8
Изследване за свързване
Това изследване е стандартно изследване за афинитета на GABAa свързване. Големият афинитет и висока селективност на съединенията от това изобретение за бензодиазепиновия сайт на GABAa рецептора се потвърждава като се използва изследването за свързване описано от Thomas and Tallman (J. Bio. Chem. 1981; 156: 9838-9842, and J. Neurosci. 1983; 3:433-440).
Кортикална тъкан от плъх се дисектира и хомогенизира в 25 обеми (w/v) от буфер А (0.05 М Трие НС1 буфер, pH 7.4 при 4 °C). Тъканният хомогенат се центрофугира на студено (4 °C) при 20,000 х g за 20 минути. Супернатантата се декантира, гранулата
105 се рехомогенизира в същия обем от буфер, и се центрофугира отново при 20,000 х g. Супернатантата от този етап на центрофугиране се декантира и гранулата се съхранява при -20 °C през ноща. След това гранулата се размразява и ресуспендира в 25 обеми от буфер А (оригинален wt/vol), центрофугира се при 20,000 х g и супернатантата се декантира. Този етап на промиване се повтаря веднъж. Гранулата накрая се ресуспендира в 50 обеми от буфер А.
Инкубациите включват 100 μΐ тъканен хомогенат, 100 μΐ радиолиганд, (0.5 пМ 3H-Rol5-1788 [3H-Flumazenil], специфична активност 80 Ci/mmol), и изследвано съединение или контрола (виж по-долу), и се внасят в общ обем от 500 μΐ с буфер А. Инкубациите се извършват за 30 минути при 4 °C и след това бързо се филтрува през филтри Whatman GFB за да се отдели свободния и свързания лиганд. филтрите се промиват двукратно със пресен буфер А и се броят в течен сцинтилационен брояч. Неспецифичното свързване (контрола) се определя чрез изместване на 3H-Rol5-1788 с 10 μΜ Diazepam (Research Biochemicals International, Natick, МА). Данните ca събрани трикратно, осреднени и процентното инхибиране на общото специфично свързване (общо специфично свързване = общото неспецифичното) е изчислено за всяко съединение.
Конкурентната крива на свързване се получава с до 11 точки обхващащи концентрацията на съединението Варираща от »л е
10' М до 10' М получена за кривата по метода описан по-горе за определяне на процентното инхибиране. Стойностите К; се изчисляват съгласно уравнението на Cheng-Prussof. Когато се изследват в този анализ, предпочитани съединения от изобретението
106 показваш К, стойности по-малки от 1 иМ, повече предпочитани съединения от изобретението имат К, стойности по-малки от 500 пМ, още по-предпочитани съединения от изобретението имат К, стойности по-малки от 100 пМ и даже повече предпочитани съединения иматК, стойности по-малки от 10 пМ.
Резултатите за няколко съединения от това изобретение са в списъка на таблица V.
Таблица V
Номер на съединението К,(пМ)
190
229
349
40.24
730
827
91.3
1037
117
125
1324
143
1512
Пример 9 Електрофизиология
107
Следващият анализ се използва за да се определи дали съединението от изобретението действа като агонист, антагонист или обратен агонист на бензодиазепиновия сайт на GABAa рецептора.
Анализите се извършват както е описано в White and Gurley (NeuroReport 6: 1313-1316, 1995) and White, Gurley, Hartnett, Stirling, and Gregory (Receptors and Channels 3: 1-5, 1995) c изменения. Електрофизиологичните регистрирания се осъществяват като се използва двуелектродната техника електрическо напрежение-клема при закрепващ потенциал на мембраната от -70 mV. Xenopus Laevis oocytes са ензимно изолирани и инжектирани с неполиаденилиран cRNA смесен в съотношение 4:1:4 съответно за α, β и γ подвидове. От деветте комбинации на α, β и γ подвидове описани в публикациите на White и др., предпочитани комбинации са αιβ2Ϊ2 > «гРзУг > азРз?г, α5β3γ2 · За предпочитане е всички от подвидовете cRNAs във всяка комбинация да са човешки клонове или всички да са клонове от плъх. Последователността на всеки от тези клонирани подвидове е достъпна от GENBANK, например, човешки щ , GENBANK признаване no. Х14766, човешки (¾, GENBANK признаване no. А28100; човешки а3, GENBANK признаване no. А28102; човешки а5, GENBANK признаване no. А28104; човешки β2, GENBANK признаване no. М82919; човешки β3, GENBANK признаване no. Z20136; човешки β2, GENBANK признаване no. Х15376; миши ах, GENBANK признаване no. L08490, миши а2, GENBANK признаване no. L08491; миши а3, GENBANK признаване no. L08492; миши а5, GENBANK признаване no. L08494; миши β2, GENBANK признаване no. Х15467; миши β3, GENBANK признаване no. Х15468; и миши γ2, GENBANK признаване no. L08497. За всяка подвидова комбинация, е
108 инжектирано достатъчно съобщение за всеки съставен подвид за да се осигурят текущи амплитуди от > 10 nA когато се прилага 1 μΜ GABA.
Съединенията се оценяват отново при GABA концентрация която предизвиква < 10 % от максималния възбуждащ GABA поток. Всеки oocyte е разкрит за да увеличи концентрациите на съединението по такъв начин че да се оцени зависимостта концентрация / ефект. Ефективността на съединението се изчислява като процент-промяна в токовата амплитуда: 100*((Ic /1)-1), където Ic е GABA предизвиканата токова амплитуда наблюдавана в присъствието на изследваното съединение и I е GABA предизвиканата токова амплитуда наблюдавана в отсъствието на изследваното съединение. Специфичността на съединението за бензодиазепиновия сайт се определя от следващото комплектуване на кривата концентрация / ефект. След достатъчно промиване на oocyte, се отделя предварително приложеното съединение, oocyte се подлага на въздействието на GABA + 1 μΜ RO15-1788, последвано от подлагане на въздействие на GABA + 1 μΜ RO15-1788 + изследваното съединение. Процентната промяна дължаща се на добавяне на съединение се изчислява както е описано по-горе. Всяка процентна промяна наблюдавана в присъствието на RO15-1788 се изважда от процентните промени на токовата амплитуда наблюдавани в отсъствието на 1 μΜ RO15-1788. Тези нетни стойности се използват за изчисляването на средната ефективност и ЕС50 стойностите посредством стандартни методи За да се оцени средната ефективност и ЕС50 стойностите, данните за концентрация / ефект се осредняват напряко на клетките и подхождат за логистичното уравнение.
109
Изобретението и начина и метода за производство и използване, сега са описани с такива пълни, ясни, кратки и точни термини даващи възможност на всеки квалифициран специалист от областта за която се отнасят, да ги направи и използва. Трябва да се разбира, че могат да бъдат направени изменения на гореописаните предпочитани варианти на настоящото изобретение без да се излиза от същността и обхвата на настоящото изобретение както и да се остава извън претенциите. Изтъква се специално и ясно се претендира за разглеждания предмет на материята като изобретение, като следващите претенции включват това описание.
Claims (90)
- Патентни претенции1. Съединение с формулата:ОR4RsReΝ IX или негова фармацевтично приемлива сол където:Т е халоген, Водород, хидроксил, амино, алкил или алкокси;X е водород, хидрокси, амино, бензил, t-бутоксикарбонил, бензилоксикарбонил, алкил или алкокси;G предстаВлява къдетоQ е по избор заместен арил или по избор заместена хетероарилна група която има от 1 до 3 пръстена, 3 до 8 члена във всеки пръстен и от 1 до 3 хетероатоми;W е избран от водород, -О-, -NH-, -NR7-, -S(O)0.2-, -С(=О)-,-ОС(=О)-, -С(=О)О-, -C(=O)NH-, -NHC(=0)-, -NR7C(=O)-,-NHS(O)0.2-, -NR7S(0)o.2- , -S(0)o.2NH- , -S(O)0.2NR7- u CR7R8 къдетоR7 u Rs са еднакви или различни и представляват водород, алкил, uauCR7Rs представлява циклична верига която има 3-7 въглеродни атоми, където W може да не бъде водород когато Q е фенил, 2или 3-тиенил, или 2-, 3-, или 4 пиридил, индолил, имидазолил или пиридазинил;inZ е водород, хидрокси, циклоалкил(алкокси), амино, моно- или ди(алкил!)амино, азациклоалкил, -О(алкил!), -8(О)0_2(алкил1), -С(=О) (алкилО, -ОС(=О) (алкилО, -ОС(=О)Н, -С(=О)О (алкил^, -С(=О)ОН, -С(=О)КН(алкил1) , -C(=O)N(aAkuA1)2, -C(=O)NH2, -МНС(=О)(алкил1), -NHC(=O)H, -К(алкил1)С(=О) (алкилО, -NHS(0)o_2 (алкил^, -N(aAkuA1)S(O)0.2 (алкил!), -S(0)o.2 NH(aAkuAj), -S(O)0.2(aAkuA1)N(aAkuA1), където всеки алкил! е независимо с права верига, с разклонена верига или цикличен, може да съдържа една или две двойни и/или тройни връзки или техни комбинации, и е незаместен или заместен с един или повече заместители независимо избрани от хидрокси, оксо, халоген, амино, циано, нитро и алкокси, илиZ е -N(Rn)2S(0)o-2(Rs) където всеки RN е независимо водород или алкил където алкилът е с права верига, с разклонена верига, или цикличен, и може да съдържа една или две двойни и/или тройни връзки,и е незаместен или заместен с един или повече заместители независимо избрани от хидрокси, оксо, халоген, амино, циано, нитро и алкокси,Rs е хидрокси, алкокси, хетероарил, арил или алкил където всеки арил и хетероарил е по избор заместен с един или два заместителя от алкил, хидрокси, алкокси, трифлуорометил, халоген, амино, или моно- или диалкиламино; и всеки алкил е по избор заместен с хидрокси, алкокси, трифлуорометил, халоген, амино, моно- или ди-алкиламино, арил, или хетероарил; илиZ е фенил или фенилалкил където фениловата част е по избор заместена с алкил, хидрокси, алкокси, трифлуорометил, халоген, амино, или моно- или ди- алкиламино, или112Z е 2-, 3-, или 4-пиридил, 1- или 2-имидазолил, 1-, 2-, или 3-пиролил, азедитинил, норборн-2-ил, или адамантан-2-ил; Всеки от които може да бъде заместен В терциерния Въглерод или Вторичния азот с СГС6 алкил, илиZ е NR9COR10 където R9 и R10 са еднакВи или различни и предстаВляВат Водород или алкил или циклоалкил, илиZ е свързан, по избор чрез W, с Q за да образува 1-6 членен прЬстен; илиZ предстаВляВа група с формулата:където р е 1, 2, или 3;D и D’ независимо представляват кислород, NRy или CHRy като е осигурено само един от радикалите D и D’ да може да бъде NRy , и само един от радикалите D и D’ да може да бъде кислород, където всеки Ry е Водород или алкил; иRz е водород или алкил, илиZ представлява група с формулата:където р е 1, 2, или 3;q е 0, 1, или 2;всеки R,, е независимо водород или алкил; илиZ представлява група с формулата:113 където s е 0, 1, 2, или 3, и сумата от s и т не е по-малка от 1;Ro е хидрокси, Ct - С6алкокси, амино, моно- или ди- алкиламино където Всеки алкил е независимо по избор заместен с амино, или моно- или диалкиламино, илиRo е група с формулата където р, D , D’ и Rj са определени по-горе;и незаВисимо представляват въглеродна верига по избор заместена с халоген, оксо, циано, нитро, амино, моно или диалкиламино, алкил, алкенил, алкинил, трифлуорометил, трифлуорометокси или циклоалкил;където к е 0, 1, 2, или 3;т е 0, 1, 2, или 3; и представлява въглеродна верига по избор заместена с R5 и R6 и п е 0, 1, 2, или 3; иR3 > R4 > R5 и ^6 са еднакви или различни и са незаВисимо избрани при всеки случай от водород, алкил, -CORn или -CO2Rn където Rn е алкил или циклоалкил който има 3-7 въглеродни атоми; или -CONR12R13 където R12 и R13 са избрани независимо от водород, алкил, циклоалкил който има 3-7 въглеродни атоми, фенил, 2-, 3-, или 4-пиридил, или NR12R13 образува хетероциклична група която е морфолинил, пиперидинил, пиролидинил, или N-алкил пиперазинил; или R3 и R4 заедно с въглеродния атом към който те са прикрепени114 образуват циклична верига, която има 3-7 въглеродни атоми; или R5 и R6 заедно с въглеродния атом към който те са прикрепени образуват циклична верига, която има 3-7 въглеродни атоми; където всяка алкилна група образуваща R3, R4, R5 или R6 заместител или негова част може да бъде независимо заместена с хидрокси или моно- или диалкиламино където всеки алкил е независимо алкил или циклоалкил.♦
