TW202019915A - 二氟甲基一苯基三唑 - Google Patents

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弗羅利安 賓德
耘海 崔
奧利弗 胡克
拉多斯拉夫 利平斯基
弗洛里安 蒙特爾
馬克斯 奧斯特米爾
亞歷山大 佩雷拉
史緹芬 彼德斯
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Abstract

本發明係關於通式(I)之二氟甲基-苯基三唑，其為含有α5次單元之GABAA 受體之調節劑，適用於治療中樞神經系統疾病及其他疾病。此外，本發明係關於製備醫藥組合物之方法以及製造根據本發明之化合物之方法。

Description

二氟甲基一苯基三唑
本發明係關於通式(I)之二氟甲基-苯基三唑，其為含有α5次單元之GABAA 受體之調節劑，適用於治療中樞神經系統疾病及其他疾病。此外，本發明係關於用於製備醫藥組合物之方法以及用於製造根據本發明之化合物之方法。
在文獻中已表明GABAA α5次單元表示用於治療中樞神經系統之各種疾病及病症之治療目標，且已在作為治療目標之GABAA α5次單元與各種神經病症、晝夜節律紊亂、疼痛病況之間建立聯繫，且特別期望能夠調節含有α5次單元之GABAA 受體之化合物為用於治療尤其認知病症、阿茲海默症(Alzheimer's disease)、精神分裂症、與精神分裂症相關之正性、負性及/或認知症狀、與精神分裂症相關之認知障礙及與唐氏症候群(Down syndrome)、自閉症、神經纖維瘤I型相關之認知缺陷或中風後之認知缺陷的適用候選物(參見例如Neuroscience Letts. (2005) 81:108-13, Neuropsychobiology (2001) 43(3):141-44, Amer. J. Med. Genetics (2004) 131B:51- 9, Autism (2007) 11 (2): 135-47, Investigacion Clinica (2007) 48:529-41, Nature Neuroscience (2007) 10:411-13, Neuroscience Letts. (2008) 433: 22-7, Cell (2008) 135:549-60)。
能夠調節GABAA 受體複合物之異噁唑衍生物自以下已知：例如WO 2007/039389、WO 2007/042420、WO 2007/054444、WO 2007/071598、WO 2007/074078、WO 2007/074089、WO 2007/137954、WO 2009/000662、WO 2009/071464、WO 2009/071476、WO 2009/071477、WO 2010/097368、WO 2010/112475、WO 2010/125042、WO 2010/127968、WO 2010/127974、WO 2010/127975、WO 2010/127976、WO 2010/127978、WO 2012/059482及WO 2018/104419。能夠調節GABAA 受體複合物之苯基-三唑衍生物自以下已知：例如WO 2012/062687、WO 2014/001281及WO 2014/001282。此外，WO 2007/140174、WO 2008/025539、WO 2008/025540、WO 2009/149795及WO 2011/020615描述適用作NR1 H4 (FXR)受體之促效劑的雜環化合物，包括某些苯基三唑衍生物。其他結構上相關之化合物作為PDE10a抑制劑揭示於WO2012/133607中。
本發明之目標
出人意料地，已發現通式(I)之苯基-三唑，
Figure 02_image003
其中R1 為雜芳基且苯基帶有二氟甲基，為關於GABAA 5R結合特性具有改良特性的GABAA 5R之極佳負調節劑(亦即GABAA α5次單元之負調節劑)，其可理解為化合物之用於疾病治療之有效劑量較低，且因此具有諸如最小化副作用之優點。此外，本發明化合物具有極佳CNS滲透性，其中自腦室之流出比率低，其為在CNS中具有預期作用之藥物所需的，且具有高代謝穩定性。此外，化合物對於細胞色素P450 3A4、2C8、2C9、2D6及2C19具有極高的IC50值。
因此，本發明之一個態樣係關於根據式(I)之化合物或其鹽，其作為GABAA 5R之負調節劑。
本發明之另一態樣係關於根據式(I)之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其作為具有高GABAA 5R結合特性之GABAA 5R之負調節劑。
本發明之另一態樣係關於根據式(I)之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其作為GABAA 5R之負調節劑，其具有高GABAA 5R結合特性及極佳CNS滲透性，其中自腦室之流出比率低，且具有高代謝穩定性及/或對於細胞色素P450 3A4、2C8、2C9、2D6及2C19具有極高IC50值。
在另一態樣中，本發明係關於一種醫藥組合物，其含有至少一種式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽，視情況以及一或多種惰性載劑及/或稀釋劑。
本發明之另一態樣係關於製造本發明化合物之方法。
本發明之另一態樣係關於根據式(I)之化合物或其醫藥學上可接受之鹽或包含根據式(I)之化合物或其醫藥學上可接受之鹽的醫藥組合物，其用於預防及/或治療可受GABAA 5R之負調節影響之疾病或病況，諸如急性神經病症、慢性神經病症、認知病症、阿茲海默症、記憶缺失、精神分裂症、與精神分裂症相關之正性、負性及/或認知症狀、與精神分裂症相關之認知障礙、躁鬱症、自閉症、唐氏症候群、神經纖維瘤I型、手術後認知減退、睡眠障礙、晝夜節律紊亂、肌肉萎縮性側索硬化、由AIDS引起之癡呆、精神病症、物質誘發之精神病症、焦慮症、廣泛性焦慮症、恐慌症、妄想症、強迫症、急性壓力症、藥物成癮、運動障礙、帕金森氏病(Parkinson's disease)、腿不寧症候群、認知缺陷症、多梗塞性癡呆、情緒障礙、抑鬱症、重度抑鬱症、神經精神病況、精神病、注意力不足過動症、神經性病變疼痛、中風、注意力障礙、進食障礙、厭食症、神經性厭食症、惡病質、體重減輕、肌肉萎縮、疼痛病況、慢性疼痛、傷害感受性疼痛、手術後疼痛、骨關節炎疼痛、類風濕性關節炎疼痛、肌肉骨骼痛、灼痛、眼痛、由發炎引起之疼痛、由骨折引起之疼痛、痛覺過敏、神經性病變疼痛、疱疹相關之疼痛、HIV相關之神經性病變疼痛、創傷性神經損傷、創傷性腦損傷之後的恢復、中風後疼痛、缺血後疼痛、肌肉纖維疼痛、慢性頭痛、偏頭痛、緊張型頭痛、糖尿病性神經性病變疼痛、幻肢痛、內臟痛及皮膚疼痛。
本發明之其他目標將直接自前述及隨後說明對熟習此項技術者變得顯而易見。
在第一態樣中，本發明係關於通式(I)化合物
Figure 02_image005
其中 R1 係選自由以下各者組成之群R1a ： 雜芳基， 其中該雜芳基視情況經1至3個獨立地選自由以下組成之群的取代基取代：C1-5 烷基-、C1-5 烷基-O-、C1-5 烷基-C(O)-、C1-5 烷基-O-C(O)-、H(O)C-、HOOC-、C3-6 環烷基-、(R3 )2 N-、(R3 )2 N-C1-5 烷基-、(R3 )3 N+ -C1-5 烷基-、(R3 )2 N-C(O)-、NC-、HO-、側氧基、C1-5 烷基-S(O)-、C1-5 烷基-S(O)2 -、鹵素及咪唑基，且 其中上文所提及之C1-5 烷基-、C1-5 烷基-O-、C1-5 烷基-C(O)-、C1-5 烷基-O-C(O)-、C3-6 環烷基-、(R3 )2 N-、(R3 )2 N-C1-5 烷基-、(R3 )3 N+ -C1-5 烷基-、(R3 )2 N-C(O)-、C1-5 烷基-S(O)-、C1-5 烷基-S(O)2 -及咪唑基基團視情況經1至5個獨立地選自由以下組成之群的取代基取代：側氧基、鹵素、NC-及HO-，且 其中該雜芳基為含有一至三個選自N、O或S(O)r 之雜原子之單環或雙環系統，其中r=0、1或2，由5至10個環原子組成，其中該等雜原子中之至少一者為芳環之一部分； R2 係選自由以下各者組成之群R2a ： H-、鹵素及C1-3 烷基-， 其中上文所提及之C1 - 3 烷基-基團可視情況經1至7個彼此獨立地選自由鹵素、NC-及HO-組成之群的取代基取代； R3 係選自由以下各者組成之群R3a ： H-及C1-3 烷基-， 其中上文所提及之C1 - 3 烷基-基團可視情況經1至7個彼此獨立地選自由鹵素、NC-及HO-組成之群的取代基取代； 或其鹽。
除非另外陳述，否則基團、殘基及取代基，尤其R1 、R2 及R3 係如上文及下文所定義。若殘基、取代基或基團在化合物中出現若干次，則其可具有相同或不同含義。下文將給出本發明化合物之基團及取代基之一些較佳含義。
在本發明之另一實施例中 R1 係選自由以下各者組成之群R1b ： 由5或6個環原子組成，含有一至三個選自N及O之雜原子的芳族單環， 其中上文所提及之芳族單環視情況經1至3個獨立地選自由以下組成之群的取代基取代：C1 - 5 烷基-、C1 - 5 烷基-O-、C1 - 5 烷基-C(O)-、C1 - 5 烷基-O-C(O)-、H(O)C-、HOOC-、C3 - 6 環烷基-、(R3 )2 N-、(R3 )2 N-C1 - 5 烷基-、(R3 )2 N-C(O)-、NC-、HO-、側氧基、C1 - 5 烷基-S(O)-、C1 - 5 烷基-S(O)2 -、鹵素及咪唑基，且 其中上文所提及之C1 - 5 烷基-、C1 - 5 烷基-O-、C1 - 5 烷基-C(O)-、C1 - 5 烷基-O-C(O)-、C3 - 6 環烷基-、(R3 )2 N-、(R3 )2 N-C1 - 5 烷基-、(R3 )2 N-C(O)-、C1 - 5 烷基-S(O)-、C1 - 5 烷基-S(O)2 -及咪唑基基團視情況經1至5個獨立地選自由以下組成之群的取代基取代：側氧基、鹵素、NC-及HO-。
在本發明之另一實施例中 R1 係選自由以下各者組成之群R1c ： 含有一至三個選自N、O之雜原子，由5至6個環原子組成的芳族單環系統， 其中該芳族單環系統視情況經1至3個獨立地選自由以下組成之群的取代基取代：C1 - 5 烷基-、C1 - 5 烷基-O-、C3 - 6 環烷基-、(R3 )2 N-C(O)-、NC-及鹵素，且 其中上文所提及之C1 - 5 烷基-、C1 - 5 烷基-O-、C3 - 6 環烷基-及(R3 )2 N-C(O)-基團視情況經1至5個獨立地選自由鹵素及NC-組成之群的取代基取代。
在本發明之另一實施例中 R1 係選自由以下各者組成之群R1d ：
Figure 02_image007
Figure 02_image009
