CZ2002614A3 - Kondenzované pyrrolkarboxamidy jako ligandy mozkových GABA-receptorů - Google Patents

Kondenzované pyrrolkarboxamidy jako ligandy mozkových GABA-receptorů Download PDF

Info

Publication number
CZ2002614A3
CZ2002614A3 CZ2002614A CZ2002614A CZ2002614A3 CZ 2002614 A3 CZ2002614 A3 CZ 2002614A3 CZ 2002614 A CZ2002614 A CZ 2002614A CZ 2002614 A CZ2002614 A CZ 2002614A CZ 2002614 A3 CZ2002614 A3 CZ 2002614A3
Authority
CZ
Czechia
Prior art keywords
alkyl
oxo
carboxamide
phenyl
amino
Prior art date
Application number
CZ2002614A
Other languages
English (en)
Inventor
Pamela Albaugh
Kenneth Shaw
Alan Hutchison
Original Assignee
Neurogen Corporation
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Neurogen Corporation filed Critical Neurogen Corporation
Publication of CZ2002614A3 publication Critical patent/CZ2002614A3/cs

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K51/00—Preparations containing radioactive substances for use in therapy or testing in vivo
    • A61K51/02—Preparations containing radioactive substances for use in therapy or testing in vivo characterised by the carrier, i.e. characterised by the agent or material covalently linked or complexing the radioactive nucleus
    • A61K51/04—Organic compounds
    • A61K51/041—Heterocyclic compounds
    • A61K51/044—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine, rifamycins
    • A61K51/0468—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine, rifamycins having seven-membered rings, e.g. azelastine, pentylenetetrazole
    • A61K51/047—Benzodiazepines
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/20—Hypnotics; Sedatives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/22—Anxiolytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/24—Antidepressants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
    • C07D209/04—Indoles; Hydrogenated indoles
    • C07D209/30—Indoles; Hydrogenated indoles with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
    • C07D209/42—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
    • C07D209/52—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring condensed with a ring other than six-membered
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D409/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04—Ortho-condensed systems
    • G—PHYSICS
    • G01—MEASURING; TESTING
    • G01N—INVESTIGATING OR ANALYSING MATERIALS BY DETERMINING THEIR CHEMICAL OR PHYSICAL PROPERTIES
    • G01N2333/00—Assays involving biological materials from specific organisms or of a specific nature
    • G01N2333/435—Assays involving biological materials from specific organisms or of a specific nature from animals; from humans
    • G01N2333/705—Assays involving receptors, cell surface antigens or cell surface determinants
    • G01N2333/70571—Assays involving receptors, cell surface antigens or cell surface determinants for neuromediators, e.g. serotonin receptor, dopamine receptor

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Physics & Mathematics (AREA)
  • Optics & Photonics (AREA)
  • Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Anesthesiology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Indole Compounds (AREA)
  • Pyrrole Compounds (AREA)

