CN117500496A - 嘧啶和吡啶胺化合物及其在疾病治疗中的用途 - Google Patents

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Abstract

本文描述了含有嘧啶和吡啶胺的化合物，其是可用于治疗S6K依赖性或S6K介导的疾病和病症的酶p70S6K抑制剂，所述疾病和病症包括但不限于癌症、纤维化代谢和某些神经障碍。

Description

嘧啶和吡啶胺化合物及其在疾病治疗中的用途
相关申请的交叉引用
本申请要求于2021年5月31日提交的美国申请序列号17/334,921的优先权权益，其内容通过引用以其全文并入本文。
政府利益的声明
本发明是根据由美国国立卫生研究院(National Institutes of Health)授予的基金号CA183195和MH115529在政府支持下进行的。政府享有本发明的某些权利。
发明领域
本发明涉及一系列杂环嘧啶和吡啶胺化合物，其可用于治疗哺乳动物的疾病，例如癌症、纤维化、代谢和某些神经障碍。本发明还涵盖此类化合物在治疗哺乳动物、尤其是人类疾病中的用途，以及含有此类化合物的药物组合物。
发明背景
蛋白激酶构成了一大类结构相关的酶，负责控制细胞内多种信号转导过程[Hardie(1995)]。激酶调节许多不同的细胞过程，包括但不限于增殖、分化、细胞凋亡、运动、转录、翻译和其他信号传导过程。由于蛋白质磷酸化控制缺陷而导致的功能障碍信号传导与许多疾病有关，包括例如炎症、癌症、过敏/哮喘、免疫系统疾病和病症、中枢神经系统疾病和病症以及血管生成。酶p70S6K通过S6核糖体蛋白的磷酸化来调节蛋白质合成。p70S6K(S6K)激活与细胞周期控制，神经元细胞分化，细胞运动调节以及对肿瘤转移、免疫反应和组织修复很重要的细胞反应有关。
S6K在肿瘤细胞增殖和保护细胞免于细胞凋亡方面的作用得到了支持，因为它参与了肿瘤组织中生长因子受体信号转导、过表达和激活。[Magnuson(2012)]。S6K激活进一步涉及乳腺癌和卵巢癌细胞的定向转移[Khotskaya(2014),Akar(2010),Ip(2011)]。因此，S6K的抑制剂可用于治疗癌症。
由纤维化引起的组织疤痕是一种增殖性病症，会导致健康并发症。特发性肺纤维化(IPF)是一种肺组织出现疤痕并导致呼吸短促的疾病，目前几乎没有治疗可用。S6K与肺纤维化有关[Madala(2016)]，表明S6K抑制剂在IPF中具有实用性。
S6K的缺乏可以防止年龄和饮食引起的肥胖症，同时增强胰岛素敏感性。S6K抑制在代谢疾病和障碍例如肥胖症、糖尿病、代谢综合征、胰岛素抵抗、高血糖、高氨基酸血症和高脂血症中具有实用性，并且基于这些发现得到支持。与这些发现相关，S6K抑制已被确定为治疗肝脏中该途径功能障碍的治疗策略，从而治疗包括肝纤维化、肝癌和非酒精性脂肪性肝炎(NASH)的病症[Hwahng(2009),(2005),Bae(2012)]。
与S6K相关的异常神经元翻译在许多神经精神症状(被称为自闭症谱系障碍[Ehninger(2011)]，包括脆性X综合征[Bhattacharya(2012),Bhattacharya(2015)])中很明显。据报道，S6K激活是这些病症的一个重要因素，表明S6K抑制剂将可用于治疗此类疾病。
调节S6K以通过其信号传导途径改变信号转导(即，通过竞争性或非竞争性抑制或充当反向激动剂或激活剂或变构增强剂或抑制剂)的药剂减少本文所述疾病的临床表现。描述为适合S6K抑制的化合物披露于WO 03/064397、WO 04/092154、WO 05/054237、WO 05/056014、WO 05/033086、WO 05/1 17909、WO 05/039506、WO 06/120573、WO 06/136821、WO06/071819、WO 06/131835、WO 08/140947、WO 10/093419、WO 10/056563、WO 12/013282、WO12/016001和WO 12/069146。
发明概述
本文披露了杂环化合物、其制备方法以及其在治疗疾病中的用途，该疾病例如癌症、纤维化、代谢和某些神经障碍。
本发明的杂环化合物包括具有以下结构的式I的化合物：
或其盐(包括药学上可接受的盐)或前药，其中X是＝N-或被取代的或未被取代的芳香族碳原子；
RA是-H、-CN、C1-C4烷基、C1-C4氟烷基、-C(O)RD、-SO2RD；
RA’是-H、C1-C4烷基、C1-C4氟烷基、或-C(O)RD；
RB是被取代的苯基或C5-C6杂芳基(Ar或HetAr)，其中任一者是未被取代的或被最多三个RE彼此独立地取代；
L1是键、或C1-C4无支链的亚烷基、C3-C6环亚烷基或3-6元杂环亚烷基，其中任一者是未被取代的或被一个或两个RF彼此独立地取代和/或具有其-CH2-基团的一个、二个或三个被-O-、-NH-、或-CO-独立地替换，或者L1是C3-C7支链的亚烷基，其是未被取代的或被一个或两个RF彼此独立地取代，和/或具有其-CH2-基团的一个、二个或三个被-O-、-NH-、或-CO-独立地替换和/或具有其–CH-基团的一个被–N-替换；
RC是C6或C10芳基或C5-C10杂芳基，其中任一者是未被取代的或被最多三个RG彼此独立地取代，
环A是具有以下结构的吡唑部分：
其中一条虚线表示与L1(如果存在)或RC(如果L1不存在)共价附接，而另一条虚线表示与6元含氮杂环共价附接，
其中吡唑部分是未被取代的或在其一个或多个芳香族碳原子上被一个或两个RH取代基取代，其中每个RH(如果存在)独立地选自由以下组成的组：单价C-连接部分、-OH、-CN、C1-C4烷氧基、-OC1-C4氟烷基、C1-C20烷基、C3-C6环烷基、C1-C4氟烷基、和卤素；
RD是-H或者未被取代的或被取代的C1-C4烷基或者氨基酸部分；
每个RE(如果存在)独立地选自由以下组成的组：卤素、C1-C4烷基、C3-C6环烷基、C1-C4氟烷基、-OH、-SH、C1-C4烷氧基、C3-C6环烷基氧基、-SC1-C4烷基、-S(O)C1-C4烷基、-SO2C1-C4烷基、-NH2、-NHC1-C4烷基、-N(C1-C4烷基)2、-NO2、-CN、-OCN、-COOH、-COO(C1-C4烷基)、-CONH2、-CONH(C1-C4烷基)、-CON(C1-C4烷基)2、-NHCO(C1-C4烷基)、-NHCONH(C1-C4烷基)、-NHCONH2、-CHO和-CO(C1-C4烷基)，或者独立地选自由以下组成的组：卤素、C1-C4烷基、C3-C6环烷基、C1-C4氟烷基、C1-C4烷氧基、C3-C6环烷基氧基、-SC1-C4烷基、-SO2C1-C4烷基、-N(C1-C4烷基)2、-CN。在某些实施例中，存在至少两个相邻的RE，它们一起定义被取代的或未被取代的C5-C6碳环或杂环，并且剩余的RE(如果存在)如先前所定义；
每个RF(如果存在)独立地选自由以下组成的组：卤素、-OH、-CN、-NH2、-NMe2、-CONH2、-CONHMe、-CONMe2、-COOH、-CH3和-CF3；
每个RG(如果存在)独立地选自由以下组成的组：卤素、C1-C4烷基、C3-C6环烷基、C1-C4氟烷基、-OH、-SH、C1-C4烷氧基、C3-C6环烷基氧基、-SC1-C4烷基、-S(O)C1-C4烷基、-SO2C1-C4烷基、-NH2、-NHC1-C4烷基、-N(C1-C4烷基)2、-NO2、-CN、-OCN、-COOH、-COO(C1-C4烷基)、-CONH2、-CONH(C1-C4烷基)、-CON(C1-C4烷基)2、-NHCO(C1-C4烷基)、-NHCONH(C1-C4烷基)、-NHCONH2、-CHO和-CO(C1-C4烷基)，或者独立地选自由以下组成的组：卤素、C1-C4烷基、C3-C6环烷基、C1-C4氟烷基、C1-C4烷氧基、C3-C6环烷基氧基、-SC1-C4烷基、-SO2C1-C4烷基、-N(C1-C4烷基)2、-CN。在某些实施例中，存在至少两个相邻的RG，它们一起定义被取代的或未被取代的C5-C6碳环或杂环，并且剩余的RG(如果存在)如先前所定义；
其中具有式I的嘧啶或吡啶环的剩余的一个或多个芳香族碳原子是未被取代的或独立地被RJ取代；并且
其中每个RJ(如果存在)独立地选自由以下组成的组：C1-C4烷基、C3-C6环烷基、C1-C4氟烷基、-OH、-SH、C1-C4烷氧基、C3-C6环烷基氧基、-SC1-C4烷基、-S(O)C1-C4烷基、-SO2C1-C4烷基、-NH2、-NHC1-C4烷基、-N(C1-C4烷基)2、和-CN，或者选自由以下组成的组：C1-C4烷基、C1-C4氟烷基、C1-C4烷氧基、卤素、-CN、-NH2、和-OH。
本发明的其他化合物具有编号的实施例和权利要求中列举的结构。
进一步披露了用于治疗患有S6K依赖性疾病或病症的受试者的药物，该药物包含具有式1的化合物，以及用于治疗所述S6K依赖性或S6K介导的疾病或病症的方法。
具体实施方式
定义
如本文所用的并且除非另行说明的或通过上下文所暗示的，本文所用的术语具有以下所定义的含义。除非另有禁忌或暗示，例如，通过包括互斥的元素或选项，在这些定义中并且贯穿本说明书，在上下文允许的情况下术语“一个/种(a/an)”意指一个或多个(一种或多种)并且术语“或”意指和/或。因此，除非上下文另外清楚地规定，否则如本说明书和所附权利要求中所使用的，单数形式“一个/种(a/an)”和“该/所述(the)”包括复数个指示物。
在本披露中的不同位置处，例如在任何披露的实施例中或在权利要求中，提到了化合物、组合物、或方法，它们“包含”一种或多种限定的组分、元素或步骤。发明实施例还特别包括那些化合物、组合物或方法，它们是或它们由以下组成或它们基本上是由以下组成：那些指定的组分、元素或步骤。除非另外确切地说明，在美国专利法下，术语“包含”、“由……组成”和“基本上是由……组成”具有其正常可接受的含义。术语“包括(comprisedof)”与术语“包括(comprising)”可互换地使用并且是以等价术语进行阐述。例如，所披露的“包含”组分或步骤的组合物、装置、制品或方法是开放式的，并且它们包括或读为那些附加一种或多种额外组分或步骤的组合物或方法(会不利地影响或否定本文披露的组合物或方法的使用)。类似地，所披露的由组分或步骤“组成”的组合物、装置、制品或方法是封闭式的，并且它们不包括或读为那些具有可观数量的一种或多种另外成分或一种或多种另外步骤的组合物或方法。此外，术语“包括(including)”、以及其他形式如“包括(include、includes和included)”的使用不是限制性的。本文使用的章节标题皆仅出于组织目的，而不应解释为限制所描述的主题内容。除非另外指明，使用质谱、NMR、HPLC、蛋白质化学、细胞生物学、生物化学、药理学、重组DNA技术和细胞培养的常规方法。
如本文所用的“键”或“单键”意指两个原子之间、或两个部分(当通过键相连的原子被视为较大亚结构的部分时)之间的化学键。如通过上下文明确表示或暗示的，当本文所描述的基团是一种键时，被引用的基团是不存在的从而允许在剩余确定的基团的之间形成一种键。
如本文所用的“元环”意指任何环状结构。术语“元”意在表示构成环的骨架原子的数量。因此，通过举例并非限制，那些元环包括6元环的环己基、吡啶基、吡喃基和噻喃基，和5元环的环戊基、吡咯基、呋喃基、和噻吩基。
如本文所用的“部分”意指分子或化合物的特定的区段、片段或官能团。有时化学部分表示为嵌入或附加(即，取代基或可变的基团)至分子或化合物的化学实体。
如本文所用的“烷基”是一批共价连接(即，连续的)在一起的碳原子，其以正常、二级、三级或环排列，即以具有基团sp3碳中心的直链的、支链的、环(即，环烷基)的排列或其一些组合。较大结构或部分的烷基取代基是甲基或如下连续碳原子的基团：该基团通过烷基取代基的基团sp3碳共价附接至与其缔合的结构或部分。因此，如本文所用的烷基取代基含有至少一个饱和部分或基团，并且除非另有明确说明或上下文要求，否则包括具有额外的不饱和烷基部分或基团的那些，其中一组连续的饱和烷基部分或基团内或甲基上的一个或多个氢原子被独立选择的不饱和烷基部分或基团替换，即，烷基取代基是单个或连续的碳原子基团和一个、两个、三个或更多独立选择的不饱和烷基部分或基团(如果烷基取代基内的这些部分或基团存在)，并且除非另有明确说明或上下文要求，包括含有或进一步含有一个、两个、三个或更多个独立选择的双键或三键或其组合的那些，因此如果烷基取代基内存在这种不饱和，通常是一个双键或一个三键。
饱和烷基或环烷基取代基含有sp3碳原子，不含芳香族、sp2或sp碳原子。不饱和烷基取代基、部分或基团如下所述，用于烯基、环烯基和炔基部分，并且额外含有至少一个sp3碳原子。通常，饱和烷基或环烷基与母体烷烃或环烷烃有关，其中烷烃或环烷烃的其sp3碳原子之一的氢原子被除去以提供基团中心。
饱和或不饱和烷基取代基、部分或基团中的碳原子数可以变化，通常为1至约50，例如1-30、1-20或1-10，更通常为1-8或1-6，除非另有说明，例如C1-8烷基或C1-C8烷基意指含有1、2、3、4、5、6、7或8个碳原子的烷基取代基、部分或基团，其中一个或多个碳原子是sp3碳，并且C1-6烷基或C1-C6意指含有1、2、3、4、5或6个碳原子的烷基取代基、部分或基团，其中一个或多个碳原子是sp3碳原子。当烷基取代基、部分或基团是指定的时，种类包括饱和烷基部分，例如甲基、乙基、1-丙基(正丙基)、2-丙基(异丙基、-CH(CH3)2)、1-丁基(正丁基)、2-甲基-1-丙基(异丁基、-CH2CH(CH3)2)、2-丁基(仲丁基、-CH(CH3)CH2CH3)、2-甲基-2-丙基(叔丁基、-C(CH3)3)、戊基、异戊基、仲戊基和其他线性、环的和支链饱和的烷基部分。除非另有说明，烷基是未被取代的或被环状饱和物质和/或不饱和物质以及下文针对环烷基、烯基、炔基、(杂)芳基、烷基(杂)芳基基团等所述的基团取代。
本文所用的“环烷基”是具有基团中心的单环、双环、三环或多环环系统，并且仅由碳原子组成，其中至少一个碳原子是饱和的。术语“环烷基”涵盖单环、双环、三环或多环脂族部分，其中形成环的每个原子(即骨架原子)是碳原子。较大结构或部分的环烷基取代基是环碳原子的基团，该基团通过环状环系统的基团碳共价附接至与其缔合的结构或部分。通常，环烷基与母体环烷烃或环烯烃有关，其中氢原子已从其环碳原子之一除去以提供基团中心。
环烷基取代基、部分或基团中的碳原子数可以改变并且通常为3至约50，例如3-30、3-20、或3-10，更通常为3-8或3-6，除非另外说明，例如，C3-8环烷基或C3-C8环烷基意指在环排列中含有3、4、5、6、7或8个碳原子的环烷基取代基、部分或基团，并且C3-6环烷基或C3-C6环烷基意指在环排列中含有3、4、5或6个碳原子的环烷基取代基、部分或基团。环烷基取代基、部分或基团通常在环排列中将具有3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19或20个碳原子，其在一些方面含有外环或内环双键或内环三键或两者的组合，其中内环双键或三键、或两者的组合不形成4n+2电子的环共轭系统(即，不是芳香族)。双环环系统包括共享一个(即螺环系统)或两个碳原子的那些，三环系统包括共享总共2、3或4个碳原子(通常为2或3个)的那些。除非另有说明，环烷基取代基、部分或基团是未被取代的或被针对烷基、烯基、炔基、芳基、芳基烷基、烷基芳基等所述的饱和和/或不饱和部分和基团取代，并且可以含有一个或多个其他环烷基部分。因此，环烷基包括饱和的、或部分不饱和的。环烷基包括或进一步包括与芳香族环稠合的那些，其中与芳香族环的附接是通过环烷基取代基、部分或基团的两个碳原子与芳香族环的两个相邻碳原子连接(即，两个芳香族碳原子构成环烷基环)。具有3-10个碳原子的环烷基取代基、部分或基团包括环丙基、环戊基、环己基、金刚烷并且进一步包括环丁基、环戊烯基、环己烯基、环庚基和环辛基。环烷基基团是被取代的或未被取代的。取决于取代基结构，环烷基取代基是单价基团或二价基团(即环亚烷基，也称为碳环)，例如但不限于环丙烷-1,1-二基、环丁烷-1,1-二基、环戊烷-1,1-二基、环己烷-1,1-二基、环己烷-1,4-二基、环庚烷-1,1-二基等。
本文所用的“烷基胺”意指具有基团氮中心的-N(C1-C20烷基)xHy基团、部分或取代基，其中x和y为x＝1；y＝1或x＝2；y＝0。烷基胺包括那些-N(烷基)xHy基团，其中x＝2且y＝0，并且烷基基团与它们所附接的氮原子一起形成环状环系统(即，该环状环系统是含氮的杂环)。通常，烷基胺与母体烷基或环烷基有关，其中其碳基中心已被氮基中心取代。