其中以上芳族單環系統視情況經1至3個獨立地選自由以下組成之群的取代基取代：C1 - 5 烷基-、C1 - 5 烷基-O-、C3 - 6 環烷基-、(R3 )2 N-C(O)-、NC-及鹵素，且 其中上文所提及之C1 - 5 烷基-、C1 - 5 烷基-O-、C3 - 6 環烷基-及(R3 )2 N-C(O)-基團視情況經1至5個獨立地選自由鹵素及NC-組成之群的取代基取代。
在本發明之另一實施例中 R2 係選自由以下各者組成之群R2b ： C1 - 3 烷基-， 其中上文所提及之C1 - 3 烷基-基團可視情況經1至7個彼此獨立地選自由鹵素、NC-及HO-組成之群的取代基取代。
在本發明之另一實施例中 R2 係選自由以下各者組成之群R2c ： H3 C-、FH2 C-、F2 HC-及F3 C-。
在本發明之另一實施例中 R2 係選自由以下各者組成之群R2d ： H3 C-。
在本發明之另一實施例中 R3 係選自由以下各者組成之群R3b ： H-及H3 C-。
各R1x 、R2x 及R3x 表示如上文所述之相應取代基的特性化個別實施例。因此，鑒於以上定義，本發明第一態樣之個別實施例完全由術語(R1x 、R2x 及R3x )描述其特徵，其中對於各指數x，給出在「a」至上文所給出之最高字母之範圍內的獨立符號。參考上述定義，在指數x充分排列之情況下藉由括號中之術語描述之全部個別實施例應包含於本發明中。
下表1展示被視為較佳的本發明之此類實施例E-1至E-31。由表1最後一列中之條目表示之實施例E-31為最佳實施例。 表1：本發明之實施例E-1至E-31
Figure 108125527-A0304-0001
因此，例如E-5涵蓋式(I)化合物， 其中 R1 係選自由以下各者組成之群R1a ： 雜芳基， 其中該雜芳基視情況經1至3個獨立地選自由以下組成之群的取代基取代：C1 - 5 烷基-、C1 - 5 烷基-O-、C1 - 5 烷基-C(O)-、C1 - 5 烷基-O-C(O)-、H(O)C-、HOOC-、C3 - 6 環烷基-、(R3 )2 N-、(R3 )2 N-C1 - 5 烷基-、(R3 )2 N-C(O)-、NC-、HO-、側氧基、C1 - 5 烷基-S(O)-、C1 - 5 烷基-S(O)2 -、鹵素及咪唑基，且 其中上文所提及之C1 - 5 烷基-、C1 - 5 烷基-O-、C1 - 5 烷基-C(O)-、C1 - 5 烷基-O-C(O)-、C3 - 6 環烷基-、(R3 )2 N-、(R3 )2 N-C1 - 5 烷基-、(R3 )2 N-C(O)-、C1 - 5 烷基-S(O)-、C1 - 5 烷基-S(O)2 -及咪唑基基團視情況經1至5個獨立地選自由以下組成之群的取代基取代：側氧基、鹵素、NC-及HO-；且 其中該雜芳基為含有一至三個選自N、O或S(O)r 之雜原子之單環或雙環系統，其中r=0、1或2，由5至10個環原子組成，其中該等雜原子中之至少一者為芳環之一部分； R2 係選自由以下各者組成之群R2c ： H3 C-、FH2 C-、F2 HC-及F3 C-； R3 係選自由以下各者組成之群R3b ： H-及H3 C-； 或其鹽。
因此，例如E-15涵蓋式(I)化合物， 其中 R1 係選自由以下各者組成之群R1b ： 由5或6個環原子組成，含有一至三個選自N及O之雜原子的芳族單環， 其中上文所提及之芳族單環視情況經1至3個獨立地選自由以下組成之群的取代基取代：C1 - 5 烷基-、C1 - 5 烷基-O-、C1 - 5 烷基-C(O)-、C1 - 5 烷基-O-C(O)-、H(O)C-、HOOC-、C3 - 6 環烷基-、(R3 )2 N-、(R3 )2 N-C1 - 5 烷基-、(R3 )2 N-C(O)-、NC-、HO-、側氧基、C1 - 5 烷基-S(O)-、C1 - 5 烷基-S(O)2 -、鹵素及咪唑基，且 其中上文所提及之C1 - 5 烷基-、C1 - 5 烷基-O-、C1 - 5 烷基-C(O)-、C1 - 5 烷基-O-C(O)-、C3 - 6 環烷基-、(R3 )2 N-、(R3 )2 N-C1 - 5 烷基-、(R3 )2 N-C(O)-、C1 - 5 烷基-S(O)-、C1 - 5 烷基-S(O)2 -及咪唑基基團視情況經1至5個獨立地選自由以下組成之群的取代基取代：側氧基、鹵素、NC-及HO-； R2 係選自由以下各者組成之群R2d ： H3 C-； R3 係選自由以下各者組成之群R3b ： H-及H3 C-； 或其鹽。
更佳為表2中所列之以下化合物：
Figure 02_image011
Figure 02_image013
Figure 02_image015
Figure 02_image017
Figure 02_image019
Figure 02_image021
或其鹽。
現將更嚴密地定義上文及下文中用於描述根據本發明之化合物之一些術語。
未於本文中特定地定義之術語應由熟習此項技術者依據本發明及上下文賦予將對其賦予之含義。然而，如本說明書中所使用，除非相反說明，否則以下術語具有指定含義且將遵守以下慣例。
在下文定義之基團(group/radical)或部分中，通常在基團之前規定碳原子數目，例如C1 - 6 烷基意指具有1至6個碳原子之烷基。通常，在如HO-、H2 N-、(O)S-、(O)2 S-、NC-(氰基)、HOOC-、F3 C-或其類似基團之基團中，熟習此項技術者可自基團自身之自由價瞭解分子之基團連接點。對包含兩個或更多個亞基的組合基團而言，最後命名之亞基為基團連接點，例如取代基「芳基-C1 - 3 烷基-」意謂與C1 - 3 烷基-基團鍵結之芳基，C1 - 3 烷基-基團與核心或與取代基所連接之基團鍵結。
一般而言，除非另外指示，否則給定殘基與另一基團之連接位點應為可變的，亦即，在此殘基內的任何攜帶能夠被置換之氫之原子可為與所連接基團之鍵聯點。
在本發明化合物以化學名稱及化學式形式描述之情況下，在有任何分歧之情況下，將以化學式為準。
除非特定說明，否則貫穿本說明書及隨附申請專利範圍中，所給出化學式或名稱應涵蓋互變異構體及所有立體、光學及幾何異構體(例如對映異構體、非對映異構體、E/Z異構體等)及其外消旋體，以及不同比例之各別對映異構體之混合物、非對映異構體之混合物，或存在此類異構體及對映異構體的任何上述形式之混合物，以及其鹽(包括其醫藥學上可接受之鹽)及其溶劑合物(諸如水合物，包括游離化合物之溶劑合物或化合物之鹽之溶劑合物)。
片語「醫藥學上可接受」或「生理學上可接受」在本文中用於指彼等化合物、物質、組合物及/或劑型，其在合理醫學判斷之範疇內，適用於與人類及動物之組織接觸而無過度毒性、刺激、過敏反應或其他問題或併發症，且與合理益處/風險比率相匹配。
如本文所用，「醫藥學上可接受之鹽」係指所揭示之化合物的衍生物，其中母體化合物藉由製備其酸鹽或鹼鹽而改變。 醫藥學上可接受之鹽的實例包括(但不限於)鹼性殘基(諸如胺)之無機酸鹽或有機酸鹽；酸性殘基(諸如羧酸)之鹼金屬鹽或有機鹽；及其類似物。例如，該等鹽包括自以下形成之鹽：苯磺酸、苯甲酸、檸檬酸、乙磺酸、反丁烯二酸、龍膽酸、氫溴酸、鹽酸、順丁烯二酸、蘋果酸、丙二酸、杏仁酸、甲磺酸、4-甲基-苯磺酸、磷酸、水楊酸、丁二酸、硫酸及酒石酸。
可與來自氨、L-精胺酸、鈣、2,2'-亞胺雙乙醇、L-離胺酸、鎂、N -甲基-D-葡糖胺、鉀、鈉及參(羥甲基)-胺基甲烷之陽離子形成其他醫藥學上可接受之鹽。
本發明之醫藥學上可接受之鹽可藉由習知化學方法自含有鹼性或酸性部分之母體化合物合成。一般而言，此鹽可藉由此等化合物之游離酸或游離鹼形式與足量適當鹼或酸在水中或在有機稀釋劑(如乙醚、乙酸乙酯、乙醇、異丙醇，或乙腈，或其混合物)中反應來製備。上文所述以外之其他酸之鹽，例如可用於純化或分離本發明化合物之鹽(例如三氟乙酸鹽)，亦構成本發明之一部分。
本文所用之術語「經取代」意謂指定原子上之任一或多個氫經指定群之選擇置換，其限制條件為不超過指定原子之有效價數，且該取代產生穩定化合物。
本文所用之術語「部分不飽和」意謂在指定基團或部分中存在1個、2個或更多個，較佳1個或2個雙鍵。較佳地，如本文所用，術語「部分不飽和」不涵蓋完全不飽和基團或部分。
術語「鹵素」一般表示氟(F)、氯(Cl)、溴(Br)及碘(I)。
術語「C1-n 烷基」，其中n為2至n之整數，單獨或與另一基團組合表示具有1至n個C原子之非環狀飽和分支鏈或直鏈烴基。舉例而言，術語C1-5 烷基涵蓋基團H3 C-、H3 C-CH2 -、H3 C-CH2 -CH2 -、H3 C-CH(CH3 )-、H3 C-CH2 -CH2 -CH2 -、H3 C-CH2 -CH(CH3 )-、H3 C-CH(CH3 )-CH2 -、H3 C-C(CH3 )2 -、H3 C-CH2 -CH2 -CH2 -CH2 -、H3 C-CH2 -CH2 -CH(CH3 )-、H3 C-CH2 -CH(CH3 )-CH2 -、H3 C-CH(CH3 )-CH2 -CH2 -、H3 C-CH2 -C(CH3 )2 -、H3 C-C(CH3 )2 -CH2 -、H3 C-CH(CH3 )-CH(CH3 )-及H3 C-CH2 -CH(CH2 CH3 )-。
術語「C3-n 環烷基」，其中n為4至n之整數，單獨或與另一基團組合表示具有3至n個C原子之環狀飽和未分支烴基。舉例而言，術語C3-7 環烷基包括環丙基、環丁基、環戊基、環己基及環庚基。
如本文所用之術語「芳基」單獨或與另一基團組合表示含有6個碳原子之碳環芳族單環基團，其可進一步與第二5員或6員碳環基稠合，該碳環基可為芳族、飽和或不飽和的。芳基包括(但不限於)苯基、茚滿基、茚基、萘基、蒽基、菲基、四氫萘基及二氫萘基。
術語「雜芳基」意謂含有一至三個選自N、O或S(O)r 之雜原子之單環或雙環系統，其中r=0、1或2，由5至10個環原子組成，其中該等雜原子中之至少一者為芳環之一部分。術語「雜芳基」意欲包括所有可能之異構形式。
因此，術語「雜芳基」包括以下不描述為基團之例示性結構，因為只要保持適當價數，各形式可經由共價鍵連接至任何原子：
Figure 02_image023
。
上文所給出術語中之多者可在化學式或基團之定義中重複使用，且在各情況下彼此獨立地具有上文所給出含義中之一者。
本發明化合物可使用原則上已知之合成方法獲得。較佳地，藉由以下根據本發明之方法獲得化合物，該等方法更詳細地描述於下文。
已根據兩種不同途徑合成中間物{1-[4-(二氟甲基)苯基]-4-甲基-1H-1,2,3-三唑-5-基}甲醇：
途徑 1 在標準條件下形成甲苯磺醯腙之後，添加苯胺且對甲苯磺醯腙進行親核攻擊，隨後進行分子內環化及芳構化，其引起形成所需三唑。三唑藉由強鹼去質子化且藉由三聚甲醛捕獲相應陰離子，得到醇I 。
Figure 02_image025
途徑 2 在標準條件下形成甲苯磺醯腙之後，添加苯胺且對甲苯磺醯腙進行親核攻擊，隨後進行分子內環化及芳構化，其導致形成該酯-三唑。隨後還原該酯-三唑，得到相應醇I 。
Figure 02_image027
以{1-[4-(二氟甲基)苯基]-4-甲基-1H-1,2,3-三唑-5-基}甲醇為起始物質，最終分子已藉由途徑3或藉由途徑4合成。
