HRP20020104A2 - Fused pyrrolecarboxamides: gaba brain receptor ligands - Google Patents

Fused pyrrolecarboxamides: gaba brain receptor ligands Download PDF

Info

Publication number
HRP20020104A2
HRP20020104A2 HR20020104A HRP20020104A HRP20020104A2 HR P20020104 A2 HRP20020104 A2 HR P20020104A2 HR 20020104 A HR20020104 A HR 20020104A HR P20020104 A HRP20020104 A HR P20020104A HR P20020104 A2 HRP20020104 A2 HR P20020104A2
Authority
HR
Croatia
Prior art keywords
alkyl
oxo
carboxamide
phenyl
amino
Prior art date
Application number
HR20020104A
Other languages
English (en)
Inventor
Pamela Albaugh
Kenneth Shaw
Alan Hutchison
Original Assignee
Neurogen Corp
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Neurogen Corp filed Critical Neurogen Corp
Publication of HRP20020104A2 publication Critical patent/HRP20020104A2/hr

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K51/00—Preparations containing radioactive substances for use in therapy or testing in vivo
    • A61K51/02—Preparations containing radioactive substances for use in therapy or testing in vivo characterised by the carrier, i.e. characterised by the agent or material covalently linked or complexing the radioactive nucleus
    • A61K51/04—Organic compounds
    • A61K51/041—Heterocyclic compounds
    • A61K51/044—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine, rifamycins
    • A61K51/0468—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine, rifamycins having seven-membered rings, e.g. azelastine, pentylenetetrazole
    • A61K51/047—Benzodiazepines
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/20—Hypnotics; Sedatives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/22—Anxiolytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/24—Antidepressants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
    • C07D209/04—Indoles; Hydrogenated indoles
    • C07D209/30—Indoles; Hydrogenated indoles with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
    • C07D209/42—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
    • C07D209/52—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring condensed with a ring other than six-membered
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D409/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04—Ortho-condensed systems
    • G—PHYSICS
    • G01—MEASURING; TESTING
    • G01N—INVESTIGATING OR ANALYSING MATERIALS BY DETERMINING THEIR CHEMICAL OR PHYSICAL PROPERTIES
    • G01N2333/00—Assays involving biological materials from specific organisms or of a specific nature
    • G01N2333/435—Assays involving biological materials from specific organisms or of a specific nature from animals; from humans
    • G01N2333/705—Assays involving receptors, cell surface antigens or cell surface determinants
    • G01N2333/70571—Assays involving receptors, cell surface antigens or cell surface determinants for neuromediators, e.g. serotonin receptor, dopamine receptor

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Physics & Mathematics (AREA)
  • Optics & Photonics (AREA)
  • Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Anesthesiology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Indole Compounds (AREA)
  • Pyrrole Compounds (AREA)