- 2. Съединение с формулата:или негова фармацевтично приемлива сол където:Т е халоген, водород, хидроксил, Ci - Сб амино, алкил или Ci - С6 алкокси;X е водород, хидрокси, амино, Ci - С6 алкил или Сх - С6 алкокси;G представляваZ къдетоQ е фенил, 2- или 3-тиенил, или 2-,3-, или 4 пиридил, 2-,4-, или 5пиримидинил, индолил, имидазолил, пиридазинил, 1,4-бензодиоксазинил,1,3-бензодиоксолил или имидазо[1,2-а]пиридинил, всеки от които може да бъде заместен с един или повече заместители от хидрокси, халоген, Q - С6 алкил, Ct - С6 алкокси, циано, нитро, амино, и моноили диалкил(С! -Сб)амино;115W е избран от водород, -Ο-, -NH-, -NRr, -S(0)o.2-, -C(=O)-, -OC(=O), -C(=O)O-, -C(=O)NH-, -NHC(=O)-, -NR7C(=O)-,-NHS(0)o.2-, -NR7S(0)o_2-, -S(0)o.2-NH-, -S(0)o.2NR7 u CR7R8 където R7 u R8 са еднакви или различни и представляват водород, алкил, R7 и R8 са еднакви или различни и представляват водород, алкил, или CR7 R8 представлява циклична верига която има 3-7 въглеродни атоми, където W може да не бъде водород когато Q е фенил, 2- или 3-тиенил, или 2-,3-, или 4 пиридил, индолил, имидазолил или пиридазинил;Z е водород, хидрокси, С3-С7 циклоалкил( СгСб алкокси), амино, моноили ди( СГС6 алкил^амино, или Q-Cj азациклоалкил, -O(Ci-C6 алкил^, алкил^, -С(=О) ( СГС6 алкил^, -ОС(=О) (СГС6 алкил^, -ОС(=О)Н, -С(=О)О (СГС6 алкилО, -С(=О)ОН, -C(=O)NH( СгСб алкил,), -C(=O)N(CrC6 алкил, )2, -C(=O)NH2, -NHC(=O)(CrC6 алкил,), -NHC(=O)H, -N( С,-Сб алкил,)С(=О) (С, - С6 алкил,), -NHS (О)о_2 ( Q - С6 алкил,) , -N( Ci - С6 алкил,)S(O)q.2 ( С, - Сб алкил,) , -S(0)o_2 NH( С, - Сб алкил,) , или -S(0)o_2(C,-C6 алкил,)К(С,-С6 алкил,) , където С,-С6 алкил, е независимо избран за всеки случай и е с права верига, с разклонена верига или цикличен, може да съдържа една или две двойни и/или тройни връзки, и е незаместен или заместен с един или повече заместители, избрани от хидрокси, оксо, халоген, амино, циано, нитро и алкокси илиZ е фенил или фенил ( С, - С6)алкил, където фениловата част е по избор заместена с С,- С6 алкил, хидрокси, С, - Сб алкокси, трифлуорометил, трифлуорометокси, халоген, амино, или моно- или ди С, - С6 алкиламино, илиZ е 2-, 3-, или· 4-пиридил, 1- или 2-имидазолил, 1-, 2-, или 3-пиролил, или адамантан-2-ил; всеки от които може да бъде заместен в терциерния въглерод или вторичния азот с С,-С6 алкил, или116Z e NR9COR10, където R9 u R10 са еднакви или различни и представляват водород или Q - С6 алкил или С? - Cj циклоалкил, илиZ е свързан, по избор чрез W, с Q за да образува 1-6 членен пръстен; илиZ представлява група с формулата където р е 1, 2 или 3;D и D’ независимо представляват кислород, NRy или CHRy като е осигурено само един от радикалите D и D ’ да може да бъде NRy, където всеки Ry е водород или С, - С6 алкил; или иRz е водород или Ct - С6 алкил, илиZ представлява група с формулата:г^\р където р е 1, 2 или 3;q е 0, 1 или 2;Rz е водород или Сх - Сб алкил; или група с формулата: където s е 0, 1, 2 или 3, и сумата от s и т не е по-малка от 1;117Ro e xugpokcu, Ci - С6алкокси, амино, моно- или ди-СгСб алкиламино където Всеки алкил е независимо по избор заместен с амино, моноили ди С( - С6 алкиламино, илиRo е група с формулата където р, D , D’ и Rz са определени по-горе;и независимо представляват въглеродна верига по избор заместена с водород, халоген, оксо, циано, нитро, амино, моно или ди (СГС6)алкиламино, с права или разклонена верига Ci - С6 алкил, С 2 - С6 алкенил, С 2 - С6 алкинил, трифлуорометил, трифлуорометокси или цикло Ci - С6 алкил;където к е 0, 1, 2, или 3;т е 0, 1, 2, или 3; и представлява въглеродна верига по избор заместена с R5 и R6 и п е 0, 1, 2, или 3;R3, R4, R5 и R6 са еднакви или различни и са независимо избрани при всеки случай от водород, СГС6 алкил, -CORn или -CO2Rn където Rn е СГС6 алкил или C3-Q циклоалкил; или-CONR12Rl3 където R12 и R13 са избрани независимо от водород, Сг С6 алкил, С3-С7 циклоалкил, фенил, 2-, 3-, или 4-пиридил, или NR12R13 образува хетероциклична група която е морфолинил, пиперидинил, пиролидинил, или N-алкил пиперазинил; илиR3 - R4 могат да бъдат взети заедно за да образуват циклична верига, която има 3-7 въглеродни атоми; илиR5 - R6 могат да бъдат взети заедно за да образуват циклична верига която има 3-7 въглеродни атоми; и118 където всяка алкилна група образуваща R3, R4, R5, или R6 заместител или негова част може да бъде заместена независимо с хидрокси или моно- или диалкиламино където всеки алкил е независимо С3 - С7 алкил или циклоалкил който има 3-7 въглеродни атоми.
- 3. Съединение съгласно претенция или пиридил.
- 4. Съединение съгласно претенция или пиридил; и всяка от двете групи или заместена с оксо.1, където Q е фенил1, където Q е фенил
- 5. Съединение съгласно претенция 1 с формулата:където всеки Y е независимо избран от водород, хидрокси, халоген,Q - Сб алкил, Cj - С6 алкокси, циано, нитро, амино и моно- или диалкил (Cj - С6)амино.119 където Y е избран от водород, хидрокси, халоген,Ci - С6 алкил, Cj - С6 алкокси, циано, нитро, амино и моно- или диалкил (С] - С6)амино.
- 7. Съединение съгласно претенция 1, с формулата:където Y е избран от водород, хидрокси, халоген,Cj - С6 алкил, С\ - С6 алкокси, циано, нитро, амино и моно- или диалкил (Ci - С6)амино.
- 8. Съединение съгласно претенция 1 с формулата:където:един от радикалите А и В е азот, а другия е въглерод; когато А е азот, Ύ’ е електронна двойка;когато В е азот, Y” е електронна двойка;120Y е независимо избран за всеки случай от водород, хидрокси халоген, Q - Сб алкил, С; - С6 алкокси, циано, нитро, амино и моноили диалкил (С; - С6)амино, с условието, че когато А е въглерод, Υ’ е водород, хидрокси халоген, Q - С6 алкил, Сг - Сб алкокси, циано, нитро, амино или моно- или диалкил (Сг Сб)амино; и когато В е въглерод, Y” е водород, хидрокси халоген, Q-Q алкил, С] - С6 алкокси, циано, нитро, амино или моно- или диалкил (Cj С6)амино.
- 9. Съединение съгласно претенция 1, с формулата:където всеки Y е независимо избран от водород, хидрокси халоген, Cj - С6 алкил, Ci-C6 алкокси, циано, нитро, амино и моно- или диалкил (С, - С6)амино.
- 10. Съединение съгласно претенция 1 с формулата:пN I XТ121
- 11. Съединение съгласно претенция 1 с формулата:където всеки Y е независимо избран от водород, хидрокси халоген,Ci - С6 алкил, Сг - С6 алкокси, циано, нитро, амино и моно- или диалкил (С4 - С6)амино.
- 12. Съединение съгласно претенция 1 с формулата:където Y е избран от водород, хидрокси халоген, Ci - С6 алкил, Ct - С6 алкокси, циано, нитро, амино и моно- или диалкил (Сг - С6)амино.
- 13. Съединение съгласно претенция 1 с формулата:Y122 където всеки Y е независимо избран от водород, хидрокси халоген, С\ - С6 алкил, С] - С6 алкокси, циано, нитро, амино и моно- или диалкил (Q - С6)амино.
- 14. Съединение съгласно претенция 1 с формулата:където Y е избран от водород, хидрокси халоген, Q - С6 алкил, Cj - С6 алкокси, циано, нитро, амино и моно- или диалкил (Cj - С6)амино.
- 15. Съединение съгласно претенция 1 с формулата:където Y е избран от водород, хидрокси халоген, Q - С6 алкил, Сг - С6 алкокси, циано, нитро, амино и моно- или диалкил (Q - С6)амино.
- 16. Съединение съгласно претенция 1, с формулата123 където:един от радикалите А и В е азот, а другия е въглерод;когато А е азот, Y’ е електронна двойка;когато В е азот, Y” е електронна двойка;Y е независимо избран за всеки случай от водород, хидрокси халоген, С; - С6 алкил, Q - С6 алкокси, циано, нитро, амино и моноили диалкил (Q - С6)амино; предвидено е, че когато А е въглерод, Y’ е водород, хидрокси халоген, Ci - С6 алкил, С; - С6 алкокси, циано, нитро, амино или моно- или диалкил (Οχ С6)амино; и когато В е въглерод, Υ” е водород, хидрокси халоген, Q - С6 алкил, С] - С6 алкокси, циано, нитро, амино или моно- или диалкил (Сг С6)амино.
- 17. Съединение съгласно претенция 1 с формулата:
- 18. Съединение съгласно претенция 1 с формулата:124 където всеки Y е независимо избран от водород, хидрокси халоген, Ct - Сб алкил, Ct - С6 алкокси, циано, нитро, амино и моно- или диалкил (Cj - С6)амино.
- 19. Съединение съгласно претенция 1 с формулата:където Y е избран от водород, хидрокси халоген, С1 - С6 алкил, С1 - С6 алкокси, циано, нитро, амино и моно- или диалкил (С3 - С6)амино.
- 20. Съединение съгласно претенция 1 с формулата:125 където Y е избран от водород, хидрокси халоген, Ci - С6 алкил, Ci - С6 алкокси, циано, нитро, амино и моно- или диалкил (С[ - Сб)амино.
- 21. Съединение съгласно претенция 1, с формулата:където:един от радикалите А и В е азот, а другия е въглерод;когато А е азот, Y' е електронна двойка;когато В е азот, Y” е електронна двойка;Y е независимо избран при всеки случай от водород, хидрокси халоген, Ci - С6 алкил, С- - С6 алкокси, циано, нитро, амино и моноили диалкил (С] - С6)амино; предвидено е, че когато А е въглерод, Y’ е водород, хидрокси халоген, Q - С6 алкил, Ci - С6 алкокси, циано, нитро, амино или моно- или диалкил (Ci С6)амино; и когато В е въглерод, Y” е водород, хидрокси халоген, Ci - С6 алкил, Сх - С6 алкокси, циано, нитро, амино или моно- или диалкил (Cj С6)амино.
- 22. Съединение съгласно претенция 1, с формулата:126 където Всеки Y е независимо избран от водород, хидрокси халоген, Cj - С6 алкил, С] - С6 алкокси, циано, нитро, амино и моно- или диалкил (Сх - С6)амино.
- 23. Съединение съгласно претенция1, което е:където всеки Y е независимо избран от водород, хидрокси халоген,С4 - Сб алкил, С, - С6 алкокси, циано, нитро, амино и моно- или диалкил (Cj - Сб)амино.
- 24. Съединение съгласно претенция 1, което е:127 където всеки Y е независимо избран от водород, хидрокси халоген, Ct - Сб алкил, С[ - С6 алкокси, циано, нитро, амино и моно- или диалкил (Q - С6)амино.
- 25. Съединение съгласно претенция 1, което е:където Y е независимо избран за всеки случай от водород, хидрокси халоген, Сг - С6 алкил, Q - С6 алкокси, циано, нитро, амино и моно- или диалкил (Q - С6)амино.