途徑 3 用3,6-二氯噠嗪處理{1-[4-(二氟甲基)苯基]-4-甲基-1H-1,2,3-三唑-5-基}甲醇以形成相應氯化物，其經由鈴木偶合(Suzuki coupling)、布赫瓦爾德偶合(Buchwald coupling)或芳族親核取代而進一步官能化，得到所需產物。
Figure 02_image029
途徑 4 該合成始於使用3,6-二氯-噠嗪經由鈴木偶合、布赫瓦爾德偶合或芳族親核取代而形成氯中間物。在標準條件下與{1-[4-(二氟甲基)苯基]-4-甲基-1H-1,2,3-三唑-5-基}甲醇之後續偶合得到所需產物。
Figure 02_image031
以下實例意欲說明本發明而不對其進行限制。術語「環境溫度」及「室溫」可互換地使用並表示約20℃之溫度。
縮寫 ：
Figure 108125527-A0304-0002
分析型 HPLC 方法
Figure 108125527-A0304-0003
Figure 108125527-A0304-0004
Figure 108125527-A0304-0005
 分析型管柱：XBridge C18 (Waters) 2.5 µm；3.0 × 30 mm；管柱溫度：60℃
Figure 108125527-A0304-0006
 分析型管柱：Sunfire C18 (Waters) 2.5 µm；3.0 × 30 mm；管柱溫度：60℃
Figure 108125527-A0304-0007
 分析型管柱：Sunfire C18 (Waters) 2.5 µm；3.0 × 30 mm；管柱溫度：60℃
Figure 108125527-A0304-0008
 分析型管柱：XBridge C18 (Waters) 2.5 µm；3.0 × 30 mm；管柱溫度：60℃方法 H
Figure 108125527-A0304-0009
 分析型管柱：XBridge C18 (Waters) 2.5 µm；3.0 × 30 mm；管柱溫度：60℃方法I
Figure 108125527-A0304-0010
 分析型管柱：Sunfire C18 2.5 µm  2.1× 30 mm；管柱溫度：60℃方法J
Figure 108125527-A0304-0011
 分析型管柱：Sunfire C18 2.5 µm；3.0 × 30 mm；管柱溫度：60℃方法 K
Figure 108125527-A0304-0012
 方法L
Figure 108125527-A0304-0013
 分析型管柱：Xbridge BEH C18，2.1 × 30 mm，1.7 µm；管柱溫度：60℃
製備起始化合物 實例 I - 通用流程中之途徑 1 { 1 -[ 4 -( 二氟甲基 ) 苯基 ]- 4 - 甲基 - 1H - 1 , 2 , 3 - 三唑 - 5 - 基 } 甲醇
Figure 02_image033
實例 I . 1 N '-[ 1 , 1 - 二氯丙 - 2 - 亞基 ]- 4 - 甲基苯 - 1 - 磺醯肼
Figure 02_image035
E /Z 組態未知 在室溫下在25 min內向對甲苯磺醯肼(150.0 g，781.3 mmol)於iPrOH (3.00 L)及乙酸(22.4 mL，391 mmol)中之懸浮液中逐滴添加1,1-二氯丙酮(79.6 mL，820 mmol)。滴液漏斗用環己烷(20 mL)沖洗且懸浮液用iPrOH (500 mL)稀釋。攪拌18 h之後，過濾懸浮液且用環己烷(250 mL)洗滌。在40℃下乾燥經分離之固體以產生187 g產物。化合物未藉由MS表徵且未經任何進一步純化即用於下一步驟中。
實例 I . 2 4 -( 二氟甲基 ) 苯胺鹽酸鹽
Figure 02_image037
向含1-二氟甲基-4-硝基苯(50.0 g，288.8 mmol)之乙酸乙酯(250 mL)中添加鈀/碳(10%，0.5 g)。在氫氣氛圍(1巴(bar))下在0℃下攪拌反應混合物22 h。過濾混合物且用乙酸乙酯(50 mL)洗滌。在20 min內逐滴添加含HCl之二噁烷(80 mL，4 mol/L，320 mmol)至濾液中。將所得懸浮液在0℃下攪拌30 min，且隨後過濾且用乙酸乙酯(50 mL)洗滌。在30℃下乾燥經分離之固體以產生44.0 g產物。 ESI-MS:          144.070 [M+H]+極小信號。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ) δ = 7.79 - 7.64 (m, 2H), 7.62 - 7.51 (m, 2H), 7.26 - 6.89 (t, J = 55.6 Hz, 1H) - 光譜中不可見NH2 。
實例 I . 3 1 -[ 4 -( 二氟甲基 ) 苯基 ]- 4 - 甲基 - 1H - 1 , 2 , 3 - 三唑
Figure 02_image039
在5℃在12 min內向4-(二氟甲基)苯胺鹽酸鹽(實例 I . 2 ，5.0 g，27.8 mmol)及N'-[1,1-二氯丙-2-亞基]-4-甲基苯-1-磺醯肼(8.2 g，27.8 mmol)於乙腈(23.75 mL)及水(1.25 mL)中之懸浮液中逐滴添加吡啶(7.0 mL，86.7 mmol)。在0℃攪拌混合物2 h且接著在1 h內升溫至20℃。在4 h之後，添加水(30 mL)且將混合物冷卻至5℃。
攪拌35 min之後，過濾懸浮液且用乙腈(5 mL)及水(10 mL)之冷混合物洗。在40℃乾燥分離之固體，產生4.1 g產物。 ESI-MS:          210.110 [M+H]+ 1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ) δ = 8.61 (s, 1H), 8.11 - 7.94 (m, 2H), 7.79 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 7.38 - 6.82 (m, 1H), 2.34 (s, 3H)
實例 I { 1 -[ 4 -( 二氟甲基 ) 苯基 ]- 4 - 甲基 - 1H - 1 , 2 , 3 - 三唑 - 5 - 基 } 甲醇
Figure 02_image041
在-70℃在30 min內向有攪拌棒之燒瓶中之1-[4-(二氟甲基)苯基]-4-甲基-1H-1,2,3-三唑(實例 I . 3 ，15.8 g，75.5 mmol)於無水THF中之懸浮液(300 mL)中逐滴添加含n-BuLi之己烷(51.4 mL，128.4 mmol，2.5 M)。在40 min之後，添加三聚甲醛(13.6 g，151.1 mmol)且移除冷卻浴。在室溫19 h之後，將反應混合物添加至水(100 mL)與乙酸乙酯(200 mL)之混合物中。在真空中濃縮有機層。藉由矽膠急驟管柱層析純化粗產物，得到12.8 g產物。 ESI-MS:          240.050 [M+H]+1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ) δ = 8.00 - 7.68 (m, 5H), 7.35 - 6.92 (t, J = 55.5 Hz, 1H),, 5.53 (t, J = 5.4 Hz, 1H), 4.52 (d, J = 5.3 Hz, 1H), 4.59 - 4.41 (m, 1H), 2.35 (s, 4H)
實例 I - 通用流程中之替代途徑 2 實例 I . 4 乙基 - 2 , 2 - 二氯 - 3 -[( 4 - 甲基苯磺醯胺 基 ) 亞胺基 ] 丁酸酯
Figure 02_image043
E /Z 組態未知 向對甲苯磺醯肼(25.0 g，134.2 mmol)於iPrOH (100 mL)中之懸浮液中逐滴添加2,2-二氯-3側氧基丁酸乙酯(21.3 mL，141.0 mmol)。在接種產物且在20℃下攪拌2.5 h之後，將懸浮液冷卻至0℃ (1 h)且隨後過濾。乾燥經分離之固體以產生39.5 g產物。化合物未經任何進一步純化即用於下一步驟。
實例 I . 5 1 -[ 4 -( 二氟甲基 ) 苯基 ]- 4 - 甲基 - 1H - 1 , 2 , 3 - 三唑 - 5 - 甲酸乙酯
Figure 02_image045
在冰冷卻下，向4-(二氟甲基)苯胺鹽酸鹽( 實例 I . 2 ，10.0 g，55.5 mmol)及2,2-二氯-3-[(4-甲基苯磺醯胺基)亞胺基]丁酸乙酯(實例 I . 4 ，21.0 g，57.0 mmol)於iPrOH (400 mL)中之懸浮液中添加三乙胺(32.0 mL，230.0 mmol)。在室溫下攪拌混合物22 h。過濾橙色懸浮液且在真空中濃縮濾液。將殘餘物溶解於乙酸乙酯(200 mL)中。用1 M HCl水溶液洗滌溶液三次(每次100 mL)。有機層經Na2 SO4 乾燥且在過濾之後濃縮。將殘餘物與矽膠(20 g)及甲基環己烷(480 mL)混合。在回流1 h之後，過濾熱懸浮液，且將濾液濃縮成黃色懸浮液。將懸浮液冷卻至0℃。過濾懸浮液且在40℃下乾燥經分離之固體以產生12.2 g產物。 ESI-MS:          282.090 [M+H]+1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ) δ = 7.86 - 7.60 (m, 4H), 7.33 - 6.98 (t, J = 56.0 Hz, 1H), 4.20 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 2.54 (s, 3H), 1.13 (t, J = 7.2 Hz, 3H)
實例 I { 1 - [ 4 -( 二氟甲基 ) 苯基 ]- 4 - 甲基 -1H- 1 , 2 , 3 - 三唑 - 5 - 基 } 甲醇
Figure 02_image047
在1 h期間向1-[4-(二氟甲基)苯基]-4-甲基-1H-1,2,3-三唑-5-甲酸乙酯(15.5 g，55.1 mmol)於無水THF (300 mL)中之冷卻(冰浴)溶液中逐滴添加含1 M DIBAL之CH2 Cl2 (121 mL，121.0 mmol)。在室溫下攪拌反應混合物21.5 h。添加水(1 mL)且在真空中濃縮懸浮液。用乙酸乙酯(300 mL)處理殘餘物且用1 M HCl水溶液洗滌所得混合物三次(每次100 mL)。有機層經Na2 SO4 乾燥且過濾。在真空中蒸發濾液至乾燥，得到12 g產物。 ESI-MS: 240.050 [M+H]+1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ) δ = 8.00 - 7.68 (m, 5H), 7.35 - 6.92 (t, J = 55.5 Hz, 1H),, 5.53 (t, J = 5.4 Hz, 1H), 4.52 (d, J = 5.3 Hz, 1H), 4.59 - 4.41 (m, 1H), 2.35 (s, 4H)