Description

Kondenzované pyrrolkarboxamidy jako ligandy mozkových GABAreceptorů
Oblast techniky
Tento vynález se týká kondenzovaných pyrrolkarboxamidů. Tento vynález se také týká farmaceutických prostředků obsahujících takové sloučeniny a použití takových sloučenin k léčbě chorob centrálního nervového systému. Tento vynález se také týká použití těchto kondenzovaných pyrrolkarboxamidových sloučenin v kombinaci s jedním nebo více jiných činidel působících na CNS k zesílení účinků jiných činidel působících na CNS. Dále se vynález týká použití takových sloučenin jako sond pro lokalizaci GABAA-receptorů v tkáňových sekcích.
Dosavadní stav techniky
Superrodina GABAa-receptoru představuje jednu ze tříd receptorů, přes kterou hlavní inhibitorový neurotransmiter, gama-aminobutanová kyselina, nebo GABA působí. Uvádí se, že široce, i když nerovnoměrně, mozkem savců distribuovaná, GABA zprostředkovává mnoho ze svých účinků pomocí komplexu proteinů nazývaných GABAA-receptor, který způsobuje změny v chloridové vodivosti a membránové polarizaci.
Byla charakterizována řada cDNA pro GABAa receptorové podjednotky. Do současnosti byly identifikovány minimálně podjednotky 6α, 3β, 3γ, 1ε, 1δ a 2ρ. Obecně se předpokládá, že nativní GABAA-receptory se obvykle skládají z podjednotek 2a, 2β a 1γ (Pritchett & Seeburg, Science 1989; 245: 1389-1392 a Knight a kol. Recept Channels 1998; 6: 1-18). Důkazy, jako distribuce podnětů, genomová lokalizace a výsledky biochemických studií naznačují, že hlavní, v přírodě se • · · vyskytující kombinace receptorů jsou αιβ2γ2, <Χ2β3Ϊ2ζ a^3Y2 a α5β3γ2 (Mohler a kol, Neuroch. Res. 1995; 20(5): 631-636).
Benzodiazepiny uplatňují své farmakologické působení interakcí s benzodiazepinovými vazebnými místy spojenými s GABAA-receptorem. Vedle benzodiazepinového místa, GABAareceptor obsahuje místa interakce s některými jinými třídami léčiv. Taková místa zahrnují steroidní vazebné místo, pikrotoxinové místo a barbiturátové místo. Benzodiazepinové místo pro GABAa receptor je odlišné místo na receptorový komplex, které není shodné s místem interakce GABA nebo pro jinou třídu léčiv, které se váží k receptoru (viz např. Cooper a kol., The Biochemical Basis of Neuropharmacology, 6, vyd., 1991, str. 145-148, Oxford University Press, New York). Počáteční elektrofyziologické studie ukázaly, že hlavním účinkem benzodiazepinů bylo zvýšení GABA-ergické inhibice. Sloučeniny, které se selektivně vážou k benzodiazepinovému místu a které zvyšují schopnost GABA otevírat kanálky GABAa receptoru jsou agonisty GABA receptorů. Ostatní sloučeniny, které vzájemně reagují se stejným místem, ale negativně ovlivňují působení GABA se nazývají inverzní agonisty. Sloučeniny, patřící ke třetí třídě se selektivně váží k benzodiazepinovému místu, a mají malý nebo žádný účinek na aktivitu GABA, ale mohou blokovat působení GABAa receptorových agonistů nebo inverzních agonistů, které působí v tomto místě. Tyto sloučeniny se nazývají antagonisty.
Důležité alosterické modulační účinky léčiv, působících v benzodiazepinovém místě byly pozorovány dříve a distribuce aktivit v různých receptorových subtypech je oblastí intenzivního farmakologického výzkumu. Je známo, že agonisté, které působí v benzodiazepinovém místě vykazují anxiolytické, sedativní a hypnotické účinky, zatímco sloučeniny které působí jako inverzní agonisté v těchto místech vyvolávají pocity úzkosti, účinky zvyšující bdělost a prokonvulzivní účinky. Ačkoli jsou benzodiazepiny používány ve farmacii již dlouhou • · · · » · · · • · · • · · · • · · dobu jako anxiolytika, tyto sloučeniny často vykazují řadu nežádoucích účinků. Tyto účinky zahrnují poškození v poznávání, uklidnění, ataxii, zesílení účinků způsobených ethanolem a tendenci pro toleranci a závislosti na léčivech.
Ligandy selektivní vůči GABAa mohou také působit tak, že zesilují účinky některých jiných sloučenin aktivních vůči CNS. Například existuje důkaz, že selektivní inhibitory pro opětovné zachycování sero.toninu (SSRI) mohou vykazovat větší antidepresivní účinnost když se použijí v kombinaci s ligandami selektivními vůči GABAa, než když se použijí samotné.
Jako benzodiazepinové agonisty a antagonisty byla připravena řada sloučenin. Například US patenty č. 3 455 943,
425 403, 4 596 808, 4 623 649 a 4 719 210, patent DE 3 246 932 a Liebigs Ann. Chem. 1986, 1749 uvádějí různé druhy benzodiazepinových agonistů a antagonistů a příbuzná antidepresiva a sloučeniny aktivní na centrální nervový systém.
US patent č. 3 455 943 popisuje indolové deriváty.
Další odkazy, jako US patent č. 4 435 403 a patent DE 3 246 932 popisují pyrimidino[5,4-b]indolové a betakarbolinové deriváty.
V literatuře byla popsána řada indol-3-karboxamidů. Viz například J. Org. Chem., 42: 1883-1885 (1977); J. Heterocyclic Chem., 14: 519-520 (1977). Také US patenty č. 5 804 686 a 6 080 873 a mezinárodní přihláška PCT WO 97/26243, všechny podané Neurogen Corp. popisují kondenzované pyrrolkarboxamidy.
Podstata vynálezu
Podle výhodného aspektu předkládaný vynález poskytuje pyrrolkarboxamidy, které se váží s vysokou afinitou a selektivitou k benzodiazepinovému místu GABAA-receptoru, včetně lidských GABAa receptorů.
• · • · » · ···*·· ·· ··· ·· ····
Vynález tak poskytuje sloučeniny obecného vzorce I (uvedené dále) a farmaceutické prostředky obsahující sloučeniny obecného vzorce I.
Vynález dále zahrnuje metody léčby pacientů, kteří trpí chorobami CNS účinným množstvím sloučeniny podle vynálezu. Pacientem může být člověk nebo jiný savec. Léčení lidí, domácích zvířat nebo zvířat chovaných na zemědělské usedlosti trpícími chorobami CNS účinným množstvím sloučeniny podle vynálezu je zahrnuto do předkládaného vynálezu.
Dalším aspektem předkládaného vynálezu je metoda zesílení účinků dalších sloučenin aktivních na CNS. Tato metoda zahrnuje podání účinného množství sloučeniny podle vynálezu spolu s jinou sloučeninou aktivní na CNS.
Dále se předkládaný vynález týká použití sloučenin podle vynálezu jako sond pro umístění GABAa receptorů v tkáňových sekcích.
Obecným aspektem předkládaného vynálezu jsou sloučeniny obecného vzorce
I a jejich farmaceuticky přijatelné soli kde:
T je halogen, vodík, hydroxyl, aminoskupina, alkyl nebo alkoxyskupina;
X je vodík, hydroxyskupina, aminoskupina, benzyl, tercbutoxykarbonyl, benzyloxykarbonyl, alkyl nebo alkoxyskupina; G znamená wxz kde • · • · · • · · • · · • · » · · · «
Q je
W se
Z je
Z je případně substituovaný arylová nebo případně substituovaná heteroarylová skupina obsahující 1 až 3 kruhy, přičemž v každém kruhu je 3 až 8 členů a 1 až 3 heteroatomy;
zvolí ze skupiny, kterou tvoří vodík, -0-, -NH-, -NR7-, -S(0) 0-2-,-0(=0)-, -00(=0)-, -0(=0)-0-, -C(=0)NH-, -NHC(=0)-, -NR7C(=0)-, -NHS(0)o-2, -NR7S (O) 0-2~,
-S(0)o-2NH-, -S (O) o-2NR7-, a CR7R8, kde R7 a R8 jsou stejné nebo různé a znamenají vodík, alkyl nebo CR7R8 znamená cyklickou část mající 3 až 7 atomů uhlíku, kde W nemůže být vodík, když Q je fenyl, 2- nebo 3-thienyl, nebo 2-, 3 nebo 4-pyridyl, indolyl, imidazolyl nebo pyridazinyl; vodík, hydroxyskupina, cykloalkyl(alkoxy), aminoskupina, mono nebo di (alkyli)aminoskupina, azacykloalkyl, -O(alkyli), -S (0) 0_2 (alkyli), -C (=0) (alkylU ,
-0C(=0) (alkyli), -0C(=0)H, -C (=0) 0 (alkylU , -C(=0)0H,
-C (=0)NH (alkylU , C (=0) NH (alkylU z, -C(=0)NH2,
-NHC(=0) (alkylj , -NHC(=0)H, -N (alkylU C (=0) (alkylU ,
-NHS (O) o-2 (alkyli) , -N (alkylU S (0) 0_2 (alkylU , -S (O) 0_ 2NH (alky 1x) , -S (0) 0-2 (alkylU N (alkylU , kde každý alkyl je nezávisle přímý nebo rozvětvený nebo cyklický, může obsahovat jednu nebo dvě dvojné a/nebo trojné vazby nebo jejich kombinace a je případně substituovaný jedním nebo více substituenty nezávisle vybranými z hydroxyskupiny, oxoskupiny, halogenu, aminoskupiny, kyanoskupiny, nitroskupiny a alkoxyskupiny nebo
-N(Rn)2S(O)0-2(Rs) , kde každé Rn je nezávisle vodík nebo alkyl, kde alkyl je nezávisle přímý nebo rozvětvený nebo cyklický, může obsahovat jednu nebo dvě dvojné a/nebo trojné vazby a je případně substituovaný jedním nebo více substituenty vybranými z hydroxyskupiny, oxoskupiny, halogenu, aminoskupiny, kyanoskupiny, nitroskupiny a alkoxyskupiny,
Rs je hydroxyskupina, alkoxyskupina, heteroaryl, aryl, nebo alkyl, každý aryl a heteroaryl je případně substituován jedním nebo dvěma substituenty vybranými ze souboru, který tvoří alkyl, hydroxyskuskupina, alkoxyskupina, trifluormethyl, halogen, aminoskupina, nebo mononebo dialkylaminoskupina; a každý alkyl je případně substituován hydroxyskupinou alkoxyskupinou, trifluormethylem, halogenem, aminoskupinou, mono- nebo dialkylaminoskupinou, arylem nebo heteroarylem;
nebo
Z je fenyl nebo fenylalkyl, kde fenylová část je případně substituována alkylem, hydroxyskupinou, alkoxyskupinou, trifluormethylem, halogenem, aminoskupinou, nebo mononebo dialkylaminoskupinou, nebo
Z je 2-, 3- nebo 4-pyridyl, 1- nebo 2-imidazolyl, 1-, 2- nebo 3-pyrrolyl, azetidinyl, norborn-2-yl nebo adamantan-2-yl; přičemž každý může být substituován na terciárním atomu uhlíku nebo na sekundárním dusíku Ci-C6 alkylem, nebo
Z je NRgCORio, kde Rg a Rio jsou stejné nebo různé a představují vodík, alkyl nebo cykloalkyl nebo
Z je vázané, případně přes W, ke Q, za vzniku 3 až 6-členného kruhu; nebo
Z znamená skupinu obecného vzorce
kde p je 1, 2 nebo 3;
• · · ·
D a D' znamená nezávisle kyslík, NRY nebo CHRY, s tím, že pouze jedno z D a D' může být NRY a pouze jedno z D a D' může být kyslík, kde každé RY je vodík nebo alkyl; a
Rz je vodík nebo alkyl, nebo Z znamená skupinu obecného vzorce:
kde p je 1, 2 nebo 3; q je 0, 1 nebo 2;
každé Rz je nezávisle vodík nebo alkyl; nebo Z znamená skupinu obecného vzorce:
kde s je 0, 1, 2 nebo 3 a celkový součet s a m není menší než i;
Ro je hydroxyskupina, Ci-C6 alkoxyskupina, aminoskupina, mono- nebo dialkylaminoskupina, kde každý alkyl je případně nezávisle substituován aminoskupinou nebo mono- nebo dialkylaminoskupinou, nebo
Ro je skupina obecného vzorce
R,
kde p, D, D' a Rz mají význam uvedený shora;
a nezávisle znamená uhlíkatý řetězec, případně substituovaný halogenem, oxoskupinou, kyanoskupinou, nitroskupinou, aminoskupinou, mono nebo dialkylaminoskupinou, alkylem, alkenylem, alkynylem, trifluormethylem, trifluormethoxyskupinou nebo cykloalkylem;
k je 0, 1, 2 nebo 3; m je 0, 1, 2 nebo 3; a znamená uhlíkatý řetězec, případně substituovaný s R5 a R6 a n je 0, 1, 2 nebo 3; a
R3, R4, R5 a R6 jsou stejné nebo různé a nezávisle se zvolí při každém výskytu ze souboru, který tvoří vodík, alkyl,
-CORn nebo C02Rn, kde Ru je alkyl nebo cykloalkyl obsahující 3 až 7 atomů uhlíku; nebo -CONR12R13, kde Ri2 a R13 se nezávisle zvolí ze souboru, který tvoří vodík, alkyl, cykloalkyl, obsahující 3 až 7 atomů uhlíku, fenyl, 2-, 3- nebo 4-pyridyl, nebo NR12R13 tvoří heterocyklickou skupinu, kterou je morfolinyl, piperidinyl, pyrrolidinyl nebo N-alkylpiperazinyl; nebo
R3 a R4 spolu s atomem uhlíku, ke kterému jsou vázány, tvoří cyklickou část obsahující 3 až 7 atomů uhlíku; nebo
R5 a Rs tvoří spolu s atomem uhlíku, ke kterému jsou vázány, cyklickou část, mající 3 až 7 atomů uhlíku; kde každá alkylová skupina tvořící substituent R3, R4, R5 nebo R6 nebo jeho část mohou být nezávisle substituovány hydroxyskupinou nebo mono- nebo dialkylaminoskupinou, kde každý alkyl je nezávisle alkyl nebo cykloalkyl.
V dalším aspektu předkládaný vynález poskytuje meziprodukty, užitečné pro přípravu sloučeniny obecného vzorce
I.
• · · · · ·
Podrobný popis vynálezu
Vedle sloučenin obecného vzorce I popsaném shora, předkládaný vynález zahrnuje sloučeniny stejného obecného vzorce a jejich farmaceuticky přijatelné soli, kde:
T je halogen, vodík, hydroxyl, Ci_Cs aminoskupina, alkyl nebo
Ci-C6 alkoxyskupina;
X je vodík, hydroxyskupina, aminoskupina, Ci-C6 alkyl nebo C1-C6 alkoxyskupina;
G znamená
kde
Q je fenyl, 2- nebo 3-thienyl, nebo 2-, 3- nebo 4-pyridyl, 2-,
4- nebo 5-pyrímidinyl, indolyl, imidazolyl, pyridazinyl,
1,4-benzodioxazinyl, 1,3-benzodioxolyl nebo imidazo[l,2ajpyridinyl, přičemž všechny mohou být substituované jedním nebo více substituenty vybranými ze souboru, který tvoří hydroxyskupina, halogen, Ci-C6 alkyl, Ci-C6 alkoxyskupina, kyanoskupina, nitroskupina, aminoskupina a mono- nebo dialkyl (Ci-C6) amino;
W se zvolí ze skupiny, kterou tvoří Η, -0-, -NH-, -NR7-,
-S (0)o-2-, -C(=0)-, -0C (=0)-, -0(=0)-0-, -C(=O)NH-, -NHC(=O)-, -NR7C(=0)-, -NHS(0)o-2-, -NR7S (0) 0-2-, S (0) 0-2NH, -S (0) 0-2NR7-, a CR7R8, kde R7 a Rg jsou stejné nebo různé a znamenají vodík, alkyl nebo CR7R8 znamená cyklickou část mající 3 až 7 atomů uhlíku, kde W nemůže být vodík, když Q je fenyl, 2- nebo 3-thienyl, nebo 2-, 3-, nebo 4pyridyl, indolyl, imidazolyl nebo pyridazinyl;
Z je vodík, hydroxyskupina, C3-C7 cykloalkyl (Ci-C6 alkoxy), aminoskupina, mono nebo di (Ci-C6alkyli) aminoskupina, C3-C7 azacykloalkyl, -0 (Ci-C6 alkylj , -S (0) 0-2 (Ci-C6 alkylj , • · · · · · «··· ·· ·· ··· ·· ··*·
-C{=0) ( Ci-C6alkyli), -OC (=0) (Ci-C6 alkyl J , -OC(=O)H, -C(=O)O(Ci-C6 alkyli) , -C(=O)OH, -C (=0) NH (Cí-C6 alkylj , -C(=0)NH2, -NHC(=0) ( Ci-C6 alkylj , -NHC(=O)H, -N(Ci~C6 alkylj C (=0) (alkylj , -NHS (0) 0-2 (Ci-C6 alkyl J , -N(Ci~C6 alkylj S (O) 0_2 (alkylj, -S (O) 0-2NH (Ci-C6 alkyl J , -S (O) 0_ 2(Ci-C6 alkyljNH(Ci-C6 alkylj , kde každý Ci~C6 alkyli je nezávisle přímý nebo rozvětvený nebo cyklický, může obsahovat jednu nebo dvě dvojné a/nebo trojné vazby a je nesubstituovaný nebo substituovaný jedním nebo více substituenty nezávisle vybranými z hydroxyskupiny, oxoskupiny, halogenu, aminoskupiny, kyanoskupiny, nitroskupiny a alkoxyskupiny nebo
Z je -N(RN)2S (0)o-2(Rs) , kde každé Rn je nezávisle vodík nebo alkyl, kde alkyl je nezávisle přímý nebo rozvětvený nebo cyklický, může obsahovat jednu nebo dvě dvojné a/nebo trojné vazby a je případně substituovaný jedním nebo více substituenty nezávisle vybranými z hydroxyskupiny, oxoskupiny, halogenu, aminoskupiny, kyanoskupiny, nitroskupiny a alkoxyskupiny,
Rs je hydroxyskupina, alkoxyskupina nebo alkyl, kde alkyl je případně substituován jedním nebo dvěma substituenty vybranými ze souboru, který tvoří alkyl, hydroxyskuskupina, alkoxyskupina, trifluormethyl, halogen, aminoskupina, nebo mono- nebo dialkylaminoskupina; a každý alkyl je případně substituován hydroxyskupinou, alkoxyskupinou, trifluormethylem, halogenem, aminoskupinou, mono- nebo dialkylaminoskupinou, arylem nebo heteroarylem;
nebo
Z je fenyl nebo fenyl C1-C6 alkyl, kde fenylová část je případně substituována Ci-C6 alkylem, hydroxyskupinou, • · · · · · <
« « « · • · · · · · • · • · · · · «
Ci- C6 alkoxyskupinou, trifluormethyl, halogenem, aminoskupinou, nebo mono- nebo diCi-C6 alkylaminoskupinou, nebo
Z je 2-, 3- nebo 4-pyridyl, 1- nebo 2-imidazolyl, 1-, 2- nebo 3-pyrrolyl nebo adamantan-2-yl; přičemž každý může být substituován na terciárním atomu uhlíku nebo na sekundárním dusíku C1-C6 alkylem, nebo
Z je NR9COR10, kde Rg a R10 jsou stejné nebo různé a představují vodík, Ci~C6 alkyl nebo C3-C6 cykloalkyl nebo
Z je vázané, případně přes W, ke Q, za vzniku 3 až 6-členného kruhu; nebo
Z znamená skupinu obecného vzorce
R2
A-k
I D' kde p je 1, 2 nebo 3;
D a D' znamená nezávisle kyslík, NRY nebo CHRY, s tím, že pouze jedno z D a Dz může být NRY, kde každé RY je vodík nebo Ci-C6 alkyl; a
Rz je vodík nebo Ci-C6 alkyl, nebo Z je skupina obecného vzorce
p je 1, 2 nebo 3; q je 0, 1 nebo 2;
Rz je vodík nebo Ci~C6 alkyl; nebo Z znamená skupinu obecného vzorce:
• · · · · · • * • · kde s je O, 1, 2 nebo 3 a celkový součet s a m není menší než
Ro je hydroxyskupina, Ci~C6 alkoxyskupina, aminoskupina, mono- nebo diCi~C6 alkylaminoskupina, kde každý alkyl je případně nezávisle substituován aminoskupinou nebo mono- nebo diCý-Cg alkylaminoskupinou, nebo
Ro je skupina obecného vzorce
R.
kde p, D, D' a Rz mají význam uvedený shora;
nezávisle znamená uhlíkatý řetězec, případně substituovaný vodíkem, halogenem, oxoskupinou, kyanoskupinou, nitroskupinou, aminoskupinou, mono nebo di (Ci-C6) alkylaminoskupinou, přímým nebo rozvětvený (Ci~ Ce) alkylem, (C2-Cg) alkenylem, (C2-C6) alkynylem, trifluormethyiem, trifluormethoxyskupinou nebo cyklo(C2C6) alkylem;
k je 0, 1, 2 nebo 3; m je 0, 1, 2 nebo 3; a znamená uhlíkatý řetězec, případně substituovaný s R5 a R6 a n je 0, 1, 2 nebo 3; a
R3, R4z R5 a R6 jsou stejné nebo různé a nezávisle se zvolí při každém výskytu ze souboru, který tvoří vodík, Ci_C6 alkyl, -CORn nebo CO2Ru, kde Rn je (Cý-Cg) alkyl nebo cykloalkyl obsahující 3 až 7 atomů uhlíku; nebo -CONR12Ri3, kde Ri2 a Ri3 se nezávisle zvolí ze souboru, který tvoří vodík, (ΟχC6) alkyl, cykloalkyl, obsahující 3 až 7 atomů uhlíku, fenyl, 2-, 3- nebo 4-pyridyl, nebo NRi2Ri3 tvoří ·« ·» »» ···· ·· »♦ « · · 9 9» ···· «·« · «·«« · · * • · 9 9 9 · · · · 9 · ···· ·· ·> 9·9 ·· ·»·· heterocyklickou skupinu, kterou je morfolinyl, piperidinyl, pyrrolidinyl nebo N-alkylpiperazinyl; nebo
R3 a R4 spolu s atomem uhlíku, ke kterému jsou vázány, tvoří cyklickou část obsahující 3 až 7 atomů uhlíku; nebo
Rs a Rs tvoří spolu s atomem uhlíku, ke kterému jsou vázány, cyklickou část, mající 3 až 7 atomů uhlíku;
kde každá alkylová skupina tvořící substituent R3, R4, R5 nebo R6 nebo jeho část mohou být nezávisle substituovány hydroxyskupinou nebo mono- nebo dialkylaminoskupinou, kde každý alkyl je nezávisle alkyl se 3 až 7 atomy uhlíku nebo cykloalkyl se 3 až 7 atomy uhlíku.
Takové sloučeniny budou uváděny jako sloučeniny obecného vzorce la. Konkrétní sloučeniny podle vynálezu také zahrnují sloučeniny obecného vzorce I, kde Q je fenyl nebo pyridyl (sloučeniny obecného vzorce Ib) a sloučeniny obecného vzorce I, kde Q je fenyl nebo pyridyl; a skupina nebo skupina je substituována oxoskupinou (sloučeniny obecného vzorce lc).
Jestliže W je vodík, m je 0 a Z je nepřítomné, vznikají skupiny Q, které jsou případně substituovány alkylem, kde alkyl je případně substituován jak je definováno shora.
Dále, předkládaný vynález zahrnuje sloučeniny obecného vzorce II:
a jejich farmaceuticky přijatelné soli
·· »· ř · · • · · · * *
kde n, k, m, R3-R6, X, T, W a Z mají význam uvedený pro vzorec I;
Q je fenyl nebo pyridyl substituovaný až 4 skupinami Y, kde Y se nezávisle vybere při každém výskytu ze souboru, který tvoří vodík, hydroxyskupina, halogen, C1-C6 alkyl, Ci~C6 alkoxyskupina, kyanoskupina, nitroskupina, aminoskupina, mononebo dialkyl (Ci-Ce) aminoskupina. Sloučeniny obecného vzorce II zahrnují sloučeniny obecných vzorců Ha, lib, líc a lid uvedené dále.
»« ··*· • · « φ φφφ • φ · • φ · ·« ·Φ· ··*· ·· také zahrnuje sloučeniny obecného φφ ·· >9 ΦΦ • · Β • Φ ·
Φ · *
Φ Φ * ·· Φ·ΦΦ
Předkládaný vynález vzorce III
Vzorec III a jejich farmaceuticky přijatelné soli, kde n, k, m, R3-R6, X, T, W a Z mají význam uvedený pro vzorec I;
Q je fenyl nebo pyridyl substituovaný až 4 skupinami Y, kde Y se nezávisle vybere při každém výskytu ze souboru, který tvoří vodík, hydroxyskupina, halogen, Ci~C6 alkyl, Ci~C6 alkoxyskupina, kyanoskupina, nitroskupina, aminoskupina, mononebo dialkyl (C1-C6) aminoskupina. Zvláštní sloučeniny obecného vzorce III zahrnují sloučeniny obecných vzorců lila a Illb uvedené dále.
• · ··· · a jejich farmaceuticky přijatelné soli, kde n, m, R3-R6, X, T, W a Z mají význam uvedený pro vzorec I;
Q je fenyl nebo pyridyl substituovaný až 4 skupinami Y, kde Y se nezávisle vybere při každém výskytu ze souboru, který tvoří vodík, hydroxyskupina, halogen, C1-C6 alkyl, Ci~C6 alkoxyskupina, kyanoskupina, nitroskupina, aminoskupina, mononebo dialkyl(Ci-C6)aminoskupina. Zvláštní sloučeniny obecného vzorce IV zahrnují sloučeniny obecných vzorců IV-1, IV-2 a IV3 uvedené dále.
Vzorec IV-2
Vzorec IV-3
Výhodné sloučeniny obecného vzorce IV, IV-1, IV-2 a IV-3 jsou ty sloučeniny, kde Z je skupina -OR a R je vodík nebo alkyl, kde alkyl je s přímým nebo rozvětveným řetězcem, nebo cyklický, může obsahovat jednu nebo dvě dvojné a/nebo trojné ·· vazby a je nesubstituovaný nebo substituovaný jedním nebo více substituenty, vybranými ze souboru, který zahrnuje hydroxyskupinu, oxoskupinu, halogen, aminoskupinu, kyanoskupinu, nitroskupinu a alkoxyskupinu.
Další výhodné sloučeniny obecného vzorce IV, IV-1, IV-2 a IV-3 jsou ty sloučeniny, kde Z je skupina -NRaRt>, kde Ra a Rb nezávisle znamenají vodík nebo alkyl, kde alkyl je nezávisle s přímým nebo rozvětveným řetězcem nebo je cyklický, může obsahovat jednu nebo dvě dvojné a/nebo trojné vazby a je nesubstituovaný nebo substituovaný jedním nebo více substituenty, vybranými ze souboru, který zahrnuje hydroxyskupinu, oxoskupinu, halogen, aminoskupinu, kyanoskupinu, nitroskupinu a alkoxyskupinu; nebo
Ra a Rb mohou být spojeny za vzniku heterocykloalkylového kruhu.
Dále, jako sloučeniny obecného vzorce IV jsou zahrnuty sloučeniny obecného vzorce IVa a IVb:
Předkládaný vynález také zahrnuje sloučeniny obecného vzorce V
Vzorec V kde • · · · n, m, R3-R6, X, Τ, W a Z mají význam uvedený pro vzorec I;
Q je fenyl nebo pyridyl substituovaný až 4 skupinami Y, kde Y se nezávisle vybere při každém výskytu ze souboru, který tvoří vodík, hydroxyskupina, halogen, Ci~Cs alkyl, Ci~C6 alkoxyskupina, kyanoskupina, nitroskupina, aminoskupina, mononebo dialkyl(Ci-Cé)aminoskupina. Zvláštní sloučeniny obecného vzorce V jsou sloučeniny obecného vzorce Va a Vb.
Vzorec Vc
Zvlášť výhodné sloučeniny obecného vzorce V, Va, Vb a Vc jsou ty sloučeniny, kde Z je skupina -NRaRb, kde Ra a Rb nezávisle znamenají vodík nebo alkyl, kde alkyl je nezávisle s přímým nebo rozvětveným řetězcem nebo je cyklický, může obsahovat jednu nebo dvě dvojné a/nebo trojné vazby a je nesubstituovaný nebo substituovaný jedním nebo více substituenty, vybranými ze souboru, který zahrnuje hydroxyskupinu, oxoskupinu, halogen, aminoskupinu, kyanoskupinu, nitroskupinu a alkoxyskupinu; nebo
Ra a Rb mohou být spojeny za vzniku heterocykloalkylového kruhu.
Předkládaný vynález také zahrnuje sloučeniny obecného vzorce VI
Vzorec VI a jejich farmaceuticky přijatelné soli, kde n, m, R3-R6, X, T a Z mají význam uvedený pro vzorec I;
Q je fenyl nebo pyridyl substituovaný až 4 skupinami Y, kde Y se nezávisle vybere při každém výskytu ze souboru, který tvoří vodík, hydroxyskupina, halogen, Ci-C6 alkyl, C1-C6 alkoxyskupina, kyanoskupína, nitroskupina, aminoskupina, mononebo dialkyl(Ci-Cě)aminoskupina. Zvláštní sloučeniny obecného vzorce VI jsou sloučeniny obecného vzorce Via a VIb, uvedené dále.
Vzorec VIb
Vzorec Via
Předkládaný vynález se také týká sloučenin obecného vzorce
VII
kde W, Z, m, n, R3, R4, vzorec I.
R5 a Re mají význam jako pro obecný
Předkládaný vynález se také týká sloučenin obecného vzorce
VIII
kde W, Z, m, n, R3, R4, R5 a R6 mají význam jako pro obecný vzorec I.
Předkládaný vynález se také týká sloučenin obecného vzorce
IX
kde W, Z, k, m, n, R3, R4, R5 a R6 mají význam jako pro obecný vzorec I.
2i .....
Předkládaný vynález se také týká sloučenin obecného vzorce
X
X kde W, Z, k, m, n, obecný vzorec I.
R3, R4, R5 a R6 mají význam jako pro
Výhodné sloučeniny podle vynálezu jsou ty sloučeniny, kde n je 1 nebo 2. Zvlášť výhodné sloučeniny jsou ty sloučeniny, kde X a T jsou v obou případech vodík. Tak výhodné sloučeniny podle vynálezu mají obecné vzorce Al nebo Bl.
Výhodné sloučeniny obecného vzorce Al a Bl jsou ty sloučeniny, kde R3, R4, R5 a Re jsou nezávisle vodík nebo alkyl. Výhodněji R3, R4, R5 a Rg jsou nezávisle vodík, methyl nebo ethyl. Ještě výhodněji R3, R4, R5 a R6 jsou vodík nebo methyl, přičemž ne více než 2 ze skupin R3-R6 jsou methyl. Zvlášť výhodné jsou sloučeniny, kde R3 a R4 jsou Ci~C3 alkyl, nej výhodněj i methyl, když R5 a R6 jsou vodík nebo kde R5 a R6 jsou Ci-C3 alkyl, nej výhodněj i methyl, když R3 a R4 jsou vodík. Další zvlášť výhodné sloučeniny jsou ty sloučeniny, kde R3 je methyl a R4-R6 jsou vodík nebo R6 je methyl a R3-Rs jsou vodík.
Výhodné substituenty G podle vynálezu jsou následující:
• ·
• ·· ·
kde Ra znamená vodík nebo alkyl, kde alkyl je případně halogenovaný; a e je celé číslo 1 až 3.
Výhodnější substituenty G obecného vzorce A zahrnují ty, kde e je 1, 2 nebo 3, Ra je vodík, methyl, ethyl, izopropyl nebo cyklopropyl. Zejména výhodné substituenty G vzorce A zahrnují ty, kde e je 1, 2 nebo 3 a Ra je vodík nebo methyl.
Další výhodný substituent G má následující vzorec:
kde Ra znamená vodík nebo alkyl, kde alkyl je případně halogenován; a e je celé číslo 1 až 3.
Výhodněji substituenty G obecného vzorce B zahrnují ty, kde e je 1, 2 nebo 3; a Ra je vodík, methyl nebo ethyl. Zejména výhodné substituenty obecného vzorce B zahrnují ty, kde e je 1 nebo 2 a Ra je vodík nebo methyl.
Další výhodný substituent má následující obecný vzorec:
kde °'(CH2)'e NRaRb
Hal • · · · * · » · * ft · · · ·
Hal znamená halogen, výhodně fluor, chlor nebo brom;
Ra a Rb nezávisle znamenají vodík, Ci-C6 alkyl, C3-C7 cykloalkyl, C3-C7 cykloalkyl Ci-C6 alkyl, kde cykloalkylová skupina může být substituována halogenem, Ci-C6 alkylem, C1-C6 alkoxyskupinou nebo mono- nebo diCi-Cs alkylaminoskupinou; a e je celé číslo 2-3.
Výhodné sloučeniny mající jako G skupinu obecného vzorce C jsou ty sloučeniny, kde Hal je fluor a e je 2,3 nebo 4.
Výhodnější G substituenty obecného vzorce C zahrnují ty, kde Ra je vodík, methyl nebo ethyl; a Rb je vodík. Zejména výhodné substituenty G obecného vzorce C zahrnují ty, kde e je 2; Ra je vodík nebo methyl; a Rb je vodík.
Další výhodný substituent G má následující obecný vzorec:
kde
Hal znamená halogen, výhodně fluor, brom nebo chlor;
Ra a Rb nezávisle znamenají vodík, Ci-C6 alkyl, C3-C7 cykloalkyl, C3-C7 cykloalkyl Ci-C6 alkyl, kde cykloalkylová skupina může být substituována halogenem, Ci-C6 alkylem, Ci-C6 alkoxyskupinou nebo mono- nebo diCi~C6 alkylaminoskupinou; a e je celé číslo 2-3.
Výhodné sloučeniny mající jako G skupinu C-l jsou ty sloučeniny, kde hal je fluor a e je 2, 3 nebo 4.
Další výhodný substituent G má následující obecný vzorec:
D »« ···· • · • · · · • · · · · · kde Ra znamená vodík, alkyl nebo C3-C7 cykloalkyl nebo skupinu obecného vzorce:
·· ·· • · · · • · · • · · • · · • · · · · ·
FL r\A I D' kde p je 1, 2 nebo 3;
D a D' nezávisle znamenají kyslík, NRY nebo CHRY, s podmínkou, že pouze jedno z D a D' může být NRy, kde každé RY je vodík nebo Ci-C6 alkyl; a
Rz je vodík nebo Ci-C6 alkyl; a
Rb znamená vodík, alkyl nebo acyl;
Y a Y' nezávisle znamenají vodík nebo halogen; a e je celé číslo 1-3.
Výhodnější substituenty G obecného vzorce D jsou ty, kde Y je vodík nebo fluor; a e je 1 nebo 2. Zvlášť výhodné substituenty G obecného vzorce D jsou ty, kde Y je vodík nebo fluor; e je 1 nebo 2; Ra je vodík, C1-C3 alkyl nebo cyklopropyl, a Rb je vodík, methyl nebo acyl. Další zvlášť výhodné substituenty G obecného vzorce D jsou ty, kde Y je vodík a Y' je fluor. Ještě další zvlášť výhodné substituenty G obecného vzorce D jsou ty, kde e je 1 nebo 2; Ra je vodík, C1-C3 alkyl, cyklopropyl nebo cyklopropylmethyl a Rb je vodík, methyl nebo acyl.
Další výhodný substituent G má následující vzorec:
kde Ra znamená vodík, alkyl nebo C3-C7 cykloalkyl; a Rb znamená vodík, alkyl nebo acyl; nebo • · · ·
Ra a Rb nezávisle znamenají vodík, C1-C6 alkyl, C3-C7 cykloalykly C1-C6 alkyl; a
Y a Y' nezávisle znamenají vodík nebo halogen; a e je celé číslo 1 až 3.
Výhodnější substituenty G obecného vzorce D jsou ty, kde Y je vodík nebo fluor; a e je 1 nebo 2. Zejména výhodné substituenty G obecného vzorce D jsou ty, kde Y je vodík nebo fluor; e je 1 nebo 2; Ra je vodík, C1-C3 alkyl nebo cyklopropyl, a Rb je vodík, methyl nebo acyl. Další zvlášť výhodné substituenty obecného vzorce D jsou ty, kde Y je vodík a Y' je fluor. Ještě další zvlášť výhodné skupiny obecného vzorce D jsou ty, kde e je 1 nebo 2; Ra je vodík, C1-C3 alkyl, cyklopropyl nebo cyklopropylmethyl a Rbje vodík, methyl nebo acyl.
Další výhodný substituent G má následující vzorec:
kde Z je kyslík, dusík nebo methylen; a m je 1 nebo 2.
Zvlášť výhodné substituenty obecného vzorce E jsou ty, kde
Z je kyslík a m je 1 nebo 2. Další zvlášť výhodné substituenty G obecného vzorce E jsou ty, kde Z je dusík a m je 1 nebo 2.
Další výhodný substituent G má následující vzorec:
F kde Z je kyslík nebo dusík; a m je 1 nebo 2.
• ·
I · » | · · » · · · · » * · « • · · ·» ·· • · · 9 • 9 * • · · • · · fc « ♦ · * ·
Zvlášť výhodné substituenty obecného vzorce F jsou ty, kde Z je dusík a m je 1 nebo 2.
Další výhodný substituent G má následující obecný vzorec:
H kde Z je kyslík, dusík nebo methylen; a m je 1 nebo 2.
Zvlášť výhodné substituenty G obecného vzorce H jsou ty, kde Z je dusík a m je 1 nebo 2.
Další výhodný substituent G má následující vzorec:
J kde Ra znamená vodík, alkyl nebo C3-C7 cykloalkyl;
Rb znamená vodík, alkyl nebo acyl;
Y a Y' jsou nezávisle vodík nebo halogen; a e je celé číslo 1-3.
Výhodnější substituenty G obecného vzorce J jsou ty, kde Y a Y' jsou nezávisle vodík nebo fluor; a e je 1 nebo 2. Zejména výhodné substituenty G obecného vzorce J jsou ty, kde Y' je nezávisle vodík nebo fluor; e je 1 nebo 2; Ra je vodík, C1-C3 alkyl nebo cyklopropyl a Rb je vodík, methyl nebo acyl.
Další výhodný substituent G má následující obecný vzorec
jyrtcH2);NRaRb
N
Ra a Rb nezávisle znamenají vodík, C1-C6 alkyl, C3-C7 cykloalkyl, C3-C7 cykloalkyl Ci-C6 alkyl, kde cykloalkylová skupina může být substituována halogenem, Ci-C6 alkylem, Ci-C6 alkoxyskupinou nebo mono- nebo diCi-C6 alkylaminoskupinou; a e je celé číslo 2-3.
Další výhodný substituent G má následující vzorec:
kde
M kde
Rh je vodík, halogen, Ci~C6 alkyl, C1-C6 alkoxyskupina nebo trifluormethyl;
s je 0, 1, 2 nebo 3 a součet s a m není menší než 1;
Ro je hydroxyskupina, Ci-C6 alkoxyskupina, aminoskupina, mono- nebo diCi-C6 alkylaminoskupina, kde každá alkylová skupina je nezávisle případně substituovaná aminoskupinou, mono nebo diCi-C6 alkylaminoskupinou nebo
Ro je skupina obecného vzorce
D' kde p j e 1, 2 nebo '3 ;
D a D' nezávisle znamenají kyslík, NRY nebo CHRY, s podmínkou, že pouze jedno z D a D' může být NRy, kde každé RY je vodík nebo C1-C6 alkyl; nebo a
Rz je vodík nebo Ci-C6 alkyl.
Výhodné skupiny M jsou ty, kde Rh je vodík nebo halogen, nej výhodněji fluor a Ro je skupina obecného vzorce:
R14 J—N
kde
R14 je vodík nebo Ci-C6 alkyl;
Ris je vodík nebo Ci~C6 alkyl;
Ri6 je vodík, methyl nebo ethyl;
Ri? je Ci-C6 alkyl·; a
J je C1-C4 alkylenová skupina, výhodně methylen, ethylen nebo propylen.
Zvlášť výhodné skupiny obecného vzorce M jsou ty, kde s je 1 a Ro je ethoxyskupina, hydroxyskupina, ethylaminoskupina, diethylaminoskupina, morfolinyl, piperazinyl, 4-methylpiperazinyl,
Další výhodné sloučeniny podle vynálezu jsou sloučeniny obecného vzorce N-l
X
N-I kde:
n je 1 nebo 2;
X je vodík nebo alkyl;
.......
R3, R4, R5 a R6 jsou stejné nebo různé a jsou při každém výskytu vybrány nezávisle z vodíku nebo z alkylu; a G znamená fenyl nebo pyridyl, přičemž každý z nich je substituován skupinou | K W_M z a případně halogenem, alkylem, alkoxyskupinou, hydroxyskupinou, aminoskupinou nebo mono- nebo dialkylaminoskupinou;
kde