- 26. Съединение съгласно претенция 1 с формулата:т
- 27. Съединение съгласно претенция 1 с формулата:r4Rj*R6' омм128
- 28. Съединение съгласно претенция 1 с формулата:
- 29. Съединение съгласно претенция 1 с формулата:
- 30. Съединение съгласно претенция 1 с формулата:където:R е водород или алкил, където алкилът е с права верига, разклонена верига или цикличен, може да съдържа една или две двойни и/или тройни връзки, и е незаместен или заместен с един или повече заместители избрани от хидрокси, оксо, халоген, амино, циано, нитро и алкокси; и129 всеки Y е независимо избран от водород, хидрокси халоген, С3 Сб алкил, Q - С6 алкокси, циано, нитро, амино и моно- или диалкил (Ct - Сб)амино.
- 31. Съединение съгласно претенция 1 с формулата:къдетоR3, Rs, и R6 независимо представляват водород или алкил;Ra представлява водород или алкил където алкилът е по избор халогениран; и е е цяло число 1-3.
- 32. Съединение съгласно претенция 1 с формулата:където един от радикалите А и В е азот, а другия е въглерод; когато А е азот, Y’ е електронна двойка;когато В е азот, Y” е електронна двойка;130R е водород или алкил, където алкилът е с права верига, разклонена верига или цикличен, може да съдържа една или две двойни и/или тройни връзки, и е незаместен или заместен с един или повече заместители избрани от хидрокси, оксо, халоген, амино, циано, нитро и алкокси; иY е независимо избран при всеки случай от водород, хидрокси халоген, Ct - С6 алкил, Q - Сб алкокси, циано, нитро, амино и моноили диалкил (Сг - С6)амино; предвидено е, че когато А е въглерод, Y’ е водород, хидрокси халоген, Ci - С6 алкил, Ci - С6 алкокси, циано, нитро, амино или моно- или диалкил (Сг С6)амино; и когато В е въглерод, Y” е водород, хидрокси халоген, Ci - С6 алкил, С. - Сб алкокси, циано, нитро, амино или моно- или диалкил (Сг С6)амино.
- 33. Съединение съгласно претенция 1 с формулата:къдетоR е водород или алкил, където алкилът е с права верига, разклонена верига или цикличен, може да съдържа една или две двойни ц/или тройни връзки, и е незаместен или заместен с един или повече заместители избрани от хидрокси, оксо, халоген, амино, циано, нитро и алкокси; и131 всеки Y е независимо избран от водород, хидрокси халоген, С\ - С6 алкил, Сг - С6 алкокси, циано, нитро, амино и моно- или диалкил (Ci С6)амино.
- 34. Съединение съгласно претенция 1, с формулата:където:Ra и Rb са независимо водород или алкил, където всеки алкил е независимо с права верига, разклонена верига или цикличен, може да съдържа една или две двойни и/или тройни връзки, и е незаместен или заместен с един или повече заместители избрани от хидрокси, оксо, халоген, амино, циано, нитро и алкокси; или NRaRb представлява хетероциклоалкилов пръстен; и всеки Y е независимо избран от водород, хидрокси халоген, Сх - С6 алкил, Cj - С6 алкокси, циано, нитро, амино и моно- или диалкил (Ct С6)амино.
- 35. Съединение съгласно претенция 1 с формулата:<* .л.132 където:Ra u Rb са независимо водород или алкил, където всеки алкил е независимо с права верига, разклонена верига или цикличен, може да съдържа една или две двойни и/или тройни връзки, и е незаместен или заместен с един или повече заместители избрани от хидрокси, оксо, халоген, амино, циано, нитро и алкокси; или NRaRb представлява хетероциклоалкилов пръстен; и всеки Y е избран от водород, хидрокси халоген, С, - С6 алкил, Ci С6 алкокси, циано, нитро, амино и моно- или диалкил (С] - С6)амино.
- 36. Съединение съгласно претенция 1, с формулата:къдетоR3, R5, и R6 независимо представляват водород или алкил; Ra и Rb независимо представляват водород или алкил; и е е цяло число 2-3.
- 37. Съединение съгласно претенция 1 с формулата:'ЛТ133 където:един от радикалите А и В е азот, а другия е въглерод;когато А е азот, Y’ е електронна двойка;когато В е азот, Y” е електронна двойка;Ra и Rb са независимо водород или алкил, където всеки алкил е независимо с права верига, разклонена верига или цикличен, може да съдържа една или две двойни и/или тройни връзки, и е незаместен илй заместен с един или повече заместители избрани от хидрокси, оксо, халоген, амино, циано, нитро и алкокси;всеки Y е независимо избран от водород, хидрокси халоген, Сг - С6 алкил, Cj - Сб алкокси, циано, нитро, амино и моно- или диалкил (С\ Сб)амино; предвидено е, че когато А е въглерод, Y’ е водород, хидрокси халоген, Q - С6 алкил, Ci - Сб алкокси, циано, нитро, амино или моно- или диалкил (Сч С6)амино; и когато В е въглерод, Y” е водород, хидрокси, халоген, С/ - С6 алкил, Ci - Сб алкокси, циано, нитро, амино или моно- или диалкил (Q Сб)амино.
- 38. Съединение съгласно претенция 1 с формулата:където:Ra и Rb са независимо водород или алкил, където всеки алкил е независимо с права верига, разклонена верига или цикличен, може да134 съдържа една или две двойни и/или тройни връзки, и е незаместен или заместен с един или повече заместители избрани от хидрокси, оксо, халоген, амино, циано, нитро и алкокси; илиRa и Rb могат да бъдат свързани за да образуват хетероциклоалкилов пръстен; и всеки Y е независимо избран от водород, хидрокси халоген, С; - Сб алкил, С] - С6 алкокси, циано, нитро, амино и моно- или диалкил (Ct Сб)амино.
- 39. Съединение съгласно претенция 1 с формулата:където:Ra и Rb са независимо водород или алкил, където всеки алкил е независимо с права верига, разклонена верига или цикличен, може да съдържа една или две двойни и/или тройни връзки, и е незаместен или заместен с един или повече заместители избрани от хидрокси, оксо, халоген, амино, циано, нитро и алкокси; илиNRaRb заедно образуват хетероциклоалкилов пръстен; иY е избран от водород, хидрокси халоген, Ct - С6 алкил, С3 - С6 алкокси, циано, нитро, амино и моно- или диалкил (Ci - С6)амино.
- 40. Съединение съгласно претенция 1 с формулата:135 къдетоR3, R3, u R6 независимо представляват водород или алкил;Ra представлява водород или алкил където алкилът е по избор халогениран; и е е цяло число 1-3.
- 41. Съединение съгласно претенция 1 с формулата:където:един от радикалите А и В е азот, а другия е въглерод; когато А е азот, Y’ е електронна двойка;когато В е азот, Y” е електронна двойка;Ra и Rb са независимо водород или алкил, където всеки алкил е независимо с права верига, разклонена верига или цикличен, може да съдържа една или две двойни и/или тройни връзки, и е незаместен или заместен с един или повече заместители избрани от хидрокси, оксо, халоген, амино, циано, нитро и алкокси; или136NRaRb образуват хетероциклоалкилов пръстен;всеки Y е независимо избран от водород, хидрокси халоген, Q - С6 алкил , С, - С6 алкокси, циано, нитро, амино и моно- или диалкил (С\ С6)амино; осигурено е че когато А е въглерод, Y’ е водород, хидрокси халоген, Ct - С6 алкил, Сх - Сб алкокси, циано, нитро, амино или моно- или диалкил (Ct С6)амино; и когато В е въглерод, Y” е водород, хидрокси, халоген, Сг - С6 алкил, С1 - С6 алкокси, циано, нитро, амино или моно- или диалкил (Сг С6)амино.
- 42. Съединение съгласно претенция 1 с формулата:R«R където G представлява:където V е кислород, азот или метилен; и т е 1 или 2.
- 43. Съединение съгласно претенция 1, което еГ4-[4-(2-пиролидинилетокси)фенил]-4-оксо-4,5,6,7-тетрахидроШ-индол-З-карбоксамид;№[3-(2-диметиламиноетокси)фенил]-4-оксо-4,5,6,7тетрахидро-Ш-индол-З-карбоксамид;137К-[3-(2-п-пропилам11ноетокси)фенил]-4-оксо-4,5,6,7тетрахидро-1Н-индол-3-карбоксамид;К-[3-(2-п-бутиламиноетокси)фенил]-4-оксо-4,5,6,7тетрахидро-1Н-индол-3-карбоксамид;М-[3-(2-изобутиламиноетокси)фенил]-4-оксо-4,5,6,7тетрахидро-1Н-индол-3-карбоксамид;М-[3-(2-циклобутиламиноетокси)фенил]-4-оксо-4,5,6,7тетрахидро-1Н-индол-3-карбоксамид;К-[3-(2ч-бутиламиноетокси)фенил]-4-оксо-4,5,6,7тетрахидро-1Н-индол-3-карбоксамид;' К-[3-(2-циклопропилметиламиноетокси)фенил]-4-оксо-4,5,6,7тетрахидро-1Н-индол-3-карбоксамид;К-{3-[2-(4-метилциклохексил)аминоетокси]фенил}-4-оксо-4,5,6,7-тетрахидро-1Н-индол-3-карбоксамид; илиК-{3-[2-(3-трифлуорометилбензиламино) етокси]фенил}-4оксо-4,5,6,7-тетрахидро- 1Н-индол-3-карбоксамид.
- 44. Съединение съгласно претенция 1, което еМ-{3-[3-(3-трифлуорометилбензиламино) пропокси]фенил}-4оксо-4,5,6,7-тетрахидро-1Н-индол-3-карбоксамид;М-[4-(2-диметиламиноетил)фенил]-4-оксо-4,5,6,7-тетрахидро1Н-индол-3-карбоксамид;К-[4-(2-пиролидин-1-илетил)фенил]-4-оксо-4,5,6,7-тетрахидро1Н-индол-3-карбоксамид;М-[4-(2-диизопропиламиноетокси)фенил]~4-оксо-4,5,6,7тетрахидро-1Н-индол-3-карбоксамид;М-[4г(2-метиламиноетокси)фенил]-4-оксо-4,5,6,7-тетрахидро1Н-индол-3-карбоксамид;Н-[4-(2-етиламиноетокси)фенил]-4-оксо-4,5,6,7-тетрахидро1Н-индол-3-карбоксамид;1381Ч-[2-флуоро-4-(2-етиламиноетокси)фенил]-4-оксо-4,5,6,7тетрахидро-1Н-индол-3-карбоксамид;№[4-(2-п-пропиламиноетокси)фенил]-4-оксо-4,5,6,7тетрахидро-1Н-индол-3-карбоксамид;1Ч-[2-флуоро-4-(2-п-пропиламиноетокси)фенил]-4-оксо-4,5,6,7тетрахидро-1Н-индол-3-карбоксамид; илиН-[3-флуоро-4-(2-п-пропиламиноетокси)фенил]-4-оксо-4,5,6,7тетрахидро-Ш-индол-З-карбоксамид.