實例 II 3 - 氯 - 6 -[ 4 -( 二氟甲基 )- 1H - 咪唑 - 1 - 基 ] 噠嗪
Figure 02_image049
在冰浴冷卻下，向含1-(6-氯噠嗪-3-基)-1H-咪唑-4-甲醛(實例 VII . 1 ，2.1 g，0.01 mol)之200 ml DCM中逐滴添加三氟化二乙基胺基硫(4.2 ml，0.03 mol)。在室溫下攪拌混合物4天，在冰水浴冷卻下用冰水淬滅且用NaHCO3 水溶液中和。用DCM萃取水相。有機相經Na2 SO4 乾燥且移除溶劑。藉由矽膠管柱純化殘餘物，產生1.2 g產物。 C6 H4 BrF2 N        (M = 231.00 g/mol) ESI-MS:            232 [M+H]+ Rt (HPLC):        0.69 min (方法K)
實例 III . 1 3 - 氯 - 6 -({ 1 -[ 4 -( 二氟甲基 )) 苯基 ] - 4 - 甲基 - 1H - 1 , 2 , 3 - 三唑 - 5 - 基 } 甲氧基 ) 噠嗪
Figure 02_image051
在冰冷卻下，向含實例 I (1.00 g，4.18 mmol)之2 mL THF中添加氫化鈉(273 mg，6.27 mmol)。在0℃下攪拌反應混合物30 min，隨後添加3,6-二氯噠嗪(934 mg，6.27 mmol)於2 mL THF中之溶液且在室溫下攪拌隔夜。用水淬滅混合物且用EE萃取產物。有機相用水及鹽水洗滌，乾燥及濃縮。藉由製備型HPLC純化粗產物，得到1.25 g產物。 C15 H12 ClF2 N5 O (M = 351.74 g/mol) ESI-MS:          352 [M+H]+ Rt (HPLC):       0.54 min (方法L)
以下化合物根據上文所述之通用步驟(實例 III . 1 )製備：
Figure 108125527-A0304-0014
實例 IV 1 -( 6 - 氯 噠嗪 - 3 - 基 )- 1H - 咪唑 - 4 - 甲酸甲酯
Figure 02_image059
在0℃下向含氫化鈉(1.74 g，43.6 mmol)之50 mL DMF中添加1H-咪唑-4-甲酸甲酯(5.0 g，39.6 mmol)。攪拌反應混合物30 min。在0℃下向反應混合物中添加3,6-二氯噠嗪(5.9 g，39.6 mmol)於30 mL DMF中之溶液且攪拌混合物20 h以達至室溫。在冰冷卻下用水淬滅反應混合物且過濾沈澱，洗滌及乾燥，得到3.9 g產物。 C9 H7 ClN4 O2 (M = 238.63 g/mol) ESI-MS:          239 [M+H]+ 1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ) δ = 8.74 (d, J = 1.3 Hz, 1H), 8.72 (d, J = 1.0 Hz, 1H), 8.43 (d, J = 9.3 Hz, 1H), 8.25 (d, J = 9.3 Hz, 1H), 3.82 (s, 3H)
實例 V 1 -( 6 - 氯噠嗪 - 3 - 基 )- 1H - 咪唑 - 4 - 甲酸
Figure 02_image061
向含實例 IV (3.79 g，15.8 mmol)之100 mL 1,4-二噁烷中添加1 M NaOH (16 mL，16.0 mmol)且在室溫下攪拌18 h。用冰及1 M HCl (16 mL，16.0 mmol)淬滅反應混合物。過濾沈澱，洗滌且乾燥，得到3.3 g產物。 C8 H5 ClN4 O2 (M = 224.60 g/mol) ESI-MS:          225 [M+H]+ Rt (HPLC):       0.58 min (方法A)
實例 VI . 1 1 -( 6 - 氯噠嗪 - 3 - 基 )- N - 甲基 - 1H - 咪唑 - 4 - 甲醯胺
Figure 02_image063
向含實例 V (1.0 g，4.45 mmol)之5 mL DMF中添加DIPEA (2.30 mL，13.4 mmol)及TBTU (1.43 g，4.45 mmol)且在室溫下攪拌10 min。添加甲胺(2.23 mL，4.45 mmol)且在室溫下攪拌反應混合物1 h。用冰淬滅混合物且過濾沈澱，洗滌及乾燥，得到0.8 g產物。 C9 H8 ClN5 O      (M = 237.65 g/mol) ESI-MS:          238 [M+H]+ Rt (HPLC):       0.65 min (方法A)
以下化合物根據上文所述之通用步驟(實例 VI . 1 )製備：
Figure 108125527-A0304-0015
實例 VII . 1 1 -( 6 - 氯噠嗪 - 3 - 基 )- 1H - 咪唑 - 4 - 甲醛
Figure 02_image069
向含1H-咪唑-4-甲醛(4.87 g，50.7 mmol)之25 mL DMF中添加3,6-二氯噠嗪(7.55 g，50.68 mmol)及碳酸鈉(14.0 g，101.4 mmol)，且在80℃下攪拌反應混合物18 h。用水淬滅混合物且過濾沈澱，洗滌及乾燥，得到5.1 g產物。 C8 H5 ClN4 O      (M = 208.60 g/mol) ESI-MS:          209 [M+H]+ Rt (HPLC):       0.61 min (方法A)
以下化合物根據上文所述之通用步驟(實例 VII . 1 )製備：
Figure 108125527-A0304-0016
實例 VIII . 1 1 -( 6 - 氯噠嗪 - 3 - 基 )- 1H - 咪唑 - 4 - 甲腈
Figure 02_image095
向含1H-咪唑-4-甲腈(5.00 g，37.6 mmol)之40 mL DMSO中添加3,6-二氯噠嗪(5.60 g，37.6 mmol)及碳酸鈉(7.79 g，56.4 mmol)，且在室溫下攪拌反應混合物18 h。用水淬滅混合物且過濾沈澱。殘餘物在EE中稀釋且用水萃取。有機相經MgSO4 乾燥，過濾且移除溶劑。藉由矽膠管柱純化，得到2.1 g產物。 C8 H4 ClN5 (M = 205.60 g/mol) ESI-MS:          206 [M+H]+ Rt (HPLC):       0.66 min (方法L)
以下化合物根據上文所述之通用步驟(實例VIII . 1 )製備：
Figure 108125527-A0304-0017
實例 IX . 1 3 , 6 - 雙 ( 1H - 1 , 2 , 4 - 三唑 - 1 - 基 ) 噠嗪
Figure 02_image109
向含3,6-二氯噠嗪(500 mg，3.36 mmol)之5 mL DMF中添加1H-1,2,4-三唑(460 mg，6.71 mmol)及碳酸銫(2.41 g，7.38 mmol)，且在60℃下攪拌反應混合物18 h。用水淬滅混合物且過濾沈澱，洗滌及乾燥，得到0.7 g產物。 C8 H6 N8 (M = 214.19 g/mol) ESI-MS:          215 [M+H]+ 1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ) δ = 9.66 (s, 1H), 8.47 (s, 1H), 8.44 (s, 1H)
以下化合物根據上文所述之通用步驟(實例 IX . 1 )製備：
Figure 108125527-A0304-0018
實例 X . 1 1 -[ 6 -( 4 - 氰基 - 1H - 咪唑 - 1 - 基 ) 噠嗪 - 3 - 基 ]- 1H - 咪唑 - 4 - 甲腈
Figure 02_image141
向含1H-咪唑-4-甲腈(9.29 g，99.9 mmol)之100 mL DMF中添加實例 VIII . 1 (20.5 g，99.9 mmol)及碳酸鈉(41.4 g，299 mmol)，且在50℃下攪拌反應混合物18 h。添加1H-咪唑-4-甲腈(5.00 g，53.7 mmol)且在50℃下攪拌混合物3天。用水淬滅混合物且過濾沈澱，在乾燥之後得到25.8 g產物。 C12 H6 N8 (M = 262.23 g/mol) ESI-MS:          263 [M+H]+ Rt (HPLC):       0.74 min (方法A)
以下化合物根據上文所述之通用步驟(實例 X . 1 )製備：
Figure 108125527-A0304-0019
實例 XII 3 - 氯 - 6 -( 4 - 甲磺醯基 - 1H - 咪唑 - 1 - 基 ) 噠嗪
Figure 02_image149
向含實例 VIII . 2 (100 mg，0.44 mmol)之2 mL乙酸中添加H2 O2 (35%)水溶液(379 µL，4.41 mmol)且在室溫下攪拌混合物隔夜。反應混合物用水淬滅且用DCM萃取。有機相用鹽水洗滌，乾燥及濃縮，得到87 mg產物。 C8 H7 ClN4 O2 S   (M = 258.69 g/mol) ESI-MS:          259 [M+H]+ Rt (HPLC):       0.39 min (方法J)
實例 XIII 3 - 氯 - 6 -( 嘧啶 - 5 - 基 ) 噠嗪
Figure 02_image151
在氬氣下向含3,6-二氯噠嗪(2.23 g，15.0 mmol)之25 mL 1,4-二噁烷中添加5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼戊環-2-基)嘧啶(3.29 g，16.0 mmol)、Pd(PPh3 )4 (346 mg，0.30 mmol)及2 M Na2 CO3 水溶液(7.5 mL，15.0 mmol)且在80℃攪拌混合物2 h。反應混合物用水淬滅且用EE萃取。有機相用鹽水洗，乾燥及濃縮。藉由矽膠管柱純化，得到442 mg產物。 C8 H5 ClN4 (M = 192.60 g/mol) ESI-MS:          193 [M+H]+ 1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ) 位移= 9.51 (s, 2H), 9.36 (s, 1H), 8.52 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 8.17 (d, J = 9.0 Hz, 1H)
實例 XIV 3 - 氯 - 6 -( 4 - 甲亞磺醯基 - 1H - 咪唑 - 1 - 基 ) 噠嗪
Figure 02_image153