Description

Područje izuma
Izum je iz područja organske kemije i farmaceutske kemije.
Ovaj izum odnosi se na združene pirolkarboksamide. Izum se također odnosi na farmaceutske smjese koje sadrže takve spojeve i na uporabu takvih spojeva u tretmanu nekih bolesti središnjeg živčanog sustava (CNS). Ovaj izum se također odnosi na uporabu ovih združenih pirolkarboksamidnih spojeva u kombinaciji s jednim ili više drugih CNS sredstava da se pojača učinak ostalih CNS sredstava. Nadalje, ovaj izum se odnosi na uporabu takvih spojeva kao sondi za lokaliziranje GABAA receptora u tkivu.
Stanje tehnike
Superfamilija GABAA receptora označuje jednu klasu receptora putem kojega djeluje glavni inhibitorski neurotransmiter, γ-aminomaslačna kiselina ili GABA. Široko, mada nejednako raspoređena mozgom sisavaca, GABA posreduje u mnogim djelovanjima pomoću kompleksa proteina koji su poznati GABAA receptor, koji izaziva promjenu kloridne vodljivosti i polarizacije opne.
Karakteriziran je određen broj cDNA za GABAA receptorske podjedinice. Do danas, identificirane su bar 6α, 3β, 3γ, 1ε, 1δ i 2ρ podjedinice. Općenito je prihvaćeno da su prirodni GABAA receptori tipično sastavljeni od 2α, 2β i 1γ podjedinica (Pritchett & Seeburg, Science 1989; 245:1389-1392 i Knight et. al., Recept. Channels 1998; 6:1-18). Dokazi kao što su raspodjela poruke, genomska lokalizacija i rezultati biokemijskih istraživanja ukazuju da su glavne prirodne receptorske kombinacije α1β3γ2, α2β3γ2, α3β3γ2 i α5β3γ2 (Mohler et. al., Neuroch. Res. 1995; 20(5): 631-636).
Benzodiazepini pokazuju svoje farmakološko djelovanje interakcijom s mjestima vezanja benzodiazepina koja su povezana s GABAA receptorom. Uz benzodiazepinsko mjesto, GABAA receptor sadrži mjesta interakcije za nekoliko drugih klasa lijekova. To uključuje steroidna vezujuća mjesta, pikrotoksinsko mjesto i barbituratno mjesto. Benzodiazepinsko mjesto GABAA receptora je određeno mjesto na receptorskom kompleksu koje s ene preklapa s mjestom interakcije za GABA ili za druge klase lijekova koje se vežu za receptor (vidi, npr., Cooper, et al., The Biochemical Basis of Neuropharmacology, 6th ed., 1991, pp. 145-148, Oxford University Press, New York). Rana elektrofiziološka istraživanja ukazala su da je glavno djelovanje benzodiazepina pojačanje GABAergičkog inhibiranja. Spojevi koji se selektivno vežu za benzodiazepinsko mjesto i pojačavaju sposobnost GABA da otvori GABAA receptorske kanale su GABA receptora.
Ostali spojevi koji su u interakciji s istim mjestom, ali negativno moduliraju djelovanje GABA, nazivaju se inverzni agonisti. Spojevi pripadaju trećoj klasi te se vežu selektivno za benzodiazepinsko mjesto i imaju malen ili nikakakv učinak na GABA aktivnost, ali mogu blokirati djelovanje GABAA receptorakih agonista ili inverznih agonista koji djeluju na tom mjestu. Takvi spojevi se označuju kao agonisti.
Značajno alosteričko modulatorsko djelovanje lijekova koji djeluju na benzodiazepinskom mjestu rano je uočeno i raspodjela aktivnosti na različitim receptorskim podtipovima bilo je područje intenzivnog farmakološkog istraživanja. Agonisti koji djeluju na benzodiazepinskom mjestu, poznato je, pokazuju anksiolitičko, sedativno i hipnotičko djelovanje, dok spojevi koji se ponašaju kao inverzni agonisti pokazuju anksiogeno, pojačano kognitivno i prokonvulzivno djelovanje. Premda se benzodiazepini već dugo koriste kao anksiolitici, ti spojevi su često pokazivali i neželjene sporedne učinke. Među inima, to su kognitivna oštećenja, sediranje, ataksija, pojačanje etanolnog učinka, te sklonost podnošenju i ovisnosti o drogama.
GABAA selektivni ligandi također djeluju tako što mogu pojačati učinak nekih drugih CNS aktivnih spojeva. Primjerice, postoji dokaz da selektivni serotoninski inhibitori ponovnog vezanja (reuptake) mogu pokazati jaču protivdepresivnu aktivnost kada se koriste u kombinaciji s GABAA selektivnim ligandima nego kada se rabe sami.
Različiti spojevi priređeni su kao bezodiazepinski agonisti i antagonisti. Primjerice, američki patenti br. 3,455,943; 4,435,403; 4,596,808; 4,623,649 i 4,719,210; njemački patent br. DE 3,246,932 i Liebigs Ann. Chem. 1986, 1749, navode benzodiazepinske agoniste i antagoniste i srodne antidepresivne spojeve i aktivne spojeve središnjeg živčanog sustava.
Američki patent br. 3,455,943 opisuje derivate indola.
Ostale reference, kao što su američki patent br. 4,435,403 i njemački patent DE 3,246,932 opisuju pirimidino[5,4-b]indole i derivate beta-karbolina.
U literaturi su opisani mnogi indol-3-karboksamidi. Vidi, primjerice, J. Org. Chem., 42; 1883-1885 (1977); J. Heterocylic Chem., 14; 519-520 (1977). Također, američki patenti br. 5,804,686 i 6,080,873 i PCT međunarodna publikacija WO 97/26243, a svi pripadaju Neurogen Corporation, opisuju združene pirolokarboksamide.
Sažetak izuma
U poželjnom aspektu, ovim se izumom dobivaju pirolkarboksamidi koji se visokim afinitetom i visokom selektivnošću vežu za benzodiazepinsko mjesto GABAA receptora, uključujući humane GABAA receptore.
Prema tome, izumom se dobivaju spojevi formule I (prikazano niže), te farmaceutske smjese koje sadrže spojeve formule I.
Izum nadalje obuhvaća metode za tretiranje bolesnika koji boluju od poremećaja CNS (središnji živčani sustav), s učinkovitom količinom spojeva ovog izuma. Bolesnik može biti čovjek ili neki drugi sisavac. Ovim izumom obuhvaćeno je tretiranje ljudi, domaćih životinja (kućni ljubimci) i drugih domaćih životinja koje boluju od poremećaja CNS, s učinkovitom količinom spoja ovog izuma.
U odvojenom aspektu, izum definira metodu za jačanje djelovanja ostalih CNS aktivnih spojeva. Ova metoda uključuje primjenu učinkovite količine spoja ovog izuma s drugim CNS aktivnim spojem.
Nadalje, ovaj izum se odnosi na uporabu spojeva ovog izuma kao detektora za lokalizaciju GABAA receptora u dijelovima tkiva.
Prema tome, u širokom smislu izum se odnosi na spojeve sljedeće formule
[image]
I
i njihove farmaceutski prihvatljive soli gdje: T je halogen, vodik, hidroksil, amino, alkil ili alkoksi; X je vodik, hidroksi, amino, benzil, t-butoksikarbonil, benziloksikarbonil, alkil ili alkoksi;
G označuje
[image]
gdje
Q je proizvoljno supstituirana arilna ili proizvoljno supstituirana heteroarilna skupina koja ima od 1 do 3 prstena, 3 do 8 članova u svakom prstenu i od 1 do 3 heteroatoma;
W je odabran između sljedećeg: vodik, -O-, -NH-, -NR7-, -S(O)0-2-, -C(=O)-, -OC(=O)-, -C(=O)O-, -C(=O)NH-, -NHC(=O)-, -NR7C(=O)-, -NHS(O)0-2-, -NR7S(O)0-2-, -S(O)0-2NH-, -S(O)0-2NR7- i CR7R8 gdje R7 i R8 su isti ili različiti i označuju vodik, alkil, ili CR7R8 označuje prstenasti entitet koji ima 3-7 atoma ugljika, gdje W ne može biti vodik kada Q je fenil, 2- ili 3-tienil, ili 2-, 3- ili 4- piridil, indolil, imidazolil, ili piridazinil;
Z je vodik, hidroksi, cikloalkil(alkoksi), amino, mono- ili di (alkil1)amino, azacikloalkil, -O(alkili1), -S(O)0-2(alkil1), -C(=O)(alkil1), -OC(=O)(alkil1), -OC(=O)H, -C(=O)O(alkil1), -C(=O)OH, -C(=O)NH(alkil1), -C(=O)N(alkil1)2, -C(=O)NH2, -NHC(=O) (alkil1) , -NHC(=O)H, -N(alkil1) C(=O) (alkil1) , -NHS (O)0-2(alkil1), -N(alkil1)S(O)0-2(alkil1), -S(O)0-2NH(alkil1), -S(O)0-2(alkil1)N(alkil1),
gdje je svaki alkil1 neovisno lančast, razgranat ili prstenast, može imati jednu ili dvije dvostruke i/ili trostruke veze ili njihovu kombinaciju, te je nesupstituiran ili supstituiran s jednim ili više supstituenata koji su neovisno odabrani između hidroksi, okso, halogen, amino, cijano, nitro i alkoksi, ili
Z je -N(RN)2S(O)0-2(Rs) gdje
svaki RN je neovisno vodik ili alkil gdje je svaki alkil lančast, razgranat ili prstenast, može imati jednu ili dvije dvostruke i/ili trostruke veze ili njihovu kombinaciju, te je nesupstituiran ili supstituiran s jednim ili više supstituenata koji su neovisno odabrani između hidroksi, okso, halogen, amino, cijano, nitro i alkoksi,
Rs je hidroksi, alkoksi, heteroaril, aril ili alkil gdje svaki aril i heteroaril je proizvoljno supstituiran s jednim ili dva alkil, hidroksi, alkoksi, triflourmetil, halogen, amino, ili mono- ili di-alkilamino; i
svaki alkil je proizvoljno supstituiran s hidroksi, alkoksi, triflourmetil, halogen, amino, mono- ili di- alkilamino, aril, ili heteroaril; ili
Z je fenil ili fenilalkil gdje je fenilni dio proizvoljno supstituiran s alkil, hidroksi, alkoksi, triflourmetil, halogen, amino, ili mono- ili di-alkilamino, ili
Z je 2-, 3- ili 4-piridil, 1- ili 2-imidazolil, 1-, 2- ili 3-pirolil, azeditinil, norborn-2-il ili adamantan-2-il; a svaki od njih može biti supstituiran na tercijarnom ugljiku ili sekundarnom dušiku s C1-C6alkil, ili
Z je NR9COR10 gdje R9 i R10 su isti ili različiti i označuju vodik ili alkil ili cikloalkil, ili
Z je spojen, proizvoljno preko W, na Q te čini 6-člani prsten; ili
Z označuje skupinu sljedeće formule:
[image]
gdje
p je 1, 2 ili 3;
D i D' neovisno označuju kisik, NRy ili CHRy pod uvjetom da jedan od D i D' može biti NRy i samo jedan od D i D' može biti kisik, gdje svaki Ry je vodik ili alkil; i Rz je vodik ili alkil, ili Z označuje skupinu sljedeće formule:
[image]
gdje p je 1, 2 ili 3;
q je 0, 1 ili 2;
svaki Rz je neovisno vodik ili alkil; ili Z označuje skupinu sljedeće formule:
[image]
gdje s je 0, 1, 2 ili 3, te zbroj s i m je manji od 1;
Ro je hidroksi, C1-C6alkoksi, amino, mono- ili di-alkilamino gdje svaki alkil je neovisno proizvoljno supstituiran s amino, ili mono- ili di-alkilamino, ili
Ro je skupina formule
[image]
gdje p, D, D' i Rz su kao što je prije definirano;
[image] neovisno označuju ugljikov lanac proizvoljno supstituiran s halogenom, okso, cijano, nitro, amino, mono ili dialkilamino, alkil, alkenil, alkynil, trifluorometil, trifluorometoksi, ili cikloalkil;
gdje
k je 0, 1, 2 ili 3;
m je 0, 1, 2 ili 3; i
[image] označuje ugljikov lanac proizvoljno supstituiran s R5 i R6 i n je 0, 1, 2 ili 3 ; i
R3, R4, R5 i R6 su isti ili različiti i neovisno su tako da su na svakom mjestu vodik, alkil, -COR11 ili -CO2R11 gdje R11 je alkil ili cikloalkil koji ima 3-7 atoma ugljika; ili –CONR12R13 gdje R12 i R13 su neovisno odabrani između sljedećeg: vodik, alkil, cikloalkil koji ima 3-7 atoma ugljika, fenil, 2-, 3-ili 4-piridil, ili NR12R13 čini heterocikličku skupinu koja je morfolinil, piperidinil, pirolidinil ili N-alkil piperazinil; ili
R3 i R4 zajedno s atomom ugljika za kojega su vezani čine prstenasti entitet koji ima 3-7 atoma ugljika; ili
R5 i R6 zajedno s atomom ugljika za kojeg su vezani čine prstenasti entitet koji ima 3-7 atoma ugljika;
gdje svaka alkilna skupina čini R3, R4, R5 ili R6 supstituent ili njegov dio koji može biti neovisno supstituiran s hidroksi ili mono- ili di-alkilamino gdje je svaki alkil neovisno alkil ili cikloalkil.
U sljedećem aspektu, izumom se dobivaju intermedijeri koji su korisni za priređivanje spojeva formule I.
Opis izuma s primjerima realizacije
Uz spojeve formule I koji su prije opisani, ovim izumom su također obuhvaćeni spojevi iste opće formule i njihove farmaceutski prihvatljive soli,
gdje:
T je halogen, vodik, hidroksil, C1-C6 amino, alkil ili C1-C6 alkoksi;
X je vodik, hidroksi, amino, C1-C6 alkil, ili C1-C6 alkoksi;
G označuje
[image]
gdje
Q je fenil, 2- ili 3-tienil, ili 2-, 3- ili 4- piridil, 2-, 4- ili 5-pirimidinil, indolil, imidazolil, piridazinil, 1,4-benzodioksazinil, 1,3-benzodioksolil ili imidazo[1,2-a]piridinil, a svi mogu biti supstituirani s jednim ili više hidroksi, halogen, C1-C6 alkil, C1-C6 alkoksi, cijano, nitro, amino, te mono- ili dialkil (C1-C6) amino;
W je odabran između sljedećeg: vodik, -O-, -NH-, -NR7-, -S(O)0-2-, -C(=O)-, -OC(=O), -C(=O)O-, -C(=O)NH-, -NHC(=O)-, -NR7C(=O)-, -NHS(O)0-2-, -NR7S(O)0-2-, -S(O)0-2NH-, -S(O)0-2R7H- i CR7R8 gdje R7 i R8 su isti ili različiti i označuju vodik, alkil, ili R7-R8 zajedno označuju ciklički entitet koji ima 3-7 atoma ugljika, gdje W ne može biti vodik kada Q je fenil, 2- ili 3-tienil, ili 2-, 3- ili 4- piridil, indolil, imidazolil ili piridazinil;
Z je vodik, hidroksi, C3-C7 cikloalkil(C1-C6 alkoksi), amino, mono- ili di (C1-C6 alkil) amino, ili C3-C7 azacikloalkil, -O(C1-C6 alkil1) , -S(O)0-2(C1-C6 alkil1), -C(=O)(C1-C6 alkil1), -OC(-O)(C1-C6 alkil1), -OC(=O)H, -C(=O)O(C1-C6 alkil1), -C(=O)OH, -C(=O)NH(C1-C6 alkil1), -C(=O)NH2, -NHC(=O)(C1-C6 alkil1), -NHC(=O)H, -N(C1-C6 alkil1)C(=O) (C1-C6 alkil1), -NHS(O)0-2(C1-C6 alkil1), -N(C1-C6 alkil1)S(O)0-2(C1-C6 alkil1) , -S(O)0-2NH(C1-C6 alkil1) , ili
-S(O)0-2(C1-C6 alkil1)N(C1-C6 alkil1) ,
gdje C1-C6 alkil1 je neovisno odabran da na svakom mjestu bude lančast, razgranat ili prstenast, može imati jednu ili dvije dvostruke i/ili trostruke veze ili njihovu kombinaciju, te je nesupstituiran ili supstituiran s jednim ili više supstituenata koji su neovisno odabrani između hidroksi, okso, halogen, amino, cijano, nitro, i alkoksi, ili
Z je -N(RN)2S(O)0-2(Rs) gdje
svaki RN je neovisno vodik ili alkil gdje je alkil lančast, razgranat ili prstenast, može imati jednu ili dvije dvostruke i/ili trostruke veze ili njihovu kombinaciju, te je nesupstituiran ili supstituiran s jednim ili više supstituenata koji su neovisno odabrani između hidroksi, okso, halogen, amino, cijano, nitro i alkoksi,
Rs je hidroksi, alkoksi ili alkil gdje je alkil proizvoljno supstituiran s hidroksi, alkoksi, triflourometil, halogen, amino, mono- ili di-alkilamino, aril ili heteroaril,
Z je fenil ili fenil (C1-C6) alkil gdje je fenilni dio proizvoljno supstituiran s C1-C6 alkil, hidroksi, C1-C6 alkoksi, trifluormetil, trifluormetoksi, halogen, amino, ili mono- ili di-C1-C6 alkilamino, ili
Z je 2-, 3-, ili 4-piridil, 1- ili 2-imidazolil, 1-, 2- ili 3-pirolil, ili adamantan-2-il; a svaki od njih može biti supstituiran na tercijarnom zgljiku ili sekundarnom dušiku s C1-C6alkil, ili
Z je NR9COR10 gdje R9 i R10 su isti ili različiti i označuju vodik ili C1-C6 alkil ili C3-C7 cikloalkil, ili
Z je spojen, proizvoljno preko W, s Q te čini 1-6 člani prsten; ili
Z označuje skupinu sljedeće formule:
[image]
gdje
p je 1, 2 ili 3;
D i D' neovisno označuju kisik, NRy ili CHRy
pod uvjetom da samo jedan od D i D' može biti NRy, gdje svaki Ry je vodik ili C1-C6 alkil; ili i Rz je vodik ili C1-C6 alkil, ili
Z označuje skupinu sljedeće formule:
[image]
gdje
p je 1, 2 ili 3;
q je 0, 1 ili 2;
Rz je vodik ili C1-C6 alkil; ili
skupina sljedeće formule:
[image]
gdje s je 0, 1, 2 ili 3, i suma s i m je manja od 1;
Ro je hidroksi, C1-C6alkoksi, amino, mono- ili di-C1-C6 alkilamino gdje svaki alkil je neovisno proizvoljno supstituiran s amino, mono- ili di-C1-C6alkilamino, ili
Ro je skupina sljedeće formule
[image]
gdje p, D, D' i R2 su kao što je prije definirano;
[image] neovisno označuju ugljikov lanac proizvoljno supstituiran sljedećim: vodik, halogen, okso, cijano, nitro, amino, mono ili di-(C1-C6)alkilamino, lančasti ili razgranati C1-C6 alkil, C2-C6 alkenil , C2-C6 alkinil, trifluormetil, trifluormetoksi, ili cikloC1-C6 alkil; gdje
k je 0, 1, 2 ili 3;
m je 0, 1, 2 ili 3 ; i
[image] označuje ugljikov lanac proizvoljno supstituiran s R5 i R6 i n je 0, 1, 2 ili 3;
R3, R4, R5 i R6 su isti ili različiti i neovisno su odabrani da na svakom mjestu budu vodik, C1-C6 alkil, -COR11 ili -CO2R11 gdje R11 je C1-C6alkil ili C3-C7 cikloalkil; ili
-CONR12R13 gdje R12 i R13 su neovisno odabrani između sljedećeg: vodik, C1-C6 alkil, C3-C7 cikloalkil, fenil, 2-, 3- ili 4-piridil, ili NR12R13 čini heterocikličku skupinu koja je morfolinil, piperidinil, pirolidinil ili N-alkil piperazinil; ili
R3 i R4 zajedno s atomom ugljika za kojega su vgezani čine prstenasti entitet koji ima 3-7 atoma ugljika ; ili
R5 i R6 zajedno s atomom ugljika za kojega su vezani tvore prstenasti entitet koji ima 3-7 atoma ugljika; i
gdje svaka alkilna skupina čini R3, R4, R5 ili R6 supstituent ili njegov dio koji može biti supstituiran neovisno s hidroksi ili mono- ili di-alkilamino gdje svaki alkil je neovisno C3-C7 alkil ili cikloalkil koji ima 3-7 atoma ugljika.
Takvi spojevi zvat će se spojevi formule Ia. Konkretni spojevi ovog izuma također uključuju formule I gdje Q je fenil ili piridil (spojevi formule Ib) i spojeve formule I gdje Q je fenil ili piridil; te gdje je bilo skupina [image] ili skupina [image] supstituirana s okso (spojevi formule Ic).
Kada W je vodik, m je 0 i Z nije prisutan, što daje Q skupine koje su proizvoljno supstituirane s alkil, gdje je alkil proizvoljno supstituiran kao što je prije definirano.
Nadalje, ovim izumom obuhvaćeni su spojevi formule II:
[image]
Formula II
i njihove farmaceutski prihvatljive soli:
gdje
n, k, m, R3-R6, X, T, W i Z su definirani kao za formulu I;
Q je fenil ili piridil supstituiran s do 4 skupine Y, gdje je svaki Y neovisno odabran tako da je na svakom mjestu vodik, hidroksi, halogen, C1-C6 alkil, C1-C6 alkoksi, cijano, nitro, amino, te mono- ili dialkil (C1-C6) amino. Spojevi formule II obuhvaćaju spojeve formule IIa, IIb, IIc i IId, prikazane niže.
[image]
Formula IIa
[image]
Formula IIb
[image]
Formula IIc
[image]
Formula IId
Ovim izumom također su obuhvaćeni spojevi formule III
[image]
Formula III
i njihove farmaceutski prihvatljive soli:
gdje
n, k, m, R3-R6, X, T, W, i Z su definirani kao za formulu I;
Q je fenil ili piridil supstituiran s do 4 skupine Y, gdje je svaki Y neovisno odabran tako da je na svakom mjestu vodik, hidroksi, halogen, C1-C6 alkil, C1-C6 alkoksi, cijano, nitro, amino, te mono- ili dialkil (C1-C6) amino. Poglavito su kao spojevi formule III uključeni spojevi formule IIIa i formule IIIb, prikazani niže.
[image]
Ovim izumom su također obuhvaćeni spojevi formule IV
[image]
Formula IV
i njihove farmaceutski prihvatljive soli:
gdje
n, m, R3-R6/ X, T, W i Z su definirani kao za formulu I;
Q je fenil ili piridil supstituiran s do 4 skupine Y, gdje je svaki Y neovisno odabran tako da je na svakom mjestu vodik, hidroksi, halogen, C1-C6 alkil, C1-C6 alkoksi, cijano, nitro, amino, te mono- ili dialkil (C1-C6) amino. Poglavito su kao spojevi formule IV uključeni spojevi formule IV-1, formule IV-2 i formule IV-3, prikazani niže.
[image]
Formula IV-1
[image]
Formula IV-2
[image]
Formula IV-3
Poželjni spojevi formule IV, IV-1, IV-2 i IV-3 su oni spojevi gdje Z je skupina -OR i R je vodik ili alkil gdje je alkil lančast, razgranat ili prstenast, može imati jednu ili dvije dvostruke i/ili trostruke veze, može imati jednu ili dvije dvostruke i/ili trostruke veze, te je nesupstituiran ili supstituiran s jednim ili više supstituenata koji su odabrani između: hidroksi, okso, halogen, amino, cijano, nitro i alkoksi.
Ostali poželjni spojevi formule IV, IV-1, IV-2 i IV-3 su oni spojevi gdje Z je skupina -NRaRb gdje Ra i Rb su neovisno vodik ili alkil gdje svaki alkil je neovisno lančast, razgranat ili prstenast, može imati jednu ili dvije dvostruke i/ili trostruke veze, te je nesupstituiran ili supstituiran s jednim ili više supstituenata koji su odabrani između: hidroksi, okso, halogen, amino, cijano, nitro, i alkoksi; ili Ra i Rb mogu biti zajedno spojeni tako da tvore heterocikloalkilni prsten.
Nadalje, kao spojevi formule IV obuhvaćeni su spojevi formule IVa i IVb:
[image]
Ovim izumom su također obuhvaćeni spojevi formule V
[image]
Formula V
gdje
n, m, R3-R6, X, T, W i Z su definirani kao za formulu I;
Q je fenil ili piridil supstituiran s do 4 skupine Y, gdje je svaki Y neovisno odabran tako da je na svakom mjestu vodik, hidroksi, halogen, C1-C6 alkil, C1-C6 alkoksi, cijano, nitro, amino, te mono- ili dialkil (C1-C6) amino. Poglavito su kao spojevi formule V uključeni spojevi formule Va, formule Vb.
[image]
Formula Va
[image]
Formula Vb
[image]
Formula Vc
Osobito poželjni spojevi formule V, Va, Vb i Vc su spojevi gdje Z je skupina -NRaRb gdje Ra i Rb su neovisno vodik ili alkil gdje svaki alkil je neovisno lančast, razgranat ili prstenast, može imati jednu ili dvije dvostruke i/ili trostruke veze, te je nesupstituiran ili supstituiran s jednim ili više supstituenata koji su odabrani između: hidroksi, okso, halogen, amino, cijano, nitro i alkoksi; ili Ra i Rb mogu biti zajedno spojeni tako da tvore heterocikloalkilni prsten.
Ovim izumom su također obuhvaćeni spojevi formule VI
[image]
Formula VI
i njihove farmaceutski prihvatljive soli:
gdje
n, m, R3-R6, X, T i Z su definirani kao za formulu I;
Q je fenil ili piridil supstituiran s do 4 skupine Y, gdje je svaki Y neovisno odabran tako da je na svakom mjestu vodik, hidroksi, halogen, C1-C6 alkil, C1-C6 alkoksi, cijano, nitro, amino, te mono- ili dialkil (C1-C6) amino. Poglavito su kao spojevi formule VI uključeni spojevi formule VIa i formule VIb (vidi niže).
[image]
Ovim izumom su također obuhvaćeni spojevi formule VII
[image]
Formula VII
gdje W, Z, m, n, R3, R4, R5 i R6 su definirani kao za formulu I.
Ovim izumom su također obuhvaćeni spojevi formule VIII
[image]
Formula VIII
gdje W, Z, m, n, R3, R4, R5 i R6 su definirani kao za formulu I.
Ovim izumom su također obuhvaćeni spojevi formule IX.
[image]
Formula IX
gdje W, Z, m, n, R3, R4, R5 i R6 su definirani kao za formulu I.
Ovim izumom su također obuhvaćeni spojevi formule X.
[image]
Formula X
gdje W, Z, m, n, R3, R4, R5 i R6 su definirani kao za formulu I.
Poželjni spojevi ovog izuma su oni gdje n je 1 ili 2 . Osobito poželjni su oni gdje X i T su oba vodik. Prema tome, poželjni spojevi ovog izuma imaju formulu A1 ili B1.
[image]
Poželjni spojevi formula A1 i B1 su oni gdje R3, R4, R5 i R6 su neovisno vodik ili alkil. Poželjnije, R3, R4, R5 i R6 su neovisno vodik, metil ili etil. Još poželjnije, R3, R4, Rs i R6 su vodik ili metil, gdje su ne više od 2 u R3-R6 su metil. Osobito poželjni su spojevi gdje R3 i R4 su C1-C3 alkil, najpoželjnije metil, kada R5 i R6 su vodik ili gdje R5 i R6 su C1-C3 alkil, najpoželjnije metil, kada R3 i R4 su vodik. Ostali osobito poželjni spojevi su oni gdje R3 je metil i R4-R6 su vodik ili R6 je metil i R3-R5 su vodik.
Poželjni G supstituenti ovog izuma obuhvaćaju sljedeće:
[image]
A
gdje Ra označuje vodik ili alkil gdje je alkil proizvoljno halogeniran; te
e je cijeli broj 1-3.
Poželjniji G supstituenti formule A uključuju one gdje e je 1, 2 ili 3, i Ra je vodik, metil, etil, izopropil ili ciklopropil. Osobito poželjni G supstituenti formule A uključuju one gdje e je 1, 2 ili 3, a Ra je vodik ili metil.
Drugi poželjan G supstituent je sljedeće formule:
[image]
B
gdje Ra označuje vodik ili alkil gdje je alkil proizvoljno halogeniran; te
e je cijeli broj 1-3.
Poželjniji G supstituenti formule B uključuju one gdje e je 1, 2 ili 3; i Ra je vodik, metil ili etil. Osobito poželjni G supstituenti formule B uključuju one gdje e je 1 ili 2, a Ra je vodik ili metil.
Drugi poželjan G supstituent je sljedeće formule:
[image]
C
gdje
Hal označuje halogen, poželjno fluor, brom ili klor;
Ra i Rb neovisno označuju vodik, C1-C6 alkil, C3-C7 cikloalkil, C3-C7cikloalkilC1-C6alkil gdje cikloalkilna skupina može biti supstituirana s halogenom, C1-C6 alkil, C1-C6 alkoksi ili mono- ili di-C1-C6 alkilamino; te
e je cijeli broj 2-3.
Poželjni spojevi koji imaju formulu C kao G skupinu obuhvaćaju one gdje Hal je fluor i e je 2, 3 ili 4.
Poželjniji G supstituenti formule C uključuju gdje Ra je vodik, metil ili etil; i Rb je vodik. Osobito poželjni G supstituenti formule C uključuju one gdje e je 2; Ra je vodik ili metil; i Rb je vodik.
Drugi poželjan G supstituent je sljedeće formule:
[image]
D-1
gdje
Hal označuje halogen, poželjno fluor, brom ili klor;
Ra i Rb, neovisno označuju vodik, C1-C6 alkil, C3-C7 cikloalkil, C3-C7cikloalkil-C1-C6alkil gdje cikloalkilna skupina može biti supstituirana s halogen, C1-C6 alkil, C1-C6 alkoksi, ili mono- ili di-C1-C6 alkilamino; i
e je cijeli broj 2-3.
Poželjni spojevi formule C-1 kao G skupinu uključuju one gdje Hal je fluor i e je 2, 3 ili 4.
Drugi poželjan G supstituent je sljedeće formule:
[image]
D
gdje Ra označuje vodik, alkil, ili C3-7 cikloalkil, ili skupina sljedeće formule:
[image]
gdje
p je 1, 2 ili 3;
D i D' neovisno označuju kisik, NRy ili CHRy, pod uvjetom da samo jedan od D i D' može biti NRy, gdje svaki Ry je vodik ili C1-C6 alkil;
i
Rz je vodik ili C1-C6 alkil; i
Rb označuje vodik, alkil ili acil;
Y i Y' neovisno označuju vodik ili halogen; i
e je cijeli broj 1-3.
Poželjniji G supstituenti formule D su oni gdje Y je vodik ili fluor; i e je 1 ili 2. Osobito poželjni G supstituenti formule D su oni gdje Y je vodik ili fluor; e je 1 ili 2; Ra je vodik, C1-3 alkil, ili ciklopropil, i Rb je vodik, metil ili acil. Ostali osobito poželjni G supstituenti formule D su oni gdje Y je vodik i Y' je fluor. Još osobito poželjne G skupine formule D su one gdje e je 1 ili 2; Ra je vodik, C1-3 alkil, ciklopropil ili ciklopropilmetil, i Rb je vodik, metil ili acil.
Drugi poželjan G supstituent je sljedeće formule:
[image]
D-1
gdje Ra označuje vodik, alkil ili C3-7 cikloalkil; i
Rb označuje vodik, alkil ili acil; ili
Ra i Rb neovisno označuju vodik, C1-C6 alkil, C3-7cikloalkilC1-C6alkil; i
Y i Y' neovisno označuju vodik ili halogen; i
e je cijeli broj 1-3.
Poželjniji G supstituenti formule D su oni gdje Y je vodik ili fluor; i e je 1 ili 2. Osobito poželjni G supstituenti formule D su oni gdje Y je vodik ili fluor; e je 1 ili 2; Ra je vodik, C1-3 alkil ili ciklopropil, i Rb je vodik, metil ili acil. Ostali osobito poželjni G supstituenti formule D su oni gdje Y je vodik i Y' je fluor. Ostale osobito poželjne G skupine formule D su one gdje e je 1 ili 2; Ra je vodik, C1-3 alkil, ciklopropil ili ciklopropilmetil, i Rb je vodik, metil ili acil.
Drugi poželjan G supstituent je sljedeće formule:
[image]
E
gdje Z je kisik, dušik ili metilen; i m je 1 ili 2.
Osobito poželjni G supstituenti formule E su oni gdje Z je kisik, i m je 1 ili 2. Drugi osobito poželjni G supstituenti formule E su oni gdje Z je dušik, i m je 1 ili 2.
Drugi poželjan G supstituent je sljedeće formule:
[image]
F
gdje Z je kisik ili dušik; i m je 1 ili 2.
Osobito poželjni G supstituenti formule F su oni gdje Z je dušik, i m je 1 ili 2.
Drugi poželjan G supstituent je sljedeće formule:
[image]
H
gdje Z je kisik, dušik ili metilen; i m je 1 ili 2.
Osobito poželjni G supstituenti formule H su oni gdje Z je dušik, i m je 1 ili 2.
Drugi poželjan G supstituent je sljedeće formule:
[image]
J
gdje Ra označuje vodik, alkil ili C3-7 cikloalkil;
Rb označuje vodik, alkil ili acil;
Y i Y' neovisno označuju vodik ili halogen; i
e je cijeli broj 1-3.
Drugi poželjni G supstituenti formule J su oni gdje Y i Y' su neovisno vodik ili fluor; i e je 1 ili 2. Osobito poželjni G supstituenti formule J su oni gdje Y i Y' su neovisno vodik ili fluor; e je 1 ili 2; Ra je vodik, C1-3 alkil ili ciklopropil, i Rb je vodik, metil, ili acil.
Drugi poželjan G supstituent je sljedeće formule:
[image]
K
gdje
Ra i Rb neovisno označuju vodik, C1-C6 alkil, C3-C7 cikloalkil, C3-C7cikloalkilC1-C6alkil gdje cikloalkilna skupina može biti supstituirana sljedećim: halogen, C1-C6 alkil, C1-C6 alkoksi ili mono- ili di-C1-C6 alkilamino; i