- 45. Съединение съгласно претенция 1, което еМ-[3-флуоро-4-(2-п-пропиламиноетокси)фенил]-4-оксо-4,5,6,7тетрахидро-1Н-индол-3-карбоксамид хидрохлорид;М-[4-(2-циклопропиламиноетокси)фенил]-4-оксо-4,5,6,7тетрахидро-1Н-индол-3-карбоксамид ;М-[4-(2-изопропиламиноетокси)фенил]-4-оксо-4,5,6,7тетрахидро-1Н-индол-3-карбоксамид;М-[4-(2-циклопропилметиламиноетокси)фенил]-4-оксо-4,5,6,7тетрахидро-1Н-индол-3-карбоксамид;М-[4-(2-циклопропилметиламиноетокси)фенил]-4-оксо-4,5,6,7тетрахидро-1Н-индол-3-карбоксамид хемифумарат;К-[2-флуоро-4-(2-циклопропилметиламиноетокси)фенил]-4оксо-4,5,6,7-тетрахидро-1Н-индол-3-карбоксамид;К-[3-флуоро-4-(2-циклопропилметиламиноетокси)фенил]-4оксо-4,5,6,7-тетрахидро-1Н-индол-3-карбоксамид;П-[3-флуоро-4-(2-циклопропилметиламиноетокси)фенил]-4оксо-4,5,6,7-тетрахидро-1Н-индол-3-карбоксамид тозилат;Н-[4-(2-изобутиламиноетокси)фенил]-4-оксо-4,5,6,7тетрахидро-1Н-индол-3-карбоксамид; или1Ч-[2-флуоро-4-(2-изобутиламиноетокси)фенил]-4-оксо-4,5,6,7тетрахидро-1Н-индол-3-карбоксамид;139
- 46. Съединение съгласно претенция 1, което еН-[3-флуоро-4-(2-изобутиламиноетокси)фенил]-4-оксо-4,5,6,7тетрахидро-1Н-индол-3-карбоксамид;М-[4-(2-п-бутиламиноетокси)фенил]-4-оксо-4,5,6,7тетрахидро-Ш-индол-З-карбоксамид;К-[4-(2-п-бутиламиноетокси)фенил]-4-оксо-4,5,6,7тетрахидро-1Н-индол-3-карбоксамид хидрохлорид;К-[3-флуоро-4-(2-п-бутиламиноетокси)фенил]-4-оксо-4г5,6,7тетрахидро-1Н-индол-3-карбоксамид;Н-[4-(24-бутиламиноетокси)фенил]-4-оксо-4,5,6,7тетрахидро-1Н-индол-3-карбоксамид;М-[3-флуоро-4-(24-бутиламиноетокси)фенил]-4-оксо-4,5,6,7тетрахидро-1Н-индол-3-карбоксамид;М-[4-(2-адамант-2-иламиноетокси)фенил]-4-оксо-4,5,6,7тетрахидро-1Н-индол-3-карбоксамид;№{4-[(К)-пиролидин-2-илмегпокси]фенил}-4-оксо-4,5,6,7тетрахидро-1Н-индол-3-карбоксамид;М-{4-[(8)-пиролидин-2-илметокси]фенил}-4-оксо-4,5,6,7тетрахидро-1Н-индол-3-карбоксамид; или1Ч-[4-(пиперидин-3-илметокси)фенил]-4-оксо-4,5,6,7тетрахидро-Ш-индол-З-карбоксамид;
- 47. Съединение съгласно претенция 1, което еМ-[4-(пиперидин-3-илметокси)фенил]-4-оксо-4,5,6,7тетрахидро-Ш-индол-З-карбоксамид хидрохлорид;М-[4-(2-диметиламиноетокси)фенил]-4-оксо-4,5,6,7тетрахидро-1Н-индол-3-карбоксамид;М-[3-флуоро-4-(2-диметиламиноетокси)фенил]-4-оксо-4,5,6,7тетрахидро-1Н-индол-3-карбоксамид;140М-[4-(2-пиролидин-1-илепюкси)фенил]-4-оксо-4,5,6,7mempaxugpo-Ш-индол-З-карбоксамид;N-[4-(2-uMuga3-l-UAemokcu)4>eHUA]-4-okco-4,5,6,7-mempaxugpo1Н-индол-3-карбоксамид;М-[3-флуоро-4-(2-морфолпн-1-илетокси)фенил]-4-оксо-4,5,6,7тетрахидро-1Н-индол-3-карбоксамид;М-[3-флуоро-4-(2-пиролидин-1-илетокси)фенил]-4-оксо-4,5,6,7тетрахидро-1Н-индол-3-карбоксамид;М-[4-(2-пиперидин-2-илепюкси)фенил]-4-оксо-4,5,6,7тетрахидро-Ш-индол-З-карбоксамид;М-{4-[3-(2,2,2-трифлуороетил)аминопропокси]фенил}-4-оксо-4,5,6,7-тетрахидро-1Н-индол-3-карбоксамид; илиМ-[4-(3-изопропиламинсифопокси)фенил]-4-оксо-4,5,6,7тетрахидро-Ш-индол-З-карбоксамид.
- 48. Съединение съгласно претенция 1, което еК-{4-[3-(2-мегпилпропил)аминопропокси]фенил}-4-оксо-4,5,6,7тетрахидро-1Н-индол-3-карбоксамид;М-[4-(3-изобутиламинопропокси)фенил]-4-оксо-4,5,6,7тетрахидро-1Н-индол-3-карбоксамид;№[4-(3-циклопропилмепшламинопропокси)фенил]-4-оксо-4,5,6,7-тетрахидро-1Н-индол-3-карбоксамид;Н-{4-[3-(3-етилпропил)аминопропокси]фенил}-4-оксо-4,5,6,7тетрахидро-1Н-индол-3-карбоксамид;К-[4-(3-циклопентиламинопропокси)фенил]-4-оксо-4,5,6,7тетрахидро-1Н-индол-3-карбоксамид;N-{4-[3-(N-nukAonponuAMemuA,Nпропил)аминопропокси]фенил}-4-оксо-4,5,6,7-тетрахидро-1Н-индол-3карбоксамид ;141N-[4-(2-MemuAaMUHoemokcu)nupug-3-UA]-4-okco-4,5,6,7mempaxugpo-Ш-индол-З-карбоксамид;N-[4-(2-emuAaMUHoemokcu)nupug-3-uA]-4-okco-4,5,6,7тетрахидро-Ш-индол-3-карбоксамид;N-[4-(2-emuAaMUHoemokcu)nupug-3-iu]-4-okco-4,5,6,7тетрахидро-1Н-индол-3-карбоксамид хидрохлорид; илиN-[4-(2-n-nponuAaMUHoemokcu)nupug-3-UA]-4-okco-4,5,6,7тетрахидро-1Н-индол-3-карбоксамид.
- 49. Съединение съгласно претенция 1, което еМ-[4-(2-п-пропиламиноетокси)пирид-3-ил]-4-оксо-4,5,6,7тетрахидро-Ш-индол-З-карбоксамид хидрохлорид;К-[4-(2-изопропиламиноетокси)пирид-3-ил]-4-оксо-4,5,6,7тетрахидро-1Н-индол-3-карбоксамид;М-[4-(2-изопропиламиноетокси)пирид-3-ил]-4-оксо-4,5,6,7тетрахидро-1Н-индол-3-карбоксамид хидрохлорид;К-[4-(2-п-бутиламиноетокси)пирид-3-ил]-4-оксо-4,5,6,7тетрахидро-Ш-индол-З-карбоксамид;N-[4-(2-n-6ymuAaMUHoemokcu)nupug-3-UA]-4-okco-4,5,6,7тетрахидро-Ш-индол-З-карбоксамид хидрохлорид;N-[4-(2-t-6ymuAaMUHoemokcu)nupug-3-UA]-4-okco-4,5,6,7тетрахидро-1Н-индол-3-карбоксамид;К-[4-(2-бензиламиноетокси)пирид-3-ил]-4-оксо-4,5,6,7тетрахидро-1Н-индол-3-карбоксамид;№[4-(2-бензиламиноетокси)тфид-3-ил]-4-оксо-4,5,6,7тетрахидро-1Н-индол-3-карбоксамид хидрохлорид;1Ч-[4-(пирид-3-илметокси)пирид-3-ил]-4-оксо-4,5,6,7тетрахидро-1Н-индол-3-карбоксамид; илиN-[4-(nupug-3-UAMemokcu)nupug-3-UA]-4-okco-4,5,6,7тетрахидро-Ш-индол-З-карбоксамид хидрохлорид.142
- 50. Съединение съгласно претенция 1, което еН-[4-(пирид-4-илметокси)пирид-3-ил]-4-оксо-4,5,6,7тетрахидро-Ш-индол-З-карбоксамид;М-[4-(пирид-4-илметокси)пирид-3-ил]-4-оксо-4,5,6,7тетрахидро-Ш-индол-З-карбоксамид хидрохлорид;N-{4-[(R)-nupoAuguH-2-UAMemokcu]nupug-3-iiA}-4-okco-4,5,6,7тетрахидро-1Н-индол-3-карбоксамид;N-{4-[(R)-nupoAuguH-2-UAMemokcu]nupug-3-UA}-4-okco-4,5,6,7тетрахидро-1Н-индол-3-карбоксамид хидрохлорид;N-{4-[(S)-nupoAuguH-2-uAMemokcu]nupug-3-UA}-4-okco-4,5,6,7тетрахидро-1Н-индол-3-карбоксамид;Н-[4-(2-диметиламиноетокси)пирид-3-ил]-4-оксо-4,5,6,7тетрахидро-Ш-индол-З-карбоксамид;М-[4-(3-диметиламинопропокси)пирид-3-ил]-4-оксо-4,5,6,7тетрахидро-1Н-индол-3-карбоксамид;N-[4-(2-nupoAuguH-l-UAemokcu)nupug-3-tiA]-4-okco-4,5,6,7тетрахидро-1Н-индол-3-карбоксамид;N-[4-(2-nupoAuguH-l-uAemokcu)nupug-3-uA]-4-okco-4,5,6,7тетрахидро-1Н-индол-3-карбоксамид хидрохлорид; илиП-[4-(2-диметиламиноетокси)пирид-3-ил]-4-оксо-4,5,6,7тетрахидро-1Н-индол-3-карбоксамид.
- 51. Съединение съгласно претенция 1, което е №{4-[2-(4~метил-пиперазин-1-ил)етокси]пирид-3-ил}-4-оксо4,5,6,7-тетрахидро-1Н-индол-3-карбоксамид;К-{4-[2-морфолин-1-илетокси]пирид-3-ил}-4-оксо-4,5,6,7тетрахидро-1Н-нндол-3-карбоксамид;N-{4-[2-nunepuguH-l-UAemokcu]nupug-3-uA}-4-okco-4,5,6,7тетрахидро-1Н-индол-3-карбоксамид;143N-{4-[2-nunepuguH-l-UAemokcu]nupug-3-uA}-4-okco-4,5,6,7тетрахидро-1Н-индол-3-карбоксамид хидрохлорид;М-{4-[(1-метил-пиролидин-3-ил)метокси]пирид-3-ил}-4-оксо-4,5,6,7-тетрахидро-1Н-индол-3-карбоксамид;М-{4-[(1-етил-пиролидин-3-ил)метокси]пирид-3-ил}-4-оксо-4,5,6,7-тетрахидро-1Н-индол-3-карбоксамид;К-{4-[2-(1-метил-пиролидин-2-ил)етокси]пирид-3-ил}-4-оксо-4.5.6.7- тетрахидро-1Н-индол-3-карбоксамид;М-{4-[2-(1-метил-пиролидин-2-ил)етокси]пирид-3-ил}-4-оксо-4.5.6.7- тетрахидро-1Н-индол-3-карбоксамид хидрат;Ь1-[4-(3-п-пропиламинопропокси)пирид-3-ил]-4-оксо-4,5,6,7тетрахидро-1Н-индол-3-карбоксамид; или №[4-(3-циклопропилметиламинопропокси)пирид-3-ил]-4-оксо-4.5.6.7- тетрахидро-1Н-индол-3-карбоксамид.
- 52. Съединение съгласно претенция 1, което еК-{4-[3-(2-етилбутил)аминопропокси]пирид-3-ил}-4-оксо-4,5,6,7-тетрахидро-1Н-индол-3-карбоксамид;1Ч-[4-(3-циклохексиламинопропокси)пирид-3-ил]-4-оксо-4,5,6,7тетрахидро-1Н-индол-3-карбоксамид;№[4-(3-циклохексилметиламинопропокси)пирид-3-ил]-4-оксо-4,5,6,7-тетрахидро-1Н-индол-3-карбоксамид;К-{4-[3-(пирид-4-илметил)аминопропокси]пирид-3-ил}-4-оксо-4,5,6,7-тетрахидро-1Н-индол-3-карбоксамид;N-[4-(2-nupoAuguH-l-UAemokcu)nupug-3-uA]-4-okco-4,5,6,7тетрахидро-1Н-индол-3-карбоксамид;М-[4-(3-ди-п-пропиламинопропокси)пирид-3-ил]-4-оксо-4,5,6,7тетрахидро-1Н-индол-3-карбоксамид;К-{4-[3-ди(циклопропилметил)аминопропокси]пирид-3-ил}-4оксо-4,5,6,7-тетрахидро-1Н-индол-3-карбоксамид;144N-{4-[3-gu(2-emuA6ymuA)aMUHonponokcu]nupug-3-UA}-4-okco-4.5.6.7- тетрахидро-1Н-индол-3-карбоксамид;N-{4-[3-gu(nupug-4-uAMemuA)aMUHonponokcu]nupug-3-UA}-4оксо-4,5,6,7-тетрахидро-1Н-индол-3-карбоксамид; или №{4-[2-(2-пиролидин-1-илетокси)етокси]пирид-3-ил}-4-оксо-4.5.6.7- тетрахидро-1Н-индол-3-карбоксамид.