如本文所用的“杂烷基”意指其中除烷基部分的基团中心之外的骨架碳原子被杂原子或原子团取代的烷基、部分或取代基，其中该基团中的至少一个原子是替换骨架碳原子的杂原子(例如，如本文所定义的Ls)。通过举例并非限制，这些原子或原子团包括氧、氮、硫、磷或其组合。杂烷基包括氨基烷基部分，例如R1R2N-(C1-C20烷基)-，其是示例性的C1-C20杂烷基，其中R1和R2独立地选自氢或C1-C20烷基，通常为C1-C8烷基、C1-C6烷基或C1-C4烷基，或与它们所附接的氮杂原子一起定义杂环烷基，并且通常为R1R2N-(C1-C8烷基)-、R1R2N-(C1-C6烷基)-或R1R2N-(C1-C4烷基)-。
本文所用的“杂亚烷基”意指亚烷基(即，烷二基)基团、部分或取代基，其中亚烷基部分的一个或多个骨架碳原子被除碳或氢之外的原子(或多个原子)替换，或被原子团替换，其中该基团中的至少一个原子不是碳或氢(例如，如本文所定义的Ls)。通过举例并非限制，这些原子或原子团包括氧、氮、硫、磷或其组合。杂亚烷基包括C1-C20杂亚烷基，并且通常为C1-C8杂亚烷基、C1-C6杂亚烷基或C1-C4杂亚烷基。示例性杂亚烷基包括但不限于-OCH2-、-OCH(CH3)-、-OC(CH3)2-、-OCH2CH2-、-CH2O-、-CH(CH3)O-、-C(CH3)2O-、-CH2CH2O-、-CH2OCH2-、-CH2OCH2CH2-、-CH2CH2OCH2-、-SCH2-、-SCH(CH3)-、-SC(CH3)2-、-SCH2CH2-、-CH2S-、-CH(CH3)S-、-C(CH3)2S-、-CH2CH2S-、-CH2SCH2-,-CH2SCH2CH2-、-CH2CH2SCH2-、-SO2CH2-、-SO2CH(CH3)-、-SO2C(CH3)2-、-SO2CH2CH2-、-CH2SO2-、-CH(CH3)SO2-、-C(CH3)2SO2-、-CH2CH2SO2-、-CH2SO2CH2-、-CH2SO2CH2CH2-、-CH2CH2SO2CH2-、-NHCH2-、-NHCH(CH3)-、-NHC(CH3)2-、-NHCH2CH2-、-CH2NH-、CH(CH3)NH-、-C(CH3)2NH-、-CH2CH2NH-、-CH2NHCH2-、-CH2NHCH2CH2-、-CH2CH2NHCH2-等。
如本文所用的“羧酸生物电子等排体”意指一种官能团、部分或取代基，其展现出了与羧酸部分相似的物理、生物和/或化学性质。通过举例并非限制，羧酸生物电子等排体包括，
如本文所用的“前药”是指能够生物裂解以提供生物活性物质的部分、取代基或基团。大量这样的基团在Hans Bundgaard的“Design of Prodrugs[前药设计]”(Elsevier[爱思唯尔公司],N.Y.,1985,ISBN 0-444-80675-X)(Bundgaard)中描述，并且本文不再详细描述。特别地，Bundgaard在第1-92页描述了前药和它们针对多种官能团类型的生物裂解反应，其披露内容通过引用并入本文。羧基和羟基的前药详述于Bundgaard第3至10页，酰胺、酰亚胺和其他NH-酸性化合物详述于第10至27页，胺详述于第27至43页，而环前药详述于第62至70页，其披露内容也通过引用并入本文。在某些情况下，前药还可以通过本文所述的保护基团来示例。
如本文所用的“烯基”意指具有基团中心的取代基、部分或基团，并且由一个或多个双键官能团(例如，如-CH＝CH-或＝CH-)组成，例如1、2、3、4、5、6或更多个，通常1、2或3个双键官能团，并且额外包含连接的正常、二级、三级或环sp3碳原子，即直链、支链、环或其任何组合，除非烯基部分是乙烯基(-CH＝CH2)。具有多个双键的烯基部分、基团或取代基将具有连续(即，1,3-丁二烯基部分)或非连续排列的具有一个或多个插入的饱和碳原子或其组合的双键官能团，其条件是环状的、连续的排列的双键不形成4n+2电子的环状的共轭系统(即，不是芳香族)。
烯基取代基、基团或部分中的碳原子数可以变化并且通常为1至50，例如2-30、2-20或2-10，更通常为2-8、2-6或2-4，除非另有说明，例如C2-8烯基或C2-8烯基意指含有2、3、4、5、6、7或8个碳原子的烯基取代基、部分或基团，其中至少一个是sp2碳，并且C2-6烯基或C2-6烯基意指含有2、3、4、5或6个碳原子的烯基取代基、部分或基团，其中至少一个是sp2碳。烯基取代基、部分或基团通常具有2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、18或20个碳原子，其中具有一个sp2碳原子或两个相邻的sp2碳原子。
当烯基部分、基团或取代基是指定的时候，通过举例并非限制，种类包括本文所描述的具有一个或多个双键的任何烷基或环烷基、基团、部分或取代基，并进一步包括亚甲基(＝CH2)，其是C1-亚烷基、甲基亚甲基(＝CH-CH3)、乙基亚甲基(＝CH-CH2-CH3)、＝CH-CH2-CH2-CH3、乙烯基(-CH＝CH2)、芳基、1-甲基乙烯基、丁烯基、异丁烯基、3-甲基-2-丁烯基、1-戊烯基、环戊烯基、1-甲基-环戊烯基、1-己烯基、3-己烯基、环己烯基以及其他线性的、环状的和支链的全碳，其包含含有至少一个双键官能团的部分。
当烯基用作较大结构或部分的取代基时，除非另有说明，该烯基单键或双键键合至通过烯基官能团的sp2碳与其缔合的结构或部分。在一些方面，烯基取代基通过从其sp2碳之一去除氢原子而与母体烯烃有关。在其他方面，烯基通过用sp2碳替换其sp3碳原子之一或通过用两个相邻的sp2碳原子(其中一个提供基团中心)取代两个相邻的sp3碳原子而与母体烷烃有关。
如本文所用的“炔基”意指取代基、部分或基团，除非该炔基部分是乙炔，该取代基、部分或基团包含一个或多个三键(-C≡C-)，例如，1、2、3、4、5、6或更多个，通常为1或2个三键，任选地包含1、2、3、4、5、6或更多个双键，剩余的键(如果存在)是单键并且包含所连接的正常、二级、三级或环碳原子，即线性的、支链的、环状的或其任何组合。炔基部分或基团中的碳原子数可以变化，并且通常为2至50，例如2-30、2-20或2-10，更通常为2-8、2-6或2-4，除非另有说明，例如C2-8炔基或C2-8炔基意指含有2、3、4、5、6、7或8个碳原子的炔基取代基、部分或基团，其中至少两个相邻的碳原子是sp碳原子。炔基取代基、部分或基团将通常具有2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19或20个碳原子，其中两个相邻的碳原子是sp碳原子。当炔基取代基、部分或基团是指定的时候，通过举例并非限制，种类包括本文所描述的含有一个或多个三键的任何烷基部分、基团或取代基，并进一步包括乙炔基、丙炔基、丁炔基、异丁炔基、3-甲基-2-丁炔基、1-戊炔基、环戊炔基、1-甲基-环戊炔基、1-己炔基、3-己炔基、环己炔基以及其他线性的、环状的和支链的全碳，其包含含有至少一个三键的部分。当炔基用作较大结构或部分的取代基时，该炔基单键或双键键合至通过炔基官能团的不饱和碳原子之一(即，sp碳原子)与其缔合的结构或部分。在一些方面，炔基取代基与母体末端炔烃有关，其中来自其末端sp碳的氢原子已被除去以提供基团中心。
如本文所用的“芳香族”是指具有离域π电子系统的平面环，该系统包含4n+2π电子，其中n是整数。芳香族环通常由五个、六个、七个、八个、九个、十个、或多于十个原子形成。芳香族化合物是任选地被取代的。术语“芳香族”包括羧基芳基(“芳基”，例如苯基)和杂环芳基(或“杂芳基”或“杂芳香族”)基团(例如吡啶)。该术语包括单环的或稠合环多环的(即，共享芳香族碳原子的相邻对的环)基团。
如本文所用的“芳基”意指包含1、2、3或4至6个环、通常1至3个环的不含环杂原子的芳香族环系统或稠合的环系统，其中芳香族碳原子之一提供基团中心；其中该环仅由碳原子组成；并且是指4n+2电子(休克尔规则(Hückel rule))的环状共轭系统，通常为6、10或14个电子，这些电子中的一些可以另外参与外环共轭(交叉共轭，例如醌)。芳基取代基、部分或基团通常由6、10或多于10个碳原子形成，例如C6-C24芳基、C6-C14芳基和C6-C10芳基。芳基取代基、部分或基团是任选取代的。任选地被取代的芳基包括被一个或多个卤素(通常为-F或Cl)、O-连接的取代基(通常为–OH或–OCH3)或其一些组合取代的芳基。示例性芳基包括C6、C10和C14芳基，例如苯基、萘基和菲基。取决于结构，芳基部分或基团可以是单价基团或二价基团(即亚芳基基团，也称为芳二基(arenediyl))。示例性亚芳基包括但不限于苯基-1,2-烯、苯基-1,3-烯、和苯基-1,4-烯。当芳基用作较大结构或部分的取代基时，该芳基单键键合至通过芳基基团的基团芳香族碳中心与其缔合的结构或部分。通常，芳基与母体芳烃有关，其中氢原子已从其芳香族环系统的芳香族碳原子之一上除去，而亚芳基通常通过从不同的芳香族碳上除去另一个氢原子而与芳基部分有关。
如本文所用的“芳基亚烷基”意指芳基部分与亚烷基部分键合的取代基、部分或基团，即-亚烷基-芳基，其中亚烷基和芳基基团如上所述。亚芳基烷基包括-C1-C20亚烷基-(C6-C24芳基)、-C1-C8亚烷基-(C6-C14芳基)、-C1-C6亚烷基-(C6-C10芳基)或-C1-C4亚烷基-(C6-C10芳基)，例如-CH2-C6H5或-CH2CH(CH3)-C6H5。当芳基亚烷基用作较大结构或部分的取代基时，该芳基烷基的亚烷基部分单键键合至通过亚烷基部分的基团sp3碳与其缔合的结构或部分。杂芳基亚烷基、芳基杂亚烷基和杂芳基杂亚烷基同样由如别处所定义的杂芳基和杂亚烷基的定义给出，并且包括在芳基亚烷基的定义内，除非另有说明或上下文暗示。
如本文所用的“烷基亚芳基”意指其中烷基部分与亚芳基部分键合的取代基、部分或基团，即，-亚芳基-烷基，其中亚芳基和烷基基团如上所述。烷基亚芳基包括-C6-C24亚芳基-(C1-C20烷基)、-C6-C14亚芳基-(C1-C8烷基)、-C6-C10亚芳基-(C1-C6烷基)或-C6-C10亚芳基-(C1-C4烷基)，例如-C6H4-CH3或-C6H4-CH2CH(CH3)2。当烷基亚芳基用作较大结构或部分的取代基时，该烷基芳基的亚芳基部分附接至通过亚芳基部分的芳香族基团碳与其缔合的结构或部分。杂烷基亚芳基烷基亚杂芳基和杂烷基杂亚芳基由如别处定义的杂亚芳基和杂烷基的定义给出，并且包括在烷基亚芳基的定义内，除非另外指出或上下文暗示。
如本文所用的“被取代的烷基”、“被取代的环烷基”、“被取代的烯基”、“被取代的炔基”、被取代的烷基亚芳基”、“被取代的芳基亚烷基”、“被取代的杂环”、“被取代的芳基”、被取代的杂芳基等通常意指C1-C20烷基、C1或C2-C20烯基、C2-C20炔基、(C1-C20烷基)-C6-C24亚芳基-、(C6-C24芳基)-C1-C20亚烷基-、C3-C24杂环、C6-C24芳基、C5-C24杂芳基，或如本文定义或披露的其他取代基、基团或部分，该其他取代基、基团或部分具有替换一个或多个氢原子的部分或基团，或者具有中断如本文定义或披露的烷基或含烷基基团或部分的碳原子链的杂原子或非碳原子基团(例如，如本文定义的Ls)。作为较大结构或部分的取代基的烯基和炔基部分任选地通过以下被取代：替换从双键或三键官能团中除去一个或多个碳原子的碳原子、或通过替换其烯或炔官能团的sp2碳或sp碳原子存在的氢原子、或通过替换烯基或炔基部分的碳链中其他位置的氢原子。
如本文所用的“任选地被取代的烷基”、“任选地被取代的烯基”、“任选地被取代的炔基”、“任选地被取代的烷基亚芳基”、“任选地被取代的芳基亚烷基”、“任选地被取代的杂环”、“任选地被取代的芳基”、“任选地被取代的杂芳基”、“任选地被取代的烷基杂亚芳基”、“任选地被取代的杂芳基亚烷基”等通常意指C1-C20烷基、C1或C2-C20烯基、C2-C20炔基、(C1-C20烷基)-C6-C24亚芳基-、(C6-C24芳基)-C1-C20亚烷基-、C3-C24杂环、C6-C24芳基、C5-C24杂芳基、(C1-C20烷基)-C5-C24杂亚芳基、(C5-C24杂芳基)-C1-C20亚烷基-，或如本文定义或披露的其他取代基、部分或基团，该取代基、部分或基团具有任选地替换一个或多个氢原子的一个或多个部分或一个或多个基团，或者对于烷基或含烷基的部分或基团而言，其具有任选的非碳原子或非碳原子基团(例如，如本文所定义的Ls)，其中断如本文定义或披露的烷基或含烷基的部分或基团(即，任选的非碳原子或非碳原子基团替换烷基或含烷基的部分或基团的一个或一些sp3碳原子)。针对苯基或亚苯基部分，存在于芳香族环上的任何两个取代基的排列彼此是邻(o)、间(m)、对(p)位的。任选地被取代的氟烷基是烷基或环烷基部分，通常是直链烷基，其中一个或多个氢原子被氟替换，并且在一些方面另外被除碳和氟之外的其他原子取代和/或含有其他原子。
被取代的或任选地被取代的基团、部分或取代基包括具有一个或多个另外的基团的那些，它们替换独立地选自由以下组成的组的一个或多个氢原子：烷基、环烷基、芳基、杂芳基、杂脂环族的、羟基、烷氧基、芳氧基、烷硫基、芳硫基、烷基亚砜、芳基亚砜、烷基砜、芳基砜、氰基、卤代、硝基、卤代烷基、氟烷基、氟烷氧基、和氨基，该氨基包括单或双取代的氨基基团，及其所保护的衍生物。通过举例并非限制，一种或多种任选的取代基选自由以下组成的组：保护基团、卤化物、-CN、-NO2、或LsRs，其中每个Ls独立地选自键、-O-、-C(＝O)-、-C(＝O)O-、-S-、-S(＝O)-、-S(＝O)2-、-NH-、-NHC(＝O)-、-C(＝O)NH-、-S(＝O)2NH-、-NHS(＝O)2-、-OC(＝O)NH-、-NHC(＝O)O-、或-(C1-C20亚烷基)-；并且每个Rs选自-H、C1-C20烷基、C1-C20氟烷基、C1-C20杂烷基、C3-C20环烷基、C6-C24芳基、C5-C24杂芳基、和C3-C20杂环烷基。
形成以上取代基的保护衍生物的保护基团例如可以发现于以上的刚要例如Greene和Wuts中。其他任选的取代基包括选自由以下组成的组的那些：卤素、-CN、-NH2、-OH、-N(CH3)2、C1-C20烷基、C1-C20氟烷基、C1-C20杂烷基、C3-C20环烷基、C3-C20杂环烷基、C6-C24芳基、C5-C24杂芳基、C1-C20烷氧基、C6-C24芳基氧基、C1-C20烷硫基、C6-C24芳硫基、C1-C20烷基亚砜、C6-C24芳基亚砜、C1-C20烷基砜、和C6-C24芳基砜，选自由以下组成的组的那些：卤素、-CN、-NH2、-OH、-NH(CH3)、-N(CH3)2、-CO2H、-CO2(C1-C8烷基)、-C(＝O)NH2、-C(＝O)NH(C1-C8烷基)、-C(＝O)N(C1-C8烷基)2、-S(＝O)2NH2、-S(＝O)2NH(C1-C8烷基)、-S(＝O)2N(C1-C8烷基)2、C1-C8烷基、C3-C10环烷基、C1-C8氟烷基、C3-C10杂烷基、C1-C8烷氧基、C1-C8氟烷氧基、-S-(C1-C8烷基)和-S(＝O)2(C1-C8烷基)，其中C1-C20烷基或C1-C8烷基独立地选择的，或选自由以下组成的组的那些：卤素、-CN、-NH2、-OH、-NH(CH3)、-N(CH3)2、-CH3、-CH2CH3、-CF3、-OCH3、和-OCF3。
通常，任选地被取代的取代基、部分或基团被前述的基团中的一个或两个所取代，或更典型的是被前述的基团中的一个所取代。在脂族碳原子(非环状或环状的或饱和的或不饱和的碳原子，不包括芳香族碳原子)上的任选的取代基进一步包括氧代(＝O)及其缩酮以及硫缩酮保护基团。
如本文所用的“杂环(heterocycle或heterocyclic)”意指具有环烷基或芳基环系统的取代基、部分或基团，其中构成环系统的一个或多个(通常为1、2或3个)但不是全部的碳原子被替换为杂原子，包括N、O、S、Se、B、Si、P，通常为N、O或S，其中两个或更多个杂原子(如果存在)彼此相邻或者被一个或多个碳原子(通常为1-17个碳原子、1-7或1-3个碳原子)隔开。杂环包括在环中含有1至4个杂原子的杂芳香族环(也称为杂芳基)和杂环烷基环(也称为杂脂环族)，其中环中的每个杂原子通常选自O、S和N，其中对于杂环烷基环系统，每个杂环基团在杂环环系统中通常总共具有3至10个原子，并且对于芳香族环系统，每个杂环基团在杂环环系统中具有5-10个总原子。通常，杂环的杂环环系统不包含两个相邻的O或S原子。杂环包括C3-C20、C3-C14、C3-C10、C3-C8、C3-C6或C3-C5杂环(对于非芳香族杂环)，其中数字指示符是非芳香族杂环环系统中包括碳原子和杂原子的原子总数，并且进一步包括C5-C24、C5-C14、C5-C12、C5-C10、C5-C8或C5-C6杂环(对于芳香族杂环(即杂芳基))，其中数字指示符是芳香族杂环环系统中包括碳原子和杂原子的原子总数。