向含實例 VIII . 2 (150 mg，0.66 mmol)之1 mL DCM中添加3-氯苯-1-過氧甲酸(163 mg，0.66 mmol)且在室溫下攪拌混合物隔夜。濃縮反應混合物且其未經進一步純化即使用。 C8 H7 ClN4 OS    (M = 242.69 g/mol) Rt (HPLC):       0.34 min (方法J)
實例 XV 2H , 4H , 5H , 6H , 7H - 吡唑并 [ 4 , 3 - c ] 吡啶 - 4 - 酮
Figure 02_image155
向含(3Z)-3-[(二甲胺基)亞甲基]哌啶-2,4-二酮(1.49 g，8.84 mmol)之5 mL乙醇中添加水合肼(0.64 mL，13.3 mmol)且在回流下攪拌混合物隔夜。濃縮反應混合物且藉由矽膠管柱純化，得到250 mg產物。 C6 H7 N3 O (M = 137.14 g/mol) ESI-MS:          138 [M+H]+ 1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ) δ = 8.25 (br s, 1H), 8.01 (s, 1H), 7.96 (s, 1H), 3.41 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 2.83 (t, J = 6.8 Hz, 2H)
實例 XVI 2 -( 6 - 氯噠嗪 - 3 - 基 )- 2H , 4H , 5H , 6H , 7H - 吡唑并 [ 4 , 3 - c ] 吡啶 - 4 - 酮
Figure 02_image157
向含3,6-二氯噠嗪(50 mg，0.33 mmol)之1 mL THF中添加實例 XV (103 mg，0.75 mmol)、第三丁醇鈉(80 mg，0.84 mmol)及Pd-PEPPSI (28 mg，0.03 mmol)，且在120℃下攪拌反應混合物隔夜。用水淬滅反應混合物且藉由製備型HPLC純化，得到125 mg產物。 C10 H8 ClN5 O     (M = 249.66 g/mol) ESI-MS:          250 [M+H]+ Rt (HPLC):       0.32 min (方法L)
實例 XVII 6 -( 吡嗪 - 2 - 基 ) 噠嗪 - 3 - 醇
Figure 02_image159
在35℃下在2 min內向乙醯基吡嗪 (2.0 g，15.9 mmol)與乙醛酸單水合物(1.54 g，16.7 mmol)於水(30 mL)中之混合物中添加三乙胺(2.64 mL，19.1 mmol)。在40℃下40 min後，將反應混合物冷卻至-6℃且在2 min內在5℃下添加水合肼(1.8 mL，23.8 mmol)。在1 min之後，添加乙酸(2.7 mL，47.6 mmol)且在40 min內將反應混合物加熱至95℃。2 h後，將混合物緩慢冷卻至2℃。過濾懸浮液且用水洗滌兩次。在50℃下乾燥經分離之固體，得到2.2 g產物。 MS: 175.110 [M+H]+1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ = 13.46 (br s, 1H), 9.25 (d, J = 1.4 Hz, 1H), 8.74 - 8.63 (m, 2H), 8.21 (d, J = 9.9 Hz, 1H), 7.07 (d, J = 9.9 Hz, 1H)
實例 XVIII 3 - 氯 - 6 -( 吡嗪 - 2 - 基 ) 噠嗪
Figure 02_image161
將POCl3 (2.3 mL，25.3 mmol)添加至6-(吡嗪-2-基)噠嗪-3-醇(實例 XVII ，4.0 g，23.0 mmol)於二噁烷(36.0 mL)及乙腈(4.0 mL)中之經加熱混合物(70℃)中。在75℃下攪拌混合物2.5 h。在攪拌下，將熱反應混合物添加至冷卻水(80 mL)中。用二噁烷(5.0 mL)及乙腈(5.0 mL)之混合物沖洗反應燒瓶且在20℃下攪拌懸浮液2.5 h。過濾懸浮液且用水洗滌。在50℃下乾燥經分離之固體，得到4.0 g產物。 MS: 193.080/195.040 [M+H]+1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ = 9.67 (s, 1H), 8.86 (s, 2H), 8.54 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 8.13 (d, J = 9.0 Hz, 1H)
製備最終化合物 實例 1 1 -[ 6 -({ 1 -[ 4 -( 二氟甲基 ) 苯基 ]- 4 - 甲基 - 1H - 1 , 2 , 3 - 三唑 - 5 - 基 } 甲氧基 ) 噠嗪 - 3 - 基 ]- 1H - 咪唑 - 4 - 甲腈
Figure 02_image163
向含實例 I (20.03 g，83.74 mmol)之400 mL ACN中添加碳酸銫(30.01 g，92.12 mmol)及實例 X . 1 (21.96 g，83.74 mmol)且在50℃下攪拌混合物6 h。混合物用EE淬滅且用水萃取兩次。用20% KHSO4 水溶液萃取。有機相用鹽水洗滌，乾燥及濃縮。過濾沈澱，用EE洗滌且乾燥，得到26.7 g產物。 C19 H14 F2 N8 O    (M = 408.36 g/mol) ESI-MS:      409 [M+H]+ Rt (HPLC):  0.90 min (方法A)1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ) δ = 8.91 (d, J = 1.3 Hz, 1H), 8.72 (d, J = 1.3 Hz, 1H), 8.19 (d, J = 9.5 Hz, 1H), 7.80 (s, 4H), 7.57 (d, J = 9.4 Hz, 1H), 7.30 - 6.97 (t, J = 55,6 Hz, 1H), 5.67 (s, 2H), 2.44 (s, 3H)
實例 2 4 -[ 6 -({ 1 -[ 4 -( 二氟甲基 ) 苯基 ]- 4 - 甲基 - 1H - 1 , 2 , 3 - 三唑 - 5 - 基 } 甲氧基 ) 噠嗪 - 3 - 基 ] 吡啶 - 2 - 醇
Figure 02_image165
在氬氣下向(2-羥基吡啶-4-基)
Figure 108125527-A0304-12-02
酸(35 mg，0.150 mmol)中添加實例 III . 1 (37 mg，0.100 mmol)於0.5 mL甲醇、1 mL 1,4二噁烷、2 M碳酸鈉水溶液(0.10 ml，0.200 mmol)及Pd-PEPPSI (1.68 mg 0.002 mmol)中之溶液且在120℃下攪拌反應混合物2 h。藉由製備型HPLC純化混合物，得到4 mg產物。 ESI-MS:          411 [M+H]+ Rt (HPLC):       0.60 min (方法B)
以下化合物根據上文所述之通用步驟(實例2)製備：
Figure 108125527-A0304-0020
實例 12 3 -({ 1 -[ 4 -( 二氟甲基 ) 苯基 ]- 4 - 甲基 - 1H - 1 , 2 , 3 - 三唑 - 5 - 基 } 甲氧基 )- 6 -( 3 , 5 - 二甲基 - 1H - 吡唑 - 4 - 基 ) 噠嗪
Figure 02_image203
在氬氣下，向3,5-二甲基-4-(4,4,5,5,-四甲基-1,3,2-二氧雜硼戊環-2-基)-1H-吡唑-1-甲酸第三丁酯(48 mg，0.150 mmol)中添加實例 III . 1 (35 mg，0.10 mmol)於0.5 mL甲醇、1 mL 1,4二噁烷、2 M碳酸鈉水溶液(0.10 mL，0.20 mmol)及Pd-PEPPSI (0.84 mg 0.001 mmol)中之溶液，且在120℃下攪拌反應混合物30 min。蒸發反應混合物。殘餘物用2 mL TFA稀釋且在室溫下攪拌1 h。藉由製備型HPLC純化混合物，得到29.8 mg產物。 ESI-MS:          412 [M+H]+ Rt (HPLC):       0.61 min (方法E)
實例 13
Figure 02_image205
在0℃下向含實例 I (500 mg，2.1 mmol)及實例 XVIII (402.6 mg，2.1 mmol)之7.5 mL NMP中逐滴添加第三戊醇鈉30%於Me-THF (928 µL，2.3 mmol)中之溶液且在室溫下攪拌20 min。添加7.5 mL水且在室溫下攪拌30 min。過濾懸浮液且用5 mL水洗滌兩次且在60℃下乾燥殘餘物，得到717 mg產物。 ESI-MS:          397 [M+H]+ Rt (HPLC):       0.92 min (方法C)1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ) δ = 9.58 (d, J = 1.3 Hz, 1H), 8.78 (m, 2H), 8.40 (d, J = 9.3 Hz, 1H), 7.84-7.78 (m, 4H), 7.39 (d, J = 9.3 Hz, 1H), 7.32-6.95 (t, J = 55.6 Hz, 1H), 5.73 (s, 2H), 2.46 (s, 3H)
以下化合物根據上文所述之通用步驟(實例 13 )製備：
Figure 108125527-A0304-0021
實例 27 1 -[ 6 -({ 1 -[ 4 -( 二氟甲基 ) 苯基 ]- 4 - 甲基 - 1H - 1 , 2 , 3 - 三唑 - 5 - 基 } 甲氧基 ) 噠嗪 - 3 - 基 ]- 1H - 咪唑 - 4 - 甲醯胺
Figure 02_image233
向含實例 1 (20 mg，0.049 mmol)之1 mL水中添加濃H2 SO4 (2 mL)且在室溫下攪拌18 h。用冰水及NaHCO3 淬滅混合物。用EE萃取產物。有機相用水及鹽水洗滌，乾燥及濃縮。藉由製備型HPLC純化粗產物，得到5 mg產物。 ESI-MS:          427 [M+H]+ Rt (HPLC):       0.82 min (方法A)
實例 28 3 -({ 1 -[ 4 -( 二氟甲基 ) 苯基 ]- 4 - 甲基 - 1H - 1 , 2 , 3 - 三唑 - 5 - 基 } 甲氧基 )- 6 -( 1H - 1 , 2 , 4 - 三唑 - 1 - 基 ) 噠嗪
Figure 02_image235
向含實例 I (50 mg，0.21 mmol)之2 mL ACN中添加碳酸銫(204 mg，0.63 mmol)及實例 IX . 1 (45 mg，0.21 mmol)，且在80℃攪拌混合物18 h。濃縮反應混合物且藉由矽膠管柱純化，得到45 mg產物。 ESI-MS:          385 [M+H]+ Rt (HPLC):       0.90 min (方法A)