K a M nezávisle znamenají vazbu nebo C1-C6 alkylen;
W znamená -Ο-, -NH-, -NR7-, kde R7 znamená vodík nebo alkyl nebo C1-C3 alkylen; a
Z je vodík, hydroxyskupina, cykloalkyl(alkoxy), aminoskupina, mono nebo di (alkyli) aminoskupina, azacykloalkyl, -O(alkyli), -S (O) 0-2 (alkyli), -C (=0) (alkyli) , -0C(=0) (alkyli), -OC(=O)H, -C (=0) O (alkyli), -C(=O)OH,
-C (=0) NH (alkyli) , C (=0) NH (alkylj 2, -C(=O)NH2,
-NHC(=O) (alkyli), -NHC(=O)H, -N (alkylj C (=0) (alkylj ,
-NHS (O) 0-2 (alkylj , -N (alkylj S (O) 0-2 (alkylj , -S (O) 0 2NH (alkyli) , -S (O) 0-2 (alkyli)N (alkyli) , kde každý alkyL· je nezávisle přímý nebo rozvětvený nebo cyklický, může obsahovat jednu nebo dvě dvojné a/nebo trojné vazby a je případně substituovaný jedním nebo více substituenty nezávisle vybranými z hydroxyskupiny, oxoskupiny, halogenu, aminoskupiny, kyanoskupiny, nitroskupiny a alkoxyskupiny nebo
Z je -N(Rn)2S(O)0.2(Rs), kde každé Rn je nezávisle vodík nebo alkyl, kde alkyl je nezávisle přímý nebo rozvětvený nebo cyklický, může obsahovat jednu nebo dvě dvojné a/nebo trojné vazby a je případně substituovaný jedním nebo více substituenty nezávisle vybranými z hydroxyskupiny, oxoskupiny, halogenu, aminoskupiny, kyanoskupiny, nitroskupiny a alkoxyskupiny,
Rs je hydroxyskupina, alkoxyskupina, nebo alkyl, kde • · · · • · • · • · · · · · • · · · · · alkyl je případně substituován jedním nebo dvěma substituenty vybranými ze souboru, který tvoří hydroxyskupina, alkoxyskupina, trifluormethyl, halogen, aminoskupina, nebo mono- nebo dialkylaminoskupina; nebo
Rs je heteroaryl, nesubstituovaný nebo substituovaný alkylem, hydroxyskupinou, alkoxyskupinou, trifluormethylem, halogenem, aminoskupinou nebo mononebo dialkylaminoskupinou, nebo
Z je fenyl nebo fenylalkyl, kde fenylová část je případně substituována alkylem, hydroxyskupinou, alkoxyskupinou, trifluormethylem, halogenem, aminoskupinou, nebo mononebo dialkylaminoskupinou, nebo
Z je 2-, 3- nebo 4-pyridyl, 1- nebo 2-imidazolyl, 1-, 2nebo 3-pyrrolyl, azetidinyl, norborn-2-yl nebo adamantan2-yl; přičemž každý může být substituován na terciárním atomu uhlíku nebo na sekundárním dusíku Ci-Ce alkylem, nebo
Z znamená skupinu obecného vzorce kde p je 1, 2 nebo 3;
D a D'znamená nezávisle kyslík, NRY nebo CHRY, s tím, že pouze jedno z D a D' může být NRY a pouze jedno z D a D' může být kyslík, kde každé RY je vodík nebo alkyl; a
Rz je vodík nebo alkyl, nebo
Z znamená skupinu obecného vzorce:
NH • · • · · ·
kde p je 1, 2 nebo 3;
q je 0, 1 nebo 2; nebo
Z znamená skupinu obecného vzorce:
O kde s je 0, 1, 2 nebo 3 a celkový součet s a m není menší než i;
Ro je hydroxyskupina, Ci-C6 alkoxyskupina, aminoskupina, mono- nebo dialkylaminoskupina, kde každý alkyl je případně nezávisle substituován aminoskupinou nebo mono- nebo dialkylaminoskupinou, nebo
Ro je skupina obecného vzorce
kde p, D, D' a Rz mají význam uvedený shora.
Výhodné sloučeniny obecného vzorce N-I zahrnují ty sloučeniny, kde X je vodík. Další výhodné sloučeniny obecného vzorce N-I jsou ty sloučeniny, kde X je Ci-C6 alkyl, nejvýhodněji methyl.
Výhodnější sloučeniny obecného vzorce N-I jsou ty sloučeniny, kde K je vazba a W je kyslík. V dalších výhodnějších sloučeninách obecného vzorce N-I je K vazba a W je vazba nebo methylen.
Ještě výhodnější sloučeniny obecného vzorce N-I jsou ty sloučeniny, kde M je C2 nebo C3 alkylen. V dalších výhodnějších sloučeninách obecného vzorce N-I je G fenyl. Alternativně ve výhodnějších sloučeninách obecného vzorce N-I je G pyridyl.
» · · · · · • · · · · ·
Ve výhodných sloučeninách obecného vzorce N-I,
Z je aminoskupina, mono- nebo di(alkyl)aminoskupina nebo azacykloalkyl, -0 (alkyl), -S (0) 0-2 (alkyl) , -C (=0) (alkyl) ,
-0C (=0) (alkyl) , -OC(=O)H, -C (=0) 0 (alkyl) , -C(=O)OH,
-C (=0)NH (alkyl) , -C (=0) N (Ci-C6 alkylf, -C(=O)NH2,
-NHC (=0) (alkyl) , -NH(C=O)H, -N (alkyl) C (=0) (alkyl), -NHS (O) 02 (alkyl), -N (alkyl) S (O) 0-2 (alkyl) , -S (O) 0-2NH (alkyl) , -S(O)02 (alkyl)N(alkyl) nebo
Z je -N (Rn) 2S (O) o-zRsz kde každé Rn je nezávisle vodík nebo alkyl a
Rs je hydroxyskupina, alkoxyskupina nebo alkyl, kde alkyl je případně substituován hydroxyskupinou, alkoxyskupinou, trifluormethylem, halogenem, aminoskupinou nebo mono- nebo dialkylaminoskupinou, nebo
Rs je fenyl, imidazolyl, pyridyl, pyrimidinyl, pyrrolyl, pyrazolyl, oxazolyl, izoxazolyl, thiazolyl, nebo izothiazolyl, přičemž každý z nich je případně substituován alkylem, hydroxyskupinou, alkoxyskupinou, trifluormethylem, halogenem, aminoskupinou nebo mono- nebo dialkylaminoskupinou.
Výhodné sloučeniny obecného vzorce I-X shora (včetně všech podtříd vzorců jako lib, líc atd) vykazují hodnoty IQ menší než 100 nM na GABAa receptor, jak bylo stanoveno zkouškou vazby GABAa receptoru, zejména výhodné sloučeniny obecného vzorce I-X vykazují hodnoty IQ menší než 10 nM na GABAa receptor jak bylo stanoveno zkouškou vazby na GABAa receptor.
Reprezentativní sloučeniny podle vynálezu jsou uvedeny v tabulce 1.
• · · · · ·
Η
Sloučenina 5
NHMe
OH
Sloučenina 7 ,
Sloučenina 8
HO
H
Sloučenina 10
Sloučenina
Sloučenina 15
zi
Sloučenina 95
Sloučenina 86
Sloučenina 115
Sloučenina 145
Sloučenina 148
Sloučenina 149
Sloučenina 226
O
Sloučenina 235
Pro identifikaci poloh na podle vynálezu se používá kruhových systémech ve sloučeninách následující systém číslování:
nV
H • · · · • · · ·
Reprezentativní sloučeniny podle předkládaného vynálezu, spadající do rozsahu obecného vzorce I zahrnují, nikoli však s omezením, sloučeniny uvedené v tabulce I a jejich farmaceuticky přijatelné soli. Netoxické, farmaceuticky přijatelné soli zahrnují soli kyselin, jako jsou kyselina chlorovodíková, fosforečná, bromovodíková, sírová, sulfinová, mravenčí, toluensulfonová, methansulfonová, dusičná, benzoová, citrónová, vinná, maleinová, jodovodíková, alkanová, jako kyselina octová, HOOC- (CH2) n _COOH, kde n je 0 až 4 a podobně. Odborníkům v této oblasti je známá řada netoxických farmaceuticky vhodných adičních solí.
Reprezentativní sloučeniny podle předkládaného vynálezu, spadající do rozsahu obecného vzorce I zahrnují, nikoli však s omezením, sloučeniny uvedené v tabulce I a jejich farmaceuticky přijatelné soli. Do rozsahu vynálezu také patří acylovaná proléčiva sloučenin obecného vzorce I. Odborník bude znát řadu syntetických metodologií, které se můžou použít k přípravě netoxických farmaceuticky přijatelných adičních solí a acylovaných proléčiv sloučenin zahrnutých do obecného vzorce I.
Předkládaný vynález se také týká kondenzovaných pyrrolkarboxamidových sloučenin, které se váží s velkou afinitou k benzodiazepinovému místu receptorů GABAa, včetně lidským receptorům GABAa. Předkládaný vynález také zahrnuje takové sloučeniny, které se váží s vysokou selektivitou k benzodiazepinovému místu receptorů GABAa, včetně lidským receptorům GABAa. Aniž bychom se vázali na jakoukoli konkrétní teorii, má se za to, že interakce sloučenin obecného vzorce I s benzodiazepinovým místem vede ve farmaceutickou užitečnost těchto sloučenin.
Předkládaný vynález dále zahrnuje způsob léčení pacientů v případě potřeby takové léčby, s množstvím sloučeniny podle vynálezu, které je dostatečné ke změně symptomů choroby CNS.
. · · · · ...· ·*.
•jí ······ ·····
Sloučeniny podle vynálezu, které působí jako agonisty α2β3γ2, α3β3γ2 receptorových subtypů jsou užitečné při léčbě chorob úzkosti, jako je panická choroba, obsesivní kompulzivní choroba a generalizovaná choroba úzkosti; stresové choroby, včetně post-traumatického stresu a akutních stresových chorob. Sloučeniny podle vynálezu, které působí jako agonisty na α2β3γ2, α3β3γ2 receptorové subtypy jsou také užitečné při léčbě deprese nebo bipolárních chorob a při léčbě poruch spánku. Sloučeniny podle vynálezu působí také jako inversní agonisty na α5β3γ2 receptorové subtypy nebo αιβ2γ2 a α5β3γ2 receptorové subtypy a jsou užitečné při léčbě chorob poznání zahrnujících ty, které jsou výsledkem Downova syndromu, neurodegenetrativní nemoci, jako je Alzheimerova choroba a Parkinsonova choroba a demence spojená s mrtvicí. Sloučeniny podle vynálezu, které působí jako agonisté na αιβ2γ2 receptorový subtyp jsou užitečné při léčbě konvulzivních chorob jako je epilepsie. Sloučeniny, které působí jako antagonisté v benzodiazepinovém místě jsou užitečné při reverzi účinku předávkování benzodiazepinem a při léčbě závislosti na léčivech a na alkoholu.
Nemoci a choroby, které mohou být také léčeny za použití sloučenin a prostředků podle předkládaného vynálezu zahrnují: Depresi, jako je například deprese, atypická deprese, bipolární choroba, depresivní fáze bipolární choroby.
Úzkost, jako je například obecná úzkost, agorafobie, panická choroba +/- agorafobie, sociální fóbie, specifická fóbie, post traumatický stres, obsesivní kompulzivní choroba (OCD), dysthymie, úprava chorob spojených s poruchou nálady a úzkostí, separační úzkost, anticipující úzkost spojená s akutním stresem, choroby související s přizpůsobením, cyklotymie.
Poruchy spánku, jako je například choroby spánku včetně primární insomnie, choroba spánku spojená s denním rytmem, nespecifikovaná dysomnie, parasomnie, včetně noční můry,
choroba spánku spojená se strachem, choroby spánku spojené s depresí a/nebo úzkostí nebo ostatní mentální choroby, choroby spánku indukované substancí.
Zhoršení rozpoznávání, jako je například zhoršení rozpoznávání, Alzheimerova choroba, Parkinsonova choroba, mírné zhoršení v rozpoznávání (MCI), pokles rozpoznáváni související s věkem, mrtvice, traumatické poranění mozku, demence spojená s AIDS a demence spojená s depresí, úzkostí nebo psychózami.
Choroby deficitu pozornosti, například choroba deficitu pozornosti (ADD), choroba deficitu pozornosti a hyperaktivity (ADHD).
Předkládaný vynález také poskytuje farmaceutické prostředky obsahující sloučeniny podle vynalezu, balených farmaceutických prostředků pro léčbu chorob souvisejících s modulací receptoru GABAa, například léčbu úzkosti, poruch spánku nebo kognitivního poškozeni, modulací receptoru GABAa. Balené farmaceutické prostředky zahrnují zásobník obsahující terapeuticky účinné množství alespoň jednoho modulátoru receptoru GABAa jak je popsáno shora a instrukce (například opatření štítkem), indikující jak má býc receptor GABAa použit pro léčbu choroby související s modulací receptoru GABAa u pacienta.
V odděleném aspektu předkládaný vynález poskytuje způsob zesílení účinků dalších sloučenin aktivních na CNS, který zahrnuje podání účinného množství sloučeniny podle vynálezu v kombinaci s jinými sloučeninami aktivními vůči CNS. Takové sloučeniny aktivní vůči CNS zahrnují, nikoliv však s omezením: pro úzkost, agonisty a antagonisty receptoru serotoninu (například 5-HTiA) ; pro úzkost a depresi, antagonisty neurokininového receptoru nebo antagonisty faktoru receptoru uvolňujícího kortikotropin (CRFi); pro poruchy spánku, agonisty receptoru melatoninu; a pro neurodegenerativní choroby, jako je Alzheimerova demence, nikotinové agonisty, muskarinová • · · * • ·
......
činidla, inhibitory acetylcholinesterázy a agonisty receptoru dopaminu. Zejména předkládaný vynález poskytuje způsob zesílení antidepresivní aktivity inhibitorů selektivního vychytávání serotoninu (SSRI) podáním účinného množství sloučeniny agonistů GABA podle vynálezu v kombinaci s SSRI.
Kombinační podání se může provést analogickým způsobem ke způsobu který popsali Da-Rocha a kol., J. Psychopharmacology (1997) 11(3) 211-218; Smith a kol., Am. J. Psychiatry (1998) 155(10) 1339-45; nebo Le a kol.: Alcohol and Alcoholism (1996) dod. 31, 127-132. Rovněž viz diskusi použití ligandu GABAa receptoru 3-(5-methylizoxazol-3-yl)-6-(1-methyl-l,2,3-triazol4-yl)methyloxy-1,2,4-triazolo[3, 4-a]ftalazinu v kombinaci s nikotinovými agonisty, muskarinovými agonisty a inhibitory acetylcholinesterázy v mezinárodních patentových přihláškách č. WO 99/47142, WO 99/47171 a WO 99/47131. Rovněž viz mezinárodní publikaci č. WO 99/37303, kde se uvádí použití ligandů třídy GABAa receptoru, 1,2,4-triazolo[4,3-b]pyridazinů, v kombinaci s SSRI.
Předkládaný vynález se také týká způsobů inhibice vazby benzodiazepinových sloučenin, jako je Rol5-1788 na receptory GABAa, kde způsob zahrnuje kontakt sloučeniny podle vynálezu s buňkami exprimujícími receptory GABAa, přičemž sloučenina je přítomná v koncentraci, která je dostatečná k inhibici benzodiazepinové vazby k recepco-ům GABAa in vino. Tento způsob zahrnuje inhibici vazby benzodiazepinových sloučenin k receptorům GABAa in vivo, například u pacienta, poskytnutím množství sloučeniny obecného vzorce I, které je dostatečné pro inhibici vazby benzodiazepinové sloučeniny k receptorům GABAa in vitro. V jednom provedení je takový způsob užitečný pro léčbu předávkování benzodiazepinovými léčivy. Množství sloučeniny, které by mohlo být dostatečné inhibovat vazbu benzodiazepinové sloučeniny k receptoru GABAa může být snadno určeno zkouškou vazby receptoru GABAa, jako je zkouška popsaná v příkladu 8. Receptory GABAa používané ke stanovení in vitro • · · . .. · · ' • «· · • · · · ·
·..
vazby mohou být získány z různých zdrojů, například z preparátu krysího kortexu nebo z buněk, exprimujících klonované receptory lidské GABAa.
Předkládaný vynález dále poskytuje způsob změny aktivity přenosu signálu, zejména vodivosti chloridového iontu u receptorů GABAa, kde uvedený způsob zahrnuje vystavení buněk, exprimujících takové receptory účinnému množství sloučeniny podle vynálezu. Tento způsob zahrnuje změnu aktivity přenosu signálů receptorů GABAa in vivo, například u pacienta poskytnutím množství sloučeniny obecného vzorce I, které je dostatečné ke změně aktivity přenosu signálu receptorů GABAa in vitro. Množství sloučeniny, které by mohlo být dostatečné ke změně aktivity signálu receptorů GABAa může být snadno určeno zkouškou přenosu signálu receptoru GABAa, jako je zkouška popsaná v příkladu 9.
Ligandy receptoru GABAa, poskytované podle vynálezu a jejich značené deriváty jsou také užitečné jako standardy a reakční činidla ke stanovení schopnosti potenciálního farmaceutika vázat se k receptoru GABAa.
Značené deriváty ligandů receptoru GABAa poskytované předkládaným vynálezem jsou také užitečné jako radioaktivní indikátory pro pozitronové emisní tomografické (PET) zobrazování nebo pro jednoduchou fotonovou emisní počítačovou tomografii (SPÉCT).
Definice
Jestliže sloučeniny podle předkládaného vynálezu mají asymetrická centra, potom vynález zahrnuje všechny optické izomery a jejich směsi.
Dále, sloučeniny s dvojnými vazbami uhlík-uhlík se mohou nacházet ve formách cis, trans, Z- a E-, přičemž všechny izomerní formy spadají do předkládaného vynálezu.
♦ »»·
Přerušovaná čára (---( vazbu. Tak sloučenina v obecném vzorci indikuje případnou
Pokud se kterákoliv z proměnných (například Ci~C6 alkyl, alkyli, R3, R4, R5, R6, X, T, G, W, Z, k nebo m) vyskytuje v obecném vzorci vícekrát, její definice je nezávislá na definici jiného výskytu.
Výraz „alkyl nebo „nižší alkyl v předkládaném vynálezu znamená přímé nebo rozvětvené alkylové skupiny obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, jako je například methyl, ethyl, propyl, izopropyl, n-butyl, sek-butyl, terc-butyl, pentyl, 2-pentyl, izopentyl neopentyl, hexyl, 2-hexyl, 3-hexyl a 3-methylpentyl.
Výraz „alkoxyskupina nebo „nižší alkoxyskupina v předkládaném vynálezu znamená přímou nebo rozvětvenou alkylovou skupinu obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, která je vázaná k mateřské sloučenině přes atom kyslíku. Příklady alkoxyskupin zahrnují například methoxyskupinu, ethoxyskupinu, propoxyskupinu, izopropoxyskupinu, n-butoxyskupinu, sekbutoxyskupinu, terc-butoxyskupinu, pentoxyskupinu, 2-pentyl, izopentoxyskupinu, neopentoxyskupinu, hexoxyskupinu, 2hexoxyskupinu, 3-hexoxyskupinu a 3-methylpentoxyskupinu.
Výraz „alkenyl znamená přímé nebo rozvětvené uhlovodíkové řetězce obsahující alespoň jednu dvojnou vazbu uhlík-uhlík, která se může nacházet na kterémkoliv vhodném místě v řetězci.
Příklady alkenylových skupin zahrnují ethenyl a propenyl.
Výraz „alkynyl znamená přímé nebo rozvětvené uhlovodíkové řetězce obsahující alespoň jednu trojnou vazbu uhlík-uhlík, která se může nacházet na kterémkoliv vhodném místě v řetězci. Příklady alkenylových skupin zahrnují ethynyl a propynyl.
Výraz „diCi-C6 alkylamino znamená aminovou skupinu, nesoucí dvě Οχ-Οβ alkylové skupiny,, které jsou stejné nebo různé.
Výraz „benzoxazinyl jak se zde používá, znamená část vzorce:
Výraz „halogen podle předkládaného vynálezu znamená fluor, brom, chlor a jod.
Výraz „2-hydroxyethoxyskupina znamená skupinu vzorce -OCH2CH2OH.
Výraz „aryl znamená aromatický uhlovodíkový kruhový systém obsahující alespoň jeden aromatický kruh. Aromatický kruh může být případně kondenzován nebo jinak vázán k aromatickým uhlovodíkovým kruhům nebo nearomatickým uhlovodíkovým kruhům. Příklady arylových skupin zahrnují například fenyl, naftyl, 1,2,3,4-tetrahydronaftalen a bifenyl. Výhodné příklady arylových skupin zahrnují fenyl a naftyl. Arylové skupiny podle vynálezu jsou nesubstituované nebo mohou být substituované jak je zde uvedeno. Příklady vhodných substituentů zahrnují hydroxyskupinu, halogen, Οχ-Οβ alkyl, CiC5 alkoxyskupinu, kyanoskupinu, nitroskupinu, aminoskupinu, • « • » * » • · · · ·· mono- nebo dialkyl (Ci-C6) aminoskupinu, karboxamid a N-mononebo N,N-disubstituovaný karboxamid.
Výraz „heteroaryl znamená aromatický kruhový systém obsahující alespoň jeden heteroatom vybraný z dusíku, kyslíku a síry. Heteroarylový kruh může být kondenzovaný nebo může být jinak vázaný k jednomu nebo více heteroarylovým kruhům, aromatickým nebo nearomatickým uhlovodíkovým kruhům nebo heterocykloalkylovým kruhům. Příklady heteroarylových skupin zahrnují pyridin, furan, thiofen, 5,6,7,8tetrahydroizochinolin a pyrimidin. Výhodné příklady heteroarylových skupin zahrnují thienyl, benzothienyl, pyridyl, chinolyl, pyrazinyl, pyrimidinyl, imidazolyl, benzimidazolyl, furanyl, benzofuranyl, thiazolyl, thiadiazolyl, benzothiazolyl, imidazo[l, 2-a]pyridinyl, izoxazolyl, oxadiazolyl, izothiazolyl, benzizothiazolyl, triazolyl, tetrazolyl, pyrrolyl, indolyl, pyrazolyl, a benzopyrazolyl. Tyto heteroarylové skupiny mohou být nesubstituované nebo mohou být substituované jak je uvedeno v dokumentu. Příklady vhodných substituentů zahrnují hydroxyskupinu, halogen, Ci-Ce alkyl, Ci-C6 alkoxyskupinu, kyanoskupinu, nitroskupinu, aminoskupinu, mono- nebo dialkyl (Ci-Ce) aminoskupinu, karboxamid a N-mono- a N,Ndisubstituovaný karboxamid.
2-, 3- nebo 4-Pyridyl, 1- nebo 2-imidazolyl, 1-, 2- nebo 3-pyrrolyl nebo adamantan-2-ylová skupina, která je substituovaná na terciárním atomu uhlíku nebo na sekundárním atomu dusíku Ci~C6 alkylem znamená jakoukoli takovou skupinu, ve které je atom vodíku nahrazen vhodnou alkylovou skupinou. Příklady takových skupin zahrnují následující skupiny:
a ·» • · « φ « • · · • 9 · * · • fc * C ·« «·*» • · « • fc · · « • · · fc · · »» ·»· »* ·* • » » « • * · fc fc · · • · · • · · fc « fc
Výraz „heterocykloalkyl znamená nearomatický kruhový systém, obsahující jeden nebo dva kruhy se 4-, 5-, 6- nebo 7atomy v jednom kruhu, kde alespoň jeden kruh obsahuje alespoň jeden a až 4 heteroatomy vybrané z dusíku, kyslíku nebo síry. Takové heterocykloaikylově kruhy zahrnují například tetrahydropyridyl, morfolinyl, thiomorfolinyl, pyrrolidinyl, piperazinyl a tetrahydrofuryl. Heterocykloalkylová skupina může být vázána k mateřské molekule přes heteroatom nebo přes atom uhlíku. Tyto skupiny mohou být substituované jedním až čtyřmi substituenty nezávisle vybranými ze souboru, který zahrnuje alkyl, alkoxyskupinu, halogen, hydroxyskupinu, amino a mono- nebo dialkylaminovou skupinu. Výhodné substituenty jsou hydroxyskupina, methoxyskupina, ethoxyskupina, chlor, fluor, brom, methyl nebo ethyl. Výhodnější heterocykloaikylově skupiny jsou ty, které jsou nezávisle substituované dvěma substituenty vybranými ze souboru, který zahrnuje hydroxyskupinu, methoxyskupinu, ethoxyskupinu, chlor, fluor, brom, methyl nebo ethyl. Zvlášť výhodné heterocykloaikylově skupiny jsou ty, které jsou substituovány skupinou vybranou ze souboru, který zahrnuje hydroxyskupinu, methoxyskupinu, ethoxyskupinu, chlor, fluor, brom, methyl nebo ethyl.
Výraz „N-alkylpiperazyl podle vynálezu zahrnuje skupinu obecného vzorce:
N N-R kde R je přímý nebo rozvětvený alkylový řetězec jak je popsán shora.
Výraz „acyklická část obsahující 3 až 7 atomů uhlíku znamená cyklopropyl, cyklobutyl, cyklopentyl, cyklohexyl nebo cykloheptyl. Každá z těchto skupin může být substituována alkylem, alkoxyskupinou, hydroxyskupinou, halogenem, amino, » «··· * ' • ···
9· ·· ft · « • ·· ·· ···* mono- nebo dialkylaminoskupinou. Výhodné skupiny jsou alkyl a alkoxyskupina. Zvlášť výhodnou skupinou je methyl a ethyl.
Netoxické farmaceuticky přijatelné soli zahrnují, nikoli však s omezením, soli anorganických kyselin, jako je kyselina chlorovodíková, sírová, fosforečná, difosforečná, bromovodíková a dusičná, nebo soli organických kyselin, jako je mravenčí, citrónová, jablečná, maleinová, fumarová, vinná, jantarová, octová, mléčná, methansulfonová, p-toluensulfonová, 2-hydroxyethylsulfonová, salicylová a stearová. Podobně, farmaceuticky přijatelné kationty zahrnují, nikoli však s omezením, sodík, draslík, vápník, hliník, lithium nebo amonium. Odborník zná řadu netoxických, farmaceuticky přijatelných solí. Předkládaný vynález také zahrnuje proléčiva sloučenin obecného vzorce I.
Předkládaný vynález také zahrnuje acylovaná proléčiva sloučenin obecného vzorce I. Odborník zná řadu syntetických metodologií, které se mohou použít k přípravě netoxických, farmaceuticky přijatelných adičních solí a acylovaných proléčiv sloučenin, které spadají do rozsahu obecného vzorce I.
Farmaceutické prostředky
Odborník zná různé syntetické metodologie, které se mohou použít k přípravě netoxických farmaceuticky přijatelných proléčiv sloučenin zahrnutých obecným vzorcem I. Odborník také zná řadu různých netoxických farmaceuticky přijatelných rozpouštědel, které se mohou použít k přípravě rozpouštědel sloučenin podle vynálezu, jako je voda, ethanol, minerální oleje, rostlinné oleje a dimethylsulfoxid.
Sloučeniny obecného vzorce I mohou být podávány orálně, topicky, parenterálně, inhalací nebo sprejem nebo rektálně ve formě jednotkových formulací, obsahujících běžné netoxické, farmaceuticky přijatelné nosiče, adjuvanty a vehikula. Orální podání ve formě pilulek, kapslí, elixírů, sirupu, pastilek, nebo podobně je zejména výhodné. Výraz „parenterální” jak se zde používá, zahrnuje subkutánní injekce, intradermální, intravaskulární (například intravenózní), intramuskulární, spinální, intratekální injekce nebo podobné injekce nebo infuzní techniky. Dále, předkládaný vynález také poskytuje farmaceutický prostředek, obsahující sloučeninu obecného vzorce I a farmaceuticky přijatelný nosič. Takové farmaceutické prostředky obsahují jednu nebo více sloučenin obecného vzorce I a jeden nebo více netoxických farmaceuticky přijatelných nosičů a/nebo ředidel a/nebo adjuvantů a pokud to je žádoucí, obsahuje také další pomocné látky. Farmaceutické prostředky obsahující sloučeniny obecného vzorce I mohou být ve formě vhodné pro orální použití, například jako jsou tablety, pastilky, vodné nebo olejové suspenze, dispergovatelné prášky nebo granule, emulze, tvrdé nebo měkké želatinové kapsle nebo sirupy nebo elixíry.
Farmaceutické prostředky vhodné pro orální podávání je možné připravovat způsoby, které jsou obecně známé pro výrobu farmaceutických prostředků. V tomto případě mohou prostředky podle vynálezu obsahovat jedno nebo více činidel, zvolených ze souboru, který zahrnuje sladidla, ochucovadla, barvící činidla a konzervační činidla, za účelem získání z farmaceutického hlediska „elegantních” prostředků s příjemnou chutí. Tablety mohou obsahovat účinnou přísadu ve směsi s netoxickými, farmaceuticky vhodnými excipienty, které se hodí pro výrobu tablet. Tyto excipienty mohou například zahrnovat inertní ředidla, jako je uhličitan vápenatý, uhličitan sodný, laktóza, fosforečnan vápenatý nebo fosforečnan sodný; granulační a dezintegrační činidla, jako je například kukuřičný škrob nebo kyselina alginová; pojivá, jako je například škrob, želatina nebo klovatina a lubrikační činidla, jako je například stearát hořečnatý, kyselina stearová nebo mastek. Tablety mohou být nepotažené nebo mohou být potažené známými technikami tak, aby došlo ke zpoždění jejich dezintegrace a absorpce v gastrointestinálním traktu a aby se tak dosáhlo prodlouženého účinku. Jako látky způsobující časový odklad dezintegrace a absorpce se například může použít glycerylmonostearátu nebo glyceryldiesterátu.
Prostředky pro orální podávání mohou mít také podobu tvrdých želatinových kapslí, v nichž je účinná složka smísena s inertním pevným ředidlem, jako je například uhličitan vápenatý nebo kaolin. V úvahu přicházejí také měkké želatinové kapsle, v nichž je účinná složka smísena s vodou nebo olejovým médiem, jako je například arašídový olej, kapalný parafin nebo olivový olej.
Vodné suspenze obsahují aktivní materiály ve směsi s excipienty, které se hodí pro výrobu vodných suspenzí.
Takové excipienty zahrnují suspenzační činidla, například sodnou sůl karboxymethylcelulózy, methylcelulózu, hydroxypropylmethylcelulózu, alginát sodný, polyvinylpyrrolidon, tragakant a klovatinu; dispergátory nebo smáčedla, kterými mohou být přírodní fosfatidy, například lecitin nebo kondenzační produkty alkylenoxidu s mastnými kyselinami, jako je například polyoxyethylenstearát nebo kondenzační produkty ethylenoxidu s alifatickými alkoholy s dlouhým řetězcem, jako je například heptadekaethylenoxycetanol nebo kondenzační produkty ethylenoxidu s parciálními estery mastných kyselin a hexitolu, jako jé například polyoxyethylensorbitolmonooleát nebo kondenzační produkty ethylenoxidu s parciálními estery mastných kyselin a hexitolanhydridů, například polyethyklensorbitanmonooleát. Vodné suspenze mohou také obsahovat jedno nebo více konzervačních činidel, jako je například ethyl nebo n-propyl p-hydroxybenzoát, jedno nebo více barvících činidel, jedno nebo více ochucovadel a jedno nebo více sladidel, jako je sacharóza nebo sacharin.
• · • ·
Olejové suspenze se mohou připravovat suspendováním aktivních složek v rostlinném oleji, například arašídovém oleji, olivovém oleji, sezamovém oleji nebo kokosovém oleji nebo v minerálním oleji, jako je kapalný parafin. Olejové suspenze mohou obsahovat zahušťovadla, jako je například včelí vosk, tvrdý parafin nebo cetylalkohol. Pro získání orálních prostředků s dobrou chutí je možno přidávat sladidla, jako jsou například ta, která jsou uvedená shora a ochucovadla. tyto prostředky mohou být konzervovány přísadou antioxidačního činidla, jako je kyselina askorbová.
Dispergovatelné prášky a granule vhodné pro přípravu vodných suspenzí přidáním vody, obsahují účinnou přísadu ve směsi s dispergačním činidlem nebo smáčedlem, suspenzačním činidlem a jedním nebo více konzervačními činidly. Vhodná dispergační činidla nebo smáčedla a suspenzační činidla jsou uvedena shora. Rovněž se mohou použít další excipienty, jako jsou například sladidla, ochucovadla a barvící činidla.
Farmaceutické prostředky podle vynálezu mohou mít podobu emulzí typu olej ve vodě. Olej ovitou fázi těchto prostředků může tvořit rostlinný olej, například olivový olej nebo arašídový olej nebo také minerální olej, jako je například kapalný parafin nebo směsi těchto látek. Jako emulgátorů se může použít přírodních pryskyřic, například klovatiny nebo tragakantu nebo přírodních fofsfatidů, jako například sója, lecitin a esterů nebo parciálních esterů mastných kyselin s hexitolem, anhydridů jako je například sorbitanmonooleát a kondenzačních produktů uvedených parciálních esterů s ethylenoxidem, jako je například polyoxyethylensorbitanmonooleát. Emulze mohou také obsahovat sladidla a ochucovadla.
Sirupy a elixíry se mohou připravovat za použití sladidel jako je například glycerol, propylenglykol, sorbitol nebo sacharóza. Takové formulace mohou také obsahovat uklidňující léky, konzervační činidla, ochucovadla a barviva.
.Z··*··* ·· ··· ·* ····
Farmaceutické prostředky mohou být také ve formě sterilních injektovatelných vodných nebo olejových suspenzí. Tyto suspenze je možno připravovat způsoby známými v tomto oboru, za použití vhodných dispergátorů, smáčedel a suspenzačních činidel, uvedených shora. Sterilní injektovatelné preparáty mohou být také ve formě injektovatelných roztoků nebo suspenzí v netoxickém, parenterálně přijatelném ředidle nebo rozpouštědle, například jako roztok v 1,3-butandiolu. Z těchto akceptovatelných vehikul a rozpouštědel, které lze použít se uvádí voda, Ringerův roztok a izotonický roztok chloridu sodného. Kromě toho se jako rozpouštědla nebo suspenzačního prostředí mohou použít sterilní stabilizované oleje. K tomuto účelu se může použít jakýchkoliv stabilizovaných olejů, včetně syntetických mono- a diglyceridů. Kromě toho se může použít k přípravě injektovatelných roztoků mastných kyselin, jako je kyselina olejová.
Sloučeniny obecného vzorce i je také možné podávat ve formě čípků, například pro rektální podávání léčiva. Tyto prostředky se mohou připravit tak, že se léčivo smíchá s vhodným, nedráždivým excipientem> který je tuhý za běžných teplot, ale je kapalný při teplotě v rektu a který tedy v rektu roztaje za uvolnění léčiva. Takové látky zahrnují kakaové máslo a polyethylenglykoly.
Sloučeniny obecného vzorce I mohou být podávány parenterálně ve sterilním médiu. V závislosti na druhu použitého vehikula a koncentraci léčiva může být léčivo ve vehikulu buď suspendováno nebo rozpuštěno. Ve vehikulu se mohou také s výhodou rozpustit lokální anestetika, konzervační činidla a pufrovací činidla.
Při podání jiným živočichům než lidem se prostředky mohou také přidávat do potravy pro zvířata nebo do pitné vody. Bude výhodné formulovat potravu a vodu pro zvířata tak, aby zvířata obdržela příslušné dávky prostředku. Bude také vhodné • · · · · · • · · · · »· ··· ·· · · ·« připravit uvedené prostředky ve formě směsí, které se potom přidají do potravy nebo vody pro zvířata.
Úroveň dávkování leží řádově v rozmezí od okolo 0,1 mg do okolo 140 mg/kg tělesné hmotnosti za den a tato úroveň se hodí pro léčení výše uvedených stavů. Jako příklad je možno uvést dávkování okolo 0,5 mg až okolo 7 g na pacienta za den. Množství účinné složky, které je možné kombinovat s nosičovými materiály za účelem získání jednotkové dávkovači formy bude záviset na léčeném hostiteli a konkrétním způsobu podání. Jednotkové dávkové formy budou obsahovat obvykle od okolo 1 mg do okolo 500 mg aktivní složky.
Frekvence dávkování se může také lišit v závislosti na použité sloučenině a na konkrétní nemoci, která se má léčit. Nicméně při léčbě většiny chorob je výhodné podávat prostředek čtyřikrát denně. Při léčbě úzkosti, deprese nebo kognitivní poruše je výhodné podávat prostředek jednou nebo dvakrát denně. Při léčbě chorob spánku je výhodná jedna dávka, kterou se rychle dosáhne požadovaného účinku.