非芳香族杂环取代基、部分或基团(也称为杂环烷基)在其环系统中具有至少3个原子，其中至少一个原子是杂原子并且至少一个原子是碳原子，其中一个或多个碳原子和一个或多个杂原子不形成芳香族环系统，并且芳香族杂环基团在其环系统中具有至少5个原子，其中至少一个原子为杂原子且至少一个原子为碳原子，其中一个或多个碳原子和一个或多个杂原子形成芳香族环系统，并且包括苯并稠合的杂芳香族环系统。通过举例并非限制，具有3、4、5、6和10个原子的杂环取代基、部分或基团分别包括吖丙啶基、氮杂环丁烷基、噻唑基、吡啶基和喹啉基。
通过举例并非限制，非芳香族杂环取代基、部分或基团包括吡咯烷基、四氢呋喃基、二氢呋喃基、四氢噻吩基、噁唑烷酮基、四氢吡喃基、二氢吡喃基、四氢噻喃基、哌啶基、吗啉基、硫代吗啉基、氧硫杂环己烷基、哌嗪基、吖丙啶基、氮杂环丁烷基、氧杂环丁烷基、硫杂环丁烷基、高哌啶基、氧杂环庚烷基、硫杂环庚基、氧氮杂基、二氮杂/>基、硫氮杂/>基、1,2,3,6-四氢吡啶基、吡咯啉-2-基、吡咯啉-3-基、二氢吲哚基、2H-吡喃基、4H-吡喃基、二噁烷基、1,3-二氧戊环基、吡唑啉基、二噻烷基、二硫戊环基、二氢吡喃基、二氢噻吩基、二氢呋喃基、吡唑烷基、咪唑啉基、咪唑烷基、3-氮杂双环[3.1.0]己基、3-氮杂双环[4.1.0]庚烷基、3H-吲哚基和喹嗪基。非芳香族杂环是未被取代的或被一个或两个氧代(＝O)部分取代，包括例如吡咯烷-2-酮。
通过举例并非限制，芳香族杂环(即，杂芳基)包括吡啶基、咪唑基、嘧啶基、吡唑基、三唑基、吡嗪基、四唑基、呋喃基、噻吩基、异噁唑基、噻唑基、噁唑基、异噻唑基、吡咯基、喹啉基、异喹啉基、吲哚基、苯并咪唑基、苯并呋喃基、噌啉基、吲唑基、吲嗪基、酞嗪基、哒嗪基、三嗪基、异吲哚基、蝶啶基、嘌呤基、噁二唑基、噻二唑基、呋咱基、苯并呋吖基、苯并-硫苯基、苯并噻唑基、苯并氧氮茂基、喹唑啉基、喹喔啉基、萘啶基、和呋喃并吡啶基。
当杂环用作较大结构或部分的取代基时，该杂环通过杂环的碳原子或杂原子附接至与其缔合的结构或部分，其中此类附接不产生碳或杂原子的不稳定的或禁止的形式氧化态。C-连接的杂环通过杂环的碳原子键合至结构或另一部分或基团，并且包括表示为-C<杂环的部分，其中C<表示杂环中的碳原子。N-连接的杂环是与其所在的杂环的氮键合的含氮杂环，有时被描述为-N<杂环，其中N<表示杂环的氮。因此，含氮杂环取代基是C-连接或N-连接至与其缔合的结构或部分，并且通过举例并非限制包括吡咯取代基，例如吡咯-1-基(N-连接)或吡咯-3-基(C-连接)，咪唑取代基，例如咪唑-1-基或咪唑-3-基(均为N-连接)或咪唑-2-基、咪唑-4-基或咪唑-5-基(均为C连接)。通常，杂环是C3-20非芳香族杂环或C5-C24芳香族杂环(即，杂芳基)，其中数量指示符包括杂环的所有原子，无论该原子是碳原子还是杂原子。
如本文所用的“杂芳基”意指芳基环系统，其中构成芳基环系统一个或多个(通常为1、2或3)但不是全部碳原子被替换为除碳之外的原子的杂原子，包括N、O、S、Se、B、Si、P(通常为硫(-S-)、氧(-O-)或氮)或含氮部分(例如，-NX-，其中X是-H、保护基团或C1-6任选地被取代的烷基、芳基或C-连接的杂环)，其中杂原子通过以下方式参与共轭系统：环系统中的相邻原子或通过杂原子上的孤对电子形成π键，并且是未被取代的或在一个或多个碳原子或杂原子或两者的组合上以保留环状共轭系统的方式被取代。
通过举例并非限制，杂环和杂芳基包括以下中所描述的杂环和杂芳基：Paquette,Leo A.；“Principles of Modern Heterocyclic Chemistry[现代杂环化学原理]”(W.A.Benjamin,纽约,1968)，特别是第1章、第3章、第4章、第6章、第7章和第9章；“TheChemistry of Heterocyclic Compounds,A series of Monographs[杂环化合物化学，系列专著]”(John Wiley&Sons[约翰·威利父子出版社],纽约,1950至今),特别是第13、14、16、19和28卷；和J.Am.Chem.Soc.[美国化学学会会志]1960,82:5545-5473，特别是第5566-5573页，通过引用并入本文。取决于结构，杂环或杂芳基部分或基团是单基团或双基团(即杂环或杂亚芳基)。通常，C-连接的杂环通过从包含杂环烷烃或杂芳烃的环状环系统的碳原子除去氢原子而与母体杂环烷烃或杂芳烃有关，并且N-连接的杂环通常与含氮杂环烷烃或杂芳烃通过从其组成的含氮环系统的氮杂原子除去氢原子或电子而与母体含氮杂环烷烃或杂芳烃有关。杂环或杂亚芳基通常通过从另一个原子(通常是来自包含杂环或杂芳基的相同或不同环系统的碳原子)除去氢原子而与母体C-连接或N-连接的杂环或杂芳基有关。通过举例并非限制，杂芳基的实例包括吡啶基、噻唑基、嘧啶基、呋喃基、噻吩基、吡咯基、吡唑基、嘌呤基、咪唑基、苯并呋喃基、吲哚基、异吲哚基、喹啉基、异喹啉基、苯并咪唑基、哒嗪基、吡嗪基、苯并噻喃、苯并三嗪、异噁唑基、吡唑并嘧啶基、喹喔啉基、噻二唑基、三唑基等。通过举例并非限制，不是杂芳基的杂环包括四氢硫苯基、四氢呋喃基、二氢吲哚基、哌啶基、吡咯烷基、2-吡咯烷酮基、四氢喹啉基、四氢异喹啉基、十氢喹啉基、八氢异喹啉基、2H-吡咯基、3H-吲哚基、4H-喹嗪基、咪唑烷基、咪唑啉基、吡唑烷基、哌嗪基、奎宁环基、吗啉基、噁唑烷基等。
通过举例并非限制，其他杂芳基包括以下部分：
通过举例并非限制，单环杂芳基包括吡啶基、咪唑基、嘧啶基、吡唑基、三唑基、吡嗪基、四唑基、呋喃基、噻吩基、异噁唑基、噻唑基、噁唑基、异噻唑基、吡咯基、哒嗪基、三嗪基、噁二唑基、噻二唑基、和呋咱基。杂芳基包括那些包含0-3个N原子、1-3个N原子或0-3个N原子、0-1个O原子和0-1个S原子的取代基、部分或基团。在一些方面，杂芳基是单环或双环。杂芳基环的环系统通常含有1-9个碳。单环杂芳基通常是但不限于在其芳香族环系统中具有5至6个总原子数的杂芳基，其中至少一个是碳原子，即C5或C6杂芳基，有时称为5元或6元杂芳基。双环杂芳基通常是但不限于C8-C10杂芳基。取决于结构，杂芳基基团或部分在一些方面是单价基团或二价基团(即，亚杂芳基基团，也称为杂芳二基)。
如本文所用的“杂环烷基”或“杂脂环族”意指环烷基基团、部分或取代基，其中环烷基链的至少一个碳被杂原子替换，该杂原子选自由以下组成的组：氮、氧和硫。在一些方面，杂环烷基是与芳基或杂芳基稠合的。杂环烷基，也称为非芳香族杂环，通过举例并非限制包括具有以下结构的那些，其中基团中心存在于环状环系统的碳原子或氮杂原子上。
通过举例并非限制，杂环烷基进一步包括噁唑烷酮基、吡咯烷基、四氢呋喃基、四氢噻吩基、四氢吡喃基、四氢噻喃基、哌啶基、吗啉基、硫代吗啉基、哌嗪基、和二氢吲哚基。杂脂环族进一步包括所有环形式的碳水化合物，包括但不限于单糖、二糖和低聚糖。通常，杂环烷基是C3-C20杂环烷基并且包括C5-C14或C5-C10杂环烷基，其中数字表示其环系统中的原子总数，无论是碳原子还是杂原子。杂环烷基含有至少一个杂原子和至少一个碳原子，并且通常含有0-2个N原子、0-2个O原子或0-1个S原子或其组合。
如本文所用的“杂芳基亚烷基”是指其中杂芳基部分与亚烷基部分键合的取代基、部分或基团，即-亚烷基-杂芳基，其中亚烷基和杂芳基基团如上所述。当杂芳基亚烷基用作结构的取代基时，该杂芳基烷基的亚烷基部分附接至通过亚烷基部分的sp3基团碳与其缔和的结构，并且包括–C1-C20亚烷基-(C5-C24杂芳基)、–C1-C8亚烷基-(C5-C14杂芳基)、–C1-C6亚烷基-(C5-C10杂芳基)或–C1-C4亚烷基-(C5-C10杂芳基)取代基、部分或基团例如-(CH2)n-C5-C10杂芳基，其中n是1、2、3、4、5或6。
如本文所用的“烷基杂亚芳基”意指其中杂亚芳基部分键合至烷基部分的取代基、部分或基团，即-杂亚芳基-烷基，其中杂亚芳基和烷基基团如上所述。当烷基-杂亚芳基用作结构的取代基时，该烷基杂亚芳基的杂芳基部分附接至通过杂亚芳基部分的基团芳香族碳或杂原子与其缔合的结构，并且包括-C5-C24杂亚芳基–(C1-C20烷基)、-C5-C14杂亚芳基–(C1-C8烷基)、C5-C10杂亚芳基–(C1-C6烷基)或-C5-C10杂亚芳基–(C1-C4烷基)。
如本文所用的“卤素”或“卤代”意指氟、氯、溴或碘，并且通常包括氟、氯或溴，更通常包括氟或氯。
如本文所用的“卤代烷基”意指烷基取代基部分或基团，其中其氢原子中的一个或多个被一个或多个独立选择的卤素原子替换。卤代烷基包括C1-C20卤代烷基、C1-C8卤代烷基、C1-C6卤代烷基或C1-C4卤代烷基，其中数字表示烷基部分中的碳原子数。示例性但并非限制，C1-C4卤代烷基是-CH2Cl、CH2Br、-CH2I、-CHBrCl、-CHCl-CH2Cl和-CHCl-CH2I。
如本文所用的“卤代亚烷基”意指亚烷基取代基、部分或基团，其中其氢原子中的一个或多个被一个或多个卤素原子替换。卤代亚烷基包括C1-C20卤代亚烷基、C1-C8卤代亚烷基、C1-C6卤代亚烷基或C1-C4卤代亚烷基。
如本文所用的“氟烷基”意指其中其氢原子中的一个或多个被氟原子替换的烷基。氟烷基包括C1-C20氟烷基、C1-C8氟烷基、C1-C6氟烷基或C1-C4氟烷基。示例性但并非限制，氟烷基包括-CH3F、-CH2F2和-CF3和全氟烷基。
如本文所用的“氟亚烷基”意指亚烷基取代基、部分或基团，其中亚烷基的一个或多个氢原子被氟原子替换。示例性但并非限制，氟亚烷基包括C1-C20氟亚烷基、C1-C8氟亚烷基、C1-C6氟亚烷基或C1-C4氟亚烷基。
如本文所用的“O-连接部分”、“O-连接基团”和类似术语是指通过基于氧的基团、部分或取代基的氧原子直接附接至另一有机部分或结构的基于氧的基团、部分或取代基。在一些方面，O-连接基团是单价O-连接部分，包括但不限于例如-OH、酯的部分，例如乙酰氧基即-O-C(＝O)-CH3或酰基氧基即-O-C(＝O)-R，其中R是-H、任选地被取代的C1-C20烷基、任选地被取代的C3-C20环烷基、任选地被取代的C2-C20烯基、任选地被取代的C2-C20炔基、任选地被取代的C6-C24芳基、任选地被取代的C5-C20杂芳基或任选地被取代的C-连接C3-C20杂环(如本文所定义的)。当O-连接部分用作较大结构或部分的取代基时，O-连接部分的氧原子直接附接至与其缔合的结构或部分。
单价O-连接部分进一步包括醚和甲硅烷基醚部分，例如C1-C20烷基氧基、C6-C24芳基氧基(芳基-O-)、苯氧基(Ph-O-)、苄基氧基(Bn-O-)、C5-C24杂芳基氧基(Het-O-)和甲硅烷基氧基，或由R'O-表示，其中R'是任选地被取代的C1-C20烷基、C6-C24芳基、苯基、苄基(-CH2Ph)、C5-C24杂芳基或甲硅烷基即(R)3,Si-，其中每个R独立地是任选地被取代的C1-C20烷基或C6-C24芳基。其他单价O-连接部分是具有结构-O-C(＝O)N(R)2的氨基甲酸酯，其中每个R独立地是-H、任选地被取代的C1-C20烷基、任选地被取代的C3-C20环烷基、任选地被取代的C2-C20烯基、任选地被取代的C2-C20炔基或如本文所定义的另一单价C-连接部分，或是具有结构-O-C(＝O)OR的碳酸酯，其中R是任选地被取代的C1-C20烷基或另一单价C-连接部分，和-ORRP，其中RRP是保护基团，或O-连接部分在一些方面是二价的，即＝O或如本文所定义的-OCH2CH2O-。
二价O-连接部分包括＝O，或者是包含环缩酮的部分。通常，环缩酮和环硫缩酮包含任选地被取代的亚烷基部分，其含有约2-20个碳原子，通常2至3个，其连接缩酮的两个杂原子，以及杂原子所连接的另一有机部分的碳，由此定义了螺环系统。通常、烷基部分是任选地被取代的直链C2-C6亚烷基(即，-(CH2)2-6-)，或支链C3-C6亚烷基，包括结构例如-CH2C(CH3),-、-CH2CH(CH3)-、-CH2-CH2-、-[CH2]2,3-、-CH2-[C-(C1-C4烷基)2]1,2,3-、-CH(C1-C4烷基)-[CH(C1-C4烷基)]1,2,3-和-C(C1-C4烷基)2-[CH(C1-C4烷基)]1,2,3-，其中C1-C4烷基是独立选择的。
包含环缩酮的二价O-连接部分通常具有结构-O-C(R)2-C(R)2-O-，其中-C(R)2-C(R)2-是任选地被取代的如前所定义的C2-6亚烷基，并且每个R独立地是-H或C1-C4烷基或两个R以及它们所附接的一个或多个碳包含C3-C6环烷基部分并且剩余的R独立地是-H或C1-C4烷基或相邻碳原子上的两个R一起形成邻-儿茶酚，其中剩余的R被任选地被取代的亚芳基的双键替换。
如本文所用的“C-连接部分”、“C-连接基团”和类似术语是指通过C-连接部分、基团或取代基的碳原子直接附接至另一有机部分的取代基、部分或基团。C-连接部分有时是单价的，包括但不限于例如以下基团：酰基即-C(＝O)-R，其中R是-H、任选地被取代的C1-C20烷基、任选地被取代的C3-C20环烷基、任选地被取代的C2-C20烯基、任选地被取代的C2-C20炔基、任选地被取代的C6-C24芳基、任选地被取代的C5-C24杂芳基或任选地被取代的C3-C20或C5-C24 C-连接杂环，或羧酸酯即-C(＝O)-OR，其中R是-H，或其由-C(＝O)-O-表示的相应盐，或者如先前对酯所定义的，其中R包括C1-C20烷基、C6-C24芳基、C-连接C5-C24杂芳基或C-连接C3-C20杂环，或有时是二价的即＝C(R1)2，其中每个R1独立地是-H、C6-C24芳基、C3-C20杂环、C5-C24杂芳基、任选地被取代的C1-C20烷基、任选地被取代的C3-C20环烷基、任选地被取代的C2-C20烯基、任选地被取代的C2-C20炔基或单价O-连接部分，包括-OH、-ORPR、O-连接酯、醚、碳酸酯和O-连接的氨基甲酸酯。当C-连接部分用作结构的取代基时，该C-连接部分的碳原子直接附接至通过C-连接部分的sp3、sp2、sp或芳香族碳与其缔合的结构上。有时，酰基被明确排除为“单价C-连接取代基”。在这种情况下，术语“单价C-连接部分”应理解为本文定义的除了酰基之外的单价C-连接部分。
如本文所用的“N-连接部分”、“N-连接基团”和类似术语是指通过基于氮的基团、部分或取代基的氮原子直接附接至另一有机部分的基于氮的基团、部分或取代基。N-连接部分包括但不限于基团例如-NO3 -、-NO2、-NR1R2、-N(R1)C(＝O)R3和-N(R1)C(＝O)-NHR3，其中R1、R2和R3独立地选自-H或任选地被取代的C1-C20烷基、-N(R1)C(＝O)-O-R3、-N(R1)S(＝O)2-R3和-N(R1)S(＝O)-R3，其中R1是-H或任选地被取代的C1-C20烷基并且R3是任选地被取代的C1-C20烷基。
如本文所用的“S-连接部分”、“S-连接基团”和类似术语是指通过基于硫的基团、部分或取代基的硫原子直接附接至另一有机部分的基于硫的基团、部分或取代基。S-连接部分或基团包括但不限于-SH、-SO3 2-、-S(O)qR1、-S(＝O)2N(R2)2和-S(＝O)N(R2)2，其中q是0、1或2，其中每个R1是OH或任选地被取代的C1-C20烷基并且每个R2独立地是–H或C1-C20烷基。
如本文所用的“保护基团”意指防止或降低其所连接的原子或官能团参与不需要的反应的能力的部分或基团。保护基团的非限制性实例包括-ORPR，其中RPR是羟基中氧原子的保护基团，而-C(＝O)-ORPR，RPR是羧酸保护基团；对于-SRPR，RPR是硫醇中硫的保护基团；并且对于-NHRPR或-N(RPR)2-，至少一种RPR是伯胺或仲胺的氮原子保护基团。羟基、胺、酮、和其他反应基团有时需要保护来防止反应发生在分子中的别处。针对于氧、硫或氮原子的保护基团通常被用来减轻或防止与亲电子化合物(例如酰化剂)的不需要的反应。在一些方面，如本文所述的缩酮部分作为酮的保护基团，起通常通过化学合成方法去除。通常，缩酮保护基团是环状缩酮，其是二价O-连接部分，通常具有-O-CH2-CH2-CH2-O-或-O-CH2-CH2-O-结构，其与该二价部分的杂原子所附接的碳形成螺环(即，环状缩酮)。＝O的保护基团通常用于减轻或防止与亲核化合物的不需要的反应。针对原子或官能团的典型保护基团在以下中给出，Greene(1999),“Protective groups in organic synthesis[有机合成中的保护基团],第3版”,Wiley Interscience[美国威力出版公司]。