- 53. Съединение съгласно претенция 1, което еК-{4-[2-(2,2-диметиламиноетиламино)-2-оксоетил]фенил}-4оксо-4,5,6,7-тетрахидро-1Н-индол-3-карбоксамид;М-{4-[2-(4-метиламинопиперизин-1ил)-2-оксоетил]фенил}-4оксо-4,5,6,7-тетрахидро-1Н-индол-3-карбоксамид;К-{4-[7-азабицикло(2.2.1)хепт-2-илокси]фенил}-4-оксо-1.4.5.6.7.8- хексахидро-циклохепта[Ь]пирол-3-карбоксамид;М-[3-(2-диетиламиноетокси)фенил]-4-оксо-1,4,5,6,7,8хексахидро-циклохепта[Ь]пирол-3-карбоксамид;М-[3-(2-пиролидин-1-илетокси)фенил]-4-оксо-1,4,5,6,7,8хексахидро-циклохепта[Ь]пирол-3-карбоксамид;К-[3-(2-ди-1-пропиламиноетокси)фенил]-4-оксо-1,4,5,6,7,8хексахидро-циклохепта[Ь]пирол-3-карбоксамид;М-[3-(2-п-пропиламиноетокси)фенил]-4-оксо-1,4,5,6,7,8хексахидро-циклохепта[Ь]пирол-3-карбоксамид;Н-[3-(2-п-бутиламиноетокси)фенил]-4-оксо-1,4,5,6,7,8хексахидро-циклохепта[Ь]пирол-3-карбоксамид;К-[3-(метиламинопропокси)фенил]-4-оксо-1,4,5,6,7,8хексахидро-циклохепта[Ь]пирол-3-карбоксамид; илиМ-{3-[3-(М-етил,1Ч-метил)аминопропокси]фенил}-4-оксо-1.4.5.6.7.8- хексахидро-циклохепта[Ь]пирол-3-карбоксамид.
- 54. Съединение съгласно претенция 1, което еN-{3-[3-(N-uukAonponuAMemuA,N-nпропил)аминопропокси]фенил}-4-оксо-1,4,5,6,7,8-хексахидроциклохепта[Ь]пирол-3-карбоксамид;Н-[3-(азедитинилпропокси)фенил]-4-оксо-1,4,5,6,7,8-хексахидроциклохепта[Ь]пирол-3-карбоксамид;К-[3-(3-етиламинопропокси)фенил]-4-оксо-1,4,5,6,7,8хексахидро-циклохепта[Ь]пирол-3-карбоксамид;К-{3-{3-(2,2,2-трифлуороетил)аминопропокси]фенил}-4-оксо-1,4,5,6,7,8-хексахидро-циклохепта[Ь]пирол-3-карбоксамид;М-[3-(3-п-пропиламинопропокси)фенил]-4-оксо-1,4,5,6,7,8хексахидрсьциклохепта[Ь]пирол-3-карбоксамид;К-[3-(3-изопропилам1шопропокси)фенил]-4-оксо-1,4,5,6,7,8хексахидро-циклохепта[Ь]пирол-3-карбоксамид;Н-[3-(3-циклопропиламинопропокси)фенил]-4-оксо-1,4,5,6,7,8хексахидро-циклохепта[Ь]пирол-3-карбоксамид;№[3-(3-циклопропилметиламинопропокси)фенил]-4-оксо-1,4,5,6,7,8-хексахидро-циклохепта[Ь]пирол-3-карбоксамид; или №[3-(3-циклобутиламинопропокси)фенил]-4-оксо-1,4,5,6,7,8хексахидро-циклохепта[Ь]пирол-3-карбоксамид.
- 55. Съединение съгласно претенция 1, което еК-[3-(3-циклохексиламинопропокси)фенил]-4-оксо-1,4,5,6,7,8хексахидро-циклохепта[Ь]пирол-3-карбоксамид;Н-{3-[3-(3-етилпропил)аминопропокси]фенил}-4-оксо-1.4.5.6.7.8- хексахидро-циклохепта[Ь]пирол-3-карбоксамид;К-{3-[3-(2-метилпропил)аминопропокси]фенил}-4-оксо-1.4.5.6.7.8- хексахндро-циклохепта[Ь]пирол-3-карбоксамид;М-[3-(3-изобутиламинопропокси)фенил]-4-оксо-1,4,5,6,7,8хексахидро-циклохепта[Ь]пирол-3-карбоксамид;146Н-[3-(34-бутиламинопропокси)фенил]-4-оксо-1,4,5,6,7,8хексахидро-циклохепта[Ь]пирол-3-карбоксамид;№{3-[3-(2-метилбутил)аминопропокси]фенил}-4-оксо-1,4,5,6,7,8-хексахидро-циклохепта[Ь]пирол-3-карбоксамид;Н-[3-(3-изоамиламинопропокси)фенил]-4-оксо-1,4,5,6,7,8хексахидро-циклохепта[Ь]пирол-3-карбоксамид;М-{3-[3-(4-метилпентил)ам1Шопропокси]фенил}-4-оксо-1,4,5,6,7,8-хексахидро-циклохепта[Ь]пирол-3-карбоксамид;N-{3-[3-( 1,1-диметилпропил)аминопропокси]фенил}-4-оксо-1.4.5.6.7.8- хексахидро-циклохепта[Ь]пирол-3-карбоксамид; илиК-{3-[3-(3,3-диметилбутил)аминопропокси]фенил}-4-оксо-1.4.5.6.7.8- хексахидро-циклохепта[Ь]пирол-3-карбоксамид.
- 56. Съединение съгласно претенция 1, което е №{3-[3-(2,4-диметилпент-3-ил)аминопропокси]фенил}-4-оксо-1,4,5,6,7,8-хексахидро-циклохепта[Ь]пирол-3-карбоксамид;№{3-[3-(4-метилциклохексил)аминопропокси]фенил}-4-оксо1,4Д6,7,8-хексахидро-циклохепта[Ь]пирол-3-карбоксамид;№{3-[3-(4-1-бутилциклохексил)аминопропокси]фенил}-4-оксо-1,4,5,6,7,8-хексахидро-циклохепта[Ь]пирол-3-карбоксамид;К-{3-[3-(2,6-диметилциклохексил)аминопропокси]фенил}-4оксо-1,4,5,6,7,8-хексахидро-циклохепта[Ь]пирол-3-карбоксамид;1Ч-{3-[3-(1-фенилетил)аминопропокси]фенил}-4-оксо-1,4,5,6,7,8хексахидро-циклохепта[Ь]пирол-3-карбоксамид;К-[3-(3-норборн-2-иламинопропокси)фенил]-4-оксо-1,4,5,6,7,8хексахидро-циклохепта[Ь]пирол-3-карбоксамид;М-[3-(3-адамант-1-иламинопропокси)фенил]-4-оксо-1,4,5,6,7,8№[3-(3-норборн-2-илметиламинопропокси)фенил]-4-оксо1,4,5,6,7,8-хексахидро-циклохепта[Ь]пирол-3-карбоксамид;147М-[3-(3-адамант-2-ила\шнопропокси)фенил]-4-оксо-1,4,5,6,7,8хексахидро-циклохепта[Ь]пирол-3-карбоксамид; или №[4-(2-етиламиноетокси)фенил]-4-оксо-1,4,5,6,7,8-хексахидроциклохепта[Ь]пирол-3-карбоксамид.
- 57. Съединение съгласно претенция 1, което е №[4-(2-етиламиноетокси)фенил]-4-оксо-1,4,5,6,7,8-хексахидроциклохешпа[Ь]пирол-3-карбоксамид хидрохлорид;К-[2-флуоро-4-(2-етиламиноетокси)фенил]-4-оксо-1,4,5,6,7,8хексахидро-циклохепта[Ь]пирол-3-карбоксамид;М-[4-(2-п-пропиламиноетокси)фенил]-4-оксо-1,4,5,6,7,8хексахидро-циклохепта[Ь]пирол-3-карбоксамид;М-[4-(2-циклопропиламиноетокси)фенил]-4-оксо-1,4,5,6,7,8хексахидро-циклохепта[Ь]пирол-3-карбоксамид;К-4-(2-п-бутиламиноетокси)фенил]-4-оксо-1,4,5,6,7,8хексахидро-циклохепта[Ь]пирол-3-карбоксамид;М-[4-(3-етиламинопропокси)фенил]-4-оксо-1,4,5,6,7,8хексахидро-циклохепта[Ь]пирол-3-карбоксамид;Г4-{4-[3-(1-фенил-1-метилетил)аминопропокси]фенил}-4'-оксо-1,4,5,6,7,8-хексахидро-циклохепта[Ь]пирол-3-карбоксамид;№[4-(пирид-3-илметокси)пирид-3-ил]-4-оксо-1,4,5,6,7,8хексахидро-циклохепта[Ь]пирол-3-карбоксамид;М-[4-(пирид-4-илметокси)пирид-3-ил]-4-оксо-1,4,5,6,7,8хексахидро-циклохепта[Ь]пирол-3-карбоксамид; илиН-[4-(пирид-4-илметокси)пирид-3-ил]-4-оксо-1,4,5,6,7,8хексахидро-циклохепта[Ь]пирол-3-карбоксамид хидрохлорид.
- 58. Съединение съгласно претенция 1, което еМ-[4-(2-диметиламиноетокси)пирид-3-ил]-4-оксо-1,4,5,6,7,8хексахидро-циклохепта[Ь]пирол-3-карбоксамид;148N-[4-(2-guemuAaMUHoemokcu)nupug-3-UA]-4-okco-l,4,5,6,7,8хексахидро-циклохешпа[Ь]пирол-3-карбоксамид;N-[4-(2-nupoAuguH-l-uAemokcu)nupug-3-UA]-4-okco-l,4,5,6,7,8хексахидро-циклохепта[Ъ]пирол-3-карбоксамид;N-[4-(2-nupOAuguH-l-uAemokcu)nupug-3-UA]-4--okco-l,4,5,6,7,8хексахидро-циклохепта[Ь]пирол-3-карбоксамид хидрохлорид;N-[4-(2-nunepuguH-l-UAemokcu)nupug-3-UA]-4-okco-l,4,5,6,7,8хексахидро-циклохепта[Ь]пирол-3-карбоксамид;N-{4-[2-(l-MemuA-nupOAuguH-2-UA)emokcu]nupug-3-UA}-4-okco-1,4,5,6,7,8-хексахидро-циклохепта[Ь]пирол-3-карбоксамид;N-{4-[( 1-етил-пиролидин-3-ил)метокси]пирид-3-ил}-4-оксо-1,4,5,6,7,8-хексахидро-циклохепта[Ь]пирол-3-карбоксамид;М-[4-(2-морфолин-1-илетокси)пирид-3-ил]-4-оксо-1,4,5,6,7,8хексахидро-циклохепта[Ь]пирол-3-карбоксамид;М-[4-(2-диетиламиноетокси)пирид-3-ил]-4-оксо-1,4,5,6,7,8хексахидро-циклохепта[Ь]пирол-3-карбоксамид; илиК-[4-(2-п-пропиламиноетокси)пирид-3-ил]-4-оксо-1,4,5,6,7,8хексахидро-циклохепта[Ь]пирол-3-карбоксамид.
- 59. Съединение съгласно претенция 1, което еМ-[4-(2-п-пропиламиноетокси)пирид-3-ил]-4-оксо-1,4,5,6,7,8хексахидро-циклохепта[Ь]пирол-3-карбоксамид хидрохлорид;Ь1-[4-(2-изопропиламиноетокси)фенил]-4-оксо-1,4,5,6,7,8хексахидро-циклохепта[Ь]пирол-3-карбоксамид;1Ч-[4-(3-изопропиламинопропокси)фенил]-4-оксо-1,4,5,6,7,8хексахидро-циклохепта[Ь]пирол-3-карбоксамид;?4-[4-(3-циклопропиламинопропокси)фенил]-4-оксо-1,4,5,6,7,8хексахидро-циклохепта[Ь]пирол-3-карбоксамид;М-[4-(3-циклобутиламинопропокси)фенил]-4-оксо-1,4,5,6,7,8хексахидро-циклохепта[Ь]пирол-3-карбоксамид;149 №[4-(3-циклопропилметиламинопропокси)фенил]-4-оксо-1,4,5,6,7,8-хексахидро-циклохепта[Ь]пирол-3-карбоксамид;М-[4-(3-изобутиламинопропокси)фенил]-4-оксо-1,4,5,6,7,8хексахидро-циклохепта[Ь]пирол-3-карбоксамид;М-{4-[3-(2,2-диметилпропил)аминопропокси]фенил}-4-оксо-1,4,5,6,7,8-хексахидро-циклохепта[Ь]пирол-3-карбоксамид;М-{4-[3-(3-етилпропил)аминопропокси]фенил}-4-оксо-1.4.5.6.7.8- хексахидро-циклохепта[Ь]пирол-3-карбоксамид; или №{4-[3-(2-метилбутил)аминопропокси]фенил}-4-оксо-1.4.5.6.7.8- хексахидро-циклохепта[Ь]пирол-3-карбоксамид.