Nicméně je třeba vzít v úvahu, že specifická úroveň pro dávkování každého jednotlivého pacienta bude záviset na řadě faktorů, jako je účinnost konkrétní zvolené sloučeniny, věk, tělesná hmotnost, všeobecný zdravotní stav, pohlaví, strava, doba podávání, cesta podávání, rychlost vylučování, kombinace podávaných léčiv a závažnost konkrétní choroby, která se má léčit.
Výhodné sloučeniny podle vynálezu budou mít požadované farmakologické vlastnosti. Takové vlastnosti zahrnují, nikoli však s omezením, orální biologickou dostupnost, nízkou toxicitu, nízkou vazbu na sérové proteiny a požadovaný in vitro a in vivo poločas života. Pronikání krevní bariérou v mozku pro sloučeniny užívané k léčbě chorob CNS je nezbytné, zatímco nízké úrovně sloučenin podle vynálezu v mozku používané při léčbě periferních chorob jsou často výhodné.
K předpovědění těchto požadovaných vlastností se mohou použít zkoušky. Zkoušky používané k předpovědi biologické dostupnosti zahrnují transport přes intestinální buněčné monovrstvy, zahrnující Caco-2 buněčné monovrstvy.
K předpovědění toxicity sloučeniny se mohou použít kultivované hepatocyty.
Pronikání krevní mozkovou bariérou sloučenin u lidí se může předpovědět na základě úrovní sloučeniny v mozku u laboratorních zvířat, kterým byla intravenózně podána sloučenina podle vynálezu.
Vazba na sérové proteiny se může předpovědět na základě albuminové vazebné zkoušky. Tato zkouška je popsána ve zprávě Oravcová a kol. (Journal of Chromatography B (1996), svazek 677, str. 1-27) .
Poločas života je inverzně úměrný k frekvenci dávce sloučeniny. In vitro poločas života sloučenin může být předpověděn na základě zkoušek mikrozomálního poločasu života jak popsali Kuhnz a Gieschen (Drug Metabolism and Disposition, (1998) díl 26, str. 1120-1127) .
Příprava sloučenin podle vynálezu
Obecný postup přípravy sloučenin podle vynálezu je uveden ve schématu I • · • · · ·
Schéma I
K2CO3, Cs2CO3 EtI, DMF
IN NaOH, EtOH 100°
CONHAr n
• · · · • ·
kde: Ar je kde Q, W, k, m, n, Z, R3, R4, R5 a Rs mají význam uvedený shora.
Pro odborníka je zřejmé, že se použité výchozí materiály mohou lišit a že mohou být použity další stupně k přípravě sloučenin spadajících do rozsahu předkládaného vynálezu, demonstrovaného následujícími příklady.
V některých případech bude nutné, za účelem dosažení některých shora uvedených transformací, chránit reakční skupiny. Pro odborníka bude potřeba ochrany takových skupin zřejmá, stejně tak jako podmínky pro jejich odstranění. Reprezentativní příklady přípravy různých chráněných anilinových derivátů jsou uvedeny ve schématu II (1), (2) a (3) .
Schéma II (1)
·· ·*. • ··
C1CH2CH2OR, K2CO3, Nal
Cs2CO3, DMF, 75°
H21
R10 = H R10 = COCF3
Pyridin, TFAA CH2C12, 0° (pro R,o = H)
Sloučeniny obecného vzorce I, kde G je skupina například obecných vzorců C, C-l, D, D-l, K nebo M, mohou být připraveny za použití shora popsaných metod a například dalších esterových a amidových kondenzačních reakcí. Během přípravy • » sloučenin podle vynálezu může také být nezbytné chránit dusík indolového kruhu.
Například, sloučeniny, kde Ro je dialkylaminoskupina se mohou připravit z 2-(4-nitrofenoxy)ethan-l-olu, připraveném jak je popsáno shora a oxidací hydroxylové skupiny a následnou tvorbou chloridu kyseliny nebo aktivního esteru. Aktivní ester nebo chlorid kyseliny se mohou potom kondenzovat na vhodný amin a vzniklá nitrofenylová sloučenina se použije jak je uvedeno ve schématech shora.
Schéma III
Příprava substituovaných anilinových meziproduktů Br N Br
RHN Br ΚΟ'Βιι '.benzylamin
Schéma IV
Příprava substituovaných anilinových meziproduktů
R lA(
TBDMSO
Odborník zná, že v určitých případech bude nezbytné použít k dosažení některých shora uvedených transformací jiná ·· ·· • » · · • » · • · · • · · rozpouštědla nebo reakční složky. Pokud není uvedeno jinak, všechny reakční složky a všechna rozpouštědla jsou standardního komerčního stupně a použijí se bez dalšího čištění.
Vynález je dále ilustrován následujícími příklady, které v žádném případě neomezují rozsah nebo myšlenku vynálezu. Odborník zná, že výchozí materiály se mohou lišit a že k přípravě sloučenin podle vynálezu mohou být použity další stupně. V některých případech bude nutné, za účelem dosažení některých shora uvedených transformací, chránit reakční skupiny. Pro odborníka bude potřeba ochrany takových skupin zřejmá, stejně tak jako podmínky pro jejich odstranění.
Příklady provedení vynálezu
Příklad 1
Příprava výchozích materiálů a meziproduktů
Výchozí materiály a různé meziprodukty se mohou získat z komerčních zdrojů, připravených z komerčně dostupných organických sloučenin nebo připravených za použití dobře známých syntetických metod.
Reprezentativní příklady způsobů přípravy meziproduktů podle vynálezu jsou uvedeny dále.
1. 4-Oxo-4,5,6,7-tetrahydrobenzofuran-3-karboxylová kyselina
OH o
• · · • · · • · · · · « kyselina (345 g, r*7 · · · · ·
...... ♦· ···
4-Oxo-4,5,6,7-tetrahydrobenzofuran-3-karboxylová se připraví následujícím postupem. Hydroxid draselný
6,15 mol) se rozpustí v methalkoholu (1,2 1) a poté se ochladí v lázni ledu a vody. Potom se přidá po kapkách za mírného zahřívání ke studenému míchanému roztoku KOH během 2 hodin roztok cyklohexandionu (714 g, 6,15 mol) v methylalkoholu (1,2 1) rozpuštěný za mírného zahřívání. Potom se přidá po kapkách během 3 hodin roztok ethylbrompyruvátu (1200 g, 6,15 mol) v methylakoholu (1,5 1). Teplota reakční směsi se upraví na teplotu okolí a míchá se dalších 14,5 hodin. Za chlazení reakční směsi ve vodní lázni se přidá po kapkách během 2,5 hodin roztok hydroxidu sodného (492 g, 12,4 mol) ve vodě (984 ml). Směs se míchá při teplotě okolí 15,5 hodin, potom se ochladí v lázni vody a ledu, přidá se 500 g ledu a vzniklá směs se potom okyselí koncentrovanou kyselinou chlorovodíkovou (cca 11) na pH 1. Reakční směs se koncentruje ve vakuu, přidá se 1 1 ledu a sraženina se odfiltruje, promyje se ledovou vodou (3 x 200 ml) a potom se suší ve vakuové sušárně při 75 °C a získá se 4-oxo-4,5,6,7-tetrahydrobenzofuran-3-karboxylová kyselina (560 g). t.t. 137 až 138 °C.
2. 4-Oxo-4,5,6,7-tetrahydroindol-3-karboxylát
K míchané směsi 4-oxo-4,5, 6,7-tetrahydrobenzofuran-3-karboxylové kyseliny (640 g, 3,55 mol), uhličitanu draselného (1,7 kg, 10,65 mol) a uhličitanu česného (100 g, 0,32 mol) v N,N-dimethylformamidu (9,0 1) se přidá jodethan (1250 g,
8,01 mol). Směs se zahřívá na 60 °C po dobu 2 hodin. Po • · · · > « ochlazení na teplotu okolí se směs filtruje, pevná látka se promyje ethylacetátem a filtrát se koncentruje ve vakuu. Přidá se voda a poté se směs extrahuje ethylacetátem (2x21); spojené organické extrakty se promyjí solankou, suší se nad síranem hořečnatým, filtrují se a koncentrují ve vakuu a získá se ethyl 4-oxo-4,5,6,7-tetrahydrobenzofuran-3-karboxylové kyseliny (642 g). Směs tohoto esteru (640 g, 3,07 mol) a octanu amonného (426 g, 5,53 mol) v N,N-dimethylformamidu (320 ml) se zahřívá na 100 °C po dobu 2 hodin. Reakční směs koncentruje ve vakuu, přidá se ledová voda (2,5 1) a směs se extrahuje s dichlormethanem (2 x 3 1); spojené organické extrakty se promyjí solankou, suší se nad síranem hořečnatým, filtrují se a koncentrují se ve vakuu a získá se ethyl 4-oxo4,5,6,7-tetrahydroindol-3-karboxylát (357 g). Směs tohoto esteru (170 g, 0,82 mol) v ethylakoholu (250 ml) a roztok hydroxidu sodného (165 g, 4,1 mol) ve vodě (1 1) se zahřívá při zpětném toku 1 hodinu a potom se ochladí v lázni ledu a vody. Po kapkách se přidá koncentrovaná kyselina chlorovodíková (350 ml), sraženina se sebere filtrací, promyje se vodou (3 x) a suší se ve vakuové sušárně při 75 °C a získá se 125 g 4-oxo-4,5,6,7-tetrahydroindol-3-karboxylátu. t.t. 269 až 270 °C.
. 4-[N-trif luoracetyl (methylaminomethyl) Janilin h2n
NMe
COCF3
Roztok p-nitrobenzylbromidu (5,40 g, 25 mmol) v acetonitrilu (60 ml) se přidá po kapkách k míchanému roztoku vodného methylaminu (65 ml, 40 % hmotn.) v acetonitrilu (50 ml) při teplotě 0 °C. Směs se míchá dalších 15 minut a poté se .···* · * ·
.... .. .. «·· ·· ·· se 2x dichlormethanem. solankou, suší se nad roztok vlije do solanky a extrahuje Spojené organické vrstvy se promyjí síranem sodným, filtrují se a koncentrací ve vakuu se získá 4(methylaminoethyl)nitrobenzen (4,04 g).
Roztok anhydridu kyseliny trifluoroctové (4,46 ml, 31,6 mmol) v dichlormethanu (10 ml) se přidá po kapkách k míchanému roztoku 4-(methylaminomethyl)nitrobenzenu (4,04 g, 24,3 mmol) a pyridinu (2,16 ml, 26,7 mmol) v dichlormethanu (25 ml) při teplotě 0 °C. Směs se míchá dalších 30 minut a roztok se vlije do 3,6N kyseliny chlorovodíkové a extrahuje se dichlormethanem. Organická vrstva se promyje solankou, suší se nad síranem sodným, filtruje se a koncentruje se ve vakuu a získá se 4-[N-trif luoracetyi (methylaminomethyl) Jnitrobenzen (6,55 g) .
Surový 4-[N-trif luoracetyi (methylaminomethyl) Jnitrobenzen (6,55 g) se rozpustí v ethylakoholu (75 ml), přidá se k 10% Pd/C (655 mg) v Parrově nádobě a třepe se pod atmosférou vodíku (0,3515 MPa) po dobu 4 hodin. Směs se filtruje přes Celit a koncentruje se ve vakuu a získá se 4-[N-trifluoracetyl(methylaminomethyl)anilin (5,75 g).
3-Aminoalkylaniliny se připraví podobným způsobem podle postupu popsaném v části (1) schématu II shora.
4. 4-Amino-(N-trifluoracetyl-2-methylaminoethyoxy)benzen h2n-
cocf3
Směs p-nitrofenolu (1,39 g, 10 mmol), 2-chlorethoxytrimethylsilanu (3,2 ml, 20 mmol), uhličitanu draselného (4,15 g, 30 mmol), uhličitanu česného (163 mg, 0,5 mmol) a jodidu sodného (149 mg, 1 mmol) v N,N-dimethylformamidu (10 ml) se zahřívá na 75 °C po dobu 19,5 hodin. Po ochlazení na teplotu φφ
ΦΦ
I « » « φφ • Φ ·*· * φ φφφφ » · φφ ··· φφ »φφφ okolí se směs zředí ethylacetátem a filtruje se. Filtrát se promyje nasyceným vodným hydrogenuhličitanem sodným, potom se promyje 2x vodou, suší se nad síranem hořečnatým, filtruje se, koncentruje se ve vakuu a čistí se na silikagelu (1:1 ethylacetát/hexany) a získá se 4-nitro-(2-hydroxyethoxy)benzen (1,25 g) .
4-Nitro-(2-hydroxyethoxy)benzen (1,13 g, 6,2 mmol) v thionylchloridu (10 ml) se zahřívá při zpětném toku po dobu 3 hodin a poté se koncentruje ve vakuu. Po ochlazení zbytku v lázni ledu a vody se přidá nasycený roztok hydrogenuhličitanu sodného, sraženina se sebere, promyje se vodou a po vysušení se získá 4-nitro-(2-chlorethoxy)benzen (909 mg).
Směs 4-nitro-(2-chlorethoxy)benzenu (781 mg, 3,9 mmol) a vodného methylaminu (15 ml, 10% hmotn.) v izopropylalkoholu (15 ml) se zahřívá v utěsněné zkumavce na teplotu 100 °C po dobu 4 hodin. Po ochlazení v lázni ledu a vody se směs vlije do solanky a extrahuje se 2x dichlormethanem, suší se nad síranem sodným, filtruje se a koncentruje se ve vakuu a získá se 4-nitro-(2-methylaminoethoxy)benzen (697 mg).
K roztoku 4-nitro-(2-methylaminoethoxy)benzenu (766 mg, 3,9 mmol) a pyridinu (0,35 ml, 4,29 mmol) v dichlormethanu (5 ml) se při 0 °C přidá po kapkách anhydrid kyseliny trifluoroctové (0,72 ml, 5,08 mmol). Směo se míchá při 0 °C po dobu 3,5 hodin a potom se vlije do vodné 1,2 N kyseliny chlorovodíkové a extrahuje se s dichlormethanem. Organická vrstva se promyje nasyceným vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného, poté solankou, suší se nad síranem sodným, filtruje se a koncentruje se ve vakuu a získá se 4-nitro-(N-trifluoracetyl-2-methylaminoethoxy)benzen (1,06 g). Zpracováním této sloučeniny s 10% palladiem na uhlí v ethylakoholu (18 ml) v Parrově nádobě pod atmosférou vodíku (0,3867 MPa) po dobu 2,25 hodin se získá 4-amino-(N-trifluoracetyl-2-methylaminoethoxy)benzen (709 mg).
• · · · • ·
• · • · · · · • · · · • · · • · · • · * • · · · · ·
Příklad 2
K míchanému roztoku 4-oxo-4,5,6,7-tetrahydro-lH-indol-3karboxylové kyseliny (100 mg, 0,6 mmol) a triethylaminu (0,15 ml, 1,1 mmol). v N,N-dimethylformamidu (5 ml) se při 0 °C přidá ethylchlorformiát (0,1 ml, 1,1 mmol). Po míchání po dobu 1 hodiny se přidá 3-(N-trifluoracetyl-(methylaminoethyl)anilin (0,3 g, 1,3 mmol). Reakční směs se míchá 4 hodiny a poté se vlije do nasyceného vodného roztoku chloridu amonného a extrahuje se 2x ethylacetátem. Spojené organické vrstvy se promyjí postupně solankou, vodnou 2N kyselinou chlorovodíkovou, poté solankou, suší se nad síranem sodným, filtrují se a koncentrují se ve vakuu. Ke zbytku se přidá 15% hydrogenuhličitan draselný (5 ml) a methylalkohol (3 ml) a směs se poté zahřívá při zpětném toku 3 hodiny. Po ochlazení se reakční směs extrahuje s ethylacetátem, organická vrstva se suší nad síranem sodným, filtruje se a koncentruje se ve vakuu a získá se N-[3-(methyiaminomethyl) fenylj-4-oxo~4,5, 6, 7-tetrahydro-lH-indol-3-karboxamid (sloučenina 1) t.t. 130 až 132 °C.
Příklad 3
Následující sloučeniny se připraví v podstatě podle postupů popsaných ve schématech I-IV a jak je ilustrováno v příkladech 1-2:
(a) N-[3-(Methyiaminomethyl)fenyl]-4-oxo-4,5, 6, 7-tetrahydrolH-indol-3-karboxamid (Sloučenina 1); t.t. 130-132 °C.
• · ·« • · · • ·
(b) N-[4-(Hydroxyethoxy)fenyl]-4-oxo-4,5, 6, 7-tetrahydro-lHindol-3-karboxamid (Sloučenina 16); t.t. 245 až 247 °C.
(c) N-[4-(Methoxyethoxy)fenyl]-4-oxo-4,5, 6,7-tetrahydro-lHindol-3-karboxamid (Sloučenina 2).
(d) N-[-4-(3-Methylaminoethoxy)fenyl]-4-oxo-4,5,6,7- tetrahydro-lH-indol-3-karboxamid (Sloučenina 17); t.t. 233 až 236 °C.
(e) N-[4-(Methoxymethyl)fenyl]-4-oxo-4,5, 6, 7-tetrahydro-lHindol-3-karboxamid (Sloučenina 18); t.t. 164 až 165 °C.
(f) N-[4-(Aminomethyl)fenyl]-4-oxo-4,5,6, 7-tetrahydro-lHindol-3-karboxamid (Sloučenina 6); t.t. > 200 °C (rozklad).
(g) N-[4-(Methylaminomethyl)fenyl]-4-oxo-4, 5, 6, 7-tetrahydrolH-indol-3-karboxamid (Sloučenina 19); t.t. 217 až 219 °C.
(h) N-[2-Fluor-4-(methylaminomethyl)fenyl]-4-oxo-4,5,6,7tetrahydro-lH-indol-3-karboxamid (Sloučenina 3); t.t. 186 až 188 °C.
(i) N-{4-[N-acetyl-(methylaminomethyl)fenyl]}-4-oxo-4,5,6,7tetrahydro-lH-indol-3-karboxamid (Sloučenina 20); t.t. 204 až 206 °C.
(j) N-[4-(Ethylaminomethyl)fenyl]-4-oxo-4,5,6,7-tetrahydro-lHindol-3-karboxamid (Sloučenina 21); t.t. 194 až 195 °C.
(k) N-[4-(Izopropylaminomethyl)fenyl]-4-oxo-4,5,6,7-tetrahydro-lH-indol-3-karboxamid (Sloučenina 22); t.t. 164 až 166 °C.
(l) N- [4-(Cyklopropylaminomethyl)fenyl]-4-oxo-4,5,6,7-tetrahydro-lH-indol-3-karboxamid (Sloučenina 5); t.t. 171 až 173 °C.
(m) N- [4-(Dimethylaminomethyl)fenyl]-4-oxo-4,5, 6, 7-tetrahydrolH-indol-3-karboxamid (Sloučenina 23); t.t. 216 až 218 °C.
(η) N- [4-(2-Aminoethyl)fenyl]-4-OXO-4,5, 6, 7-tetrahydro-lHindol-3-karboxamid (Sloučenina 24); t.t. 85 až 90 °C.
(o) N- [4-(2-Methylaminoethyl)fenyl]-4-oxo-4,5, 6, 7-tetrahydrolH-indol-3-karboxamid (Sloučenina 4); t.t. 197 až 200 °C.
• · · · · « ► · · » · · · · (ρ) Ν-[4- (Methoxymethyl)fenyl]-4-οχο-5,5-dimethyl-4,5,6,7tetrahydro-lH-indol-3-karboxamid (Sloučenina 25).
(q) Ν-[4- (Methylaminomethyl)fenyl-4-oxo-l,4,5,6,7,8-hexahydrocyklohepta[b]pyrrol-3-karboxamid (Sloučenina 7); t.t. 173 až 175 °C.
(r) N-{4-[N-acetyl-(methylaminomethyl)fenyl]}-4-oxo-6- methyl4,5,6,7-tetrahydro-lH-indol-3-karboxamid (Sloučenina 26); t.t.
159 až 161 °C.
(s) N-[4- (Methylaminomethyl)fenyl]-4-oxo-6-methyl-4,5, 6, 7tetrahydro-lH-indol-3-karboxamid (Sloučenina 27); t.t. 217 až 219 °C.
(t) N-[4-(Hydroxymethyl)fenyl]-4-oxo-6-methyl-4,5,6,7-tetrahydro-lH-indol-3-karboxamid (Sloučenina 28); t.t. 260 až 262 °C.
(u) N-[4-(2-Hydroxyethoxy)fenyl]-4-oxo-6-methyl-4,5,6,7tetrahydro-lH-indol-3-karboxamid (Sloučenina 9); t.t. 245 až 247 °C.
(v) N-[3-(Methylaminomethyl)fenyl]-4-oxo-6-methyl-4,5,6,7tetrahydro-lH-indol-3-karboxamid (Sloučenina 29); t.t. 172 až 174 °C.
(w) N-[4-(2-Hydroxyethoxy)fenyl]-4-oxo-6,6-dimethyl-4,5,6,7tetrahydro-lH-indol-3-karboxamid (Sloučenina 30); t.t. 268 až 270 °C.
(χ) N-[3-(Hydroxymethyl)fenyl]-4-oxo-6,6-dimethyl-4,5,6,7tetrahydro-lH-indol-3-karboxamid (Sloučenina 8); t.t. 233 až 235 °C.
(y) N-[4-(Hydroxymethyl)fenyl]-4-oxo-6,6-dimethyl-4,5,6,7tetrahydro-lH-indol-3-karboxamid (Sloučenina 31); t.t. 245 až 247 °C.
(z) N-[4-(Methylaminomethyl)fenyl]-4-oxo-6,6-dimethyl-4,5,6,7tetrahydro-lH-indol-3-karboxamid (Sloučenina 32); t.t. 230 až 232 °C.
• · · · · • · · · • · · · · · (aa) N-(1,3-Benzodioxol-5-yl)-4-oxo-4,5,6,7-tetrahydro-lHindol-3-karboxamid (Sloučenina 10); t.t. 248 až 249 °C.
(bb) N-(2, 3-Dihydro-l,4-benzodioxin-6-yl)-4-OXO-4, 5, 6, 7tetrahydro-lH-indol-3-karboxamid (Sloučenina 11); t.t. 254 až
256 °C.
(cc) N-(3,4-Dihydro-2H-l, 4-benzoxazin-6-yl)-4-oxo-4,5,6,7tetrahydro-lH-indol-3-karboxamid (Sloučenina 33); t.t. 216 °C. (dd) N-(2,2-Dimethyl-l, 3-benzodioxol-5-yl)-4-oxo-4, 5, 6,7tetrahydro-lH-indol-3-karboxamid (Sloučenina 34).
(ee) N-(2,3-Dihydro-lH-indol-5-yl)-4-oxo-4,5,6,7-tetrahydrolH-indol-3-karboxamid (Sloučenina 35); t.t. 283 až 286 °C.
(ff) N-(2,3-Dihydro-lH-indol-6-yl)-4-oxo-4,5,6, 7-tetrahydrolH-indol-3-karboxamid (Sloučenina 13); t.t. 322 až 323 °C.
(gg) N-(1,3-Benzodioxol-5-yl)-4-OXO-5,5-dimethyl-4,5,6,7tetrahydro-lH-indol-3-karboxamid (Sloučenina 36).
(hh) N-(2,3-Dihydro-l,4-benzodioxin-6-yl)-4-oxo-5,5- dimethyl4,5,6,7-tetrahydro-lH-indol-3-karboxamid (Sloučenina 37); t.t. 241 až 243 °C.
(ii) N-(4H-1,3-Benzodioxin-7-yl)-4-OXO-5,5-dimethyl-4, 5,6,7tetrahydro-lH-indol-3-karboxamid (Sloučenina 38); t.t. 251 až 252 °C.
(jj) N-(1,3-Benzodioxol-5-yl)-4-oxo-l,4,5,6,7,8-hexahydrocyklohepta[b]pyrrol-3-karboxamid (Sloučenina 39); t.t. 210 až 212 °C.
(kk) N-(2,3-Dihydro-l,4-benzodioxin-6-yl)-4-oxo-l,4,5,6,7,8hexahydrocyklohepta [b] pyrrol-3-karboxamid (Sloučenina 12); t.t. 222 až 223 °C.
(11) N-(2,2-Dimethyl-l,3-benzodioxol-5-yl)-4-oxo-6-methyl4,5,6,7-tetrahydro-lH-indol-3-karboxamid (Sloučenina 40); t.t.
155 až 157 °C.
(mm) N-(1,3-Benzodioxol-5-yl)-4-oxo-6-methyl-4,5,6,7-tetrahydro-lH-indol-3-karboxamid (Sloučenina 41); t.t. 297 až 299
C.
• · · • · · · · (nn) N-(2,3-Dihydro-l,4-benzodioxin-6-yl)-4-oxo-6-methyl4,5,6,7-tetrahydro-lH-indol-3-karboxamid (Sloučenina 42); t.t.
290 až 292 °C.
(oo) N-(1,3-Benzodioxol-5-yl)-4-oxo-6,6-dimethyl-4,5,6,7tetrahydro-lH-indol-3-karboxamid (Sloučenina 43); t.t. 245 až
246 °C.
(pp) N- (2,3-Dihydro-l, 4-benzodioxin-6-yl) -4-oxo-6, 6-dimethyl4,5,6,7-tetrahydro-lH-indol-3-karboxamid (Sloučenina 44).
(qq) N-(4H-1,3-Benzodioxin-7-yl)-4-oxo-6, 6-dimethyl-4,5,6,7tetrahydro-lH-indol-3-karboxamid (Sloučenina 45); t.t. 234 až
236 °C.
(rr) N-[(2-Hydroxyethoxy)pyrid-5-yl]-4-oxo-6-methyl-4,5,6,7tetrahydro-lH-indol-3-karboxamid (Sloučenina 15); t.t. 221 až 223 °C.
(ss) N-(3,4-Dihydro-2H-l,4-benzoxazin-7-yl)-4-oxo-4,5, 6,7tetrahydro-lH-indol-3-karboxamid (Sloučenina 46).
(tt) N-[4-(2-Pyrrolidinylethoxy)fenyl]-4-oxo-4,5, 6,7-tetrahydro-lH-indol-3-karboxamid; [alternativní název:(4-oxo(5,6,7trihydroindol-3-yl))-N-[4-(2-pyrrolidinylethoxy)fenyl]karboxamid] (Sloučenina 47);
(uu) N-[3-(2-Dimethylaminoethoxy)fenyl]-4-oxo-4, 5, 6, 7-tetrahydro-lH-indol-3-karboxamid [alternativní název: (4-oxo(5,6,7trihydroindol-3-yl))-N-[4-(2-dimethylaminoethoxy)fenyl]karboxamid] (Sloučenina 48);
(vv) N-[3-(2-n-Propylaminoethoxy)fenyl]-4-oxo-4,5,6,7-tetrahydro-lH-indol-3-karboxamid (Sloučenina 49).
(ww) N-[3-(2-n-Butylaminoethoxy)fenyl]-4-oxo-4,5, 6, 7-tetrahydro-lH-indol-3-karboxamid (Sloučenina 50).
(xx) N-[3-(2-Izobutylaminoethoxy)fenyl]-4-oxo-4,5,6,7-tetrahydro-lH-indol-3-karboxamid (Sloučenina 51) (sirup).
(yy) N-[3-(2-Cyklobutylaminoethoxy)fenyl]-4-oxo-4,5,6,7tetrahydro-lH-indol-3-karboxamid (Sloučenina 52).
(zz) N-[3-(2-terc-Butylaminoethoxy)fenyl]-4-oxo-4,5, 6, 7tetrahýdro-lH-indol-3-karboxamid (Sloučenina 53).
• · · · • · • · • · · · • * · · • « · · (aaa) Ν-[3-(2-Cyklopropylmethylaminoethoxy)fenyl]-4-oxo4, 5,6,7-tetrahydro-lH-indol-3-karboxamid (Sloučenina 54).
(bbb) N-{3-[2-(4-Methylcyklohexyl)aminoethoxy]fenyl}-4-oxo4,5,6,7-tetrahydro-lH-indol-3-karboxamid (Sloučenina 55).
(ccc) N-{3-[2-(3-Trifluormethylbenzylamino)ethoxy]fenyl}-4oxo-4,5, 6, 7-tetrahydro-lH-indol-3-karboxamid (Sloučenina 56). (ddd) N-{3-[3-(3-Trifluormethylbenzylamino)propoxy]fenyl} - 4oxo-4,5,6,7-tetrahydro-lH-indol-3-karboxamid (Sloučenina 57). (eee) N-[4-(2-Dimethylaminoethyl)fenyl]-4-oxo-4,5,6, 7-tetrahydro-lH-indol-3-karboxamid (Sloučenina 58).
(fff) N-[4-(2-Pyrrolidin-l-ylethyl)fenyl]-4-oxo-4,5,6,7-tetrahydro-lH-indol-3-karboxamid (Sloučenina 59); t.t. 184 až 186 °C.
(ggg) N-[4-(2-Diizopropylaminoethoxy)fenyl]-4-oxo-4,5,6,7tetrahydro-lH-indol-3-karboxamid (Sloučenina 60).
(hhh) N-[4-(2-Methylaminoethoxy)fenyl]-4-oxo-4,5,6,7-tetrahydro-lH-indol-3-karboxamid (Sloučenina 61).
(iii) N-[4-(2-Ethylaminoethoxy)fenyl]-4-oxo-4,5,6,7-tetrahydro-lH-indol-3-karboxamid (Sloučenina 62); t.t. 140 až 141
c.
(jjj) N-[2-Fluor-4-(2-ethylaminoethoxy)fenyl]-4-oxo-4,5,6,7tetrahydro-lH-indol-3-karboxamid (Sloučenina 63).
(kkk) N-[4-(2-n-Propylaminoethoxy)fenyl]-4-oxo-4,5,6,7-tetrahydro-lH-i jdol-3-karbc::amid (Sloučenina 64); t.t. 130 až 133 °C.
(111) N-[2-Fluor-4-(2-n-propylaminoethoxy)fenyl]-4-oxo4,5,6,7-tetrahydro-lH-indol-3-karboxamid (Sloučenina 65).
(iranm) N- [3-Fluor-4- (2-n-propylamínoethoxy) fenyl] -4-oxo4,5,6,7-tetrahydro-lH-indol-3-karboxamid (Sloučenina 66). (mmm-a) Hydrochlorid N-[3-fluor-4-(2-n-propylaminoethoxy)fenyl]-4-oxo-4,5,6, 7-tetrahydro-lH-indol-3-karboxamidu (Sloučenina 67); t.t. 373 °C.
(nnn) N-[4-(2-Cyklopropylaminoethoxy)fenyl]-4-OXO-4,5,6,7tetrahydro-lH-indol-3-karboxamid (Sloučenina 68).
(οοο) Ν- [4- (2-Izopropylaminoethoxy) fenyl] -4-oxo-4, 5, 6, 7tetrahydro-lH-indol-3-karboxamid (Sloučenina 69); t.t. 284 až 28 6 °C.
(ppp) N-[4-(2-Cyklopropylmethylaminoethoxy)fenyl]-4-oxo4,5,6,7-tetrahydro-lH-indol-3-karboxamid (Sloučenina 70). (ppp-a) Hemifumarát N-[4-(2-cyklopropylmethylaminoethoxy)fenyl]-4-oxo-4,5,6,7-tetrahydrolH-indol-3-karboxamidu (Sloučenina 71); t.t.234 až 234 °C.
(qqq) N-[2-Fluor-4-(2-cyklopropylmethylaminoethoxy)fenyl]-4oxo-4,5,6,7-tetrahydro- lH-indol-3-karboxamid (Sloučenina 72); t.t. 247 až 250 C.
(rrr) N-[3-Fluor-4-(2-cyklopropylmethylaminoethoxy)fenyl]-4oxo-4,5,6,7-tetrahydro- lH-indol-3-karboxamid (Sloučenina 13). (rrr-a) Tosylát N-[3-fluor-4-(2-cyklopropylmethylaminoethoxy) fenyl]-4-oxo-4,5,6,7-tetrahydrolH-indol-3-karboxamidu (Sloučenina 74); t.t. 222 °C.
(sss) N-[4-(2-Izobutylaminoethoxy)fenyl]-4-oxo-4,5,6,7-tetrahydro-lH-indol-3-karboxamid (Sloučenina 75); prášek.
(ttt) N-[2-Fluor-4-(2-izobutylaminoethoxy)fenyl]-4-oxo4,5,6,7-tetrahydro-lH-indol-3-karboxamid (Sloučenina 76); t.t. 152 až 155 °C.
(uuu) N-[3-Fluor-4-(2-izobutylaminoethoxy)fenyl]-4-oxo4.5.6.7- tetrahydro-lH-indol-3-karboxamid (Sloučenina 77); t.t. 147 až 149 °C.
(vvv) N-[4-(2-n-Butylaminoethoxy)fenyl]-4-oxo-4,5,6,7-tetrahydro-lH-indol-3-karboxamid (Sloučenina 78).
(vvv-a) Hydrochlorid N-[4-(2-n-butylaminoethoxy)fenyl]-4-oxo4.5.6.7- tetrahydro-lH-indol-3-karboxamidu (Sloučenina 79); t.t. 187 až 190 °C.
(www) N-[3-Fluor-4-(2-n-butylaminoethoxy)fenyl]-4-oxo-4,5,6,7tetrahydro-lH-indol-3-karboxamid (Sloučenina 80).
• · · ·· ·· ·· (xxx) N-[4-(2-terc-Butylaminoethoxy)fenyl]-4-oxo-4,5, 6, 7tetrahydro-lH-indol-3-karboxamid (Sloučenina 81); t.t. 290 až 292 °C.
(yyy) N-[3-Fluor-4-(2-terc-butylaminoethoxy)fenyl]-4-oxo4,5,6,7-tetrahydro-lH-indol-3-karboxamid (Sloučenina 82).
(aaaa) N-[4-(2-Adamant-2-ylaminoethoxy)fenyl]-4-oxo-4,5,6,7tetrahydro-lH-indol-3-karboxamid (Sloučenina 83); t.t. 144 až 149 °C.
(bbbb) N-{4-[(R) -Pyrrolidin-2-ylmethoxy]fenyl}-4-oxo-4,5,6,7tetrahydro-lH-indol-3-karboxamid (Sloučenina 84); t.t. 164 až 167-170 °C.
(cccc) N-{4-[(S)-Pyrrolidin-2-ylmethoxy]fenyl}-4-oxo-4,5,6,7tetrahydro-ΙΗ-indol-3-karboxamid (Sloučenina 85); t.t. 165 až
167 °C.
(dddd) N-[4-(Piperidin-3-ylmethoxy)fenyl]-4-oxo-4,5,6,7-tetrahydro-lH-indol-3-karboxamid (Sloučenina 86) .
(dddd-a) Hydrochlorid N-[4-(piperidin-3-ylmethoxy)fenyl]-4oxo-4,5,6,7-tetrahydro-lH-indol-3-karboxamidu (Sloučenina 87); t.t. 196 až 199 °C.
(eeee) N-[4-(2-Dimethylaminoethoxy)fenyl]-4-oxo-4,5, 6, 7tetrahydro-lH-indol-3-karboxamid (Sloučenina 88); t.t. 201 °C. (ffff) N-[3-Fluor-4-(2-dimethylaminoethoxy)fenyl]-4-oxo4,5,6, 7-tetrahydro-lH-indol-3-karboxamid (Sloučenina 89); t.t. 203 °C.
(gggg) N-[4-(2-Pyrrolidin-l-ylethoxy)fenyl]-4-oxo-4,5,6,7tetrahydro-lH-indol-3-karboxamid (Sloučenina 90); t.t. 164 až
168 °C.
(hhhh) N-[4-(2-Imidaz-l-ylethoxy)fenyl]-4-ΟΧΟ-4,5,6,7- tetrahydro-lH-indol-3-karboxamid (Sloučenina 91); t.t. 226 až 230 °C.
(iiii) N-[3-Fluor-4-(2-morofolin-l-ylethoxy)fenyl]-4-oxo4,5,6,7-tetrahydro-lH-indol-3-karboxamid (Sloučenina 92); t.t. 200 °C.
9
£.C\ ··♦···’
...... ..... · (jjjj ) N-[3-Fluor-4-(2-pyrrolidin-l-ylethoxy)fenyl]-4-oxo4,5,6,7-tetrahydro-lH-indol-3-karboxamid (Sloučenina 93).
(kkkk) N-[4-(2-Piperidin-2-ylethoxy)fenyl]-4-oxo-4,5,6,7tetrahydro-lH-indol-3-karboxamid (Sloučenina 94); t.t. 281 až
285 °C.
(1111) N-{4-[3-(2,2,2,-Trifluorethyl)aminopropoxy]fenyl}-4-oxo4,5, 6, 7-tetrahydro-lH-indol-3-karboxamid (Sloučenina 95).
(iranmm) N- [4- (3-Izopropylaminopropoxy) fenyl] -4-oxo-4,5, 6, 7tetrahydro-lH-indol-3-karboxamid (Sloučenina 96).
(nnnn) N-{4-[3-(2-Methylpropyl)aminopropoxy]fenyl}-4-oxo4,5,6,7-tetrahydro-lH-indol-3-karboxamid (Sloučenina 97).
(oooo) N-[4-(3-Izobutylaminopropoxy)fenyl]-4-oxo-4,5,6,7tetrahydro-lH-indol-3-karboxamid (Sloučenina 98).
(PPPP) N-[4-(3-Cyklopropylmethylaminopropoxy)fenyl]-4-oxo4,5, 6, 7-tetrahydro-lH-indol-3-karboxamid (Sloučenina 99).
(qqqq) N-{4-[3-(3-Ethylpropyl)aminopropoxy]fenyl}-4-oxo4,5,6,7-tetrahydro-lH-indol-3-karboxamid (Sloučenina 100). (rrrr) N-[4-(3-Cyklopentylaminopropoxy)fenyl]-4-oxo-4,5,6,7tetrahydro-lH-indol-3-karboxamid (Sloučenina 101).
(ssss) N-{4-[3-(N-Cyklopropylmethyl, N-propyl)aminopropoxy]fenyl}-4-oxo-4,5,6,7-tetrahydro-lH-indol- 3-karboxamid (Sloučenina 102).
(tttt) N-[4-(2-Methylaminoethoxy)pyrid-3-yl]-4-oxo-4,5, 6, 7tetrahydro-lH-indol-3-karbcxamid (Sloučenina 103).
(uuuu) N-[4-(2-Ethylaminoethoxy)pyrid-3-yl]-4-oxo-4,5,6,7tetrahydro-lH-indol-3-karboxamid (Sloučenina 104).
(uuuu-a) Hydrochlorid N-[4-(2-ethylaminoethoxy)pyrid-3-yl]-4oxo-4,5,6,7-tetrahydro-lH-indol-3-karboxamidu (Sloučenina 105); t.t. 178 až 180 °C.
(vvvv) N-[4-(2-n-Propylaminoethoxy)pyrid-3-yl]-4-oxo-4,5,6,7tetrahydro-lH-indol-3-karboxamid (Sloučenina 106).
(vvvv-a) Hydrochlorid N-[4-(2-n-propylaminoethoxy)pyrid-3-yl]4-oxo-4,5,6,7-tetrahydro-lH-indol-3-karboxamidu (Sloučenina 107); t.t. 177 až 178 °C.
.....
(wwww) Ν-[4-(2-Izopropylaminoethoxy)pyrid-3-yl]-4-oxo7-tetrahydro-lH-indol-3-karboxamid (Sloučenina 108).
(wwww-a) Hydrochlorid N-[4-(2-izopropylaminoethoxy)pyrid-3yl]-4-ΟΧΟ-4,5,6,7-tetrahydro-lH-indol-3-karboxamidu (Sloučenina 109); t.t. 167 až 169 °C.
(xxxx) N-[4-(2-n-Butylaminoethoxy)pyrid-3-yl]-4-oxo-4,5,6,7tetrahydro-lH-indol-3-karboxamid (Sloučenina 110).
(xxxx-a) Hydrochlorid N-[4-(2-n-butylaminoethoxy)pyrid-3-yl]4-oxo-4,5,6,7-tetrahydro-lH-indol-3-karboxamidu (Sloučenina 111); t.t. 157 až 159 °C.
(yyyy) N- [4- (2-terc-Butylaminoethoxy) pyrid-3-yl] -4-oxo4,5,6,7-tetrahydro-lH-indol-3-karboxamid (Sloučenina 112); t.t. 274 až 278 °C.
(zzzz) N-[4-(2-Benzylaminoethoxy)pyrid-3-yl]-4-oxo-4,5,6,7tetrahydro-lH-indol-3-karboxainid (Sloučenina 113) .
(zzzz-a) Hydrochlorid N-[4-(2-benzylaminoethoxy)pyrid-3-yl]-4oxo-4,5,6,7-tetrahydro-lH-indol-3-karboxamidu (Sloučenina 114); t.t. 143 až 145 °C.
(aaaaa-a) N-[4-(Pyrid-3-ylmethoxy)pyrid-3-yl]-4-OXO-4,5,6,7tetrahydro-lH-indol-3-karboxamid (Sloučenina 115) .
(aaaaa) Hydrochlorid N-[4-(pyrid-3-ylmethoxy)pyrid-3-yl]-4oxo-4,5,6,7-tetrahydro-lH-indol-3-karboxamidu (Sloučenina 116); t.t. 276 až 277 °C.
(bbbbb) N-[4-(Pyrid-4-ylmethoxy)pyrid-3-yl]-4-oxo-4,5,6,7tetrahydro-lH-indol-3-karboxamid (Sloučenina 117).
(bbbbb-a) Hydrochlorid N-[4-(pyrid-4-ylmethoxy)pyrid-3-yl]-4oxo-4,5,6,7-tetrahydro-lH-indol-3-karboxamidu (Sloučenina 118); t.t. 293 °C.
(ccccc) N-{4-[(R)-Pyrrolidn-2-ylmethoxy]pyrid-3-yl}-4-oxo4,5,6,7-tetrahydro-lH-indol-3-karboxamid (Sloučenina 119); t.t. 195 až 198 °C.
• · (ccccc-a) Hyrochlorid N-{4-[(R)-pyrrolidn-2-ylmethoxy]pyrid-3yl}-4-oxo-4,5,6,7-tetrahydro-lH-indol-3-karboxamidu (Sloučenina 120); t.t. 289 až 291 °C.
(ddddd) N—{4—[(S)-Pyrrolidn-2-ylmethoxy]pyrid-3-yl}-4-oxo4,5,6,7-tetrahydro-lH-indol-3-karboxamid (Sloučenina 121); t.t. 138 až 141 °C.
(eeeee) N-[4-(2-Dimethylaminoethoxy)pyrid-3-yl]-4-oxo-4, 5,6,7tetrahydro-lH-indol-3-karboxamid (Sloučenina 122); t.t. 163 až 166 °C.
(fffff) N-[4-(3-Dimethylaminopropoxy)pyrid-3-yl]-4-oxo4,5,6,7-tetrahydro-lH-indol-3-karboxamid (Sloučenina 123); t.t. 247 °C.
(ggggg) N-[4-(2-Pyrrolidin-l-ylethoxy)pyrid-3-yl]-4-oxo4,5,6,7-tetrahydro-lH-indol-3-karboxamid (Sloučenina 124). (ggggg-a) Hydrochlorid N-[4-(2-pyrrolidin-l-ylethoxy)pyrid-3yl]-4-oxo-4,5,6,7-tetrahydro-1H-indol-3-karboxamidu (Sloučenina 125); t.t. 188 až 245 °C (rozklad).
(hhhhh) N-[4-(2-Dimethylaminoethoxy)pyrid-3-yl]-4-oxo-4,5,6,7tetrahydro-lH-indol-3-karboxamid (Sloučenina 126).
(iiiii) N-{4-[2-(4-Methylpiperazin-l-yl)ethoxy]pyrid-3-yl}-4oxo-4,5,6,7-tetrahydro-lH-indol-3-karboxamid (Sloučenina 127). (jjjjj) N-{4-[2-Morfolin-l-ylethoxy]pyrid-3-yl}-4-oxo-4,5,6,7tetrahydro-lH-indol-3-karboxamid (Sloučenina 128).
(kkkkk) N-{4-[2-Piperidin-l-ylethoxy]pyrid-3-yl}-4-oxo4,5,6,7-tetrahydro-lH-indol-3-karboxamid (Sloučenina 129). (kkkkk-a) Hydrochlorid N-{4-[2-piperidin-l-ylethoxy]pyrid-3yl}-4-OXO-4,5,6,7-tetrahydro-lH-indol-3-karboxamidu (Sloučenina 130); t.t. 208 až 211 °C.
(11111) N-{4-[(l-Methyl-pyrrolidin-3-yl)methoxy]pyrid-3-yl}-4oxo-4,5,6,7-tetrahydro-lH-indol-3-karboxamid (Sloučenina 131); t.t. 209 až 211 °C.
(mmmmm) N-{4-[(l-Ethylpyrrolidin-3-yl)methoxy]pyrid-3-yl}-4oxo-4,5,6,7-tetrahydro-lH-indol-3-karboxamid (Sloučenina 132).
9 9999
I · · · · ř · « > · · ·· ··· (nnnnnn) N-{4-[2-(l-Methylpyrrolidin-2-yl)ethoxy]pyrid-3-yl}4-oxo-4,5, 6, 7-tetrahydro-lH-indol-3-karboxamid (Sloučenina 133) .
(ooooo) Hydrát N-{4-[2-(l-methylpyrrolidin-2-yl)ethoxy]pyrid3- yl}-4-ΟΧΟ-4,5, 6, 7-tetrahydro-lH-indol-3-karboxamidu (Sloučenina 134).
(ppppp) N-[4-(3-n-Propylaminopropoxy)pyrid-3-yl]-4-oxo4,5,6,7-tetrahydro-lH-indol-3-karboxamid (Sloučenina 135). (qqqqq) N-[4-(3-Cyklopropylmethylaminopropoxy)pyrid-3-yl]-4oxo-4,5, 6, 7-tetrahydro-lH-indol-3-karboxamid (Sloučenina 136). (rrrrr) N-{4-[3-(2-Ethylbutyl)aminopropoxy]pyrid-3-yl]-4-oxo4,5,6,7-tetrahydro-lH-indol-3-karboxamid (Sloučenina 137). (sssss) N-[4-(3-Cyklohexylaminooropoxy)pyrid-3-yl]-4-cxc4,5,6,7-tetrahydro-lH-indol-3-karboxamid (Sloučenina 138). (ttttt) N-[4-(3-Cyklohexylmethylaminopropoxy)pyrid-3-yl]-4oxo-4,5,6,7-tetrahydro-lH-indol-3-karboxamid (Sloučenina 139). (uuuuu) N-{4-[3-(Pyrid-4-ylmethyl)aminopropoxylpyrid-3-yl}-4oxo-4,5,6,7-tetrahydro-lH-indol-3-karboxamid (Sloučenina 140). (vvvvv) N-[4-(2-Pyrrolidin-l-ylethoxy)pyrid-3-yl]-4-oxo4,5,6,7-tetrahydro-lH-indol-3-karboxamid (Sloučenina 141); t.t. 148 až 150 °C.
(wwwww) N-[4-(3-Di-n-propylaminopropoxy)pyrid-3-yl]-4-oxo4,5,6,7-tetrahydro-lH-indol-3-karboxamid (Sloučenina 142). (xxxxx) N-(4-[3-Di(cyklopropylmethyl)aminopropoxy]pyrid-3-yl}4- oxo-4,5,6,7-tetrahydro-lH-indol-3-karboxamid (Sloučenina 143) .