如本文所用的“酯”意指含有-C(＝O)-O-结构(即酯官能团)的取代基、部分或基团，其中该结构的碳原子不直接连接至另一个杂原子而是直接连接至-H或另一个碳原子。通常，酯包含或由有机部分组成，该有机部分含有1-50个碳原子、1-20个碳原子、1-8个碳原子或1-6个碳原子和0至10个独立选择的杂原子(例如，O、S、N、P、Si)，通常为0-2，其中有机部分通过-C(＝O)-O-结构进行碳键合，并包括酯部分，例如有机部分-C(＝O)-O-和-C(＝O)-O-有机部分。有机部分通常包含一个或多个本文所述的任何有机基团，例如C1-C20烷基部分、C2-C20烯基部分、C2-C20炔基部分、C6-C24芳基部分、C3-C20杂环或任何这些的取代衍生物，例如包含1、2、3、4或更多个取代基，其中每个取代基是独立选择的，或者是氢。这些有机基团中氢原子或碳原子的示例性非限制性取代基如上文针对被取代的C1-C20烷基和其他取代部分所述，并且是独立选择的。取代通常是用于替换如本文所述的烷基或含烷基部分的一个或多个碳原子的取代(即，sp3碳被非碳原子或一组非碳原子(例如本文定义的Ls)替换)和/或通常具有一个或多个被非碳原子(例如卤素、-NH2、-OH或＝O)替换的氢原子。
通过举例并非限制，示例性的酯包括甲酸酯、乙酸酯、丙酸酯、异丙酸酯、异丁酸酯、丁酸酯、戊酸酯、异戊酸酯、己酸酯(caproate)、异己酸酯(isocaproate)、己酸酯(hexanoate)、庚酸酯、辛酸酯、苯乙酸酯或苯甲酸酯。当酯用作较大结构或部分的取代基时，该酯官能团的单键氧单键键合至与其缔合的结构或部分(即，酯取代基具有有机部分-C(＝O)O-或-OC(＝O)R的结构，其中R如O-连接部分的取代基所定义，或者是氢)。当R是氢或C1-C19烷基时，羰基碳在其编号标识中计入。因此C1酯是–OC(＝O)-H，C2酯是–OC(＝O)CH3，并且C2-C20烷基酯是–OC(＝O)-(C1-C19烷基)。在一些方面，酯可通过化学合成方法去除，并且在一些方面，用于形成化合物的前药，由此细胞或生物流体中的代谢能够通过自发水解或酶促作用去除酯官能团。
如本文所用的“缩醛”、“硫缩醛”、“缩酮”、“硫缩酮”等意指包含碳或由碳组成的部分、基团或取代基，该碳与两个相同或不同的杂原子键合，其中这些杂原子独立地选自S和O并且包括在如本文别处所述的二价O-连接部分的定义内。对于缩醛，缩醛官能团的碳具有两个单键氧原子、一个氢原子和一个有机部分的单键碳。对于缩酮，缩酮官能团的碳具有键合两个氧原子的两个单键和键合两个独立选择的有机部分的两个单键，其中有机部分如本文针对烷基或任选地被取代的烷基基团碳所述，或缩酮官能团的碳是环状环系统的碳。针对于硫缩醛和硫缩酮，缩醛和缩酮中的氧原子中的一个或二者分别被硫替换。有时，将缩酮和硫缩酮中的氧或硫原子通过任选取代的烷基部分连接。通常，烷基部分是任选地被取代的C1-C20烷基或支链的烷基结构例如-C(CH3)2-、-CH(CH3)-、-CH2-、-CH2-CH2-、-C[(C1-C4烷基)2]1,2,3-或-[CH(C1-C4烷基)]1,2,3-。这些部分中的一些可以用作醛或酮的保护基，通过举例并非限制包括针对醛的乙缩醛和针对酮的缩酮，其含有-O-CH2-CH2-CH2-O-或-O-CH2-CH2-O-部分以为了与羰基碳原子形成环状环。在一些方面，缩醛、硫缩醛、缩酮或缩酮硫醇可通过化学合成方法除去，并且在这些方面的一些中用于形成化合物的前药，由此细胞或生物流体中的代谢能够降解或除去缩醛、硫缩醛、缩酮。
如本文所用的“醚”意指包含1、2、3、4或更多个-O-部分(通常1或2个)或由其组成的有机部分、基团或取代基，其中没有两个-O-部分与彼此直接相邻(即与彼此直接附接以形成过氧化物)。通常，醚包括有机部分，该有机部分包含1-50个碳原子、1-20个碳原子、1-8个碳原子或1-6个碳原子和0至10个独立选择的杂原子(例如，O、S、N、P、Si)，通常为0-2个。醚部分、基团或取代基包括有机部分-O-，其中有机部分如本文针对任选地被取代的C1-C20烷基基团所述。当醚用作较大结构或部分的取代基时，醚官能团的氧与与其缔合的结构或部分单键键合。在该上下文中，取代基有时被指定为“烷氧基”。烷氧基包括C1-C4醚取代基，通过举例并非限制，例如甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基和丁氧基，其中编号表示醚的烷基部分中的碳原子数。醚进一步包括那些取代基、部分或基团，这些取代基、部分或基团顺序包含一个(不包括缩酮)或多个-OCH2CH2O-部分(即，聚乙烯或PEG部分)。在一些方面，醚取代基可通过化学合成方法去除，并且在这些方面的一些中，用于形成化合物的前药，由此细胞或生物液体中的代谢能够通过酶促氧化或在某些情况下通过在消化系统的酸性条件下水解来降解或去除醚官能团。
如本文所用的“碳酸酯”意指取代基、部分或基团，该取代基、部分或基团包含-O-C(＝O)-O-结构(即，碳酸酯官能团)。通常，如本文所用的碳酸酯基团包括或由有机部分组成，该有机部分包含通过-O-C(＝O)-O-结构(例如，有机部分-O-C(＝O)-O-)键合的1-50个碳原子、1-20个碳原子、1-8个碳原子或1-6个碳原子和0至10个独立选择的杂原子(例如，O、S、N、P、Si)，通常为0-2个。当碳酸酯用作结构的取代基时，碳酸酯官能团的单键氧原子之一单键合至与其缔合的结构，而另一个氧原子单键合至另一有机部分。在一些方面中，碳酸酯取代基可通过化学合成方法去除，并且在那些方面的一些中，形成化合物的前药，由此细胞或生物流体中的代谢能够通过自发或酶促水解来降解或去除碳酸酯官能团。
如本文所用的“氨基甲酸酯”或“尿烷”意指含有-O-C(＝O)N(RPR)-、-O-C(＝O)N(RPR)2、-O-C(＝O)NH(任选地被取代的C1-C20烷基)或-C(＝O)N(任选地被取代的C1-C20烷基)2结构(即，氨基甲酸酯官能团)的取代基、部分或基团，其中每个RPR和任选地被取代的C1-C20烷基是独立选择的，RPR独立地选自由以下组成的组：-H、保护基团、如本文针对酯所述的有机部分、被取代的烷基和任选地被取代的烷基。通常，如本文所用的氨基甲酸酯基团包含或由有机部分组成，该有机部分含有1-50个碳原子、1-20个碳原子、1-8个碳原子或1-6个碳原子和0至10个独立选择的杂原子(例如，O、S、N、P、Si)，通常为0-2，通过-O-C(＝O)-NRPR-结构形成单键，例如有机部分-O-C(＝O)-N(RPR)2或-O-C(＝O)-NRPR-有机部分。当氨基甲酸酯用作结构的取代基时，氨基甲酸酯官能团的单键氧(O-连接)或氮(N-连接)单键键合至与其缔合的结构。氨基甲酸酯取代基的键是在这种取代基涉及到的上下文中明确表示(连接N或O的)或暗示的。在一些方面，氨基甲酸酯取代基可通过化学合成方法去除，并且在这些方面的一些中，用于形成化合物的前药，由此细胞或生物流体中的代谢能够通过酶促水解降解或去除氨基甲酸酯官能团。
针对任何通过已给出的碳原子范围所描述的取代基基团或部分，指定范围意指碳原子的任何个体数是所描述的。因此，参考例如“C1-C4任选地被取代的烷基”、“C2-C6任选地被取代的烯基”或“C3-C8任选地被取代的杂环”特别意指存在如本文所定义的烷基部分的1、2、3或4个任选地被取代的碳原子，或存在如本文所定义的烯基部分的2、3、4、5或6个任选地被取代的碳原子，或存在含有总共3、4、5、6、7或8个碳原子和杂原子的环状环系统，该杂原子构成本文所定义的杂环。所有此类名称明确旨在披露所有单个碳原子基团，因此“C1-C4任选地被取代的烷基”包括例如被取代的或未被取代的2碳烷基、被取代的或未被取代的3碳烷基、以及被取代的或未被取代的4碳烷基，包括所有位置异构体等被披露并且有时被明确提及或命名。针对于通过已给出碳原子范围所定义的酯、碳酸酯和氨基甲酸酯，指定范围包括各自官能团的羰基碳。因此，C1酯是指甲酸酯并且C2酯是指乙酸酯。本文所描述的、并且针对其他任何其他部分本文所描述的有机取代基、部分和基团通常将不包括不稳定部分，除了其中此类不稳定部分是瞬态粒子之外，该瞬态粒子可以用来制作具有足够化学稳定性的化合物，用于本文所描述的一种或多种用途。明确排除通过本文定义的操作产生的具有五价碳的那些的取代基、部分或基团。
如本文所用的，“S6K依赖性”、“S6K介导的”或此类术语意指疾病、障碍或病症，其病因、进展或持久性通过一个或多个S6K亚型受信号全部或部分地影响，通过举例并非限制包括S6K1。S6K依赖性或S6K介导的疾病和病症包括但不限于增殖性疾病或病症(例如癌症)和神经疾病(例如脆性X综合征)。另外的S6K依赖性或S6K介导的疾病包括与代谢相关的外周疾病，如糖尿病和非生产性细胞重塑，如肺纤维化和非酒精性脂肪性肝炎(NASH)。
如本文所用的“S6K选择性药剂”、“S6K选择性化合物”以及类似术语意指优先于其他激酶与S6K相互作用的药剂或化合物。通常，如实验测量的，与其他激酶相比，该药剂对S6K的结合亲和力强10倍，表明了这种偏好。
如本文所用的“药学上可接受的配制品”意指包含活性药物成分的组合物，例如具有式I-IX的化合物还有一种或多种药学上可接受的赋形剂；或是指由活性药物成分和一种或多种药学上可接受的赋形剂所制备的组合物，其中该组合物适用于施用至有需要的受试者，例如人类或动物。针对于适用于施用至人类的药学上可接受的配制品，该配制品必须具有生物学活性，用于治疗或预防本文披露的疾病或病症，或一定存在一种希望，配制品将具有“有意向治疗”的疾病或病症的所希望的活性。通常，“有意向治疗”疾病或病症是S6K介导的病症或疾病。待治疗或预防的疾病或病症是S6K介导的疾病或病症。适用于施用至动物(即，非人哺乳动物)的药学上可接受的配制品不一定需要用于治疗或预防疾病或病症的生物学活性，并且通常为了评估式I-IX化合物的潜在药理学或生物学活性将其施用至动物。因此，那些配制品必须适合于在有需要的动物中治疗或预防本文披露的疾病或病症，或者适合于评估式I-IX化合物的药理学或生物学活性。仅适用于体外测定或含有药物产品中不允许的量的运载体、组分或受体的组合物被明确排除在药学上可接受的配制品的定义之外。
药学上可接受的配制品通常由一种、两种或更多种式I-IX化合物(通常为一种或两种)和一种或多种药学上可接受的受体组成、或由其制备。更通常，配制品将基本上由或由单一式I-IX化合物和一种或多种药学上可接受的赋形剂组成。
如本文所用的“固体配制品”是指包含至少一种式I-IX化合物和一种或多种药学上可接受的赋形剂的以固体形式的药学上可接受的配制品，其中该配制品是适合于固体施用的单位剂型。剂量单位包括片剂、胶囊剂、囊片、软胶囊、混悬剂和其他剂量单位，它们通常与肠外和肠内(口服)施用固体相关。
如本文所用的“液体配制品”是指药学上可接受的配制品，其中至少一种式I-IX化合物已与一种或多种药学上可接受的赋形剂混合或接触，其中至少一种赋形剂呈液体配制品所需比例的非固体形式，即使得式I-IX化合物的大部分质量溶解于非固体赋形剂中。包含液体配制品的剂量单位包括糖浆剂、凝胶、软膏剂和其他剂量单位，它们通常与向对其以液体形式有需要的受试者肠外和肠内施用药物配制品相关。
如本文所用的“悬浮液配制品”是指药学上可接受的配制品，其中至少一种式I-IX化合物已与两种或更多种药学上可接受的赋形剂混合或接触，其中至少一种赋形剂是液体且另一种是表面活性剂(以悬浮液配制品所需的比例)，即使得式I-IX化合物的大部分质量量处于悬浮于液体赋形剂中的固态。包含液体配制品的剂量单位包括糖浆剂、凝胶、软膏剂和其他剂量单位，它们典型地与向对其以悬浮液形式有需要的受试者肠外和肠内施用药物配制品相关。
如本文所用的“预防(prevent、preventing)”以及类似术语在医学领域内采取其正常并且惯用的手段，并且因此不需要术语涉及的每种情况肯定地被避免。
编号的实施例
以下实施例举例说明本发明并非意指以任何方式限制本发明。在某些实施例中，本文提供的化合物具有一种或多种立构中心并且每个中心独立地以R或S构型存在。本文所述的方法和配制品包括具有式(I-IX)之一的结构的化合物的盐(特别是药学上可接受的盐)的用途，以及相对于母体化合物具有相似生理活性的这些化合物的活性代谢物。在一些实施例中，化合物以互变异构体存在。因此，所有这些互变异构体包括于本文提供的化合物的范围内。在特别的实施例中，本文所描述的化合物将作为盐存在，包括药学上可接受的盐。盐形式包括无机加成盐例如F-、Cl-、Br-、I-和硫酸盐，以及有机加成盐例如甲磺酸盐、苯磺酸盐、托西酸盐、柠檬酸盐、丁二酸盐、延胡索酸盐和丙二酸盐。
1.一种具有式I的化合物，其具有以下结构：
或其盐包括药学上可接受的盐，或前药，
其中X是＝N-或被取代的或未被取代的碳原子；
RA是-H、-CN、C1-C4烷基、-C(O)RD、-SO2RD；
RA’是-H、C1-C4烷基、或-C(O)RD；
RB是被取代的苯基或C5-C6杂芳基(Ar或HetAr)，其中任一者是未被取代的或被最多三个RE彼此独立地取代；
L1是键、或C1-C4无支链的亚烷基、C3-C6环亚烷基或3-6元杂环亚烷基，其中任一者是未被取代的或被一个或两个RF彼此独立地取代和/或具有其-CH2-基团的一个、二个或三个被-O-、-NH-、或-CO-独立地替换，或者L1是C3-C7支链的亚烷基，其是未被取代的或被一个或两个RF彼此独立地取代，和/或具有其-CH2-基团的一个、二个或三个被-O-、-NH-、或-CO-独立地替换和/或具有其–CH-基团的一个被–N-替换；
RC是C6或C10芳基或C5-C10杂芳基，其中任一者是未被取代的或被最多三个RG彼此独立地取代；
环A是具有以下结构的吡唑部分：
其中一条虚线表示与L1(如果存在)或RC(如果L1不存在)共价附接，而另一条虚线表示与6元含氮杂环共价附接，
其中吡唑部分是未被取代的或在其一个或多个芳香族碳原子上被一个或两个RH取代基取代，其中每个RH(如果存在)独立地选自由以下组成的组：单价C-连接部分、-OH、-CN、C1-C4烷氧基、-OC1-C4氟烷基、C1-C20烷基、C3-C6环烷基、C1-C4氟烷基、和卤素；
RD是-H或者未被取代的或被取代的C1-C4烷基或者氨基酸部分；
每个RE(如果存在)独立地选自由以下组成的组：卤素、C1-C4烷基、C3-C6环烷基、C1-C4氟烷基、-OH、-SH、C1-C4烷氧基、C3-C6环烷基氧基、-SC1-C4烷基、-S(O)C1-C4烷基、-SO2C1-C4烷基、-NH2、-NHC1-C4烷基、-N(C1-C4烷基)2、-NO2、-CN、-OCN、-COOH、-COO(C1-C4烷基)、-CONH2、-CONH(C1-C4烷基)、-CON(C1-C4烷基)2、-NHCO(C1-C4烷基)、-NHCONH(C1-C4烷基)、-NHCONH2、-CHO和-CO(C1-C4烷基)，或者独立地选自由以下组成的组：卤素、C1-C4烷基、C3-C6环烷基、C1-C4氟烷基、C1-C4烷氧基、C3-C6环烷基氧基、-SC1-C4烷基、-SO2C1-C4烷基、-N(C1-C4烷基)2、-CN。在某些实施例中，存在至少两个相邻的RE，它们一起定义被取代的或未被取代的C5-C6碳环或杂环，并且剩余的RE(如果存在)如先前所定义；
每个RF(如果存在)独立地选自由以下组成的组：卤素、-OH、-CN、-NH2、-NMe2、-CONH2、-CONHMe、-CONMe2、-COOH、-CH3和-CF3；
每个RG(如果存在)独立地选自由以下组成的组：卤素、C1-C4烷基、C3-C6环烷基、C1-C4氟烷基、-OH、-SH、C1-C4烷氧基、C3-C6环烷基氧基、-SC1-C4烷基、-S(O)C1-C4烷基、-SO2C1-C4烷基、-NH2、-NHC1-C4烷基、-N(C1-C4烷基)2、-NO2、-CN、-OCN、-COOH、-COO(C1-C4烷基)、-CONH2、-CONH(C1-C4烷基)、-CON(C1-C4烷基)2、-NHCO(C1-C4烷基)、-NHCONH(C1-C4烷基)、-NHCONH2、-CHO和-CO(C1-C4烷基)，或者独立地选自由以下组成的组：卤素、C1-C4烷基、C3-C6环烷基、C1-C4氟烷基、C1-C4烷氧基、C3-C6环烷基氧基、-SC1-C4烷基、-SO2C1-C4烷基、-N(C1-C4烷基)2、-CN。在某些实施例中，存在至少两个相邻的RG，它们一起定义被取代的或未被取代的C5-C6碳环或杂环，并且剩余的RG(如果存在)如先前所定义；