以下化合物根據上文所述之通用步驟(實例 27 )製備：
Figure 108125527-A0304-0022
實例 35 { 1 -[ 6 -({ 1 -[ 4 -( 二氟甲基 ) 苯基 ]- 4 - 甲基 - 1H - 1 , 2 , 3 - 三唑 - 5 - 基 } 甲氧基 ) 噠嗪 - 3 - 基 ]- 1H - 咪唑 - 4 - 基 } 甲胺
Figure 02_image249
向含實例 1 (200 mg，0.49 mmol)之10 mL甲醇氨溶液中添加Ra-Ni (50 mg)且在室溫及50 psi下在氫氣氛圍下攪拌16 h。過濾反應混合物且藉由蒸發濃縮。藉由製備型HPLC純化粗產物，得到120 mg產物。 ESI-MS:          413 [M+H]+ Rt (HPLC):       0.54 min (方法D)
實例 36 三氟乙酸 ({ 1 -[ 6 -({ 1 -[ 4 -( 二氟甲基 ) 苯基 ]- 4 - 甲基 - 1H - 1 , 2 , 3 - 三唑 - 5 - 基 } 甲氧基 ) 噠嗪 - 3 - 基 ]- 1H - 咪唑 - 4 - 基 } 甲基 ) 三甲基銨
Figure 02_image251
向含實例 35 (50 mg，0.12 mmol)之1 mL THF中添加DIPEA (62 µL，0.36 mmol)及碘代甲烷(15 µl，0.24 mmol)且在室溫下攪拌20 h。藉由製備型HPLC純化反應混合物，得到35 mg產物。 ESI-MS:          455 [M]+ Rt (HPLC):       0.74 min (方法A)
實例 37 1 -[ 6 -({ 1 -[ 4 -( 二氟甲基 ) 苯基 ]- 4 - 甲基 - 1H - 1 , 2 , 3 - 三唑 - 5 - 基 } 甲氧基 ) 噠嗪 - 3 - 基 ]- 1H - 咪唑 - 4 - 甲酸
Figure 02_image253
向含實例 29 (120 mg，0.27 mmol)之6 mL 1,4-二噁烷中添加1 M NaOH (272 µl，0.54 mmol)及1 mL甲醇且在室溫下攪拌4 h。添加1 M NaOH (272 µL，0.54 mmol)且在室溫下攪拌混合物18 h。用1 M HCl中和及濃縮反應混合物。於DCM/MeOH 9:1中稀釋，過濾，濃縮及乾燥殘餘物，得到118 mg產物。 ESI-MS:          428 [M+H]+ Rt (HPLC):       0.82 min (方法A)
實例 38 { 1 -[ 6 -({ 1 -[ 4 -( 二氟甲基 ) 苯基 ]- 4 - 甲基 - 1H - 1 , 2 , 3 - 三唑 - 5 - 基 } 甲氧基 ) 噠嗪 - 3 - 基 ]- 1H - 咪唑 - 4 - 基 } 甲醇
Figure 02_image255
向含實例 37 (110 mg，0.26 mmol)之4 mL THF中添加1,1'-羰基二咪唑(100 mg，0.62 mmol)且在室溫下攪拌混合物1 h。將此溶液逐滴添加至硼氫化鈉(100 mg，2.64 mmol)於2 mL水中之溶液中且在室溫下攪拌1 h。反應混合物用KHSO4 水溶液(20%)酸化至pH 2且用EE萃取。將有機相乾燥，過濾且移除溶劑。藉由製備型HPLC進行純化且產生30 mg產物。 ESI-MS:          414 [M+H]+ Rt (HPLC):       0.73 min (方法A)
實例 39 ( 一般途徑 ) 2 -{ 1 -[ 6 -({ 1 -[ 4 -( 二氟甲基 ) 苯基 ]- 4 - 甲基 - 1H - 1 , 2 , 3 - 三唑 - 5 - 基 } 甲氧基 ) 噠嗪 - 3 - 基 ]- 1H - 咪唑 - 4 - 基 } 丙 - 2 - 醇
Figure 02_image257
在冰冷卻下，向含實例 32 (86 mg，0.20 mmol)之3 mL THF中添加溴化甲基鎂(433 µl，0.61 mmol)，且在0℃下攪拌混合物1 h。在冰冷卻下添加溴(甲基)鎂(150 µl，0.21 mmol)，且在室溫下攪拌混合物18 h。在冰冷卻下添加溴(甲基)鎂(200 µL，0.28 mmol)且在室溫下攪拌混合物2 h。反應混合物用冷NH4 Cl溶液(20%)淬滅且用EE萃取。將有機相乾燥，過濾且移除溶劑。藉由製備型HPLC進行純化，得到45 mg產物。 ESI-MS:      442 [M+H]+ Rt (HPLC):  0.75 min (方法A)
以下化合物根據上文所述之通用步驟(實例 39 )製備：
Figure 108125527-A0304-0023
生物實例 分析 A ： 活體外抑制與表現人類 GABAA α5 β3 γ2s 受體之 HEK 細胞結合之 3 H - 氟馬西尼 (flumazenil) ( 3 H - Ro 15 - 1788 ) 苯并二氮呯調節劑單元可選擇性地用拮抗劑3 H-氟馬西尼標記。
據報導，對於不同次單元組合，3 H-氟馬西尼對α1 β2 γ2 、α2 β2 γ2 、α3 β2 γ2 及α5 β2 γ2s 受體之親和力分別為1.0 nM、1.1 nM、1.5 nM及0.4 nM，且對α4 β2 γ2 及α6 β2 γ2 受體之親和力為107 nM及90 nM (參見Sieghart; Pharmacol. Rev. 1995 47 181-234)。
關於3 H-氟馬西尼結合，突變α5 β3 γ2s GABAA 受體之藥理學類似於野生型受體之藥理學。
細胞培養及膜製備 將具有重組人類GABAA α5 β3 γ2s 受體之穩定表現的HEK-293細胞株(質體H46/E9/B10)接種於T175聚苯乙烯燒瓶或滾瓶(1700 cm2 ，Fisher Scientific CCI-431191)中，且在含GlutaMAX™之杜爾貝科改良伊格爾培養基(Dulbecco's Modified Eagle Medium，DMEM)中培養(37℃，5% CO~)，該培養基補充有10%胎牛血清及以下抗生素中之一者或兩者：潮黴素B (50 pg/ml；γ2 次單元)或G418 (0.5 mg/ml；o5次單元)。
當培養物達到匯合時，移除DMEM且將細胞在杜爾貝科磷酸鹽緩衝鹽水(Dulbecco's Phosphate Buffered Saline，DPBS)中洗滌一次(對於T175燒瓶為10 ml；對於滾瓶為50 ml)。在將DPBS添加至培養物(對於T175燒瓶為10 ml；對於滾瓶為100 ml)中持續約5 min之後，藉由輕緩搖晃或輕拍燒瓶而易於自表面剝離細胞。將細胞懸浮液轉移至Falcon管中且在23,500 × g下在2℃下離心10 min。使用Ultra-Turrax均質機在15 ml Tris-檸檬酸鹽緩衝液(50 mM，pH 7.1)中洗滌離心塊一次且在2℃下在27,000 × g下離心10 min。將經洗滌之離心塊再懸浮於15 ml Tris-檸檬酸鹽緩衝液中且在-80℃下冷凍直至結合實驗當天。
分析 在實驗當天，將細胞膜製劑解凍且在2℃下以27,000 × g離心10 min。使用Ultra-Turrax均質機將離心塊在Tris-檸檬酸鹽緩衝液中再懸浮至每分析15-50 pg蛋白質，且隨後用於結合分析。
將500 µl細胞懸浮液之等分試樣添加至25 µl測試化合物溶液及25 µl3 H-氟馬西尼(1 nM，最終濃度)中，混合且在2℃下培育40 min。使用氯硝西泮(clonazepam) (1 µM，最終濃度)測定非特異性結合。
在玻璃瓶/96小瓶培養盤中進行測試化合物之所有稀釋及分析之培育。將測試化合物及3 H-氟馬西尼之溶液製備為22×所需最終濃度。將化合物溶解於100% DMSO (10 mM儲備液)中，在48%乙醇-水中稀釋，且在連續1:3或1:10稀釋液中一式三份地測試。當篩選大量化合物時，在單孔中測試各化合物之僅一種濃度。常規地不包括參考化合物，但對於所進行之各實驗，將總非特異性結合與在分析驗證期間獲得之資料相比較。
藉由在以下兩者上快速過濾來終止結合： 1) Whatman GF/C玻璃纖維過濾器，使用Brandel細胞收集器，接著用1 ml冰冷的緩衝液洗滌5次；或2) UniFilter GF/C玻璃纖維過濾板，使用Tomtec細胞收集器，接著用約5 ml冰冷的緩衝液洗滌。
過濾器上之放射能的量藉由習知液體閃爍計數使用以下各者測定： 1) 用於各別大型過濾器之Tri-Garb™計數器(PerkinElmer Life及Analytical Sciences)或 2) 用於96孔過濾板之Topcount™計數器(PerkinElmer Life及Analytical Sciences)。特異性結合為總結合減去非特異性結合。
計算 必須在計算測試化合物之IC50 (使3 H-氟馬西尼之特異性結合抑制50%的測試化合物濃度(µM))之前獲得對特異性結合之25-75%抑制。
測試化合物之IC50 值係基於以下方程式確定： B = 100-(100 * Cn /(IC50 n + Cn )) 其中B為以總特異性結合之百分比計之結合；C為測試化合物之濃度；且n為希爾係數(Hill coefficient)。出於篩選目的，n設定成1。藉由非線性回歸方法，使用曲線擬合程式GraphPad Prism自濃度反應曲線計算IC50 值。
測試化合物之Ki值可使用Cheng及Prusoff之方程式自IC50 值計算： K = IC50 /(1 + L/Kd ) 其中3 H-氟馬西尼之Kd 為0.36 nM，且L為抑制分析中3 H-氟馬西尼之量測濃度。
分析 B ： α5 β2 γ2 GABAA 受體調節之活體外評估 . 使用雙電極電壓箝制(two-electrode voltage clamp，TEVC)技術測定式(I)化合物之調節功效在卵母細胞中之電生理記錄。卵母細胞與3:1:3比率的用於人類GABAA 受體次單元α5 、β2 及γ2 之cRNA一起注射且藉由與稱為GABA對照之次最大EC5 - 20 GABA濃度(0.5 µM)共同施加以評估調節功效。作為標準，對各卵母細胞測試五種濃度(3.16、0.316、0.0316、0.00316及0.000316 µM)之化合物，以最低濃度開始。將背景扣除之峰值電流振幅相對於各別GABA對照電流標準化，轉換為變化%且將+/- S.E.M.描繪為遞增化合物濃度之函數。使用非線性回歸擬合所繪製的資料點與實驗希爾方程式。自此擬合常式導出最大功效(底部)及效能(Log EC50 )之95%信賴區間。
Figure 108125527-A0304-0024