- 60. Съединение съгласно претенция 1, което е К-{4-[3-(2-метилпропил)аминопропокси]фенил}-4-оксо-1.4.5.6.7.8- хексахидро-циклохепта[Ь]пирол-3-карбоксамид;М-[4-(3-1-пентиламинопропокси)фенил]-4-оксо-1,4,5,6,7,8хексахидро-циклохепта[Ь]пирол-3-карбоксамид;К-[4-(3-циклохексиламинопропокси)фенил]-4-оксо-1,4,5,6,7,8хексахидро-циклохепта[Ь]пирол-3-карбоксамид;N-{4-[3-(N-uukAonponuAMemuA,N-nпропил)аминопропокси]фенил}-4-оксо-1,4,5,6,7,8-хексахидроциклохепта[Ь]пирол-3-карбоксамид;М-[4-(3-индан-2-иламинопропокси)фенил]-4-оксо-1,4,5,6,7,8хексахидро-циклохепта[Ь]пирол-3-карбоксамид;1Ч-[3-флуоро-4-(2-етокси-2-оксоетокси)фенил]-4-оксо-4,5,6,7тетрахидро-1Н-индол-3-карбоксамид;Н-[3-флуоро-4-(2-хидрокси-2-оксоетокси)фенил]-4-оксо-4,5,6,7тетрахидро-1Н-индол-3-карбоксамид;М-[3-флуоро-4-(2-етиламино-2-оксоетокси)фенил]-4-оксо4,5,6,7-тетрахидро-1Н-индол-3-карбоксамид;150М-[3-флуоро-4-(2-диетиламино-2-оксоетокси)фенил]-4-оксо4,5,6,7-тетрахидро-1Н-индол-3-карбоксамид; илиМ-{3-флуорО-4~[2-(4~метилпиперизин-1-ил)-2оксоетокси]фенил}-4-оксо-4,5,6,7-тетрахидро-1Н-индол-3-карбоксамид.
- 61. Съединение съгласно претенция 1, което е N-emuA-N-[2-(emuAaMUHo)emuA]-2-{4-[(4-okco-(4,5,6,7тетрахидроиндол-3-ил))карбониламино]фенокси}ацетамид;№[2-(дипропиламино)етил]-2-{4-[(4-оксо-(4,5,6,7тетрахидроиндол-3-ил))карбониламино]фенокси}ацетамид;N-[2-(guemuAaMUHo)emuA]-N-MemuA-2-{4-[(4-okco-(4,5,6,7тетрахидроиндол-3-ил))карбониламино]фенокси}ацетамид;N-[2-(guemuAaMUHo)emuA]-N-emuA-2-{4-[(4-okco-(4,5,6,7тетрахидроиндол-3-ил))карбониламино]фенокси}ацетамид;Ь!-[4-(2-морфолин-4-ил-2-оксоетокси)фенил](4-оксо-(4,5,6,7тетрахидроиндол-3-ил))карбоксамид;1Ч-[3-флуоро-4-(2-морфолин-4-ил-2-оксоетокси)фенил](4-оксо (4,5,6,7-тетрахидроиндол-3-ил))карбоксамид;(4-оксо-(4,5,6,7-трихидроиндол-3-ил))-Ь!-[4-(2-оксо-2К-[3-(диетиламино)пропил]-2-{4-[(4-оксо-(4,5,6,7тетрахидроиндол-3-ил))карбониламино]фенокси}ацетамид;?4-[3-(диеп1иламино)пропил]-2-{2-флуоро-4-[(4-оксо-(4,5,6,7тетрахидроиндол-3-ил))карбониламино]фенокси}ацетамид ;М-[4-(диетиламино)-1-метилбутил]-2-{4-[(4-оксо-(4,5,6,7тетрахидроиндол-3-ил))карбониламино]фенокси}ацетамид;1Ч-[4-(диетиламино)-1-метилбутил]-2-{2-флуоро-4-[(4-оксо(4,5,6,7-тетрахидроиндол-3-ил))карбониламино]фенокси}ацетамид;М-(2-{[2-(М-метилацетамидо)етил]амино}пирид-5-ил)-4оксо-4,5,6,7-тетрахидро-1Н-индол-3-карбоксамид151N-(2-emokcu-4-MemuAnupug-5-UA)-4-okco-4,5,6,7-mempaxugpo~1 Н-индол-З-карбоксамид4-оксо-4,5,6,7-тетрахидро-1Н-индол-3-карбоксилна киселина {4-[2-( тиофен-2-сулфониламино)-етокси]-фенил}-амид;4-оксо-4,5,6,7-тетрахидро-1Н-индол-3-карбоксилна киселина (4-[1,2,4]-триазол-1-илфенил)-амид;4-оксо-4,5,6,7-тетрахидро-1Н-индол-3-карбоксилна киселина {4-[3-(1-метил-1Н-имидазол-4-сулфониламино)-пропокси]-фенил}-амид;4-оксо-4,5,6,7-тетрахидро-1Н-индол-3-карбоксилна киселина имидазо[1,2-а]пиридин-5-иламид; или4-оксо-За,4,5,6,7,7а-хексахидро-1Н-индол-3-карбоксилна киселина [6-(3-пропил-[ 1,2,4]тидазол-5-иламино)-пиридин-2-ил]-амид.
- 62. Съединение съгласно претенция 1 от формулата:R<RsR или неговите фармацевтично приемливи нетоксични соли където: Q е фенил или 3-пиридил, всеки от които може да бъде моно или дизаместен с хидрокси или халоген;W е кислород или азот;Ζ е водород, хидрокси, С3-С7 циклоалкил( Сх-Сб алкокси), амино, моноили ди( СГС6 алкил^амино, или Q-Q азациклоалкил, -(Сх-С6 алкилх),-S(O)0.2(C1-C6 алкилх), -С(=О) ( Сх-Сб алкилх), -ОС(=О) (Сх-С6 алкилх), -ОС(=О)Н, -С(=О)О (СГС6 алкилх), -С(=О)ОН, -C(=O)NH( СГС6 алкилО , -C(=O)N(C1-C6 алкил^г, -C(=O)NH2, -NHC(=O)(C1-C6 алкилх), -NHC(=O)H, -N( Cx-C6 алкилх)С(=О) ( Cx - C6 алкилх),152-NHS (O)0.2 ( C\ - C6 алкилх), -N( Q - C6 алкил^БСО)^ ( Q - Сб алкилг) , -S(0)o_2 NH( Cj - C6 aAkuAj) , или -S(0)o.2(CrC6 алкил1)Н(С1-С6 алкил^, където Ct - С6 алкил, е независимо избран за всеки случай и е с права верига, с разклонена верига или цикличен, може да съдържа една или две двойни и/или тройни връзки, и е незаместен или заместен с един или повече заместители, избрани от хидрокси, оксо, халоген, амино, циано, нитро и алкокси илиZ е фенил или фенил ( Q - С6)алкил, където фениловата част е по избор заместена с Сг С6 алкил, хидрокси, Q - С6 алкокси, трифлуорометил, трифлуорометокси, халоген, амино, или моно- или ди Сх - С6 алкиламино, илиZe 2-, 3-, или 4-пиридил, 1- или 2-имидазолил, 1-, 2-, или 3-пиролил, или адамантан-2-ил; всеки от които може да бъде заместен в терциерния въглерод или вторичния азот с СГСб алкил, или Z е NR9COR10, където R9 и R10 са еднакви или различни и представляват водород или С, - С6 алкил или С3 - С7 циклоалкил, или Z е свързан, по избор чрез W, с Q за да образува 1-6 членен пръстен; илиZ представлява група с формулата където р е 1, 2 или 3 ;D и D’ независимо представляват кислород, NRy или CHRy като е осигурено само един от радикалите D и D ’ да може да бъде NRy, където всеки Ry е водород или Сх - С6 алкил; или иRz е водород или Ci - С6 алкил, илиZ представлява група с формулата:153 където р е 1, 2 или 3;q е 0, 1 или 2; иRz е водород или Q -Сб алкил; илиZ е група с формулата:където s е 0, 1, 2 или 3, и сумата от s и т не е по-малка от 1;Ro е хидрокси, С, - С6алкокси, амино, моно- или ди-СгС6 алкиламино където всеки алкил е независимо по избор заместен с амино, моноили ди Q - С6 алкиламино, илиRo е група с формулата където р, D, D’ и Rj са както е определено по-горе;и независимо представляват въглеродна верига по избор заместена с халоген, оксо, циано, нитро, амино, моно или ди (СГ С6)алкиламино, с права или разклонена верига Ct - С6 алкил, С 2 - Сб алкенил, С 2 - Сб алкинил, трифлуорометил, трифлуорометокси или цикло Cj - С6 алкил;където к е 0, 1, 2, или 3;154 m е Ο, 1, 2, или 3; и представлява въглеродна верига по избор заместена с R5 и R6 и п е 0, 1, 2, или 3;R3, R4, R5 и R6 са еднакви или различни и са независимо избрани при всеки случай от водород, СГС6 алкил, -CORH или -CO2Rn където Rn е СГС6 алкил или С3-С7 циклоалкил; или -CONRI2R13 където R12 и R13 са избрани независимо от водород, СГ С6 алкил, С3-Ст циклоалкил, фенил, 2-, 3-, или 4-пиридил, или NR12R13 образува хетероциклична група която е морфолинил, пиперидинил, пиролидинил, или N-алкил пиперазинил; илиR3 и R4 заедно с въглеродния атом към който са прикрепени образуват циклична верига, която има 3-7 въглеродни атоми; или R5 и R6 заедно с въглеродния атом към който са прикрепени образуват циклична верига която има 3-7 въглеродни атоми; и където всяка алкилна група образуваща R3, R4, R5, или R6 заместител или негова част може да бъде заместена независимо с хидрокси или моно- или диалкиламино където всеки алкил е независимо С3 - С7 алкил или циклоалкил който има 3-7 въглеродни атоми.
- 63. Съединение с формула А или формула В:или негова фармацевтично приемлива сол където155 &з, R4, R5 u R6 са еднакви или различни и са избрани от водород, алкил, -CORn или -CO2Rn където Rn е алкил или циклоалкил, който има 3-7 въглеродни атоми; или ’CONR12R13 където R12 и R13 са избрани независимо от водород, алкил, циклоалкил който има 3-7 въглеродни атоми, фенил, 2-, 3-, или 4-пиридил, или NR12RJ3 образува хетероциклична група която е морфолинил, пиперидинил, пиролидинил, или N-алкил пиперазинил; илиR31iR4 заедно с въглеродния атом към който са прикрепени образуват циклична верига, която има 3-7 въглеродни атоми; илиR5 и R6 заедно с въглеродния атом към който са прикрепени образуват циклична верига която има 3-7 въглеродни атоми; и където всяка алкилна група образуваща R3, R4, R5, или R6 захместител или негова част може да бъде заместена независимо с хидрокси или моно- или диалкиламино където всеки алкил е независимо алкил или циклоалкил който има 3-7 въглеродни атоми; и G представлява къдетоRh е водород, халоген, СрСбалкил, СгС6алкокси или трифлуорометил; s е 0, 1, 2 или 3, и сумата от s и т не е по-малка от 1;Ro е хидрокси, Cj - С6алкокси, амино, моно- или ди-СгС6 алкиламино където всеки алкил е независимо по избор заместен с амино, моноили ди Сг - С6 алкиламино, илиRo е група с формулата156 р е 1, 2 или 3;D и D’ независимо представляват кислород, NRy или CHRy като е осигурено само един от радикалите D и D' да може да бъде NRy, където всеки Ry е водород или Ci - С6 алкил; и zRz е водород или Q - С6 алкил.
- 64. Съединение съгласно претенция 63, където Rh е водород или халоген, и Ro е група с формулата:,^15R14 J-n j“< r17Ri6 къдетоR14 е водород или Q-Сбалкил;R15 е водород или СгС6алкил;R16 е водород, етил или метил;R17 е СрСбалкил; иJ е СГС4 алкиленова група.
- 65. Съединение съгласно претенция 63, където s е 1 и Ro е етокси, хидрокси, етиламино, диетиламино, морфолинил, пиперазинил, 4-метилпиперазинил,ОТ157
- 66. Съединение съгласно претенция 1 за използване при терапевтично лечение на болест или смущение свързано с патогенен агонизъм, обратен агонизъм или антагонизъм на GABAa рецептора.
- 67. фармацевтичен състав включващ съединение съгласно претенция 1 комбинирано най-малко с един фармацевтично приемлив носител или инертен пълнител.
- 68. Метод за лечение на болест или смущение свързано с патогенен агонизъм, обратен агонизъм или антагонизъм на GABAa рецептора; като споменатия метод включва прилагане спрямо пациент при необходимост от такова лечение на ефективно количество от съединение съгласно претенция 1.
- 69. Метод съгласно претенция 68 където болестта или смущението свързано с патогенен агонизъм, обратен агонизъм или антагонизъм на GABAa рецептора е потиснатост, депресия, сънна болест или влошаване на познавателната способност.