其中具有式I的嘧啶或吡啶环的剩余的一个或多个芳香族碳原子是未被取代的或独立地被RJ取代；并且
其中每个RJ(如果存在)独立地选自由以下组成的组：C1-C4烷基、C3-C6环烷基、C1-C4氟烷基、-OH、-SH、C1-C4烷氧基、C3-C6环烷基氧基、-SC1-C4烷基、-S(O)C1-C4烷基、-SO2C1-C4烷基、-NH2、-NHC1-C4烷基、-N(C1-C4烷基)2、和-CN，或者选自由以下组成的组：C1-C4烷基、C1-C4氟烷基、C1-C4烷氧基、卤素、-CN、-NH2、和-OH。
在式I的某些实施例中，X是＝N-或被取代的或未被取代的碳，RA是-H并且RB是被取代的芳基。
在式I的优选的实施例中，RA是-H，RB是被取代的苯基，RC是未被取代的或被取代的苯基，环A是未被取代的吡唑基并且L1是-CH2-或-CHCH2NH2-。RJ不存在。
2.如实施例1所述的化合物，其中环A是未被取代的。
3.如实施例1或2所述的化合物，其中RA是-H并且X是＝N-或＝CH-。
4.如实施例1、2或3所述的化合物，其中RB是被取代的苯基。
5.如实施例4所述的化合物，其中RB中的RE不存在或存在一个或两个RE并且是卤素或C1-C4烷氧基。
6.如实施例5所述的化合物，RB中存在一个且仅存一个RE并且是-Cl。
7.如实施例所述的化合物6，其中RB中存在两个RE并且独立地是-F或-OCH3。
8.如实施例1至7中任一项所述的化合物，其中RC是被取代的苯基。
9.如实施例8所述的化合物，其中RB中的RG是-H或C1-C4氟烷基。
10.如实施例9所述的化合物，其中RG是-CF3。
11.如实施例1至10中任一项所述的化合物，其中L1是–CH(RF)-。
12.如实施例11所述的化合物，其中RF被-H替换或是-CH2NH2。
13.一种具有式II的化合物，其具有以下结构：
或其盐包括药学上可接受的盐，或前药，
其中X是＝N-或被取代的或未被取代的碳原子；
RB是被取代的苯基或C5-C6杂芳基(Ar或HetAr)，其中任一者是未被取代的或被最多三个RE彼此独立地取代；
L1是键、或C1-C4无支链的亚烷基、C3-C6环亚烷基或3-6元杂环亚烷基，其中任一者是未被取代的或被一个或两个RF彼此独立地取代和/或具有其-CH2-基团的一个、二个或三个被-O-、-NH-、或-CO-独立地替换，或者L1是C3-C7支链的亚烷基，其是未被取代的或被一个或两个RF彼此独立地取代，和/或具有其-CH2-基团的一个、二个或三个被-O-、-NH-、或-CO-独立地替换和/或具有其–CH-基团的一个被–N-替换；
RC是C6或C10芳基或C5-C10杂芳基，其中任一者是未被取代的或被最多三个RG彼此独立地取代，
环A是具有以下结构的吡唑部分：
其中一条虚线表示与L1(如果存在)或RC(如果L1不存在)共价附接，而另一条虚线表示与6元含氮杂环共价附接，
其中吡唑部分是未被取代的或在其一个或多个芳香族碳原子上被一个或两个RH取代基取代，其中每个RH(如果存在)独立地选自由以下组成的组：单价C-连接部分、-OH、-CN、C1-C4烷氧基、-OC1-C4氟烷基、C1-C20烷基、C3-C6环烷基、C1-C4氟烷基、和卤素；
每个RE(如果存在)独立地选自由以下组成的组：卤素、C1-C4烷基、C3-C6环烷基、C1-C4氟烷基、-OH、-SH、C1-C4烷氧基、C3-C6环烷基氧基、-SC1-C4烷基、-S(O)C1-C4烷基、-SO2C1-C4烷基、-NH2、-NHC1-C4烷基、-N(C1-C4烷基)2、-NO2、-CN、-OCN、-COOH、-COO(C1-C4烷基)、-CONH2、-CONH(C1-C4烷基)、-CON(C1-C4烷基)2、-NHCO(C1-C4烷基)、-NHCONH(C1-C4烷基)、-NHCONH2、-CHO和-CO(C1-C4烷基)，或者独立地选自由以下组成的组：卤素、C1-C4烷基、C3-C6环烷基、C1-C4氟烷基、C1-C4烷氧基、C3-C6环烷基氧基、-SC1-C4烷基、-SO2C1-C4烷基、-N(C1-C4烷基)2、-CN。在某些实施例中，存在至少两个相邻的RE，它们一起定义被取代的或未被取代的C5-C6碳环或杂环，并且剩余的RE(如果存在)如先前所定义；
每个RF(如果存在)独立地选自由以下组成的组：卤素、-OH、-CN、-NH2、-NMe2、-CONH2、-CONHMe、-CONMe2、-COOH、-CH3和-CF3；
每个RG(如果存在)独立地选自由以下组成的组：卤素、C1-C4烷基、C3-C6环烷基、C1-C4氟烷基、-OH、-SH、C1-C4烷氧基、C3-C6环烷基氧基、-SC1-C4烷基、-S(O)C1-C4烷基、-SO2C1-C4烷基、-NH2、-NHC1-C4烷基、-N(C1-C4烷基)2、-NO2、-CN、-OCN、-COOH、-COO(C1-C4烷基)、-CONH2、-CONH(C1-C4烷基)、-CON(C1-C4烷基)2、-NHCO(C1-C4烷基)、-NHCONH(C1-C4烷基)、-NHCONH2、-CHO和-CO(C1-C4烷基)，或者独立地选自由以下组成的组：卤素、C1-C4烷基、C3-C6环烷基、C1-C4氟烷基、C1-C4烷氧基、C3-C6环烷基氧基、-SC1-C4烷基、-SO2C1-C4烷基、-N(C1-C4烷基)2、-CN。
在式II的某些实施例中，存在至少两个相邻的RG，它们一起定义被取代的或未被取代的C5-C6碳环或杂环，并且剩余的RG(如果存在)如先前所定义；
其中具有式II的嘧啶或吡啶环的剩余的一个或多个芳香族碳原子是未被取代的或独立地被RJ取代；并且
其中每个RJ(如果存在)独立地选自由以下组成的组：C1-C4烷基、C3-C6环烷基、C1-C4氟烷基、-OH、-SH、C1-C4烷氧基、C3-C6环烷基氧基、-SC1-C4烷基、-S(O)C1-C4烷基、-SO2C1-C4烷基、-NH2、-NHC1-C4烷基、-N(C1-C4烷基)2、和-CN，或选自由以下组成的组：C1-C4烷基、C1-C4氟烷基、C1-C4烷氧基、卤素、-CN、-NH2、和-OH；
在式II的某些实施例中，RB是被取代的芳基。
在式II的优选的实施例中，X是＝N-、或＝CH-，RB是被取代的苯基，RC是未被取代的或被取代的苯基，环A是未被取代的吡唑基并且L1是-CH2或-CHCH2NH2。RJ不存在。
14.一种具有式III的化合物，其具有以下结构：
或其盐包括药学上可接受的盐，或前药；
其中RB是被取代的苯基或C5-C6杂芳基(Ar或HetAr)，其中任一者是未被取代的或被最多三个RE彼此独立地取代；
L1是键、或C1-C4无支链的亚烷基、C3-C6环亚烷基或3-6元杂环亚烷基，其中任一者是未被取代的或被一个或两个RF彼此独立地取代和/或具有其-CH2-基团的一个、二个或三个被-O-、-NH-、或-CO-独立地替换，或者L1是C3-C7支链的亚烷基，其是未被取代的或被一个或两个RF彼此独立地取代，和/或具有其-CH2-基团的一个、二个或三个被-O-、-NH-、或-CO-独立地替换和/或具有其–CH-基团的一个被–N-替换；
RC是C6或C10芳基或C5-C10杂芳基，其中任一者是未被取代的或被最多三个RG彼此独立地取代，
环A是具有以下结构的吡唑部分：
其中一条虚线表示与L1(如果存在)或RC(如果L1不存在)共价附接，而另一条虚线表示与6元含氮杂环共价附接，
其中吡唑部分是未被取代的或在其一个或多个芳香族碳原子上被一个或两个RH取代基取代，其中每个RH(如果存在)独立地选自由以下组成的组：单价C-连接部分、-OH、-CN、C1-C4烷氧基、-OC1-C4氟烷基、C1-C20烷基、C3-C6环烷基、C1-C4氟烷基、和卤素；
每个RE(如果存在)独立地选自由以下组成的组：卤素、C1-C4烷基、C3-C6环烷基、C1-C4氟烷基、-OH、-SH、C1-C4烷氧基、C3-C6环烷基氧基、-SC1-C4烷基、-S(O)C1-C4烷基、-SO2C1-C4烷基、-NH2、-NHC1-C4烷基、-N(C1-C4烷基)2、-NO2、-CN、-OCN、-COOH、-COO(C1-C4烷基)、-CONH2、-CONH(C1-C4烷基)、-CON(C1-C4烷基)2、-NHCO(C1-C4烷基)、-NHCONH(C1-C4烷基)、-NHCONH2、-CHO和-CO(C1-C4烷基)，或者独立地选自由以下组成的组：卤素、C1-C4烷基、C3-C6环烷基、C1-C4氟烷基、C1-C4烷氧基、C3-C6环烷基氧基、-SC1-C4烷基、-SO2C1-C4烷基、-N(C1-C4烷基)2、-CN。在某些实施例中，存在至少两个相邻的RE，它们一起定义被取代的或未被取代的C5-C6碳环或杂环，并且剩余的RE(如果存在)如先前所定义；
每个RF(如果存在)独立地选自由以下组成的组：卤素、-OH、-CN、-NH2、-NMe2、-CONH2、-CONHMe、-CONMe2、-COOH、-CH3和-CF3；
每个RG(如果存在)独立地选自由以下组成的组：卤素、C1-C4烷基、C3-C6环烷基、C1-C4氟烷基、-OH、-SH、C1-C4烷氧基、C3-C6环烷基氧基、-SC1-C4烷基、-S(O)C1-C4烷基、-SO2C1-C4烷基、-NH2、-NHC1-C4烷基、-N(C1-C4烷基)2、-NO2、-CN、-OCN、-COOH、-COO(C1-C4烷基)、-CONH2、-CONH(C1-C4烷基)、-CON(C1-C4烷基)2、-NHCO(C1-C4烷基)、-NHCONH(C1-C4烷基)、-NHCONH2、-CHO和-CO(C1-C4烷基)，或者独立地选自由以下组成的组：卤素、C1-C4烷基、C3-C6环烷基、C1-C4氟烷基、C1-C4烷氧基、C3-C6环烷基氧基、-SC1-C4烷基、-SO2C1-C4烷基、-N(C1-C4烷基)2、-CN。在某些实施例中，存在至少两个相邻的RG，它们一起定义被取代的或未被取代的C5-C6碳环或杂环，并且剩余的RG(如果存在)如先前所定义；
其中具有式III的嘧啶或吡啶环的剩余的一个或多个芳香族碳原子是未被取代的或独立地被RJ取代；并且
其中每个RJ(如果存在)独立地选自由以下组成的组：C1-C4烷基、C3-C6环烷基、C1-C4氟烷基、-OH、-SH、C1-C4烷氧基、C3-C6环烷基氧基、-SC1-C4烷基、-S(O)C1-C4烷基、-SO2C1-C4烷基、-NH2、-NHC1-C4烷基、-N(C1-C4烷基)2、和-CN，或选自由以下组成的组：C1-C4烷基、C1-C4氟烷基、C1-C4烷氧基、卤素、-CN、-NH2、和-OH；
在式III的某些实施例中，RB是被取代的芳基。
在式III的优选的实施例中，RB是被取代的苯基，RC是未被取代的或被取代的苯基，环A是未被取代的吡唑基并且L1是-CH2或-CHCH2NH2，并且RJ不存在。
15.一种具有式IV的化合物，其具有以下结构
或其盐包括药学上可接受的盐，或前药，
其中RB是被取代的苯基或C5-C6杂芳基(Ar或HetAr)，其中任一者是未被取代的或被最多三个RE彼此独立地取代；
L1是键、或C1-C4无支链的亚烷基、C3-C6环亚烷基或3-6元杂环亚烷基，其中任一者是未被取代的或被一个或两个RF彼此独立地取代和/或具有其-CH2-基团的一个、二个或三个被-O-、-NH-、或-CO-独立地替换，或者L1是C3-C7支链的亚烷基，其是未被取代的或被一个或两个RF彼此独立地取代，和/或具有其-CH2-基团的一个、二个或三个被-O-、-NH-、或-CO-独立地替换和/或具有其–CH-基团的一个被–N-替换；
RC是C6或C10芳基或C5-C10杂芳基，其中任一者是未被取代的或被最多三个RG彼此独立地取代；
环A是具有以下结构的吡唑部分：
其中一条虚线表示与L1(如果存在)或RC(如果L1不存在)共价附接，而另一条虚线表示与6元含氮杂环共价附接，
其中吡唑部分是未被取代的或在其一个或多个芳香族碳原子上被一个或两个RH取代基取代，其中每个RH(如果存在)独立地选自由以下组成的组：单价C-连接部分、-OH、-CN、C1-C4烷氧基、-OC1-C4氟烷基、C1-C20烷基、C3-C6环烷基、C1-C4氟烷基、和卤素；
每个RE(如果存在)独立地选自由以下组成的组：卤素、C1-C4烷基、C3-C6环烷基、C1-C4氟烷基、-OH、-SH、C1-C4烷氧基、C3-C6环烷基氧基、-SC1-C4烷基、-S(O)C1-C4烷基、-SO2C1-C4烷基、-NH2、-NHC1-C4烷基、-N(C1-C4烷基)2、-NO2、-CN、-OCN、-COOH、-COO(C1-C4烷基)、-CONH2、-CONH(C1-C4烷基)、-CON(C1-C4烷基)2、-NHCO(C1-C4烷基)、-NHCONH(C1-C4烷基)、-NHCONH2、-CHO和-CO(C1-C4烷基)，或者独立地选自由以下组成的组：卤素、C1-C4烷基、C3-C6环烷基、C1-C4氟烷基、C1-C4烷氧基、C3-C6环烷基氧基、-SC1-C4烷基、-SO2C1-C4烷基、-N(C1-C4烷基)2、-CN。
在某些实施例中，存在至少两个相邻的RE，它们一起定义被取代的或未被取代的C5-C6碳环或杂环，并且剩余的RE(如果存在)如先前所定义；
每个RF(如果存在)独立地选自由以下组成的组：卤素、-OH、-CN、-NH2、-NMe2、-CONH2、-CONHMe、-CONMe2、-COOH、-CH3和-CF3；
每个RG(如果存在)独立地选自由以下组成的组：卤素、C1-C4烷基、C3-C6环烷基、C1-C4氟烷基、-OH、-SH、C1-C4烷氧基、C3-C6环烷基氧基、-SC1-C4烷基、-S(O)C1-C4烷基、-SO2C1-C4烷基、-NH2、-NHC1-C4烷基、-N(C1-C4烷基)2、-NO2、-CN、-OCN、-COOH、-COO(C1-C4烷基)、-CONH2、-CONH(C1-C4烷基)、-CON(C1-C4烷基)2、-NHCO(C1-C4烷基)、-NHCONH(C1-C4烷基)、-NHCONH2、-CHO和-CO(C1-C4烷基)，或者独立地选自由以下组成的组：卤素、C1-C4烷基、C3-C6环烷基、C1-C4氟烷基、C1-C4烷氧基、C3-C6环烷基氧基、-SC1-C4烷基、-SO2C1-C4烷基、-N(C1-C4烷基)2、-CN。在某些实施例中，存在至少两个相邻的RG，它们一起定义被取代的或未被取代的C5-C6碳环或杂环，并且剩余的RG(如果存在)如先前所定义；
其中具有式IV的嘧啶或吡啶环的剩余的一个或多个芳香族碳原子是未被取代的或独立地被RJ取代；并且
其中每个RJ(如果存在)独立地选自由以下组成的组：C1-C4烷基、C3-C6环烷基、C1-C4氟烷基、-OH、-SH、C1-C4烷氧基、C3-C6环烷基氧基、-SC1-C4烷基、-S(O)C1-C4烷基、-SO2C1-C4烷基、-NH2、-NHC1-C4烷基、-N(C1-C4烷基)2、和-CN，或者选自由以下组成的组：C1-C4烷基、C1-C4氟烷基、C1-C4烷氧基、卤素、-CN、-NH2、和–OH。
在式IV的某些实施例中，RB是被取代的芳基。
在式IV的优选的实施例中，RB是被取代的苯基，RC是被取代的苯基，环A是未被取代的吡唑基并且L1是-CH2或-CHCH2NH2，并且RJ不存在。
16.一种具有式V的化合物，其具有以下结构：
或其盐包括药学上可接受的盐，或前药；
其中X是＝N-或被取代的或未被取代的碳原子；
RB是被取代的苯基或C5-C6杂芳基(Ar或HetAr)，其中任一者是未被取代的或被最多三个RE彼此独立地取代；
环A是具有以下结构的吡唑部分：
其中一条虚线表示与可变基团RF附接的碳原子的共价附接，而另一个虚线表示与6元含氮杂环的共价附接，
其中吡唑部分是未被取代的或在其一个或多个芳香族碳原子上被一个或两个RH取代基取代，其中每个RH(如果存在)独立地选自由以下组成的组：单价C-连接部分、-OH、-CN、C1-C4烷氧基、-OC1-C4氟烷基、C1-C20烷基、C3-C6环烷基、C1-C4氟烷基、和卤素；
每个RE(如果存在)独立地选自由以下组成的组：卤素、C1-C4烷基、C3-C6环烷基、C1-C4氟烷基、-OH、-SH、C1-C4烷氧基、C3-C6环烷基氧基、-SC1-C4烷基、-S(O)C1-C4烷基、-SO2C1-C4烷基、-NH2、-NHC1-C4烷基、-N(C1-C4烷基)2、-NO2、-CN、-OCN、-COOH、-COO(C1-C4烷基)、-CONH2、-CONH(C1-C4烷基)、-CON(C1-C4烷基)2、-NHCO(C1-C4烷基)、-NHCONH(C1-C4烷基)、-NHCONH2、-CHO和-CO(C1-C4烷基)，或者独立地选自由以下组成的组：卤素、C1-C4烷基、C3-C6环烷基、C1-C4氟烷基、C1-C4烷氧基、C3-C6环烷基氧基、-SC1-C4烷基、-SO2C1-C4烷基、-N(C1-C4烷基)2、-CN。在某些实施例中，存在至少两个相邻的RE，它们一起定义被取代的或未被取代的C5-C6碳环或杂环，并且剩余的RE(如果存在)如先前所定义；