e je cijeli broj 2-3.
Drugi poželjni G supstituent predstavljen je sljedećom formulom:
[image]
M
gdje
Rb je vodik, halogen, C1-C6alkoksi ili trifluormetil;
s je 0, 1, 2 ili 3, i suma s i m nije manja od 1;
R0 je hidroksi, C1-C6alkoksi, amino, mono- ili di-C1-C6alkilamino gdje je svaki alkil neovisno proizvoljno supstituiran s amino, mono- ili di-C1-C6alkilamino, ili
Ro je a skupina formule
[image]
p je 1, 2 ili 3;
D i D' neovisno označuju kisik, NRy ili CHRy pod uvjetom da samo jedan od D i D' može biti NRy gdje svaki Ry je vodik ili C1-C6 alkil; ili i
Rz je vodik ili C1-C6 alkil.
Poželjne M skupine su one gdje Rb je vodik ili halogen, najpoželjnije fluor, i Ro je skupina sljedeće formule:
[image]
gdje
R14 je vodik ili Ci~C6alkil;
R15 je vodik ili C1-C6alkil;
R16 je vodik, etil ili metil;
R17 je C1-C6alkil; i
J je C1-C4 alkilenska skupina, poželjno metilen, etilen ili propilen.
Osobito poželjne skupine formule M su one gdje s je 1 i Ro je etoksi, hidroksi, etilamino, dietilamino, morfolinil, piperazinil, 4-metilpiperazinil,
[image]
Ostali poželjni spojevi ovog izuma su oni formule N-I.
[image]
N-I
gdje:
n je 1 ili 2;
X je vodik ili alkil;
R3, R4, R5 i R6 su isti ili različiti i neovisno su odabrani da na svakom mjestu budu vodik ili alkil; i
G označuje fenil ili piridil, svaki je supstituiran sa skupinom
proizvoljno s halogen, alkil, alkoksi, hidroksi, amino ili mono- ili di-alkilamino;
gdje
K i M neovisno označuju vezu ili C1-C6 alkilen;
W označuje -O-, -NH-, -NR7- gdje R7 označuje vodik ili alkil, ili C1-C3 alkilen; i
Z je vodik, hidroksi, cikloalkil(alkoksi), amino, mono- ili di(alkil)amino, ili azacikloalkil, -O(alkil1), -S(O)0-2(alkil1), -C(=O)(alkil1), -OC(=O)(alkil1), -OC(=O)H, -C(=O)O(alkil1), -C(=O)OH, -C(=O)NH(alkil1), -C(=O)N(alkil1)2, -C(=O)NH2, -NHC(=O)(alkil1), -NHC(=O)H, -N(alkil1)C(=O)(alkil1), -NHS(O)0-2(alkil1), -N(alkil1)S(O)0-2(alkil1), -S(O)0-2NH(alkil1), -S(O)0-2(alkil1)N(alkil1),
gdje je svaki alkili neovisno lančast, razgranat ili prstenast, može imati jednu ili dvije dvostruke i/ili trostruke veze, te je nesupstituiran ili supstituiran s jednim ili više supstituenata koji su odabrani između: hidroksi, okso, halogen, amino, cijano, nitro i alkoksi, ili
Z je -N(RN)2S(O)0-2(Rs) gdje
svaki RN je neovisno vodik ili alkil gdje
alkil je lančast, razgranat ili prstenast, može imati jednu ili dvije dvostruke i/ili trostruke veze, te je nesupstituiran ili supstituiran s jednim ili više supstituenata koji su odabrani između: hidroksi, okso, halogen, amino, cijano, nitro i alkoksi, i
Rs je hidroksi, alkoksi, alkil je alkil proizvoljno supstituiran s hidroksi, alkoksi, triflourometil, halogen, amino, mono- ili di-alkilamino, ili
Rg je heteroaril nesupstituiran ili supstituiran s alkil, hidroksi, alkoksi, triflourometil, halogen, amino, ili mono- ili di-alkilamino;
Z je fenil ili fenilalkil gdje je fenilni dio proizvoljno supstituiran s alkil, hidroksi, alkoksi, triflourmetil, halogen, amino, ili mono- ili di-alkilamino, ili
Z je 2-, 3- ili 4-piridil, 1- ili 2-imidazolil, 1-, 2- ili 3-pirolil, azeditinil, norborn-2-il ili adamantan-2-il; svaki od njih može biti supstituiran na tercijarnom ugljiku ili sekundarnom dušiku s C1-C6alkil, ili
Z označuje skupinu sljedeće formule:
[image]
gdje
p je 1, 2 ili 3 ;
D i D' neovisno označuju kisik, NRy ili CHRy pod uvjetom da samo jedan od D i D' može biti NRy gdje svaki Ry je vodik ili alkil;
i
Rz je vodik ili alkil, ili
Z označuje skupinu sljedeće formule:
[image]
gdje
p je 1, 2 ili 3; i
q je 0, 1 ili 2; ili
Z označuje sljedeće formule:
[image]
gdje
s je 0, 1, 2 ili 3, i suma s i m nije manja od 1;
Ro je hidroksi, C1-C6alkoksi, amino, mono- ili di-alkilamino gdje svaki alkil je neovisno proizvoljno supstituiran s amino, mono- ili di-alkilamino, ili
Ro je a skupina sljedeće formule
[image]
gdje p, D, D' i Rz su prije definirani.
Poželjni spojevi formule N-I uključuju one gdje X je vodik. Ostali poželjni spojevi formule N-I su oni gdje X je C1-C6 alkil, najpoželjnije metil.
Poželjniji spojevi N-I su oni gdje K je veza i W je kisik. U drugim poželjnijim spojevima formule N-I, K je veza i W je veza ili metilen.
Još poželjniji spojevi N-I su oni gdje M je C2 ili C3 alkilen. U ostalim još poželjnijim spojevima formule N-I, M je C2 ili C3 alkilen. U ovim poželjnijim spojevima formule N-I, G je fenil. Alternativno, G je piridil u poželjnijim spojevima formule N-I.
U poželjnim spojevima formule N-I,
Z je amino, mono- ili di(alkil)amino ili azacikloalkil, -O(alkil), -S(O)0-2(alkil), -C(=O)(alkil), -OC(=O)(alkil), -OC(=O)H, -C(=O)O(alkil), -C(=O)OH, -C(=O)NH(alkil), -C(=O)N(C1-C6 alkil1)2, -C(=O)NH2, -NHC(=O)(alkil), -NHC(=O)H, -N(alkil)C(=O)(alkil), -NHS(O)0-2(alkil), -N(alkil)S(O)0-2(alkil), -S(O)0-2NH(alkil), -S(O)0.2(alkil)N(alkil) ili Z je -N(RN)2S(O)0.2(Rs) gdje
svaki RN je neovisno vodik ili alkil, i
Rs je hidroksi, alkoksi ili alkil gdje je alkil proizvoljno supstituiran s hidroksi, alkoksi, triflourometil, halogen, amino ili mono- ili di- alkilamino, ili
Rs je fenil, imidazolil, piridil, pirimidinil, pirolil, pirazolil, oksazolil, izoksazolil, tiazolil ili izotiazolil, svaki od njih je proizvoljno supstituiran s alkil, hidroksi, alkoksi, triflourometil, halogen, amino ili mono- ili di-alkilamino.
Poželjni spojevi formule I-X gore (uključujući sve podformule kao što su IIb, IIc itd.), daju Ki vrijednosti manje od 100 nM za GABAA receptore što je određeno analizom GABAA receptorskog vezanja, te osobito poželjni spojevi formule I-X daju Ki vrijednosti koje su manje od 10 nM za GABAA receptore što je određeno analizom GABAA receptorskog vezanja.
Reprezentativni spojevi ovog izuma prikazani su u tablici 1.
Tablica 1
[image]
[image]
[image]
Za određivanje položaja u prstenu spojeva ovog izuma, usvojen je sljedeći sustav označivanja:
[image] [image]
Reprezentativni spojevi ovog izuma obuhvaćeni su formulom I, ali nisu ograničeni na spojeve u tablici 1 i njihove farmaceutski prihvatljive soli. Netoksične farmaceutski prihvatljive soli uključuju soli kiselina kao što su klorovodična, fosforna, bromovodična, sumporna, sulfinska, mravlja, toluensulfonska, metansulfonska, dušična, benzojeva, limunska, vinska, maleinska, jodovodična, alkanske kiseline kao što su octena, HOOC-(CH2)n-COOH gdje n je 0-4, i slične. Oni koji poznaju ovo područje znaju cijeli niz netoksičnih farmaceutski prihvatljivih adicijskih soli.
Reprezentativni spojevi ovog izuma, koji su obuhvaćeni formulom I uključuju, ali nisu ograničeni na spojeve u tablici 1 i njihove farmaceutski prihvatljive soli. Ovaj izum također obuhvaća acilirane prolijekove spojeva formule I. Oni koji poznaju ovog područje znaju da postoje različite sintetske metodologije koje se mogu koristiti za priređivanje netoksičnih farmaceutski prihvatljivih adicijskih soli i aciliranih prolijekova spojeva koji su obuhvaćeni formulom I.
Ovaj izum odnosi se na združene pirolkarboksamidne spojeve koji se s visokim afinitetom vežu za benzodiazepinsko mjesto GABAA receptora, uključujući humane GABAA receptore. Ovaj izum također obuhvaća spojeve koji se s visokom selektivnošću vežu za benzodiazepinsko mjesto GABAA receptora, uključujući humane GABAA receptore. Bez želje da se vežemo za bilo koju konkretnu teoriju, vjeruje se da je interakcija spojeva formule I s benzodizepinskim mjestom rezultira s farmaceutskom korisnošću ovih spojeva.
Ovim izumom su također obuhvaćene metode tretiranja bolesnika kojima je potreban takav tretman s određenom količinom spoja ovog izuma koja je dovoljna da se promijene simptomi CNS poremećaja. Spojevi ovog izuma koji djeluju kao agonisti na α2β3γ2 i α3β3γ2 receptorskim podtipovima korisni su u tretiranju poremećaja tjeskobe kao što su panika, opsesivni kompulzivni poremećaji uključujući posttraumatski stres, te akutni stresni poremećaji. Spojevi ovog izuma koji djeluju kao agonisti na α2β3γ2 i α3β3γ2 receptorskim podtipovima također su korisni u tretiranju depresivnih ili bipolarnih poremećaja te u tretiranju poremećaja sna.
Spojevi ovog izuma koji djeluju kao inverzni agonisti na α2β3γ2 receptorskom podtipu ili α1β2γ2 i α5β3γ2 receptorskom podtipu korisni su u tretiranju kognitivnih poremećaja, uključujući one koji nastaju od Down-ova sindroma, neurodegenerativnih bolesti kao što su Alzheimerova bolest i Parkinsonova bolest, i maloumnosti koja je povezana sa udarom. Spojevi ovog izuma koji djeluju kao agonisti na α1β2γ2 receptorskom podtipureceptor korisni su u tretiranju konvulzivnih poremećaja kao što je padavica. Spojevi koji djeluju kao antagonisti na benzodiazepinskom mjestu korisni su za obrtanje učinka benzodiazepinskog predoziranja te u tretiranju ovisnosti o drogama i alkoholu.
Bolesti i/ili poremećaji koji se mogu tretirati korištenjem spojeva ovog izuma su sljedeći:
Depresija, npr. depresija, atipična depresija, bipolarna depresija, depresivna faza bipolarnog poremećaja.
Tjeskoba, npr. opći poremećaj (GAD), agorafobija, panični poremećaj agorafobija, socijalna fobija, posebna fobija, specifična fobija, poremećaj posttraumatskog stresa, opsesivni kompulzivni poremećaj (OCD), distimija, poremećaj prilagođenja s poremećajem raspoloženja i tjeskobom, poremećaj tjeskobne osamljenosti, tjeskoba akutnog stresa, ciklotimija.
Sleep disorders. e.g. sleep disorders uključujući primary insomnia, circadian rhythm sleep disorder, dyssomnia NOS, parasomnias, uključujući nightmare disorder, sleep terror disorder, sleep disorders secondary to depression i/or anxiety ili other mental disorders, substance induced sleep disorder.
Oštećene misaone aktivnosti, npr. nedostatak pamćenja, Alzheimerova bolest, Parkinsonova bolest, blagi poremećaj misaone aktivnosti (MCI), staračka maloumnost (ARCD), udar, traumatska ozljeda mozga, AIDS maloumnost, maloumnost povezana s depresijom, tjeskoba i psihoza.
Poremećaj nedostatka koncentracije, npr. poremećaj nedostatka koncentracije (ADD), nedostatak pozornosti i poremećaj hiperaktivnosti (ADHD).
Izumom se također dobivaju farmaceutske smjese koje sadrže spojeve ovog izuma, uključujući pakirane farmaceutske smjese za tretiranje poremećaja koji su odgovorni za GABAA receptorsko moduliranje, npr. tretman tjeskobe, depresije, poremećaja sna ili poremećaja snalaženja pomoću GABAA receptorskog moduliranja. Pakirane farmaceutske smjese obuhvaćaju spremnik u kojem s enaazi terapeutski učinkovita količina bar jednog GABAA receptorskog modulatora kao što je objašnjeno niže i uputstvo (npr. obilježavanje) u kojem je navedeno kako se GABAA receptorski ligand za tretiranje poremećaja koji su odgovorni za GABAA receptorsko moduliranje u bolesnika.
U odvojenom aspektu, ovim izumom dobiva se metoda za jačanje djelovanja ostalih CNS aktivnih spojeva, što obuhvaća primjenu učinkovite količine spoja ovog izuma u kombinaciji s drugim CNS aktivnim spojem. Takvi CNS aktivni spojevi uključuju, ali nisu ograničeni na sljedeće: za tjeskobu, serotoninski receptor (npr. 5-HT1A) agonisti i antagonisti; za tjeskobu i depresiju, neurokinin receptor antagonisti ili kortikotropin otpuštajući faktor receptor (CRF1) antagonisti; za poremećaj sna, melatonin receptor agonisti; i za neurodegenerativne poremećaje, kao što je Alzheimerova maloumnost, nikotinski agonisti, muskarinska sredstva, acetilkolinesterazni inhibitori i dopamin receptor agonisti. Konkretno, izumom se definira metoda za jačanje antidepresivne aktivnosti selektivnog serotonin inhibitora (SSRI) primjenom učinkovite količine učinkovite količine GABA agonist spoja ovog izuma u kombinaciji s SSRI.
Kombinirana primjena može se izvršiti na način koji je analogan onom koji je opisan u Da-Rocha, et al., J. Psychopharmacology (1997) 11(3) 211-218; Smith, et al., Am. J. Psychiatry (1998) 155(10) 1339-45; ili Le, et al., Alcohol and Alcoholism (1996) 31 Suppl. 127-132. Također vidi, razmatranje o uporabi GABAA receptorskih liganada 3-(5-metilisoxazol-3-il)-6-(1-metil-l,2,3-triazol-4-il) metiloksi-1,2,4-triazolo [3,4-a]ftalazina u kombinaciji s nikotinskim agonistima, agonistima muskarina i inhibitorima acetilkolinesteraze, u međunarodnim publikacijama br. WO 99/47142, WO 99/47171, i WO 99/47131. Također u svezi s tim vidi PCT međunarodnu publikaciju WO 99/37303 za razmatranje uporabe klase GABAA receptorskih liganada, 1,2,4-triazolo[4,3-b]piridazina, u kombinaciji sa SSRI.
Ovaj izum također se odnosi na metode za inhibiranje vezanja benzodiazepinskih spojeva, kao što su Ro15-1788, za GABAA receptore i ta metoda uključuje kontakt spoja ovog izuma sa stanicama koje vrše ekspresiju GABAA receptora, pri čemu je spoj prisutan u koncentraciji koja je dovoljna da se inhibira vezanje benzodiazepina za GABAA receptore in vitro. Ta metoda uključuje inhibiranje vezanja benzodiazepinskih spojeva za GABAA receptore in vivo, npr., u bolesnika kojemu je dana određena količina spoja formule I koja je dovoljna da se inhibira vezanje benzodiazepinskih spojeva za GABAA receptore in vitro.
U jednoj realizaciji, takva metoda je korisna u tretiranju predoziranja benzodiazepinskim lijekom. Količina spoja koja je dovoljna da se inhibira vezanje benzodiazepinskog spoja za GABAA receptor može se lako odrediti analizom biti readily GABAA receptorskog vezanja, kao što je analiza opisana u primjeru 8. GABAA receptori koji se koriste za određivanje in vitro vezanja mogu se dobiti iz različitih izvora, primjerice pripravaka moždane kore štakora ili stanica koje vrše ekspresiju kloniranih humanih GABAA receptora.
Ovaj izum također se odnosi na metode kojima se mijenja aktivnost provodljivosti signala, poglavito vodljivost kloridnog iona GABAA receptora, pri čemu navedena metoda uključuje izlaganje stanica koje vrše ekspresiju takvih receptora učinkovitoj količini spojeva ovog izuma. Ova metoda uključuje promjenu aktivnosti provodljivosti signala GABAA receptora in vivo, npr., u bolesnika kojemu je dana određena količina spoja formule I koja je dovoljna da se promijeni aktivnost provodljivosti signala za GABAA receptore in vitro. Količina spoja koja je dovoljna da se promijeni aktivnost provodljivosti signala za GABAA receptore može se odrediti analizom GABAA provodljivosti receptorskog signala, kao što je analiza koja je opisana u primjeru 9.
GABAA receptorski ligandi koji se dobivaju ovim izumom i njegovi označeni derivati također su korisni kao standardi i reagensi za određivanje sposobnosti potencijalnog farmaka da se veže za GABAA receptor.
Obilježeni derivati GABAA receptorskih liganada koji se dobivaju ovim izumom također su korisni kao radiobilježivači za pozitronsku emisijsku tomografiju (PET) ili za jednofotonsku emisijsku kompjuteriziranu tomografiju (SPECT).
Definicije
Ako spojevi ovog izuma imaju asimetrične centre, onda su ovbim izumom obuhvaćeni svi optički izomeri i njihove smjese.
Nadalje, spojevi s ugljik-ugljik dvostrukom vezom mogu biti u cis, trans, Z- i E-oblicima, pri čemu su svi izomerni oblici ovih spojeva uključeni u ovaj izum.
Crtkana linija (---) u formuli označuje proizvoljnu vezu. Prema tome, formula
[image]
označuje
[image]
Kada se bilo koja promjenjivica (npr. C1-C6 alkil, alkil1, R3, R4, R5, R6, X, T, G, W, Z, k ili m) pojavljuje više od jednom u formuli I, njena definicija pri svakom pojavljivanju neovisna je o njenoj definiciji na bilo kojem drugom mjestu.
S “alkil” ili “niži alkil” u ovom izumu su označene lančaste ili razgranate alkilne skupine koje imaju 1’6 atoma ugljika, primjerice metil, etil, propil, izopropil, n-butil, sec-butil, tert-butil, pentil, 2-pentil, izopentil, neopentil, heksil, 2-heksil, 3-heksil i 3-metilpentil.
S "alkoksi" ili "niži alkoksi" u ovom izumu su označene lančaste ili razgranate alkilne skupine koje imaju 1-6 atoma ugljika, koje su vezane za matični molekularni entitet preko atoma kisika. Primjeri alkoksi skupina uključuju, primjerice, metoksi, etoksi, propoksi, izopropoksi, n-butoksi, sec-butoksi, tert-butoksi, pentoksi, 2-pentil, izopentoksi, neopentoksi, heksoksi, 2-heksoksi, 3-heksoksi i 3-metilpentoksi.
Pojam "alkenil" obuhvaća bilo lančaste ili razgranate ugljikovodikove lance koji sadrže bar jednu ugljik-ugljik dvostruku vezu koja se može nalaziti na bilo kojem stabilnom mjestu u lancu. primjeri alkenilnih skupina su etenil i propenil.
Pojam “alkinil” je namijenjen da se njime obuhvate lančasti ili razgranati ugljikovodikov lanac koji sadrži bar jednu ugljik-ugljik trostruku vezu u bilo kojoj stabilnoj točki lanca, kao što su primerice etinil i propinil.
Pojmom “diC1-C6alkilamino" označena je amino skupina koja nosi dvije C1-C6alkilne skupine koje su jednake ili različite.
Pojmom “benzoksazinil” obuhvaćen je entitet sljedeće formule:
[image]
Nacrtana je A benzoksazin-6-il skupina.
Pojmom "halogen" u ovom izumu pznačen je fluor, klor, brom i jod.
Pojmom "2-hidroksietoksi" označena je skupina sljedeće formule: -OCH2CH2OH.
Pojam "aril" odnosi s ena aromatski prstenasti ugljikovodik koji sadrži bar jedan aromatski prsten. Aromatski prsten može proizvoljno biti združen ili na drugi način spojen s drugim aromatskim ili neaormatskim prstenom ugljikovodika. Primjeri arilnih skupina uključuju, primjerice, fenil, nafthil, 1,2,3,4-tetrahidronafthalen i bifenil. Poželjni primjeri arilnih skupina uključuju fenil i naftil. Arilne skupine ovog izuma su nesupstituirane ili mogu biti supstituirane. Primjeri odgovarajućih supstituenata uključuju hidroksi, halogen, C1-C6 alkil, C1-C6 alkoksi, cijano, nitro, amino, mono- ili di-alkil(C1-C6) atnino, karboksamid i N-mono- ili N,N-disupstituirani karboksamid.
Pojam “heteroaril” odnosi se na aromatski prstenasti sustav koji sadrži bar jedan heteroatom koji je odabran između dušika, kisika i sumpora. Heteroarilni prsten može biti združen ili na drugi način povezan s jednim ili više heteroarilnih prstena, aromatskih ili nearomatskih prstena ugljikovodika ili heterocikloalkilnih prstena.
Primjeri heteroarilnih skupina uključuju, primjerice, piridine, furan, tiofene, 5,6,7,8-tetrahidroizokinolin i pirimidin. Poželjni primjeri heteroarilnih skupina uključuju tienil, benzotienil, piridil, kinolil, pirazinil, pirimidinil, imidazolil, benzimidazolil, furanil, benzofuranil, tiazolil, tiadiazolil, benzotiazolil, imidazo[l,2-a]piridinil, izoksazolil, oksadiazolil, izotiazolil, benzizotiazolil, triazolil, tetrazolil, pirolil, indolil, pirazolil i benzopirazolil. Ove heteroarilne skupine mogu biti nesupstituirane ili mogu biti supstituirane. Primjeri odgovarajućih supstituenata uključuju hidroksi, halogen, C1-C6 alkil, C1-C6 alkoksi, cijano, nitro, amino, mono- ili di-alkil(C1-C6)amino, karboksamid i N-mono- ili N,N-disupstituirani karboksamid.
Pojmom 2-, 3- ili 4-piridil, 1- ili 2-imidazolil, 1-, 2- ili 3-pirolil ili adamantan-2-il skupina koja je supstituirana na tercijarnom ugljiku ili sekundarnom dušiku s s C1-C6 alkil označena je bilo koja takva skupina u kojoj je vodik zamijenjen s odgovarajućom alkilnom skupinom. Kao primjer, takve skupine uključuju sljedeće:
[image]
Pojmom "heterocikloalkil" je označen nearomatski prstenasti sustav koji sadrži jedan ili dva prstena koji imaju 4, 5, 6 ili 7 atoma u prstenu pri čemu bar jedan prsten sadrži od jedan do 4 heteroatoma koji su odabrani između dušika, kisika i sumpora. Takve heterocikloalkilne skupine uključuju, primjerice, tetrahidropiridil, morfolinil, tiomorfolinil, pirolidinil, piperazinil i tetrahidrofuril. Heterocikloalkilna skupina može se vezati za matični molekularni entitet preko heteroatoma ili preko atoma ugljika. Ove skupine mogu biti supstituirane s jednom do četiri skupine koje su neovisno odabrane između alkil, alkoksi, halogen, hidroksi, amino i mono- ili di-alkilamino skupina. Poželjni supstituenti su hidroksi, metoksi, etoksi, klor, fluor, brom, metil i etil. Poželjnije heterocikloalkilne skupine su one koje su neovisno supstituirane s dva od hidroksi, metoksi, etoksi, klor, fluoro brom, metil ili etil. Osobito poželjne heterocikloalkilne skupine su one koje su supstituirane s jednim od hidroksi, metoksi, etoksi, klor, fluor, brom, metil ili etil.
Pojmom "N-alkilpiperazil" u ovom izumu označeni su radikali sljedeće formule:
[image]
gdje R je lančasti ili razgranati niži alkil kao što je prije definirano.
Pojmom "prstenasti entitet koji ima 3-7 atoma ugljika" označen je ciklobutil, ciklopentil, cikloheksil ili cikloheptil. Svaka od ovih skupina može biti supstituirana s alkil, alkoksi, hidroksi, halogen, amino ili mono- ili di-alkilamino. Poželjni supstituenti su alkil i alkoksi. Osobito poželjni su alkil, s metil i etil kao najpoželjnijim.
Netoksične farmaceutski prihvatljive soli uključuju, ali nisu ograničene na soli anorganskih kiselina kao što su klorovodična, sumporna, fosforna, difosforna, bromovodična i dušična ili soli organskih kiselina kao što su mravlja, limunska, jabučna, maleinska, fumarna, vinska, jantarna, octena, mliječna, metansulfonska, p-toluensulfonska, 2-hidroksietilsulfonska, salicilna i stearinska. Slično, farmaceutski prihvatljivi kationi uključuju, ali nisu ograničeni na natrij, kalij, kalcij, aluminij, litij i amonij. Oni koji poznaju ovo područje znaju za cijeli niz netoksičnih farmaceutski prihvatljivih adicijskih soli. Ovim izumom su također obuhvaćeni prolijekovi spojeva formule I.
Ovim izumom također su obuhvaćeni acilirani prolijekovi spojeva formule I. Oni koji poznaju ovo područje znaju za različite sintetske metodologije, koje se mogu koristiti za priređivanje netoksični farmaceutski prihvatljivih soli i aciliranih prolijekova spojeva koji su obuhvaćeni formulom I.
Farmaceutske smjese
Oni koji poznaju ovo područje znaju za različite sintetske metodologije koje se mogu koristiti za priređivanje netoksičnih farmaceutski prihvatljivih prolijekova spojeva koji su obuhvaćeni formulom I. Oni koji poznaju ovo područje znaju za cijeli niz netoksičnih, farmaceutski prihvatljivih otapala koja se mogu koristiti za prireživanje solvata spojeva ovog izuma, kao što su voda, etanol, mineralno ulje, biljno ulje i dimetilsulfoksid.
Spojevi opće formule I mogu s eprimijeniti oralno, lokalno, parenteralno, inhaliranjem ili sprejem ili rektalno, u jediničnim dozirajućim formulacijama koje sadrže standardne netoksične farmaceutski prihvatljive nosače, adjuvante i pokretače. Oralna primjena u obliku pilule, kapsule, eliksira, sirupa, lozenge, trošeje i slično je osobito poželjna. Pojam parenteralni kako se ovdje rabi označuje supkutane injekcije, intradermalne, intravaskularne (npr. intravenske), intramuskularne, spinalne, intratekalne injekcije ili slične injekcije i infuzijske tehnike. Nadalje, definriane su farmaceutske formulacije koje sadrže spoj opće formule I i farmaceutski prihvatljivi nosač. Jedan ili više spojeva opće formule I mogu biti prisutni u sprezi s jednim ili više netoksičnih farmaceutski prihvatljivih nosača i/ili razrjeđivača i/ili adjuvanata te ako se želi drugih aktivnih sastojaka.
Farmaceutaske smjese koje sadrže spojeve opće formule I mogu biti u obliku koji je pogodan za oralnu uporabu, primjeric ekao tablete, trošeje, lozenge, vodene ili uljne suspenzije, dispergirajućih prašaka ili granula, čvrstih ili mekih kapsula, te sirupa ili eliksira.
Smjese koje su namijenjene za oralnu upotrebu načinjene su sukladno poznatim metodama u tehnici proizvodnje farmaceutskih smjesa, te takve smjes emogu sadržavati jedno ili više sredstava koja su odabrana iz skupa kojega sačinjavaju sredstva za zaslađivanje, sredstva za poboljšanje okusa, sredstva za bojenje i sredstva za konzerviranje da bi se dobio farmaceutski elegantanpripravak koji se može unijeti jezikom. Tablete sadrže aktivan sastojak u smjesi s netoksičnim farmaceutski prihvatljivim ekscipijentom za proizvodnju tableta. Ovi ekscipijenti mogu biti primjerice inertni razrjeđivači kao kalcijev karbonat, natrijev karbonat, laktoza, kalcijev fosfat ili natrijev fosfat; sredstva za granuliranje ili razgradnju, primjerice kukuruzni škrob ili alginska kiselina; vezujuća sredstva kao što su primjerice škrob, želatina ili akacija, te sredstva za podmazivanje, primjerice magnezijev stearat, stearinska kiselina ili talk. Tablete mogu biti neprevučene ili mogu biti prevučene poznatim tehnikama da se produži razgradnja i apsorpcija u gastrointestinalnom traktu, te se dobije produženo djelovanje kroz duže vrijeme. Primjerice, mogu se koristiti tvari koje produžuju vrijeme kao što su gliceril monostearat ili gliceril distearat.
Formulacije za oralnu uporabu mogu biti u obliku tvrdih želatinskih kapsula u kojima je aktivan sastojak pomiješan s inertnim čvrstim razrjeđivačem, pimjeric ekalcijevim karbonatom, kalcijevim fosfatom ili kaolinom, ili u obliku mekih želatinskih kapsula u kojima je aktivan sastojak pomiješan s vodenim ili uljastim medijem, primjerice uljem orašca, tekućim parafinom ili maslinovim uljem.
Vodene suspenzije sadrže aktivni materijal u smjesi s ekscipijentima koji su pogodni za proizvodnju vodenih suspenzija. Takvi ekscipijenti su sredstva za suspendiranje, primjerice natrijeva karboksimetilceluloza, metilceluloza, hidroksipropilmetilceluloza, natrijev alginat, polivinilpirolidon, gum tragakant i gum akacija; sredstva za dispergiranje ili vlaženje mogu biti prirodni fosfatid, primjerice lecitin, ili kondenzacijski produkti alkilen oksida s masnim kiselinama, primjerice polioksietilen stearat, ili kondenzacijski produkti etilen oksida s dugolančanim alifatskim alkoholima, primjerice heptadekaetileneoksicetanol, ili kondenzacijski produkti etilen oksida s djelomičnim esterima koji su izvedeni iz masnih kiselina te heksitol kao što je polioksietilen sorbitol monooleat, ili kondenzacijski produkti etilen oksida s djelomičnim esterima koji su izvedeni iz masnih kiselina i heksitol anhidrida, primjerice polietilen sorbitan monooleat. Tvodene suspenzije mogu također sadržavati jedan ili više konzervansa, primjerice etil ili n-propil p-hidroksibenzoat, jedno ili više sredstava za bojenje, jedno ili više sredstava za poboljšanje okusa, te jedno ili više sladila kao što su saharoza i saharin.
Uljne suspenzije mogu biti formulirane suspendiranjem aktivnih sastojaka u biljnom ulju, primjerice palminom ulju, maslinovom ulju, sezamovom ulju ili kokosovom ulju, ili u mineralnom ulju kao što je tekući parafin. Uljne suspenzije mogu sadržavati punila,primejrice pčelinji vosak, tvrdi parafin ili cetilni alkohol. Sladila kao i sredstva za poboljšanje okusa mogu se dobiti da se dobiju oralni pripravci koji se mogu unijeti jezikom. Ove smjese mogu se sačuvati dodatkom antioksidansa kao što je askorbinska kiselina.
Prašci za razdjeljivanje i granule pogodni su za priređivanje vodenih suspenzija dodatkom vode aktivnom sastojku u smjesi sa sredstvom za dispergiranje i vlaženje, sredstvom za dobivanje suspenzije t ejednim ili više konzervansa. Odgovarajuća sredstva za raspršenje ili sredstva za vlaženje te sredstva za suspenziju većsu ranije navedena. Dodatni ekscipijenti, primjerice sladila, sredstva za poboljšanje okusa i za bojenje mogu također biti prisutna.