- 70. Използване на съединение съгласно претенция 1 за производство на лекарство за лечение на болест или смущение свързано с патогенен агонизъм, обратен агонизъм или антагонизъм на GABAa рецептора.
- 71. Използване на съединение съгласно претенция 1 за производство на лекарство за лечение на потиснатост, депресия, сънна болест, влошаване на познавателната способност, Алцхаймерова деменция.158
- 72. Метод за локализиране на GABAa рецептори в тъканна проба включващ контактуване с пробата на забележимо маркирано съединение от претенция 1 при условия които позволяват свързване на съединението с GABAa рецепторите, промиване на пробата за да се отдели несвързаното съединение и детектиране на свързаното съединение.
- 73. Метод за инхибиране свързването на бензодиазепиново съединение с GABAa рецептор, като споменатия метод включва контактуване на съединение от претенция 1 със специални клетки, такива като рецептор, в присъствието на бензодиазепин, където съединението присъства в концентрация достатъчна да инхибира свързването на бензодиазепиново съединение с GABAa рецептор in vitro.73а. Метод за изменение на сигнално-преобразуващата активност на GABAa рецептори, като споменатия метод включва подлагане на въздействие на специални клетки на такива рецептори на съединение съгласно претенция 1 при концентрация достатъчна да инхибира свързването на RO15-1788 със специалните клетки на клонирания човешки GABAa рецептор in vitro.
- 74. Опакован фармацевтичен състав включващ фармацевтичния състав от претенция 66 в кутия и инструкция за използване на състава за лечение на пациент страдащ от заболяване отговарящо на агонизъм, обратен агонизъм или антагонизъм на GABAa рецептора.
- 75. Опакован фармацевтичен състав съгласно претенция74 където споменатия пациент е страдащ от потиснатост,159 депресия, сънна болест, Влошаване на познавателната способност, или Алцхаймерова деменция.
- 76. Съединение съгласно претенция 1 където при анализ на GABAa рецептора свързващото съединение проявява К; 1 micromolar или по-малко.♦ΊΊ. Съединение съгласно претенция 1 където при анализ на GABAa рецептора свързващото съединение проявява К; 100 nanomolar или по-малко.
- 78. Съединение съгласно претенция 1 където при анализ на GABAa рецептора свързващото съединение проявява К, 10 nanomolar или по-малко.
- 79. Съединение с формулата:или негова фармацевтично приемлива сол където:п е 1 или 2;X е водород или алкил;R3, R4 , R5 и R6 са еднакви и.\и различни и са независимо избрани за всеки случай от водород или алкил; иG представлява фенил или пиридил, всеки от които е заместен сС «7 'Т групата ) ' '* ' по избор с халоген, алкил, алкокси, хидрокси, амино или моно- или диалкиламино;където160К и М независимо представляват връзка или Cj-C6 алкилен;W представлява -Ο-, -NH-, -NRr където R7 представлява водород или алкил, или СГС3 алкилен; иZe водород, хидрокси, циклоалкил(алкокси), амино, моно- или ди( алкил^амино, или азациклоалкил, -О(алкилх), ^(O^^aAkuAj), -С(=О) (алкил^, -ОС(=О) (aAkuAj), -ОС(=О)Н, -С(=О)О (алкил^,-С(=О)ОН, -С(=О)МН(алкил1),-С(=О)К(алкил1)2, -C(=O)NH2, ЬГНС(=О)(алкил1), -NHC(=O)H, -М(алкил1)С(=О) (алкил^, -NHS (О)о,2 (алкил^, -N(aAkuA1)S(O)0.2 (алкил^ , -S(0)o_2 КН(алкил1) , -S(0)o.2(aAkuA1)N(aAkuA1), където всеки алкилх е независимо с права верига, с разклонена верига или цикличен, може да съдържа една или две двойни и/или тройни връзки, и е незаместен или заместен с един или повече заместители независимо избрани от хидрокси, оксо, халоген, амино, циано, нитро и алкокси, илиZ е -N(Rn)2S(0)o.2(Rs) където всеки Rn е независимо водород или алкил кьдето алкилът е с права верига, с разклонена верига, или цикличен, и може да съдържа една или две двойни и/или тройни връзки,и е незаместен или заместен с един или повече заместители независимо избрани от хидрокси, оксо, халоген, амино, циано, нитро и алкокси, иRs е хидрокси, алкокси, алкил където алкилът е по избор заместен с хидрокси, алкокси, трифлуорометил, халоген, амино, моно- или диалкиламино, илиRs е хетероарил незаместен или заместен с алкил, хидрокси, алкокси, трифлуорометил, халоген, амино, или моно- или диалкиламино;Z е фенил или фенилалкил където фениловата част е по избор заместена с алкил, хидрокси, алкокси, трифлуорометил, халоген, амино или моно- или ди-алкиламино, или161Z е 2-, 3-, или 4-пиридил, 1- или 2-имидазолил, 1-, 2-, или 3-пиролил, азедитинил, норборн-2-ил или адамантан-2-ил; всеки от които може да бъде заместен при терциерния въглерод или вторичния азот с СгС6алкил, илиZ представлява група с формулата:където р е 1, 2 или 3;D и D’ независимо представляват кислород, Rny или CHRy като е осигурено само един от заместителите D и D’да може да бъде NRy където всеки Ry е водород или алкил;иRz е водород или алкил илиZ представлява група с формулата:NH където р е 1, 2 или 3; и q е 0, 1 или 2; илиZ представлява група с формулата:О където s е 0, 1, 2 или 3, и сумата от s и т е не по-малка от 1;Μ·Β
162 Ro е xugpokcu, CpQaAkokcu, амино, моно- или ди-алкиламино където Всеки алкил е независимо по избор заместен с амино, моно- или диалкиламино, илиRo е група с формулата R, 1 D' * където р, D, D’ и Rz са както са определени по-горе. - 80. Съединение съгласно претенция 79, където X е водород.
- 81. Съединение съгласно претенция80, където К е връзка и W е кислород.
- 82. Съединение съгласно претенция 81, където М е С2 или С3 алкилен.
- 83. Съединение съгласно претенция82, където G е фенил.
- 84. Съединение съгласно претенция 83, къдетоZ е амино, моноили ди( алкил)амино, или азациклоалкил,-О( алкил), -8(0)о.2(алкил), -С(=О) (алкил),-ОС(=О)Н, -С(=О)О (алкил), -С(=О)ОН,-C(=O)N(C1-C6 алкилЩ, -C(=O)NH2,-NHC(=O)H, -И(алкил)С(=О) (алкил),-ОС(=О) (алкил), -С(=О)1ЧН(алкил), -ИНС(=О)(алкил), -NHS (О)о_2 (алкил),-N(алкил)S(O)0.2 (алкил) , -S(O)0.2 Ь1Н(алкил), -8(0)о_2(алкил)М(алкил), илиZ е -N(Rn)2SO2(Rs) където всеки RN е независимо водород или алкил, и163Rs е xugpokcu, алкокси, или алкил където алкилът е по избор заместен с хидрокси, алкокси, трифлуорометил, халоген, амино, моноили ди-алкиламино, илиRs е фенил, имидазолил, пиридил, пиримидинил, пиролил, пиразолил, оксазолил, изоксазолил, тиазолил или изотиазолил, всеки от които е по избор заместен с алкил, хидрокси, алкокси, трифлуорометил, халоген, амино или моно- или диалкиламино.
- 85. Съединение съгласно претенция 80, където К е връзка и W е връзка или метилен.
- 86. Съединение съгласно претенция 85, където М е Q или Сз алкилен.
- 87. Съединение съгласно претенция 86, където G е фенил.
- 88. Съединение съгласно претенция 87, къдетоZe амино, моно- или ди(алкил)амино, или азациклоалкил,-О( алкил), -S(0)o_2(aAkuA), -С(=О) (алкил), -ОС(=О) (алкил),-ОС(=О)Н, -С(=О)О (алкил), -С(=О)ОН, -С(=О)ИН(алкил),-C(=O)N(C1-C6 алкилЩ, -C(=O)NH2, -1ЧНС(=О)(алкил), • -NHC(=O)H, -ЬГ(алкил)С(=О) (алкил), -NHS (О)о.2 (алкил),-N(aAkuA)S(0)o_2 (алкил) , -S(0)o.2 ИЩалкил), -8(0)о.2(алкил)М(алкил), илиZ е -N(RN)2SO2(R$) където всеки Rn е независимо водород или алкил иRs е хидрокси, алкокси, или алкил където алкилът е по избор заместен с хидрокси, алкокси, трифлуорометил, халоген, амино, моноили ди-алкиламино, илиRs е фенил, имидазолил, пиридил, пиримидинил, пиролил, пиразолил, оксазолил, изоксазолил, тиазолил или изотиазолил, всеки от които е164 по избор заместен с алкил, хидрокси, алкокси, трифлуорометил, халоген, амино или моно- или диалкиламино.
- 89. Съединение съгласно претенция 82, където G е пиридил.
- 90. Съединение съгласно претенция 89, къдетоZe амино, моно или ди(алкил)амино, или азациклоалкил, -О( алкил), -8(0)о.2(алкил), -С(=О) (алкил), -ОС(=О) (алкил),-ОС(=О)Н, -С(=О)О (алкил), -С(=О)ОН, -С(=О)МН(алкил),-C(=O)N(CrC6 алкилОг, -C(=O)NH2, -ИНС(=О)(алкил),-NHC(=O)H, -К(алкил)С(=О) (алкил), -NHS (О)^ (алкил) ,-N(aAkuA)S(0)o.2 (алкил), -S(0)o-2 14Н(алкил), -8(0)о.2(алкил)ТЧ(алкил), или Z е -N(Rn)2SO2(Rs) къдетоВсеки Rn е независимо Водород или алкил иRs е хидрокси, алкокси, или алкил където алкилът е по избор заместен с хидрокси, алкокси, трифлуорометил, халоген, амино, или моно или ди-алкиламино, илиRs е фенил, имидазолил, пиридил, пиримидинил, пиролил, пиразолил, оксазолил, изоксазолил, тиазолил или изотиазолил, всеки от които е по избор заместен с алкил, хидрокси, алкокси, трифлуорометил, халоген, амино или моно- или диалкиламино.
- 91. Съединение съгласно претенция 86, където G е пиридил.
- 92. Съединение съгласно претенция 91, къдетоZ е амино, моно- или ди( алкил)амино, или азациклоалкил, -О( алкил), -S(0)o.2(aAkuA), -С(=О) (алкил), -ОС(=О) (алкил),-ОС(=О)Н, -С(=О)О (алкил), -С(=О)ОН, -С(=О)1ЧН(алкил),165-C(=O)N(CrC6 алкил^, -C(=O)NH2, -1ЧНС(=О)(алкил),-NHC(=O)H, -(алкил)С(=О) (алкил), -NHS (O)o_2 (алкил) ,-N(aAkuA)S(0)o_2 (алкил) , -S(0)o_2 ИН(алкил), -8(0)о_2(алкил)М(алкил), или Z e -N(Rn)2SO2(Rs) където всеки RN е независимо водород или алкил иRs е хидрокси, алкокси, или алкил където алкилът е по избор заместен с хидрокси, алкокси, трифлуорометил, халоген, амино, или моно- или ди-алкиламино, илиRs е фенил, имидазолил, пиридил, пиримидинил, пиролил, пиразолил, оксазолил, изоксазолил, тиазолил или изотиазолил, всеки от които е по избор заместен с алкил, хидрокси, алкокси, трифлуорометил, халоген, амино или моно- или диалкиламино.