每个RF(如果存在)独立地选自由以下组成的组：卤素、-OH、-CN、-NH2、-NMe2、-CONH2、-CONHMe、-CONMe2、-COOH、-CH3和-CF3；
每个RG(如果存在)独立地选自由以下组成的组：卤素、C1-C4烷基、C3-C6环烷基、C1-C4氟烷基、-OH、-SH、C1-C4烷氧基、C3-C6环烷基氧基、-SC1-C4烷基、-S(O)C1-C4烷基、-SO2C1-C4烷基、-NH2、-NHC1-C4烷基、-N(C1-C4烷基)2、-NO2、-CN、-OCN、-COOH、-COO(C1-C4烷基)、-CONH2、-CONH(C1-C4烷基)、-CON(C1-C4烷基)2、-NHCO(C1-C4烷基)、-NHCONH(C1-C4烷基)、-NHCONH2、-CHO和-CO(C1-C4烷基)，或者独立地选自由以下组成的组：卤素、C1-C4烷基、C3-C6环烷基、C1-C4氟烷基、C1-C4烷氧基、C3-C6环烷基氧基、-SC1-C4烷基、-SO2C1-C4烷基、-N(C1-C4烷基)2、-CN。在某些实施例中，存在至少两个相邻的RG，它们一起定义被取代的或未被取代的C5-C6碳环或杂环，并且剩余的RG(如果存在)如先前所定义；
下标m是1、2或3；
其中具有式V的嘧啶或吡啶环的剩余的一个或多个芳香族碳原子是未被取代的或独立地被RJ取代；并且
其中每个RJ(如果存在)独立地选自由以下组成的组：C1-C4烷基、C3-C6环烷基、C1-C4氟烷基、-OH、-SH、C1-C4烷氧基、C3-C6环烷基氧基、-SC1-C4烷基、-S(O)C1-C4烷基、-SO2C1-C4烷基、-NH2、-NHC1-C4烷基、-N(C1-C4烷基)2、和-CN，或选自由以下组成的组：C1-C4烷基、C1-C4氟烷基、C1-C4烷氧基、卤素、-CN、-NH2、和–OH。
在式V的某些实施例中，RB是被取代的芳基。
在式V优选的实施例中，X是＝N-或＝CH-，RB是被取代的苯基，环A是未被取代的吡唑基，并且RF被-H替换或是-CH2NH2，RG不存在或是卤素或C1-C4氟烷基；并且RJ不存在。
17.一种具有式VI的化合物，其具有以下结构：
或其盐包括药学上可接受的盐，或前药；
其中X是＝N-或被取代的或未被取代的碳原子；
RB是被取代的苯基或C5-C6杂芳基(Ar或HetAr)，其中任一者是未被取代的或被最多三个RE彼此独立地取代；
环A是具有以下结构的吡唑部分：
其中一条虚线表示与式VI结构的苄基碳原子的共价附接，而另一条虚线表示与6元含氮杂环的共价附接，
其中吡唑部分是未被取代的或在其一个或多个芳香族碳原子上被一个或两个RH取代基取代，其中每个RH(如果存在)独立地选自由以下组成的组：单价C-连接部分、-OH、-CN、C1-C4烷氧基、-OC1-C4氟烷基、C1-C20烷基、C3-C6环烷基、C1-C4氟烷基、和卤素；
每个RE(如果存在)独立地选自由以下组成的组：卤素、C1-C4烷基、C3-C6环烷基、C1-C4氟烷基、-OH、-SH、C1-C4烷氧基、C3-C6环烷基氧基、-SC1-C4烷基、-S(O)C1-C4烷基、-SO2C1-C4烷基、-NH2、-NHC1-C4烷基、-N(C1-C4烷基)2、-NO2、-CN、-OCN、-COOH、-COO(C1-C4烷基)、-CONH2、-CONH(C1-C4烷基)、-CON(C1-C4烷基)2、-NHCO(C1-C4烷基)、-NHCONH(C1-C4烷基)、-NHCONH2、-CHO和-CO(C1-C4烷基)，或者独立地选自由以下组成的组：卤素、C1-C4烷基、C3-C6环烷基、C1-C4氟烷基、C1-C4烷氧基、C3-C6环烷基氧基、-SC1-C4烷基、-SO2C1-C4烷基、-N(C1-C4烷基)2、-CN。在某些实施例中，存在至少两个相邻的RE，它们一起定义被取代的或未被取代的C5-C6碳环或杂环，并且剩余的RE(如果存在)如先前所定义；
每个RG(如果存在)独立地选自由以下组成的组：卤素、C1-C4烷基、C3-C6环烷基、C1-C4氟烷基、-OH、-SH、C1-C4烷氧基、C3-C6环烷基氧基、-SC1-C4烷基、-S(O)C1-C4烷基、-SO2C1-C4烷基、-NH2、-NHC1-C4烷基、-N(C1-C4烷基)2、-NO2、-CN、-OCN、-COOH、-COO(C1-C4烷基)、-CONH2、-CONH(C1-C4烷基)、-CON(C1-C4烷基)2、-NHCO(C1-C4烷基)、-NHCONH(C1-C4烷基)、-NHCONH2、-CHO和-CO(C1-C4烷基)，或者独立地选自由以下组成的组：卤素、C1-C4烷基、C3-C6环烷基、C1-C4氟烷基、C1-C4烷氧基、C3-C6环烷基氧基、-SC1-C4烷基、-SO2C1-C4烷基、-N(C1-C4烷基)2、-CN。在某些实施例中，存在至少两个相邻的RG，它们一起定义被取代的或未被取代的C5-C6碳环或杂环，并且剩余的RG(如果存在)如先前所定义；
下标m是1、2或3；
其中具有式VI的嘧啶或吡啶环的剩余的一个或多个芳香族碳原子是未被取代的或独立地被RJ取代；并且
其中每个RJ(如果存在)独立地选自由以下组成的组：C1-C4烷基、C3-C6环烷基、C1-C4氟烷基、-OH、-SH、C1-C4烷氧基、C3-C6环烷基氧基、-SC1-C4烷基、-S(O)C1-C4烷基、-SO2C1-C4烷基、-NH2、-NHC1-C4烷基、-N(C1-C4烷基)2、和-CN，或选自由以下组成的组：C1-C4烷基、C1-C4氟烷基、C1-C4烷氧基、卤素、-CN、-NH2、和–OH。
在式VI的某些实施例中，RB是被取代的芳基。
在式VI的优选的实施例中，X是＝N-或＝CH-，RB是被取代的苯基，并且环A是未被取代的吡唑基，RG不存在或是卤素或C1-C4氟烷基，并且RJ不存在。
18.一种具有式VII的化合物，其具有以下结构：
或其盐包括药学上可接受的盐，或前药；
其中X是＝N-或被取代的或未被取代的碳原子；
RB是被取代的苯基或C5-C6杂芳基(Ar或HetAr)，其中任一者是未被取代的或被最多三个RE彼此独立地取代；
每个RE(如果存在)独立地选自由以下组成的组：卤素、C1-C4烷基、C3-C6环烷基、C1-C4氟烷基、-OH、-SH、C1-C4烷氧基、C3-C6环烷基氧基、-SC1-C4烷基、-S(O)C1-C4烷基、-SO2C1-C4烷基、-NH2、-NHC1-C4烷基、-N(C1-C4烷基)2、-NO2、-CN、-OCN、-COOH、-COO(C1-C4烷基)、-CONH2、-CONH(C1-C4烷基)、-CON(C1-C4烷基)2、-NHCO(C1-C4烷基)、-NHCONH(C1-C4烷基)、-NHCONH2、-CHO和-CO(C1-C4烷基)，或者独立地选自由以下组成的组：卤素、C1-C4烷基、C3-C6环烷基、C1-C4氟烷基、C1-C4烷氧基、C3-C6环烷基氧基、-SC1-C4烷基、-SO2C1-C4烷基、-N(C1-C4烷基)2、-CN。在某些实施例中，存在至少两个相邻的RE，它们一起定义被取代的或未被取代的C5-C6碳环或杂环，并且剩余的RE(如果存在)如先前所定义；
每个RF(如果存在)独立地选自由以下组成的组：卤素、-OH、-CN、-NH2、-NMe2、-CONH2、-CONHMe、-CONMe2、-COOH、-CH3和-CF3；
每个RG(如果存在)独立地选自由以下组成的组：卤素、C1-C4烷基、C3-C6环烷基、C1-C4氟烷基、-OH、-SH、C1-C4烷氧基、C3-C6环烷基氧基、-SC1-C4烷基、-S(O)C1-C4烷基、-SO2C1-C4烷基、-NH2、-NHC1-C4烷基、-N(C1-C4烷基)2、-NO2、-CN、-OCN、-COOH、-COO(C1-C4烷基)、-CONH2、-CONH(C1-C4烷基)、-CON(C1-C4烷基)2、-NHCO(C1-C4烷基)、-NHCONH(C1-C4烷基)、-NHCONH2、-CHO和-CO(C1-C4烷基)，或者独立地选自由以下组成的组：卤素、C1-C4烷基、C3-C6环烷基、C1-C4氟烷基、C1-C4烷氧基、C3-C6环烷基氧基、-SC1-C4烷基、-SO2C1-C4烷基、-N(C1-C4烷基)2、-CN。在某些实施例中，存在至少两个相邻的RG，它们一起定义被取代的或未被取代的C5-C6碳环或杂环，并且剩余的RG(如果存在)如先前所定义；
下标m是1、2或3；
其中吡唑部分是未被取代的或在其一个或多个芳香族碳原子上被一个或两个RH取代基取代，其中每个RH(如果存在)独立地选自由以下组成的组：单价C-连接部分、-OH、-CN、C1-C4烷氧基、-OC1-C4氟烷基、C1-C20烷基、C3-C6环烷基、C1-C4氟烷基、和卤素；
其中具有式VII的嘧啶或吡啶环的剩余的一个或多个芳香族碳原子是未被取代的或独立地被RJ取代；并且
其中每个RJ(如果存在)独立地选自由以下组成的组：C1-C4烷基、C3-C6环烷基、C1-C4氟烷基、-OH、-SH、C1-C4烷氧基、C3-C6环烷基氧基、-SC1-C4烷基、-S(O)C1-C4烷基、-SO2C1-C4烷基、-NH2、-NHC1-C4烷基、-N(C1-C4烷基)2、和-CN，或选自由以下组成的组：C1-C4烷基、C1-C4氟烷基、C1-C4烷氧基、卤素、-CN、-NH2、和–OH。
在式VII的某些实施例中，RB是被取代的芳基。
在式VII的优选的实施例中，X是＝N-或＝CH-，RB是被取代的苯基，RF被-H替换或是-CH2NH2，下标m是1，RG不存在或是-Cl或-CF3，并且RH和RJ不存在。
19.一种具有式VIII的化合物，其具有以下结构：
或其盐包括药学上可接受的盐，或前药；
其中每个RE(如果存在)独立地选自由以下组成的组：卤素、C1-C4烷基、C3-C6环烷基、C1-C4氟烷基、-OH、-SH、C1-C4烷氧基、C3-C6环烷基氧基、-SC1-C4烷基、-S(O)C1-C4烷基、-SO2C1-C4烷基、-NH2、-NHC1-C4烷基、-N(C1-C4烷基)2、-NO2、-CN、-OCN、-COOH、-COO(C1-C4烷基)、-CONH2、-CONH(C1-C4烷基)、-CON(C1-C4烷基)2、-NHCO(C1-C4烷基)、-NHCONH(C1-C4烷基)、-NHCONH2、-CHO和-CO(C1-C4烷基)，或者独立地选自由以下组成的组：卤素、C1-C4烷基、C3-C6环烷基、C1-C4氟烷基、C1-C4烷氧基、C3-C6环烷基氧基、-SC1-C4烷基、-SO2C1-C4烷基、-N(C1-C4烷基)2、-CN。在某些实施例中，存在至少两个相邻的RE，它们一起定义被取代的或未被取代的C5-C6碳环或杂环，并且剩余的RE(如果存在)如先前所定义；
下标n是1、2或3；
每个RF(如果存在)独立地选自由以下组成的组：卤素、-OH、-CN、-NH2、-NMe2、-CONH2、-CONHMe、-CONMe2、-COOH、-CH3和-CF3；
每个RG(如果存在)独立地选自由以下组成的组：卤素、C1-C4烷基、C3-C6环烷基、C1-C4氟烷基、-OH、-SH、C1-C4烷氧基、C3-C6环烷基氧基、-SC1-C4烷基、-S(O)C1-C4烷基、-SO2C1-C4烷基、-NH2、-NHC1-C4烷基、-N(C1-C4烷基)2、-NO2、-CN、-OCN、-COOH、-COO(C1-C4烷基)、-CONH2、-CONH(C1-C4烷基)、-CON(C1-C4烷基)2、-NHCO(C1-C4烷基)、-NHCONH(C1-C4烷基)、-NHCONH2、-CHO和-CO(C1-C4烷基)，或者独立地选自由以下组成的组：卤素、C1-C4烷基、C3-C6环烷基、C1-C4氟烷基、C1-C4烷氧基、C3-C6环烷基氧基、-SC1-C4烷基、-SO2C1-C4烷基、-N(C1-C4烷基)2、-CN。在某些实施例中，存在至少两个相邻的RG，它们一起定义被取代的或未被取代的C5-C6碳环或杂环，并且剩余的RG(如果存在)如先前所定义；
下标m是1、2或3；
其中吡唑部分是未被取代的或在其一个或多个芳香族碳原子上被一个或两个RH取代基取代，其中每个RH(如果存在)独立地选自由以下组成的组：单价C-连接部分、-OH、-CN、C1-C4烷氧基、-OC1-C4氟烷基、C1-C20烷基、C3-C6环烷基、C1-C4氟烷基、和卤素；
其中具有式VIII的嘧啶环的剩余的一个或多个芳香族碳原子是未被取代的或独立地被RJ取代；并且
其中每个RJ(如果存在)独立地选自由以下组成的组：C1-C4烷基、C3-C6环烷基、C1-C4氟烷基、-OH、-SH、C1-C4烷氧基、C3-C6环烷基氧基、-SC1-C4烷基、-S(O)C1-C4烷基、-SO2C1-C4烷基、-NH2、-NHC1-C4烷基、-N(C1-C4烷基)2、和-CN，或选自由以下组成的组：C1-C4烷基、C1-C4氟烷基、C1-C4烷氧基、卤素、-CN、-NH2、和–OH。
在式VIII的优选的实施例中，下标n是1或2，RE独立地是卤素或-OCH3，RF被-H替换或是-CH2NH2，下标m是1，RG不存在或是-Cl或-CF3；并且RH和RJ不存在。
20.一种具有式IX的化合物，其具有以下结构：
或其盐包括药学上可接受的盐，或前药；
其中每个RE(如果存在)独立地选自由以下组成的组：卤素、C1-C4烷基、C3-C6环烷基、C1-C4氟烷基、-OH、-SH、C1-C4烷氧基、C3-C6环烷基氧基、-SC1-C4烷基、-S(O)C1-C4烷基、-SO2C1-C4烷基、-NH2、-NHC1-C4烷基、-N(C1-C4烷基)2、-NO2、-CN、-OCN、-COOH、-COO(C1-C4烷基)、-CONH2、-CONH(C1-C4烷基)、-CON(C1-C4烷基)2、-NHCO(C1-C4烷基)、-NHCONH(C1-C4烷基)、-NHCONH2、-CHO和-CO(C1-C4烷基)，或者独立地选自由以下组成的组：卤素、C1-C4烷基、C3-C6环烷基、C1-C4氟烷基、C1-C4烷氧基、C3-C6环烷基氧基、-SC1-C4烷基、-SO2C1-C4烷基、-N(C1-C4烷基)2、-CN。在某些实施例中，存在至少两个相邻的RE，它们一起定义被取代的或未被取代的C5-C6碳环或杂环，并且剩余的RE(如果存在)如先前所定义；
下标n是1、2或3；
每个RF(如果存在)独立地选自由以下组成的组：卤素、-OH、-CN、-NH2、-NMe2、-CONH2、-CONHMe、-CONMe2、-COOH、-CH3和-CF3；
每个RG(如果存在)独立地选自由以下组成的组：卤素、C1-C4烷基、C3-C6环烷基、C1-C4氟烷基、-OH、-SH、C1-C4烷氧基、C3-C6环烷基氧基、-SC1-C4烷基、-S(O)C1-C4烷基、-SO2C1-C4烷基、-NH2、-NHC1-C4烷基、-N(C1-C4烷基)2、-NO2、-CN、-OCN、-COOH、-COO(C1-C4烷基)、-CONH2、-CONH(C1-C4烷基)、-CON(C1-C4烷基)2、-NHCO(C1-C4烷基)、-NHCONH(C1-C4烷基)、-NHCONH2、-CHO和-CO(C1-C4烷基)，或者独立地选自由以下组成的组：卤素、C1-C4烷基、C3-C6环烷基、C1-C4氟烷基、C1-C4烷氧基、C3-C6环烷基氧基、-SC1-C4烷基、-SO2C1-C4烷基、-N(C1-C4烷基)2、-CN。在某些实施例中，存在至少两个相邻的RG，它们一起定义被取代的或未被取代的C5-C6碳环或杂环，并且剩余的RG(如果存在)如先前所定义；
下标m是1、2或3；
其中吡唑部分是未被取代的或在其一个或多个芳香族碳原子上被一个或两个RH取代基取代，其中每个RH(如果存在)独立地选自由以下组成的组：单价C-连接部分、-OH、-CN、C1-C4烷氧基、-OC1-C4氟烷基、C1-C20烷基、C3-C6环烷基、C1-C4氟烷基、和卤素；
其中具有式IX的吡啶环的剩余的一个或多个芳香族碳原子是未被取代的或独立地被RJ取代；并且
其中每个RJ(如果存在)独立地选自由以下组成的组：C1-C4烷基、C3-C6环烷基、C1-C4氟烷基、-OH、-SH、C1-C4烷氧基、C3-C6环烷基氧基、-SC1-C4烷基、-S(O)C1-C4烷基、-SO2C1-C4烷基、-NH2、-NHC1-C4烷基、-N(C1-C4烷基)2、和-CN，或选自由以下组成的组：C1-C4烷基、C1-C4氟烷基、C1-C4烷氧基、卤素、-CN、-NH2、和-OH；