(yyyyy) N-{4-[3-Di(2-ethylbutyl)aminopropoxy]pyrid-3-yl}-4oxo-4,5,6,7-tetrahydro-lH-indol-3-karboxamid (Sloučenina 144). (zzzzz) N-{4-[3-Di(pyrid-4-ylmethyl)aminopropoxy]pyrid-3-yl}4-oxo-4,5,6,7-tetrahydro-lH-indol-3-karboxamid (Sloučenina 145) .
(aaaaaa) N-{4-[2-(2-Pyrrolidin-l-ylethoxy)ethoxy]pyrid-3-yl}-4oxo-4,5,6,7-tetrahydro-lH-indol-3-karboxamid (Sloučenina 146).
·»»· (bbbbbb) Ν- { 4- [2- (2,2-Dimethylaminoethylamino) -2-oxoethyl] fenyl]-4-oxo-4,5,6,7-tetrahydro-lH-indol-3-karboxamid (Sloučenina 147).
(cccccc) N-{4-[2-(4-Methylaminopiperizin-l-yl)-2-oxoethyl]fenyl}-4-oxo-4,5,6,7-tetrahydro-lH-indol-3-karboxamid (Sloučenina 148); olej.
(dddddd) N-{4-[7-Azabicyklo(2.2.1)hept-2-yloxy]fenyl}-4-oxo1,4,5,6,7,8-hexahydrocyklohepta[b]pyrrol-3-karboxamid (Sloučenina 149).
(eeeeee) N-[3-(2-Diethylaminoethoxy)fenyl]-4-oxo-l,4,5,6,7,8hexahydrocyklohepta[b]pyrrol-3-karboxamid (Sloučenina 150). (ffffff) N-[3-(2-Pyrrolidin-l-ylethoxy)fenyl]-4-oxo1,4,5,6,7,8-hexahydrocyklohepta[b]pyrrol-3-karboxamid (Sloučenina 151).
(gggggg) N-[3-(2-Di-izopropylaminoethoxy)fenyl]-4-oxo1,4,5,6,7,8-hexahydrocyklohepta[b]pyrrol-3-karboxamid (Sloučenina 152).
(hhhhhh) N-[3-(2-n-Propylaminoethoxy)fenyl]-4-oxo1,4,5,6,7,8-hexahydrocyklohepta[b]pyrrol-3-karboxamid (Sloučenina 153).
(iiiiii) N-[3-(2-n-Butylaminoethoxy)fenyl]-4-oxo-l,4,5,6,7,8hexahydrocyklohepta[b]pyrrol-3-karboxamid (Sloučenina 154).
(jjjjjj) N-[3-(Methylaminopropoxy)fenyl]-4-oxo-l, 4,5, 6, 7,8hexahydrocyklohepta[b]pyrrol-3-karboxamid (Sloučenina 155). (kkkkkk) N-{3-[3-(N-Ethyl,N-methyl)aminopropoxy]fenyl}-4-oxo1,4,5,6,7,8-hexahydrocyklohepta[b]pyrrol-3-karboxamid (Sloučenina 156).
(111111) N-{3-[3-(N-Cyklopropylmethyl,N-n-propyl)aminopropoxy]fenyl}-4-oxo-l,4,5,6,7,8-hexahydro-cyklohepta[b]pyrrol-3karboxamid (Sloučenina 157).
(mmmmmm) N-[3-(Azeditinylpropoxy)fenyl]-4-oxo-l,4,5,6,7,8hexahydrocyklohepta[b]pyrrol-3-karboxamid (Sloučenina 158). (nnnnnn) N-[3-(3-Ethylaminopropoxy)fenyl]-4-oxo-l, 4,5,6,7,8hexahydrocyklohepta[b]pyrrol-3-karboxamid (Sloučenina 159).
« 9 · « · · (oooooo) N-{3-[3-(2,2,2-Trifluorethyl)amínopropoxy]fenyl}-4oxo-1,4,5,6,7,8-hexahydrocyklohepta[b]pyrrol-3-karboxamid (Sloučenina 160).
(PPPPPP) N-[3-(3-n-Propylaminopropoxy)fenyl]-4-oxo1,4,5,6,7, 8-hexahydrocyklohepta[b]pyrrol-3-karboxamid (Sloučenina 161).
(rrrrrr) N-[3-(3-1zopropylaminopropoxy)fenyl]-4-oxo1,4,5,6,7,8-hexahydrocyklohepta[b]pyrrol-3-karboxamid (Sloučenina 163).
(ssssss) N-[3-(3-Cyklopropylaminopropoxy)fenyl]-4-oxo1,4,5,6,7,8-hexahydrocyklohepta[b]pyrrol-3-karboxamid (Sloučenina 164).
(tttttt) N-[3-(3-Cyklopropylmethylaminopropoxy)fenyl]-4-cxo1,4,5,6,7,8-hexahydrocyklohepta[b]pyrrol-3-karboxamid (Sloučenina 165).
(uuuuuu) N-[3-(3-Cyklobutylaminopropoxy)fenyl]-4-oxo1.4.5.6.7.8- hexahydrocyklohepta[b]pyrrol-3-karboxamid (Sloučenina 166).
(vwwv) N- [3- (3-Cyklohexylaminopropoxy) fenyl] -4-oxo1.4.5.6.7.8- hexahydrocyklohepta [b] pyrrol-3-karboxamid (Sloučenina 167).
(wwwwww) N-{3- [3- (3-Ethylpropyl) amínopropoxy] fenyl}-4-ox'o1,4,5,6,7, 8-hexahydrocyklohepta[b]pyrrol-3-karboxamid (Sloučenina 168).
(xxxxxx) N-{3-[3-(2-Methylpropyl)amínopropoxy]fenyl}-4-oxo1.4.5.6.7.8- hexahydrocyklohepta[b]pyrrol-3-karboxamid (Sloučenina 169).
(yyyyyy) N-[3-(3-Izobutylaminopropoxy)fenyl]-4-oxo1,4,5,6,7,8-hexahydrocyklohepta[b]pyrrol-3-karboxamid (Sloučenina 170).
(zzzzzz) N-[3-(3-terc-Butylaminopropoxy)fenyl]-4-oxo1,4,5,6,7,8-hexahydrocyklohepta[b]pyrrol-3-karboxamid (Sloučenina 171).
·* ** • · · 4 (aaaaaaa) N-{3-[3-(2-Methylbutyl)aminopropoxy]fenyl}-4-oxo1,4,5,6,7,8-hexahydrocyklohepta[b]pyrrol-3-karboxamid (Sloučenina 172).
(bbbbbbb) N-[3-(3-Izoamylaminopropoxy)fenyl]-4-oxo1,4,5,6,7, 8-hexahydrocyklohepta[b]pyrrol-3-karboxamid (Sloučenina 173).
(ccccccc) N-{3-[3-(4-Methylpentyl)aminopropoxy]fenyl}-4-oxo1,4,5,6,7,8-hexahydrocyklohepta[b]pyrrol-3-karboxamid (Sloučenina 174).
(ddddddd) N-{3-[3-(1,1-Dimethylpropyl)aminopropoxy]fenyl}-4oxo-1,4,5,6,7,8-hexahydrocyklohepta[b]pyrrol-3-karboxamid (Sloučenina 175).
(eeeeeee) N-{3-[3-(3,3-Dimethylbutyl)aminopropoxy]fenyl}-4oxo-1,4, 5,6,7, 8-hexahydrocyklohepta[b]pyrrol-3-karboxamid (Sloučenina 176).
(fffffff) N-{3-[3-(2,4-Dimethylpent-3-yl)aminopropoxy]fenyl}4-oxo-l,4,5,6,7,8-hexahydrocyklohepta[b]pyrrol-3-karboxamid (Sloučenina 177).
(ggggggg) N-{3-[3-(4-Methylcyklohexyl)aminopropoxy]fenyl}-4oxo-1,4,5,6,7,8-hexahydrocyklohepta[b]pyrrol-3-karboxamid (Sloučenina 178).
(hhhhhhh) N-{3-[3-(4-terc-Butylcyklohexyl)aminopropoxy]fenyl}4-oxo-l,4,5,6,7,8-hexahydrocyklohepta[b]pyrrol-3-karboxamid (Sloučenina 179).
(iiiiiii) N-{3-[3- (2,6-Dimethylcyklohexyl)aminopropoxy]fenyl}4-oxo-l, 4,5,6, 7, 8-hexahydrocyklohepta[b]pyrrol-3-karboxamid (Sloučenina 180).
(jjjjjjj) N-{3-[3-(1-Fenylethyl)aminopropoxy]fenyl}-4-oxo1,4,5,6,7, 8-hexahydrocyklohepta[b]pyrrol-3-karboxamid (Sloučenina 181).
(kkkkkkk) N-[3-(3-Norborn-2-ylaminopropoxy)f enyl]-4-oxo1,4,5,6,7,8-hexahydrocyklohepta[b]pyrrol-3-karboxamid (Sloučenina 182).
• · · · * • · · • · · · · • · · • · · · • · · • · · · · · (1111111) Ν-[3-(3-Adamant-l-ylaminopropoxy)fenyl]-4-oxo1,4,5,6,7,8-hexahydrocyklohepta[b]pyrrol-3-karboxamid (Sloučenina 183); t.t. 175 až 176 °C.
(ieraraimiti) N- [3- (3-Norborn-2-ylmethylaminopropoxy) fenyl] -4-oxo1,4,5,6,7,8-hexahydrocyklohepta[b]pyrrol-3-karboxamid (Sloučenina 184).
(nnnnnnn) N-[3-(3-Adamant-2-ylaminopropoxy)fenyl]-4-oxo1,4,5,6,7,8-hexahydrocyklohepta[b]pyrrol-3-karboxamid (Sloučenina 185).
(ooooooo) N-[4-(2-Ethylaminoethoxy)fenyl]-4-oxo-l,4,5,6,7,8hexahydrocyklohepta[b]pyrrol-3-karboxamid (Sloučenina 186). (ooooooo-a) Hydrochlorid N-[4-(2-ethylaminoethoxy)fenyl]-4oxo-1,4,5,6,7,8-hexahydrocyklohepta[b]pyrrol-3-karboxamidu (Sloučenina 187); t.t. 227 až 228 °C.
(PPPPPPP) N_[2-Fluor-4-(2-ethylaminoethoxy)fenyl]-4-oxo1,4,5,6,7,8-hexahydrocyklohepta[b]pyrrol-3-karboxamid (Sloučenina 188).
(qqqqqqq) N-[4-(2-n-Propylaminoethoxy)fenyl]-4-oxo1,4,5,6,7, 8-hexahydrocyklohepta[b]pyrrol-3-karboxamid (Sloučenina 189).
(rrrrrrr) N-[4-(2-Cyklopropylaminoethoxy)fenyl]-4-oxo1,4,5,6,7,8-hexahydrocyklohepta[b]pyrrol-3-karboxamid (Sloučenina 190).
(sssssss) N-4-(2-n-Butylaminoethoxy)fenyl]-4-oxo-l,4,5,6,7. .6 hexahydrocyklohepta[b]pyrrol-3-karboxamid (Sloučenina 191). (ttttttt) N-[4-(3-Ethylaminopropoxy)fenyl]-4-oxo-l, 4,5,6,7,8hexahydrocyklohepta[b]pyrrol-3-karboxamid (Sloučenina 192). (uuuuuuu) N-{4-[3-(1-Fenyl-1-methylethyl)aminopropoxy]fenyl}-4oxo-1,4,5,6,7,8-hexahydrocyklohepta[b]pyrro1-3-karboxamid (Sloučenina 193).
(vvvvvvv) N-[4-(Pyrid-3-ylmethoxy)pyrid-3-yl]-4-oxo1,4,5,6,7,8-hexahydrocyklohepta[b]pyrrol-3-karboxamid (Sloučenina 194); t.t. 241 až 243 °C.
• · · · (wwwwwww) Ν-[4-(Pyrid-4-ylmethoxy)pyrid-3-yl]-4-oxo1,4,5,6,7, 8-hexahydrocyklohepta [b]pyrrol-3-karboxamid (Sloučenina 195).
(wwwwwww-a) Hydrochlorid N-[4-(pyrid-4-ylmethoxy)pyrid-3-yl]4-oxo-l, 4,5, 6,7,8-hexahydrocyklohepta[b]pyrrol-3-karboxamidu (Sloučenina 196); t.t. 235 až 240 °C (rozklad).
(xxxxxxx) N-[4-(2-Dimethylaminoethoxy)pyrid-3-yl]-4-oxo1,4,5,6,7, 8-hexahydrocyklohepta[b]pyrrol-3-karboxamid (Sloučenina 197).
(yyyyyyy) N-[4-(2-Diethylaminoethoxy)pyrid-3-yl]-4-oxo1.4.5.6.7.8- hexahydrocyklohepta [b] pyrrol-3-karboxainid (Sloučenina 198).
(zzzzzzz) N-[4-(2-Pyrrolidin-i-ylethoxy)pyrid-3-yl]-4-oxo1.4.5.6.7.8- hexahydrocyklohepta[b]pyrrol-3-karboxamid (Sloučenina 199).
(zzzzzzz-a) Hydrochlorid N-[4-(2-pyrrolidin-l-ylethoxy)pyrid3- yl]-4-oxo-l,4,5,6,7,8-hexahydrocyklohepta[b]pyrrol-3-karboxamidu (Sloučenina 200); t.t. 160 až 162 °C.
(aaaaaaaa) N-[4-(2-Piperidin-l-ylethoxy)pyrid-3-yl]-4-oxo1,4,5,6,7,8-hexahydrocyklohepta[b]pyrrol-3-karboxamid (Sloučenina 201).
(bbbbbbbb) N-{4-[2-(l-Methylpyrrolidin-2-yl)ethoxy]pyrid-3yl}-4-oxo-l,4,5,6,7,8-hexahydrocyklohepta[b]pyrro1-3-karboxamid (Sloučenina 202).
(cccccccc) N-{4-[(l-Ethylpyrrolidin-3- yl)methoxy]pyrid-3-yl}4- oxo-l,4,5,6,7,8-hexahydrocyklohepta[b]pyrrol-3-karboxamid (Sloučenina 203); olej.
(dddddddd) N-[4-(2-Morfolin-l-ylethoxy)pyrid-3-yl]-4-oxo1,4,5,6,7, 8-hexahydrocyklohepta[b]pyrrol-3-karboxamid (Sloučenina 204).
(eeeeeeee) N-[4-(2-Diethylaminoethoxy)pyrid-3-yl]-4-oxo1,4,5,6,7,8-hexahydrocyklohepta[b]pyrrol-3-karboxamid (Sloučenina 205).
·· ·· ’ ?·’. . : · ”’· · : .· 78 *··’···’ *··*·:· (ffffffff) Ν-[4-(2-n-Propylaminoethoxy)pyrid-3-yl]-4-οχο1,4,5,6, 7, 8-hexahydrocyklohepta[b]pyrrol-3-karboxamid (Sloučenina 206).
(ffffffff-a) Hydrochlorid N-[4-(2-n-propylaminoethoxy)pyrid-3yl]-4-oxo-l,4,5,6,7,8-hexahydrocyklohepta[b]pyrrol-3-karboxamidu (Sloučenina 207); t.t. 210 °C.
(gggggggg) N-[4-(2-Izopropylaminoethoxy)fenyl]-4-oxo1,4,5,6,7, 8-hexahydrocyklohepta[b]pyrrol-3-karboxamid (Sloučenina 208).
(hhhhhhhh) N-[4-(3-Izopropylaminopropoxy)fenyl]-4-oxo1,4,5,6,7, 8-hexahydrocyklohepta[b]pyrrol-3-karboxamid (Sloučenina 209).
(iiiiiiii) K-[4-(3-Cyklopropylaminopropoxy)fenyl]-4-oxo1.4.5.6.7.8- hexahydrocyklohepta[b]pyrrol-3-karboxamid (Sloučenina 210).
(jjjjjjjj) N-[4-(3-Cyklobutylaminopropoxy)fenyl]-4-oxo1,4,5, 6, 7, 8-hexahydrocyklohepta[b]pyrrol-3-karboxamid (Sloučenina 211).
(kkkkkkkk) N-[4-(3-Cyklopropylmethylaminopropoxy)fenyl]-4-oxo1.4.5.6.7.8- hexahydrocyklohepta[b]pyrrol-3-karboxamid (Sloučenina 212).
(11111111) N-[4-(3-Izobutylaminopropoxy)fenyl]-4-oxo1.4.5.6.7.8- hexahydrocyklohepta[b]pyrrol-3-karboxamid (Sloučenina 213).
(xmnmmmmmm) N-{4- [3- (2, 2-Dimethylpropyl) aminopropoxy] fenyl} -4oxo-1,4,5,6,7,8-hexahydrocyklohepta[b]pyrrol-3-karboxamid (Sloučenina 214).
(nnnnnnnn) N-{4-[3-(3-Ethylpropyl)aminopropoxy]fenyl}-4-oxo1.4.5.6.7.8- hexahydrocyklohepta[b]pyrro1-3-karboxamid (Sloučenina 215).
(oooooooo) N-{4-[3-(2-Methylbutyl)aminopropoxy]fenyl}-4-oxo1,4,5,6,7, 8-hexahydrocyklohepta[b]pyrrol-3-karboxamid (Sloučenina 216).
·· ·· • · · • · • · ··*··’·· (pppppppp) N-{4-[3-(2-Methylpropyl)aminopropoxy]fenyl} -4-oxo1,4,5,6,7,8-hexahydrocyklohepta[b]pyrrol-3-karboxamid (Sloučenina 217) .
(qqqqqqqq) N-[4-(3-i-Pentylaminopropoxy)fenyl]-4-oxo1,4,5,6,7,8-hexahydrocyklohepta[b]pyrrol-3-karboxamid (Sloučenina 218).
(rrrrrrrr) N-[4-(3-Cyklohexylaminopropoxy)fenyl]-4-oxo1,4,5,6,7,8-hexahydrocyklohepta[b]pyrrol-3-karboxamid (Sloučenina 219) .
(ssssssss) N-{4-[3-(N-Cyklopropylmethyl, N-n-propyl)aminopropoxy]fenyl}-4-oxo-l,4,5,6,7,8-hexahydrocyklohepta [b] pyrrol-3-karboxamid (Sloučenina 220).
(tttttttt) N-[4-(3-Indan-2-ylaminopropoxy)fenyl]-4-oxo1,4,5,6,7,8-hexahydrocyklohepta[b]pyrrol-3-karboxamid (Sloučenina 221).
(uuuuuuuu) N-[3-Fluor-4-(2-ethoxy-2-oxoethoxy)fenyl]-4-oxo4,5,6,7-tetrahydro-lH-indol-3-karboxamid (Sloučenina 222); t.t. 192 až 196 °C.
(vvvvvvvv) N-[3-Fluor-4-(2-hydroxy-2-oxoethoxy)fenyl]-4-oxo4,5,6,7-tetrahydro-lH-indol-3-karboxamid (Sloučenina 223); t.t. 246 až 248 °C.
(wwwwwwww) N-[3-Fluor-4-(2-ethylamino-2-oxoethoxy)fenyl]-4oxo-4,5, 6, 7-tetrahydro-lH-indol-3-karboxamid (Sloučenina 224). (r.xxxxxxx) N- [3-Fluor-4- (2-diethylamino-2-oxoethoxy) fenyl] -4oxo-4,5,6,7-tetrahydro-lH-indol-3-karboxamid (Sloučenina 225); t.t. 193 až 196 °C.
(ΥΥΥΥΥΥΥΥ) N-{3-Fluor-4-[2-(4-methylpiperizin-l-yl)-2-oxoethoxy]fenyl}-4-oxo-4,5,6,7-tetrahydro~lH-indol-3-karboxamid (Sloučenina 226).
(zzzzzzzz) N-Ethyl-N-[2-(ethylamino)ethyl]-2-{4-[(4-oxo(4,5,6,7-tetrahydroindol-3-yl))karbonylamino]fenoxy}acetamid (Sloučenina 227).
• · · · (aaaaaaaaa) N-[2-(Dipropylamino) ethyl]-2-{4-[(4-oxo(4,5,6, 7-tetrahydroindol-3-yl))karbonylamino]fenoxy}acetamid (Sloučenina 228); t.t. 148 až 150 °C.
(bbbbbbbbb) N-[2-(Diethylamino)ethyl]-N-methyl-2-{4-[(4-oxo(4,5,6,7-tetrahydroindol-3-yl))karbonylamino]fenoxy}acetamid (Sloučenina 229); t.t. 220 až 228 °C.
(ccccccccc) N-[2-(Diethylamino)ethyl]-N-ethyl-2-{4-[(4-oxo(4,5,6,7-tetrahydroindol-3-yl))karbonylamino]fenoxy}acetamid (Sloučenina 230); t.t. 165 až 167 °C.
(ddddddddd) N-[4-(2-Morfolin-4-yl-2-oxoethoxy)fenyl](4-oxo(4,5,6,7-tetrahydroindol-3-yl))karboxamid (Sloučenina 231). (eeeeeeeee) N-[3-Fluor-4-(2-morfolin-4-yl-2-oxoethoxy)fenyl](4-oxo-(4,5,6,7-tetrahydroindol-3-yl))karboxamid (Sloučenina 232); t.t. 110 °C.
(fffffffff) (4-Oxo-(4,5,6,7-trihydroindol-3-yl))-N-[4-(2-oxo2-piperazinylethoxy)fenyl]karboxamid (Sloučenina 233). (ggggggggg) N-[3-(Diethylamino)propyll-2-(4-[(4-oxo-(4,5,6,7tetrahydroindol-3-yl))karbonylamino]fenoxy}acetamid (Sloučenina 234).
(hhhhhhhhh) N-[3-(Diethylamino)propyl]-2-{2-fluor-4-[(4-oxo(4,5,6,7-tetrahydroindol-3-yl))karbonylamino]fenoxy}acetamid (Sloučenina 235).
(iiiiiiiii) N-[4-(Diethylamino)-1-methylbutyl]—2—{4—[(4-oxo(4,5,6,7-tetrahydroindol-3-yl))karbonylamino]fenoxy}acetamid (Sloučenina 236).
(jjjjjjjjj) N-[4-(Diethylamino)-1-methylbutyl]-2-{2-f luor-4[ (4-oxo-(4,5,6,7-tetrahydroindol-3-yl))karbonylamino]fenoxy}acetamid (Sloučenina 237).
Příklad 4
Sloučeniny uvedené v tabulkách I a II se připraví za použití metod podobných metodám uvedených ve schématech I-IV a dále ilustrovaných v příkladech 1 a 2.
• ·
Tabulka I O % zG č?’
Slouč. č. Název G Spektrální data
238 N-{4-[2-(ethyl- methansulfonylamino)ethoxy]fenyl}-4-oxo4,5,6,7-tetrahydro-1Hindol-3 -karboxamid K_/-° LRMS vypočteno 419 nalezeno [M+1]
239 N- [4-(3 -methansulfonylpropoxy)fenyl]-4-oxo4,5,6,7-tetrahydro-lHindol-3 -karboxamid LRMS vypočteno 390 nalezeno [M+1] 391
240 N-4-{4-[2-(ethan- sulfonylethylamino)- ethoxy]fenyl}-oxo- 4,5,6,7-tetrahydro-lH- indol-3 -karboxamid ( r~ N-S=0 / II u LRMS vypočteno 433 nalezeno [M+1] 434
241 N-4-{4-[2-ethyl(propanl-sulfonyl)amino]ethoxy}fenyl)-4-oxo-4,5,6,7tetrahydro- lH-indol-3karboxamid ( N-S=o /=Λ o LRMS vypočteno 447 naiezeno [M+1] 448
242 N-(4-{2-[ethylthiofen-3-sulfonyl)amino]ethoxy}fenyl)-4-oxo4,5,6,7-tetrahydro-lHindol-3 -karboxamid V. v o LRMS vypočteno 504 nalezeno [M+1] 505
• ·· · • · » · · • · · · «
243 N-{6- [2-ethyl-methansulfonylamino) ethoxy] pyridin-3 -yl}-4-oxo4,5,6,7-tetrahydro-1Hindol-3 -karboxamid ^N-S<o / II v LRMS vypočteno 420 nalezeno [M+1] 421
244 N-[6-(l-benzyl-lHimidazol-2-ylmethoxy)pyridin-3-yl]-4-oxo4,5,6,7-tetrahydro-1Hindol-3 -karboxamid v, // \ nX LRMS vypočteno 441 nalezeno [M+1] 442
245 N-[2-(2-aminoethoxy)pyridin-3-yl]4-oxo-4,5,6,7tetrahydro-lH-indol-3karboxamid </°Xnh2 c- LRMS vypočteno 314 nalezeno [M+1] 315
246 N-[6-(2-ethansulfonylaminoethoxy)pyridin-3-yl]-4-oxo4,5,6,7-tetrahydro-1Hindol-3 -karboxamid °\JÍ LRMS vypočteno 406 nalezeno [M+1] 407
247 N-[6-(2-methansulfonylaminoethoxy)pyridin-3-yl]-4-oxo4,5,6,7-tetrahydro- 1Hindol-3 -karboxamid / HN-S=O / ιι u LRMS vypočteno 392 nalezeno [M+1] 393
248 N-[4-(2-methansulfonylaminoethoxy)fenyl]-4-oxo4,5,6,7-tetrahydro-lHindol-3 -karboxamid h . o'-% LRMS vypočteno 391 nalezeno [M+1] 392
249 [2-(2- methansulfonylaminoethoxy)pyridin-3 -yl]amid N-4-oxo-4,5,6,7tetrahydro-lH-indol-3karboxylové kyseliny O LRMS vypočteno 393 nalezeno [M+1] 394
250 N-{2-[2-thiofen-2sulfonylamino)ethoxy]pyridin-3 -yl}-4-oxo4,5,6,7-tetrahydro-lHindol-3 -karboxamid A f-N-K ,5-, \=V 0 LRMS vypočteno 460 nalezeno [M+1] 461
• · ····
251 N-{6-[(pyridin-2ylmethyl)aminopyridin-3-yl}-4-oxo4,5,6,7-tetrahydro-lHindol-3 -karboxamid /=N N=\ ,ίΛΗ LRMS vypočteno 361 nalezeno
[M+1] 362
252 N-{6-[(pyridin-3ylmethyl) amino]- /=N rO LRMS vypočteno 361
pyridin-3 -yl}-4-oxo- NH nalezeno
4,5,6,7-tetrahydro-1Hindol-3-karboxamid [M+1] 362
253 N-(4-ethoxy-3 -fluor- F / LRMS
fenyl)-4-oxo-4,5,6,7tetrahydro- lH-indol-3 - hCt° vypočteno 316 nalezeno
karboxamid [M+1] 317
254 N-[3-(2-ethoxy- /_ LRMS
ethoxy)fenyl]-4-oxo- vypočteno 342
4,5,6,7-tetrahydro-ÍH- 0—S nalezeno
indol-3 -karboxamid [M+1] 343
255 N-(4-[ 1,2,4]triazol-1 - .N. LRMS
ylmethylfenyl)- -4-oxo- V II kl_M vypočteno 335
4,5,6,7-tetrahydro-1Hindol-3 -karboxamid HP IN nalezeno [M+1] 336
256 N-{4-[2-(methansulfonyl- o LRMS
methylamino)ethyl]fenyl}- °*s— z vypočteno 389
-4-OXO-4,5,6,7-tetrahydrolH-indol-3-karboxamid nalezeno [M+1] 390
257 N-[4-(2-methansulfonyl- n ° LRMS
aminoethyl)fenyl]- °*s- vypočteno 375
-4-oxo-4,5,6,7-tetrahydro- < /~==\ y—NH nalezeno
lH-indol-3-karboxamid [M+1] 378
258 N-(4-methansulfonyl- o. 0 LRMS
methylfenyl)-4-oxo- '5— vypočteno 346
4,5,6,7-tetrahydro-ÍH- nalezeno
indol-3-karboxamid 1 [M+ll 347
259 N-[4-(4-hydroxymethylimidazol-1 -yl)fenyl] 4-oxo-4,5,6,7-tetrahydro- eXŽ}-'' Λ LRMS vypočteno 350 nalezeno
ÍH-indol-3-karboxamid HO [M+1] 351
• ·· ·
260 N-[4-(2-methansulfonylethyl)fenyl] -4-oxo4,5,6,7-tetrahydro-lHindol-3 -karboxamid LRMS vypočteno 360 nalezeno
[M+1] 361
261 (2-{4-[(4-oxo-4,5,6,7tetrahydro-1 H-indol-3 karbonyl)amino]fenyl}ethyl)karbamové kyseliny, terc-butylester )-^NH LRMS vypočteno 397 nalezeno [M+1] 398
262 Amid N-[4-(2-imidazol-lyl- ethyl)fenyl] -4-oxo4,5,6,7-tetrahydro-1Hindol-3 -karboxylové kyseliny LRMS vypočteno 348 nalezeno [M+1] 349
263 N-{4-[2-(thiofen-2sulfonylamino)ethyl]fenyl}-4-oxo4,5,6,7-tetrahydro-lHindol-3-karboxamid °^-<Π /—NH s LRMS vypočteno 443 nalezeno [M+1] 444
264 N-{4-(2- ethansulfonylaminoethyl)fenyl]-4-oxo4,5,6,7-tetrahydro-lHindol-3 -karboxamid LRMS vypočteno 389 nalezeno [M+1] 390
265 N-{4-[2-(propan-1 sulfonylamino)ethyl)fenyl] -4- oxo4,5,6,7-tetrahydro-lHindol-3 -karboxamid 0 °-S-A LRMS vypočteno 403 nalezeno [M+1] 404
266 N-(5-ethoxypyridin)-2yl) -4-oxo-4,5,6,7tetrahydro-lHindol-3 -karboxamid An /—N J LRMS vypočteno 378 nalezeno [M+1] 379
267 N-[4-(3-methansulfonylaminopropoxy)fenyl]-4-oxo4,5,6,7-tetrahydro-1Hindol-3-karboxamid 0 °*Š— ^-NH K>° LRMS vypočteno 405 nalezeno [M+1] 406
268 N-[4-(3 -aminopropoxy)fenyl]-4-oxo4,5,6,7-tetrahydro-lHindol-3 -karboxamid >7 nh2 LRMS vypočteno 327 nalezeno [M+1] 328
• · · · · ·
269 N-(5-propoxypyridin-2yl)-4-oxo-4,5,6,7tetrahydro-lHindol-3-karboxamid LRMS vypočteno 299 nalezeno [M+l] 300
270 N-(5-propoxypyridin-2yl) -4-oxo-4,5,6,7tetrahydro-lHindol-3 -karboxamid LRMS vypočteno 313 nalezeno [M+l] 314
271 N-imidazo[ 1,2-a]pyridin6-yl-4-oxo-4,5,6,7tetrahydro-lHindol-3-karboxamid LRMS vypočteno 294 nalezeno [M+l] 295
272 N-(6-(3 -(4-pyridinyl)propoxy-3 -pyridinyl)4,5,6,7-tetrahydro-4oxo-lH-indol-3karboxamid i-O-o N EMS: m/z 391 [M+l]
273 N-(6-(3 -(3 -pyridinyl)propoxy)-3 -pyridinyl)4,5,6,7-tetrahydro-4oxo-lH-indol-3karboxamid /=x - hmotnostní spektrum (sprej): m/z 391 [M+l]
274 N-(6-(3-(2-pyridinyl)propoxy)-3 -pyridinyl)4,5,6,7-íetrahydro-4oxo-1 H-indol-3 karboxamid H4 '' 0 N hmotnostní spektrum (sprej): m/z 391 [M+l]
275 N-(6-(2-(2-pyridinyl)ethoxy)-3-pyridinyl)4,5,6,7-tetrahydro-4oxo-lH-indol-3karboxamid hmotnostní spektrum (sprej): m/z 375 [M+l]
276 N- [2-(ethylamino)pyrid5-yl]-4-oxo-4,5,6,7tetrahydro-1 H-indol-3 karboxamid /=N Mol. hmotnost: 298,348 MS (M+l) 299
277 N- [l-lhnethylammojpyridS-ylJ-d-oxo^^ó,?tetrahydro-1 H-indol-3 karboxamid /=N Mol. hmotnost: 284,321 MS (M+l) 285
278 N-{2-[2-(pyrrolidin-1 yl)ethylamino]pyrid-5yl}-4-oxo-4,5,6,7tetrahydro- 1 H-indol-3 karboxamid O Mol. hmotnost: 298,348 MS (M+1) 299
279 N-[2-(propylamino)pyrid-5-yl]-4-oxo-4,5,6,7tetrahydro-1 H-indol-3 karboxamid Mol. hmotnost: 312,375 MS (M+1) 313
280 N-{2-[(2-methoxyethyl) amino] pyrid-5-yl}-4-oxo-4,5,6,7tetrahydro- lH-indol-3 karboxamid Mol. hmotnost: 328,375 MS (M+1) 329
281 N-[2-(butylamino)pyrid5-yl]-4-oxo-4,5,6,7tetrahydro- lH-indol-3karboxamid Mol. hmotnost: 326,402 MS (M+1) 327
282 N-(6-ethoxypyridazin-3 yl)- 4-oxo-4,5,6,7tetrahydro-lH-indol-3karboxamid N=N Mol. hmotnost: 300,321 MS (M+1) 301
283 N-(6-methoxypyridazin-3 yl)- 4-oxo-4,5,6,7tetrahyčro-1 H-indol-3 karboxamid N=N Mol. hmotnost: 286,294 MS (M+1) 287
284 N-[6-(propylamino)pyridazin-3 -yl]-4-oxo4,5,6,7-tetrahydro-lHindol-3 -karboxamid N=N Mol. hmotnost: 313,363 MS (M+1) 314
285 N-[2-ethoxy-6(ethylamino)pyrid-3 -yl] -4-oxo-4,5,6,7-tetrahydro1 H-indol-3 -karboxamid 0 A Mol. hmotnost: 300,321 MS (M+1) 301
286 N-{2-[N-methyl(ethylamino)]pyrid- 5 yl}-1 -methyl—4-oxo4,5,6,7-tetrahydro-1Hindol-3 -karboxamid N=N Mol. hmotnost: 286,294 MS (M+1) 287
• 9 ·· • · · ·
287 N-{2-[(2-methylpropyl)aminopyrid- 5 -yl}-4-oxo 4,5,6,7-tetrahydro-lHindol-3-karboxamid /=N κ Mol. hmotnost: 326,402 MS (M+1) 327
288 N-[2-(acetamido)pyrid-5yl]-4-oxo-4,5,6,7tetrahydro- lH-indol-3 karboxamid ,ΧτΎ Mol. hmotnost: 312,332 MS (M+1) 313
289 N- [2-(N-ethylacetamido)pyrid-5-yl]-4-oxo-4,5,6,7tetrahydro-1 H-indol-3 karboxamid Mol. hmotnost: 340,386 MS (M+1) 341
290 N-{2-[2-(morfolin-4yl)ethylamino]pyrid-5yl}-4-oxo-4,5,6,7tetrahydro- lH-indol-3 karboxamid H o Mol. hmotnost: 383,450 MS (M+1) 384
291 N-(2-{[2-(N-methyl- acetamido)ethyl] amino}pyrid-5 -yl)-4-oxo4,5,6,7-tetrahydro-lHindol-3-karboxamid Mol. hmotnost: 369,428 MS (M+1) 370
292 N.-(2-ethoxy-4methylpyrid-5 -yl)-4-oxo4,5,6,7-tetrahydro-lHindol-3 -karboxamid /=N 1 ~°v_ Mol. hmotnost: 313,360 MS (M+1) 314
304 {4-[2-(thiofen-2- sulfonylamino)ethoxy]- fenyljamid 4-oxo-4,5,6,7-tetrahydrolH-indol-3-karboxylové kyseliny 0 (V/·7
305 (4-[ 1,2,4]-triazol-l -ylfenyl)amid 4-oxo-4,5, 6,7-tetrahydrolH-indol-3-karboxylové kyseliny N=/ LRMS vypočteno 321 nalezeno [M+1] 322
306 {4-[3-(l-meťhyl-lH- imidazol-4sulfonylamino)propoxy]fenyl]amid 4-oxo-4? 5,6,7-tetrahydro1 H-indol-3-karboxylové kyseliny / r— N o^. JC LRMS vypočteno 471 nalezeno [M+l] 472
307 Imidazo[l,2-a]pyridin-5ylamid 4-oxo-4,5,6,7tetrahydro-1 H-indol-3 karboxylové kyseliny LRMS vypočteno 294 nalezeno [M+l] 295
308 [6-(3-propyl-[l,2,4]- thiadiazol-5 -ylamino)- pyridin-2-yl]amid 4-oxo-3a,4,5,6,7,7a- hexahydro-lH-indol-3- karboxamid mm \ N H 'HNMR (CD3OD) 0,75-0,95 (m, 3H), 1,62-1,81 (m, 5H), 2.602,75 (m, 5H), 6,07 (d, 1H), 8,6 (s, 1H) LCMS nalezeno [M+H] 305,2
Tabulka II
0 ! 1 O G ✓ N
// N
Slouč. č. Název G Spektrální data
293 Amid N-[6-(2-pyridin-3- ylethylamino)pyridin- -2-yl]-4-oxo- 3a,4,5,6,7,7a-hexa- hydro-lH-indol-3- karboxylové kyseliny jL H O LCMS nalezeno [M+H] 299,3
294 N-[6-(3 -imidazol- l-.ylpropyIamino)pyridin-2yl]-4-oxo-3a,4,5,6,7,7ahexahydro-1 H-indol-3 karboxamid V H LCMS nalezeno [M+H] 379,3
• ·© · • t · · · ♦
295 N-[6-(3-propyl-[ 1,2,4]thiadiazol-5-ylamino)pyridin-2-yl]-4-oxo3a,4,5,6,7,7ahexahydro-1 H-indol-3 karboxamid 5 H LCMS nalezeno [M+H] 305,2
296 N-(6-ethy!aminopyridin-2-yl) -4-oxo3a,4,5,6,7,7ahexahydro-1 H-indol-3 karboxylová kyselina H LCMS nalezeno [M+H] 299,3
297 {6-(2-ethylimidazol-1 -yl)ethoxy)pyridin-3 -yl}amid 4-oxo-3a,4,5,6,7,7ahexahydro-1 H-indol-3 karboxylové kyseliny \=/ LCMS nalezeno [M+H] 394,4
298 [6-(2-imidazol-1 -yl)ethoxy)pyridin-3 -yl]amid 4-oxo-3a,4,5,6,7,7ahexahydro- lH-indol-3 karboxylové kyseliny LCMS nalezeno [M+H] 366,4
Příklad 5
Meziproduktové sloučeniny
Meziproduktové sloučeniny uvedené v tabulce III se připraví za použití metod uvedených ve schématech III a IV
Tabulka ΙΠ
Slouč. č. Schéma Název Struktura Data
299 3 N-Ethylpyridin- 2,6-diamin H2hAN^NX H__ LCMS nalezeno [M+H] 125
300 3 N-(3 -Imidazol-1 ylpropyl)pyridin2,6-diamin Η NA X E=N h2n ν ν ^-^ν λ H LCMS nalezeno [M+H] 218
301 3 N-(2-Pyridin-2- ylethyl)pyridin- 2,6-diamin h2n N<x N x/X/ H LCMS nalezeno [M+H] 215
• « · ····
302 4 4-(2-Imidazol-1ylethoxy)fenylamin cť ¢5 nh2 LCMS nalezeno [M+H] 204
303 4 4-[2-(2-Ethyl- LCMS
imidazol-1- nalezeno
yl)ethoxy]fenylamin v- [M+H] 232
Λ
V
nh2
Příklad 5
Byla stanovena rozpustnost ve vodě pro různé sloučeniny podle vynálezu a porovnána se sloučeninami, které jsou mimo rozsah vynálezu. Hodnocené sloučeniny jsou uvedeny v tabulce II.
····
203 H H 1 A h Ax\H3
143 H H 2
15 H H 1 ch3
1.0 H H 1 ,O'
0.58 H '* H 1 ,aCHs
0.34 1 H H 1 ZV°^CH3
0.26 CH3 CH3 1 Fx^_,0CH3
Příklad 6
Příprava radioznačené sondy sloučenin podle vynálezu
Sloučeniny podle vynálezu se připraví jako radioznačené sondy tak, že se jejich příprava provede za použití prekurzorů, obsahujících alespoň jeden atom, který je • · · · • · > · · · · · radioizotopem. Radioizotop se výhodně vybere z alespoň jednoho uhlíku (výhodně 14C) , vodíku (výhodně 3H) , síry (výhodně 35S) nebo jodu (výhodně 125I) . Takové radioznačené sondy jsou obvykle syntetizovány dodavateli, specializujícími se na zákaznickou syntézu radioznačených sond. Takové dodavatele zahrnují společnosti jako Amersham Corporation, Arlington Heights, IL; Cambridge Isotope Laboratories, lne. Andover, MA; SRI International, Menlo Park, CA; Wizard Laboratories, West Sacramento, CA; ChemSyn Laboratories, Lexena, KS; American Radiolabeled Chemicals, lne., St. Louis, MO; a Moravek Biochemicals lne., Brea, CA.
Tritiem značené sondové sloučeniny se také obvykle připraví katalyticky přes platinou katalyzovanou výměnu v tritiované kyselině octové, kyselinou katalyzovanou výměnu v tritiované kyselině trifluoroctové nebo heterogenně katalyzovanou výměnou s plynným tritiem. Tritiem značené sondové sloučeniny se také mohou připravit, pokud to je vhodné, redukcí borotritidem sodným. Takové přípravy také připraví na zakázku dodavatelé uvedení v předchozím odstavci za použití sloučenin podle vynálezu jako substrátu.
Příklad 7
Receptorová autoradiografie
Receptorová autoradiografie (receptorové mapování) se provede in vitro, jak popsal Kuhar v sekcích 8.1.1 až 8.1.9 v Current Protocols in Pharmacology (1998) John Wiley & Sons, New York, používající radioznačené sloučeniny podle vynálezu, připravené jak je popsáno v předchozím příkladu.
Příklad 8
Vazebná zkouška
Tato zkouška je standardní zkouška afinity vazby pro GABAa. Vysoká afinita a vysoká selektivita sloučenin podle vynálezu vůči benzodiazepinovému místu receptorů GABAa je potvrzena za použití vazebné zkoušky, kterou popsali Thomas a Tallman (J. Bio. Chem. 1981; 156: 9838-9842 a J Neurosci. 1983; 3: 433-440) .
Krysí kortikální tkáň se vyřízne a homogenizuje v 25 objemech (hmotnost/objem) pufru A (0,05 M Tris HCI pufr, pH 7,4 při 4 °C). Tkáňový homogenát se centrifuguje za chlazení (4 °C) při 20 000 x g po dobu 20 minut. Supernatant se dekantuje, peleta se znovu homogenizuje ve stejném objemu pufru a centrifuguje se opět při 20 000 x g. Supernatant tohoto centrifugačního stupně se dekantuje a peleta se přes noc uchová při -20 °C. Potom se peleta nechá roztát a znovu se suspenduje v 25 objemech pufru A (původní hmotnost/objem), centrifuguje se při 20 000 x g a supernatant se dekantuje. Tento stupeň se ještě jednou opakuje. Peleta se nakonec znovu suspenduje v 50 objemech pufru A.
Inkubační směsi obsahující 100 μΐ tkáňového homogenátu,
100 μΐ radioligandu (0,5 nM 3H-Rol5-1788 [3H-Flumazenil] o specifické aktivitě 80 Ci/mmol) a testovanou sloučeninu nebo kontrolu (viz dále) se upraví pufrem A na celkový objem 500 μΐ Inkubace se provádějí 30 minut při 4 °C a potom se vzniklé směsi rychle filtrují přes filtry Whatman GFB za účelem oddělení volného a vázaného ligandu. Filtry se promyjí dvakrát čerstvým pufrem A a radioaktivita se stanoví v kapalinovém scintilačním čítači. Nespecifická vazba (kontrola) se stanoví náhradou 3H Rol5-1788 s 10 μΜ diazepamu (Research Biochemicals International, Natick, MA). Data získaná ve třech stanoveních se zprůměrují a vypočítá se procentická inhibice celkové specifické vazby. Celková specifická vazba představuje rozdíl celkové vazby a nespecifické vazby.
• · • ·
Kompetiční vazebná křivka se získá s až 11 body v rozpětí koncentrací sloučeniny v rozsahu 1013 až 10“5 na křivku podle metody popsané shora pro určení procentové inhibice. Hodnoty Ki se počítají podle Cheng-Prussofovy rovnice. Výhodné sloučeniny podle vynálezu testované podle této zkoušky mají hodnoty Ki menší než 1 μΜ, výhodnější sloučeniny podle vynálezu mají hodnoty Ki menší než 500 nM, ještě výhodnější sloučeniny podle vynálezu mají hodnoty Ki menší než 100 nM a ještě výhodnější sloučeniny podle vynálezu mají hodnoty Ki menší než 10 nM.
Výsledky pro některé sloučeniny podle vynálezu jsou uvedeny v tabulce V.
Tabulka V
Sloučenina číslo Ki (nM)
1 90
2 29
3 49
4 0, 24
5 9
6 9
7 30
8 27
9 1,3
10 37
11 7
12 5
13 24
14 3
15 12
Příklad 9
Elektrofyziologie
Následující zkouška se provede k určení, zda sloučenina podle vynálezu působí jako agonist, antagonist nebo inverzní agonist v benzodiazepinovém místě receptoru CABAa.
Zkoušky se provádějí, jak se popisuje ve White and Gurley (NeuroReport 6: 1313-1316, 1995) a White, Gurley, Hartnett, Stirling a Gregory (Receptors and Channels 3: 1-5, 1995) s modifikacemi. Elektrofyziologické záznamy se provádějí použitím techniky s napěťovými svorkami dvou elektrod při membráně udržující potenciál -70 mV. Oocyty Xenopus Laevis se enzymaticky izolují a naplní se nepolyadenylovanou cRNA smíchanou v poměru 4:1:4 pro lidské odvozené podjednotky α, β a γ. Z devíti kombinací podjednotek cc, β a γ popsaných Whitem a kol. jsou výhodné kombinace αχβ2γ2, α2β3γ2, α3β3Υ2 a α5β3γ2'
Výhodněji jsou všechny podjednotky cRNA v každé kombinaci lidské klony nebo všechny jsou krysí klony. Sekvence každé z těchto klonovaných podjednotek je dostupná z GENBANK-y, například lidská cti, GENBANK přírůstkové číslo X147 66, lidská 0t2, GENBANK přírůstkové číslo A28100; lidská cc3, GENBANK přírůstkové číslo A28102; lidská ct5, GENBANK přírůstkové číslo 28104, lidská β3, GENBANK přírůstkové číslo M82919: lidská β3, GENBANK přírůstkové číslo Z20136; lidská β2, GENBANK přírůstkové číslo X15376; krysí αχ, GENBANK přírůstkové číslo L08490, krysí a2, GENBANK přírůstkové číslo L08491; krysí ct3, GENBANK přírůstkové číslo L08492; krysí oc5, GENBANK přírůstkové číslo L084904; krysí β2, GENBANK přírůstkové číslo X15467, krysí β3, GENBANK přírůstkové číslo X154 68; a krysí γ2, GENBANK přírůstkové číslo L08497. Pro každou kombinaci podjednotek se vloží množství, dostatečné pro dosažení amplitud proudu větších než 10 nA, když se použije 1 μΜ GABA.
• · · ·
Sloučeniny se vyhodnocují proti koncentraci GABA, která vyvolá méně než 10 % maximálního proudu vyvolatelného pomocí GABA (například 1 μΜ - 9 μΜ). Každý oocyt se vystaví zvýšeným koncentracím sloučeniny, aby se vyhodnotil vztah koncentrace/účinek. Účinnost sloučeniny se vyjádří jako procentuální změna amplitudy proudu: 100*((Ic/I)-1) , kde Ic je amplituda proudu vyvolaná GABA sledovaná v přítomnosti testované sloučeniny a I je amplituda proudu vyvolaného GABA sledovaná za nepřítomnosti sloučeniny.
Specifičnost sloučeniny pro benzodiazepinové místo se stanoví následným zhotovením křivky koncentrace/účinek. Po promytí oocytů postačujícím pro odstranění dříve použité sloučeniny se oocyt vystaví GABA + 1 μΜ Rol5-1788, potom se vystaví GABA + 1 μΜ Rol5-1788 + testovaná sloučenina. Procento změny přidáním sloučeniny se vypočítá jak je popsáno shora. Jakákoliv procentuální změna pozorovaná v přítomnosti Rol51788 se odečítá od procentuálních změn amplitudy proudu pozorovaných v nepřítomnosti 1 μΜ Rol5-1788. Tyto čisté hodnoty se použijí pro výpočet průměrné účinnosti a hodnot EC50 standardními metodami. Pro vyhodnocení průměrné účinnosti a hodnot EC5o se vytvoří průměr údajů koncentrace/účinek napříč buňkami a upraví se na logaritmickou rovnici.
Vynález a způsob a postup přípravy a jeho využití jsou nyní popsány podrobně, jasně, stručně a přesně v termínech, aby umožňoval odborníkovi jeho využívání. Je třeba uvést, že tento shora uvedený popis uvádí pouze výhodná provedení předkládaného vynálezu a že může být provedena řada modifikací, aniž by došlo k odchylkám od myšlenky a rozsahu předkládaného vynálezu uvedeného v nárocích.