Applications Claiming Priority (3)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
US15178999P | 1999-08-31 | 1999-08-31 | |
US38731199A | 1999-08-31 | 1999-08-31 | |
PCT/US2000/023862 WO2001016103A1 (en) | 1999-08-31 | 2000-08-30 | Fused pyrrolecarboxamides: gaba brain receptor ligands |
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
BG106459A true BG106459A (bg) | 2002-12-29 |
Family
ID=26848974
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
BG106459A BG106459A (bg) | 1999-08-31 | 2002-02-28 | Кондензирани пиролкарбоксамиди: gaba мозъчни рецепторни лиганди |
Country Status (25)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US7109351B1 (bg) |
EP (1) | EP1210328A1 (bg) |
JP (1) | JP2003508385A (bg) |
KR (1) | KR20020027613A (bg) |
CN (1) | CN1372546A (bg) |
AP (1) | AP2002002420A0 (bg) |
AU (1) | AU7092800A (bg) |
BG (1) | BG106459A (bg) |
BR (1) | BR0013664A (bg) |
CA (1) | CA2381553A1 (bg) |
CR (1) | CR6581A (bg) |
CZ (1) | CZ2002614A3 (bg) |
EA (1) | EA200200188A1 (bg) |
EE (1) | EE200200111A (bg) |
HR (1) | HRP20020104A2 (bg) |
HU (1) | HUP0202534A3 (bg) |
IL (1) | IL147971A0 (bg) |
IS (1) | IS6290A (bg) |
MX (1) | MXPA02001709A (bg) |
NO (1) | NO20020948L (bg) |
OA (1) | OA12015A (bg) |
PL (1) | PL354513A1 (bg) |
SK (1) | SK2582002A3 (bg) |
TR (1) | TR200200544T2 (bg) |
WO (1) | WO2001016103A1 (bg) |
Families Citing this family (15)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US20050014939A1 (en) * | 1999-08-31 | 2005-01-20 | Neurogen Corporation | Fused pyrrolecarboxamides: GABA brain receptor ligands |
EP1265857A1 (en) * | 2000-03-13 | 2002-12-18 | Eli Lilly And Company | Sulfonamide derivatives |
WO2001092257A1 (en) * | 2000-05-26 | 2001-12-06 | Neurogen Corporation | Oxo-imidazopyrimidine-carboxamides and their use as gaba brain receptor ligands |
US6656941B2 (en) | 2000-09-06 | 2003-12-02 | Neurogen Corporation | Aryl substituted tetrahydroindazoles |
JP2004508352A (ja) | 2000-09-06 | 2004-03-18 | ニューロゲン コーポレイション | 置換縮合ピロールイミン及びピラゾールイミン |
US6861529B2 (en) * | 2001-07-06 | 2005-03-01 | Pfizer Inc | Cycloalkypyrrole-3-carboxylic acid derivatives and heterocycloalkylpyrrole-3-carboxylic acid derivatives |
JP2005525333A (ja) | 2002-02-07 | 2005-08-25 | ニューロジェン コーポレイション | 置換縮合ピラゾールカルボン酸アリールアミド及び関連化合物 |
AU2004265189B2 (en) * | 2003-08-15 | 2010-03-04 | Banyu Pharmaceutical Co., Ltd. | Imidazopyridine derivatives |
CA2580730C (en) | 2003-09-25 | 2015-01-13 | Cenomed, Inc. | Tetrahydroindolone derivatives for treatment of neurological conditions |
AU2005240942B2 (en) * | 2004-05-10 | 2010-08-05 | Banyu Pharmaceutical Co., Ltd. | Imidazopyridine compound |
US20080275112A1 (en) * | 2004-07-23 | 2008-11-06 | Schreiner Peter R | Invention Concerning Aminoadamantane Compounds |
JP2010510987A (ja) * | 2006-11-27 | 2010-04-08 | ハー・ルンドベック・アクチエゼルスカベット | ヘテロアリールアミド誘導体 |
CA2707492A1 (en) * | 2007-12-13 | 2009-06-18 | Amgen Inc. | Gamma secretase modulators |
WO2010017047A1 (en) * | 2008-08-05 | 2010-02-11 | Merck & Co., Inc. | Therapeutic compounds |
US20150374705A1 (en) | 2012-02-14 | 2015-12-31 | Shanghai Institues for Biological Sciences | Substances for treatment or relief of pain |
Family Cites Families (24)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US3455943A (en) | 1966-10-21 | 1969-07-15 | American Cyanamid Co | Certain 5,8-dihydro-beta-carbolines |
US4075343A (en) | 1976-09-13 | 1978-02-21 | Pfizer Inc. | Anti-allergenic 5-alkoxyimidazo[1,2-A]quinoline-2-carboxylic acids and derivatives thereof |
DE3029980A1 (de) | 1980-08-08 | 1982-03-11 | Boehringer Mannheim Gmbh, 6800 Mannheim | Indolderivate und verfahren zu ihrer herstellung |
JPS57123180A (en) | 1980-12-17 | 1982-07-31 | Schering Ag | 3-substituted beta-carboline, manufacture and psychotropic drug containing same |
DE3147276A1 (de) | 1981-11-28 | 1983-06-09 | Boehringer Mannheim Gmbh, 6800 Mannheim | Verfahren zur herstellung von indolderivaten, deren verwendung als wertvolle zwischenprodukte und neue 4-hydroxyindole |
DE3246932A1 (de) | 1982-12-16 | 1984-06-20 | Schering AG, 1000 Berlin und 4709 Bergkamen | Substituierte 5h-pyrimido(5,4-b)indole |
DE3335323A1 (de) | 1983-09-27 | 1985-04-04 | Schering AG, 1000 Berlin und 4709 Bergkamen | Substituierte ss-carboline, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung als arzneimittel |
GB8429739D0 (en) | 1984-11-24 | 1985-01-03 | Fbc Ltd | Fungicides |
DE3535927A1 (de) | 1985-10-04 | 1987-04-09 | Schering Ag | 3-vinyl- und 3-ethinyl-ss-carbolinderivate, ihre herstellung und ihre verwendung als arzneimittel |
DK0552237T3 (da) | 1990-10-09 | 1993-07-28 | Neurogen Corp | Visse cycloalkyl- og azacycloalkyl-pyrrolopyrimidiner, en klasse af ligander for GABA-receptorer i hjernen |
US5243049A (en) | 1992-01-22 | 1993-09-07 | Neurogen Corporation | Certain pyrroloquinolinones: a new class of GABA brain receptor ligands |
AU3443493A (en) | 1992-02-19 | 1993-09-13 | Upjohn Company, The | 3-substituted imidazo(1,5-a)quinoxalines and quinazolines with cns activity |
US5266698A (en) | 1992-04-30 | 1993-11-30 | Neurogen Corporation | Certain aryl and cycloalkyl fused imidazopyrazinediones; a new class of GABA brain receptor ligands |
AU6098194A (en) | 1993-01-29 | 1994-08-15 | Ariad Pharmaceuticals, Inc. | Analogs of receptor tyrosine activation motifs and therapeutic uses thereof |
US5750702A (en) * | 1993-10-27 | 1998-05-12 | Neurogen Corporation | Certain pyrrolo pyridine-3-carboxamides; a new class of GABA brain receptor ligands |
US5484944A (en) * | 1993-10-27 | 1996-01-16 | Neurogen Corporation | Certain fused pyrrolecarboxanilides and their use as GABA brain receptor ligands |
US6211365B1 (en) * | 1996-01-19 | 2001-04-03 | Neurogen Corporation | Fused pyrrolecarboxamides; a new class of GABA brain receptor ligands |
US5804686A (en) | 1996-01-19 | 1998-09-08 | Neurogen Corporation | fused pyrrolecarboxamides; a new class of GABA brain receptor ligands |
IT1287264B1 (it) * | 1996-03-21 | 1998-08-04 | Lino Crespan | Freno perfezionato per pattini con ruote in linea |
WO1997034870A1 (en) | 1996-03-22 | 1997-09-25 | Neurogen Corporation | Certain fused pyrrolecarboxamides as gaba brain receptor ligands |
US5677309A (en) | 1996-03-22 | 1997-10-14 | Neurogen Corporation | 1,2,4-triazolo 4,3-c! quinazolin-3-ones and 1,2,4-triazolo 4,3-c!quinazolin-3-thiones; a new class of GABA brain receptor ligands |
US5955465A (en) | 1996-03-22 | 1999-09-21 | Neurogen Corporation | 1,2,4-triazolo 4,3-c!quinazolin-3-ones and 1,2,4-triazolo 4,3-c!quinazolin-3-thiones |
US5723462A (en) | 1996-04-26 | 1998-03-03 | Neurogen Corporation | Certain fused pyrrolecarboxamides a new class of GABA brain receptor ligands |
AU745788B2 (en) | 1997-11-13 | 2002-03-28 | Pfizer Products Inc. | Method of synthesis of pyrrole amides |
-
2000
- 2000-08-30 EP EP00959643A patent/EP1210328A1/en not_active Withdrawn
- 2000-08-30 PL PL00354513A patent/PL354513A1/xx not_active Application Discontinuation
- 2000-08-30 WO PCT/US2000/023862 patent/WO2001016103A1/en not_active Application Discontinuation
- 2000-08-30 MX MXPA02001709A patent/MXPA02001709A/es active IP Right Grant
- 2000-08-30 AU AU70928/00A patent/AU7092800A/en not_active Abandoned
- 2000-08-30 TR TR2002/00544T patent/TR200200544T2/xx unknown
- 2000-08-30 CZ CZ2002614A patent/CZ2002614A3/cs unknown
- 2000-08-30 US US09/651,207 patent/US7109351B1/en not_active Expired - Fee Related
- 2000-08-30 OA OA1200200063A patent/OA12015A/en unknown
- 2000-08-30 JP JP2001519673A patent/JP2003508385A/ja not_active Withdrawn
- 2000-08-30 CA CA002381553A patent/CA2381553A1/en not_active Abandoned
- 2000-08-30 HU HU0202534A patent/HUP0202534A3/hu unknown
- 2000-08-30 EE EEP200200111A patent/EE200200111A/xx unknown
- 2000-08-30 BR BR0013664-6A patent/BR0013664A/pt not_active Application Discontinuation
- 2000-08-30 CN CN00812233A patent/CN1372546A/zh active Pending
- 2000-08-30 IL IL14797100A patent/IL147971A0/xx unknown
- 2000-08-30 AP APAP/P/2002/002420A patent/AP2002002420A0/en unknown
- 2000-08-30 EA EA200200188A patent/EA200200188A1/ru unknown
- 2000-08-30 KR KR1020027002757A patent/KR20020027613A/ko not_active Application Discontinuation
- 2000-08-30 SK SK258-2002A patent/SK2582002A3/sk unknown
-
2002
- 2002-02-01 HR HR20020104A patent/HRP20020104A2/hr not_active Application Discontinuation
- 2002-02-07 CR CR6581A patent/CR6581A/es not_active Application Discontinuation
- 2002-02-27 IS IS6290A patent/IS6290A/is unknown
- 2002-02-27 NO NO20020948A patent/NO20020948L/no unknown
- 2002-02-28 BG BG106459A patent/BG106459A/bg unknown
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
NO20020948L (no) | 2002-02-28 |
HUP0202534A3 (en) | 2002-12-28 |
EE200200111A (et) | 2003-06-16 |
EP1210328A1 (en) | 2002-06-05 |
AU7092800A (en) | 2001-03-26 |
KR20020027613A (ko) | 2002-04-13 |
IL147971A0 (en) | 2002-09-12 |
CZ2002614A3 (cs) | 2002-08-14 |
CR6581A (es) | 2004-03-31 |
SK2582002A3 (en) | 2003-02-04 |
PL354513A1 (en) | 2004-01-26 |
NO20020948D0 (no) | 2002-02-27 |
CA2381553A1 (en) | 2001-03-08 |
AP2002002420A0 (en) | 2002-03-31 |
MXPA02001709A (es) | 2002-10-23 |
TR200200544T2 (tr) | 2002-06-21 |
HUP0202534A2 (hu) | 2002-11-28 |
EA200200188A1 (ru) | 2002-08-29 |
IS6290A (is) | 2002-02-27 |
HRP20020104A2 (en) | 2004-02-29 |
BR0013664A (pt) | 2002-05-14 |
CN1372546A (zh) | 2002-10-02 |
US7109351B1 (en) | 2006-09-19 |
JP2003508385A (ja) | 2003-03-04 |
OA12015A (en) | 2006-04-19 |
WO2001016103A1 (en) | 2001-03-08 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
EP1177177B1 (en) | Substituted 4-oxo-quinoline-3-carboxamides: gaba brain receptor ligands | |
EP1228069B1 (en) | Bicyclic and tricyclic heteroaromatic compounds | |
US6828329B2 (en) | Aryl fused substituted 4-oxy-pyridines | |
BG106459A (bg) | Кондензирани пиролкарбоксамиди: gaba мозъчни рецепторни лиганди | |
JP2004506038A (ja) | 2,4−置換ピリジン誘導体 | |
US6656941B2 (en) | Aryl substituted tetrahydroindazoles | |
US20050014939A1 (en) | Fused pyrrolecarboxamides: GABA brain receptor ligands | |
JP2004525937A (ja) | (オキソ−ピラゾロ[1,5a]ピリミジン−2−イル)アルキル−カルボキサミド | |
US6743817B2 (en) | Substituted fused pyrroleimines and pyrazoleimines | |
US6528649B2 (en) | Imidazoloisoquinolines | |
JP2005516901A (ja) | 1H−ピロロ[3,2−b]ピリジン−3−カルボン酸アミド化合物 | |
US20080032975A1 (en) | Substituted Fused Pyrroleoximes and Fused Pyrazoleoximes |