每个RH(如果存在)选自由以下组成的组：单价C-连接部分、-OH、-CN、C1-C4烷氧基、-OC1-C4氟烷基、C1-C20烷基、C3-C6环烷基、C1-C4氟烷基、和卤素。
在式X的优选的实施例中，下标n是1，RE是-Cl，RF被-H替换，下标m是1，RG是-CF3，并且不存在RH和RJ。
21.一种组合物，其包含以下、基本上由以下组成或由以下组成：一种或多种化合物或其一种或多种盐，优选地一种、二种或三种式I-IX，以及至少一种赋形剂。
在优选的实施例中，该组合物包含以下、基本上由以下组成或由以下组成：具有式I-IX的化合物和至少一种赋形剂。
在更优选的实施例中，组合物是药学上可接受的配制品，其包含以下、基本上由以下组成或由以下组成：一种且仅一种具有式I-IX的化合物和至少一种药学上可接受的赋形剂。
在一些优选的实施例中，组合物是药学上可接受的配制品，其包含以下、基本上由以下组成或由以下组成：一种具有式I的化合物和至少一种药学上可接受的赋形剂。
22.一种具有式I-IX的化合物或其药学上可接受的盐或前药，其中该化合物对S6K的活性在约100μM与约1pM之间或更小(但大于0)。
23.如实施例22所述的化合物，其中该化合物时候选择性S6K抑制剂。
24.一种具有式I-IX的化合物或其药学上可接受的盐或前药，其中该化合物是选择性S6K抑制剂。
25.如实施例22、23或24中任一项所述的化合物，其中该化合物或其药学上可接受的盐是选择性S6K抑制剂，其中该S6K抑制剂化合物的活性(即，IC50)在约10μM与1pM之间或更小(但大于0)。
26.如实施例21-25中任一项所述的化合物，其中该化合物是6-(1-苄基-1H-吡唑-4-基)-5-(对-氯苯基)-4-嘧啶基胺、5-(对-氯苯基)-6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-4-嘧啶基胺、(R,S)-5-(对-氯苯基)-6-(1-{1-[间-(三氟甲基)苯基]乙基}-1H-吡唑-4-基)-4-嘧啶基胺、5-(对-氯苯基)-6-(1-{[对-(三氟甲基)苯基]甲基}-1H-吡唑-4-基)-4-嘧啶基胺、(R,S)-2-{4-[6-氨基-5-(对-氯苯基)-4-嘧啶基]-1H-吡唑-1-基}-2-苯基乙醇、(R,S)-6-[1-(2-氨基-1-苯基乙基)-1H-吡唑-4-基]-5-(对-氯苯基)-4-嘧啶胺、5-(对-氯苯基)-6-[1-(1-苯基乙烯基)-1H-吡唑-4-基]-4-嘧啶基胺、(R,S)-{4-[6-氨基-5-(对-氯苯基)-4-嘧啶基]-1H-吡唑-1-基}苯乙酰胺、(R,S)-N,N-二甲基{4-[6-氨基-5-(对-氯苯基)-4-嘧啶基]-1H-吡唑-1-基}苯乙酰胺、5-(对-氯苯基)-6-(1-苯基-1H-吡唑-4-基)-4-嘧啶基胺、5-(对-氯苯基)-6-[1-(邻-甲苯基)-1H-吡唑-4-基]-4-嘧啶基胺、5-(对-氯苯基)-6-[1-(间-氯苯基)-1H-吡唑-4-基]-4-嘧啶基胺、5-(对-氯苯基)-6-{1-[间-(三氟甲基)苯基]-1H-吡唑-4-基}-4-嘧啶基胺、5-(对-氯苯基)-6-[1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吡唑-4-基]-4-嘧啶基胺、5-(对-氯苯基)-6-{1-[(间-氟苯基)甲基]-1H-吡唑-4-基}-4-嘧啶基胺、5-(对-氯苯基)-6-{1-[(对-氯苯基)甲基]-1H-吡唑-4-基}-4-嘧啶基胺、5-(对-氯苯基)-6-(1-{[邻-(三氟甲基)苯基]甲基}-1H-吡唑-4-基)-4-嘧啶基胺、5-(对-氯苯基)-6-{1-[(对-氟苯基)甲基]-1H-吡唑-4-基}-4-嘧啶基胺、5-(对-氯苯基)-6-{1-[(2,4-二氟苯基)甲基]-1H-吡唑-4-基}-4-嘧啶基胺、5-(对-氯苯基)-6-{1-[(对-三氟甲氧基苯基)甲基]-1H-吡唑-4-基}-4-嘧啶基胺、5-(对-氯苯基)-6-{1-[(邻-氟苯基)甲基]-1H-吡唑-4-基}-4-嘧啶基胺、{1-[6-氨基-5-(对-氯苯基)-4-嘧啶基]-1H-吡唑-4-基}苯基甲酮、6-(4-苄基-1H-吡唑-1-基)-5-(对-氯苯基)-4-嘧啶基胺、5-(对-甲氧基苯基)-6-(1-{[对-(三氟甲基)苯基]甲基}-1H-吡唑-4-基)-4-嘧啶基胺、5-(对-氟苯基)-6-(1-{[对-(三氟甲基)苯基]甲基}-1H-吡唑-4-基)-4-嘧啶基胺、5-[对-(甲基磺酰基)苯基]-6-(1-{[对-(三氟甲基)苯基]甲基}-1H-吡唑-4-基)-4-嘧啶基胺、5-(4-氯-3-氟苯基)-6-(1-{[对-(三氟甲基)苯基]甲基}-1H-吡唑-4-基)-4-嘧啶基胺、5-(3,4-二氯苯基)-6-(1-{[对-(三氟甲基)苯基]甲基}-1H-吡唑-4-基)-4-嘧啶基胺、5-(4-氯-3-甲氧基苯基)-6-(1-{[对-(三氟甲基)苯基]甲基}-1H-吡唑-4-基)-4-嘧啶基胺、5-(3-氯-4-甲氧基苯基)-6-(1-{[对-(三氟甲基)苯基]甲基}-1H-吡唑-4-基)-4-嘧啶基胺、5-(3,4-二氟苯基)-6-(1-{[对-(三氟甲基)苯基]甲基}-1H-吡唑-4-基)-4-嘧啶基胺、5-(3-氟-4-甲氧基苯基)-6-(1-{[对-(三氟甲基)苯基]甲基}-1H-吡唑-4-基)-4-嘧啶基胺、5-(4-氟-3-甲氧基苯基)-6-(1-{[对-(三氟甲基)苯基]甲基}-1H-吡唑-4-基)-4-嘧啶基胺、5-(对-三氟甲氧基苯基)-6-(1-{[对-(三氟甲基)苯基]甲基}-1H-吡唑-4-基)-4-嘧啶基胺、5-(2,2-二氟-2H-1,3-苯并二氧戊环-5-基)-6-(1-{[对-(三氟甲基)苯基]甲基}-1H-吡唑-4-基)-4-嘧啶基胺、4-(1-{[对-(三氟甲基)苯基]甲基}-1H-吡唑-4-基)-2-吡啶基胺、5-氯-4-(1-{[对-(三氟甲基)苯基]甲基}-1H-吡唑-4-基)-2-吡啶基胺、3-(对-甲氧基苯基)-4-(1-{[对-(三氟甲基)苯基]甲基}-1H-吡唑-4-基)-2-吡啶基胺、3-(对-氯苯基)-4-(1-{[对-(三氟甲基)苯基]甲基}-1H-吡唑-4-基)-2-吡啶基胺、5-(1H-吡唑-4-基)-6-(1-{[对-(三氟甲基)苯基]甲基}-1H-吡唑-4-基)-4-嘧啶基胺、N-[5-(对-氯苯基)-6-(1-{[对-(三氟甲基)苯基]甲基}-1H-吡唑-4-基)-4-嘧啶基]乙酰胺、N-乙酰基-N-[5-(对-氯苯基)-6-(1-{[对-(三氟甲基)苯基]甲基}-1H-吡唑-4-基)-4-嘧啶基]乙酰胺、(甲基磺酰基)[5-(对-氯苯基)-6-(1-{[对-(三氟甲基)苯基]甲基}-1H-吡唑-4-基)-4-嘧啶基]胺、N,N-二甲基[5-(对-氯苯基)-6-(1-{[对-(三氟甲基)苯基]甲基}-1H-吡唑-4-基)-4-嘧啶基]胺、N-甲基[5-(对-氯苯基)-6-(1-{[对-(三氟甲基)苯基]甲基}-1H-吡唑-4-基)-4-嘧啶基]胺、5-(对-氯苯基)-6-[3-(三氟甲基)-1-{[对-(三氟甲基)苯基]甲基}-1H-吡唑-4-基]-4-嘧啶基胺、5-(对-氯苯基)-6-(3-氟-1-{[对-(三氟甲基)苯基]甲基}-1H-吡唑-4-基)-4-嘧啶基胺、5-(对-氯苯基)-6-(3,5-二甲基-1-{[对-(三氟甲基)苯基]甲基}-1H-吡唑-4-基)-4-嘧啶基胺、5-(对-氯苯基)-6-(3-甲基-1-{[对-(三氟甲基)苯基]甲基}-1H-吡唑-4-基)-4-嘧啶基胺、6-{1-[(1H-1,3-苯并咪唑-2-基)甲基]-1H-吡唑-4-基}-5-(对-氯苯基)-4-嘧啶基胺、对-({4-[6-氨基-5-(对-氯苯基)-4-嘧啶基]-1H-吡唑-1-基}甲基)苯并腈、5-(对-氯苯基)-6-[1-(1H-1,2,7-亚三嗪(triazainden)-3-基)-1H-吡唑-4-基]-4-嘧啶基胺、5-(对-氯苯基)-6-(1-{[6-(三氟甲基)-1H-1,3-苯并咪唑-2-基]甲基}-1H-吡唑-4-基)-4-嘧啶基胺、5-(对-氯苯基)-6-(1-{[6-(三氟甲基)-3-吡啶基]甲基}-1H-吡唑-4-基)-4-嘧啶基胺、5-(1H-吡唑-4-基)-6-(1-{[6-(三氟甲基)-3-吡啶基]甲基}-1H-吡唑-4-基)-4-嘧啶基胺、5-(对-甲氧基苯基)-6-(1-{[6-(三氟甲基)-3-吡啶基]甲基}-1H-吡唑-4-基)-4-嘧啶基胺、5-(对-氯苯基)-6-(1-{[5-(三氟甲基)-2-吡啶基]甲基}-1H-吡唑-4-基)-4-嘧啶基胺、5-(对-氯苯基)-6-(1-{[间-(三氟甲基)苯基]甲基}-1H-吡唑-4-基)-4-嘧啶基胺、5-(对-氯苯基)-6-{1-[(对-异丙苯基)甲基]-1H-吡唑-4-基}-4-嘧啶基胺、5-(对-氯苯基)-6-(1-{[3-氟-4-(三氟甲基)苯基]甲基}-1H-吡唑-4-基)-4-嘧啶基胺、5-(对-氯苯基)-6-{1-[(3-氟-4-甲氧基苯基)甲基]-1H-吡唑-4-基}-4-嘧啶基胺、5-(对-氯苯基)-6-{1-[(2-萘基)甲基]-1H-吡唑-4-基}-4-嘧啶基胺、5-(对-氯苯基)-6-{1-[(间-甲氧基苯基)甲基]-1H-吡唑-4-基}-4-嘧啶基胺、或其盐。
27.如实施例21-25中任一项所述的化合物，其中该化合物是6-(1-苄基-3-甲基-1H-吡唑-4-基)-5-(对-氯苯基)-4-嘧啶基胺、6-[1-(2-氨基-1-苯基乙基)-3-甲基-1H-吡唑-4-基]-5-(对-氯苯基)-4-嘧啶胺、6-(1-{2-氨基-1-[对-(三氟甲基)苯基]乙基}-3-甲基-1H-吡唑-4-基)-5-(对-氯苯基)-4-嘧啶胺、4-(1-苄基-3-甲基-1H-吡唑-4-基)-3-(对-氯苯基)-2-吡啶基胺、3-(对-氯苯基)-4-(3-甲基-1-{[对-(三氟甲基)苯基]甲基}-1H-吡唑-4-基)-2-吡啶基胺、4-[1-(2-氨基-1-苯基乙基)-3-甲基-1H-吡唑-4-基]-3-(对-氯苯基)-2-吡啶胺、4-(1-{2-氨基-1-[对-(三氟甲基)苯基]乙基}-3-甲基-1H-吡唑-4-基)-3-(对-氯苯基)-2-吡啶胺、6-(1-苄基-3,5-二甲基-1H-吡唑-4-基)-5-(对-氯苯基)-4-嘧啶基胺、6-[1-(2-氨基-1-苯基乙基)-3,5-二甲基-1H-吡唑-4-基]-5-(对-氯苯基)-4-嘧啶胺、6-(1-{2-氨基-1-[对-(三氟甲基)苯基]乙基}-3,5-二甲基-1H-吡唑-4-基)-5-(对-氯苯基)-4-嘧啶胺、4-(1-苄基-3,5-二甲基-1H-吡唑-4-基)-3-(对-氯苯基)-2-吡啶基胺、3-(对-氯苯基)-4-(3,5-二甲基-1-{[对-(三氟甲基)苯基]甲基}-1H-吡唑-4-基)-2-吡啶基胺、4-[1-(2-氨基-1-苯基乙基)-3,5-二甲基-1H-吡唑-4-基]-3-(对-氯苯基)-2-吡啶胺、4-(1-{2-氨基-1-[对-(三氟甲基)苯基]乙基}-3,5-二甲基-1H-吡唑-4-基)-3-(对-氯苯基)-2-吡啶胺、{4-[6-氨基-5-(对-氯苯基)-4-嘧啶基]-1-苄基-1H-吡唑-3-基}甲醇、{4-[6-氨基-5-(对-氯苯基)-4-嘧啶基]-1-{[对-(三氟甲基)苯基]甲基}-1H-吡唑-3-基}甲醇、{4-[6-氨基-5-(对-氯苯基)-4-嘧啶基]-1-(2-氨基-1-苯基乙基)-1H-吡唑-3-基}甲醇、{4-[6-氨基-5-(对-氯苯基)-4-嘧啶基]-1-{2-氨基-1-[对-(三氟甲基)苯基]乙基}-1H-吡唑-3-基}甲醇、{4-[2-氨基-3-(对-氯苯基)-4-吡啶基]-1-苄基-1H-吡唑-3-基}甲醇、{4-[2-氨基-3-(对-氯苯基)-4-吡啶基]-1-{[对-(三氟甲基)苯基]甲基}-1H-吡唑-3-基}甲醇、{4-[2-氨基-3-(对-氯苯基)-4-吡啶基]-1-(2-氨基-1-苯基乙基)-1H-吡唑-3-基}甲醇、{4-[2-氨基-3-(对-氯苯基)-4-吡啶基]-1-{2-氨基-1-[对-(三氟甲基)苯基]乙基}-1H-吡唑-3-基}甲醇、6-(1-苄基-3-氟-1H-吡唑-4-基)-5-(对-氯苯基)-4-嘧啶基胺、6-[1-(2-氨基-1-苯基乙基)-3-氟-1H-吡唑-4-基]-5-(对-氯苯基)-4-嘧啶胺、6-(1-{2-氨基-1-[对-(三氟甲基)苯基]乙基}-3-氟-1H-吡唑-4-基)-5-(对-氯苯基)-4-嘧啶胺、4-(1-苄基-3-氟-1H-吡唑-4-基)-3-(对-氯苯基)-2-吡啶基胺、3-(对-氯苯基)-4-(3-氟-1-{[对-(三氟甲基)苯基]甲基}-1H-吡唑-4-基)-2-吡啶基胺、4-[1-(2-氨基-1-苯基乙基)-3-氟-1H-吡唑-4-基]-3-(对-氯苯基)-2-吡啶胺、4-(1-{2-氨基-1-[对-(三氟甲基)苯基]乙基}-3-氟-1H-吡唑-4-基)-3-(对-氯苯基)-2-吡啶胺、6-[1-苄基-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-基]-5-(对-氯苯基)-4-嘧啶基胺、6-[1-(2-氨基-1-苯基乙基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-基]-5-(对-氯苯基)-4-嘧啶胺、6-(1-{2-氨基-1-[对-(三氟甲基)苯基]乙基}-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-基)-5-(对-氯苯基)-4-嘧啶胺、4-[1-苄基-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-基]-3-(对-氯苯基)-2-吡啶基胺、3-(对-氯苯基)-4-[3-(三氟甲基)-1-{[对-(三氟甲基)苯基]甲基}-1H-吡唑-4-基]-2-吡啶基胺、4-[1-(2-氨基-1-苯基乙基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-基]-3-(对-氯苯基)-2-吡啶胺、4-(1-{2-氨基-1-[对-(三氟甲基)苯基]乙基}-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-基)-3-(对-氯苯基)-2-吡啶胺、或其盐。