Farmaceutske smjese ovog izuma mogu također biti u obliku emulzija ulje-u-vodi. Uljasta faza može biti biljno ulje, primjerice maslinovo ili palmino ulje, ili mineralno ulje, primjerice tekući parafin, ili njihova smjesa. Pogodna sredstva za emugiranje mogu biti prirodne gume, primejrice guma akacija i guma tragakant, prirodni fosfatidi, primjerice soja, lecitin, te esteri ili djelomični esteri masnih kiselina i heksitol anhidrida, primjerice sorbitan monooleat, te kondenzacijski produkti navedenih djelomičnih estera s etilen oksidom, primjerice polioksietilen sorbitan monoleat. Emulzije mogu sadržavati sladila i sredstva za poboljšanje okusa.
Sirupi i eliksiri mogu se formulirati sa sredstvima za zaslađivanje, primjerice glicerolom, propilen glikolom, sorbitolom ili saharozom. Takve formulacije mogu sadržavati omekšivač, konzervans i sredstvo za bojenje. Farmaceutske smjes emogu biti u obliku sterilne vodene injekcije ili uljaste suspenzije. Ta suspenzija može biti formulirana sukladno poznatoj tehnici korištenjem odgovarajućih sredstava za raspršenje i vlaženje te sredstava za nastajanje suspenzije koja su prije navedena. Sterilni pripravak za injiciranje može također biti sterilna otopina za injiciranje ili suspenzija u netoksičnom parenteralno prihvatljivom razrjeđivaču ili otapalu, primjerice otopini 1,3-butandiola. Među prihvatljivim nosačima i otapalima mogu se koristiti voda, Ringerova otopina i izotonična otopina natrijeva klorida. Nadalje, sterilna čvrsta ulja mogu se standardno koristiti kao otapla ili medij za suspenziju. Za tu namjenu može se rabiti bilo kakvo čvrsto ulje uključujući sintetske mono- i digliceride. Nadalje, za priređivanje injekcija mogu se koristiti masne kiseline kao što je oleinska kiselina.
Spojevi opće formule I mogu se također primijeniti u obliku supozitorija, npr. za rektalnu primjenu lijeka. Ove smjese mogu se prirediti miješanjem lijeka s odgovarajućim nenadražujućim ekscipijentom koji je krutina pri uobičajenim temperaturama, ali je tekućina pri rektalnoj temperaturi i prema tome se tali u rektumu oslobađajući lijek. Takvi materijali su kakao maslac i polietilen glikoli.
Spojevi opće formule I mogu se primijeniti parenteralno u sterilnom mediju. Lijek, ovisno o nosaču i upotrijebljenoj koncentraciji, može u nosaču biti suspendiran ili otopljen. U nosaču se mogu otopiti adjuvanti kao lokalni anestetici, konzervansi i puferirajuća sredstva.
Za primjenu životinjama, smjesa se može dodati u hranu ili piće koji su namijenjeni životinji. Zgodno je formulirati sastav te životinjske hrane i pića tako da životinja uzima smjesu u odgovarajućoj količini zajedno s hranom. Također je zgodno ako se ova smjesa prirediti kao gotovi dodatak koji se stavlja u hranu ili vodu za piće.
Za tretiranje gore navedenih stanja korisna je razina doziranja od oko 0,1 mg do oko 140 mg po kilogramu tjelesne težine (oko 0,5 mg do oko 7 g po bolesniku dnevno). Količina aktivnog sastojka koja se može kombinirati s materijalom koji je nosač da se dobije jedan dozirajući oblik ve varirati, ovisno o domaćinu koji se tretira i konkretnom načinu primjene. Jedinični dozirajući oblici će općenito sadržavati između oko 1 mg do oko 500 mg aktivnog sastojka.
Često doza može varirati ovisno o spoju koji se koristi i konkretnoj bolesti koja se tretira. Međutim, za tretiranje većine bolesti, poželjan režim doziranja je 4 puta dnevno ili manje. Za tretiranje tjeskobe, depresije i kognitivnog oštećenja poželjan režim doziranja je 1 ili 2 puta dnevno. Za tretiranje poremećaja sna poželjna je jedna doza koja brzo dosiže djelotvornu koncentraciju.
Podrazumijeva se, međutim, da specifična razina doze za konkretnog boelsnika ovisi o mnogim čimbenicima uključujući aktivnost specifičnog korištenog spoja, starosti, tjelesnoj težini, općem zdravlju, spolu, ishrani, vremenu primjene, načinu primjene, brzini izlučivanja, kombinaciji lijeka i uznapredovalosti konkretne bolesti zbog koje se primjenjuje terapija.
Poželjni spojevi ovog izuma imaju poželjna farmaceutska svojstva. Takva svojstva uključuju, ali nisu ograničeni na oralnu biološku raspoloživost, nisku toksičnost, nisko vezanje za serumske proteine te poželjno in vivo i in vitro vrijeme poluživota. Prodiranje kroz moždanu barijeru je za spojeve koji se upotrebljavaju za tretiranje CNS poremećaja neophodno, pri čemu je niska razina u mozgu spojeva koji se rabe za tretiranje perifernih bolesti često poželjna.
Da bi se mogla predvidjeti ova poželjna farmakološka svojstva, mogu se koristiti analize. Analize koje s ekoriste za predviđanje biološke raspoloživosti uključuju prijenos kroz stanične slojeve crijeva, uključujući Caco-2 stanične monoslojeve. Toksičnost u odnosu na uzgojene hepatocite može se koristiti za predviđanje toksičnosti spoja.
Prodiranje kroz krvno-moždanu barijeru spoja u ljudi može se predvidjeti temeljem moždane razine spoja u laboratorijskih životinja kojima je spoj apliciran intravenski.
Vezanje serumskih proteina može se predvidjeti analizom vezanja albumina. Takve analize su opisane u preglednom radu Oravcova, et al. (Journal of Chromatography B (1996) vol. 677, str. 1-27).
Poluživot spoja je obrnuto srazmjeran frekvenciji doziranja spoja. In vitro poluživot spojeva može se predvidjeti temeljem analize mikrosomskog poluživota kao što su opisali Kuhnz i Gieschen (Drug Metabolism and Disposition, (1998) vol. 26, str. 1120-1127).
Priređivanje spojeva
Opći prikaz priređivanja spojeva formule I ovog izuma prikazan je na shemi I.
Shema I
[image]
gdje :
Ar je
[image]
gdje Q, W, k, m, n, Z, R3 , R4 , R5 i R6 su kao što je prije definirano.
Oni koji poznaju ovo područje znaju da polazne tvari mogu varirati i da treba koristiti dodatne stupnjeve da se dobiju spojevi koji su obuhvaćeni ovim izumom, kao što je pokazano primjerima koji slijede.
U nekim slučajevima može se pokazati nužnom zaštita reaktivnih funkcionalnih skupina da bi se provele neke od prije navedenih promjena. Općenito, potreba za takvim zaštitnim skupinama bit će očigledna za one koji poznaju područje organske sinteze, kao i uvjeti koji su nužni da se vežu i uklone takve skupine. Reprezentativni primjeri priređivanja različitih zaštićenih anilinskih derivata prikazani su na shemama II (1), (2) i (3) .
Shema II
[image]
[image]
Spojevi formule I gdje G odgovara primjerice formulama C, C-1, D, D-1, K ili M mogu se načiniti korištenjem gore navedenih metoda te, primejrice, reakcijama esterskog i amidnog vezanja. Može se također pokazati potrebnom zaštita dušika indolskog prstena tijekom priređivanja spojeva ovog izuma.
Primjerice, spojevi gdje Ro je dialkilamino skupina mogu se prirediti iz 2-(4-nitrofenoksi)etan-1-ola koji je načinjen kao što je prije opisano te oksidacijom hidroksilne skupine, pa naknadnim nastajanjem kiselinskog klorida ili aktivnog estera. Aktivni ester ili kiselinski klorid mogu se zatim vezati za odgovarajući amin i nastali notrofenilni spoj kao što je prikazano na gore navedenim shemama.
Shema III
Priređivanje supstituiranih anilinskih intermedijera
[image]
Shema IV
Priređivanje supstituiranih anilinskih intermedijera
[image]
Oni koji su poznavatelji ovog područja znaju da će u nekim slučajevima biti nužno koristiti različita otapala ili reagensi da se postignu neke od prije navedenih transformacija. Ako nije drukčije navedeno, svi reagensi i otapala su standardne komercijalne čistoće i koriste se bez daljnjeg pročišćavanja.
Izum je u dodatno ilustriran primjerima koji slijede, za koje ne treba uzeti da ograničuju doseg ili duh izuma na specifične postupke koji su u njima opisani. Oni koji poznaju ovo područje znaju da polazni materijal može varirati i da će trebati primijeniti dodatne korake da se dobiju spojevi koji su obuhvaćeni ovim izumom, kao što je demonstrirano sljedećim primjerima. U nekim slučajevima, može se pokazati nužnom zaštita nekih reaktivnih funkcionalnih skupina da se postignu neke od gore navedenih promjena. Općenito, takva potreba za zaštitnim skupinama, kao i za uvjetima koji su nužni da se vežu i uklone takve skupine, bit će očigledna z one koji poznaju područje organske sinteze.
PRIMJERI
Primjer 1
Priređivanje polaznih materijala i intermedijera
Polazni materijali i različiti intermedijeri mogu se dobiti iz komercijalnih izvora, mogu se prirediti iz komercijalno dostupnih organskih spojeva ili se mogu prirediti korištenjem poznatih sintetskih metoda.
Reprezentativni primjeri metoda za priređivanje intermedijera ovog izuma navedeni su niže.
1. 4-okso-4,5,6,7-tetrahidrobenzofuran-3-karboksilna kiselina
[image]
4-Okso-4,5,6,7-tetrahidrobenzofuran-3-karboksilna kiselina priređena je sukladno sljedećem postupku. Kalijev hidroksid (345 g, 6,15 mol) otopljen je u metilnom alkoholu (1,2 L), pa ohlađen u ledenoj kupelji. Otopina cikloheksandiona (714 g, 6,15 mol) u metilnom alkoholu (1,2 L) otopljena je blagim zagrijavanjem, pa je dokapavanjem dodana hladnom otopini KOH uz miješanje 2 sata. Otopina etil bromopiruvata (1200 g, 6,15 mol) u metilnom alkoholu (1,5 L) je zatim dokapavanjem dodana tijekom 3 h. Reakcijska smjesa je ostavljena da se ugrije na sobnu temperaturu i miješana je daljnjih 14,5 h. Uz hlađenje reakcijske smjese u vodenoj kupelji, dokapavanjem je dodana otopina otopina natrijeva hidroksida (492 g, 12,4 mol) u vodi (984 mLtijekom 2,5 h. Nakon miješanja na temperaturi okoline tijekom 15,5 h, reakcijska smjesa je ohlađena u ledenoj kupelji, dodano je 500 g leda, pa je nastala smesa zatim zakiseljena s koncentriranom klorovodičnom kiselinom (cca 1L) do pH 1. Reakcijska smjesa je koncentrirana u vakuumu, dodano je 1L leda, te je talog filtriran, ispran ledenom vodom (3×200 mL) i zatim osušen u vakuumskoj peći na 75°C da se dobije 4-okso-4,5,6,7-tetrahidrobenzofuran-3-karboksilna kiselina (560 g). t.t. 137-138°C.
2. 4-okso-4,5,6,7-tetrahidroindol-3-karboksilat
[image]
Uz miješanje, otopini 4-okso-4,5,6,7-tetrahidrobenzofuran-3-karboksilne kiseline (640 g, 3,55 mol), kalijeva karbonata (1,7 kg, 10,65 mol) i cezijeva karbonata (100 g, 0,32 mol) u N,N-dimetilformamidu (9,0 L) je dodan jodetan (1250 g/ 8,01 mol). Smjesa je grijana na 60°C tijekom 2 h. Nakon hlađenja na sobnu temperaturu, smjesa je filtrirana, krutina je isprana etilacetatom, te je filtrat koncentriran u vakuumu. Dodana je voda (2 L) te je ekstrahirano s etilacetatom (2×2L); sjedinjeni organski ekstrakti su isprani slanom otopinom, osušeni iznad magnezijeva sulfata, filtrirani i koncentrirani u vakuumu da se dobije etil 4-okso-4,5,6,7-tetrahidrobenzofuran-3-karboksilna kiselina (642 g). Smjesa ovog estera (640 g, 3,07 mol) i amonijeva acetata (426 g, 5,53 mol) u N,N-dimetilformamidu (320 mL) je grijana na 100°C tijekom 2 h. Reakcijska smjesa je koncentrirana u vakuumu, dodana je ledena voda (2,5L), te ekstrahirana s diklormetanom (2×3L); sjedinjeni organski ekstrakti su isprani slanom otopinom, osušeni iznad magnezijeva sulfata, filtrirani i koncentrirani u vakuumu da se dobije etil 4-okso-4,5,6,7-tetrahidroindol-3-karboksilat (357 g). Smjesa ovog estera (170 g, 0,82 mol) u etilnom alkoholu (250 mL) i otopina natrijeva hidroksida (165 g, 4,1 mol) u vodi (1 L) grijani su pod refluksom 1 h, pa ohlađeni u ledenoj kupelji. Dokapavanjem je dodana klorovdična kiselina (350 mL), talog je sakupljen filtriranjem, ispran ledenom vodom (3×), te osušen u vakuumskoj peći na 75°C da se dobije 125 g 4-okso-4,5,6,7-tetrahidroindol-3-karboksilata. t.t. 269-270 C.
3. 4-[N-trifluoracetil-(metilaminometil) anilin
[image]
Otopina p-nitrobenzilbromida (5,40 g, 25 mmol) u acetonitrilu (60 ml) je dodana dokapavanjem uz miješanje, vodenoj otopini metilamina (65 mL, 40 tež. %, 0,75 mol) u acetonitrilu (50 mL) na 0°. Nakon miješanja daljnjih 15 minuta, otopina je ulivena u slanu otopinu i ekstrahirana 2× s diklormetanom. Sjedinjeni organski slojevi su isprani slanom otopinom, osušeni iznad natrijeva sulfata, filtrirani i koncentrirani u vakuumu da se dobije 4-(metilaminometil)nitrobenzen (4,04 g).
Otopina trifluoroctenog anhidrida (4,46 mL, 31,6 mmol) u diklormetanu (10 mL) je dodana dokapavanjem uz miješanje, otopini 4-(metilaminometil) nitrobenzena (4,04 g, 24,3 mmol) i piridina (2,16 mL, 26,7 mmol) u diklormetanu (25 mL) na 0°. Nakon miješanja daljnjih 30 minuta, otopina je stavljena u vodenu 3,6 N otopinu klorovodične kiseline i ekstrahirana diklormetanom. Organski sloj je ispran slanom otopinom, osušen iznad natrijeva sulfata, filtriran i koncentriran u vakuumu da se dobije 4-[N-trifluoracetil-(metilaminometil)]nitrobenzen (6,55 g).
Sirovi 4-[N-trifluoracetil-(metilaminometil)]nitrobenzen (6,55 g) je otopljen u etilnom alkoholu (75 mL) , dodan na 10% Pd/C (655 mg) u Parr-ovoj boci i mućkan pod vodikom (50 PSI) tijekom 4 sata. Smjesa je filtrirana kroz Celite i koncentrirana u vakuumu da se dobije 4-[N- trifluoracetil-(metilaminometil) anilin (5,75 g).
3-aminoalkilanilini priređeni su na sličan način sukladno postupku koji je općenito prikazan u dijelu (1) gore navedene sheme II.
4. 4-amino-(N-trifluoracetil-2-metilaminoetoksi)benzen
[image]
Smjesa p-nitrofenola (1,39 g, 10 mmol), 2-kloretoksitrimetilsilana (3,2 ml, 20 mmol), kalijeva karbonata (4,15 g, 30 mmol), cezijeva karbonata (163 mg, 0,5 mmol) i natrijeva jodida (149 mg, 1 mmol) u N,N-dimetilformamidu (10 ml) je zagrijana na 75° tijekom 19,5 sata. Nakon hlađenja na temperaturi okoline, smjesa je razrijeđena etilacetatom i filtrirana. Filtrat je ispran zasićenom vodenom otopinom natrijeva karbonata, zatim ispran 2× s vodom, osušen iznad magnezijeva sulfata, filtriran, koncentriran u vakuumu, te pročišćen na silika-gelu (1:1 etilacetat / heksan) da se dobije 4-nitro-(2-hidroksietoksi)benzen (1,25 g) .
4-Nitro-(2-hidroksietoksi)benzen (1,13 g, 6,2 mmol) in tionil kloridu (10 mL) grijan je pod refluksom 3 sata pa koncentriran u vakuumu. Nakon hlađenja rezidua u ledenoj kupelji, dodana je zasićena vodena otopina natrijeva bikarbonata i sakupljen je talog, ispran vodom i osušen da se dobije 4-nitro-(2-kloretoksi)benzen (909 mg) .
Smjesa 4-nitro-(2-kloretoksi)benzena (781 mg, 3,9 mmol) i vodena otopina metilamina (15 mL, 40 tež. %) u izopropilnom alkoholu (15 mL) grijana je u zataljenoj cijevi na 100° tijekom 4 sata. Nakon hlađenja u ledenoj kupelji, smjesa je stavljena u slanu otopinu i ekstrahirana 2× s diklormetan, osušena iznad natrijeva sulfata, filtrirana i koncentrirana u vakuumu da se dobije 4-nitro-(2-metilaminoetoksi)benzen (697 mg).
Otopini 4-nitro-(2-metilaminoetoksi)benzena (766 mg, 3,9 mmol) i piridina (0,35 mL, 4,29 mmol) u diklormetanu (5 mL) na 0°C je dokapavanjem dodan trifluorocteni anhidrid (0,72 mL, 5,08 mmol). Nakon miješanja na 0°C tijekom 3,5 sati, smjesa je stavljena u vodenu 1,2 N otopinu klorovodične kiseline i ekstrahirana diklormetanom. Organski sloje je ispran zasićenom vodenom otopinom natrijeva bikarbonata i slanom otopinom, osušen iznad natrijeva sulfata, filtriran i koncentriran u vakuumu da se dobije 4-nitro-(N-trifluoracetil-2-metilaminoetoksi)benzen (1,06 g). Tretiranje ovog nitro spoja s 10% paladijem na ugljiku u etilnom alkoholu (18 mL) u Parr-ovoj posudi pod vodikom (55 PSI) tijekom 2,25 sati dalo je 4-amino-(N-trifluoracetil-2-metilaminoetoksi)benzen (709 mg).
Primjer 2
[image]
Uz miješanje, otopini 4-okso-4,5,6,7-tetrahidro-1H-indol-3-karboksilne kiseline (100 mg, 0,6 mmol) i trietilamina (0,15 mL, 1,1 mmol) u N,N-dimetilformamidu (5 mL) na 0°C je dodan etil klorformijat (0,1 mL, 1,1 mmol). Nakon miješanja daljnjih 1 sat, dodan je 3-(N-trifluoracetil-(metilaminometil) anilin (0,3 g, 1.3 mmol). Reakcijska smjesa je miješana 4 sata, zatim je stavljena u zasićenu vodenu otopinu amonijeva klorida i ekstrahirana 2× s etilacetatom. Sjedinjeni organski slojevi isprani su uzastopno sa slanom otopinom, vodenom 2N klorovodičnom kiselinom, pa slanom otopinom, osušeni iznad natrijeva sulfata, filtrriani i koncentrirani u vakuumu. Reziduama je dodana 15% vodena kalijeva bikarbonata (5 mL) i metilnog alkohola (3 mL), pa je grijana pod refluksom 3 sata.
Nakon hlađenja, reakcijska smjesa je ekstrahirana etilacetatom, organski sloj je osušen iznad natrijeva sulfata, filtriran i koncentriran u vakuumu da se dobije N-[3-(metilaminometil)fenil]-4-okso-4,5,6,7-tetrahidro-1H-indol-3-karboksamid; (Spoj 1) t.t. 130-132°C.
Primjer 3
Sljedeći spojevi priređeni su postupcima koji su opisani shemama I-IV i prikazani primjerima 1-2:
(a) N-[3-(Metilaminometil)fenil]-4-okso-4,5,6,7-tetrahidro-1H-indol-3-karboksamid (Spoj 1); t.t. 130-132°C.
(b) N-[4-(Hidroksietoksi)fenil]-4-okso-4,5,6,7-tetrahidro-1H-indol-3-karboksamid (Spoj 16); t.t. 245-247°C.
(c) N-[4-(Metoksietoksi)fenil]-4-okso-4,5,6,7-tetrahidro-1H-indol-3-karboksamid (Spoj 2).
(d) N-[-4-(3-Metilaminoetoksi)fenil]-4-okso-4,5,6,7-tetrahidro-1H-indol-3-karboksamid (Spoj 17); t.t. 233-236°C.
(e) N- [4-(Metoksimetil)fenil]-4-okso-4,5,6,7-tetrahidro-1H-indol-3-karboksamid (Spoj 18); t.t. 164-165°C.
(f) N- [4-(Aminometil)fenil]-4-okso-4,5,6,7-tetrahidro-1H-indol-3-karboksamid (Spoj 6); t.t. >200°C (d).
(g) N-[4-(Metilaminometil)fenil]-4-okso-4,5,6,7-tetrahidro-1H-indol-3-karboksamid (Spoj 19); t.t. 217-219°C.
(h) N-[2-fluor-4-(metilaminometil)fenil]-4-okso-4,5,6,7-tetrahidro-1H-indol-3-karboksamid (Spoj 3); t.t. 186-188°C.
(i) N-{4-[N-acetyl-(metilaminometil)fenil]}-4-okso-4,5,6,7-tetrahidro-1H-indol-3-karboksamid (Spoj 20); t.t. 204-206°C.
(j) N-[4-(Etilaminometil)fenil]-4-okso-4,5,6,7-tetrahidro-1H-indol-3-karboksamid (Spoj 21); t.t. 194-195°C.
(k) N-[4-(Izopropilaminometil)fenil]-4-okso-4,5,6,7-tetrahidro-1H-indol-3-karboksamid (Spoj 22); t.t. 164-166°C.
(l) N- [4- (Ciklopropilaminometil)fenil]-4-okso-4,5,6,7-tetrahidro-1H-indol-3-karboksamid (Spoj 5); t.t. 171-173°C.
(m) N-[4-(Dimetilaminometil)fenil]-4-okso-4,5,6,7-tetrahidro-1H-indol-3-karboksamid (Spoj 23); t.t. 216-218°C.
(n) N-[4-(2-Aminoetil)fenil]-4-okso- 4,5,6,7-tetrahidro-1H-indol-3-karboksamid (Spoj 24); t.t. 85-90°C.
(o) N-[4-(2-Metilaminoetil)fenil]-4-okso-4,5,6,7-tetrahidro-1H-indol-3-karboksamid (Spoj 4); t.t. 197-200°C.
(p) N-[4-(Metoksimetil)fenil]-4-okso-5,5-dimetil-4,5,6,7-tetrahidro-1H-indol-3-karboksamid (Spoj 25).
(q) N-[4-(Metilaminometil)fenil-4-okso-1,4,5,6,7,8-heksahidro-ciklohepta[b]pirol-3-karboksamid (Spoj 7); t.t. 173-175°C.
(r) N-{4-[N-acetil-(metilaminometil)fenil]}-4-okso-6-metil-4,5,6,7-tetrahidro-1H-indol-3-karboksamid (Spoj 26); t.t. 159-161°C.
(s) N-[4-(Metilaminometil)fenil]-4-okso-6-metil-4,5,6,7-tetrahidro-1H-indol-3-karboksamid (Spoj 27); t.t. 217-219° C.
(t) N-[4-(Hidroksimetil)fenil]-4-okso-6-metil-4,5,6,7-tetrahidro-1H-indol-3-karboksamid (Spoj 28); t.t. 260-262°C.
(u) N-[4-(2-Hidroksietoksi)fenil]-4-okso-6-metil-4,5,6,7-tetrahidro-1H-indol-3-karboksamid (Spoj 9); t.t. 245-247°C
(v) N-[3-(Metilaminometil)fenil]-4-okso-6-metil-4,5,6,7-tetrahidro-1H-indol-3-karboksamid (Spoj 29); t.t. 172-174°C.
(w) N- [4- (2-Hidroksietoksi)fenil] -4-okso-6, 6-dimetil-4,5,6,7-tetrahidro-1H-indol-3-karboksamid (Spoj 30); t.t. 268-270° C.
(x) N-[3-(Hidroksimetil)fenil]-4-okso-6,6-dimetil-4,5,6,7-tetrahidro-1H-indol-3-karboksamid (Spoj 8); t.t. 233-235°C.
(y) N-[4-(Hidroksimetil)fenil]-4-okso-6,6-dimetil-4,5,6,7-tetrahidro-1H-indol-3-karboksamid (Spoj 31); t.t. 245-247°C.
(z) N-[4-(Metilaminometil)fenil]-4-okso-6,6-dimetil-4,5,6,7-tetrahidro-1H-indol-3-karboksamid (Spoj 32); t.t. 230-232°C.
(aa) N-(1,3-Benzodioksol-5-il)-4-okso-4,5,6,7-tetrahidro-1H-indol-3-karboksamid (Spoj 10); t.t. 248-249°C.
(bb) N-(2,3-Dihidro-l,4-benzodioksin-6-il)-4-okso-4,5,6,7-tetrahidro-1H-indol-3-karboksamid (Spoj 11); t.t. 254-256°C.
(cc) N-(3,4-Dihidro-2H-l,4-benzoksazin-6-il)-4-okso-4,5,6,7-tetrahidro-1H-indol-3-karboksamid (Spoj 33); t.t. 216°C.
(dd) N-(2,2-Dimetil-l,3-benzodioksol-5-il)-4-okso-4,5,6,7-tetrahidro-1H-indol-3-karboksamid (Spoj 34).
(ee) N-(2,3-Dihidro-1H-indol-5-il)-4-okso-4,5,6,7-tetrahidro-1H-indol-3-karboksamid (Spoj 35); t.t. 283-286°C
(ff) N- (2,3-Dihidro-1H-indol-6-il) -4-okso-4,5,6-,7-tetrahidro-1H-indol-3-karboksamid (Spoj 13); t.t. 322-323°C.
(gg) N-(l,3-Benzodioksol-5-il)-4-okso-5,5-dimetil-4,5,6,7-tetrahidro-1H-indol-3-karboksamid (Spoj 36).
(hh) N-(2,3-Dihidro-l,4-benzodioksin-6-il)-4-okso-5,5-dimetil-4,5,6,7-tetrahidro-1H-indol-3-karboksamid (Spoj 37); t.t. 241-243°C.
(ii) N-(4H-1,3-Benzodioksin-7-il)-4-okso-5,5-dimetil-4,5,6,7-tetrahidro-1H-indol-3-karboksamid (Spoj 38); t.t. 251-252°C.
(jj) N-(l,3-Benzodioksol-5-il)-4-okso-l,4,5,6,7,8-heksahidro-ciklohepta[b]pirol-3-karboksamid (Spoj 39); t.t. 210-212°C.
(kk) N-(2,3-Dihidro-l,4-benzodioksin-6-il)-4-okso-1,4,5,6,7,8-heksahidro-ciklohepta[b]pirol-3-karboksamid (Spoj 12); t.t. 222-223°C.
(11) N-(2,2-Dimetil-1,3-benzodioksol-5-il)-4-okso-6-metil-4,5,6,7-tetrahidro-1H-indol-3-karboksamid (Spoj 40); t.t. 155-157°C.
(mm) N-(1,3-Benzodioksol-5-il)-4-okso-6-metil-4,5,6,7-tetrahidro-1H-indol-3-karboksamid (Spoj 41); t.t. 297-299°C
(nn) N-(2,3-Dihidro-l,4-benzodioksin-6-il)-4-okso-6-metil-4,5,6,7-tetrahidro-1H-indol-3-karboksamid (Spoj 42); t.t. 290-292°C.
(oo) N-(1,3-Benzodioksol-5-il)-4-okso-6,6-dimetil-4,5,6,7-tetrahidro-1H-indol-3-karboksamid (Spoj 43); t.t. 245-246°C.
(pp) N-(2,3-Dihidro-l,4-benzodioksin-6-il)-4-okso-6,6-dimetil-4,5,6,7-tetrahidro-1H-indol-3-karboksamid (Spoj 44).
(qq) N-(4H-1,3-Benzodioksin-7-il)-4-okso-6,6-dimetil-4,5,6,7-tetrahidro-1H-indol-3-karboksamid (Spoj 45); t.t. 234-236°C.
(rr) N-[(2-Hidroksietoksi)pirid-5-il]-4-okso-6-metil-4,5,6,7-tetrahidro-1H-indol-3-karboksamid (Spoj-15) ; t.t. 221-223°C.
(ss) N-(3,4-Dihidro-2H-l,4-benzoksazin-7-il)-4-okso-4,5,6,7-tetrahidro-1H-indol-3-karboksamid (Spoj 46) .
(tt) N-[4-(2-Pirolidiniletoksi)fenil]-4-okso-4,5,6,7-tetrahidro-1H-indol-3-karboksamid; [alternativno ime: (4-okso(5,6,7-trihidroindol-3-il))-N-[4-(2-pirolidiniletoksi)fenil] karboksamid] (Spoj 47);
(uu) N-[3-(2-Dimetilaminoetoksi)fenil]-4-okso-4,5,6,7-tetrahidro-1H-indol-3-karboksamid [alternativno ime: (4-okso(5,6,7-trihidroindol-3-il))-N-[4-(2-Dimetilaminoetoksi)fenil] karboksamid] (Spoj 48);
(vv) N-[3-(2-n-Propilaminoetoksi)fenil]-4-okso-4,5,6,7-tetrahidro-1H-indol-3-karboksamid (Spoj 49).
(ww) N-[3-(2-n-Butilaminoetoksi)fenil]-4-okso-4,5,6,7-tetrahidro-1H-indol-3-karboksamid (Spoj 50).
(xx) N-[3-(2-Isobutilaminoetoksi)fenil]-4-okso-4,5,6,7-tetrahidro-1H-indol-3-karboksamid (Spoj 51) (sirup).
(yy) N-[3-(2-Ciklobutilaminoetoksi)fenil]-4-okso-4,5,6,7-tetrahidro-1H-indol-3-karboksamid (Spoj 52).
(zz) N-[3-(2-t-Butilaminoetoksi)fenil]-4-okso-4,5,6,7-tetrahidro-1H-indol-3-karboksamid (Spoj 53).
(aaa) N-[3-(2-Ciklopropilmetilaminoetoksi)fenil]-4-okso-4,5,6,7-tetrahidro-1H-indol-3-karboksamid (Spoj 54).
(bbb) N-{3-[2-(4-Metilcikloheksil)aminoetoksi]fenil}-4-okso-4,5,6,7-tetrahidro-1H-indol-3-karboksamid (Spoj 55).
(ccc) N-{3-[2-(3-Trifluorometilbenzilamino)etoksi]fenil}-4-okso-4,5,6,7-tetrahidro-1H-indol-3-karboksamid (Spoj 56).
(ddd) N-{3-[3-(3-Trifluorometilbenzilamino)propoksi]fenil}-4-okso-4,5,6,7-tetrahidro-1H-indol-3-karboksamid (Spoj 57).
(eee) N-[4-(2-Dimetilaminoetil)fenil]-4-okso-4,5,6,7-tetrahidro-1H-indol-3-karboksamid (Spoj 58).
(fff) N-[4-(2-Pirolidin-1-iletil)fenil]-4-okso-4,5,6,7-tetrahidro-1H-indol-3-karboksamid (Spoj 59); t.t. 184-186°C.
(ggg) N-[4-(2-Diisopropilaminoetoksi)fenil]-4-okso-4,5,6,7-tetrahidro-1H-indol-3-karboksamid (Spoj 60).
(hhh) N-[4-(2-Metilaminoetoksi)fenil]-4-okso-4,5,6,7-tetrahidro-1H-indol-3-karboksamid (Spoj 61).
(iii) N- [4-(2-Etilaminoetoksi)fenil]-4-okso-4,5,6,7-tetrahidro-1H-indol-3-karboksamid (Spoj 62); t.t. 140-141°C
(jjj) N-[2-fluor-4-(2-etilaminoetoksi)fenil]-4-okso-4,5,6,7-tetrahidro-1H-indol-3-karboksamid (Spoj 63).
(kkk) N-[4-(2-n-Propilaminoetoksi)fenil]-4-okso-4,5,6,7-tetrahidro-1H-indol-3-karboksamid (Spoj 64); t.t. 130-133°C.
(Ill) N-[2-fluor-4-(2-n-propilaminoetoksi)fenil]-4-okso-4,5,6,7-tetrahidro-1H-indol-3-karboksamid (Spoj 65).
(mmm) N-[3-fluor-4-(2-n-propilaminoetoksi)fenil]-4-okso-4,5,6,7-tetrahidro-1H-indol-3-karboksamid (Spoj 66).
(mmm-a) N-[3-Fluor-4-(2-n-propilaminoetoksi)fenil]-4-okso-4,5,6,7-tetrahidro-1H-indol-3-karboksamid hidroklorid (Spoj 67); t.t. 373°C.
(nnn) N-[4-(2-Ciklopropilaminoetoksi)fenil]-4-okso-4,5,6,7-tetrahidro-1H-indol-3-karboksamid (Spoj 68).
(ooo) N-[4-(2-Izopropilaminoetoksi)fenil]-4-okso-4,5,6,7-tetrahidro-1H-indol-3-karboksamid (Spoj 69); t.t. 284-286°C.
(ppp) N-[4-(2-Ciklopropilmetilaminoetoksi)fenil]-4-okso-4,5,6,7-tetrahidro-1H-indol-3-karboksamid (Spoj 70).
(ppp-a) N-[4-(2-Ciklopropilmetilaminoetoksi)fenil]-4-okso-4,5,6,7-tetrahidro-1H-indol-3-karboksamid hemifumarat (Spoj 71) ; t.t.234-234°C.
(qqq) N-[2-Fluor-4-(2-Ciklopropilmetilaminoetoksi)fenil]-4-okso-4,5,6,7-tetrahidro-1H-indol-3-karboksamid (Spoj 72); t.t. 247-250°C.
(rrr) N-[3-Fluor-4-(2-Ciklopropilmetilaminoetoksi)fenil]-4-okso-4,5,6,7-tetrahidro-1H-indol-3-karboksamid (Spoj 73).
(rrr-a) N-[3-Fluor-4-(2-Ciklopropilmetilaminoetoksi)fenil]-4-okso-4,5,6,7-tetrahidro-1H-indol-3-karboksamid tozilat (Spoj 74); t.t. 222°C.
(sss) N-[4-(2-Izobutilaminoetoksi)fenil]-4-okso-4,5,6,7-tetrahydrp-1H-indol-3-karboksamid (Spoj 75); dust.
(ttt) N-[2-Fluor-4-(2-Izobutilaminoetoksi)fenil]-4-okso-4,5,6,7-tetrahidro-1H-indol-3-karboksamid (Spoj 76); t.t. 152-155°C.
(uuu) N-[3-Fluor-4-(2-Izobutilaminoetoksi)fenil]-4-okso-4,5,6,7-tetrahidro-1H-indol-3-karboksamid (Spoj 77); t.t. 147-149°C.
(vv) N-[4-(2-n-Butilaminoetoksi)fenil]-4-okso-4,5,6,7-tetrahidro-1H-indol-3-karboksamid (Spoj 78).
(vv-a) N-[4-(2-n-Butilaminoetoksi)fenil]-4-okso-4,5,6,7-tetrahidro-1H-indol-3-karboksamid hidroklorid (Spoj 79); t.t. 187-190°C.
(www) N-[3-fluor-4-(2-n-butilaminoetoksi)fenil]-4-okso-4,5,6,7-tetrahidro-1H-indol-3-karboksamid (Spoj 80).
(xxx) N-[4-(2-1-Butilaminoetoksi)fenil]-4-okso-4,5,6,7-tetrahidro-1H-indol-3-karboksamid (Spoj 81); t.t. 290-292°C.
(yyy) N-[3-fluor-4-(2-t-butilaminoetoksi)fenil]-4-okso-4,5,6,7-tetrahidro-1H-indol-3-karboksamid (Spoj 82).
(aaaa) N-[4-(2-adamant-2-ilaminoetoksi)fenil]-4-okso-4,5,6,7-tetrahidro-1H-indol-3-karboksamid (Spoj 83); t.t. 144-149°C.
(bbbb) N-{4-[(R)-Pirolidin-2-ilmetoksi]fenil}-4-okso-4,5,6,7-tetrahidro-1H-indol-3-karboksamid (Spoj 84); t.t. 164-167-170°C.
(cccc) N-{4-[(S)-Pirolidin-2-ilmetoksi]fenil}-4-okso-4,5,6,7-tetrahidro-1H-indol-3-karboksamid (Spoj 85); t.t. 165-167°C.
(dddd) N-[4-(Piperidin-3-ilmetoksi)fenil]-4-okso-4,5,6,7-tetrahidro-1H-indol-3-karboksamid (Spoj 86).
(dddd-a) N-[4-(Piperidin-3-ilmetoksi)fenil]-4-okso-4,5,6,7-tetrahidro-1H-indol-3-karboksamid hidroklorid (Spoj 87); t.t. 196-199°C.
(eeee) N-[4-(2-Dimetilaminoetoksi)fenil]-4-okso-4,5,6,7-tetrahidro-1H-indol-3-karboksamid (Spoj 88); t.t. 201°C.
(ffff) N-[3-fluor-4-(2-dimetilaminoetoksi)fenil]-4-okso-4,5,6,7-tetrahidro-1H-indol-3-karboksamid (Spoj 89); t.t. 203°C.