此等資料顯示，本發明化合物展示對GABA受體功能之目標參與(target engagement)及強負調節。資料亦顯示，就GABAA 5R結合而言，化合物具有改良特性，其可理解為化合物之用於疾病治療之有效劑量較低(亦參見：Ballard, T.M.等人, (2009). RO4938581, a novel cognitive enhancer acting at GABAA α5 subunit-containing receptors. Psychopharmacology (2009) 202: 207-223；J. Pharmacol. Exp. Ther. (2006) 316: 1335-1345)。
評定經人類 MDR1 基因轉染之馬丁 達比 犬腎 (Madin-Darby canine kidney ， MDCK ) 細胞中之流出以評定腦滲透 (Drug Metabolism and Disposition 2008年2月, 36 (2) 268-275；DOI: https://doi.org/10.1124/dmd.107.017434) 在頂部至底部(AB)及底部至頂部(BA)輸送方向上量測跨越MDCK-MDR1細胞單層之化合物之表觀滲透係數(permeability coefficient，PE) (pH 7.4，37℃)。AB滲透率(AB permeability，PEAB)表示自血液至腦中的藥物吸收率且BA滲透率(BA permeability，PEBA)表示經由被動滲透以及主動輸送機制自腦返回至血液中之藥物流出率，該等主動輸送機制係由在MDCK-MDR1細胞上表現之流出及攝取輸送體，主要由過度表現之人類MDR1 P-gp介導。藉由比較化合物之AB滲透率與具有已知活體外滲透率及人類中之口服吸收率的參考化合物之AB滲透率而將化合物分至滲透率/吸收率類別。在兩個輸送方向上的相同或相似之滲透率指示被動滲透，向量滲透率指向另外的主動輸送機制。PEBA高於PEAB指示涉及由MDR1 P-gp介導之主動流出。主動輸送為濃度依賴性飽和的。
將MDCK-MDR1細胞(1-2×10e5個細胞/1 cm2 面積)接種在過濾器插入物(Costar transwell聚碳酸酯或PET過濾器，0.4 μm孔徑)上且培養(DMEM) 7天。隨後，藉由在完全培養基中將細胞與5 mM丁酸鈉一起培養2天來增強MDR1表現。將化合物溶解於適當之溶劑(如DMSO，1-20 mM儲備溶液)中。用HTP-4緩衝液(128.13 mM NaCl、5.36 mM KCl、1 mM MgSO4 、1.8 mM CaCl2 、4.17 mM NaHCO3 、1.19 mM Na2 HPO4 ×7H2 O、0.41 mM NaH2 PO4 ×H2 O、15 mM HEPES、20 mM葡萄糖，0.25% BSA，pH 7.4)稀釋儲備溶液以製備輸送溶液(0.1-300 μM化合物，最終DMSO≤0.5%)。將輸送溶液(transport solution，TL)施用至頂部或底外側供體側以用於分別量測A-B或B-A滲透率(重複3個過濾器)。接收體側含有與供體側相同之緩衝液。在實驗開始及結束時自供體收集樣品且以各個時間間隔持續長達2小時亦自接收體側收集樣品，以藉由HPLC-MS/MS或閃爍計數進行濃度量測。 用新鮮接收體溶液替換經取樣之接收體體積。
Figure 108125527-A0304-0025
此等資料展示，本發明化合物具有極佳腦滲透特性，其中來自腦室之流出比率低。
評定人類肝臟微粒體中之代謝穩定性 ( 人類 MST ) 根據本發明之化合物之代謝穩定性可如下研究：
在37℃下用混合的人類肝臟微粒體分析測試化合物之代謝降解。每個時間點100 μL最終培育體積含有在室溫下之TRIS緩衝液pH 7.6 (0.1 M)、MgCl2 (5 mM)、微粒體蛋白(1 mg/mL)及最終濃度為1 μM之測試化合物。在37℃下之短預培育期之後，藉由添加呈還原形式之β-菸鹼醯胺腺嘌呤二核苷酸磷酸(nicotinamide adenine dinucleotide phosphate，NADPH，1 mM)開始反應且藉由在不同時間點後將等分試樣轉移至溶劑中終止反應。在離心(10000 g，5 min)之後，藉由LCMS/MS針對母體化合物之量分析上清液之等分試樣。藉由濃度-時間曲線之半對數曲線的斜率來測定半衰期(t1/2)。
Figure 108125527-A0304-0026
鑒於其調節含有α5次單元之GABAA 受體之活性的能力及其有利的藥物動力學特性，根據本發明之通式(I)之化合物或其生理學上可接受之鹽適用於治療及/或預防性治療可受含有α5次單元之GABAA 受體之調節影響的所有彼等疾病或病況。因此，根據本發明之化合物，包括其生理學上可接受之鹽，尤其適用於預防或治療疾病，尤其急性神經病症、慢性神經病症、認知病症、阿茲海默症、記憶缺失、精神分裂症、與精神分裂症相關之正性、負性及/或認知症狀、與精神分裂症相關之認知障礙、躁鬱症、自閉症、唐氏症候群、神經纖維瘤I型、手術後認知減退、睡眠障礙、晝夜節律紊亂、肌肉萎縮性側索硬化、由AIDS引起之癡呆、精神病症、物質誘發之精神病症、焦慮症、廣泛性焦慮症、恐慌症、妄想症、強迫症、急性壓力症、藥物成癮、運動障礙、帕金森氏病、腿不寧症候群、認知缺陷症、多梗塞性癡呆、情緒障礙、抑鬱症、重度抑鬱症、神經精神病況、精神病、注意力不足過動症、神經性病變疼痛、中風、注意力障礙、進食障礙、厭食症、神經性厭食症、惡病質、體重減輕、肌肉萎縮、疼痛病況、慢性疼痛、傷害感受性疼痛、手術後疼痛、骨關節炎疼痛、類風濕性關節炎疼痛、肌肉骨骼痛、灼痛、眼痛、由發炎引起之疼痛、由骨折引起之疼痛、痛覺過敏、神經性病變疼痛、疱疹相關之疼痛、HIV相關之神經性病變疼痛、創傷性神經損傷、創傷性腦損傷之後的恢復、中風後疼痛、缺血後疼痛、肌肉纖維疼痛、慢性頭痛、偏頭痛、緊張型頭痛、糖尿病性神經性病變疼痛、幻肢痛、內臟痛及皮膚疼痛。
根據本發明之化合物，包括其生理學上可接受之鹽，甚至更適合於治療以下各者：尤其認知病症、手術後認知減退、阿茲海默症、精神分裂症、與精神分裂症相關之正性、負性及/或認知症狀、與精神分裂症相關之認知障礙、與唐氏症候群相關之認知缺陷、與自閉症相關之認知缺陷、與神經纖維瘤I型相關之認知缺陷或中風後之認知缺陷。
在本發明之另一態樣中，本發明係關於用於治療或預防上文所提及之疾病及病況之方法，該方法包含向人類投與有效量之通式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽。
每天可適用之通式(I)化合物之劑量範圍通常為0.1至1000 mg，較佳為經口途徑1至500 mg，在各情況下均一天投與1至4次。
各劑量單位可方便地含有0.1至500 mg，較佳1至100 mg。
當然實際醫藥學上之有效量或治療劑量將視熟習此項技術者已知之因素而定，諸如患者之年齡及體重、投與途徑及疾病之嚴重性。 在任何情況下，將基於患者之獨特病況以允許遞送醫藥學上有效量之劑量及方式投與組合。
用於投與式I化合物，包括其醫藥學上可接受之鹽的適合製劑將為一般技術者顯而易知且包括例如錠劑、丸劑、膠囊、栓劑、口含錠、糖衣錠、溶液、糖漿、酏劑、藥囊、可注射劑、吸入劑、散劑等。醫藥活性化合物之含量應在整體組合物之0.1重量%至95重量%，較佳5.0重量%至90重量%範圍內。
可例如藉由將一或多種根據式I之化合物與已知賦形劑混合來獲得適合錠劑，已知賦形劑例如惰性稀釋劑、載劑、崩解劑、佐劑、界面活性劑、黏合劑及/或潤滑劑。錠劑亦可由若干層組成。
出於此目的，根據本發明製備之式I化合物可視情況與其他活性物質一起調配，與一或多種惰性習知載劑及/或稀釋劑一起調配，例如玉米澱粉、乳糖、葡萄糖、微晶纖維素、硬脂酸鎂、檸檬酸、酒石酸、水、聚乙烯吡咯啶酮、水/乙醇、水/甘油、水/山梨醇、水/聚乙二醇、丙二醇、十六基硬脂醇、羧甲基纖維素或脂肪物質，諸如硬脂或其適合混合物。
根據本發明之化合物亦可與其他活性物質結合使用，尤其用於治療及/或預防上文所提及之疾病及病況。實例清單為：多奈哌齊(Donepezil)、美金剛(Memantine)、乙醯偶氮胺(Acetazolamide)、卡馬西平(Carbamazepine)、乙酸艾司利卡西平(Eslicarbazepine acetate)、乙琥胺(Ethosuximide)、加巴噴丁(Gabapentin)、拉科醯胺(Lacosamide)、拉莫三嗪(Lamotrigine)、左乙拉西坦(Levetiracetam)、布瓦西坦(Brivaracetam)、硝西泮(Nitrazepam)、奧卡西平(Oxcarbazepine)、吡侖帕奈(Perampanel)、吡拉西坦(Piracetam)、苯巴比妥(Phenobarbital)、苯妥英(Phenytoin)、普瑞巴林(Pregabalin)、普里米酮(Primidone)、盧非醯胺(Rufinamide)、丙戊酸鈉(Sodium valproate)、司替戊醇(Stiripentol)、硫加賓(Tiagabine)、托吡酯(Topiramate)、氨己烯酸(Vigabatrin)、唑尼沙胺(Zonisamide)、左旋多巴(Levodopa)、卡比多巴(Carbidopa)、氟哌啶醇(Haloperidol)、洛沙平(Loxapine)、硫利噠嗪(Thioridazine)、嗎茚酮(Molindone)、替沃噻噸(Thiothixene)、氟非那嗪(Fluphenazine)、美索噠嗪(Mesoridazine)、三氟吡啦嗪(Trifluoperazine)、奮乃靜(Perphenazine)、氯丙嗪(Chlorpromazine)、阿立哌唑(Aripiprazole)、阿塞那平順丁烯二酸鹽(Asenapine Maleate)、氯氮平(Clozapine)、伊潘立酮(Iloperidone)、魯拉西酮(Lurasidone)、奧氮平(Olanzapine)、帕潘立酮(Paliperidone)、喹硫平(Quetiapine)、利培酮(Risperidone)、齊拉西酮(Ziprasidone)及唑吡坦(Zolpidem)。
上述組合搭配物之劑量通常為正常建議最低劑量的1/5至正常建議劑量的1/1。
因此，在另一態樣中，本發明係關於根據本發明之化合物或其醫藥學上可接受之鹽與作為組合搭配物之上文所述之活性物質中之至少一者組合的用途，其用於製備適用於治療或預防上文所述之疾病或病況之醫藥組合物。
根據本發明之化合物與另一活性物質組合之用途可同時進行或在錯開時間進行，但尤其在短時間間隔內進行。若其同時投與，則將兩種活性物質一起給予患者；而若其在交錯時間使用，則在少於或等於12小時，但尤其少於或等於6小時之時段內給予患者兩種活性物質。
因此，在另一態樣中，本發明係關於一種醫藥組合物，其包含根據本發明之化合物或其醫藥學上可接受之鹽及作為組合搭配物之上文所述之活性物質中之至少一者，視情況連同一或多種惰性載劑及/或稀釋劑。
根據本發明之化合物可一起存在於一種調配物(例如錠劑或膠囊)中，或分開存在於兩種相同或不同的調配物中，例如作為所謂的分裝部分之套組(kit-of-parts)。
Figure 108125527-A0101-11-0002-1

Claims (16)

  1. 一種式(I)化合物