Claims (75)

1. Sloučenina obecného vzorce
O
Rs
Rs
R.
'4
T
N
H
X nebo její farmaceuticky přijatelná sůl, kde:
T je halogen, vodík, hydroxyl, aminoskupina, alkyl nebo alkoxyskupina;
X je vodík, hydroxyskupina, aminoskupina, benzyl, tercbutoxykarbonyl, benzyloxykarbonyl, alkyl nebo alkoxyskupina; G znamená kde
Q je případně substituovaný arylová nebo případně substituovaná heteroarylová skupina obsahující 1 až 3 kruhy, přičemž v každém kruhu je 3 až 8 členů a 1 až 3 heteroatomy;
W se zvolí ze skupiny, kterou tvoří vodík, -0-, -NH-, -NR?-,
-S (O) o-2-z-C (=0)-, -0C(=0)-, -C ¢=0)-0-, -C(=O)NH-,
-NHC(=0)-, -NR7C(=0)-, -NHS(0)o_2-, -NR7S (O) 0_2-,
-S(0)o-2NH-, -S (O) o_2NR7-, a CR7R8, kde R7 a R8 jsou stejné nebo různé a znamenají vodík, alkyl nebo CR7R8 znamená cyklickou část mající 3 až 7 atomů uhlíku, kde W nemůže být vodík, když Q je fenyl, 2- nebo 3-thienyl, nebo 2-, 3nebo 4-pyridyl, indolyl, imidazolyl nebo pyridazinyl;
Z je vodík, hydroxyskupina, cykloalkyl(alkoxy), aminoskupina, mono nebo di (alkyl?) aminoskupina, azacykloalkyl,
-O(alkyli), -S (O) o-2 (alkyl?) , -C (=0) (alkyl?) ,
-0C(=0) (alkyli) , -OC(=O)H, -C(=0)O(alkylj , -C(=O)OH,
-C(=0)NH(alkylj , C (=0) NH (alkyl J -C(=O)NH2,
-NHC(=0) (alkylj , -NHC(=O)H, -N (alkylj C (=0) (alkylj ,
-NHS (O) o-2 (alkyli) , -N (alkyli) S (O) 0-2 (alkyli) , -S(O)0 2NH (alkylj , -S (O) 0-2 (alkyli) N (alkyli) , kde každý alkyli je nezávisle přímý nebo rozvětvený nebo cyklický, může obsahovat jednu.nebo dvě dvojné a/nebo trojné vazby nebo jejich kombinace a je nesubstituovaný nebo substituovaný jedním nebo více substituenty nezávisle vybranými z hydroxyskupiny, oxoskupiny, halogenu, aminoskupiny, kyanoskupiny, nitroskupiny a alkoxyskupiny nebo
Z je -N(Rn}2S(O)0-2(Rs) , kde každé RN je nezávisle vodík nebo alkyl, kde alkyl je nezávisle přímý nebo rozvětvený nebo cyklický, může obsahovat jednu nebo dvě dvojné a/nebo trojné vazby a je nesubstituovaný nebo substituovaný jedním nebo více substituenty nezávisle vybranými z hydroxyskupiny, oxoskupiny, halogenu, aminoskupiny, kyanoskupiny, nitroskupiny a alkoxyskupiny,
Rs je hydroxyskupina, alkoxyskupina, heteroaryl, aryl, nebo alkyl, každý aryl a heteroaryl je případně substituován jedním nebo dvěma substituenty vybranými ze souboru, který tvoří alkyl, hydroxyskuskupina, alkoxyskupina, trifluormethyl, halogen, aminoskupina, nebo mononebo dialkylaminoskupina; a každý alkyl je případně substituován hydroxyskupinou, alkoxyskupinou, trifluormethylem, halogenem, aminoskupinou, mono- nebo dialkylaminoskupinou, arylem nebo heteroarylem;
nebo
Z je fenyl nebo fenylalkyl, kde fenylová část je případně substituována alkylem, hydroxyskupinou, alkoxyskupinou, • · * · « · • · · · trifluormethylem, halogenem, aminoskupinou, nebo mononebo dialkylaminoskupinou, nebo
Z je 2-, 3- nebo 4-pyridyl, 1- nebo 2-imidazolyl, 1-, 2- nebo 3-pyrrolyl, azetidinyl, norborn-2-yl nebo adamantan-2-yl; přičemž každý může být substituován na terciárním atomu uhlíku nebo na sekundárním dusíku Ci-Cg alkylem, nebo
Z je NR9COR10, kde R9 a Ri0 jsou stejné nebo různé a představují vodík, alkyl nebo cykloalkyl nebo
Z je vázané, případně přes W, ke Q, za vzniku 1 až 6-členného kruhu; nebo
Z znamená skupinu obecného vzorce kde p je 1, 2 nebo 3;
D a D' znamená nezávisle kyslík, NRy nebo CHRY, s tím, že pouze jedno z D a D' může být NRY a pouze jedno z D a D' může být kyslík, kde každé RY je vodík nebo alkyl; a
Rz je vodík nebo alkyl, nebo Z znamená skupinu obecného vzorce:
kde p je 1, 2 nebo 3; q je 0, 1 nebo 2;
každé Rz je nezávisle vodík nebo alkyl; nebo Z znamená skupinu obecného vzorce:
Ro
100 kde s je 0, 1, 2 nebo 3 a celkový součet s a m není menší než i;
Ro je hydroxyskupina, Ci-C6 alkoxyskupina, aminoskupina, mono- nebo dialkylaminoskupina, kde každý alkyl je případně nezávisle substituován aminoskupinou nebo mono- nebo dialkylaminoskupinou, nebo
Ro je skupina obecného vzorce kde ρ, D, D' a Rz mají význam uvedený shora;
a x nezávisle znamená uhlíkatý řetězec, případně substituovaný halogenem, oxoskupinou, kyanoskupinou, nitroskupinou, aminoskupinou, mono nebo dialkylaminoskupinou, alkylem, alkenylem, alkynylem, trifluormethylem, trifluormethoxyskupinou nebo cykloalkylem;
k je 0, 1, 2 nebo 3; m je 0, 1, 2 nebo 3; a znamená uhlíkatý řetězec, případně substituovaný s R5 a R6 a n je 0, 1, 2 nebo 3; a
R3, R4, Rs a R6 jsou stejné nebo různé a nezávisle se zvolí při každém výskytu ze souboru, který tvoří vodík, alkyl,
-CORn nebo CO2R11, kde Rn je alkyl nebo cykloalkyl obsahující 3 až 7 atomů uhlíku; nebo -CONR12R13, kde Ri2 a R13 se nezávisle zvolí ze souboru, který tvoří vodík, alkyl, cykloalkyl obsahující 3 až 7 atomů uhlíku, fenyl, 2-, 3- nebo 4-pyridyl, nebo NRi2Ri3 tvoří heterocyklickou
I ···« • * tototo· • ♦ * · to ·* • * · · • * · ···· ·· • * »· ··*·
101 skupinu, kterou je morfolinyl, piperidinyl, pyrrolidinyl nebo N-alkylpiperazinyl; nebo
R3 a R4 spolu s atomem uhlíku, ke kterému jsou vázány, tvoří cyklickou část obsahující 3 až 7 atomů uhlíku; nebo
R5 a Rs tvoří spolu s atomem uhlíku, ke kterému jsou vázány, cyklickou část, mající 3 až 7 atomů uhlíku; kde každá alkylová skupina tvořící substituent R3, R4, R5 nebo R6 nebo jeho část mohou být nezávisle substituovány hydroxyskupinou nebo mono- nebo dialkylaminoskupinou, kde každý alkyl je nezávisle alkyl nebo cykloalkyl.
2. Sloučenina obecného vzorce nebo její farmaceuticky přijatelná sůl, kde:
T je halogen, vodík, hydroxyl, Ci_C6 aminoskupina, alkyl nebo Ci-C6 alkoxyskupina;
X je vodík, hydroxyskupina, aminoskupina, Ci-C6 alkyl nebo Ci_C6 alkoxyskupina;
G znamená kde
Q je fenyl, 2- nebo 3-thienyl, nebo 2-, 3- nebo 4-pyridyl, 2-, 4- nebo 5-pyrimidinyl, indolyl, imidazolyl, pyridazinyl,
1,4-benzodioxazinyl, 1,3-benzodioxolyl nebo imidazo[l,2• · · · · • · · ·
102
a]pyridinyl, přičemž všechny mohou být substituované jedním nebo více substituenty vybranými ze souboru, který tvoří hydroxyskupina, halogen, Ci-Ce alkyl, C1-C6 alkoxyskupina, kyanoskupina, nitroskupina, aminoskupina a mono- nebo dialkyl (Ci—C6) aminoskupina;
W se zvolí ze skupiny, kterou tvoří Η, -0-, -NH-, -NR?-, -S(0)o-2-, -C(=O)-, -0C(=0)-, -c (=0)-0-, -C(=O)NH-, -NHC(=O)-, -NR7C(=0)-, -NHS (0) 0-2-, -NR7S (O) 0-2z -S (0) 0-2NH, —S (0) 0-2NR-7-, a CR7R8, kde R7 a R8 jsou stejné nebo různé a znamenají vodík, alkyl nebo CR7R8 znamená cyklickou část mající 3 až 7 atomů uhlíku, kde W nemůže být vodík, když Q je fenyl, 2- nebo 3-thienyl, nebo 2-, 3-, nebo 4pyridyl, indolyl, imidazolyl nebo pyridazinyl;
Z je vodík, hydroxyskupina, C3-C7 cykloalkyl(Ci-C6 alkoxy), aminoskupina, mono nebo di (Ci-C6alkyli) aminoskupina, C3-C7 azacykloalkyl, -0 (Ci-C6 alkylU , -S (0) 0-2 (Ci-C6 alkylx) ,
-C(=0) ( Ci-CealkylU , -0C (=0) (Ci-C6 alkylU , -OC(=O)H, -C(=O)O(Ci-C6 alkylu , -C(=O)OH, -C (=0) NH (Ci-C6 alkylU , -C(=O)NH2, -NHC(=O) ( Ci-C6 alkylU , -NHC(=O)H, -N(Ci-C6 alkylU C (=0) (alkylU , -NHS (0) 0-2 (Ci-C6 alkylU , -NfCx-Cg alkyli) S (0) 0-2 (alkylU < -S (0) 0-2NH (Ci-C6 alkyli) nebo -S(O)02 (Ci-C6 alkylU NH (Cx-Cg alkylU , kde každý Ci-C6 alkyli je nezávisle vybrán při každém výskytu a je přímý nebo rozvětvený nebo cyklický, může obsahovat jednu nebo dvě dvojné a/nebo trojné vazby a je nesubstituovaný nebo substituovaný jedním nebo více substituenty nezávisle vybranými z hydroxyskupiny, oxoskupiny, halogenu, aminoskupiny, kyanoskupiny, nitroskupiny a alkoxyskupiny nebo
Z je fenyl nebo fenyl Ci-C6 alkyl, kde fenylová část je případně substituována Ci-C6 alkylem, hydroxyskupinou,
Ci-C6 alkoxyskupinou, trif luormethyl, halogenem, aminoskupinou, nebo mono- nebo diCi-C6 alkylaminoskupinou, nebo • · · · · · • ·
103 • · · · · · • · · · · ·
Z je 2-, 3- nebo 4-pyridyl, 1- nebo 2-imidazolyl, 1-, 2- nebo 3-pyrrolyl nebo adamantan-2-yl; přičemž každý může být substituován na terciárním atomu uhlíku nebo na sekundárním dusíku Ci-C6 alkylem, nebo
Z je NRgCORio, kde Rg a Ri0 jsou stejné nebo různé a představují vodík, Ci~C6 alkyl nebo C3-C6 cykloalkyl nebo
Z je vázané, případně přes W, ke Q, za vzniku 1 až 6-členného kruhu; nebo
Z znamená skupinu obecného vzorce
D1 kde p je 1, 2 nebo 3;
D a D'znamená nezávisle kyslík, NRY nebo CHRY, s tím, že pouze jedno z D a D' může být NRY, kde každé RY je vodík nebo C1-C6 alkyl; a
Rz je vodík nebo Ci-C6 alkyl, nebo Z je skupina obecného vzorce kde p je 1, 2 nebo 3; q je 0, 1 nebo 2;
Rz je vodík nebo Ci-C6 alkyl; nebo Z znamená skupinu obecného vzorce:
O kde s je 0, 1, 2 nebo 3 a celkový součet s a m není menší než
104
Ro je hydroxyskupina, Ci~C6 alkoxyskupina, aminoskupina, mono- nebo diCi-C6 alkylaminoskupina, kde každý alkyl je případně nezávisle substituován aminoskupinou nebo mono- nebo diCi-C6 alkylaminoskupinou, nebo
Ro je skupina obecného vzorce kde p, D, D' a Rz mají význam uvedený shora;
nezávisle znamená uhlíkatý řetězec, případně substituovaný vodíkem, halogenem, oxoskupinou, kyanoskupinou, nitroskupinou, aminoskupinou, mono nebo di (Ci~C6) alkylaminoskupinou, přímým nebo rozvětvený (CiC6) alkylem, (C2-C6) alkenylem, (C2-C6) alkynylem, trifluormethylem, trifluormethoxyskupinou nebo cyklo(CiC6) alkylem;
k je 0, 1, 2 nebo 3; m je 0, 1, 2 nebo 3; a znamená uhlíkatý řetězec, případně substituovaný s R5 aR6anjeO, 1, 2 nebo 3; a
R3, R4z R5 a R6 jsou stejné nebo různé a nezávisle se zvolí při každém výskytu ze souboru, který tvoří vodík, Ci_C6 alkyl, -CORn nebo CO2Rn, kde Rn je Ci-C6 alkyl nebo cykloalkyl obsahující 3 až 7 atomů uhlíku; nebo -CONR12R13, kde RX2 a R13 se nezávisle zvolí ze souboru, který tvoří vodík, Ci~ C6 alkyl, cykloalkyl, obsahující 3 až 7 atomů uhlíku, fenyl, 2-, 3- nebo 4-pyridyl, nebo NR12Ri3 tvoří • · · · • · • ; *····· · :
• · · · · : : : *
105 ’........
heterocyklickou skupinu, kterou je morfolinyl, piperidinyl, pyrrolidinyl nebo N-alkylpiperazinyl; nebo
R3 a R4 spolu s atomem uhlíku, ke kterému jsou vázány, tvoří cyklickou část obsahující 3 až 7 atomů uhlíku; nebo
R5 a R6 tvoří spolu s atomem uhlíku, ke kterému jsou vázány, cyklickou část, mající 3 až 7 atomů uhlíku;
kde každá alkylová skupina tvořící substituent R3, R4, R5 nebo R6 nebo jeho část mohou být nezávisle substituovány hydroxyskupinou nebo mono- nebo dialkylaminoskupinou, kde každý alkyl je nezávisle alkyl se 3 až 7 atomy uhlíku nebo cykloalkyl se 3 až 7 atomy uhlíku.
3. Sloučenina podle nároku 1, kde Q je fenyl nebo pyridyl.
4. Sloučenina podle nároku 1, kde Q je fenyl nebo pyridyl; a skupina X nebo skupina X je substituovaná oxoskupinou.
5. Sloučenina podle nároku 1, obecného vzorce:
kde každé Y se nezávisle vybere ze souboru, který tvoří vodík, hydroxyskupina, halogen, Ci-C6 alkyl, Ci-C6 alkoxyskupina, kyanoskupina, nitroskupina, aminoskupina, mono- nebo dialkyl (Ci-Cg) aminoskupina.
6. Sloučenina podle nároku 1, obecného vzorce:
• · kde Y se nezávisle vybere ze souboru, který tvoří vodík, hydroxyskupina, halogen, Ci~C6 alkyl, C1-C6 alkoxyskupina, kyanoskupina, nitroskupina, aminoskupina, mono- nebo dialkyl (Ci~C6) aminoskupina.
Sloučenina podle nároku 1, obecného vzorce:
kde Y se nezávisle vybere ze souboru, který tvoří vodík, hydroxyskupina, halogen, Ci-C6 alkyl, C1-C6 alkoxyskupina, kyanoskupina, nitroskupina, aminoskupina, mono- nebo dialkyl (Ci-C6) aminoskupina.
8. Sloučenina podle nároku 1, obecného vzorce:
X kde jedno z A a B je dusík a druhé je uhlík;
• · * · • · · · · « · · • · « » · ’ »· · · <
i 07 když A je dusík, Y' je elektronový pár; když B je dusík, Y'' je elektronový pár;
Y se nezávisle vybere při každém výskytu ze souboru, který tvoří vodík, hydroxyskupina, halogen, Οχ-Cg alkyl, Οχ-Οθ alkoxyskupina, kyanoskupina, nitroskupina, aminoskupina, mononebo dialkyl (Οχ-Οε) aminoskupina, s podmínkou, že když A je uhlík, Y' je vodík, hydroxyskupina, halogen, ΟχC6 alkyl, Οχ-Ο6 alkoxyskupina, kyanoskupina, nitroskupina, aminoskupina, mono- nebo dialkyl(Οχ-Cg)aminoskupina; a když B je uhlík, Y'' je vodík, hydroxyskupina, halogen, Οχ-Cg alkyl, Cx-Cg alkoxyskupina, kyanoskupina, nitroskupina, aminoskupina, mono- nebo dialkyl(Οχ-Cg)aminoskupina.
9. Sloučenina podle nároku 1, obecného vzorce:
kde každé Y se nezávisle vybere ze souboru, který tvoří vodík, hydroxyskupina, halogen, Οχ-Ο6 alkyl, Οχ-Cg alkoxyskupina, kyanoskupina, nitroskupina, aminoskupina, mono- nebo dialkyl (Οχ-Cg) aminoskupina.
10. Sloučenina podle nároku 1, obecného vzorce:
·· ··
I · · ‘
108
11. Sloučenina podle nároku 1, obecného vzorce:
kde každé Y se nezávisle vybere ze souboru, který tvoří vodík, hydroxyskupina, halogen, Ci-C6 alkyl, Ci~C6 alkoxyskupina, kyanoskupina, nitroskupina, aminoskupina, mono- nebo dialkyl (Ci-C6) aminoskupina.
12. Sloučenina podle nároku 1, obecného vzorce:
kde Y se nezávisle vybere ze souboru, který tvoří vodík, hydroxyskupina, halogen, Ci-C6 alkyl, Ci-C6 alkoxyskupina, kyanoskupina, nitroskupina, aminoskupina, mono- nebo dialkyl (Ci~C6) aminoskupina.
13. Sloučenina podle nároku 1, obecného vzorce:
·· ·· kde každé Y se nezávisle vybere ze souboru, který tvoří vodík, hydroxyskupina, halogen, Ci-Ce alkyl, C1-C6 alkoxyskupina, kyanoskupina, nitroskupina, aminoskupina, mono- nebo dialkyl (Ci-C6) aminoskupina.
109 kde Y se nezávisle vybere ze souboru, který tvoří vodík, hydroxyskupina, halogen, Ci-C6 alkyl, Ci-Cg alkoxyskupina, kyanoskupina, nitroskupina, aminoskupina, mono- nebo dialkyl (Ci-C6) aminoskupina.
15. Sloučenina podle nároku 1, obecného vzorce:
kde Y se nezávisle vybere ze souboru, který tvoří vodík, hydroxyskupina, halogen, Ci-C6 alkyl, Ci-C6 alkoxyskupina, kyanoskupina, nitroskupina, aminoskupina, mono- nebo dialkyl (Ci-C6) aminoskupina.
16. Sloučenina podle nároku 1, obecného vzorce:
• · ·
110
X kde jedno z A a B je dusík a druhé je uhlík; když A je dusík, Y' je elektronový pár; když B je dusík, Y'' je elektronový pár;
Y se nezávisle vybere při každém výskytu ze souboru, který tvoří vodík, hydroxyskupina, halogen, Ci-C6 alkyl, Ci-C6 alkoxyskupina, kyanoskupina, nitroskupina, aminoskupina, mononebo dialkyl (Ci-C6) aminoskupina; s podmínkou, že když A je uhlík, Y' je vodík, hydroxyskupina, halogen, CiC6 alkyl, Ci~C6 alkoxyskupina, kyanoskupina, nitroskupina, aminoskupina, mono- nebo dialkyl (Ci-Ce) aminoskupina; a když B je uhlík, Y'' je vodík, hydroxyskupina, halogen, Ci-C6 alkyl, Ci-C6 alkoxyskupina, kyanoskupina, nitroskupina, aminoskupina, mono- nebo dialkyl(Ci-C6)aminoskupina.
18. Sloučenina podle nároku 1, obecného vzorce:
• · · · • · • · · ·
111 « · · · · · kde každé Y se nezávisle vybere ze souboru, který tvoří vodík, hydroxyskupina, halogen, C1-C6 alkyl, C1-C6 alkoxyskupina, kyanoskupina, nitroskupina, aminoskupina, mono- nebo dialkyl (Ci-Cg) aminoskupina.
19.
Sloučenina podle nároku 1, obecného vzorce:
kde Y se nezávisle vybere ze souboru, který tvoří vodík, hydroxyskupina, halogen, Ci-C6 alkyl, Ci-C6 alkoxyskupina, kyanoskupina, nitroskupina, aminoskupina, mono- nebo dialkyl (Ci~C6) aminoskupina.
20 .
Sloučenina podle nároku 1, vzorce:
obecného
Π
N
H
T
112 kde Y se nezávisle vybere ze souboru, který tvoří vodík, hydroxyskupina, halogen, Ci~C6 alkyl, C1-C6 alkoxyskupina, kyanoskupina, nitroskupina, aminoskupina, mono- nebo dialkyl (Ci~C6) aminoskupina.
21. Sloučenina podle nároku 1, obecného vzorce:
X kde jedno z A a B je dusík a druhé je uhlík; když A je dusík, Y' je elektronový pár; když B je dusík, Y'' je elektronový pár;
Y se nezávisle vybere při každém výskytu ze souboru, který tvoří vodík, hydroxyskupina, halogen, Ci-C6 alkyl, Ci~C6 alkoxyskupina, kyanoskupina, nitroskupina, aminoskupina, moncnebo diarkyl (Ci-Cé) aminosxupina; s podmínkou, že když A je uhlík, Y' je vodík, hydroxyskupina, halogen, CiCs alkyl, Ci-C6 alkoxyskupina, kyanoskupina, nitroskupina, aminoskupina, mono- nebo dralkyl (Ci-Cg) aminoskupina; a když B je uhlík, Y'' je vodík, hydroxyskupina, halogen, Ci-C6 alkyl, Ci-C6 alkoxyskupina, kyanoskupina, nitroskupina, aminoskupina, mono- nebo dialkyl(Ci-Cg)aminoskupina.
22. Sloučenina podle nároku 1, obecného vzorce:
kde každé Y se nezávisle vybere ze souboru, který tvoří vodík, hydroxyskupina, halogen, Ci-C6 alkyl, Ci~C6 alkoxyskupina, kyanoskupina, nitroskupina, aminoskupina, mono- nebo dialkyl (Ci-C6) aminoskupina.
23. Sloučenina podle nároku 1, obecného vzorce:
·· ·· • · ·
113 kde každé Y se nezávisle vybere ze souboru, který tvoří vodík, hydroxyskupina, halogen, Ci-C6 alkyl, Ci-C6 alkoxyskupina, kyanoskupina, nitroskupina, aminoskupina, mono- nebo dialkyl (Ci-C6) aminoskupina.
24. Sloučenina podle nároku 1, obecného vzorce:
kde každé Y se nezávisle vybere ze souboru, který tvoří vodík, hydroxyskupina, halogen, Ci-Cs alkyl, Ci-C6 alkoxyskupina, kyanoskupina, nitroskupina, aminoskupina, mono- nebo dialkyl (Ci~C6) aminoskupina.
25. Sloučenina podle nároku 1, obecného vzorce:
114 kde každé Y se nezávisle vybere při každém výskytu ze souboru, který tvoři vodík, hydroxyskupina, halogen, C1-C6 alkyl, Ci-C6 alkoxyskupina, kyanoskupina, nitroskupina, aminoskupina, mononebo dialkyl (Ci~C6) aminoskupina.
Sloučenina podle nároku
1, obecného vzorce:
Sloučenina podle nároku 1, obecného vzorce:
• ·
115
30. Sloučenina podle nároku 1, obecného vzorce:
kde:
R je vodík nebo alkyl, kde alkyl je s přímým nebo rozvětveným řetězcem nebo je cyklický, může obsahovat jednu nebo dvě dvojné a/nebo trojné vazby a je nesubstituovaný nebo substituovaný jedním nebo více substituenty, vybranými ze souboru, který zahrnuje hydroxyskupinu, oxoskupinu, halogen, aminoskupinu, kyanoskupinu, nitroskupinu a alkoxyskupinu; a každé Y se nezávisle vybere ze souboru, který tvoří vodík, hydroxyskupina, halogen, Ci~C6 alkyl, Ci-C6 alkoxyskupina, kyanoskupina, nitroskupina, aminoskupina, mono- nebo dialkyl (Ci-C6) aminoskupina.
116 kde
R3, R5 a R6 nezávisle znamenají vodík nebo alkyl;
Ra znamená vodík nebo alkyl, kde alkyl je případně halogenován; a e je celé číslo 1-3.
kde jedno z A a B je dusík a druhé je uhlík; když Aje dusík, Y' je elektronový pár; když B je dusík, Y' ' je elektronový pár;
R je vodík nebo alkyl, kde alkyl je s přímým nebo rozvětveným řetězcem nebo je cyklický, může obsahovat jednu nebo dvě dvojné a/nebo trojné vazby a je nesubstituovaný nebo substituovaný jedním nebo více substituenty, vybranými ze • c • 0 »
0 0 0 0 0 0 0 *
117 .;····
11/ 000000 0 0 0 0 0 souboru, který zahrnuje hydroxyskupinu, oxoskupinu, halogen, aminoskupinu, kyanoskupinu, nitroskupinu a alkoxyskupinu;
Y se nezávisle vybere při každém výskytu ze souboru, který tvoří vodík, hydroxyskupina, halogen, C1-C6 alkyl, Ci-C6 alkoxyskupina, kyanoskupina, nitroskupina, aminoskupina, mononebo dialkyl (C^-Cg) aminoskupina; s podmínkou, že když A je uhlík, Y' je vodík, hydroxyskupina, halogen, CxC6 alkyl, Ci-C6 alkoxyskupina, kyanoskupina, nitroskupina, aminoskupina, mono- nebo dialkyl (Ci-Cg) aminoskupina; a když B je uhlík, Y'' je vodík, hydroxyskupina, halogen, Ci-C6 alkyl, Ci-C6 alkoxyskupina, kyanoskupina, nitroskupina, aminoskupina, mono- nebo dialkyl (Ci-C6) aminoskupina.
33. Sloučenina podle nároku 1, obecného vzorce:
kde
R je vodík nebo alkyl, kde alkyl je s přímým nebo rozvětvenými řetězcem nebo je cyklický, může obsahovat jednu nebo dvě dvojné a/nebo trojné vazby a je nesubstituovaný nebo substituovaný jedním nebo více substituenty, vybranými ze souboru, který zahrnuje hydroxyskupinu, oxoskupinu, halogen, aminoskupinu, kyanoskupinu, nitroskupinu a alkoxyskupinu;
každé Y se nezávisle vybere ze souboru, který tvoří vodík, hydroxyskupina, halogen, Ci-C6 alkyl, Ci-C6 alkoxyskupina, kyanoskupina, nitroskupina, aminoskupina, mono- nebo dialkyl (Ci-C6) aminoskupina.
34. Sloučenina podle nároku 1, obecného vzorce:
»· ·» ♦· • · · · · · · . »· · ··· • · * • ·
118 • · · * · 1 ···· ·· ·· ·«* ·· ·»··
NRaR, a^b kde
Ra a Rb jsou nezávisle vodík nebo alkyl, kde každý alkyl je nezávisle s přímým nebo rozvětveným řetězcem nebo je cyklický, může obsahovat jednu nebo dvě dvojné a/nebo trojné vazby a je nesubstituovaný nebo substituovaný jedním nebo více substituenty, vybranými ze souboru, který zahrnuje hydroxyskupinu, oxoskupinu, halogen, aminoskupinu, kyanoskupinu, nitroskupinu a alkoxyskupinu; nebo
NRaRb znamená heterocyklický kruh; nebo každé Y se nezávisle vybere ze souboru, který tvoří vodík, hydroxyskupina, halogen, Ci-Cg alkyl, Ci-Cg alkoxyskupina, kyanoskupina, nitroskupina, aminoskupina, mono- nebo dialkyl (Ci-C6) aminoskupina.
35. Sloučenina podle nároku 1, obecného vzorce:
kde
Ra a Rb jsou nezávisle vodík nebo alkyl, kde každý alkyl je nezávisle s přímým nebo rozvětveným řetězcem nebo je cyklický, může obsahovat jednu nebo dvě dvojné a/nebo trojné vazby a je nesubstituovaný nebo substituovaný jedním nebo více
119 *· ···* • » · · · ·
999 9 99 99 999 substituenty, vybranými ze souboru, který zahrnuje hydroxyskupinu, oxoskupinu, halogen, aminoskupinu, kyanoskupinu, nitroskupinu a alkoxyskupinu; nebo
NRaRb znamená heterocyklický kruh; nebo každé Y se nezávisle vybere ze souboru, který tvoří vodík, hydroxyskupina, halogen, Cý-Cs alkyl, C1-C6 alkoxyskupina, kyanoskupina, nitroskupina, aminoskupina, mono- nebo dialkyl (Ci~C6) aminoskupina.
36.
Sloučenina podle nároku 1, obecného vzorce:
kde
R3, R5 a R6 nezávisle znamenají vodík nebo alkyl; Ra a Rb znamenají vodík nebo alkyl; a e je celé číslo 1-3.
37. Sloučenina podle nároku 1, obecného vzorce:
X kde jedno z A a B je dusík a druhé je uhlík; když A je dusík, Y' je elektronový pár;
•Φ 9999 «ν
120 • · φ φφφφ φφ • ·
ΦΦ ΦΦΦΦ když Β je dusík, Υ'' je elektronový pár;
Ra a Rb jsou nezávisle vodík nebo alkyl, kde alkyl je nezávisle s přímým nebo rozvětveným řetězcem nebo je cyklický, může obsahovat jednu nebo dvě dvojné a/nebo trojné vazby a je nesubstituovaný nebo substituovaný jedním nebo více substituenty, vybranými ze souboru, který zahrnuje hydroxyskupinu, oxoskupinu, halogen, aminoskupinu, kyanoskupinu, nitroskupinu a alkoxyskupinu;
každé Y se nezávisle vybere ze souboru, který tvoří vodík, hydroxyskupina, halogen, Ci-C6 alkyl, C1-C6 alkoxyskupina, kyanoskupína, nitroskupina, aminoskupina, mono- nebo dialkyl (Ci-C6) aminoskupina; s podmínkou, že když A je uhlík, Y' je vodík, hydroxyskupina, halogen, C?C6 alkyl, Ci-C6 alkoxyskupina, kyanoskupína, nitroskupina, aminoskupina, mono- nebo dialkyl (Ci-C6) aminoskupina; a když B je uhlík, Y'' je vodík, hydroxyskupina, halogen, C?-C6 alkyl, Ci-C6 alkoxyskupina, kyanoskupína, nitroskupina, aminoskupina, mono- nebo dialkyl(Ci~C6)aminoskupina.
38. Sloučenina podie nároku 1, obecného vzorce:
Y
N
H kde
Ra a Rb jsou nezávisle vodík nebo alkyl, kde každý alkyl je nezávisle s přímým nebo rozvětveným řetězcem nebo je cyklický, může obsahovat jednu nebo dvě dvojné a/nebo trojné vazby a je nesubstituovaný nebo substituovaný jedním nebo více substituenty, vybranými ze souboru, který zahrnuje hydroxyskupinu, oxoskupinu, halogen, aminoskupinu, kyanoskupinu, nitroskupinu a alkoxyskupinu; nebo • · ·· ···· • · · · · · · ··· · ···· • · · · · · ·
121
Ra a Rb mohou být spojeny za vzniku heterocyklického kruhu;
a každé Y se nezávisle vybere ze souboru, který tvoří vodík, hydroxyskupina, halogen, C1-C6 alkyl, C±-C6 alkoxyskupina, kyanoskupina, nitroskupina, aminoskupina, mono- nebo dialkyl (Ci~C6) aminoskupina.
39. Sloučenina podle nároku 1, obecného vzorce:
kde
Ra a Rb jsou nezávisle vodík nebo alkyl, kde každý alkyl je nezávisle s přímým nebo rozvětveným řetězcem nebo je cyklický, může obsahovat jednu nebo dvě dvojné a/nebo trojné vazby a je nesubstituovaný nebo substituovaný jedním nebo více substituenty, vybranými ze souboru, který zahrnuje hydroxyskupinu, oxoskupinu, halogen, aminoskupinu, kyanoskupinu, nitroskupinu a alkoxyskupinu; nebo
Ra a Rb spolu tvoří heterocyklický kruh; a každé Y se vybere ze souboru, který tvoří vodík, hydroxyskupina, halogen, C1-C6 alkyl, C1-C6 alkoxyskupina, kyanoskupina, nitroskupina, aminoskupina, mono- nebo dialkyl (Ci-C6) aminoskupina.
40.
Sloučenina podle nároku
O i,
• · · · > · · « • · ·
122 kde
R3, R5 a R6 nezávisle znamenají vodík nebo alkyl;
Ra znamená vodík nebo alky, kde alkyl je případně halogenován; a e je celé číslo 1-3.
41. Sloučenina podle nároku 1, obecného vzorce:
X kde jedno z A a B je dusík a druhé je uhlík; když A je dusík, Y' je elektronový pár; když B je dusík, Y'' je elektronový pár;
Ra a Rb jsou nezávisle vodík nebo alkyl, kde každý alkyl je nezávisle s přímým nebo rozvětveným řetězcem nebo je cyklický, může obsahovat jednu nebo dvě dvojné a/nebo trojné vazby a je nesubstituovaný nebo substituovaný jedním nebo více substituenty, vybranými ze souboru, který zahrnuje hydroxyskupinu, oxoskupinu, halogen, aminoskupinu, kyanoskupinu, nitroskupinu a alkoxyskupinu; nebo
NRaRb tvoří heterocyklický kruh;
každé Y se nezávisle vybere ze souboru, který tvoří vodík, hydroxyskupina, halogen, C1-C6 alkyl, Ci~C6 alkoxyskupina, kyanoskupina, nitroskupina, aminoskupina, mono- nebo dialkyl (Ci-Cg) aminoskupina; s podmínkou, že • · ·
123 když A je uhlík, Y' je vodík, hydroxyskupina, halogen, C C6 alkyl, Ci-C6 alkoxyskupina, kyanoskupina, nitroskupina, aminoskupina, mono- nebo dialkyl (Ci-C6) aminoskupina; a když B je uhlík, Y' ' je vodík, hydroxyskupina, halogen, Ci-C6 alkyl, Ci~C6 alkoxyskupina, kyanoskupina, nitroskupina, aminoskupina, mono- nebo dialkyl (Ci-C6) aminoskupina.
42. Sloučenina podle nároku 1, obecného vzorce I:
kde G znamená
43. Sloučenina podle nároku 1, kterou je:
N-[4-(2-Pyrrolidinylethoxy)fenyl]-4-oxo-4,5,6,7-tetrahydro-lH indol-3-karboxamid;
N-[3-(2-Dimethylaminoethoxy)fenyl]-4-oxo-4,5, 6, 7-tetrahydro1H-indol-3-karboxamid;
N-[3-(2-n-Propylaminoethoxy)fenyl]-4-oxo-4,5, 6, 7-tetrahydro1H-indol-3-karboxamid;
N-[3-(2-n-Butylaminoethoxy)fenyl]-4-oxo-4,5,6,7-tetrahydro-lH indol-3-karboxamid;
N- [3-(2-Izobutylaminoethoxy)fenyl]-4-oxo-4,5, 6, 7-tetrahydro1H-indol-3-karboxamid;
• · • · · ·
124
Ν-[3-(2-Cyklobutylaminoethoxy) fenyl]-4-oxo-4,5,6,7-tetrahydro1H-indol-3-karboxamid;
N-[3-(2-terc-Butylaminoethoxy)fenyl]-4-oxo-4,5, 6,7-tetrahydro1H-indol-3-karboxamid;
N-[3-(2-Cyklopropylmethylaminoethoxy)fenyl]-4-oxo-4,5, 6, 7tetrahydro-lH-indol-3-karboxamid;
N-{3-[2-(4-Methylcyklohexyl)aminoethoxy]fenyl}-4-oxo-4,5,6,7tetrahydro-lH-indol-3-karboxamid;
N-{3-[2-(3-Trifluormethylbenzylamino)ethoxy]fenyl}-4-oxo4,5,6, 7-tetrahydro-lH-indol-3-karboxamid.
44. Sloučenina podle nároku 1, kterou je:
N-{3-[3-(3-Trifluormethylbenzylamino)propoxy]fenyl}-4-oxo4,5,6, 7-tetrahydro-lH-indol-3-karboxamid;
N-[4-(2-Dimethylaminoethyl)fenyl]-4-oxo-4,5, 6, 7-tetrahydro-lHindol-3-karboxamid;
N-[4-(2-Pyrrolidin-l-ylethyl)fenyl]-4-oxo-4,5, 6, 7-tetrahydro1H-indol-3-karboxamid;
N-[4-(2-Diizopropylaminoethoxy)fenyl]-4-oxo-4,5,6,7-tetrahydro-ΙΗ-indol-3-karboxamid;
N-[4-(2-Methylaminoethoxy)fenyl]-4-oxo-4,5, 6, 7-tetrahydro-lHindol-3-karboxamid;
N-[4-(2-Ethylaminoethoxy)fenyl]-4-oxo-4, 5, 6, 7-tetrahydro-lHindol-3-karboxamid;
N-[2-Fluor-4-(2-ethylaminoethoxy)fenyl]-4-oxo-4,5, 6, 7-tetrahydro-lH-indol-3-karboxamid;
N-[4-(2-n-Propylaminoethoxy)fenyl]-4-oxo-4,5,6, 7-tetrahydro1H-indol-3-karboxamid;
N-[2-Fluor-4-(2-n-propylaminoethoxy)fenyl]-4-oxo-4,5,6,7tetrahydro-lH-indol-3-karboxamid nebo
N-[3-Fluor-4-(2-n-propylaminoethoxy)fenyl]-4-oxo-4,5,6,7tetrahydro-lH-indol-3-karboxamid.
• · • ·
125
45. Sloučenina podle nároku 1, kterou je
Hydrochlorid N-[3-fluor-4-(2-n-propylaminoethoxy)fenyl]-4-oxo4.5.6.7- tetrahydro-lH-indol-3-karboxamidu;
N-[4-(2-Cyklopropylaminoethoxy)fenyl]-4-oxo-4,5,6,7-tetrahydro-ΙΗ-indol-3-karboxamid;
N-[4-(2-Izopropylaminoethoxy)fenyl]-4-oxo-4,5,6,7-tetrahydro1H-indol-3-karboxamid;
N-[4-(2-Cyklopropylmethylaminoethoxy)fenyl]-4-oxo-4,5,6,7tetrahydro-ΙΗ-indol-3-karboxamid;
Hemifumarát N-[4-(2-cyklopropylmethylaminoethoxy)fenyl]-4-oxo4.5.6.7- tetrahydrolH-indol-3-karboxamidu;
N-[2-Fluor-4-(2-cyklopropylmethylaminoethoxy)fenyl]-4-oxo4.5.6.7- tetrahydro-lH-indol-3-karboxamid;
N- [3-Fluor-4-(2-cyklopropylmethylaminoethoxy)fenyl]-4-oxo4.5.6.7- tetrahydro- lH-indol-3-karboxamid;
Tosylát N-[3-fluor-4-(2-cyklopropylmethylaminoethoxy)fenyl]-4oxo-4,5,6,7-tetrahydro-lH-indol-3-karboxamidu;
N-[4-(2-Izobutylaminoethoxy)fenyl]-4-oxo-4,5,6,7-tetrahydrolH-indol-3-karboxamid; nebo
N-[2-Fluor-4-(2-izobutylaminoethoxy)fenyl]-4-oxo-4,5,6,7tetrahydro-lH-indol-3-karboxamid.
46. Sloučenina podle nároku 1, kterou je
N- [3-Fluor-4-(2-izobutylaminoethoxy)fenyl]-4~oxo-4,5,6,7tetrahydro-lH-indol-3-karboxamid;
N- [4- (2-n-Butylaminoethoxy)fenyl]-4-oxo-4,5, 6, 7-tetrahydro-lHindol-3-karboxamid;
Hydrochlorid N-[4-(2-n-butylaminoethoxy)fenyl]-4-oxo-4,5,6,7tetrahydro-lH-indol-3-karboxamidu;
N- [3-Fluor-4-(2-n-butylaminoethoxy)fenyl]-4-oxo-4,5,6,7-tetrahydro-ΙΗ-indol-3-karboxamid;
N- [4-(2-terc-Butylaminoethoxy)fenyl]-4-oxo-4,5,6,7-tetrahydro1H-indol-3-karboxamid;
N-[3-Fluor-4-(2-terc-butylaminoethoxy)fenyl]-4-oxo-4,5,6,7tetrahydro-lH-indol-3-karboxamid;
N-[4-(2-adamant-2-ylaminoethoxy)fenyl]-4-oxo-4,5,6,7-tetrahydro-1H-indol-3-karboxamid;
N-{4-[(R)-Pyrrolidin-2-ylmethoxy]fenyl}-4-oxo-4,5,6,7-tetrahydro- 1H-indol-3-karboxamid;
N-{4-[(S) -Pyrrolidin-2-ylmethoxy]fenyl}-4-oxo-4,5,6,7-tetrahydro-ΙΗ-indol-3-karboxamid; nebo
N-[4-(Piperidin-3-yimethoxy)fenyl]-4-oxo-4,5, 6, 7-tetrahydro1H-indol-3-karboxamid.
47. Sloučenina podle nároku 1, kterou je
Hydrochlorid N-[4-(piperidin-3-ylmethoxy)fenyl]-4-oxo-4,5,6,1tetrahydro-lH-indol-3-karboxamidu;
N- [4-(2-Dimethylaminoethoxy)fenyl]-4-oxo-4,5, 6,7-tetrahydro1H-indol-3-karboxamid;
N-[3-Fluor-4-(2-dimethylaminoethoxy)fenyl]-4-oxo-4,5,6,7tetrahydro-lH-indol-3-karboxamid;
N- [4-(2-Pyrrolidin-l-ylethoxy)fenyl]-4-oxo-4,5,6,7-tetrahydro1H-indol-3-karboxamid;
N- [4- (2-Imidaz-l-ylethox.y) fenyl] -4-oxo-4, 5, 6, 7-tetrahydro-lHindo1-3-karboxamid;
N- [3-Fluor-4-(2-morofolin-l-ylethoxy)fenyl]-4-oxo-4,5,6,7tetrahydro-lH-indol-3-karboxamid;
N-[3-Fluor-4-(2-pyrrolidin-l-ylethoxy)fenyl]-4-oxo-4,5,6,7tetrahydro-ΙΗ-indol-3-karboxamid;
N- [ 4 - (2-Piperidin-2-ylethoxy)fenyl]-4-oxo-4,5,6, 7-tetrahydrolH-indol-3-karboxamid;
N-{4-[3-(2,2,2, -Trifluorethyl)aminopropoxy]fenyl}-4-oxo4,5,6,7-tetrahydro-lH-indol-3-karboxamid nebo
N- [4-(3-Izopropylaminopropoxy)fenyl]-4-oxo-4,5,6,7-tetrahydro1H-indol-3-karboxamid.
48. Sloučenina podle nároku 1, kterou je
127
N-{4- [3- (2-Methylpropyl) aminopropoxy] fenyl}-4-oxo-4, 5,6,7tetrahydro-lH-indol-3-karboxamid.
N-[4-(3-Izobutylaminopropoxy)fenyl]-4-oxo-4,5,6,7-tetrahydro1H-indol-3-karboxamid;
N-[4-(3-Cyklopropylmethylaminopropoxy)fenyl]-4-oxo-4,5, 6,7tetrahydro-lH-indol-3-karboxamid;
N-{4-[3-(3-Ethylpropyl)aminopropoxy]fenyl}-4-oxo-4,5,6,7tetrahydro-lH-indol-3-karboxamid;
N-[4-(3-Cyklopentylaminopropoxy)fenyl]-4-oxo-4,5, 6, 7-tetrahydro-lH-indol-3-karboxamid;
N-{4-[3-(N-Cyklopropylmethyl, N-propyl)aminopropoxy]fenyl}-4oxo-4,5, 6,7-tetrahydro-lH-indol- 3-karboxamid;
N-[4-(2-Methylaminoethoxy)pyrid-3-yl]-4-oxo-4,5, 6, 7-tetrahydro-lH-indol-3-karboxamid;
N-[4-(2-Ethylaminoethoxy)pyrid-3-yl]-4-oxo-4,5, 6, 7-tetrahydro1H-indol-3-karboxamid;
Hydrochlorid N-[4-(2-ethylaminoethoxy)pyrid-3-yl]-4-oxo4,5,6,7-tetrahydro-lH-indol-3-karboxamidu; nebo N-[4-(2-n-Propylaminoethoxy)pyrid-3-yl]-4-oxo-4,5,6,7-tetrahydro-ΙΗ-indol-3-karboxamid.
49. Sloučenina podle nároku 1, kterou je
Hydrochlorid N-[4-(2-n-propylaminoethoxy)pyrid-3-yl]-4-oxo4,5,6,7-tetrahydro-lH-indol-3-karboxamidu;
N-[4-(2-Izopropylaminoethoxy)pyrid-3-yl]-4-oxo-7-tetrahydro1H-indol-3-karboxamid;
Hydrochlorid N-[4-(2-izopropylaminoethoxy)pyrid-3-yl]-4-oxo4,5,6,7-tetrahydro-lH-indol-3-karboxamidu;
N- [4- (2-n-Butylaminoethoxy)pyrid-3-yl]-4-oxo-4,5, 6,7-tetrahydro-ΙΗ-indol-3-karboxamid;
Hydrochlorid N-[4-(2-n-butylaminoethoxy)pyrid-3-yl]-4-oxo4,5,6,7-tetrahydro-lH-indol-3-karboxamidu;
• · · ·
128
N-[4-(2-terc-Butylaminoethoxy)pyrid-3-yl]-4-ΟΧΟ-4, 5, 6, 7tetrahydro-lH-indol-3-karboxamid;
N-[4-(2-Benzylaminoethoxy)pyrid-3-yl]-4-oxo-4,5, 6, 7-tetrahydro-ΙΗ-indol-3-karboxamid;