(9999) N-[4-(2-Pirolidin-1-iletoksi)fenil]-4-okso-4,5,6,7-tetrahidro-1H-indol-3-karboksamid (Spoj 90); t.t. 164-168°C.
(hhhh) N-[4-(2-Imidaz-1-iletoksi) fenil]-4-okso-4,5,6,7-tetrahidro-1H-indol-3-karboksamid (Spoj 91); t.t. 226-230°C
(iiii) N-[3-Fluor-4-(2-morfolin-l-iletoksi)fenil]-4-okso-4,5,6,7-tetrahidro-1H-indol-3-karboksamid (Spoj 92); t.t. 200°C.
(jjjj) N-[3-Fluor-4-(2-pirolidin-1-iletoksi)fenil]-4-okso-4,5,6,7-tetrahidro-1H-indol-3-karboksamid (Spoj 93).
(kkkk) N-[4-(2-Piperidin-2-iletoksi)fenil]-4-okso-4,5,6,7-tetrahidro-1H-indol-3-karboksamid (Spoj 94); t.t. 281-285°C.
(1111) N-{4-[3-(2,2,2-Trifluoroetil)aminopropoksi]fenil}-4-okso-4,5/6,7-tetrahidro-1H-indol-3-karboksamid (Spoj 95).
(mmmm) N-[4-(3-Izopropilaminopropoksi)fenil]-4-okso-4,5,6,7-tetrahidro-1H-indol-3-karboksamid (Spoj 96).
(nnnn) N-{4-[3-(2-Metilpropil)aminopropoksi]fenil}-4-okso-4,5,6,7-tetrahidro-1H-indol-3-karboksamid (Spoj 97).
(oooo) N-[4-(3-Izobutilaminopropoksi)fenil]-4-okso-4,5,6,7-tetrahidro-1H-indol-3-karboksamid (Spoj 98).
(PPPP) N-[4-(3-Ciklopropilmetilaminopropoksi)fenil]-4-okso-4,5,6,7-tetrahidro-1H-indol-3-karboksamid (Spoj 99).
(qqqq) N-{4-[3-(3-Etilpropil)aminopropoksi]fenil}-4-okso-4,5,6,7-tetrahidro-1H-indol-3-karboksamid (Spoj 100).
(rrrr) N-[4-(3-Ciklopentylaminopropoksi)fenil]-4-okso-4,5,6,7-tetrahidro-1H-indol-3-karboksamid (Spoj 101).
(ssss) N-{4-[3-(N-Ciklopropilmetil,N-propil)aminopropoksi]fenil}-4-okso-4,5,6,7-tetrahidro-1H-indol-3-karboksamid (Spoj 102).
(tttt) N- [4-(2-Metilaminoetoksi)pirid-3-il]-4-okso-4,5,6,7-tetrahidro-1H-indol-3-karboksamid (Spoj 103).
(uuuu) N-[4-(2-Etilaminoetoksi)pirid-3-il]-4-okso-4,5,6,7-tetrahidro-1H-indol-3-karboksamid (Spoj 104).
(uuuu-a) N-[4-(2-Etilaminoetoksi)pirid-3-il]-4-okso-4,5,6,7-tetrahidro-1H-indol-3-karboksamid hidroklorid (Spoj 105); t.t. 178-180°C.
(vwv) N-[4-(2-n-Propilaminoetoksi)pirid-3-il] -4-okso-4,5,6,7-tetrahidro-1H-indol-3-karboksamid (Spoj 106).
(ww-a) N-[4-(2-n-Propilaminoetoksi)pirid-3-il]-4-okso-4,5,6,7-tetrahidro-1H-indol-3-karboksamid hidroklorid (Spoj 107); t.t. 177-178°C.
(vvvv) N-[4-(2-Izopropilaminoetoksi)pirid-3-il]-4-okso-4,5,6,7-tetrahidro-1H-indol-3-karboksamid (Spoj 108).
(wwww-a) N-[4-(2-Izopropilaminoetoksi)pirid-3-il]-4-okso-4,5,6,7-tetrahidro-1H-indol-3-karboksamid hidroklorid (Spoj 109); t.t. 167-169°C.
(xxxx) N-[4-(2-n-Butilaminoetoksi)pirid-3-il]-4-okso-4,5,6,7-tetrahidro-1H-indol-3-karboksamid (Spoj 110).
(xxxx-a) N-[4-(2-n-Butilaminoetoksi)pirid-3-il]-4-okso-4,5,6,7-tetrahidro-1H-indol-3-karboksamid hidroklorid (Spoj 111); t.t. 157-159°C.
(yyyy) N-[4-(2-t-Butilaminoetoksi)pirid-3-il]-4-okso-4,5,6,7-tetrahidro-1H-indol-3-karboksamid (Spoj 112); t.t. 274-278°C.
(zzzz) N-[4-(2-Benzilaminoetoksi)pirid-3-il]-4-okso-4,5,6,7-tetrahidro-1H-indol-3-karboksamid (Spoj 113)
(zzzz-a) N-[4-(2-Benzilaminoetoksi)pirid-3-il]-4-okso-4,5,6,7-tetrahidro-1H-indol-3-karboksamid hidroklorid (Spoj 114); t.t. 143-145°C.
(aaaaa-a) N-[4-(Pirid-3-ilmetoksi)pirid-3-il]-4-okso-4,5,6,7-tetrahidro-1H-indol-3-karboksamid (Spoj 115).
(aaaaa) N-[4-(Pirid-3-ilmetoksi)pirid-3-il]-4-okso-4,5,6,7-tetrahidro-1H-indol-3-karboksamid hidroklorid (Spoj 116); t.t. 276-277°C.
(bbbbb) N-[4-(Pirid-4-ilmetoksi)pirid-3-il]-4-okso-4,5,6,7-tetrahidro-1H-indol-3-karboksamid (Spoj 117).
(bbbbb-a) N-[4-(Pirid-4-ilmetoksi)pirid-3-il]-4-okso-4,5,6,7-tetrahidro-1H-indol-3-karboksamid hidroklorid (Spoj 118); t.t. 293°C.
(ccccc) N-{4-[(R)-Pirolidn-2-ilmetoksi]pirid-3-il}-4-okso-4,5,6,7-tetrahidro-1H-indol-3-karboksamid (Spoj 119); t.t. 195-198°C..
(ccccc-a) N-{4-[(R)-Pirolidin-2-ilmetoksi]pirid-3-il}-4-okso-4,5,6,7-tetrahidro-1H-indol-3-karboksamid hidroklorid (Spoj 120); t.t. 289-291°C.
(ddddd) N-{4-[(S)-Pirolidin-2-ilmetoksi]pirid-3-il}-4-okso-4,5,6,7-tetrahidro-1H-indol-3-karboksamid (Spoj 121); t.t. 138-141°C.
(eeeee) N-[4-(2-Dimetilaminoetoksi)pirid-3-il]-4-okso-4,5,6,7-tetrahidro-1H-indol-3-karboksamid (Spoj 122); t.t. 163-166°C.
(fffff) N-[4-(3-Dimetilaminopropoksi)pirid-3-il]-4-okso-4,5,6,7-tetrahidro-1H-indol-3-karboksamid (Spoj 123); t.t. 247°C.
(ggggg) N-[4-(2-Pirolidin-1-iletoksi)pirid-3-il]-4-okso-4,5,6,7-tetrahidro-1H-indol-3-karboksamid (Spoj 124)
(ggggg-a) N-[4-(2-Pirolidin-1-iletoksi)pirid-3-il3-4-okso-4,5,6,7-tetrahidro-1H-indol-3-karboksamid hidroklorid (Spoj 125) ; t.t. 188-245J>C (d) .
(hhhhh) N-[4-(2-Dimetilaminoetoksi)pirid-3-il]-4-okso-4,5,6,7-tetrahidro-1H-indol-3-karboksamid (Spoj 126).
(iiiii) N-{4-[2-(4-Metil-piperazin-1-il)etoksi]pirid-3-il}-4-okso-4,5,6,7-tetrahidro-1H-indol-3-karboksamid (Spoj 127) .
(jjjjj) N-{4-[2-Morfolin-1-iletoksi]pirid-3-il}-4-okso-4,5,6,7-tetrahidro-1H-indol-3-karboksamid (Spoj 128).
(kkkkk) N-{4-[2-Piperidin-1-iletoksi]pirid-3-il}-4-okso-4,5,6,7-tetrahidro-1H-indol-3-karboksamid (Spoj 129).
(kkkkk-a) N-{4-[2-Piperidin-1-iletoksi]pirid-3-il}-4-okso-4,5,6,7-tetrahidro-1H-indol-3-karboksamid hidroklorid (Spoj 130); t.t. 208-211°C.
(11111) N-{4-[(1-Metil-pirolidin-3-il)metoksi] pirid-3-il}-4-okso-4,5,6,7-tetrahidro-1H-indol-3-karboksamid (Spoj 131); t.t. 209-211°C.
(mmmmm) N-{4-[(l-Etil-pirolidin-3-il)metoksi]pirid-3-il)-4-okso-4,5,6,7-tetrahidro-1H-indol-3-karboksamid (Spoj 132).
(nnnnnn) N-{4-[2-(l-Metil-pirolidin-2-il)etoksi]pirid-3-il}-4-okso-4,5,6,7-tetrahidro-1H-indol-3-karboksamid (Spoj 133).
(ooooo) N-{4-[2-(l-Metil-pirolidin-2-il)etoksi]pirid-3-il}-4-okso-4,5,6,7-tetrahidro-1H-indol-3-karboksamid hidrat (Spoj 134) . ^
(ppppp) N-[4-(3-n-Propilaminopropoksi)pirid-3-il]-4-okso-4,5,6,7-tetrahidro-1H-indol-3-karboksamid (Spoj 135).
(qqqqq) N- [4- (3-Ciklopropilmetilaminopropoksi)pirid-3-il]-4-okso-4,5,6,7-tetrahidro-1H-indol-3-karboksamid (Spoj 136) .
(rrrrr) N-{4-[3-(2-Etilbutil)aminopropoksi]pirid-3-il}-4-okso-4,5,6,7-tetrahidro-1H-indol-3-karboksamid (Spoj 137) .
(sssss) N-[4-(3-Cikloheksilaminopropoksi)pirid-3-il]-4-okso-4,5,6,7-tetrahidro-1H-indol-3-karboksamid (Spoj 138).
(ttttt) N- [4- (3-Cikloheksilmetilaminopropoksi)pirid-3-il]-4-okso-4,5,6,7-tetrahidro-1H-indol-3-karboksamid (Spoj 139)
(uuuuu) N-{4-[3-(Pirid-4-ilmetil)aminopropoksi] pirid-3-il}-4-okso-4,5,6,7-tetrahidro-1H-indol-3-karboksamid (Spoj 140).
(vvvvv) N-[4-(2-Pirolidin-1-iletoksi)pirid-3-il]-4-okso-4,5,6,7-tetrahidro-1H-indol-3-karboksamid (Spoj 141); t.t. 148-150°C.
(wwwww) N-[4-(3-Di-n-propilaminopropoksi)pirid-3-il]-4-okso-4,5,6,7-tetrahidro-1H-indol-3-karboksamid (Spoj 142).
(xxxxx) N-{4-[3-Di(c-propilmetil)aminopropoksi]pirid-3-il}-4-okso-4,5,6,7-tetrahidro-1H-indol-3-karboksamid (Spoj 143).
(yyyyy) N-{4-[3-Di(2-etilbutil)aminopropoksi]pirid-3-il}-4-okso-4,5,6,7-tetrahidro-1H-indol-3-karboksamid (Spoj 144).
(zzzzz) N-{4- [3-Di (pirid-4-ilmetil) aminopropoksi]pirid-3-il}-4-okso-4,5,6,7-tetrahidro-1H-indol-3-karboksamid (Spoj 145).
(aaaaaa) N-{4-.[2-(2-Pirolidin-1-iletoksi)etoksi]pirid-3-il}-4-okso-4,5,6,7-tetrahidro-1H-indol-3-karboksamid (Spoj 146).
(bbbbbb) N-{4-[2-(2,2-Dimetilaminoetilamino)-2-oksoetil]fenil}-4-okso-4,5,6,7-tetrahidro-1H-indol-3-karboksamid (Spoj 147).
(cccccc) N-{4-[2-(4-Metilaminopiperizin-lil)-2-oksoetil]fenil}-4-okso-4,5,6,7-tetrahidro-1H-indol-3-karboksamid (Spoj 148); ulje.
(dddddd) N-{4-[7-azabiciklo(2.2.1)hept-2-iloksi]fenil}-4-okso-1,4,5,6,7,8-heksahidro-ciklohepta[b]pirol-3-karboksamid (Spoj 149).
(eeeeee) N-[3-(2-Dietilaminoetoksi)fenil]-4-okso-1,4,5,6,7,8-heksahidro-ciklohepta[b]pirol-3-karboksamid (Spoj 150).
(ffffff) N-[3-(2-Pirolidin-l-iletoksi)fenil]-4-okso-1,4,5,6,7,8-heksahidro-ciklohepta[b]pirol-3-karboksamid (Spoj 151).
(gggggg) N-[3-(2-Di-Isopropilaminoetoksi)fenil]-4-okso-1,4,5,6,7,8-heksahidro-ciklohepta[b]pirol-3-karboksamid (Spoj 152).
(hhhhhh) N-[3-(2-n-Propilaminoetoksi)fenil]-4-okso-1,4,5,6,7,8-heksahidro-ciklohepta[b]pirol-3-karboksamid (Spoj 153).
(iiiiii) N-[3-(2-n-Butilaminoetoksi)fenil]-4-okso-1,4,5,6,7,8-heksahidro-ciklohepta[b]pirol-3-karboksamid (Spoj 154).
(jjjjjj) N-[3-(Metilaminopropoksi)fenil]-4-okso-1,4,5,6,7,8-heksahidro-ciklohepta[b]pirol-3-karboksamid (Spoj 155).
(kkkkkk) N-{3-[3-(N-Etil,N-Metil)aminopropoksi]fenil}-4-okso-1,4,5,6,7,8-heksahidro-ciklohepta[b]pirol-3-karboksamid (Spoj 156).
(llllll) N-{3-[3-(N-Ciklopropilmetil,N-n-propil)aminopropoksi]fenil}-4-okso-1,4,5,6,7,8-heksahidro-ciklohepta[b]pirol-3-karboksamid (Spoj 157).
(mmmmmm) N-[3-(Azeditinilpropoksi)fenilj-4-okso-1,4,5,6,7,8-heksahidro-ciklohepta[b]pirol-3-karboksamid (Spoj 158).
(nnnnnn) N-[3-(3-Etilaminopropoksi)fenil]-4-okso-1,4,5,6,7,8-heksahidro-ciklohepta[b]pirol-3-karboksamid (Spoj 159).
(oooooo) N-{3-{3-(2,2,2-Trifluoroetil)aminopropoksi]fenil}-4-okso-l,4,5,6,7,8-heksahidro-ciklohepta[b]pirol-3-karboksamid (Spoj 160).
(pppppp) N-[3-(3-n-Propilaminopropoksi)fenil]-4-okso-1,4,5,6,7,8-heksahidro-ciklohepta[b]pirol-3-karboksamid (Spoj 161).
(rrrrrr) N-[3-(3-Izopropilaminopropoksi)fenil]-4 -okso-1,4,5,6,7,8-heksahidro-ciklohepta[b]pirol-3-karboksamid (Spoj 163) .
(ssssss) N-[3-(3-Ciklopropilaminopropoksi)fenil]-4-okso-1,4,5,6,7,8-heksahidro-ciklohepta[b]pirol-3-karboksamid (Spoj 164).
(tttttt) N-[3-(3-Ciklopropilmetilaminopropoksi)fenil]-4-okso-1,4,5,6,7,8-heksahidro-ciklohepta[b]pirol-3-karboksamid (Spoj 165).
(uuuuuu) N-[3-(3-Ciklobutilaminopropoksi)fenil]-4-okso-1,4,5,6,7,8-heksahidro-ciklohepta[b]pirol-3-karboksamid (Spoj 166).
(vvvvvv) N-[3-(3-Cikloheksilaminopropoksi)fenil] -4-okso-1,4,5,6,7,8-heksahidro-ciklohepta[b]pirol-3-karboksamid (Spoj 167).
(wwwwww) N-{3-[3-(3-Etilpropil)aminopropoksi]fenil}-4-okso-1,4,5,6,7,8-heksahidro-ciklohepta[b]pirol-3-karboksamid (Spoj 168).
(xxxxxx) N-{3-[3-(2-Metilpropil)aminopropoksi]fenil}-4-okso-1,4,5,6,7,8-heksahidro-ciklohepta[b]pirol-3-karboksamid (Spoj 169).
(yyyyyy) n-[3-(3-Isobutilaminopropoksi)fenil]-4-okso-1,4,5,6,7,8-heksahidro-ciklohepta[b]pirol-3-karboksamid (Spoj 170).
(zzzzzz) N-[3-(3-t-Butilaminopropoksi)fenil]-4-okso-1,4,5,6,7,8-heksahidro-ciklohepta[b]pirol-3-karboksamid (Spoj 171) .
(aaaaaaa) N-{3-[3-(2-Metilbutil)aminopropoksi]fenil}-4-okso-1,4,5,6,7,8-heksahidro-ciklohepta[b]pirol-3-karboksamid (Spoj 172).
(bbbbbbb) N-[3-(3-Izoamilaminopropoksi)fenil]-4-okso-1,4,5,6,7,8-heksahidro-ciklohepta[b]pirol-3-karboksamid (Spoj 173).
(ccccccc) N-{3-[3-(4-Metilpentil)aminopropoksi]fenil}-4-okso-1,4,5,6,7,8-heksahidro-ciklohepta[b]pirol-3-karboksamid (Spoj 174).
(ddddddd) N-{3-[3-(1,1-Dimetilpropil)aminopropoksi]fenil}-4-okso-1,4,5,6,7,8-heksahidro-ciklohepta[b]pirol-3-karboksamid (Spoj 175).
(eeeeeee) N-{3-[3-(3,3,-Dimetilbutil)aminopropoksi]fenil}-4-okso-l,4,5,6,7,8-heksahidro-ciklohepta[b]pirol-3-karboksamid (Spoj 176).
(fffffff) N-{3-[3-(2,4-Dimetilpent-3-il)aminopropoksi]fenil}-4-okso-1,4,5,6,7,8-heksahidro-ciklohepta[b]pirol-3-karboksamid (Spoj 177).
(ggggggg) N-{3-[3-(4-Metilcikloheksil)aminopropoksi]fenil}-4-okso-1,4,5,6,7,8-heksahidro-ciklohepta[b]pirol-3-karboksamid (Spoj 178).
(hhhhhhh) N-{3-[3-(4-t-Butilcikloheksil)aminopropoksi]fenil}-4-okso-1,4,5,6,7,8-heksahidro-ciklohepta[b]pirol-3-karboksamid (Spoj 179).
(iiiiiii) N-{3-[3-(2,6-Dimetilcikloheksil)aminopropoksi]fenil}-4-okso-1,4,5,6,7,8-heksahidro-ciklohepta[b]pirol-3-karboksamid (Spoj 180).
(jjjjjjj) N-{3-[3-(1-Feniletil)aminopropoksi]fenil}-4-okso-1,4,5,6,7,8-heksahidro-ciklohepta[b]pirol-3-karboksamid (Spoj 181) .
(kkkkkkk) N-[3-(3-Norborn-2-ilaminopropoksi)fenil]-4-okso-1,4,5,6,7,8-heksahidro-ciklohepta [b]pirol-3-karboksamid (Spoj 182) .
(lllllll) N-[3-(3-Adamant-l-ilaminopropoksi)fenil]-4-okso-1,4,5,6,7,8-heksahidro-ciklohepta[b]pirol-3-karboksamid (Spoj 183); t.t. 175-176°C.
(mmmmmmm) N-[3-(3-Norborn-2-ilmetilaminopropoksi)fenil]-4-okso-1,4,5,6,7,8-heksahidro-ciklohepta[b]pirol-3-karboksamid (Spoj 184).
(nnnnnnn) N-[3-(3-Adamant-2-ilaminopropoksi)fenil]-4-okso-1,4,5,6,7,8-heksahidro-ciklohepta[b]pirol-3-karboksamid (Spoj 185).
(ooooooo) N-[4-(2-Etilaminoetoksi)fenil]-4-okso-1,4,5,6,7,8-heksahidro-ciklohepta[b]pirol-3-karboksamid (Spoj 186).
(ooooooo-a) N-[4-(2-Etilaminoetoksi)fenil]-4-okso-1,4,5,6,7,8-heksahidro-ciklohepta[b]pirol-3-karboksamid hidroklorid (Spoj 187); t.t. 227-228°C.
(ppppppp) N-[2-Fluor-4-(2-Etilaminoetoksi)fenil]-4-okso-1,4,5,6,7,8-heksahidro-ciklohepta[b]pirol-3-karboksamid (Spoj 188).
(qqqqqqq) N-[4-(2-n-Propilaminoetoksi)fenil]-4-okso-1,4,5,6,7,8-heksahidro-ciklohepta[b]pirol-3-karboksamid (Spoj 189).
(rrrrrrr) N-[4-(2-Ciklopropilaminoetoksi)fenil]-4-okso-1,4,5,6,7,8-heksahidro-ciklohepta[b]pirol-3-karboksamid (Spoj 190).
(sssssss) N-4-(2-n-Butilaminoetoksi)fenil]-4-okso-1,4,5,6,7,8-heksahidro-ciklohepta[b]pirol-3-karboksamid (Spoj 191).
(ttttttt) N-[4-(3-Etilaminopropoksi)fenil]-4-okso-1,4,5,6,7,8-heksahidro-ciklohepta[b]pirol-3-karboksamid (Spoj 192).
(uuuuuuu) N-{4-[3-(1-Fenil-l-metiletil)aminopropoksi]fenil}-4-okso-1,4,5,6,7,8-heksahidro-ciklohepta [b] pirol-3-karboksamid (Spoj 193).
(vvvvvvv) N-[4-(Pirid-3-ilmetoksi)pirid-3-il]-4-okso-1,4,5,6,7,8-heksahidro-ciklohepta[b]pirol-3-karboksamid (Spoj 194); t.t. 241-243°C.
(wwwwwww) N-[4-(Pirid-4-ilmetoksi)pirid-3-il]-4-okso-1,4,5,6,7,8-heksahidro-ciklohepta[b]pirol-3-karboksamid (Spoj 195).
(wwwwwww-a) N-[4-(Pirid-4-ilmetoksi)pirid-3-il]-4-okso-1,4,5,6,7,8-heksahidro-ciklohepta[b]pirol-3-karboksamid hidroklorid (Spoj 196); t.t. 235-240°C (d).
(xxxxxxx) N-[4-(2-Dimetilaminoetoksi)pirid-3-il]-4-okso-1,4,5,6,7,8-heksahidro-ciklohepta [b]pirol-3-karboksamid (Spoj 197).
(yyyyyyy) n-[4-(2-Dietilaminoetoksi)pirid-3-il]-4-okso-1,4,5,6,7,8-heksahidro-ciklohepta[b]pirol-3-karboksamid (Spoj 198).
(zzzzzzz) N- [4-(2-Pirolidin-1-iletoksi)pirid-3-il] -4-okso-1,4,5,6,7,8-heksahidro-ciklohepta[b]pirol-3-karboksamid (Spoj 199).
(zzzzzzz-a) N-[4-(2-Pirolidin-1-iletoksi)pirid-3-il]-4-okso-1,4,5,6,7,8-heksahidro-ciklohepta[b] pirol-3-karboksamid hidroklorid (Spoj 200); t.t. 160-162°C.
(aaaaaaaa) N-[4-(2-Piperidin-1-iletoksi)pirid-3-il]-4-okso-1,4,5,6,7,8-heksahidro-ciklohepta [b]pirol-3-karboksamid (Spoj 201).
(bbbbbbbb) N-{4-[2-(1-Metil-pirolidin-2-il)etoksi]pirid-3-il}-4-okso-1,4,5,6,7,8-heksahidro-ciklohepta [b]pirol-3-karboksamid (Spoj 202).
(cccccccc) N-{4-[(1-Etil-pirolidin-3-il)metoksi]pirid-3-il)-4-okso-1,4,5,6,7,8-heksahidro-ciklohepta [b]pirol-3-karboksamid (Spoj 203); oil.
(dddddddd) N-[4-(2-Morfolin-l-iletoksi)pirid-3-il]-4-okso-1,4,5,6,7,8-heksahidro-ciklohepta[b]pirol-3-karboksamid (Spoj 204).
(eeeeeeee) N-[4-(2-Dietilaminoetoksi)pirid-3-il]-4-okso-1,4,5,6,7,8-heksahidro-ciklohepta[b]pirol-3-karboksamid (Spoj 205).
(ffffffff) N-[4-(2-n-Propilaminoetoksi)pirid-3-il]-4-okso-1,4,5,6,7, 8-heksahidro-ciklohepta[b]pirol-3-karboksamid (Spoj 206).
(ffffffff-a) N-[4-(2-n-Propilaminoetoksi)pirid-3-il]-4-okso-1,4,5,6,7,8-heksahidro-ciklohepta[b]pirol-3-karboksamid hidroklorid (Spoj 207); t.t. 210°C.
(gggggggg) N-[4-(2-Isopropilaminoetoksi)fenil]-4-okso-1,4,5,6,7,8-heksahidro-ciklohepta[b]pirol-3-karboksamid (Spoj 208) .
(hhhhhhhh) N-[4-(3-Izopropilaminopropoksi)fenil]-4-okso-1,4,5,6,7,8-heksahidro-ciklohepta[b]pirol-3-karboksamid (Spoj 209).
(iiiiiiii) N-[4-(3-Ciklopropilaminopropoksi)fenil]-4-okso-1,4,5,6,7,8-heksahidro-ciklohepta[b]pirol-3-karboksamid (Spoj 210) .
(jjjjjjjj) N-[4-(3-Ciklobutilaminopropoksi)fenil]-4-okso-1,4,5,6,7, 8-heksahidro-ciklohepta[b]pirol-3-karboksamid (Spoj 211) .
(kkkkkkkk) N-[4-(3-Ciklopropilmetilaminopropoksi)fenil]-4-okso-1,4,5,6,7,8-heksahidro-ciklohepta[b]pirol-3-karboksamid (Spoj 212).
(11111111) N-[4-(3-Isobutilaminopropoksi)fenil]-4-okso-1,4,5,6,7,8-heksahidro-ciklohepta[b]pirol-3-karboksamid (Spoj 213).
(rnmmnimmmm) N-{4-[3-(2,2-Dimetilpropil)aminopropoksi]fenil}-4-okso-1,4,5,6,7,8-heksahidro-ciklohepta[b]pirol-3-karboksamid (Spoj 214).
(nnnnnnnn) N-{4-[3-(3-Etilpropil)aminopropoksi]fenil}-4-okso-1,4,5,6,7,8-heksahidro-ciklohepta[b]pirol-3-karboksamid (Spoj 215).
(oooooooo) N-{4-[3-(2-Metilbutil)aminopropoksi]fenil}-4-okso-1,4,5,6,7,8-heksahidro-ciklohepta[b]pirol-3-karboksamid (Spoj 216).
(pppppppp) N-{4-[3-(2-Metilpropil)aminopropoksi]fenil}-4-okso-1,4,5,6,7,8-heksahidro-ciklohepta [b]pirol-3-karboksamid (Spoj 217).
(qqqqqqqq) N-[4-(3-i-Pentilaminopropoksi)fenil]-4-okso-1,4,5,6,7,8-heksahidro-ciklohepta[b] pirol-3-karboksamid (Spoj 218) .
(rrrrrrrr) N-[4-(3-Cikloheksilaminopropoksi)fenil]-4-okso-1,4,5,6,7,8-heksahidro-ciklohepta[b]pirol-3-karboksamid 5 (Spoj 219) .
(ssssssss) N-{4-[3-(N-Ciklopropilmetil,N-n-propil)aminopropoksi]fenil}-4-okso-1,4,5,6,7,8-heksahidro-ciklohepta[b]pirol-3-karboksamid (Spoj 220).
(tttttttt) N-[4-(3-Indan-2-ilaminopropoksi)fenil]-4-okso-1,4,5,6,7,8-heksahidro-ciklohepta[b]pirol-3-karboksamid (Spoj 221).
(uuuuuuuu) N-[3-fluor-4-(2-etoksi-2-oksoetoksi)fenil]-4-okso-4,5,6,7-tetrahidro-1H-indol-3-karboksamid (Spoj 222); t.t. 192-196°C.
(vvvvvvvv) N-[3-Fluor-4-(2-hidroksi-2-oksoetoksi)fenil]-4-okso-4,5,6,7-tetrahidro-1H-indol-3-karboksamid (Spoj 223); t.t. 246-248°C.
(wwwwwwww) N-[3-Fluor-4-(2-etilamino-2-oksoetoksi)fenil]-4-okso-4,5,6,7-tetrahidro-1H-indol-3-karboksamid (Spoj 224).
(xxxxxxxx) N-[3-fluor-4-(2-dietilamino-2-oksoetoksi)fenil]-4-okso-4,5,6,7-tetrahidro-1H-indol-3-karboksamid (Spoj 225); t.t. 193-196°c.
(yyyyyyyy) n-{3-Fluor-4-[2-(4-metilpiperizin-1-il)-2-oksoetoksi]fenil}-4-okso-4,5,6,7-tetrahidro-1H-indol-3-karboksamid (Spoj 226).
(zzzzzzzz) N-Etil-N-[2-(etilamino)etil]-2-{4-[(4-okso-(4,5,6,7-tetrahidroindol-3-il))karbonilamino]fenoksi}acetamid (Spoj 227).
(aaaaaaaaa) N-[2-(Dipropilamino)etil]-2-{4-[(4-okso-(4,5,6,7-tetrahidroindol-3-il))karbonilamino]fenoksi}acetamid (Spoj 228); t.t. 148-150°C.
(bbbbbbbbb) N-[2-(Dietilamino)etil]-N-metil-2-{4-[(4-okso-(4,5,6,7-tetrahidroindol-3-il))karbonilamino]fenoksi}acetamid (Spoj 229); t.t. 220-228°C.
(ccccccccc) N-[2-(Dietilamino)etil]-N-etil-2-{4-[(4 okso-(4,5,6,7-tetrahidroindol-3-
il))karbonilamino]fenoksi}acetamid (Spoj 230); t.t. 165-167°C.
(ddddddddd) N-[4-(2-Morfolin-4-il-2-oksoetoksi)fenil](4-okso-(4,5,6,7-tetrahidroindol-3-il))karboksamid (Spoj 231).
(eeeeeeeee) N-[3-Fluor-4-(2-morfolin-4-il-2-oksoetoksi)fenil](4-okso-(4,5,6,7-tetrahidroindol-3-il))karboksamid (Spoj 232); t.t. 110°C.
(fffffffff) (4-Okso-(4,5,6,7-trihidroindol-3-il))-N-[4-(2-okso-2-piperaziniletoksi)fenil]karboksamid (Spoj 233)
(ggggggggg) N-[3-(Dietilamino)propil]-2-{4-[(4-okso-(4,5,6,7-tetrahidroindol-3-il))karbonilamino]fenoksijacetamid (Spoj 234)
(hhhhhhhhh) N-[3-(dietilamino)propil]-2-{2-fluor-4-[(4-okso-(4,5,6,7-tetrahidroindol-3-il))karbonilamino]fenoksijacetamid (Spoj 235).
(iiiiiiiii) N-[4-(Dietilamino)-1-metilbutil]-2-{4-[(4-okso-(4,5,6,7-tetrahidroindol-3-il))karbonilamino]fenoksi}acetamid (Spoj 236).
(jjjjjjjjj) N-[4-(Dietilamino)-1-metilbutil]-2-{2-fluor-4-[(4-okso-(4,5,6,7-tetrahidroindol-3-il))karbonilamino]fenoksi}acetamid (Spoj 237).
Primjer 4
Spojevi koji su prikazani u tablicama I i II priređeni su korištenjem metoda koje su slične onima u shemama I-IV te dodatno ilustrirane primjerima 1 i 2.
[image]
[image]
[image]
[image]
[image]
[image]
[image]
[image]
[image]
[image]
Primjer 5
Intermedijerni spojevi
Intermedijerni spojevi koji su prikazani u tablici III priređeni su metodama koje su prikazane u shemama III i IV.
[image]
[image]
Primjer 5
Topljivost u vodi različitih spojeva unutar ovog izuma određena je i uspoređena sa spojevima koji su izvan dosega ovog izuma. Spojevi koji su ispitani obuhvaćeni su formulom II:
[image]
[image]
Primjer 6
Priređivanje radioobilježenih spojeva ovog izuma
Spojevi ovog izuma priređeni su kao radioobilježene probe provedbom sinteza pomoću prekursora koji sadrže bar jedan atom koji je radioizotop. Radioizotop je poželjno odabran kao jedan između ugljika (poželjno 14C), vodik (poželjno 3H), sumpor (poželjno 35S) ili jod (poželjno 125I). Takve radioobilježene probe se standardno sintetiziraju od strane proizvođača radioizotopa koji je specijaliziran za odabranu sintezu radioobilježenih spojeva. Takvi proizvođači su Amersham Corporation, Arlington Heights, IL; Cambridge Isotope Laboratories, Inc. Iover, MA; SRI International, Menlo Park, CA; Wizard Laboratories, West Sacramento, CA; ChemSyn Laboratories, Lexena, KS; American Radiolabeled Chemicals, Inc., St. Louis, MO i Moravek Biochemicals Inc., Brea, CA.
Tricijem obilježeni spojevi se uobičajeno priređuju platinom kataliziranom izmjenom u tricij-octenoj kiselini ili heterogeno-kataliziranom izmjenom s plinovitim tricijem. Tricijem obilježeni spojevi mogu se također prirediti, ako je moguće, redukcijom s natrijevim borhidridom. takve sinteze se standardno vrše kao radioobilježavanje za kupca kojega obavlja bilo koji od proizvođača koji su navedeni u prethodnom poglavlju korištenjem spoja ovog izuma kao supstrat.
Primjer 7
Autoradiografija receptora
Receptorska autoradiografija (receptorsko mapiranje) izvršeno je in vitro kao što je opisao Kuhar u odlomcima 8.1.1 do 8.1.9 u: Current Protocols in Pharmacology (1998) John Wiley & Sons, New York, korištenjem radioobilježenih spojeva ovog izuma koji su priređeni kao što je opisano u prethodnom primjeru.
Primjer 8
Analiza vezanja
Ova analiza je standardna analiza na GABAA afinitet vezanja. Visoki afinitet i visoka selektivnost ovih spojeva na benzodizepinsko mjesto GABAA receptora je potvrđeno korištenjem analize vezanja koja je opisana u Thomas i Tallman (J. Bio. Chem. 1981; 156; 9838-9842. i J. Neurosci. 1983; 3:433-440).
Tkivo moždane kore štakora je secirano i homogenizirano u 25 volumnih dijelova (w/v) pufera A (0,05 M Tris HC1 pufer, pH 7,4 na 4°C) . Homogenizat tkiva je centrifugiran u hladnom (4°C) na 20 000 g tijekom 20 minuta. Supernatant je dekantiran, grumen je rehomogeniziran u jednakom volumenu pufera, te je ponovo centrifugiran na 20 000 g. Supernatant ovog stupnja centrifugiranja je dekantiran i talog je pohranjen na -20°C preko noći. Talog je zatim izvađen i resuspendiran u 25 volumnih dijelova pufera A (originalni wt/vol), centrifugiran na 20 000 g i supernatant je dekantiran. Ovaj stupanj ispiranja je jednom ponovljen. Talog je konačno resuspendiran u 50 volumnih dijelova pufera A.
Inkubacije koje sadrže 100 μl tkivnog homogenizata, 100 μl radioliganda, (0.5 nM 3H-Ro15-1788 [3H-Flumazenil] , specifične aktivnosti 80 Ci/mmol), i test spoj ili kontrolu (vidi niže), te su dovedene do ukupnog volumena 500 μl s puferom A. Inkubacije su vršene 30 minuta na 4°C i i zatim je izvršeno brzo filtriranje kroz Whatman GFB filter da se odvoje slobodan i vezani ligand. Filteri su isprani dva puta sa svježim puferom A i izmjereni su u tekućem scintilacijskom brojaču. Nespecifično vezanje (kontrola) određeno je zamjenom 3H Ro15-1788 s 10 μM Diazepam (Research Biochemicals International, Natick, MA). Podaci su sakupljeni u triplikatu/usrednjeni, te je za svaki spoj izračunato ukupno specifično vezanje (ukupno specifično vezanje = ukupno - nespecifično).
Krivulja kompeticijskog vezanja dobivena je s do 11 točaka koje su postavljene da pokrivaju koncentracijsko područje od 10-12M do 10-5M pomoću metode koja je prije objašnjena za određivanje postotka vezanja. Vrijednosti Ki izračunate su sukladno Cheng-Prussof jednadžbi. Kada su ispitani ovom analizom, poželjni spojevi ovog izuma imali su Ki vrijednosti manje od 1 μM, poželjniji spojevi ovog izuma imaju Ki vrijednosti manje od 500 nM, još poželjniji spojevi ovog izuma imaju Ki vrijednosti manje od 100 nM, a još poželjniji spojevi ovog izuma imaju Ki vrijednosti manje od 10 nM.
Rezultati za nekoliko spojeva ovog izuma prikazani su u tablici V.
[image]
Primjer 9
Elektrofiziologija
Sljedeća analiza korištena je za određivanje djeluje li spoj ovog izuma kao agonist, antagonist ili kao inverzni agonist na benzodiazepinskom mjestu GABAA receptora.
Analize su izvršene kao što je opisano u White i Gurley (NeuroReport 6: 1313-1316, 1995) i White, Gurley, Hartnett, Stirlin, i Gregory (Receptors and Channels 3: 1-5, 1995) s modifikacijama. Elektrofiziološka snimanja su izvršena pomoću dvije elektrode s “voltage-clamp” tehnikom na membrani uz držanje potencijala -70 mV.
Xenopus Laevis oociti su enzimski izolirani i injicirani s ne-poliadeniliranim cRNA pomiješanom u odnosu 4:1:4 za α, β i γ podjedinice. Od devet kombinacija α, β i γ podjedinica koje su opisane u publikacijama White et al., poželjne kombinacije su α1β2γ2 , α2β3γ2 , α3β3γ2 i α5β3γ2 . Poželjno, sve podjedinice cRNA u svakoj kombinaciji su humani klonovi ili su svi klonovi štakora.
Sekvencija za svaku od ovih kloniranih podjedinica dostupna je u GENBANK, npr., humani α1, GENBANK pristupni br. X14766, humani α2, GENBANK pristupni br. A28100; humani α3, GENBANK pristupni br. A28102; humani α5, GENBANK pristupni br. A28104; humani p2, GENBANK pristupni br. M82919; humani P3/ GENBANK pristupni br. Z20136; humani β2/ GENBANK pristupni br. X15376; štakorov α1, GENBANK pristupni br. L08490, štakorov α2, GENBANK pristupni br. L08491; štakorov α3, GENBANK pristupni br. L08492; štakorov α5, GENBANK pristupni br. L08494; štakorov β2, GENBANK pristupni br. X15467; štakorov β3, GENBANK pristupni br. X15468; i štakorov γ2, GENBANK pristupni br. L08497. Za svaku kombinaciju podjedinica, injicirano je dovoljno informacija za svaku konstituentnu podjedinicu da se dobije strujna amplituda >10 nA kada je primijenjen 1 μM GABA.
Spojevi su procijenjeni prema GAMA koncentraciji koja izaziva <10% maksimalne evocirane GABA struje (npr. 1 μM - 9 μM). Svaki oocit je izložen rastućim koncentracijama spoja da bi se izračunao odnos koncentracija/učinak. Učinkovitost spoja je izračunata kao postotna promjena amplitude struje: 100*((Ic/I)-1), gdje Ic je GABA evocirana strujna amplituda koja je uočena u prisutnosti ispitivanog spoja i I je GABA evocirana strujna amplituda koja je uočena u odsutnosti ispitivanog spoja.
Specifičnost spoja za benzodiazepinsko mjesto je određeno nakon određivanja krivulje koncentracija/učinak. Nakon ispiranja oocita koliko je potrebno da se ukloni prethodno primijenjeni spoj, oocit je izložen GABA + 1 μM RO15-1788, nakon čega je izložen GABA + 1 μM RO15-1788 + testni spoj. Postotak promjene zbog dodatka spoja izračunat je kao što je prije opisano. Bilo kakva postotna promjena koja je uočena u prisutnosti RO15-1788 oduzeta je od postotne promjene strujne amplitude koja je uočena u odsutnosti 1 μM RO15-1788. Ove netto promjene korištene su za izračunavanje prosječne učinkovitosti i EC50 vrijednosti standardnim metodama. da se izračuna prosječna učinkovitost i EC50 vrijednosti, podaci koncentracija/učinak su usrednjeni za sve stanice i izvršena je regresija na logističku krivulju.
Ovaj izum, kao i način i postupak njegova dobivanja i korištenja, opisani su na potpun, jasan, sažet i egzaktan način da bi se omogućilo osobi koja poznaje ovo područje, da ga načini i koristi. Podrazumijeva se da ovo što je izneseno opisuje poželjne realizacije ovog izuma i da se modifikacije mogu načiniti bez udaljavanja od duha ili dosega ovog izuma koji je definiran patentnim zahtjevima. Da bi se naglasio i jasno omeđio sadržaj ovog izuma, ovu patentnu prijavu zaključuju sljedeći patentni zahtjevi.