    Figure 03_image261
    其中 R1 係選自由以下組成之群之R1a ： 雜芳基， 其中該雜芳基視情況經1至3個獨立地選自由以下組成之群的取代基取代：C1-5 烷基-、C1-5 烷基-O-、C1-5 烷基-C(O)-、C1-5 烷基-O-C(O)-、H(O)C-、HOOC-、C3-6 環烷基-、(R3 )2 N-、(R3 )2 N-C1-5 烷基-、(R3 )3 N+ -C1-5 烷基-、(R3 )2 N-C(O)-、NC-、HO-、側氧基(oxo)、C1-5 烷基-S(O)-、C1-5 烷基-S(O)2 -、鹵素及咪唑基，且 其中上文所提及之C1-5 烷基-、C1-5 烷基-O-、C1-5 烷基-C(O)-、C1-5 烷基-O-C(O)-、C3-6 環烷基-、(R3 )2 N-、(R3 )2 N-C1-5 烷基-、(R3 )3 N+ -C1-5 烷基-、(R3 )2 N-C(O)-、C1-5 烷基-S(O)-、C1-5 烷基-S(O)2 -及咪唑基基團視情況經1至5個獨立地選自由以下組成之群的取代基取代：側氧基、鹵素、NC-及HO-，且 其中該雜芳基為單環或雙環系統，含有一至三個選自N、O或S(O)r 之雜原子，其中r=0、1或2，由5至10個環原子組成，其中該等雜原子中之至少一者為芳環之一部分； R2 係選自由以下組成之群之R2a ： H-、鹵素及C1-3 烷基-， 其中上文所提及之C1 - 3 烷基-基團可視情況經1至7個彼此獨立地選自由鹵素、NC-及HO-組成之群的取代基取代； R3 係選自由以下組成之群之R3a ： H-及C1-3 烷基-， 其中上文所提及之C1 - 3 烷基-基團可視情況經1至7個彼此獨立地選自由鹵素、NC-及HO-組成之群的取代基取代； 或其鹽。
  2. 如請求項1之化合物，其中 R1 係選自由以下組成之群之R1b ： 由5或6個環原子組成，含有一至三個選自N及O之雜原子的芳族單環， 其中上文所提及之芳族單環視情況經1至3個獨立地選自由以下組成之群的取代基取代：C1 - 5 烷基-、C1 - 5 烷基-O-、C1 - 5 烷基-C(O)-、C1 - 5 烷基-O-C(O)-、H(O)C-、HOOC-、C3 - 6 環烷基-、(R3 )2 N-、(R3 )2 N-C1 - 5 烷基-、(R3 )2 N-C(O)-、NC-、HO-、側氧基、C1 - 5 烷基-S(O)-、C1 - 5 烷基-S(O)2 -、鹵素及咪唑基，且 其中上文所提及之C1 - 5 烷基-、C1 - 5 烷基-O-、C1 - 5 烷基-C(O)-、C1 - 5 烷基-O-C(O)-、C3 - 6 環烷基-、(R3 )2 N-、(R3 )2 N-C1 - 5 烷基-、(R3 )2 N-C(O)-、C1 - 5 烷基-S(O)-、C1 - 5 烷基-S(O)2 -及咪唑基基團視情況經1至5個獨立地選自由以下組成之群的取代基取代：側氧基、鹵素、NC-及HO-； 或其鹽。
  3. 如請求項1之化合物，其中 R1 係選自由以下組成之群之R1c ： 含有一至三個選自N、O之雜原子，由5至6個環原子組成的芳族單環系統， 其中該芳族單環系統視情況經1至3個獨立地選自由以下組成之群的取代基取代：C1 - 5 烷基-、C1 - 5 烷基-O-、C3 - 6 環烷基-、(R3 )2 N-C(O)-、NC-及鹵素，且 其中上文所提及之C1 - 5 烷基-、C1 - 5 烷基-O-、C3 - 6 環烷基-及(R3 )2 N-C(O)-基團視情況經1至5個獨立地選自由鹵素及NC-組成之群的取代基取代， 或其鹽。
  4. 如請求項1之化合物，其中 R1 係選自由以下組成之群之R1d ：
    Figure 03_image263
    Figure 03_image265
    其中以上芳族單環系統視情況經1至3個獨立地選自由以下組成之群的取代基取代：C1 - 5 烷基-、C1 - 5 烷基-O-、C3 - 6 環烷基-、(R3 )2 N-C(O)-、NC-及鹵素，且 其中上文所提及之C1 - 5 烷基-、C1 - 5 烷基-O-、C3 - 6 環烷基-及(R3 )2 N-C(O)-基團視情況經1至5個獨立地選自由鹵素及NC-組成之群的取代基取代， 或其鹽。
  5. 如請求項1至4中任一項之化合物，其中 R2 係選自由以下組成之群之R2b ： C1 - 3 烷基-， 其中上文所提及之C1 - 3 烷基-基團可視情況經1至7個彼此獨立地選自由鹵素、NC-及HO-組成之群的取代基取代， 或其鹽。
  6. 如請求項1至4中任一項之化合物，其中 R3 係選自由以下組成之群之R3b ： H-及H3 C-， 或其鹽。
  7. 一種化合物，其選自由以下組成之群：
    Figure 03_image267
    Figure 03_image269
    Figure 03_image271
    Figure 03_image273
    Figure 03_image275
    Figure 03_image277
    。
  8. 一種如請求項7之化合物中任一者之醫藥學上可接受之鹽。
  9. 如請求項1至7中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其用作藥劑。
  10. 如請求項1至7中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其用於預防或治療急性神經病症、慢性神經病症、認知病症、阿茲海默症(Alzheimer's disease)、記憶缺失、精神分裂症，與精神分裂症相關之正性、負性及/或認知症狀，與精神分裂症相關之認知障礙、躁鬱症、自閉症、唐氏症候群(Down syndrome)、神經纖維瘤I型、手術後認知減退、睡眠障礙、晝夜節律紊亂、肌肉萎縮性側索硬化、由AIDS引起之癡呆、精神病症、物質誘發之精神病症、焦慮症、廣泛性焦慮症、恐慌症、妄想症、強迫症、急性壓力症、藥物成癮、運動障礙、帕金森氏病(Parkinson's disease)、腿不寧症候群、認知缺陷症、多梗塞性癡呆、情緒障礙、抑鬱症、重度抑鬱症、神經精神病況、精神病、注意力不足過動症、神經性病變疼痛(neuropathic pain)、中風、注意力障礙、進食障礙、厭食症、神經性厭食症、惡病質、體重減輕、肌肉萎縮、疼痛病況、慢性疼痛、傷害感受性疼痛、手術後疼痛、骨關節炎疼痛、類風濕性關節炎疼痛、肌肉骨骼痛、灼痛、眼痛、由發炎引起之疼痛、由骨折引起之疼痛、痛覺過敏、神經性病變疼痛、疱疹相關之疼痛、HIV相關之神經性病變疼痛、創傷性神經損傷、創傷性腦損傷之後的恢復、中風後疼痛、缺血後疼痛、肌肉纖維疼痛、慢性頭痛、偏頭痛、緊張型頭痛、糖尿病性神經性病變疼痛、幻肢痛、內臟痛及皮膚疼痛。
  11. 如請求項1至7中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其用於預防或治療認知病症、手術後認知減退、阿茲海默症、精神分裂症，與精神分裂症相關之正性、負性及/或認知症狀，與精神分裂症相關之認知障礙、與唐氏症候群相關之認知缺陷、與自閉症相關之認知缺陷、與神經纖維瘤I型相關之認知缺陷，或中風後之認知缺陷。
  12. 一種醫藥組合物，其含有至少一種如請求項1至7中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽以及一或多種醫藥學上可接受之載劑。
  13. 如請求項12之醫藥組合物，其用於預防或治療急性神經病症、慢性神經病症、認知病症、阿茲海默症、記憶缺失、精神分裂症，與精神分裂症相關之正性、負性及/或認知症狀，與精神分裂症相關之認知障礙、躁鬱症、自閉症、唐氏症候群、神經纖維瘤I型、手術後認知減退、睡眠障礙、晝夜節律紊亂、肌肉萎縮性側索硬化、由AIDS引起之癡呆、精神病症、物質誘發之精神病症、焦慮症、廣泛性焦慮症、恐慌症、妄想症、強迫症、急性壓力症、藥物成癮、運動障礙、帕金森氏病、腿不寧症候群、認知缺陷症、多梗塞性癡呆、情緒障礙、抑鬱症、重度抑鬱症、神經精神病況、精神病、注意力不足過動症、神經性病變疼痛、中風、注意力障礙、進食障礙、厭食症、神經性厭食症、惡病質、體重減輕、肌肉萎縮、疼痛病況、慢性疼痛、傷害感受性疼痛、手術後疼痛、骨關節炎疼痛、類風濕性關節炎疼痛、肌肉骨骼痛、灼痛、眼痛、由發炎引起之疼痛、由骨折引起之疼痛、痛覺過敏、神經性病變疼痛、疱疹相關之疼痛、HIV相關之神經性病變疼痛、創傷性神經損傷、創傷性腦損傷之後的恢復、中風後疼痛、缺血後疼痛、肌肉纖維疼痛、慢性頭痛、偏頭痛、緊張型頭痛、糖尿病性神經性病變疼痛、幻肢痛、內臟痛及皮膚疼痛。
  14. 如請求項12之醫藥組合物，其用於預防或治療認知病症、手術後認知減退、阿茲海默症、精神分裂症，與精神分裂症相關之正性、負性及/或認知症狀，與精神分裂症相關之認知障礙、與唐氏症候群相關之認知缺陷、與自閉症相關之認知缺陷、與神經纖維瘤I型相關之認知缺陷，或中風後之認知缺陷。
  15. 一種如請求項1至7中之一或多項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽或如請求項12之醫藥組合物之用途，其用於製造用於預防或治療以下之藥劑：急性神經病症、慢性神經病症、認知病症、阿茲海默症、記憶缺失、精神分裂症，與精神分裂症相關之正性、負性及/或認知症狀，與精神分裂症相關之認知障礙、躁鬱症、自閉症、唐氏症候群、神經纖維瘤I型、手術後認知減退、睡眠障礙、晝夜節律紊亂、肌肉萎縮性側索硬化、由AIDS引起之癡呆、精神病症、物質誘發之精神病症、焦慮症、廣泛性焦慮症、恐慌症、妄想症、強迫症、急性壓力症、藥物成癮、運動障礙、帕金森氏病、腿不寧症候群、認知缺陷症、多梗塞性癡呆、情緒障礙、抑鬱症、重度抑鬱症、神經精神病況、精神病、注意力不足過動症、神經性病變疼痛、中風、注意力障礙、進食障礙、厭食症、神經性厭食症、惡病質、體重減輕、肌肉萎縮、疼痛病況、慢性疼痛、傷害感受性疼痛、手術後疼痛、骨關節炎疼痛、類風濕性關節炎疼痛、肌肉骨骼痛、灼痛、眼痛、由發炎引起之疼痛、由骨折引起之疼痛、痛覺過敏、神經性病變疼痛、疱疹相關之疼痛、HIV相關之神經性病變疼痛、創傷性神經損傷、創傷性腦損傷之後的恢復、中風後疼痛、缺血後疼痛、肌肉纖維疼痛、慢性頭痛、偏頭痛、緊張型頭痛、糖尿病性神經性病變疼痛、幻肢痛、內臟痛及皮膚疼痛。
  16. 一種如請求項1至7中之一或多項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽或如請求項12之醫藥組合物之用途，其用於製造用於預防或治療以下之藥劑：認知病症、手術後認知減退、阿茲海默症、精神分裂症，與精神分裂症相關之正性、負性及/或認知症狀，與精神分裂症相關之認知障礙、與唐氏症候群相關之認知缺陷、與自閉症相關之認知缺陷、與神經纖維瘤I型相關之認知缺陷，或中風後之認知缺陷。
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