Hydrochlorid N-[4-(2-benzylaminoethoxy)pyrid-3-yl]-4-oxo4.5.6.7- tetrahydro-lH-indol-3-karboxamidu;
N-[4-(Pyrid-3-ylmethoxy)pyrid-3-yl]-4-OXO-4,5,6,7-tetrahydrolH-indol-3-karboxamid; nebo
Hydrochlorid N-[4-(pyrid-3-ylmethoxy)pyrid-3-yl]-4-oxo4.5.6.7- tetrahydro-lH-indol-3-karboxamidu.
50. Sloučenina podle nároku 1, kterou je
N-[4-(Pyrid-4-ylmethoxy)pyrid-3-yl]-4-oxo-4,5, 6,7-tetrahydro1H-indol-3-karboxamid;
Hydrochlorid N-[4-(pyrid-4-ylmethoxy)pyrid-3-yl]-4-oxo4.5.6.7- tetrahydro-lH-indol-3-karboxamidu;
N-{4-[(R)-Pyrrolidn-2-ylmethoxy]pyrid-3-yl}-4-oxo-4,5,6,7tetrahydro-lH-indol-3-karboxamid;
Hydrochlorid N-{4-[(R)-pyrrolidn-2-ylmethoxy]pyrid-3-yl}-4oxo-4,5, 6, 7-tetrahydro-lH-indol-3-karboxamidu;
N-{4-[{S)-Pyrrolidn-2-ylmethoxy]pyrid-3-yl}-4-oxo-4,5,6,7tetrahydro-ΙΗ-indol-3-karboxamid,
N-[4-(2-Dimethylaminoethoxy)pyrid-3-yl]-4-oxo-4,5,6, 7-tetrahydro-ΙΗ-indol-3-karboxamid;
N-[4-(3-Dimethylaminopropoxy)pyrid-3-yl]-4-oxo-4,5, 6,7-tetrahydro-ΙΗ-indol-3-karboxamid;
N-[4-(2-Pyrrolidin-1-ylethoxy)pyrid-3-yl]-4-oxo-4,5,6,7-tetrahydro- 1H- indol- 3- karboxamid;
Hydrochlorid N-[4-(2-pyrrolidin-l-ylethoxy)pyrid-3-yl]-4-oxo4,5,6,7-tetrahydro-lH-indol-3-karboxamidu; nebo N-[4-(2-Dimethylaminoethoxy)pyrid-3-yl]-4-OXO-4,5,6,7-tetrahydro-ΙΗ-indol-3-karboxamid.
···· · · * ···· ··· ····· ·« ·
51. Sloučenina podle nároku 1, kterou je
N-{4-[2-(4-Methylpiperazin-l-yl)ethoxy]pyrid-3-yl}-4-oxo4.5.6.7- tetrahydro-lH-indol-3-karboxamid;
N-{4-[2-Morfolin-l-ylethoxy]pyrid-3-yl}-4-oxo-4,5,6,7-tetrahydro-lH-indo1-3-karboxamid;
N-{4-[2-Piperidin-1-ylethoxy]pyrid-3-yl}-4-oxo-4,5,6,7-tetrahydro-ΙΗ-indol-3-karboxamid;
Hydrochlorid N-{4-[2-piperidin-l-ylethoxy]pyrid-3-yl}-4-oxo4.5.6.7- tetrahydro-lH-indol-3-karboxamidu;
N-{4-[(l-Methylpyrrolidin-3-yl)methoxy]pyrid-3-yl}-4-oxo4.5.6.7- tetrahydro-lH-indoi-3-karboxamid;
N—{4— [(l-Ethylpyrrolidin-3-yl)methoxy]pyrid-3-yl}-4-oxo4.5.6.7- tetrahydro-lH-indol-3-karboxamid;
N-{4-[2-(l-Methylpyrrolidin-2-yl)ethoxy]pyrid-3-yl}-4-oxo4.5.6.7- tetrahydro-lH-indol-3-karboxamid;
Hydrát N-{4-[2-(l-methylpyrrolidin-2-yl)ethoxy]pyrid-3-yl}-4oxo-4,5,6,7-tetrahydro-lH-indol-3-karboxamidu;
N-[4-(3-n-Propylaminopropoxy)pyrid-3-yl]-4-oxo-4,5,6,7-tetrahydro-ΙΗ-indol-3-karboxamid; nebo
N-[4-(3-Cyklopropylmethylaminopropoxy)pyrid-3-yl]-4-oxo4.5.6.7- tetrahydro-lH-indol-3-karboxamid.
52. Sloučenina podle nároku 1, kterou je
N-{4-[3-(2-Ethylbutyl)aminopropoxy]pyrid-3-yl}-4-oxo-4,5,6,7tetrahydro-lH-indol-3-karboxamid;
N- [4-(3-Cyklohexylaminopropoxy)pyrid-3-yl]-4-oxo-4,5,6,7tetrahydro-lH-indol-3-karboxamid;
N- [4-(3-Cyklohexylmethylaminopropoxy)pyrid-3-yl]-4-oxo4.5.6.7- tetrahydro-lH-indol-3-karboxamid;
N-{4-[3-(Pyrid-4-ylmethyl)aminopropoxylpyrid-3-yl}-4-oxo4,5,6,7-tetrahydro-lH-indol-3-karboxamid;
N- [4-(2-Pyrrolidin-1-ylethoxy)pyrid-3-yl]-4-oxo-4,5,6,7-tetrahydro-lH-indol-3-karboxamid;
» · · · · · • · • · « · » ·
130
Ν- [4-(3-Di-n-propylaminopropoxy)pyrid-3-yl]-4-οχο-4,5,6,7tetrahydro-lH-indol-3-karboxamid;
Ν-{4-[3-Di(cyklopropylmethyl)aminopropoxy]pyrid-3-yl}-4-οχο4,5,6,7-tetrahydro-lH-indol-3-karboxamid;
Ν-{4-[3-Di(2-ethylbutyl)aminopropoxy]pyrid-3-yl}-4-oxo4,5,6,7-tetrahydro-lH-indol-3-karboxamid;
N-{4-[3-Di(pyrid-4-ylmethyl)aminopropoxy]pyrid-3-yl}-4-oxo4.5.6.7- tetrahydro-lH-indol-3-karboxamid; nebo
N-{4-[2-(2-Pyrrolidin-l-ylethoxy)ethoxy]pyrid-3-yl}-4-oxo4.5.6.7- tetrahydro-lH-indol-3-karboxamid.
53. Sloučenina podle nároku 1, kterou je
N-{4-[2-(2,2-Dimethylaminoethylamino)-2-oxoethyl]fenyl}-4-oxo4.5.6.7- tetrahydro-lH-indol-3-karboxamid;
N-{4-[2-(4-Methylaminopiperizin-lyl)-2- oxoethyl]fenyl}-4-oxo4.5.6.7- tetrahydro-lH-indol-3- karboxamid;
N-{4-[7-Azabicyklo(2.2.1)hept-2-yloxy]fenyl}-4-oxo1.4.5.6.7.8- hexahydrocyklohepta[b]pyrrol-3-karboxamid;
N- [3-(2-Diethylaminoethoxy)fenyl]-4-oxo-l,4,5,6,7,8-hexahydrocyklohepta [b] pyrrol-3-karboxamid;
N- [3-(2-Pyrrolidin-l-ylethoxy)fenyl]-4-oxo-l, 4,5, 6, 7, 8-hexahydrocyklohepta [b] pyrrol-3-karboxamid;
N- [3- (2-Di-izopropylaminoethcxy)fenyl]-4-oxo-l,4.5,6,7,8-hexahydrocyklohepta [b] pyrrol-3-karboxamid;
N- [3-(2-n-Propylaminoethoxy)fenyl]-4-oxo- 1,4,5,6,7,8-hexahydrocyklohepta [b] pyrrol-3-karboxamid;
N- [3-(2-n-Butylaminoethoxy)fenyl]-4-oxo-l, 4,5,6,7,8-hexahydrocyklohepta [b]pyrrol-3-karboxamid;
N- [3-(Methylaminopropoxy)fenyl]-4-oxo-l,4,5,6,7,8-hexahydrocyklohepta [b]pyrrol-3-karboxamid; nebo N-{3-[3-(N-Ethyl,N-methyl)aminopropoxy]fenyl}-4-oxo1.4.5.6.7.8- hexahydrocyklohepta[b]pyrrol-3-karboxamid.
131 ·· ·· ·99· 99 9 9 • ••9 9·· 9 · 9 9 • · · 9 9 · 9 · » 9 · ·· · · · · · · · 9 9
9 9 9 9 99 ·· 999 99 9999
54. Sloučenina podle nároku 1, kterou je
N-{3-[3-(N-Cyklopropylmethyl,N-n-propyl)aminopropoxy]fenyl}-4oxo-1,4,5,6,7, 8-hexahydrocyklohepta[b]pyrrol-3-karboxamid;
N-[3-(Azeditinylpropoxy)fenyl]-4-oxo-l,4,5,6,7,8-hexahydrocyklohepta[b]pyrrol-3-karboxamid;
N-[3-(3-Ethylaminopropoxy)fenyl]-4-oxo-l,4,5,6,7,8-hexahydrocyklohepta [b] pyrrol-3-karboxamid;
N- { 3-[3-(2,2,2-Trifluorethyl)aminopropoxy]fenyl}-4-oxo1,4,5,6,7,8-hexahydrocyklohepta[b]pyrrol-3-karboxamid;
N-[3-(3-n-Propylaminopropoxy)fenyl]-4-oxo-l,4,5,6,7,8-hexahydrocyklohepta [b] pyrrol-3-karboxamid;
N-[3-(3-Izopropylaminopropoxy)fenyl]-4-oxo-l, 4,5,6,7, 8-hexahydrocyklohepta [b] pyrrol-3-karboxamid;
N-[3-(3-Cyklopropylaminopropoxy)fenyl]-4-oxo-l,4,5, 6,7, 8-hexahydrocyklohepta [b]pyrrol-3-karboxamid;
N-[3-(3-Cyklopropylmethylaminopropoxy)fenyl]-4-oxo1,4,5,6,7,8-hexahydrocyklohepta[b]pyrrol-3-karboxamid; nebo N-[3-(3-Cyklobutylaminopropoxy)fenyl]-4-oxo-l,4,5,6, 7,8-hexahydrocyklohepta [b]pyrrol-3-karboxamid.
55. Sloučenina podle nároku 1, kterou je
N-[3-(3-Cyklohexylaminopropoxy)fenyl]-4-cxo-l,4,5,6,7,8-hexahydrocyklohepta [b] pyrrol-3-karboxamid;
N-{3-[3-(3-Ethylpropyl)aminopropoxy]fenyl}-4-oxo-l, 4,5, 6,7,8hexahydrocyklohepta[b]pyrrol-3-karboxamid;
N- {3-[3-(2-Methylpropyl)aminopropoxy]fenyl}-4-oxo-l, 4,5, 6,7,8hexahydrocyklohepta[b]pyrrol-3-karboxamid;
N-[3-(3-Izobutylaminopropoxy)fenyl]-4-oxo-l,4,5,6,7,8-hexahydrocyklohepta [b] pyrrol-3-karboxamid; (Sloučenina 170).
N-[3-(3-terc-Butylaminopropoxy)fenyl]-4-oxo-l,4,5,6,7,8-hexahydrocyklohepta [b]pyrrol-3-karboxamid;
·«·· ··* * · · · ··· · » ··· * · ·
N-{3- [3- (2-Methylbutyl) aminopropoxy] fenyl}-4-oxo-l, 4,5, 6, 7, 8hexahydrocyklohepta[b]pyrrol-3-karboxamid;
N-[3-(3-Izoamylaminopropoxy)fenyl]-4-oxo-l,4,5,6,7,8-hexahydrocyklohepta [b] pyrrol-3-karboxamid;
N- {3-[3-(4-Methylpentyl)aminopropoxy]fenyl}-4-oxo-l, 4,5,6,7,8hexahydrocyklohepta[b]pyrrol-3-karboxamid;
N-{3-[3-(1,1-Dimethylpropyl)aminopropoxy]fenyl}-4-oxo1,4,5,6,7, 8-hexahydrocyklohepta[b]pyrrol-3-karboxamid; nebo N-{3-[3-(3, 3-Dimethylbutyl)aminopropoxy]fenyl}-4-oxo1,4,5, 6, 7,8-hexahydrocyklohepta[b]pyrrol-3-karboxamid.
56. Sloučenina podle nároku 1, kterou je
N-{3-[3-(2,4-Dimethylpent-3-yl)aminopropoxy]fenyl}-4-oxo1,4,5, 6, 7, 8-hexahydrocyklohepta[b]pyrrol-3-karboxamid;
N-{3-[3-(4-Methylcyklohexyl)aminopropoxy]fenyl}-4-oxo1,4,5,6,7,8-hexahydrocyklohepta[b]pyrrol-3-karboxamid;
N-{3-[3-(4-terc-Butylcyklohexyl)aminopropoxy]fenyl}-4-oxo1,4,5, 6, 7, 8-hexahydrocyklohepta[b]pyrrol-3-karboxamid;
N-{3-[3-(2,6-Dimethylcykiohexyl)aminopropoxy]fenyl}-4-oxo1,4,5,6,7,8-hexahydrocyklohepta[b]pyrrol-3-karboxamid;
N-{3-[3-(1-Fenylethyl)aminopropoxy]fenyl}-4-oxo-l,4,5,6,7,8hexahydrocyklohepta[b]pyrrol-3-karboxamid;
N- [3- (3-Norborn-2-ylaminopropoxy) fenyl]-4-oxo-l, 4,5,6,7,8hexahydrocyklohepta[b]pyr rol-3-karboxamid;
N- [3- (3-Adamant-l-ylaminopropoxy) fenyl] -4-oxo-l, 4,5,6, 7, 8hexahydrocyklohepta[b]pyrrol-3-karboxamid;
N-[3-(3-Norborn-2-ylmethylaminopropoxy)fenyl]-4-oxo1,4,5,6,7,8-hexahydrocyklohepta[b]pyrrol-3-karboxamid;
N-[3-(3-Adamant-2-ylaminopropoxy)fenyl]-4-oxo-l,4,5,6,7,8hexahydrocyklohepta[b]pyrrol-3-karboxamid; nebo
N-[4-(2-Ethylaminoethoxy)fenyl]-4-oxo-l,4,5,6,7,8-hexahydrocyklohepta [b]pyrrol-3-karboxamid.
•« 00 »»»» 00 0000 0 0« 0000 00« » 0 · 0 0 0 0 0
57. Sloučenina podle nároku 1, kterou je
Hydrochlorid N-[4-(2-ethylaminoethoxy)fenyl]-4-oxo1.4.5.6.7.8- hexahydrocyklohepta[b]pyrrol-3-karboxamidu;
N-[2-Fluor-4-(2-ethylaminoethoxy)fenyl]-4-oxo- 1,4,5,6,7,8hexahydrocyklohepta[b]pyrrol-3-karboxamid;
N-[4-(2-n-Propylaminoethoxy)fenyl]-4-oxo-l,4,5,6,7, 8-hexahydrocyklohepta [b] pyrrol-3-karboxamid;
N-[4-(2-Cyklopropylaminoethoxy)fenyl]-4-oxo-l,4,5,6,7,8-hexahydrocyklohepta [b]pyrrol-3-karboxamid;
N-4-(2-n-Butylaminoethoxy)fenyl]-4-oxo-l,4,5,6,7,8-hexahydrocyklohepta [b] pyrrol-3-karboxamid;
N-[4-(3-Ethylaminopropoxy)fenyl]-4-oxo-l,4,5,6,7,8-hexahydrocyklohepta [b]pyrrol-3-karboxamid;
N-{4-[3-(1-Fenyl-l-methylethyl)aminopropoxy]fenyl}-4-oxo1.4.5.6.7.8- hexahydrocyklohepta[b]pyrrol-3-karboxamid;
N-[4-(Pyrid-3-ylmethoxy)pyrid-3-yl]-4-oxo-l,4, 5,6,7,8-hexahydrocyklohepta [b]pyrrol-3-karboxamid;
N-[4-(Pyrid-4-ylmethoxy)pyrid-3-yl]-4-oxo-l, 4,5, 6,7, 8-hexahydrocyklohepta [b]pyrrol-3-karboxamid nebo Hydrochlorid N-[4-(pyrid-4-ylmethoxy)pyrid-3-yl]-4-oxo1.4.5.6.7.8- hexahydrocyklohepta[b]pyrrol-3-karboxamidu.
58. Sloučenina podle nároku 1, kterou je
N-[4-(2-Dimethylaminoethoxy)pyrid-3-yl]-4-oxo-l, 4,5,6,7,8hexahydrocyklohepta[b]pyrrol-3-karboxamid;
N- [4-(2-Diethylaminoethoxy)pyrid-3-yl]-4-oxo-l, 4,5,6,7,8hexahydrocyklohepta[b]pyrrol-3-karboxamid;
N-[4-(2-Pyrrolidin-l-ylethoxy)pyrid-3-yl]-4-oxo-l, 4,5,6,7,8hexahydrocyklohepta[b]pyrrol-3-karboxamid;
Hydrochlorid N-[4-(2-pyrrolidin-l-ylethoxy)pyrid-3-yl]-4-oxo1.4.5.6.7.8- hexahydrocyklohepta[b]pyrrol-3-karboxamidu;
fcfc «« fc* ·fc fc· fcfc »· ···· · » * · · » · t «-« · · fc · · · · ·
134
N- [4- (2-Piperidin-1-ylethoxy)pyrid-3-yl]-4-oxo-l,4,5,6,7,8hexahydrocyklohepta[b] pyrrol-3-karboxamid;
N-{4-[2-(l-Methylpyrrolidin-2-yl)ethoxy]pyrid-3-yl}-4-oxo1,4,5,6,7,8-hexahydrocyklohepta[b]pyrrol-3-karboxamid;
N-{4-[(l-Ethylpyrrolidin-3-yl)methoxy]pyrid-3-yl}-4-oxo1.4.5.6.7.8- hexahydrocyklohepta[b]pyrrol-3-karboxamid;
N-[4-(2-Morfolin-l-ylethoxy)pyrid-3-yl]-4-oxo-l, 4,5,6,7,8hexahydrocyklohepta[b]pyrrol-3-karboxamid;
N- [4-(2-Diethylaminoethoxy)pyrid-3-yl]-4-oxo-l,4,5,6,7,8hexahydrocyklohepta[b]pyrrol-3-karboxamid; nebo N-[4-(2-n-Propylaminoethoxy)pyrid-3-yl]-4-oxo-l,4,5,6,7,8hexahydrocyklohepta[b]pyrrol-3-karboxamid.
59. Sloučenina podle nároku 1, kterou je
Hydrochlorid N-[4-(2-n-propylaminoethoxy)pyrid-3-yl]-4-oxo1.4.5.6.7.8- hexahydrocyklohepta[b]pyrrol-3-karboxamidu;
N- [4-(2-Izopropylaminoethoxy)fenyl]-4-oxo-l, 4,5,6,7,8-hexahydrocyklohepta [b]pyrrol-3-karboxamid;
N- [4-(3-Izopropylaminopropoxy)fenyl]-4-oxo-l, 4, 5, 6,7,8-hexahydrocyklohepta [b]pyrrol-3-karboxamid;
N-[4-(3-Cyklopropylaminopropoxy)fenyl]-4-oxo-l, 4,5,6,7,8-hexahydrocyklohepta [b] pyrrol-3-karboxamid;
N- [4- (3-Cyklobutylaminopropoxy)fenyl]-4-oxo-l, 4,5,6,7,8-hexahydrocyklohepta [b]pyrrol-3-karboxamid;
N- [4- (3-Cyklopropylmethylaminopropoxy)fenyl]-4-oxo1.4.5.6.7.8- hexahydrocyklohepta[b]pyrrol-3-karboxamid;
N- [4- (3-Izobutylaminopropoxy)fenyl]-4-oxo-l, 4,5,6,7, 8-hexahydrocyklohepta [b]pyrrol-3-karboxamid;
N-{4-[3-(2,2-Dimethylpropyl)aminopropoxy]fenyl}-4-oxo1,4,5,6,7,8-hexahydrocyklohepta[b]pyrrol-3-karboxamid;
N-{4- [3-(3-Ethylpropyl)aminopropoxy]fenyl}-4-oxo-l,4,5,6,7,8hexahydrocyklohepta[b]pyrrol-3-karboxamid; nebo
ΦΦ «Φ·· • • 999
135
91 ©· ♦ · 9 9 • «·
99 ·9
9 · 9 9
9 9 9 • · · ΦΦΦΦ ··
Λ 9 · ·· 9999
Ν-{4- [3- (2-Methylbutyl) aminopropoxy] fenyl}-4-oxo-l, 4,5,6,7,8hexahydrocyklohepta [b] pyrrol-3-karboxainid.
60. Sloučenina podle nároku 1, kterou je
N- {4-[3-(2-Methylpropyl)aminopropoxy]fenyl}-4-oxo-l, 4,5,6,7,8hexahydrocyklohepta[b]pyrrol-3-karboxamid;
N- [4-(3-i-Pentylaminopropoxy)fenyl]-4-oxo-l,4,5, 6, 7, 8-hexahydrocyklohepta[b]pyrrol-3-karboxamid;
N-[4-(3-Cyklohexylaminopropoxy)fenyl]-4-oxo-l, 4,5, 6, 7, 8-hexahydrocyklohepta[b]pyrrol-3-karboxamid;
N-{4 —[3—(N-Cyklopropylmethyl, N-n-propyl)aminopropoxy]fenyl}4-oxo-l,4,5,6,7,8-hexahydrocyklohepta[b]pyrrol-3-karboxamid;
N-[4-(3-Indan-2-ylaminopropoxy)fenyl]-4-oxo-l, 4,5,6, 7, 8-hexahydrocyklohepta [b]pyrrol-3-karboxamid;
N- [3-Fluor-4-(2-ethoxy-2-oxoethoxy)fenyl]-4-oxo-4,5, 6, 7-tetrahydro-ΙΗ-indol-3-karboxamid;
N-[3-Fluor-4-(2-hydroxy-2-oxoethoxy)fenyl]-4-oxo-4,5, 6, 7-tetrahydro-ΙΗ-indol-3-karboxamid;
N-[3-Fluor-4-(2-ethylamino-2-oxoethoxy)fenyl]-4-oxo-4,5,6,7tetrahydro-lH-indol-3-karboxamid;
N- [3-Fluor-4-(2-diethylamino-2-oxoethoxy)fenyl]-4-oxo-4,5,6,7tetrahydro-lH-indol-3-karboxamid; nebo
N-{3-Fluor-4-[2-(4-methylpiperizin-l-yl)-2-oxoethoxy]fenyl}-4oxo-4,5,6,7-tetrahydro-lH-indol-3-karboxamid.
61. Sloučenina podle nároku 1, kterou je
N-Ethyl-N-[2-(ethylamino)ethyl]-2-{4-[(4-oxo-(4,5,6,7-tetrahydroindol-3-yl))karbonylamino]fenoxy}acetamid;
N- [2-(Dipropylamino)ethyl]-2-{4-[(4-oxo-(4,5, 6, 7-tetrahydroindol-3-yl))karbonylamino]fenoxy}acetamid;
N- [2-(Diethylamino)ethyl]-N-methyl-2-{4-[(4-oxo-(4,5,6,7tetrahydroindol-3-yl))karbonylamino]fenoxy}acetamid;
»· · · · « • ·
136
N-[2-(Diethylamino)ethyl]-N-ethyl-2-{4-[(4-oxo-(4,5,6,7-tetrahydroindol-3-yl))karbonylamino]fenoxy}acetamid;
N-[4-(2-Morfolin-4-yl-2-oxoethoxy)fenyl](4-oxo-(4,5,6,7-tetrahydroindol-3-yl))karboxamid;
N-[3-Fluor-4-(2-morfolin-4-yl-2-oxoethoxy)fenyl](4-oxo(4,5,6,7-tetrahydroindol-3-yl))karboxamid;
(4-0xo-(4,5,6,7-trihydroindol-3-yl))-N-[4-(2-oxo-2-piperazinylethoxy)fenyl]karboxamid;
N-[3-(Diethylamino)propyll-2-(4-[(4-oxo-(4,5,6,7-tetrahydroindol-3-yl))karbonylamino]fenoxy}acetamid;
N-[3-(Diethylamino)propyl]-2-{2-fluor-4-[(4-oxo-(4,5,6,7tetrahydroindol-3-yl))karbonylamino]fenoxy}acetamid N- [4- (Diethylamino) -1-methylbutyl] -2-{4- [ (4-oxo- (4,5, 6, 7tetrahydroindol-3-yl))karbonylamino]fenoxy}acetamid;
N- [4- (Diethylamino) -1-methylbutyl] -2-{2-fluor-4- [ (4-oxo(4,5,6,7-tetrahydroindol-3-yl))karbonylamino]fenoxy}acetamid; N- (2—{[2— (N-Methylacetamido) ethyl]amino}pyrid-5-yl) -4-oxo4,5,6,7-tetrahydro-lH-indol-3-karboxamid;
N-(2-ethoxy-4-methylpyrid-5-yl-4-oxo-4,5,6,7-tetrahydro-lHindo 1-3-karboxamid;
{4—[2 — (Thiofen-2-sulfonylamino) ethoxy]fenyljamid 4-oxo-4,5, 6, 7tetrahydro-lH-indol-3-karboxylové kyseliny;
(4-[1,2,4]-triazol-l-ylfenyl)amid 4-oxo-4,5,6,7-tetrahydro-lHindol-3-karboxylové kyseliny;
{4-[3- (1-Methyl-1H-imidazol-4-sulfonylamino) propoxy]f enyl}amid 4-oxo-4,5,6,7-tetrahydro-lH-indol-3-karboxylové kyseliny; Imidazo[l, 2-a]pyridin-5-ylamid 4-oxo-4,5,6,7-tetrahydro-lHindol-3-karboxylové kyseliny; nebo [ ( 6- (3-Propyl-[l, 2, 4]thiadiazol-5-ylamino) pyridin-2-yl]amid 4oxo-4,5,6,7-tetrahydro-lH-indol-3-karboxylové kyseliny.
62. Sloučenina podle nároku 1 obecného vzorce:
• · · · nebo její farmaceuticky přijatelné netoxické soli:
kde
Q je fenyl nebo 3-pyridyl, přičemž každý z nich může být mono nebo disubstituován hydroxyskupinou nebo halogenem;
W je kyslík nebo dusík;
Z je vodík, hydroxyskupina, C3-C7 cykloalkyl(Ci-Cs alkoxy), aminoskupina, mono nebo di (Ci-C6alkyli) aminoskupina, C3-C7 azacykloalkyl, -O (Ci~C6 alkyli) , -S (O) 0-2 (Ci-C6 alkyli) ,
-C (=0) (Ci-Cealkyli) , -0C (=0) (Ci-C6 alkyli), -OC(=O)H, -0(=0)0(^-06 alkyli), -C(=O)OH, -C (=0) NH (Ci-C6 alkyli),
-C (=O)N(C1-C6alkyl1) 2, -C(=O)NH2, -NHC(=0)( Ci-C6 alkyli) , -NHC(=0)H, -NťCx-Ce alkylj C (=0) (Οχ-Ο6 alkylj , -NHS(O)0 2(Ο!-Ο6 alkylj , -N (Ci-C6 alkylj S (O) 0-2 (Ci-C6 alkylj , -S(O)0 2NH(Ci-C6 alkyli) , -S (O) 0-2 (Ci-C6 alkyli) NH (Ci-C6 alkyli) , kde každý Οχ-Οβ alkyli je nezávisle přímý nebo rozvětvený nebo cyklický, může obsahovat jednu nebo dvě dvojné a/nebo trojné vazby a je nesubstituovaný nebo substituovaný jedním nebo více substituenty nezávisle vybranými z hydroxyskupiny, oxoskupiny, halogenu, aminoskupiny, kyanoskupiny, nitroskupiny a alkoxyskupiny nebo
Z je fenyl nebo fenyl Ci~C6 alkyl, kde fenylová část je případně substituována Cx~C6 alkylem, hydroxyskupinou,
C1-C6 alkoxyskupinou, trifluormethylem, halogenem, aminoskupinou, nebo mono- nebo diCx-C6 alkylaminoskupinou, nebo • · * ·
138
Z je 2-, 3- nebo 4-pyridyl, 1- nebo 2-imidazolyl, 1-, 2- nebo 3-pyrrolyl nebo adamantan-2-yl; přičemž každý může být substituován na terciárním atomu uhlíku nebo na sekundárním dusíku Ci-C6 alkylem, nebo
Z je NRgCORio, kde Rg a Ri0 jsou stejné nebo různé a představují vodík, Ci-C6 alkyl nebo C3-C6 cykloalkyl nebo
Z je vázané, případně přes W, ke Q, za vzniku 1 až 6-členného kruhu; nebo
Z znamená skupinu obecného vzorce kde p je 1, 2 nebo 3;
D a D'znamená nezávisle kyslík, NRY nebo CHRY, s tím, že pouze jedno z D a D' může být NRY, kde každé RY je vodík nebo Ci~C6 alkyl; a
Rz je vodík nebo Ci-C6 alkyl, nebo Z je skupina obecného vzorce !p
N-Rz kde p je 1, 2 nebo 3; q je 0, 1 nebo 2;
Rz j e vodík nebo Ci-C6 alkyl; nebo Z znamená skupinu obecného vzorce:
kde
139 • · ·· ···· ·· s je O, 1, 2 nebo 3 a celkový součet s a m není menší než i;
Ro je hydroxyskupina, Ci-C6 alkoxyskupina, aminoskupina, mono- nebo diCi-C6 alkylaminoskupina, kde každý alkyl je případně nezávisle substituován aminoskupinou nebo mono- nebo diCi-C6 alkylaminoskupinou, nebo
Ro je skupina obecného vzorce R, kde p, D, D' a Rz mají význam uvedený shora;
a nezávisle znamená uhlíkatý řetězec, případně substituovaný halogenem, oxoskupinou, kyanoskupinou, nitroskupinou, aminoskupinou, mono nebo di (Ci-C6) alkylaminoskupinou, přímým nebo rozvětvený (Ci~
C6) alkylem, (C2-C6) alkenylem, (C2-Cg) alkynylem, trifluormethylem, trifluormethoxyskupinou nebo cyklo(Ci~ C6) alkylem;
k je 0, 1, 2 nebo 3; m je 0, 1, 2 nebo 3; a znamená uhlíkatý řetězec, případně substituovaný s Rs a R6 a n je 0, 1, 2 nebo 3; a
R3, R4, R5 a Rs jsou stejné nebo různé a nezávisle se zvolí při každém výskytu ze souboru, který tvoří vodík, Ci_C6 alkyl, -CORn nebo CO2Rn, kde Rn je Ci-C6 alkyl nebo cykloalkyl obsahující 3 až 7 atomů uhlíku; nebo -CONR12Ri3, kde Ri2 a R13 se nezávisle zvolí ze souboru, který tvoří vodík, Ci~
Οε alkyl, cykloalkyl, obsahující 3 až 7 atomů uhlíku, fenyl, 2-, 3- nebo 4-pyridyl, nebo NR12Ri3 tvoří heterocyklickou skupinu, kterou je morfolinyl, piperidinyl, pyrrolidinyl nebo N-alkylpiperazinyl; nebo » · · • · · · «
140
R3 a R4 spolu s atomem uhlíku, ke kterému jsou vázány, tvoří cyklickou část obsahující 3 až 7 atomů uhlíku; nebo
Rs a R6 tvoří spolu s atomem uhlíku, ke kterému jsou vázány, cyklickou část, mající 3 až 7 atomů uhlíku;
kde každá alkylová skupina tvořící substituent R3, R4, R5 nebo R6 nebo jeho část mohou být nezávisle substituovány hydroxyskupinou nebo mono- nebo dialkylaminoskupinou, kde každý alkyl je nezávisle alkyl se 3 až 7 atomy uhlíku nebo cykloalkyl se 3 až 7 atomy uhlíku.
63. Sloučenina obecného vzorce A nebo B:
nebo její farmaceuticky přijatelná sůl, kde
R3, R4, R5 a R6 jsou stejné nebo různé a nezávisle se zvolí při každém výskytu ze souboru, který tvoří vodík, alkyl, -CORn nebo C02Rn, kde Rn je alkyl nebo cykloalkyl obsahující 3 až 7 atomů uhlíku; nebo -CONRi2Ri3, kde Ri2 a R13 se nezávisle zvolí ze souboru, který tvoří vodík, alkyl, cykloalkyl, obsahující 3 až 7 atomů uhlíku, fenyl, 2-, 3- nebo 4-pyridyl, nebo NR12R13 tvoří heterocyklickou skupinu, kterou je morfolinyl, piperidinyl, pyrrolidinyl nebo N-alkylpiperazinyl; nebo
R3 a R4 spolu s atomem uhlíku, ke kterému jsou vázány, tvoří cyklickou část obsahující 3 až 7 atomů uhlíku; nebo
R5 a R6 tvoří spolu s atomem uhlíku, ke kterému jsou vázány, cyklickou část, mající 3 až 7 atomů uhlíku; a kde každá alkylová skupina tvořící substituent R3, Ro Rs nebo R6 nebo jeho část může být nezávisle substituována hydroxyskupinou nebo mono- nebo dialkylaminoskupinou, kde každý alkyl je nezávisle alkyl nebo cykloalkyl obsahující 3 až 7 atomů uhlíku;
a
G znamená skupinu kde:
Rh je vodík, halogen, Ci-C6 alkyl, C1-C6 alkoxyskupina nebo trifluormethyl;
s je 0, 1, 2 nebo 3 a součet s a m není menší než 1;
Ro je hydroxyskupina, C1-C6 alkoxyskupina, aminoskupina, mono- nebo diCi-C6 alkylaminoskupina, kde každá alkylová skupina je nezávisle případně substituovaná aminoskupinou, mono nebo diCi-C6 alkylaminoskupinou nebo
Ro je skupina obecného vzorce kde p je 1, 2 nebo 3;
D a D' nezávisle znamenají kyslík, NRY nebo CHRY, s podmínkou, že pouze jedno z D a D' může být NRy, kde každé RY je vodík nebo Ci~C6 alkyl; a
Rz je vodík nebo Ci-C6 alkyl.
64. Sloučenina podle nároku 63, kde Rh je vodík nebo halogen a Ro je skupina obecného vzorce:
·· ·· • · • ·
J—N
142
Ň—/ '17 kde
R14 je vodík nebo C1-C6 alkyl;
R15 je vodík nebo C1-C6 alkyl;
Ri6 je vodík, ethyl nebo methyl;
R17 Ci~C6 alkyl; a
J je C1-C4 alkylenová skupina
65. Sloučenina podle nároku 63, kde s je 1 a Ro ethoxyskupina, hydroxyskupina, ethylaminoskupina, diethylaminoskupina, morfolinyl, piperazinyl, 4-methylpiperazinyl, nebo
66. Sloučenina podle nároku 1, pro použití k terapeutické léčbě nemoci nebo choroby, spojené s patogenním agonismem, inverzním agonismem nebo antagonismem GABAa receptorů.
67. Farmaceutický prostředek, vyznačující se tím, že obsahuje sloučeninu podle nároku 1 ve spojení s alespoň jedním farmaceuticky přijatelným nosičem nebo excipientem.
68. Způsob léčby nemoci nebo choroby spojené s patogenním agonismem, inverzním agonismem nebo antagonismem GABAa receptorů, vyznačující se tím, že se podá • · • «
143 pacientovi v případě potřeby takové léčby účinné množství sloučeniny podle nároku 1.
69. Způsob podle nároku 68, vyznačující se tím, že nemoc nebo choroba spojená s patogenním agonismem, inverzním agonismem nebo antagonismem GABAa receptoru je úzkost, deprese, porucha spánku nebo kognitivní porucha.
70. Použití sloučeniny podle nároku 1 pro přípravu léčiva pro léčbu nemoci nebo choroby spojené s patogenním agonismem, inverzním agonismem nebo antagonismem GABAa receptoru.
71. Použití sloučeniny podle nároku 1 pro přípravu léčiva pro léčbu úzkosti, deprese, poruchy spánku, kognitivní poruchy a Alzheimerovy demence.
72. Způsob lokalizace GABAa receptorů ve vzorku tkáně, vyznačující se tím, že se uvede v kontakt se vzorkem detektovatelné značené sloučeny podle nároku 1 při podmínkách, které umožňují vazbu sloučeniny na GABAa receptory, načež se provede promytí vzorku k odstranění nevázané sloučeniny a detekce vázané sloučeniny.
73. Způsob inhibice vazby benzodiazepinových sloučenin ke GABAa receptoru, vyznačující se tím, že se uvede v kontakt sloučenina podle nároku 1 s buňkami exprimujícími takový receptor v přítomnosti benzodiazepinu, kde sloučenina je přítomná v koncentraci, která je dostatečná inhibovat vazbu benzodiazepinové sloučeniny k receptoru GABAa in vitro.
73. Způsob změny aktivity přenosu signálu receptorů GABAa, vyznačující se tím, že uvedený způsob zahrnuje vystavení buněk, exprimujících takové receptory • · · · · ···
144 účinnému množství sloučeniny podle nároku 1 v koncentraci dostatečné inhibovat vazbu RO15-1788 k buňkám exprimujícím klonovaný lidský GABAa receptor in vitro.
74. Balený farmaceutický prostředek, vyznačuj ící se t i m, že obsahuje v zásobníku farmaceutický prostředek podle nároku 66 a návod pro použití prostředku k léčbě pacienta, trpícího chorobou, citlivou na agonismus, inversní agonismus nebo antagonismus GABAa receptoru.
75. Balený farmaceutický prostředek podle nároku 74 , vyznačující se tím, že pacient trpí úzkostí, depresí, poruchami spánku, kognitivní poruchou nebo Alzheimerovou demencí.
76. Sloučenina podle nároku 1,vyznačující se tím, že ve zkoušce vazby GABAa receptoru sloučenina vykazuje Ki při koncentracích 1 mikromolárních nebo nižších.
77. Sloučenina podle nároku 1, vyznačující se tím, že ve zkoušce vazby GABAa receptoru sloučenina vykazuje Ki při koncentracích 100 nanomolárních nebo nižších.
78. Sloučenina podle nároku 1, vyznačující se tím, že ve zkoušce vazby GABAa receptoru sloučenina vykazuje Ki při koncentracích 10 nanomolárních nebo nižších.
79. Sloučenina obecného vzorce:
X ·* »·
145 nebo její farmaceuticky přijatelná sůl, kde: n je 1 nebo 2;
X je vodík nebo alkyl;
Rs, R4, Rs a R6 jsou stejné nebo různé a jsou při každém výskytu vybrány nezávisle z vodíku nebo z alkylu; a G znamená fenyl nebo pyridyl, přičemž každý z nich je substituován skupinou K W-M-Z a případně halogenem, alkylem, alkoxyskupinou, hydroxyskupinou, aminoskupinou nebo mono- nebo dialkylaminoskupinou;
kde
K a M nezávisle znamenají vazbu nebo Ci-C6 alkylen;
W znamená -Ο-, -NH-, -NR?-, kde R7 znamená vodík nebo alkyl nebo C1-C3 alkylen; a
Z je vodík, hydroxyskupina, cykloalkyl(alkoxy), aminoskupina, mono nebo di (alkyli) aminoskupina, azacykloalkyl, -O(alkyli), -S (O) 0-2 (alkyli) , -C (=0) (alkylj , -0C(=0) (alkylj , -OC(=O)H, -C (=0) O (alkylj, -C(=O)OH,
-C (=0) NH (alkyli) , C (=0) NH (alkylj 2, -C(=O)NH2,
-NHC(=O) (alkylj , -NHC(=O)H, -N (alkylU C (=0) (alkylj ,
-NHS (O) 0-2 (alkyli) , -N (alkylj S (O) 0-2 (alkyli) , -S(O)0zNHÍalkylJ , -S (O) 0-2 (alkylj N (alkylj , kde každý alkyli je nezávisle přímý nebo rozvětvený nebo cyklický, může obsahovat jednu nebo dvě dvojné a/nebo trojné vazby a je nesubstituovaný jedním nebo více substituenty nezávisle vybranými z hydroxyskupiny, oxoskupiny, halogenu, aminoskupiny, kyanoskupiny, nitroskupiny a alkoxyskupiny nebo
Z je -N(Rn)2S(O)0-2(Rs), kde každé RN je nezávisle vodík nebo alkyl, kde alkyl je nezávisle přímý nebo rozvětvený nebo cyklický, může obsahovat jednu nebo dvě dvojné a/nebo trojné vazby a je nesubstituovaný jedním nebo více substituenty
146 nezávisle vybranými z hydroxyskupiny, oxoskupiny, halogenu, aminoskupiny, kyanoskupiny, nitroskupiny a alkoxyskupiny,
Rs je hydroxyskupina, alkoxyskupina, nebo alkyl, kde alkyl je případně substituován jedním nebo dvěma substituenty vybranými ze souboru, který tvoří hydroxyskupina, alkoxyskupina, trifluormethyl, halogen, aminoskupina, nebo mono- nebo dialkylaminoskupina; nebo
Rs je heteroaryl, nesubstituovaný nebo substituovaný alkylem, hydroxyskupinou, alkoxyskupinou, trifluormethylem, halogenem, aminoskupinou nebo mononebo dialkylaminoskupinou, nebo
Z je fenyl nebo fenylalkyl, kde fenylová část je případně substituována alkylem, hydroxyskupinou, alkoxyskupinou, trifluormethylem, halogenem, aminoskupinou, nebo mononebo dialkylaminoskupinou, nebo
Z je 2-, 3- nebo 4-pyridyl, 1- nebo 2-imidazolyl, 1-, 2nebo 3-pyrrolyl, azetidinyl, norborn-2-yl nebo adamantan2-yl; přičemž každý může být substituován na terciárním atomu uhlíku nebo na sekundárním dusíku Ci~C6 alkylem, nebo
Z znamená skupinu obecného vzorce kde p je 1, 2 nebo 3;
D a D'znamená nezávisle kyslík, NRY nebo CHRY, s tím, že pouze jedno z D a D' může být NRY a pouze jedno z D a D' může být kyslík, kde každé RY je vodík nebo alkyl; a
Rz je vodík nebo alkyl, nebo • * • * • ·
Z znamená skupinu obecného vzorce:
147
J^í
NH kde p je 1, 2 nebo 3;
q je 0, 1 nebo 2; nebo
Z znamená skupinu obecného vzorce:
kde s je 0, 1, 2 nebo 3 a celkový součet s a m není menší než i;
Ro je hydroxyskupina, Ci~C6 alkoxyskupina, aminoskupina, mono- nebo dialkylaminoskupina, kde každý alkyl je případně nezávisle substituován aminoskupinou nebo mono- nebo dialkylaminoskupinou, nebo
Ro je skupina obecného vzorce
D’ kde p, D, D' a Rz mají význam uvedený shora.
80.
81.
82.
83.
Sloučenina podle nároku 79,
Sloučenina podle nároku 80,
Sloučenina podle nároku 81,
Sloučenina podle nároku 82, kde X je vodík.
kde K je vazba a W je kyslík.
kde M je C2 nebo C3 alkylen.
kde G je fenyl.
* 9
84. Sloučenina podle nároku 83, kde
Z je aminoskupina, mono- nebo di(alkyl)aminoskupina nebo azacykloalkyl, -O (alkyl), -S (O) 0-2 (alkyl) , -C (=0) (alkyl) ,
-OC (=0) (alkyl) , -OC(=O)H, -C (=0) O (alkyl) , -C(=O)OH,
-C (=O)NH (alkyl) , -C (=0) N (Ci-C6 alkyli)2, -C(=O)NH2,
-NHC (=0) (alkyl) , -NH(C=O)H, -N(alkyl)C(=0)(alkyl), -NHS (O) 0 2 (alkyl), -N (alkyl) S (O) 0-2 (alkyl) , -S (O) 0-2NH (alkyl) , -S(O)0 2(alkyl)N(alkyl) nebo
Z je -N (Rn) 2S (O) o-žRs, kde každé RN je nezávisle vodík nebo alkyl a
Rs je hydroxyskupina, alkoxyskupina nebo alkyl, kde alkyl je případně substituován hydroxyskupinou, alkoxyskupinou, trifluormethylem, halogenem, aminoskupinou nebo mono- nebo dialkylaminoskupinou, nebo
Rs je fenyl, imidazolyl, pyridyl, pyrimidinyl, pyrrolyl, pyrazolyl, oxazolyl, izoxazolyl, thiazolyl, nebo izothiazolyl, přičemž každý z nich je případně substituován alkylem, hydroxyskupinou, alkoxyskupinou, trifluormethylem, halogenem, aminoskupinou nebo mono- nebo dialkylaminoskupinou.
85. nebo Sloučenina methylen. podle nároku 80, kde K je vazba a W je vazba 86. Sloučenina podle nároku 85, kde M je C2 nebo C3 alkylen. 87 . Sloučenina podle nároku 86, kde G je fenyl. 88 . Sloučenina podle nároku 87, kde
Z je aminoskupina, mono- nebo di(alkyl)aminoskupina nebo azacykloalkyl, -O(alkyl), -S (O) 0-2 (alkyl) , -C (=0) (alkyl) , -OC(=0)(alkyl), -OC(=O)H, -C(=0)O(alkyl), -C(=0)OH,
-C(=0)NH(alkyl) , -C (=0) N (Ci-C6 alkylj 2, -C(=O)NHZ, ·· ·» ··· · » · · • · « · · ♦ · · « · ♦ ·· ··· ·· »· ř · · « * · · • · · · • » · « · ·
149
-NHC (=0) (alkyl) , -NH(C=0)H, -N (alkyl) C (=0) (alkyl) , -NHS (0) 0 2 (alkyl), -N (alkyl) S (O) 0-2 (alkyl) , -S (O) 0-2NH (alkyl) , -S(O)02(alkyl)N(alkyl) nebo
Z je -N(Rn)2S(O)0-2Rs, kde každé Rn je nezávisle vodík nebo alkyl a
Rs je hydroxyskupina, alkoxyskupina nebo alkyl, kde alkyl je případně substituován hydroxyskupinou, alkoxyskupinou, trifluormethyiem, halogenem, aminoskupinou nebo mono- nebo dialkylaminoskupinou, nebo
Rs je fenyl, imidazolyl, pyridyl, pyrimidinyl, pyrrolyl, pyrazolyl, oxazolyl, izoxazolyl, thiazolyl, nebo izothiazolyl, přičemž každý z nich je případně substituován alkylem, hydroxyskupinou, alkoxyskupinou, trifluormethyiem, halogenem, aminoskupinou nebo mono- nebo dialkylaminoskupinou.
89.
Sloučenina podle nároku 82, kde G je pyridyl.
90. Sloučenina podle nároku 89, kde
Z je aminoskupina, mono- nebo di(alkyl)aminoskupina nebo azacykloalkyl, -0 (alkyl), -S (O) 0-2 (alkyl) , -C (=0) (alkyl) ,
-0C(=0)(alkyl), -OC(=O)H, -C(=0)0(alkyl), -C(=O)OH,
-C (=0)NH (alkyl) , -C (=0) N (Ci-C6 alkyli)2, -C(=0)NH2,
-NHC (=0) (alkyl) , -NH(C=O)H, -N (alkyl) C (=0) (alkyl) , -NHStO)02 (alkyl), -N (alkyl) S (O) 0-2 (alkyl) , -S (O) 0-2NH (alkyl) , -S (O) 02 (alkyl)N(alkyl) nebo
Z je -N (RN) 2S (O) o-2Rs/ kde každé Rn je nezávisle vodík nebo alkyl a
Rs je hydroxyskupina, alkoxyskupina nebo alkyl, kde alkyl je případně substituován hydroxyskupinou, alkoxyskupinou, trifluormethyiem, halogenem, aminoskupinou nebo mono- nebo dialkylaminoskupinou, nebo •Φ ··*· • ·
9 9 ·«·
150 • 9 ♦ * i 9 « <
• ·« »» ··
9 * 9 9
9· « • · 9 9 • · · • 9 · · 9 9
Rs je fenyl, imidazolyl, pyridyl, pyrimidinyl, pyrrolyl, pyrazolyl, oxazolyl, izoxazolyl, thiazolyl, nebo izothiazolyl, přičemž každý z nich je případně substituován alkylem, hydroxyskupinou, alkoxyskupinou, trifluormethylem, halogenem, aminoskupinou nebo mono- nebo dialkylaminoskupinou.
Sloučenina podle nároku 86, kde G je pyridyl.
92. Sloučenina podle nároku 91, kde
Z je aminoskupina, mono- nebo di(alkyl)aminoskupina nebo azacykloalkyl, -O(alkyl), -S (O) 0-2 (alkyl) , -C (=0) (alkyl) ,
-0C(=0)(alkyl), -OC(=O)H, -C(=0)0(alkyl), -C(=0)OH,
-C (=0)NH (alkyl) , -C (=0) N (Ci-C6 alkyli)2, -C(=0)NH2,
-NHC (=0) (alkyl) , -NH(C=0)H, -N (alkyl) C (=0) (alkyl) , -NHS(O)0 2 (alkyl), -N (alkyl) S (0) 0-2 (alkyl) , -S (0) 0-2NH (alkyl), -S(O)0 2(alkyl)N(alkyl) nebo
Z je -N (Rn) 2S (0) o-2Rs/ kde každé Rn je nezávisle vodík nebo alkyl a
Rs je hydroxyskupina, alkoxyskupina nebo alkyl, kde alkyl je případně substituován hydroxyskupinou, alkoxyskupinou, trifluormethylem, halogenem, aminoskupinou nebo mono- nebo dialkylaminoskupinou, nebo
Rs je fenyl, imidazolyl, pyridyl, pyrimidinyl, pyrrolyl, pyrazolyl, oxazolyl, izoxazolyl, thiazolyl, nebo izothiazolyl, přičemž každý z nich je případně substituován alkylem, hydroxyskupinou, alkoxyskupinou, trifluormethylem, halogenem, aminoskupinou nebo mono- nebo dialkylaminoskupinou.
CZ2002614A 1999-08-31 2000-08-30 Kondenzované pyrrolkarboxamidy jako ligandy mozkových GABA-receptorů CZ2002614A3 (cs)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US38731199A 1999-08-31 1999-08-31
US15178999P 1999-08-31 1999-08-31