Claims (92)

1. Spoj sljedeće formule, naznačen time, [image] ili njegova farmaceutski prihvatljiva sol, gdje: T je halogen, vodik, hidroksil, amino, alkil ili alkoksi; X je vodik, hidroksi, amino, benzil, t-butoksikarbonil, benziloksikarbonil, alkil ili alkoksi; G označuje [image] gdje Q je proizvoljno supstituirana arilna ili proizvoljno supstituirana heteroarilna skupina koja ima od 1 do 3 prstena, 3 do 8 članova u svakom prstenu i od 1 do 3 heteroatoma; W je odabran između sljedećeg: vodik, -O-, -NH-, -NR7-, -S(O)0-2-, -C(=O)-, -OC(=O)-, -C(=O)O-, -C(=O)NH-, -NHC(=O)-, -NR7C(=O)-, -NHS(O)0-2-, -NR7S(O)0-2-, -S(O)0-2NH-, -S(O)0-2NR7- i CR7R8 gdje R7 i R8 su isti ili različiti i označuju vodik, alkil, ili CR7R8 označuje prstenasti entitet koji ima 3-7 atoma ugljika, gdje W ne može biti vodik kada Q je fenil, 2- ili 3-tienil, ili 2-, 3- ili 4- piridil, indolil, imidazolil, ili piridazinil; Z je vodik, hidroksi, cikloalkil(alkoksi), amino, mono- ili di (alkil1)amino, azacikloalkil, -O(alkili1), -S(O)0-2(alkil1), -C(=O)(alkil1), -OC(=O)(alkil1), -OC(=O)H, -C(=O)O(alkil1), -C(=O)OH, -C(=O)NH(alkil1) , -C(=O)N(alkil1)2, -C(=O)NH2, -NHC(=O) (alkil1) , -NHC(=O)H, -N(alkil1) C(=O) (alkil1) , -NHS (O)0-2(alkil1), -N(alkil1)S(O)0-2(alkil1), -S(O)0-2NH(alkil1), -S(O)0-2(alkil1)N(alkil1) , gdje je svaki alkil1 neovisno lančast, razgranat ili prstenast, može imati jednu ili dvije dvostruke i/ili trostruke veze ili njihovu kombinaciju, te je nesupstituiran ili supstituiran s jednim ili više supstituenata koji su neovisno odabrani između hidroksi, okso, halogen, amino, cijano, nitro i alkoksi, ili Z je -N(RN)2S(O)0-2(Rs) gdje svaki RN je neovisno vodik ili alkil gdje je svaki alkil lančast, razgranat ili prstenast, može imati jednu ili dvije dvostruke i/ili trostruke veze ili njihovu kombinaciju, te je nesupstituiran ili supstituiran s jednim ili više supstituenata koji su neovisno odabrani između hidroksi, okso, halogen, amino, cijano, nitro i alkoksi, Rs je hidroksi, alkoksi, heteroaril, aril ili alkil gdje svaki aril i heteroaril je proizvoljno supstituiran s jednim ili dva alkil, hidroksi, alkoksi, triflourmetil, halogen, amino, ili mono- ili di-alkilamino; i svaki alkil je proizvoljno supstituiran s hidroksi, alkoksi, triflourmetil, halogen, amino, mono- ili di- alkilamino, aril, ili heteroaril; ili Z je fenil ili fenilalkil gdje je fenilni dio proizvoljno supstituiran s alkil, hidroksi, alkoksi, triflourmetil, halogen, amino, ili mono- ili di-alkilamino, ili Z je 2-, 3- ili 4-piridil, 1- ili 2-imidazolil, 1-, 2- ili 3-pirolil, azeditinil, norborn-2-il ili adamantan-2-il; a svaki od njih može biti supstituiran na tercijarnom ugljiku ili sekundarnom dušiku s C1-C6alkil, ili Z je NR9COR10 gdje R9 i R10 su isti ili različiti i označuju vodik ili alkil ili cikloalkil, ili Z je spojen, proizvoljno preko W, na Q te čini 6-člani prsten; ili Z označuje skupinu sljedeće formule: [image] gdje p je 1, 2 ili 3; D i D' neovisno označuju kisik, NRy ili CHRy pod uvjetom da jedan od D i D' može biti NRy i samo jedan od D i D' može biti kisik, gdje svaki Ry je vodik ili alkil; i Rz je vodik ili alkil, ili Z označuje skupinu sljedeće formule: [image] gdje p je 1, 2 ili 3; q je 0, 1 ili 2; svaki Rz je neovisno vodik ili alkil; ili Z označuje skupinu sljedeće formule: [image] gdje s je 0, 1, 2 ili 3, te zbroj s i m je manji od 1; Ro je hidroksi, C1-C6alkoksi, amino, mono- ili di-alkilamino gdje svaki alkil je neovisno proizvoljno supstituiran s amino, ili mono- ili di-alkilamino, ili Ro je skupina formule [image] gdje p, D, D' i Rz su kao što je prije definirano; [image] neovisno označuju ugljikov lanac proizvoljno supstituiran s halogenom, okso, cijano, nitro, amino, mono ili dialkilamino, alkil, alkenil, alkynil, trifluorometil, trifluorometoksi, ili cikloalkil; gdje k je 0, 1, 2 ili 3; m je 0, 1, 2 ili 3; i [image] označuje ugljikov lanac proizvoljno supstituiran s R5 i R6 i n je 0, 1, 2 ili 3 ; i R3, R4, R5 i R6 su isti ili različiti i neovisno su tako da su na svakom mjestu vodik, alkil, -COR11 ili -CO2R11 gdje R11 je alkil ili cikloalkil koji ima 3-7 atoma ugljika; ili –CONR12R13 gdje R12 i R13 su neovisno odabrani između sljedećeg: vodik, alkil, cikloalkil koji ima 3-7 atoma ugljika, fenil, 2-, 3-ili 4-piridil, ili NR12R13 čini heterocikličku skupinu koja je morfolinil, piperidinil, pirolidinil ili N-alkil piperazinil; ili R3 i R4 zajedno s atomom ugljika za kojega su vezani čine prstenasti entitet koji ima 3-7 atoma ugljika; ili R5 i R6 zajedno s atomom ugljika za kojeg su vezani čine prstenasti entitet koji ima 3-7 atoma ugljika; gdje svaka alkilna skupina čini R3, R4, R5 ili R6 supstituent ili njegov dio koji može biti neovisno supstituiran s hidroksi ili mono- ili di-alkilamino gdje je svaki alkil neovisno alkil ili cikloalkil.
2. Spoj sljedeće formule, naznačen time, [image] ili njegova farmaceutski prihvatljiva sol, gdje: T je halogen, vodik, hidroksil, C1-C6 amino, alkil ili C1-C6 alkoksi; X je vodik, hidroksi, amino, C1-C6 alkil, ili C1-C6 alkoksi; G označuje [image] gdje Q je fenil, 2- ili 3-tienil, ili 2-, 3- ili 4- piridil, 2-, 4- ili 5-pirimidinil, indolil, imidazolil, piridazinil, 1,4-benzodioksazinil, 1,3-benzodioksolil ili imidazo[1,2-a]piridinil, a svi mogu biti supstituirani s jednim ili više hidroksi, halogen, C1-C6 alkil, C1-C6 alkoksi, cijano, nitro, amino, te mono- ili dialkil (C1-C6) amino; W je odabran između sljedećeg: vodik, -O-, -NH-, -NR7-, -S(O)0-2-, -C(=O)-, -OC(=O), -C(=O)O-, -C(=O)NH-, -NHC(=O)-, -NR7C(=O)-, -NHS(O)0-2-, -NR7S(O)0-2-, -S(O)0-2NH-, -S(O)0-2R7H- i CR7R8 gdje R7 i R8 su isti ili različiti i označuju vodik, alkil, ili R7-R8 zajedno označuju ciklički entitet koji ima 3-7 atoma ugljika, gdje W ne može biti vodik kada Q je fenil, 2- ili 3-tienil, ili 2-, 3- ili 4- piridil, indolil, imidazolil ili piridazinil; Z je vodik, hidroksi, C3-C7 cikloalkil(C1-C6 alkoksi), amino, mono- ili di (C1-C6 alkil) amino, ili C3-C7 azacikloalkil, -O(C1-C6 alkil1) , -S(O)0-2(C1-C6 alkil1), -C(=O)(C1-C6 alkil1), -OC(-O)(C1-C6 alkil1), -OC(=O)H, -C(=O)O(C1-C6 alkil1), -C(=O)OH, -C(=O)NH(C1-C6 alkil1), -C(=O)NH2, -NHC(=O)(C1-C6 alkil1), -NHC(=O)H, -N(C1-C6 alkil1)C(=O) (C1-C6 alkil1), -NHS(O)0-2(C1-C6 alkil1), -N(C1-C6 alkil1)S(O)0-2(C1-C6 alkil1) , -S(O)0-2NH(C1-C6 alkil1) , ili -S(O)0-2(C1-C6 alkil1)N(C1-C6 alkil1) , gdje C1-C6 alkil1 je neovisno odabran da na svakom mjestu bude lančast, razgranat ili prstenast, može imati jednu ili dvije dvostruke i/ili trostruke veze ili njihovu kombinaciju, te je nesupstituiran ili supstituiran s jednim ili više supstituenata koji su neovisno odabrani između hidroksi, okso, halogen, amino, cijano, nitro, i alkoksi, ili Z je fenil ili fenil (C1-C6) alkil gdje je fenilni dio proizvoljno supstituiran s C1-C6 alkil, hidroksi, C1-C6 alkoksi, trifluormetil, trifluormetoksi, halogen, amino, ili mono- ili di-C1-C6 alkilamino, ili Z je 2-, 3-, ili 4-piridil, 1- ili 2-imidazolil, 1-, 2- ili 3-pirolil, ili adamantan-2-il; a svaki od njih može biti supstituiran na tercijarnom zgljiku ili sekundarnom dušiku s C1-C6alkil, ili Z je NR9COR10 gdje R9 i R10 su isti ili različiti i označuju vodik ili C1-C6 alkil ili C3-C7 cikloalkil, ili Z je spojen, proizvoljno preko W, s Q te čini 1-6 člani prsten; ili Z označuje skupinu sljedeće formule: [image] gdje p je 1, 2 ili 3; D i D' neovisno označuju kisik, NRy ili CHRy pod uvjetom da samo jedan od D i D' može biti NRy, gdje svaki Ry je vodik ili C1-C6 alkil; ili i Rz je vodik ili C1-C6 alkil, ili Z označuje skupinu sljedeće formule: [image] gdje p je 1, 2 ili 3; q je 0, 1 ili 2; Rz je vodik ili C1-C6 alkil; ili skupina sljedeće formule: [image] gdje s je 0, 1, 2 ili 3, i suma s i m nije manja od 1; Ro je hidroksi, C1-C6alkoksi, amino, mono- ili di-C1-C6 alkilamino gdje svaki alkil je neovisno proizvoljno supstituiran s amino, mono- ili di-C1-C6alkilamino, ili Ro je skupina sljedeće formule [image] gdje p, D, D' i R2 su kao što je prije definirano; [image] neovisno označuju ugljikov lanac proizvoljno supstituiran sljedećim: vodik, halogen, okso, cijano, nitro, amino, mono ili di-(C1-C6)alkilamino, lančasti ili razgranati C1-C6 alkil, C2-C6 alkenil , C2-C6 alkinil, trifluormetil, trifluormetoksi, ili cikloC1-C6 alkil; gdje k je 0, 1, 2 ili 3; m je 0, 1, 2 ili 3 ; i [image] označuje ugljikov lanac proizvoljno supstituiran s R5 i R6 i n je 0, 1, 2 ili 3; R3, R4, R5 i R6 su isti ili različiti i neovisno su odabrani da na svakom mjestu budu vodik, C1-C6 alkil, -COR11 ili -CO2R11 gdje R11 je C1-C6alkil ili C3-C7 cikloalkil; ili -CONR12R13 gdje R12 i R13 su neovisno odabrani između sljedećeg: vodik, C1-C6 alkil, C3-C7 cikloalkil, fenil, 2-, 3- ili 4-piridil, ili NR12R13 čini heterocikličku skupinu koja je morfolinil, piperidinil, pirolidinil ili N-alkil piperazinil; ili R3 i R4 zajedno s atomom ugljika za kojega su vezani čine prstenasti entitet koji ima 3-7 atoma ugljika ; ili R5 i R6 zajedno s atomom ugljika za kojega su vezani tvore prstenasti entitet koji ima 3-7 atoma ugljika; i gdje svaka alkilna skupina čini R3, R4, R5 ili R6 supstituent ili njegov dio koji može biti supstituiran neovisno s hidroksi ili mono- ili di-alkilamino gdje svaki alkil je neovisno C3-C7 alkil ili cikloalkil koji ima 3-7 atoma ugljika.
3. Spoj prema zahtjevu 1, naznačen time što je Q fenil ili piridil.
4. Spoj prema zahtjevu 1, naznačen time što je Q fenil ili piridil; i bilo skupina [image] ili skupina [image] je supstituirana s okso.
5. Spoj prema zahtjevu 1, sljedeće formule: [image] naznačen time što je Y neovisno odabran između sljedećeg: vodik, hidroksi, halogen, C1-C6 alkil, C1-C6 alkoksi, cijano, nitro, amino, te mono- ili dialkil (C1-C6) amino
6. Spoj prema zahtjevu 1, sljedeće formule: [image] naznačen time što je Y neovisno odabran između sljedećeg: vodik, hidroksi, halogen, C1-C6 alkil, C1-C6 alkoksi, cijano, nitro, amino, te mono- ili dialkil (C1-C6) amino
7. Spoj prema zahtjevu 1, sljedeće formule: [image] naznačen time što je Y neovisno odabran između sljedećeg: vodik, hidroksi, halogen, C1-C6 alkil, C1-C6 alkoksi, cijano, nitro, amino, te mono- ili dialkil (C1-C6) amino
8. Spoj prema zahtjevu 1, sljedeće formule: [image] naznačen time, gdje: jedan od A i B je dušik i drugi je ugljik; kada A je dušik, Y’ je elektronski par; kada B je dušik, Y” je elektronski par; Y je neovisno odabran za svako mjesto između: vodik, hidroksi, halogen, C1-C6 alkil, C1-C6 alkoksi, cijano, nitro, amino, i mono- ili di-alkil (C1-C6) amino, pod uvjetom da kada je A ugljik, Y' je vodik, hidroksi, halogen, C1-C6 alkil, C1-C6 alkoksi, cijano, nitro, amino, ili mono- ili di-alkil (C1-C6) amino; i kada je B ugljik, Y” je vodik, hidroksi, halogen, C1-C6 alkil, C1-C6 alkoksi, cijano, nitro, amino, ili mono- or di-alkil (C1-C6) amino.
9. Spoj prema zahtjevu 1, sljedeće formule: [image] naznačen time što je Y neovisno odabran između sljedećeg: vodik, hidroksi, halogen, C1-C6 alkil, C1-C6 alkoksi, cijano, nitro, amino, te mono- ili dialkil (C1-C6) amino.
10. Spoj prema zahtjevu 1, sljedeće formule: [image] naznačen time.
11. Spoj prema zahtjevu 1, sljedeće formule: [image] naznačen time što je Y neovisno odabran između sljedećeg: vodik, hidroksi, halogen, C1-C6 alkil, C1-C6 alkoksi, cijano, nitro, amino, te mono- ili dialkil (C1-C6) amino.
12. Spoj prema zahtjevu 1, sljedeće formule: [image] naznačen time što je Y neovisno odabran između sljedećeg: vodik, hidroksi, halogen, C1-C6 alkil, C1-C6 alkoksi, cijano, nitro, amino, te mono- ili dialkil (C1-C6) amino.
13. Spoj prema zahtjevu 1, sljedeće formule: [image] naznačen time što je Y neovisno odabran između sljedećeg: vodik, hidroksi, halogen, C1-C6 alkil, C1-C6 alkoksi, cijano, nitro, amino, te mono- ili dialkil (C1-C6) amino.
14. Spoj prema zahtjevu 1, sljedeće formule: [image] naznačen time što je Y neovisno odabran između sljedećeg: vodik, hidroksi, halogen, C1-C6 alkil, C1-C6 alkoksi, cijano, nitro, amino, te mono- ili dialkil (C1-C6) amino.
15. Spoj prema zahtjevu 1, sljedeće formule: [image] naznačen time što je Y neovisno odabran između sljedećeg: vodik, hidroksi, halogen, C1-C6 alkil, C1-C6 alkoksi, cijano, nitro, amino, te mono- ili dialkil (C1-C6) amino.
16. Spoj prema zahtjevu 1, sljedeće formule: [image] naznačen time, gdje: jedan od A i B je dušik i drugi je ugljik; kada A je dušik, Y’ je elektronski par; kada B je dušik, Y” je elektronski par; Y je neovisno odabran za svako mjesto između: vodik, hidroksi, halogen, C1-C6 alkil, C1-C6 alkoksi, cijano, nitro, amino, i mono- ili di-alkil (C1-C6) amino, pod uvjetom da kada je A ugljik, Y' je vodik, hidroksi, halogen, C1-C6 alkil, C1-C6 alkoksi, cijano, nitro, amino, ili mono- ili di-alkil (C1-C6) amino; i kada je B ugljik, Y” je vodik, hidroksi, halogen, C1-C6 alkil, C1-C6 alkoksi, cijano, nitro, amino, ili mono- or di-alkil (C1-C6) amino.
17. Spoj prema zahtjevu 1, sljedeće formule: [image]
18. Spoj prema zahtjevu 1, sljedeće formule: [image] naznačen time što je Y neovisno odabran između sljedećeg: vodik, hidroksi, halogen, C1-C6 alkil, C1-C6 alkoksi, cijano, nitro, amino, te mono- ili dialkil (C1-C6) amino.
19. Spoj prema zahtjevu 1, sljedeće formule: [image] naznačen time što je Y neovisno odabran između sljedećeg: vodik, hidroksi, halogen, C1-C6 alkil, C1-C6 alkoksi, cijano, nitro, amino, te mono- ili dialkil (C1-C6) amino.
20. Spoj prema zahtjevu 1, sljedeće formule: [image] naznačen time što je Y neovisno odabran između sljedećeg: vodik, hidroksi, halogen, C1-C6 alkil, C1-C6 alkoksi, cijano, nitro, amino, te mono- ili dialkil (C1-C6) amino.
21. Spoj prema zahtjevu 1, sljedeće formule: [image] naznačen time, gdje: jedan od A i B je dušik i drugi je ugljik; kada A je dušik, Y’ je elektronski par; kada B je dušik, Y” je elektronski par; Y je neovisno odabran za svako mjesto između: vodik, hidroksi, halogen, C1-C6 alkil, C1-C6 alkoksi, cijano, nitro, amino, i mono- ili di-alkil (C1-C6) amino, pod uvjetom da kada je A ugljik, Y' je vodik, hidroksi, halogen, C1-C6 alkil, C1-C6 alkoksi, cijano, nitro, amino, ili mono- ili di-alkil (C1-C6) amino; i kada je B ugljik, Y'” je vodik, hidroksi, halogen, C1-C6 alkil, C1-C6 alkoksi, cijano, nitro, amino, ili mono- or di-alkil (C1-C6) amino.
22. Spoj prema zahtjevu 1, sljedeće formule: [image] naznačen time što je Y neovisno odabran između sljedećeg: vodik, hidroksi, halogen, C1-C6 alkil, C1-C6 alkoksi, cijano, nitro, amino, te mono- ili dialkil (C1-C6) amino.
23. Spoj prema zahtjevu 1, sljedeće formule: [image] naznačen time što je Y neovisno odabran između sljedećeg: vodik, hidroksi, halogen, C1-C6 alkil, C1-C6 alkoksi, cijano, nitro, amino, te mono- ili dialkil (C1-C6) amino.
24. Spoj prema zahtjevu 1, sljedeće formule: [image] naznačen time što je Y neovisno odabran između sljedećeg: vodik, hidroksi, halogen, C1-C6 alkil, C1-C6 alkoksi, cijano, nitro, amino, te mono- ili dialkil (C1-C6) amino.
25. Spoj prema zahtjevu 1, sljedeće formule: [image] naznačen time što je Y neovisno odabran između sljedećeg: vodik, hidroksi, halogen, C1-C6 alkil, C1-C6 alkoksi, cijano, nitro, amino, te mono- ili dialkil (C1-C6) amino.
26. Spoj prema zahtjevu 1, sljedeće formule: [image] naznačen time.
27. Spoj prema zahtjevu 1, sljedeće formule: [image] naznačen time.
28. Spoj prema zahtjevu 1, sljedeće formule: [image] naznačen time.
29. Spoj prema zahtjevu 1, sljedeće formule: [image] naznačen time.
30. Spoj prema zahtjevu 1, sljedeće formule: [image] naznačen time, gdje: R je vodik ili alkil gdje je alkil lančast, razgranat ili prstenast, može imati jednu ili dvije dvostruke i/ili trostruke veze, te je nesupstituiran ili supstituiran s jednim ili više supstituenata koji su odabrani između hidroksi, okso, halogen, amino, cijano, nitro i alkoksi; i svaki je Y neovisno odabran između sljedećeg: vodik, hidroksi, halogen, C1-C6 alkil, C1-C6 alkoksi, cijano, nitro, amino, te mono- ili di-alkil (C1-C6) amino.
31. Spoj prema zahtjevu 1, sljedeće formule: [image] naznačen time, gdje: R3, R5 i R6 neovisno označuju vodik ili alkil; Ra označuje vodik ili alkil, gdje je alkil proizvoljno halogeniran; i e je cijeli broj 1-3.
32. Spoj prema zahtjevu 1, sljedeće formule: [image] naznačen time, gdje: jedan od A i B je dušik i drugi je ugljik; kada A je dušik, Y’ je elektronski par; kada B je dušik, Y” je elektronski par; R je vodik ili alkil gdje je alkil lančast, razgranat ili prstenast, može imati jednu ili dvije dvostruke i/ili trostruke veze, te je nesupstituiran ili supstituiran s jednim ili više supstituenata koji su odabrani između hidroksi, okso, halogen, amino, cijano, nitro i alkoksi; Y je neovisno odabran za svako mjesto između: vodik, hidroksi, halogen, C1-C6 alkil, C1-C6 alkoksi, cijano, nitro, amino, i mono- ili di-alkil (C1-C6) amino, pod uvjetom da kada je A ugljik, Y' je vodik, hidroksi, halogen, C1-C6 alkil, C1-C6 alkoksi, cijano, nitro, amino, ili mono- ili di-alkil (C1-C6) amino; i kada je B ugljik, Y'” je vodik, hidroksi, halogen, C1-C6 alkil, C1-C6 alkoksi, cijano, nitro, amino, ili mono- or di-alkil (C1-C6) amino.
33. Spoj prema zahtjevu 1, sljedeće formule: [image] naznačen time, gdje: R je vodik ili alkil gdje je alkil lančast, razgranat ili prstenast, može imati jednu ili dvije dvostruke i/ili trostruke veze, te je nesupstituiran ili supstituiran s jednim ili više supstituenata koji su odabrani između hidroksi, okso, halogen, amino, cijano, nitro i alkoksi; i svaki je Y neovisno odabran između sljedećeg: vodik, hidroksi, halogen, C1-C6 alkil, C1-C6 alkoksi, cijano, nitro, amino, te mono- ili di-alkil (C1-C6) amino.
34. Spoj prema zahtjevu 1, sljedeće formule: [image] naznačen time, gdje: Ra i Rb su neovisno vodik ili alkil gdje je alkil lančast, razgranat ili prstenast, može imati jednu ili dvije dvostruke i/ili trostruke veze, te je nesupstituiran ili supstituiran s jednim ili više supstituenata koji su odabrani između hidroksi, okso, halogen, amino, cijano, nitro i alkoksi; ili NRaRb označuju heterocikloalkilni prsten; i svaki je Y neovisno odabran između sljedećeg: vodik, hidroksi, halogen, C1-C6 alkil, C1-C6 alkoksi, cijano, nitro, amino, te mono- ili di-alkil (C1-C6) amino.
35. Spoj prema zahtjevu 1, sljedeće formule: [image] naznačen time, gdje: Ra i Rb su neovisno vodik ili alkil gdje je alkil lančast, razgranat ili prstenast, može imati jednu ili dvije dvostruke i/ili trostruke veze, te je nesupstituiran ili supstituiran s jednim ili više supstituenata koji su odabrani između hidroksi, okso, halogen, amino, cijano, nitro i alkoksi; ili NRaRb označuju heterocikloalkilni prsten; i svaki je Y neovisno odabran između sljedećeg: vodik, hidroksi, halogen, C1-C6 alkil, C1-C6 alkoksi, cijano, nitro, amino, te mono- ili di-alkil (C1-C6) amino.
36. Spoj prema zahtjevu 1, sljedeće formule: [image] naznačen time, gdje: R3, R5 i R6 neovisno označuju vodik ili alkil; Ra označuje vodik ili alkil, gdje je alkil proizvoljno halogeniran; i e je cijeli broj 1-3.
37. Spoj prema zahtjevu 1, sljedeće formule: [image] naznačen time, gdje: jedan od A i B je dušik i drugi je ugljik; kada A je dušik, Y’ je elektronski par; kada B je dušik, Y” je elektronski par; Ra i Rb su neovisno vodik ili alkil gdje je alkil lančast, razgranat ili prstenast, može imati jednu ili dvije dvostruke i/ili trostruke veze, te je nesupstituiran ili supstituiran s jednim ili više supstituenata koji su odabrani između hidroksi, okso, halogen, amino, cijano, nitro i alkoksi; svaki Y je neovisno odabran za svako mjesto između: vodik, hidroksi, halogen, C1-C6 alkil, C1-C6 alkoksi, cijano, nitro, amino, i mono- ili di-alkil (C1-C6) amino, pod uvjetom da kada je A ugljik, Y' je vodik, hidroksi, halogen, C1-C6 alkil, C1-C6 alkoksi, cijano, nitro, amino, ili mono- ili di-alkil (C1-C6) amino; i kada je B ugljik, Y” je vodik, hidroksi, halogen, C1-C6 alkil, C1-C6 alkoksi, cijano, nitro, amino, ili mono- or di-alkil (C1-C6) amino.
38. Spoj prema zahtjevu 1, sljedeće formule: [image] naznačen time, gdje: Ra i Rb su neovisno vodik ili alkil gdje je alkil lančast, razgranat ili prstenast, može imati jednu ili dvije dvostruke i/ili trostruke veze, te je nesupstituiran ili supstituiran s jednim ili više supstituenata koji su odabrani između hidroksi, okso, halogen, amino, cijano, nitro i alkoksi; ili Ra i Rb mogu biti spojevi u heterocikloalkilni prsten; i svaki Y je neovisno odabran za svako mjesto između: vodik, hidroksi, halogen, C1-C6 alkil, C1-C6 alkoksi, cijano, nitro, amino, i mono- ili di-alkil (C1-C6) amino.
39. Spoj prema zahtjevu 1, sljedeće formule: [image] naznačen time, gdje: Ra i Rb su neovisno vodik ili alkil gdje je alkil lančast, razgranat ili prstenast, može imati jednu ili dvije dvostruke i/ili trostruke veze, te je nesupstituiran ili supstituiran s jednim ili više supstituenata koji su odabrani između hidroksi, okso, halogen, amino, cijano, nitro i alkoksi; ili Ra i Rb mogu biti spojevi u heterocikloalkilni prsten; i Y je odabran između: vodik, hidroksi, halogen, C1-C6 alkil, C1-C6 alkoksi, cijano, nitro, amino, i mono- ili di-alkil (C1-C6) amino.
40. Spoj prema zahtjevu 1, sljedeće formule: [image] naznačen time, gdje: R3, R5 i R6 neovisno označuju vodik ili alkil; Ra označuje vodik ili alkil, gdje je alkil proizvoljno halogeniran; i e je cijeli broj 1-3.
41. Spoj prema zahtjevu 1, sljedeće formule: [image] naznačen time, gdje: jedan od A i B je dušik i drugi je ugljik; kada A je dušik, Y’ je elektronski par; kada B je dušik, Y” je elektronski par; Ra i Rb su neovisno vodik ili alkil gdje je alkil lančast, razgranat ili prstenast, može imati jednu ili dvije dvostruke i/ili trostruke veze, te je nesupstituiran ili supstituiran s jednim ili više supstituenata koji su odabrani između hidroksi, okso, halogen, amino, cijano, nitro i alkoksi; ili NRaRb sačinjavaju heterocikloalkilni prsten; svaki Y je neovisno odabran za svako mjesto između: vodik, hidroksi, halogen, C1-C6 alkil, C1-C6 alkoksi, cijano, nitro, amino, i mono- ili di-alkil (C1-C6) amino, pod uvjetom da kada je A ugljik, Y' je vodik, hidroksi, halogen, C1-C6 alkil, C1-C6 alkoksi, cijano, nitro, amino, ili mono- ili di-alkil (C1-C6) amino; i kada je B ugljik, Y” je vodik, hidroksi, halogen, C1-C6 alkil, C1-C6 alkoksi, cijano, nitro, amino, ili mono- or di-alkil (C1-C6) amino.
42. Spoj prema zahtjevu 1, sljedeće formule: [image] gdje G označuje: [image] naznačen time, gdje V je kisik, dušik ili metilen; i m je 1 ili 2.
43. Spoj prema zahtjevu 1, naznačen time što ima sljedeći kemijski sastav: N- [4- (2-Pirolidiniletoksi)fenil] -4-okso-4,5,677-tetrahidro-1H-indol-3-karboksamid; N- [3-(2-Dimetilaminoetoksi)fenil]-4-okso-4,5,6,7-tetrahidro-1H-indol-3-karboksamid; N- [3- (2-n-Propilaminoetoksi)fenil]-4-okso-4,5,6,7-tetrahidro-1H-indol-3 -karboksamid; N-[3-(2-n-Butilaminoetoksi)fenil]-4-okso-4,5,6,7-tetrahidro-1H-indol-3-karboksamid; N-[3-(2-Izobutilaminoetoksi)fenil]-4-okso-4,5,6,7-tetrahidro-1H-indol-3-karboksamid; N-[3-(2-Ciklobutilaminoetoksi)fenil]-4-okso-4,5,6,7-tetrahidro-1H-indol-3 -karboksamid; N-[3-(2-t-Butilaminoetoksi)fenil]-4-okso-4,5,6, 7-tetrahidro-1H-indol-3-karboksamid; N- [3- (2-Ciklopropilmetilaminoetoksi)fenil] -4-okso-4,5,6,7-tetrahidro-1H-indol-3-karboksamid; N-{3-[2-(4-Metilcikloheksil)aminoetoksi]fenil}-4-okso-4,5,6,7-tetrahidro-1H-indol-3-karboksamid; ili N-{3-[2-(3-Trifluormetilbenzilamino)etoksi]fenil}-4-okso-4,5,6,7-tetrahidro-1H-indol-3-karboksamid.
44. Spoj prema zahtjevu 1, naznačen time što ima sljedeći kemijski sastav: N-{3-[3-(3-Trifluormetilbenzilamino)propoksi]fenil}-4-okso-4,5,6,7-tetrahidro-1H-indol-3-karboksamid; N-[4-(2-Dimetilaminoetil)fenil]-4-okso-4,5,6,7-tetrahidro-1H-indol-3-karboksamid; N-[4-(2-Pirolidin-1-iletil)fenil]-4-okso-4,5,6,7-tetrahidro-1H-indol-3-karboksamid; N-[4-(2-Diizopropilaminoetoksi)fenil]-4-okso-4,5, 6, 7-tetrahidro-1H-indol-3-karboksamid; N-[4-(2-Metilaminoetoksi)fenil]-4-okso-4,5,6,7-tetrahidro-1H-indol-3-karboksamid; N-[4-(2-Etilaminoetoksi)fenil]-4-okso-4,5,6,7-tetrahidro-1H-indol-3-karboksamid; N-[2-Fluor-4- (2-etilaminoetoksi)fenil]-4-okso-4,5,6,7-tetrahidro-1H-indol karboksamid; N- [4- (2-n-Propilaminoetoksi)fenil]-4-okso-4,5,6,7-tetrahidro-1H-indol-3-karboksamid; N-[2-Fluor-4-(2-n-propilaminoetoksi)fenil]-4-okso-4,5,6,7-tetrahidro-1H-indol-3-karboksamid; ili N-[3-Fluor-4-(2-n-propilaminoetoksi)fenil]-4-okso-4,5,6,7-tetrahidro-1H-indol-3-karboksamid.
45. Spoj prema zahtjevu 1, naznačen time što ima sljedeći kemijski sastav: N-[3-Fluor-4-(2-n-propilaminoetoksi)fenil]-4-okso-4,5,6,7-tetrahidro-1H-indol-3-karboksamid hidroklorid; N- [4- (2-Ciklopropilaminoetoksi)fenil]-4-okso-4,5, 6,7-tetrahidro-1H-indol-3-karboksamid; N- [4- (2-Izopropilaminoetoksi) fenil]-4-okso-4,5,6,7-tetrahidro-1H-indol-3-karboksamid ; N- [4- (2-Ciklopropilmetilaminoetoksi)fenil] -4-okso-4,5,6, 7-tetrahidro-1H-indol-3-karboksamid; N-[4-(2-Ciklopropilmetilaminoetoksi)fenil]-4-okso-4,5,6,7-tetrahidro-1H-indol-3-karboksamid hemifumarat; N-[2-Fluor-4-(2-Ciklopropilmetilaminoetoksi)fenil]-4-okso-4,5,6,7-tetrahidro-1H-indol-3-karboksamid; N-[3-Fluor-4-(2-Ciklopropilmetilaminoetoksi)fenil]-4-okso-4,5,6,7-tetrahidro-1H-indol-3-karboksamid; N-[3-Fluor-4-(2-Ciklopropilmetilaminoetoksi)fenil]-4-okso-4,5,6,7-tetrahidro-1H-indol-3-karboksamid tozilat; N-[4-(2-Izobutilaminoetoksi)fenil]-4-okso-4,5,6,7-tetrahidro-1H-indol-3-karboksamid; ili N-[2-Fluor-4-(2-Izobutilaminoetoksi)fenil]-4-okso-4,5,6,7-tetrahidro-1H-indol-3-karboksamid.
46. Spoj prema zahtjevu 1, naznačen time što ima sljedeći kemijski sastav: N-[3-Fluor-4-(2-Izobutilaminoetoksi)fenil]-4-okso-4,5,6,7-tetrahidro-1H-indol-3-karboksamid; N-[4-(2-n-Butilaminoetoksi)fenil]-4-okso-4,5,6,7-tetrahidro-1H-indol-3-karboksamid; N-[4-(2-n-Butilaminoetoksi)fenil]-4-okso-4,5,6,7-tetrahidro-1H-indol-3-karboksamid hidroklorid; N-[3-Fluor-4-(2-n-butilaminoetoksi)fenil]-4-okso-4,5,6,7-tetrahidro-1H-indol-3-karboksamid; N-[4-(2-t-Butilaminoetoksi)fenil]-4-okso-4,5,6,7-tetrahidro-1H-indol-3-karboksamid; N-[3-Fluor-4-(2-t-butilaminoetoksi)fenil]-4-okso-4,5,6,7 tetrahidro-1H-indol-3-karboksamid; N-[4-(2-adamant-2-ilaminoetoksi)fenil]-4-okso-4,5,6,7-tetrahidro-1H-indol-3-karboksamid; N-{4-[(R)-Pirolidin-2-ilmetoksi]fenil}-4-okso-4,5,6,7-tetrahidro-1H-indol-3-karboksamid; N-{4-[(S)-Pirolidin-2-ilmetoksi]fenil}-4-okso-4,5,6,7-tetrahidro-1H-indol-3-karboksamid; ili N-[4-(Piperidin-3-ilmetoksi)fenil]-4-okso-4,5,6,7-tetrahidro-1H-indol-3-karboksamid.
47. Spoj prema zahtjevu 1, naznačen time što ima sljedeći kemijski sastav: N-[4-(Piperidin-3-ilmetoksi)fenil]-4-okso-4,5,6,7-tetrahidro-1H-indol-3-karboksamid hidroklorid; N-[4-(2-Dimetilaminoetoksi)fenil]-4-okso-4,5,6,7-tetrahidro-1H-indol-3-karboksamid ; N-[3-Fluor-4-(2-dimetilaminoetoksi)fenil]-4-okso-4,5,6,7-tetrahidro-1H-indol-3-karboksamid; N-[4-(2-Pirolidin-1-iletoksi)fenil]-4-okso-4,5,6,7-tetrahidro-1H-indol-3-karboksamid; N-[4- (2-Imidaz-1-iletoksi)fenil]-4-okso-4,5,6,7-tetrahidro-1H- indol-3 -karboksamid; N-[3-Fluor-4- (2-morofolin-1-iletoksi)fenil]-4-okso-4,5,6,7-tetrahidro-1H-indol-3-karboksamid; N-[3-Fluor-4-(2-pirolidin-1-iletoksi)fenil]-4-okso-4,5,6,7-tetrahidro-1H-indol-3-karboksamid; N-[4-(2-Piperidin-2-iletoksi)fenil]-4-okso-4,5,6,7-tetrahidro-1H-indol-3-karboksamid ; N-{4-[3-(2,2,2-Trifluoretil)aminopropoksi]fenil}-4-okso-4,5,6,7-tetrahidro-1H-indol-3 -karboksamid; ili N-[4-(3-Izopropilaminopropoksi)fenil]-4-okso-4,5,6,7-tetrahidro-1H-indol-3-karboksamid.
48. Spoj prema zahtjevu 1, naznačen time što ima sljedeći kemijski sastav: N-{4- [3- (2-Metilpropil) aminopropoksi] fenil}-4-okso-4,5,6,7-tetrahidro-IH-indol-3-karboksamid; N-[4-(3-Izobutilaminopropoksi)fenil]-4-okso-4,5,6,7-tetrahidro-1H-indol-3-karboksamid; N-[4-(3-Ciklopropilmetilaminopropoksi)fenil] -4-okso-4,5,6,7-tetrahidro-1H-indol-3-karboksamid; N-{4-[3- (3-Etilpropil)aminopropoksi]fenil}-4-okso-4, 5,6,7-tetrahidro-1H-indol-3-karboksamid; N-[4-(3-Ciklopentilaminopropoksi)fenil]-4-okso-4,5, 6,7-tetrahidro-IH-indol-3-karboksamid; N-{4-[3-(N-Ciklopropilmetil,N-propil)aminopropoksi]fenil}-4-okso-4,5,6,7-tetrahidro-IH-indol-3-karboksamid; N-[4-{2-Metilaminoetoksi)pirid-3-il]-4-okso-4,5,6,7-tetrahidro-1H-indol-3-karboksamid; N-[4-(2-Etilaminoetoksi)pirid-3-il]-4-okso-4,5,6,7-tetrahidro-1H-indol-3-karboksamid; N-[4-(2-Etilaminoetoksi)pirid-3-il]-4-okso-4,5,6,7-tetrahidro-1H-indol-3-karboksamid hidroklorid; ili N-[4-(2-n-Propilaminoetoksi)pirid-3-il]-4-okso-4,5,6,7-tetrahidro-IH-indol-3-karboksamid.
49. Spoj prema zahtjevu 1, naznačen time što ima sljedeći kemijski sastav: N-[4-(2-n-Propilaminoetoksi)pirid-3-il]-4-okso-4,5,6,7-tetrahidro-1H-indol-3-karboksamid hidroklorid; N- [4- (2-Izopropilaminoetoksi) pirid-3-il] -4-okso-4 ,5,6,7-tetrahidro-1H-indol-3-karboksamid; N-(4-(2-Izopropilaminoetoksi)pirid-3-il]-4-okso-4,5,6,7-tetrahidro-1H-indol-3-karboksamid hidroklorid; N-[4-(2-n-Butilaminoetoksi)pirid-3-il]-4-okso-4, 5,6,7-tetrahidro-1H-indol-3-karboksamid; N-[4-(2-n-Butilaminoetoksi)pirid-3-il]-4-okso-4,5,6,7-tetrahidro-1H-indol-3-karboksamid hidroklorid; N-[4-(2-t-Butilaminoetoksi)pirid-3-il]-4-okso-4,5,6,7-tetrahidro-1H-indol-3-karboksamid; N-[4-(2-Benzilaminoetoksi)pirid-3-il]-4-okso-4,5,6,7-tetrahidro-1H-indol-3-karboksamid; N-[4-(2-Benzilaminoetoksi)pirid-3-il]-4-okso-4,5,6,7-tetrahidro-1H-indol-3-karboksamid hidroklorid; N- [4- (Pirid-3-ilmetoksi)pirid-3-il]-4-okso-4,5,6,7-tetrahidro-1H-indol-3-karboksamid; ili N-[4-(Pirid-3-ilmetoksi)pirid-3-il]-4-okso-4, 5,6,7-tetrahidro-1H-indol-3-karboksamid hidroklorid.
50. Spoj prema zahtjevu 1, naznačen time što ima sljedeći kemijski sastav: N-[4-(Pirid-4-ilmetoksi)pirid-3-il]-4-okso-4, 5,6,7-tetrahidro-1H-indol-3-karboksamid; N-[4-(Pirid-4-ilmetoksi)pirid-3-il]-4-okso-4,5,6,7-tetrahidro-1H-indol-3-karboksamid hidroklorid; N-{4- [ (R) -Pirolidin-2-ilmetoksi]pirid-3-il}-4-okso-4, 5,6,7 tetrahidro-1H-indol-3-karboksamid; N-{4-[(R)-Pirolidin-2-ilmetoksi]pirid-3-il}-4-okso-4,5,6,7-tetrahidro-1H-indol-3-karboksamid hidroklorid; N-{4-[(S)-Pirolidin-2-ilmetoksi]pirid-3-il}-4-okso-4,5,6,7-tetrahidro-1H-indol-3-karboksamid; N-[4-(2-Dimetilaminoetoksi)pirid-3-il]-4-okso-4,5,6,7-tetrahidro-1H-indol-3-karboksamid; N-[4-(3-Dimetilaminopropoksi)pirid-3-il]-4-okso-4,5,6,7-tetrahidro-1H-indol-3-karboksamid; N-[4-(2-Pirolidin-1-iletoksi)pirid-3-il]-4-okso-4,5,6,7-tetrahidro-1H-indol-3-karboksamid; N-[4-(2-Pirolidin-1-iletoksi)pirid-3-il]-4-okso-4,5,6,7-tetrahidro-1H-indol-3-karboksamid hidroklorid; ili N-[4-(2-Dimetilaminoetoksi)pirid-3-il]-4-okso-4, 5,6,7-tetrahidro- 1H- indol-3 -karboksamid.
51. Spoj prema zahtjevu 1, naznačen time što ima sljedeći kemijski sastav: N-{4-[2-(4-Metil-piperazin-1-il)etoksi]pirid-3-il}-4-okso-4,5,6,7-tetrahidro-1H-indol-3-karboksamid; N-{4-[2-Morfolin-1-iletoksi]pirid-3-il}-4-okso-4, 5,6,7-tetrahidro-1H-indol-3-karboksamid ; N-{4-[2-Piperidin-1-iletoksi]pirid-3-il}-4-okso-4, 5,6,7-tetrahidro-1H-indol-3 -karboksamid ; N-{4-[2-Piperidin-1-iletoksi]pirid-3-il}-4-okso-4,5,6,7-tetrahidro-1H-indol-3-karboksamid hidroklorid; N-(4-[(1-Metil-pirolidin-3-il)metoksi]pirid-3-il}-4-okso-4,5,6,7-tetrahidro-1H-indol-3-karboksamid; N-{4-[(l-Etil-pirolidin-3-il)metoksi]pirid-3-il}-4-okso-4,5,6,7-tetrahidro-1H-indol-3-karboksamid/ N-{4-[2-(l-Metil-pirolidin-2-il)etoksi]pirid-3-il}-4-okso-4,5,6,7-tetrahidro-1H-indol-3-karboksamid; N-{4-[2-(1-Metil-pirolidin-2-il)etoksi]pirid-3-il}-4-okso-4,5,6,7-tetrahidro-1H-indol-3-karboksamid hiydrat; N-[4-(3-n-Propilaminopropoksi)pirid-3-il]-4-okso-4,5,6,7-tetrahidro-1H-indol-3-karboksamid; ili N-[4-(3-Ciklopropilmetilaminopropoksi)pirid-3-il]-4-okso-4,5,6,7-tetrahidro-1H-indol-3-karboksamid.
52. Spoj prema zahtjevu 1, naznačen time što ima sljedeći kemijski sastav: N-{4-[3-(2-Etilbutil)aminopropoksi]pirid-3-il}-4-okso-4,5,6,7-tetrahidro-1H-indol-3-karboksamid; N-[4-(3-Cikloheksilaminopropoksi)pirid-3-il]-4-okso-4,5,6,7-tetrahidro-1H-indol-3-karboksamid; N-[4-(3-Cikloheksilmetilaminopropoksi)pirid-3-il]-4-okso-4,5,6,7-tetrahidro-1H-indol-3-karboksamid; N-{4-[3-(Pirid-4-ilmetil)aminopropoksi]pirid-3-il}-4-okso-4,5,6,7-tetrahidro-1H-indol-3-karboksamid; N-[4-(2-Pirolidin-1-iletoksi)pirid-3-il]-4-okso-4,5,6,7-tetrahidro-1H-indol-3-karboksamid; N-[4-(3-Di-n-propilaminopropoksi)pirid-3-il]-4-okso-4,5,6,7 tetrahidro-1H-indol-3-karboksamid; N-{4-[3-Di(ciklopropilmetil)aminopropoksi]pirid-3-il}-4-okso-4,5,6,7-tetrahidro-1H-indol-3-karboksamid; N-{4-[3-Di(2-etilbutil)aminopropoksi]pirid-3-il}-4-okso-4,5,6,7-tetrahidro-1H-indol-3-karboksamid; N-{4-[3-Di(pirid-4-ilmetil)aminopropoksi]pirid-3-il}-4-okso-4,5,6,7-tetrahidro-1H-indol-3-karboksamid; ili N-{4-[2-(2-Pirolidin-1-iletoksi)etoksi]pirid-3-il}-4-okso-4,5,6,7-tetrahidro-1H-indol-3-karboksamid.
53. Spoj prema zahtjevu 1, naznačen time što ima sljedeći kemijski sastav: N-{4-[2-(2,2-Dimetilaminoetilamino)-2-oksoetil]fenil}-4-okso-4,5,6,7-tetrahidro-1H-indol-3-karboksamid; N-{4-[2-(4-Metilaminopiperizin-lil)-2-oksoetil]fenil}-4-okso-4,5,6,7-tetrahidro-1H-indol-3-karboksamid; N-{4-[7-azabiciklo(2.2.1)hept-2-iloksi]fenil}-4-okso-1,4,5,6,7,8-heksahidro-ciklohepta[b]pirol-3-karboksamid; N-[3-(2-Dietilaminoetoksi)fenil]-4-okso-1,4,5,6,7,8-heksahidro-ciklohepta[b] pirol-3-karboksamid; N-[3-(2-Pirolidin-1-iletoksi)fenil]-4-okso-1,4,5,6,7,8-heksahidro-ciklohepta[b]pirol-3-karboksamid; N-[3-(2-Di-i-propilaminoetoksi)fenil]-4-okso-1,4,5,6,7,8-heksahidro-ciklohepta[b]pirol-3-karboksamid; N-[3-(2-n-Propilaminoetoksi)fenil]-4-okso-1,4,5,6,7,8-heksahidro-ciklohepta[b]pirol-3-karboksamid; N-[3-(2-n-Butilaminoetoksi)fenil]-4-okso-1,4,5,6,7,8-heksahidro-ciklohepta[b]pirol-3-karboksamid; N-[3-(Metilaminopropoksi)fenil]-4-okso-1,4,5,6,7,8-heksahidro-ciklohepta[b]pirol-3-karboksamid; ili N-{3-[3-(N-Etil,N-Metil)aminopropoksi]fenil}-4-okso-1,4,5,6,7,8-heksahidro-ciklohepta[b]pirol-3-karboksamid .
54. Spoj prema zahtjevu 1, naznačen time što ima sljedeći kemijski sastav: N-{3-[3-(N-Ciklopropilmetil,N-n-propil)aminopropoksi]fenil}-4-okso-1,4,5,6,7,8-heksahidro-ciklohepta[b]pirol-3-karboksamid; N-[3-(Azeditinilpropoksi)fenil]-4-okso-1,4,5,6,7,8-heksahidro-ciklohepta[b]pirol-3-karboksamid; N-[3-(3-Etilaminopropoksi)fenil]-4-okso-1,4,5,6,7,8-heksahidro-ciklohepta[b]pirol-3-karboksamid; N-{3-{3-(2,2,2-Trifluoretil)aminopropoksi]fenil}-4-okso-1,4,5,6,7,8-heksahidro-ciklohepta[b]pirol-3-karboksamid ; N-[3-(3-n-Propilaminopropoksi)fenil]-4-okso-l,4,5,6,7,8-heksahidro-ciklohepta[b]pirol-3-karboksamid; N-[3-(3-Izopropilaminopropoksi)fenil]-4-okso-1,4,5,6,7,8-heksahidro-ciklohepta[b]pirol-3-karboksamid; N-[3-(3-Ciklopropilaminopropoksi)fenil]-4-okso-1,4,5,6,7,8-heksahidro-ciklohepta[b]pirol-3-karboksamid ; N-[3-(3-Ciklopropilmetilaminopropoksi)fenil]-4-okso-1,4,5,6,7, 8-heksahidro-ciklohepta[b]pirol-3 -karboksamid; or N-[3-(3-Ciklobutilaminopropoksi)fenil]-4-okso-1,4,5,6,7,8-heksahidro-ciklohepta[b]pirol-3 -karboksamid.
55. Spoj prema zahtjevu 1, naznačen time što ima sljedeći kemijski sastav: N-[3-(3-Cikloheksilaminopropoksi)fenil]-4-okso-1,4,5,6,7,8-heksahidro-ciklohepta[b]pirol-3-karboksamid; N-{3-[3-(3-Etilpropil)aminopropoksi]fenil}-4-okso-1,4,5,6,7,8-heksahidro-ciklohepta[b]pirol-3-karboksamid; N-{3-[3-(2-Metilpropil)aminopropoksi]fenil}-4-okso-1,4,5,6,7,8-heksahidro-ciklohepta[b]pirol-3-karboksamid; N-[3-(3-Izobutilaminopropoksi)fenil]-4-okso-l,4,5,6,7,8-heksahidro-ciklohepta[b]pirol-3-karboksamid ; N-[3-(3-t-Butilaminopropoksi)fenil]-4-okso-l,4,5,6,7,8-heksahidro-ciklohepta[b]pirol-3-karboksamid; N-{3-[3-(2-Metilbutil)aminopropoksi]fenil}-4-okso-1,4,5,6,7,8-heksahidro-ciklohepta[b]pirol-3-karboksamid; N-[3-(3-Izoamilaminopropoksi)fenil]-4-okso-l,4,5,6,7,8-heksahidro-ciklohepta[b]pirol-3-karboksamid ; N-{3-[3-(4-Metilpentil)aminopropoksi]fenil}-4-okso-1,4,5,6,7,8-heksahidro-ciklohepta[b]pirol-3-karboksamid; N-{3-[3-(1,1-Dimetilpropil)aminopropoksi]fenil}-4-okso-1,4,5,6,7,8-heksahidro-ciklohepta[b]pirol-3-karboksamid; ili N-{3-[3-(3,3-Dimetilbutil)aminopropoksi]fenil}-4-okso-1,4,5,6,7,8-heksahidro-ciklohepta[b]pirol-3-karboksamid.
56. Spoj prema zahtjevu 1, naznačen time što ima sljedeći kemijski sastav: N-{3-[3-(2,4-Dimetilpent-3-il)aminopropoksi]fenil}-4-okso-1,4,5,6,7,8-heksahidro-ciklohepta[b] pirol-3-karboksamid; N-{3-[3-(4-Metilcikloheksil)aminopropoksi]fenil}-4-okso-1,4,5,6,7,8-heksahidro-ciklohepta[b]pirol-3-karboksamid; N-{3-[3-(4-t-Butilcikloheksil)aminopropoksi]fenil}-4-okso-1,4,5,6,7,8-heksahidro-ciklohepta[b]pirol-3-karboksamid; N-{3-[3-(2,6-Dimetileikloheksil)aminopropoksi]fenil}-4-okso-1,4,5,6,7,8-heksahidro-ciklohepta [b] pirol-3-karboksamid; N-{3-[3-(1-Feniletil)aminopropoksi]fenil}-4-okso-1,4,5,6,7,8-heksahidro-ciklohepta[b]pirol-3-karboksamid; N-[3-(3-Norborn-2-ilaminopropoksi)fenil]-4-okso-1,4,5,6,7,8-heksahidro-ciklohepta[b]pirol-3-karboksamid; N-[3-(3-Adamant-1-ilaminopropoksi)fenil]-4-okso-1,4,5,6,7,8-heksahidro-ciklohepta[b]pirol-3-karboksamid; N-[3-(3-Norborn-2-ilmetilaminopropoksi)fenil]-4-okso-1,4,5,6,7,8-heksahidro-ciklohepta[b]pirol-3-karboksamid; N-[3-(3-Adamant-2-ilaminopropoksi)fenil]-4-okso-1,4,5,6,7,8-heksahidro-ciklohepta[b]pirol-3-karboksamid; or N-[4-(2-Etilaminoetoksi)fenil]-4-okso-1,4,5,6,7,8-heksahidro-ciklohepta [b] pirol-3-karboksamid.
57. Spoj prema zahtjevu 1, naznačen time što ima sljedeći kemijski sastav: N-[4-(2-Etilaminoetoksi)fenil]-4-okso-l,4,5,6,7,8-heksahidro-ciklohepta[b]pirol-3-karboksamid hidroklorid; N-[2-Fluor-4-(2-Etilaminoetoksi)fenil]-4-okso-1,4,5,6,7,8-heksahidro-ciklohepta[b]pirol-3-karboksamid; N-[4-(2-n-Propilaminoetoksi)fenil]-4-okso-l,4,5,6,7,8-heksahidro-ciklohepta[b]pirol-3-karboksamid; N-[4-(2-Ciklopropilaminoetoksi)fenil]-4-okso-l,4,5,6,7,8-heksahidro-ciklohepta[b]pirol-3-karboksamid; N-4-(2-n-Butilaminoetoksi)fenil]-4-okso-1,4,5,6,7,8-heksahidro-ciklohepta[b]pirol-3-karboksamid; N-[4-(3-Etilaminopropoksi)fenil]-4-okso-l,4,5,6,7,8-heksahidro-ciklohepta[b]pirol-3-karboksamid; N-{4-[3-(1-Fenil-1-metiletil)aminopropoksi]fenil}-4-okso-1,4,5,6,7,8-heksahidrociklohepta[b]pirol-3-karboksamid; N-[4-(Pirid-3-ilmetoksi)pirid-3-il]-4-okso-1,4,5,6,7,8-heksahidro-ciklohepta[b]pirol-3-karboksamid; N-[4-(Pirid-4-ilmetoksi)pirid-3-il]-4-okso-1,4,5,6,7,8-heksahidro-ciklohepta[b]pirol-3-karboksamid; ili N-[4-(Pirid-4-ilmetoksi)pirid-3-il]-4-okso-l,4,5,6,7,8-heksahidro-ciklohepta[b]pirol-3-karboksamid hidroklorid.
58. Spoj prema zahtjevu 1, naznačen time što ima sljedeći kemijski sastav: N-[4-(2-Dimetilaminoetoksi)pirid-3-il]-4-okso-l,4,5,6,7,8-heksahidro-ciklohepta[b]pirol-3-karboksamid ; N-[4-(2-Dietilaminoetoksi)pirid-3-il]-4-okso-l,4,5,6,7,8-heksahidro-ciklohepta[b]pirol-3-karboksamid; N-[4-(2-Pirolidin-1-iletoksi)pirid-3-il]-4-okso-1,4,5,6,7,8-heksahidro-ciklohepta[b]pirol-3-karboksamid ; N-[4-(2-Pirolidin-1-iletoksi)pirid-3-il]-4-okso-1,4,5,6,7,8-heksahidro-ciklohepta[b]pirol-3 -karboksamid hidroklorid; N-[4-(2-Piperidin-1-iletoksi)pirid-3-il]-4-okso-1,4,5,6,7,8-heksahidro-ciklohepta[b]pirol-3 -karboksamid; N-{4-[2-(1-Metil-pirolidin-2-il)etoksi]pirid-3-il}-4-okso-1,4,5,6,7,8-heksahidro-ciklohepta[b]pirol-3-karboksamid; N-{4-[(1-Etil-pirolidin-3-il)metoksi]pirid-3-il}-4-okso-1,4,5,6,7, 8-heksahidro-ciklohepta[b]pirol-3-karboksamid; N-[4-(2-Morfolin-1-iletoksi)pirid-3-il]-4-okso-1,4,5,6,7,8-heksahidro-ciklohepta[b]pirol-3-karboksamid; N-[4-(2-Dietilaminoetoksi)pirid-3-il]-4-okso-1,4,5,6,7,8-heksahidro-ciklohepta[b]pirol-3 -karboksamid; ili N-[4-(2-n-Propilaminoetoksi)pirid-3-il]-4-okso-1,4,5,6,7,8-heksahidro-ciklohepta[b]pirol-3-karboksamid.
59. Spoj prema zahtjevu 1, naznačen time što ima sljedeći kemijski sastav: N-[4-(2-n-Propilaminoetoksi)pirid-3-il]-4-okso-1,4,5,6,7,8-heksahidro-ciklohepta[b]pirol-3-karboksamid hidroklorid; N-[4-(2-Izopropilaminoetoksi)fenil]-4-okso-1,4,5,6,7,8-heksahidro-ciklohepta[b]pirol-3-karboksamid ; N-[4-(3-Izopropilaminopropoksi)fenil]-4-okso-1,4,5,6,7,8-heksahidro-ciklohepta[b]pirol-3-karboksamid; N-[4-(3-Ciklopropilaminopropoksi)fenil]-4-okso-l,4,5,6,7,8-heksahidro-ciklohepta[b]pirol-3-karboksamid; N-[4-(3-Ciklobutilaminopropoksi)fenil]-4-okso-1,4,5,6,7,8-heksahidro-ciklohepta[b]pirol-3-karboksamid; N-[4-(3-Ciklopropilmetilaminopropoksi)fenil]-4-okso-1,4,5,6,7, 8-heksahidro-ciklohepta [b] pirol-3 -karboksamid ; N-[4-(3-Izobutilaminopropoksi)fenil]-4-okso-1,4,5,6,7,8-heksahidro-ciklohepta[b]pirol-3-karboksamid; N-{4-[3-(2,2-Dimetilpropil)aminopropoksi]fenil}-4-okso-1,4,5,6,7,8-heksahidro-ciklohepta[b]pirol-3-karboksamid; N-{4-[3-(3-Etilpropil)aminopropoksi]fenil}-4-okso-1,4,5,6,7,8-heksahidro-ciklohepta[b]pirol-3-karboksamid; ili N-{4-[3-(2-Metilbutil)aminopropoksi]fenil}-4-okso-1,4,5,6,7,8-heksahidro-ciklohepta[b]pirol-3-karboksamid.
60. Spoj prema zahtjevu 1, naznačen time što ima sljedeći kemijski sastav: N-{4-[3-(2-Metilpropil)aminopropoksi]fenil}-4-okso-1,4,5,6,7, 8-heksahidro-ciklohepta[b]pirol-3-karboksamid; N-[4-(3-i-Pentilaminopropoksi)fenil]-4-okso-1,4,5,6,7,8-heksahidro-ciklohepta[b]pirol-3-karboksamid; N-[4-(3-Cikloheksilaminopropoksi)fenil]-4-okso-1,4,5,6,7,8-heksahidro-ciklohepta[b]pirol-3-karboksamid; N-{4-[3-(N-Ciklopropilmetil,N-n-propil)aminopropoksi]fenil}-4-okso-1,4,5,6,7,8-heksahidro-ciklohepta[b]pirol-3-karboksamid; N-[4-(3-Indan-2-ilaminopropoksi)fenil]-4-okso-1,4,5,6,7,8-heksahidro-ciklohepta[b]pirol-3-karboksamid; N-[3-Fluor-4-(2-etoksi-2-oksoetoksi)fenil]-4-okso-4, 5,6,7-tetrahidro-1H-indol-3 -karboksamid; N-[3-Fluor-4- (2-hidroksi-2-oksoetoksi)fenil]-4-okso-4,5,6,7-tetrahidro-1H-indol-3-karboksamid; N-[3-Fluor-4-(2-etilamino-2-oksoetoksi) fenil]-4-okso-4,5,6, 7-tetrahidro-1H-indol-3-karboksamid; N-[3-Fluor-4-(2-dietilamino-2-oksoetoksi)fenil]-4-okso-4,5,6,7-tetrahidro-1H-indol-3-karboksamid; or N-{3-Fluor-4-[2-(4-metilpiperizin-l-il)-2-oksoetoksi]fenil}-4-okso-4,5,6,7-tetrahidro-1H-indol-3-karboksamid.
61. Spoj prema zahtjevu 1, naznačen time što ima sljedeći kemijski sastav: N-etil-N-[2-(etilamino)etil]-2-{4-[(4-okso-(4,5,6,7-tetrahidroindol-3-il))karbonilamino] fenoksi}acetamid; N-[2-(dipropilamino)etil]-2-{4-[(4-okso-(4,5,6,7-tetrahidroindol-3-il))karbonilamino]fenoksi}acetamid; N-[2-(dietilamino)etil]-N-metil-2-{4-[(4-okso-(4,5,6,7-tetrahidroindol-3-il))karbonilamino] fenoksi}acetamid; N-[2-(dietilamino)etil]-N-etil-2-{4-[(4-okso-(4,5,6,7-tetrahidroindol-3-il))karbonilamino]fenoksi} acetamid; N-[4-(2-morfolin-4-il-2-oksoetoksi)fenil](4-okso-(4,5,6,7-tetrahidroindol-3-il))karboksamid; N-[3-fluor-4-(2-morfolin-4-il-2-oksoetoksi)fenil](4-okso-(4,5,6,7-tetrahidroindol-3-il))karboksamid; (4-okso-(4,5,6,7-trihidroindol-3-il))-N-[4-(2-okso-2-piperaziniletoksi)fenil]karboksamid; N-[3-(dietilamino)propil]-2-{4-[(4-okso-(4,5,6,7-tetrahidroindol-3-il))karbonilamino]fenoksi}acetamid; N-[3-(dietilamino)propil]-2-{2-fluor-4-[(4-okso-(4,5,6,7-tetrahidroindol-3-il))karbonilamino]fenoksi}acetamid; N-[4-(dietilamino)-1-metilbutil]-2-{4-[(4-okso-(4,5,6,7-tetrahidroindol-3-il))karbonilamino] fenoksi}acetamid; N-[4-(dietilamino)-1-metilbutil]-2-{2-fluor-4-[(4-okso-(4,5,6,7-tetrahidroindol-3-il))karbonilamino]fenoksi}acetamid; N-(2-{[2-(N-metilacetamido)etil]amino}pirid-5-il)-4-okso-4,5,6,7-tetrahidro-1H-indol-3-karboksamid N-(2-etoksi-4-metilpirid-5-il)-4-okso-4,5,6,7-tetrahidro-1H-indol-3-karboksamid 4-Okso-4,5,6,7-tetrahidro-1H-indol-3-karboksilna kiselina {4-[2-(tiofene-2-sulfonilamino)-etoksi]-fenil}-amid; 4-Okso-4, 5,6,7-tetrahidro-1H-indol-3-karboksilna kiselina (4-[1,2,4]-triazol-1-il-fenil)-amid; 4-Okso-4,5,6,7-tetrahidro-1H-indol-3-karboksilna kiselina(4-[3-(l-metil-1H-imidazol-4-sulfonilamino)-propoksi]-fenil}-amid; 4-Okso-4, 5,6,7-tetrahidro-1H-indol-3-karboksilna kiselinaimidazo[1,2-a]piridin-5-ilamid; ili 4-Okso-3a,4,5,6,7,7a-heksahidro-1H-indol-3-karboksilna kiselina[6-(3-propil-[1,2,4]tidazol-5-ilamino)-piridin-2-il]amid.
62. Spoj prema zahtjevu 1, naznačen time što ima sljedeći kemijski sastav: [image] ili njegova farmaceutski prihvatljiva netoksična sol gdje: Q je fenil ili 3-piridil, svaki od njih može biti mono ili disupstituiran s hidroksi ili halogen; W je kisik ili dušik; Z je vodik, hidroksi, C3-C7 cikloalkil(C1-C6 alkoksi), amino,mono- ili di (C1-C6 alkil1) amino, ili C3-C7 azacikloalkil, -(C1-C6 alkil1), -S(O)0-2(C1-C6 alkil1), -C(=O) (C1-C6 alkil1), -OC(=O) (C1-C6 alkil1), -OC(=O)H, -C(=O)O(C1-C6 alkil1), -C(=O)OH, -C (=O)NH(C1-C6 alkil1), -C(=O)N(C1-C6 alkil1)2, -C(=O)NH2,-NHC(=O) (C1-C6 alkil1), -NHC(=O)H, -N(C1-C6 alkil1)C(=O) (C1-C6 alkil1), -NHS(O)0-2(C1-C6 alkil1) , -N(C1-C6alkil1) S(O)0-2(C1-C6 alkil1) , -S(O)0-2NH(C1-C6 alkil1), ili -S (O)0-2(C1-C6 alkili) N(C1-C6 alkil1) , gdje C1-C6 alkil1 je neovisno odabran da na svakom mjestu bude lančast, razgranat ili prstenast, može sadržavati jednu ili dvije dvostruke i/ili trostruke veze, te je nesupstituiran ili supstituiran s jednim ili više supstituenata koji su odabrani između: hidroksi, okso, halogen, amino, cijano, nitro, i alkoksi, ili Z je fenil ili fenil (C1-C6) alkil gdje je fenilni dio proizvoljno supstituiran s C1-C6 alkil, hidroksi, C1-C6 alkoksi, trifluormetil, trifluormetoksi, halogen, amino, ili mono- ili di-C1-C6 alkilamino, ili Z je 2-, 3- ili 4-piridil, 1- ili 2-imidazolil, 1-, 2- ili 3-pirolil, ili adamantan-2 -il; svaki od njih može biti supstituiran na tercijarnom ugljiku ili sekundarnom dušiku s C1-C6alkil, ili Z je NR9COR10 gdje R9 i R10 su jednaki ili različiti i označuju vodik ili C1-C6 alkil ili C3-C7 cikloalkil, ili Z je povezan, proizvoljno preko W, do Q te čini 1-6 člani prsten; ili Z označuje skupinu sljedeće formule: [image] gdje p je 1, 2 ili 3 ; D i D' neovisno označuju kisik, NRy ili CHRy pod uvjetom da samo jedan od D i D' može biti NRy gdje svaki Ry je vodik ili alkil; ili i Rz je vodik ili alkil, ili Z označuje skupinu sljedeće formule: [image] gdje p je 1, 2 ili 3; q je 0, 1 ili 2; i Rz je vodik ili C1-C6 alkil; ili Z označuje skupnu formulu: [image] gdje s je 0, 1, 2 ili 3, i suma s i m nije manja od 1; Ro je hidroksi, C1-C6alkoksi, amino, mono- ili di-alkilamino gdje svaki alkil je neovisno proizvoljno supstituiran s amino, mono- ili di-alkilamino, ili Ro je a skupina sljedeće formule [image] gdje p, D, D' i Rz su prije definirani. [image] neovisno označuju ugljikov lanac proizvoljno supstituiran sljedećim: vodik, halogen, okso, cijano, nitro, amino, mono ili di-(C1-C6)alkilamino, lančasti ili razgranati C1-C6 alkil, C2-C6 alkenil , C2-C6 alkinil, trifluormetil, trifluormetoksi, ili cikloC1-C6 alkil; gdje k je 0, 1, 2 ili 3; m je 0, 1, 2 ili 3 ; i [image] označuje ugljikov lanac proizvoljno supstituiran s R5 i R6 i n je 0, 1, 2 ili 3; R3, R4, R5 i R6 su isti ili različiti i neovisno su odabrani da na svakom mjestu budu vodik, C1-C6 alkil, -COR11 ili -CO2R11 gdje R11 je C1-C6alkil ili C3-C7 cikloalkil; ili -CONR12R13 gdje R12 i R13 su neovisno odabrani između sljedećeg: vodik, C1-C6 alkil, C3-C7 cikloalkil, fenil, 2-, 3- ili 4-piridil, ili NR12R13 čini heterocikličku skupinu koja je morfolinil, piperidinil, pirolidinil ili N-alkil piperazinil; ili R3 i R4 zajedno s atomom ugljika za kojega su vgezani čine prstenasti entitet koji ima 3-7 atoma ugljika ; ili R5 i R6 zajedno s atomom ugljika za kojega su vezani tvore prstenasti entitet koji ima 3-7 atoma ugljika; i gdje svaka alkilna skupina čini R3, R4, R5 ili R6 supstituent ili njegov dio koji može biti supstituiran neovisno s hidroksi ili mono- ili di-alkilamino gdje svaki alkil je neovisno C3-C7 alkil ili cikloalkil koji ima 3-7 atoma ugljika.
63. Spoj formule A ili formule B: [image] naznačen time, ili njegova farmaceutski prihvatljiva sol, R3, R4, R5 i R6 su jednaki ili različiti i odabrani su između: vodik, alkil , -COR11 ili -CO2R11 gdje R11 je alkil ili cikloalkil koji ima 3-7 atoma ugljika; ili –CONR12R13 gdje R12 i R13 su odabrani neovisno između: vodik, alkil, cikloalkil koji ima 3-7 atoma ugljika, fenil, 2-, 3- ili 4-piridil, ili NR12R13 čini heterocikličku skupinu koja je morfolinil, piperidinil, pirolidinil ili N-alkil piperazinil; ili R3 i R4 zajedno s atomom ugljika za kojega su vezani čine prstenasti entitet koji ima 3-7 atoma ugljika; ili R5 i R6 zajedno s atomom ugljika za kojega su vezani čine prstenasti entitet koji ima 3-7 atoma ugljika; i gdje svaka alkila skupina čini R3, R4, R5 ili R6 supstituent ili njegov dio može biti neovisno supstituiran s hidroksi ili mono- ili di-alkilamino gdje svaki alkil je neovisno alkil ili cikloalkil koji ima 3-7 atoma ugljika.; i G označuje [image] gdje Rb je vodik, halogen, C1-C6alkoksi ili trifluormetil; s je 0, 1, 2 ili 3, i suma s i m nije manja od 1; R0 je hidroksi, C1-C6alkoksi, amino, mono- ili di-C1-C6alkilamino gdje je svaki alkil neovisno proizvoljno supstituiran s amino, mono- ili di-C1-C6alkilamino, ili Ro je a skupina formule [image] p je 1, 2 ili 3; D i D' neovisno označuju kisik, NRy ili CHRy pod uvjetom da samo jedan od D i D' može biti NRy gdje svaki Ry je vodik ili C1-C6 alkil; ili i Rz je vodik ili C1-C6 alkil.
64. Spoj prema zahtjevu 63, naznačen time što Rh je vodik ili halogen, i Ro je skupina sljedeće formule: gdje R14 je vodik ili C1-C6alkil; R15 je vodik ili C1-C6alkil; R16 je vodik, etil ili metil; R17 je C1-C6alkil; i J je C1-C4 alkilenska skupina.
65. Spoj prema zahtjevu 63, naznačen time što je s jednak 1 i Ro je etoksi, hidroksi, etilamino, dietilamino, morfolinil, piperazinil, 4-metilpiperazinil, [image]
66. Spoj prema zahtjevu 1, naznačen time što se rabi za terapeutski tretman bolesti ili poremećaja koji su povezani s patogenim agonizmom, inverznim agonizmom ili antagonizmom GABAA receptora.
67. Farmaceutska smjesa koja sadrži spoj prema zahtjevu 1, naznačena time što se kombinira s bar jednim farmaceutski prihvatljivim nosačem ili ekscipijentom.
68. Metoda za tretiranje bolesti ili poremećaja koji su povezani s patogenim agonizmom, inverzni agonizmom ili antagonizmom GABAA receptora, naznačena time što obuhvaća primjenu bolesniku kojemu je potreban takav tretman učinkovite količine spoja prema zahtjevu 1.
69. Metoda prema zahtjevu 68, naznačena time što su bolest ili poremećaj povezani s patogenim agonizmom, inverznim agonizmom ili antagonizmom GABAA receptora tjeskoba, depresija, poremećaj sna ili mentalna degradacija.
70. Uporaba spoja prema zahtjevu 1, naznačena time što se odnosi na proizvodnju medikamenata za tretiranje bolesti ili poremećaja koji su povezani s patogenim agonizmom, inverznim agonizmom ili antagonizmom GABAA receptora.
71. Uporaba spoja prema zahtjevu 1, naznačena time što se odnosi na proizvodnju medikamenata za tretiranje tjeskobe, depresije, poremećaja sna, mentalne degradacije, Alzheimerove maloumnosti.
72. Metoda za lokaliziranje GABAA receptora u tkivima, naznačena time što obuhvaća dodir uzorka s detektirajuće obilježenim spojem prema zahtjevu 1, u uvjetima koji omogućuju vezanje spoja za GABAA receptore, ispiranje uzorka da se ukloni nevezani spoj, te detektiranje vezanog spoja.
73. Metoda za inhibiranje vezanja benzodiazepinskog spoja za GABAA receptor, naznačena time što navedena metoda obuhvaća dodir spoja prema zahtjevu 1 sa stanicama koje ekspresiraju takav receptor u prisutnosti benzodiazepina, pri čemu je spoj prisutan u koncentraciji koja je doivoljna da inhibira vezanje benzodiazepinskog spoja za GABAA receptor in vitro. 73. Metoda za promjenu signal-provodljive aktivnosti GABAA receptora, naznačena time što navedena metoda obuhvaća izlaganje stanica koje ekspresiraju takve receptore spoju sukladno zahtjevu 1 u koncentraciji koja je dovoljna da se inhibira RO15-1788 vezanje za stanice koje ekspresiraju klonirani humani GABAA receptor in vitro.
74. Pakirana farmaceutska smjesa koji sadrži farmaceutsku smjesu prema zahtjevu 66, naznačena time što se nalazi u spremniku i sadrži uputstvo za korištenje smjese da se tretira bolesnik koji boluje od poremećaja koji odgovaraju na agonizam, inverzni agonizam ili antagonizam GABAA receptora.
75. Pakirana farmaceutska smjesa prema zahtjevu 74, naznačena time što navedeni bolesnik boluje od tjeskobe, depresije, poremećaja sna, mentalne degradacije ili Alzheimerove maloumnosti.
76. Spoj prema zahtjevu 1, naznačen time što se u analizi GABAA receptorskog vezanja dobiva Ki od 1 mikromola ili manje.
77. Spoj prema zahtjevu 1, naznačen time što se u analizi GABAA receptorskog vezanja dobiva Ki od 100 nanomola ili manje.
78. Spoj prema zahtjevu 1, naznačen time što se u analizi GABAA receptorskog vezanja dobiva Ki od 10 nanomola ili manje.
79. Spoj sljedeće formule: [image] naznačen time, ili njegova farmaceutski prihvatljiva sol, gdje: n je 1 ili 2; X je vodik ili alkil; R3, R4, R5 i R6 su isti ili različiti i neovisno su odabrani da na svakom mjestu budu vodik ili alkil; i G označuje fenil ili piridil, svaki je supstituiran sa skupinom proizvoljno s halogen, alkil, alkoksi, hidroksi, amino ili mono- ili di-alkilamino; gdje K i M neovisno označuju vezu ili C1-C6 alkilen; W označuje -O-, -NH-, -NR7- gdje R7 označuje vodik ili alkil, ili C1-C3 alkilen; i Z je vodik, hidroksi, cikloalkil(alkoksi), amino, mono- ili di(alkil)amino, ili azacikloalkil, -O(alkil1), -S(O)0-2(alkil1), -C(=O)(alkil1), -OC(=O)(alkil1), -OC(=O)H, -C(=O)O(alkil1), -C(=O)OH, -C(=O)NH(alkil1), -C(=O)N(alkil1)2, -C(=O)NH2, -NHC(=O)(alkil1), -NHC(=O)H, -N(alkil1)C(=O)(alkil1) , -NHS(O)0-2(alkil1), -N(alkil1)S(O)0-2(alkil1), -S(O)0-2NH(alkil1), -S(O)0-2(alkil1)N(alkil1), gdje je svaki alkili neovisno lančast, razgranat ili prstenast, može imati jednu ili dvije dvostruke i/ili trostruke veze, te je nesupstituiran ili supstituiran s jednim ili više supstituenata koji su odabrani između: hidroksi, okso, halogen, amino, cijano, nitro i alkoksi, ili Z je -N(RN)2S(O)0-2(Rs) gdje svaki RN je neovisno vodik ili alkil gdje alkil je lančast, razgranat ili prstenast, može imati jednu ili dvije dvostruke i/ili trostruke veze, te je nesupstituiran ili supstituiran s jednim ili više supstituenata koji su odabrani između: hidroksi, okso, halogen, amino, cijano, nitro i alkoksi, i Rs je hidroksi, alkoksi, alkil je alkil proizvoljno supstituiran s hidroksi, alkoksi, triflourometil, halogen, amino, mono- ili di-alkilamino, ili Rg je heteroaril nesupstituiran ili supstituiran s alkil, hidroksi, alkoksi, triflourometil, halogen, amino, ili mono- ili di-alkilamino; Z je fenil ili fenilalkil gdje je fenilni dio proizvoljno supstituiran s alkil, hidroksi, alkoksi, triflourmetil, halogen, amino, ili mono- ili di-alkilamino, ili Z je 2-, 3- ili 4-piridil, 1- ili 2-imidazolil, 1-, 2- ili 3-pirolil, azeditinil, norborn-2-il ili adamantan-2-il; svaki od njih može biti supstituiran na tercijarnom ugljiku ili sekundarnom dušiku s C1-C6alkil, ili Z označuje skupinu sljedeće formule: [image] gdje p je 1, 2 ili 3 ; D i D' neovisno označuju kisik, NRy ili CHRy pod uvjetom da samo jedan od D i D' može biti NRy gdje svaki Ry je vodik ili alkil; i Rz je vodik ili alkil, ili Z označuje skupinu sljedeće formule: [image] gdje p je 1, 2 ili 3; i q je 0, 1 ili 2; ili Z označuje sljedeće formule: [image] gdje s je 0, 1, 2 ili 3, i suma s i m nije manja od 1; Ro je hidroksi, C1-C6alkoksi, amino, mono- ili di-alkilamino gdje svaki alkil je neovisno proizvoljno supstituiran s amino, mono- ili di-alkilamino, ili Ro je a skupina sljedeće formule [image] gdje p, D, D' i Rz su prije definirani.
80. Spoj prema zahtjevu 79, naznačen time što X je vodik.
81. Spoj prema zahtjevu 80, naznačen time što K je veza i W je kisik.
82. Spoj prema zahtjevu 81, naznačen time što M je C2 ili C3 alkilen.
83. Spoj prema zahtjevu 82, naznačen time što G je fenil.
84. Spoj prema zahtjevu 83, naznačen time gdje: Z je amino, mono- ili di(alkil)amino ili azacikloalkil, -O(alkil), -S(O)0-2(alkil), -C(=O)(alkil), -OC(=O)(alkil), -OC(=O)H, -C(=O)O(alkil), -C(=O)OH, -C(=O)NH(alkil), -C(=O)N(C1-C6 alkil1)2, -C(=O)NH2, -NHC(=O)(alkil), -NHC(=O)H, -N(alkil)C(=O)(alkil), -NHS(O)0-2(alkil), -N(alkil)S(O)0-2(alkil), -S(O)0-2NH(alkil), -S(O)0.2(alkil)N(alkil) ili Z je -N(RN)2S(O)0.2(Rs) gdje svaki RN je neovisno vodik ili alkil, i Rs je hidroksi, alkoksi ili alkil gdje je alkil proizvoljno supstituiran s hidroksi, alkoksi, triflourometil, halogen, amino ili mono- ili di- alkilamino, ili Rs je fenil, imidazolil, piridil, pirimidinil, pirolil, pirazolil, oksazolil, izoksazolil, tiazolil ili izotiazolil, svaki od njih je proizvoljno supstituiran s alkil, hidroksi, alkoksi, triflourometil, halogen, amino ili mono- ili di-alkilamino.
85. Spoj prema zahtjevu 80, naznačen time što je K veza i W je veza ili metilen.
86. Spoj prema zahtjevu 85, naznačen time što M je C2 ili C3 alkilen.
87. Spoj prema zahtjevu 86, naznačen time što je G fenil.
88. Spoj prema zahtjevu 87, naznačen time što Z je amino, mono- ili di(alkil)amino ili azacikloalkil, -O(alkil), -S(O)0-2(alkil), -C(=O)(alkil), -OC(=O)(alkil), -OC(=O)H, -C(=O)O(alkil), -C(=O)OH, -C(=O)NH(alkil), -C(=O)N(C1-C6 alkil1)2, -C(=O)NH2, -NHC(=O)(alkil), -NHC(=O)H, -N(alkil)C(=O)(alkil), -NHS(O)0-2(alkil), -N(alkil)S(O)0-2(alkil), -S(O)0-2NH(alkil), -S(O)0.2(alkil)N(alkil) ili Z je -N(RN)2S(O)0.2(Rs) gdje svaki RN je neovisno vodik ili alkil, i Rs je hidroksi, alkoksi ili alkil gdje je alkil proizvoljno supstituiran s hidroksi, alkoksi, triflourometil, halogen, amino ili mono- ili di- alkilamino, ili Rs je fenil, imidazolil, piridil, pirimidinil, pirolil, pirazolil, oksazolil, izoksazolil, tiazolil ili izotiazolil, svaki od njih je proizvoljno supstituiran s alkil, hidroksi, alkoksi, triflourometil, halogen, amino ili mono- ili di-alkilamino.
89. Spoj prema zahtjevu 82, naznačen time što je G piridil.
90. Spoj prema zahtjevu 89, naznačen time što Z je amino, mono- ili di(alkil)amino ili azacikloalkil, -O(alkil), -S(O)0-2(alkil), -C(=O)(alkil), -OC(=O)(alkil), -OC(=O)H, -C(=O)O(alkil), -C(=O)OH, -C(=O)NH(alkil), -C(=O)N(C1-C6 alkil1)2, -C(=O)NH2, -NHC(=O)(alkil), -NHC(=O)H, -N(alkil)C(=O)(alkil), -NHS(O)0-2(alkil), -N(alkil)S(O)0-2(alkil), -S(O)0-2NH(alkil), -S(O)0.2(alkil)N(alkil) ili Z je -N(RN)2S(O)0.2(Rs) gdje svaki RN je neovisno vodik ili alkil, i Rs je hidroksi, alkoksi ili alkil gdje je alkil proizvoljno supstituiran s hidroksi, alkoksi, triflourometil, halogen, amino ili mono- ili di- alkilamino, ili Rs je fenil, imidazolil, piridil, pirimidinil, pirolil, pirazolil, oksazolil, izoksazolil, tiazolil ili izotiazolil, svaki od njih je proizvoljno supstituiran s alkil, hidroksi, alkoksi, triflourometil, halogen, amino ili mono- ili di-alkilamino.
91. Spoj prema zahtjevu 86, naznačen time što je G piridil.
92. Spoj prema zahtjevu 91, naznačen time što Z je amino, mono- ili di(alkil)amino ili azacikloalkil, -O(alkil), -S(O)0-2(alkil), -C(=O)(alkil), -OC(=O)(alkil), -OC(=O)H, -C(=O)O(alkil), -C(=O)OH, -C(=O)NH(alkil), -C(=O)N(C1-C6 alkil1)2, -C(=O)NH2, -NHC(=O)(alkil), -NHC(=O)H, -N(alkil)C(=O)(alkil), -NHS(O)0-2(alkil), -N(alkil)S(O)0-2(alkil), -S(O)0-2NH(alkil), -S(O)0.2(alkil)N(alkil) ili Z je -N(RN)2S(O)0.2(Rs) gdje svaki RN je neovisno vodik ili alkil, i Rs je hidroksi, alkoksi ili alkil gdje je alkil proizvoljno supstituiran s hidroksi, alkoksi, triflourometil, halogen, amino ili mono- ili di- alkilamino, ili Rs je fenil, imidazolil, piridil, pirimidinil, pirolil, pirazolil, oksazolil, izoksazolil, tiazolil ili izotiazolil, svaki od njih je proizvoljno supstituiran s alkil, hidroksi, alkoksi, triflourometil, halogen, amino ili mono- ili di-alkilamino.
HR20020104A 1999-08-31 2002-02-01 Fused pyrrolecarboxamides: gaba brain receptor ligands HRP20020104A2 (en)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US38731199A 1999-08-31 1999-08-31
US15178999P 1999-08-31 1999-08-31
PCT/US2000/023862 WO2001016103A1 (en) 1999-08-31 2000-08-30 Fused pyrrolecarboxamides: gaba brain receptor ligands