Publications (1)

Publication Number Publication Date
CZ2002614A3 true CZ2002614A3 (cs) 2002-08-14

Family

ID=26848974

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CZ2002614A CZ2002614A3 (cs) 1999-08-31 2000-08-30 Kondenzované pyrrolkarboxamidy jako ligandy mozkových GABA-receptorů

Country Status (25)

Country Link
US (1) US7109351B1 (cs)
EP (1) EP1210328A1 (cs)
JP (1) JP2003508385A (cs)
KR (1) KR20020027613A (cs)
CN (1) CN1372546A (cs)
AP (1) AP2002002420A0 (cs)
AU (1) AU7092800A (cs)
BG (1) BG106459A (cs)
BR (1) BR0013664A (cs)
CA (1) CA2381553A1 (cs)
CR (1) CR6581A (cs)
CZ (1) CZ2002614A3 (cs)
EA (1) EA200200188A1 (cs)
EE (1) EE200200111A (cs)
HR (1) HRP20020104A2 (cs)
HU (1) HUP0202534A3 (cs)
IL (1) IL147971A0 (cs)
IS (1) IS6290A (cs)
MX (1) MXPA02001709A (cs)
NO (1) NO20020948L (cs)
OA (1) OA12015A (cs)
PL (1) PL354513A1 (cs)
SK (1) SK2582002A3 (cs)
TR (1) TR200200544T2 (cs)
WO (1) WO2001016103A1 (cs)

Families Citing this family (15)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US20050014939A1 (en) * 1999-08-31 2005-01-20 Neurogen Corporation Fused pyrrolecarboxamides: GABA brain receptor ligands
US6911476B2 (en) * 2000-03-13 2005-06-28 Eli Lilly And Company Sulfonamide derivatives
US6723332B2 (en) 2000-05-26 2004-04-20 Neurogen Corporation Oxomidazopyridine-carboxamides
US6743817B2 (en) 2000-09-06 2004-06-01 Neurogen Corporation Substituted fused pyrroleimines and pyrazoleimines
WO2002020492A1 (en) * 2000-09-06 2002-03-14 Neurogen Corporation Aryl substituted tetrahydroindazoles and their use as ligands for the gaba-a receptor
US6861529B2 (en) 2001-07-06 2005-03-01 Pfizer Inc Cycloalkypyrrole-3-carboxylic acid derivatives and heterocycloalkylpyrrole-3-carboxylic acid derivatives
MXPA04007606A (es) 2002-02-07 2004-11-10 Neurogen Corp Arilamidas de acido pirazolcarboxilico fusionadas substituidas y compuestos relacionados.
EP1657242A4 (en) * 2003-08-15 2008-10-29 Banyu Pharma Co Ltd IMIDAZOPYRIDINE DERIVATIVES
JP4964593B2 (ja) 2003-09-25 2012-07-04 セノメド バイオサイエンシーズ，エルエルシー 神経学的病状の治療用のテトラヒドロインドロン誘導体
CA2566184A1 (en) * 2004-05-10 2005-11-17 Banyu Pharmaceutical Co., Ltd. Imidazopyridine compound
US20080275112A1 (en) * 2004-07-23 2008-11-06 Schreiner Peter R Invention Concerning Aminoadamantane Compounds
CA2670636A1 (en) * 2006-11-27 2008-06-05 H. Lundbeck A/S Heteroaryl amide derivatives
CN101896461A (zh) * 2007-12-13 2010-11-24 安姆根有限公司 γ分泌酶调节剂
JP2011530511A (ja) * 2008-08-05 2011-12-22 メルク・シャープ・エンド・ドーム・コーポレイション 治療用化合物
US20150374705A1 (en) 2012-02-14 2015-12-31 Shanghai Institues for Biological Sciences Substances for treatment or relief of pain

Family Cites Families (24)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3455943A (en) 1966-10-21 1969-07-15 American Cyanamid Co Certain 5,8-dihydro-beta-carbolines
US4075343A (en) 1976-09-13 1978-02-21 Pfizer Inc. Anti-allergenic 5-alkoxyimidazo[1,2-A]quinoline-2-carboxylic acids and derivatives thereof
DE3029980A1 (de) 1980-08-08 1982-03-11 Boehringer Mannheim Gmbh, 6800 Mannheim Indolderivate und verfahren zu ihrer herstellung
JPS57123180A (en) 1980-12-17 1982-07-31 Schering Ag 3-substituted beta-carboline, manufacture and psychotropic drug containing same
DE3147276A1 (de) 1981-11-28 1983-06-09 Boehringer Mannheim Gmbh, 6800 Mannheim Verfahren zur herstellung von indolderivaten, deren verwendung als wertvolle zwischenprodukte und neue 4-hydroxyindole
DE3246932A1 (de) 1982-12-16 1984-06-20 Schering AG, 1000 Berlin und 4709 Bergkamen Substituierte 5h-pyrimido(5,4-b)indole
DE3335323A1 (de) 1983-09-27 1985-04-04 Schering AG, 1000 Berlin und 4709 Bergkamen Substituierte ss-carboline, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung als arzneimittel
GB8429739D0 (en) 1984-11-24 1985-01-03 Fbc Ltd Fungicides
DE3535927A1 (de) 1985-10-04 1987-04-09 Schering Ag 3-vinyl- und 3-ethinyl-ss-carbolinderivate, ihre herstellung und ihre verwendung als arzneimittel
CA2091986C (en) 1990-10-09 1995-11-28 Andrew Thurkauf Certain cycloalkyl and azacycloalkyl pyrrolopyrimidines; a new class of gaba brain receptor ligands
US5243049A (en) 1992-01-22 1993-09-07 Neurogen Corporation Certain pyrroloquinolinones: a new class of GABA brain receptor ligands
EP0626966A1 (en) 1992-02-19 1994-12-07 PHARMACIA &amp; UPJOHN COMPANY 3-substituted imidazo(1,5-a)quinoxalines and quinazolines with cns activity
US5266698A (en) 1992-04-30 1993-11-30 Neurogen Corporation Certain aryl and cycloalkyl fused imidazopyrazinediones; a new class of GABA brain receptor ligands
AU6098194A (en) 1993-01-29 1994-08-15 Ariad Pharmaceuticals, Inc. Analogs of receptor tyrosine activation motifs and therapeutic uses thereof
US5750702A (en) 1993-10-27 1998-05-12 Neurogen Corporation Certain pyrrolo pyridine-3-carboxamides; a new class of GABA brain receptor ligands
US5484944A (en) * 1993-10-27 1996-01-16 Neurogen Corporation Certain fused pyrrolecarboxanilides and their use as GABA brain receptor ligands
US6211365B1 (en) 1996-01-19 2001-04-03 Neurogen Corporation Fused pyrrolecarboxamides; a new class of GABA brain receptor ligands
US5804686A (en) 1996-01-19 1998-09-08 Neurogen Corporation fused pyrrolecarboxamides; a new class of GABA brain receptor ligands
IT1287264B1 (it) * 1996-03-21 1998-08-04 Lino Crespan Freno perfezionato per pattini con ruote in linea
US5955465A (en) 1996-03-22 1999-09-21 Neurogen Corporation 1,2,4-triazolo 4,3-c!quinazolin-3-ones and 1,2,4-triazolo 4,3-c!quinazolin-3-thiones
US5677309A (en) 1996-03-22 1997-10-14 Neurogen Corporation 1,2,4-triazolo 4,3-c! quinazolin-3-ones and 1,2,4-triazolo 4,3-c!quinazolin-3-thiones; a new class of GABA brain receptor ligands
EP0888300A1 (en) 1996-03-22 1999-01-07 Neurogen Corporation Certain fused pyrrolecarboxamides as gaba brain receptor ligands
US5723462A (en) * 1996-04-26 1998-03-03 Neurogen Corporation Certain fused pyrrolecarboxamides a new class of GABA brain receptor ligands
YU27300A (sh) 1997-11-13 2002-10-18 Pfizer Products Inc. Postupak sinteze pirolnih amida

Also Published As

Publication number Publication date
OA12015A (en) 2006-04-19
PL354513A1 (en) 2004-01-26
KR20020027613A (ko) 2002-04-13
BG106459A (bg) 2002-12-29
EE200200111A (et) 2003-06-16
EA200200188A1 (ru) 2002-08-29
CA2381553A1 (en) 2001-03-08
NO20020948L (no) 2002-02-28
TR200200544T2 (tr) 2002-06-21
HUP0202534A3 (en) 2002-12-28
CN1372546A (zh) 2002-10-02
SK2582002A3 (en) 2003-02-04
IL147971A0 (en) 2002-09-12
CR6581A (es) 2004-03-31
IS6290A (is) 2002-02-27
BR0013664A (pt) 2002-05-14
HRP20020104A2 (en) 2004-02-29
AP2002002420A0 (en) 2002-03-31
WO2001016103A1 (en) 2001-03-08
EP1210328A1 (en) 2002-06-05
JP2003508385A (ja) 2003-03-04
NO20020948D0 (no) 2002-02-27
HUP0202534A2 (hu) 2002-11-28
MXPA02001709A (es) 2002-10-23
AU7092800A (en) 2001-03-26
US7109351B1 (en) 2006-09-19

Similar Documents

Publication Publication Date Title
EP1228069B1 (en) Bicyclic and tricyclic heteroaromatic compounds
EP1177177B1 (en) Substituted 4-oxo-quinoline-3-carboxamides: gaba brain receptor ligands
US6828329B2 (en) Aryl fused substituted 4-oxy-pyridines
CZ2002614A3 (cs) Kondenzované pyrrolkarboxamidy jako ligandy mozkových GABA-receptorů
US6656941B2 (en) Aryl substituted tetrahydroindazoles
US20050014939A1 (en) Fused pyrrolecarboxamides: GABA brain receptor ligands
WO2008025526A1 (en) Indole derivatives, their manufacture and use as pharmaceutical agents
US6743817B2 (en) Substituted fused pyrroleimines and pyrazoleimines
JP2004525937A (ja) （オキソ−ピラゾロ［１，５ａ］ピリミジン−２−イル）アルキル−カルボキサミド
WO2008144931A1 (en) Compositions and methods for modulating gated ion channels
JP2006517958A (ja) アリール酸ピリミジニルメチルアミド、ピリダジニルメチルアミドおよび関連化合物
JP2005516901A (ja) １Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−３−カルボン酸アミド化合物
US6528649B2 (en) Imidazoloisoquinolines
US20080032975A1 (en) Substituted Fused Pyrroleoximes and Fused Pyrazoleoximes