Publications (1)

Publication Number Publication Date
HRP20020104A2 true HRP20020104A2 (en) 2004-02-29

Family

ID=26848974

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
HR20020104A HRP20020104A2 (en) 1999-08-31 2002-02-01 Fused pyrrolecarboxamides: gaba brain receptor ligands

Country Status (25)

Country Link
US (1) US7109351B1 (hr)
EP (1) EP1210328A1 (hr)
JP (1) JP2003508385A (hr)
KR (1) KR20020027613A (hr)
CN (1) CN1372546A (hr)
AP (1) AP2002002420A0 (hr)
AU (1) AU7092800A (hr)
BG (1) BG106459A (hr)
BR (1) BR0013664A (hr)
CA (1) CA2381553A1 (hr)
CR (1) CR6581A (hr)
CZ (1) CZ2002614A3 (hr)
EA (1) EA200200188A1 (hr)
EE (1) EE200200111A (hr)
HR (1) HRP20020104A2 (hr)
HU (1) HUP0202534A3 (hr)
IL (1) IL147971A0 (hr)
IS (1) IS6290A (hr)
MX (1) MXPA02001709A (hr)
NO (1) NO20020948L (hr)
OA (1) OA12015A (hr)
PL (1) PL354513A1 (hr)
SK (1) SK2582002A3 (hr)
TR (1) TR200200544T2 (hr)
WO (1) WO2001016103A1 (hr)

Families Citing this family (15)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US20050014939A1 (en) * 1999-08-31 2005-01-20 Neurogen Corporation Fused pyrrolecarboxamides: GABA brain receptor ligands
US6911476B2 (en) * 2000-03-13 2005-06-28 Eli Lilly And Company Sulfonamide derivatives
US6723332B2 (en) 2000-05-26 2004-04-20 Neurogen Corporation Oxomidazopyridine-carboxamides
US6743817B2 (en) 2000-09-06 2004-06-01 Neurogen Corporation Substituted fused pyrroleimines and pyrazoleimines
WO2002020492A1 (en) * 2000-09-06 2002-03-14 Neurogen Corporation Aryl substituted tetrahydroindazoles and their use as ligands for the gaba-a receptor
US6861529B2 (en) 2001-07-06 2005-03-01 Pfizer Inc Cycloalkypyrrole-3-carboxylic acid derivatives and heterocycloalkylpyrrole-3-carboxylic acid derivatives
MXPA04007606A (es) 2002-02-07 2004-11-10 Neurogen Corp Arilamidas de acido pirazolcarboxilico fusionadas substituidas y compuestos relacionados.
EP1657242A4 (en) * 2003-08-15 2008-10-29 Banyu Pharma Co Ltd IMIDAZOPYRIDINE DERIVATIVES
JP4964593B2 (ja) 2003-09-25 2012-07-04 セノメド バイオサイエンシーズ，エルエルシー 神経学的病状の治療用のテトラヒドロインドロン誘導体
CA2566184A1 (en) * 2004-05-10 2005-11-17 Banyu Pharmaceutical Co., Ltd. Imidazopyridine compound
US20080275112A1 (en) * 2004-07-23 2008-11-06 Schreiner Peter R Invention Concerning Aminoadamantane Compounds
CA2670636A1 (en) * 2006-11-27 2008-06-05 H. Lundbeck A/S Heteroaryl amide derivatives
CN101896461A (zh) * 2007-12-13 2010-11-24 安姆根有限公司 γ分泌酶调节剂
JP2011530511A (ja) * 2008-08-05 2011-12-22 メルク・シャープ・エンド・ドーム・コーポレイション 治療用化合物
US20150374705A1 (en) 2012-02-14 2015-12-31 Shanghai Institues for Biological Sciences Substances for treatment or relief of pain

Family Cites Families (24)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3455943A (en) 1966-10-21 1969-07-15 American Cyanamid Co Certain 5,8-dihydro-beta-carbolines
US4075343A (en) 1976-09-13 1978-02-21 Pfizer Inc. Anti-allergenic 5-alkoxyimidazo[1,2-A]quinoline-2-carboxylic acids and derivatives thereof
DE3029980A1 (de) 1980-08-08 1982-03-11 Boehringer Mannheim Gmbh, 6800 Mannheim Indolderivate und verfahren zu ihrer herstellung
JPS57123180A (en) 1980-12-17 1982-07-31 Schering Ag 3-substituted beta-carboline, manufacture and psychotropic drug containing same
DE3147276A1 (de) 1981-11-28 1983-06-09 Boehringer Mannheim Gmbh, 6800 Mannheim Verfahren zur herstellung von indolderivaten, deren verwendung als wertvolle zwischenprodukte und neue 4-hydroxyindole
DE3246932A1 (de) 1982-12-16 1984-06-20 Schering AG, 1000 Berlin und 4709 Bergkamen Substituierte 5h-pyrimido(5,4-b)indole
DE3335323A1 (de) 1983-09-27 1985-04-04 Schering AG, 1000 Berlin und 4709 Bergkamen Substituierte ss-carboline, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung als arzneimittel
GB8429739D0 (en) 1984-11-24 1985-01-03 Fbc Ltd Fungicides
DE3535927A1 (de) 1985-10-04 1987-04-09 Schering Ag 3-vinyl- und 3-ethinyl-ss-carbolinderivate, ihre herstellung und ihre verwendung als arzneimittel
CA2091986C (en) 1990-10-09 1995-11-28 Andrew Thurkauf Certain cycloalkyl and azacycloalkyl pyrrolopyrimidines; a new class of gaba brain receptor ligands
US5243049A (en) 1992-01-22 1993-09-07 Neurogen Corporation Certain pyrroloquinolinones: a new class of GABA brain receptor ligands
EP0626966A1 (en) 1992-02-19 1994-12-07 PHARMACIA &amp; UPJOHN COMPANY 3-substituted imidazo(1,5-a)quinoxalines and quinazolines with cns activity
US5266698A (en) 1992-04-30 1993-11-30 Neurogen Corporation Certain aryl and cycloalkyl fused imidazopyrazinediones; a new class of GABA brain receptor ligands
AU6098194A (en) 1993-01-29 1994-08-15 Ariad Pharmaceuticals, Inc. Analogs of receptor tyrosine activation motifs and therapeutic uses thereof
US5750702A (en) 1993-10-27 1998-05-12 Neurogen Corporation Certain pyrrolo pyridine-3-carboxamides; a new class of GABA brain receptor ligands
US5484944A (en) * 1993-10-27 1996-01-16 Neurogen Corporation Certain fused pyrrolecarboxanilides and their use as GABA brain receptor ligands
US6211365B1 (en) 1996-01-19 2001-04-03 Neurogen Corporation Fused pyrrolecarboxamides; a new class of GABA brain receptor ligands
US5804686A (en) 1996-01-19 1998-09-08 Neurogen Corporation fused pyrrolecarboxamides; a new class of GABA brain receptor ligands
IT1287264B1 (it) * 1996-03-21 1998-08-04 Lino Crespan Freno perfezionato per pattini con ruote in linea
US5955465A (en) 1996-03-22 1999-09-21 Neurogen Corporation 1,2,4-triazolo 4,3-c!quinazolin-3-ones and 1,2,4-triazolo 4,3-c!quinazolin-3-thiones
US5677309A (en) 1996-03-22 1997-10-14 Neurogen Corporation 1,2,4-triazolo 4,3-c! quinazolin-3-ones and 1,2,4-triazolo 4,3-c!quinazolin-3-thiones; a new class of GABA brain receptor ligands
EP0888300A1 (en) 1996-03-22 1999-01-07 Neurogen Corporation Certain fused pyrrolecarboxamides as gaba brain receptor ligands
US5723462A (en) * 1996-04-26 1998-03-03 Neurogen Corporation Certain fused pyrrolecarboxamides a new class of GABA brain receptor ligands
YU27300A (sh) 1997-11-13 2002-10-18 Pfizer Products Inc. Postupak sinteze pirolnih amida

Also Published As

Publication number Publication date
OA12015A (en) 2006-04-19
PL354513A1 (en) 2004-01-26
KR20020027613A (ko) 2002-04-13
BG106459A (bg) 2002-12-29
EE200200111A (et) 2003-06-16
EA200200188A1 (ru) 2002-08-29
CA2381553A1 (en) 2001-03-08
NO20020948L (no) 2002-02-28
TR200200544T2 (tr) 2002-06-21
HUP0202534A3 (en) 2002-12-28
CN1372546A (zh) 2002-10-02
SK2582002A3 (en) 2003-02-04
IL147971A0 (en) 2002-09-12
CR6581A (es) 2004-03-31
IS6290A (is) 2002-02-27
BR0013664A (pt) 2002-05-14
AP2002002420A0 (en) 2002-03-31
WO2001016103A1 (en) 2001-03-08
EP1210328A1 (en) 2002-06-05
JP2003508385A (ja) 2003-03-04
CZ2002614A3 (cs) 2002-08-14
NO20020948D0 (no) 2002-02-27
HUP0202534A2 (hu) 2002-11-28
MXPA02001709A (es) 2002-10-23
AU7092800A (en) 2001-03-26
US7109351B1 (en) 2006-09-19

Similar Documents

Publication Publication Date Title
EP1177177B1 (en) Substituted 4-oxo-quinoline-3-carboxamides: gaba brain receptor ligands
US6511987B1 (en) Bicyclic and tricyclic heteroaromatic compounds
US6828329B2 (en) Aryl fused substituted 4-oxy-pyridines
HRP20020104A2 (en) Fused pyrrolecarboxamides: gaba brain receptor ligands
US6656941B2 (en) Aryl substituted tetrahydroindazoles
US20050014939A1 (en) Fused pyrrolecarboxamides: GABA brain receptor ligands
EP1392692B1 (en) (oxo-pyrazolo¬1,5a|pyrimidin-2-yl)alkyl-carboxamides
US6743817B2 (en) Substituted fused pyrroleimines and pyrazoleimines
WO2008144931A1 (en) Compositions and methods for modulating gated ion channels
US6528649B2 (en) Imidazoloisoquinolines
JP2005516901A (ja) １Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−３−カルボン酸アミド化合物
US6673811B1 (en) 1H-pyrrolo [3,2-b] pyridine-3-carboxylic acid amines as GABAA receptor ligands
US20080032975A1 (en) Substituted Fused Pyrroleoximes and Fused Pyrazoleoximes

Legal Events

Date Code Title Description
A1OB Publication of a patent application
OBST Application withdrawn