28.如实施例21-25中任一项所述的化合物，其中该化合物是(2S)-2-{4-[6-氨基-5-(对-氯苯基)-4-嘧啶基]-1H-吡唑-1-基}-2-苯基乙醇、(2R)-2-{4-[6-氨基-5-(对-氯苯基)-4-嘧啶基]-1H-吡唑-1-基}-2-苯基乙醇、(2S)-2-{4-[6-氨基-5-(对-氯苯基)-4-嘧啶基]-1H-吡唑-1-基}-2-[对-(三氟甲基)苯基]乙醇、(2R)-2-{4-[6-氨基-5-(对-氯苯基)-4-嘧啶基]-1H-吡唑-1-基}-2-[对-(三氟甲基)苯基]乙醇、(2S)-2-{4-[6-氨基-5-(对-氯苯基)-4-嘧啶基]-1H-吡唑-1-基}-2-苯基乙烷胺、(2R)-2-{4-[6-氨基-5-(对-氯苯基)-4-嘧啶基]-1H-吡唑-1-基}-2-苯基乙烷胺、(2S)-2-{4-[6-氨基-5-(对-氯苯基)-4-嘧啶基]-1H-吡唑-1-基}-2-[对-(三氟甲基)苯基]乙烷胺、(2R)-2-{4-[6-氨基-5-(对-氯苯基)-4-嘧啶基]-1H-吡唑-1-基}-2-[对-(三氟甲基)苯基]乙烷胺、(2S)-2-{4-[6-氨基-5-(对-氯苯基)-4-嘧啶基]-1H-吡唑-1-基}-1-(二甲基氨基)-2-苯基乙烷、(2R)-2-{4-[6-氨基-5-(对-氯苯基)-4-嘧啶基]-1H-吡唑-1-基}-1-(二甲基氨基)-2-苯基乙烷、(2S)-2-{4-[6-氨基-5-(对-氯苯基)-4-嘧啶基]-1H-吡唑-1-基}-1-(二甲基氨基)-2-[对-(三氟甲基)苯基]乙烷、(2R)-2-{4-[6-氨基-5-(对-氯苯基)-4-嘧啶基]-1H-吡唑-1-基}-1-(二甲基氨基)-2-[对-(三氟甲基)苯基]乙烷、(2S)-2-{4-[6-氨基-5-(1H-吡唑-4-基)-4-嘧啶基]-1H-吡唑-1-基}-1-(二甲基氨基)-2-[对-(三氟甲基)苯基]乙烷、(R)-2-{4-[6-氨基-5-(1H-吡唑-4-基)-4-嘧啶基]-1H-吡唑-1-基}-1-(二甲基氨基)-2-[对-(三氟甲基)苯基]乙烷、(2S)-{4-[6-氨基-5-(对-氯苯基)-4-嘧啶基]-1H-吡唑-1-基}[对-(三氟甲基)苯基]乙酸、(2R)-{4-[6-氨基-5-(对-氯苯基)-4-嘧啶基]-1H-吡唑-1-基}[对-(三氟甲基)苯基]乙酸、(2S)-{4-[6-氨基-5-(对-氯苯基)-4-嘧啶基]-1H-吡唑-1-基}[对-(三氟甲基)苯基]乙酰胺、(2R)-{4-[6-氨基-5-(对-氯苯基)-4-嘧啶基]-1H-吡唑-1-基}[对-(三氟甲基)苯基]乙酰胺、3-(1H-吡唑-4-基)-4-(1-{[对-(三氟甲基)苯基]甲基}-1H-吡唑-4-基)-2-吡啶基胺、(S)-2-{4-[2-氨基-3-(对-氯苯基)-4-吡啶基]-1H-吡唑-1-基}-2-[对-(三氟甲基)苯基]乙醇、(R)-2-{4-[2-氨基-3-(对-氯苯基)-4-吡啶基]-1H-吡唑-1-基}-2-[对-(三氟甲基)苯基]乙醇、4-(1-{(S)-2-氨基-1-[对-(三氟甲基)苯基]乙基}-1H-吡唑-4-基)-3-(对-氯苯基)-2-吡啶胺、4-(1-{(R)-2-氨基-1-[对-(三氟甲基)苯基]乙基}-1H-吡唑-4-基)-3-(对-氯苯基)-2-吡啶胺、4-(1-{(S)-2-(二甲基氨基)-1-[对-(三氟甲基)苯基]乙基}-1H-吡唑-4-基)-3-(对-氯苯基)-2-吡啶胺、4-(1-{(R)-2-(二甲基氨基)-1-[对-(三氟甲基)苯基]乙基}-1H-吡唑-4-基)-3-(对-氯苯基)-2-吡啶胺、(S)-{4-[2-氨基-3-(对-氯苯基)-4-吡啶基]-1H-吡唑-1-基}[对-(三氟甲基)苯基]乙酸、(R)-{4-[2-氨基-3-(对-氯苯基)-4-吡啶基]-1H-吡唑-1-基}[对-(三氟甲基)苯基]乙酸、(S)-{4-[2-氨基-3-(对-氯苯基)-4-吡啶基]-1H-吡唑-1-基}[对-(三氟甲基)苯基]乙酰胺、(R)-{4-[2-氨基-3-(对-氯苯基)-4-吡啶基]-1H-吡唑-1-基}[对-(三氟甲基)苯基]乙酰胺、或其盐。
29.一种药学上可接受的配制品，其包含以下、基本上由以下组成或由以下组成：表1的化合物或其药学上可接受的盐、以及至少一种药学上可接受的赋形剂。
30.一种方法，该方法包括施用有效量的式I-IX化合物，具有S6K依赖型或S6K介导的疾病或病症。
31.如实施例30所述的方法，其中该化合物选自表1或其盐。
32.一种方法，该方法包括向具有S6K介导的疾病或病症的受试者施用有效量的式I-IX化合物、或其药学上可接受的盐，其中该化合物是如实施例31所述的化合物。
33.如实施例30-32中任一项所述的方法，其中该S6K依赖性或S6K介导的疾病或病症是癌症。
34.如实施例33所述的方法，其中该癌症是卵巢癌、乳腺癌或三阴性乳腺癌。
35.如实施例30-32中任一项所述的方法，其中该S6K依赖性或S6K介导的疾病或病症是纤维化疾病，包括特发性纤维化(IPF)或非酒精性脂肪性肝炎(NASH)。
36.如实施例30-32中任一项所述的方法，其中该S6K依赖性或S6K介导的疾病或病症选自由以下组成的组：糖尿病和糖尿病并发症。
37.如实施例30-32中任一项所述的方法，其中该S6K依赖性或S6K介导的疾病或病症是自闭症谱系障碍。
38.如实施例30-32中任一项所述的方法，其中该S6K依赖性或S6K介导的疾病或病症是脆性X综合征。
39.如实施例30-38中任一项所述的方法，其中该受试者是人类。
40.如实施例1-28中任一项所述的化合物、或其药学上可接受的盐在制造药物中的用途，该药物用于治疗S6K依赖性疾病或病症。
41.一种用于治疗患有S6K依赖性疾病或病症的有需要的受试者的药物，该药物包含如实施例1-39中任一项所述的化合物、或其药学上可接受的盐。
表1的化合物是本发明的示例并非限制，其中根据用于制备化合物1-63的实例的适当修改的程序来制备化合物64-129。
表1
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基于化合物1-63的结构活性关系预测化合物64-129具有该活性，化合物1-63测试或已经测试了S6K抑制活性和代谢考虑因素。即，对于本发明的一个或多个方面不具有或具有不足的S6K抑制活性的化合物当通过体内代谢过程作用时获得该活性。这些过程包括一种或多种I相代谢过程的组合，例如通过一种或多种黄素单氧化酶、细胞色素P40酶的氧化，通过一种或多种氧化还原酶的还原或氧化，或者非特异性水解或由一种或多种酯酶、蛋白酶或脂肪酶介导的水解过程，或II相代谢过程，例如葡萄糖醛酸化或硫酸化，或I相和II相过程的组合。
实例
HPLC方法
使用由日本岛津公司(Shimadzu)或安捷伦(Agilent)HPLC泵、脱气装置和UV检测器组成的、配备有安捷伦1100系列自动进样器的HPLC，记录针对所合成的实例的HPLC示踪。出于记录质谱数据的目的，结合使用MS检测器(APCI)PE Sciex API 150EX。使用如下两种层析法之一来获得HPLC/质谱示踪：
方法1：柱SunFireTM(沃特斯(Waters))C18，尺寸2.1mm X 50mm；
溶剂A：在水中的0.05％ TFA，溶剂B：在乙腈中的0.05％ TFA；
流速–0.8mL/min；梯度：在2.4min内，10％ B至90％ B，保持90％B持续1.25min并且在0.25min内，90％ B至10％ B，保持10％ B持续1.5min；UV检测器-通道1＝220nm，通道2＝254nm。
方法2：柱AquasilTM(赛默飞世尔公司(Thermo))C18，尺寸2.1mm X 50mm；粒度5μ。溶剂A：在水中的0.05％ TFA，溶剂B：在乙腈中的0.05％ TFA；
流速–0.3mL/min；梯度：在2.4min内，10％ B至95％ B，保持95％B持续6.25min并且在0.2min内，95％ B至10％ B，保持10％ B持续1.5min；UV检测器-通道1＝220nm，通道2＝254nm。
实例1. 6-(1-苄基-1H-吡唑-4-基)-5-(对-氯苯基)-4-嘧啶基胺(1)
步骤1：(对-氯苯基)丙二酸二甲基酯
在搅拌和N2惰性气氛下，将碳酸二甲酯(45.00g，500mmol)溶解于THF(100mL)中，并用NaH分批处理(8.00g的60％油分散体，200mmol)。将所得悬浮液在室温下搅拌1小时。经由滴定漏斗经30分钟，将溶解于THF(80mL)中的(对-氯苯基)乙酸甲基酯(18.46g，100mmol)添加至混合物中。然后将所得混合物加热至回流持续2.5小时。将反应冷却至室温并通过滴加饱和NH4Cl水溶液(50mL)、随后滴加水(200mL)小心地淬灭。将产物用EtOAc(2X300mL)萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，经无水MgSO4干燥，过滤并真空浓缩。获得呈黄色油状物的粗产物，将其不经进一步纯化用于下一步骤。产率＝24.26g(100mmol，定量)。
步骤2：5-(对-氯苯基)-4,6-嘧啶二醇
向配备有磁力搅拌、滴定漏斗和惰性气氛入口的圆底烧瓶装入NaOMe(65mL在MeOH中的30％w/v溶液，350mmol)并冷却至0℃。经30分钟缓慢添加(对-氯苯基)丙二酸二甲基酯(实例1，步骤1，24.26g，100mmol)在MeOH(500mL)中的溶液。然后经2小时使反应混合物到达室温，之后分批添加乙酸甲脒(13.60g，130mmol)。将反应混合物在rt下搅拌过夜并真空除去所有溶剂。将剩余的固体悬浮于H2O(100mL)中并冷却至0℃。将混合物用2M HCl水溶液(300mL)处理。将所得悬浮液用足够的2N NaOH水溶液处理以使溶液的pH为约4。将沉淀物过滤，用H2O冲洗并风干。获得灰白色固体的产物。产率＝16.90g(76mmol，76％)。HPLC/MS(ESI)m/z 222.9-225.4(M++H+)。方法1保留时间＝0.4min。
步骤3：4,6-二氯-5-(对-氯苯基)嘧啶
将5-(对-氯苯基)-4,6-嘧啶二醇(实例1，步骤2，16.80g，75.7mmol)用POCl3(84.7mL，908.4mmol)处理，随后小心地添加N,N-二甲基苯胺(21.1mL，171.1mmol)。将所得混合物加热至130℃持续3小时，冷却至rt然后伴随搅拌缓慢地倾倒进冰/水中。所有冰融化后，通过过滤除去固体，用H2O冲洗并风干。获得呈黄褐色固体的产物。产率＝17.34g(67mmol，89％)。HPLC/MS(ESI)m/z 258.8,261.0,263.2(M++H+)。方法1保留时间＝3.20min。
步骤4：6-氯-5-(对-氯苯基)-4-嘧啶基胺
在压力容器中，将含有1,4-二噁烷(140mL)和NH4OH水溶液(70mL)中的4,6-二氯-5-(对-氯苯基)嘧啶(实例1，步骤3，17.20g，66.7mmol)的混合物加热至80℃持续4小时。LCMS表明反应完成。将反应冷却至rt，然后转移至分液漏斗中。将产物用EtOAc(3X150mL)萃取，并将合并的有机层用H2O和盐水洗涤，经无水MgSO4干燥，过滤并蒸发。将粗产物在沸腾的EtOH(155mL)中结晶，冷却后得到呈白色晶体的纯产物。产率＝12.69g(53.4mmol，79％)。HPLC/MS(ESI)m/z 240.0,242.0,243.9(M++H+)。方法1保留时间＝2.62min。
步骤5：6-(1-苄基-1H-吡唑-4-基)-5-(对-氯苯基)-4-嘧啶基胺(1)
将6-氯-5-(对-氯苯基)-4-嘧啶基胺(实例1，步骤4，50mg，0.21mmol)和(1-苄基-1H-吡唑-4-基)硼酸(64mg，0.32mmol)溶解于甲苯/EtOH(2.1mL)的2:1v/v混合物中，并用2MNa2CO3水溶液(0.7mL)处理。将所得混合物在N2下脱气10分钟。添加Pd[Ph3P]4(12mg，0.011mmol)，并将所得混合物90℃下搅拌16小时。冷却后，将反应转移至分液漏斗，用EtOAc(50mL)萃取并用H2O和盐水洗涤。分离有机层，经无水MgSO4干燥，过滤并蒸发。将粗残余物通过硅胶色谱法(用己烷/EtOAc梯度洗脱)进行纯化。获得呈白色固体的产物。产率＝17mg(0.047mmol，22％)。HPLC/MS(ESI)m/z 362.4(M++H+)。方法1保留时间＝2.55min。
实例2. 5-(对-氯苯基)-6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-4-嘧啶基胺(2)。
根据实例1步骤5报道的方法，使用以下试剂制备该化合物：6-氯-5-(对-氯苯基)-4-嘧啶基胺(实例1，步骤4，24mg，0.1mmol)、1-甲基-1H-吡唑-4-硼酸频哪醇酯(20mg，0.15mmol)、1,4-二噁烷(0.5mL)、水(0.03mL)、K3PO4(64mg，0.3mmol)、Pd[Ph3P]4(5mg，0.004mmol)。通过硅胶上的制备型TLC板(20X20cm)(用丙酮/CH2Cl2(3:7v/v)洗脱)进行纯化。产物是白色固体。产率＝10mg(0.035mmol，35％)。HPLC/MS(ESI)m/z 286.3(M++H+)。方法1保留时间＝1.88min。
实例3.(R,S)-5-(对-氯苯基)-6-(1-{1-[间-(三氟甲基)苯基]乙基}-1H-吡唑-4-基)-4-嘧啶基胺(3)
步骤1：(R,S)-4-溴-1-{1-[间-(三氟甲基)苯基]乙基}-1H-吡唑
4-溴-1H-吡唑(639mg，4.35mmol)、DMF(10mL)和Cs2CO3(1.42g，4.35mmol)的搅拌混合物用间-(1-溴乙基)-(三氟甲基)-苯(1.00g，3.95mmol)处理。将反应在室温下搅拌48小时。将反应用H2O(100mL)处理并将产物用EtOAc(100mL)萃取。将有机层用H2O、1M HCl水溶液和盐水洗涤，经无水MgSO4干燥，过滤并蒸发。获得呈无色油状物的产物。产率＝1.31g(4.11mmol，定量)。HPLC/MS(ESI)m/z 319.1(M++H+)。方法1保留时间＝3.29min。
步骤2：(R,S)-4,4,5,5-四甲基-2-(1-{1-[间-(三氟甲基)苯基]乙基}-1H-吡唑-4-基)-1,3,2-二氧杂环戊硼烷
在室温下，将(R,S)-4-溴-1-{1-[间-(三氟甲基)苯基]乙基}-1H-吡唑(1.31g，4.11mmol)、双(频哪醇酯)二硼(1.58g，6.18mmol)、KOAc(1.22g，12.4mmol)和1,4-二噁烷(11mL)的混合物在N2下脱气10分钟。添加Pd(dppf)Cl2·CH2Cl2(337mg，0.41mmol)并将混合物加热至90℃持续16小时。将反应冷却至室温，通过硅藻土垫过滤并用EtOAc冲洗。将滤液用H2O、0.1M HCl水溶液和盐水洗涤，经无水MgSO4干燥，过滤并蒸发。将残余物通过硅胶色谱法(用己烷/EtOAc梯度洗脱)进行纯化。获得呈无色油状物的纯产物。产率＝450mg(1.23mmol，30％)。HPLC/MS(ESI)m/z367.2(M++H+)。方法1保留时间＝3.17min。
步骤3：(R,S)-5-(对-氯苯基)-6-(1-{1-[间-(三氟甲基)苯基]乙基}-1H-吡唑-4-基)-4-嘧啶基胺(3)
根据实例1步骤5报道的方法，使用以下试剂制备该化合物：6-氯-5-(对-氯苯基)-4-嘧啶基胺(实例1，步骤4，91mg，0.38mmol)、(R,S)-4,4,5,5-四甲基-2-(1-{1-[间-(三氟甲基)苯基]乙基}-1H-吡唑-4-基)-1,3,2-二氧杂环戊硼烷(实例3，步骤2，210mg，0.57mmol)、甲苯/EtOH的2:1v/v混合物(15mL)、2M Na2CO3水溶液(5mL)和Pd[Ph3P]4(22mg，0.019mmol)。通过硅胶色谱法(用己烷/EtOAc梯度洗脱)进行纯化给出呈白色固体的纯产物。产率＝83mg(0.19mmol，49％)。HPLC/MS(ESI)m/z 444.5(M++H+)。方法1保留时间＝2.70min。
实例4. 5-(对-氯苯基)-6-(1-{[对-(三氟甲基)苯基]甲基}-1H-吡唑-4-基)-4-嘧啶基胺(4)
步骤1：4-溴-1-{[对-(三氟甲基)苯基]甲基}-1H-吡唑
根据实例3步骤1报道的方法，使用以下试剂制备该化合物：4-溴-1H-吡唑(1.47g，10.0mmol)、DMF(20mL)、Cs2CO3(3.26g，10.0mmol)和4-(三氟甲基)-苄基溴化物(2.18g，9.1mmol)。通过硅胶色谱法(用己烷/EtOAc梯度洗脱)进行纯化给出呈白色固体的纯产物。产率＝1.89g(6.2mmol，68％)。HPLC/MS(ESI)m/z 305.2(M++H+)。方法1保留时间＝3.11min。
步骤2：4,4,5,5-四甲基-2-(1-{[对-(三氟甲基)苯基]甲基}-1H-吡唑-4-基)-1,3,2-二氧杂环戊硼烷
根据实例3步骤2报道的方法，使用以下试剂制备该化合物：4-溴-1-{[对-(三氟甲基)苯基]甲基}-1H-吡唑(1.73g，5.70mmol)、双(频哪醇酯)二硼(2.20g，8.55mmol)、KOAc(1.68g，17.10mmol)、1,4-二噁烷(15mL)和Pd(dppf)Cl2·CH2Cl2(466mg，0.57mmol)。通过硅胶色谱法(用己烷/EtOAc梯度洗脱)进行纯化给出呈白色固体的纯产物。产率＝497mg(1.41mmol，25％)。HPLC/MS(ESI)m/z 353.4(M++H+)。方法1保留时间＝3.07min。
步骤3：5-(对-氯苯基)-6-(1-{[对-(三氟甲基)苯基]甲基}-1H-吡唑-4-基)-4-嘧啶基胺(4)
根据实例1步骤5报道的方法，使用以下试剂制备该化合物：6-氯-5-(对-氯苯基)-4-嘧啶基胺(实例1，步骤4，91mg，0.38mmol)、4,4,5,5-四甲基-2-(1-{[对-(三氟甲基)苯基]甲基}-1H-吡唑-4-基)-1,3,2-二氧杂环戊硼烷(实例4，步骤2，203mg，0.57mmol)、甲苯/EtOH的2:1v/v混合物(15mL)、2M Na2CO3水溶液(5mL)和Pd[Ph3P]4(22mg，0.019mmol)。通过硅胶色谱法(用CH2Cl2/EtOAc梯度洗脱)进行纯化给出呈白色固体的纯产物。产率＝58mg(0.14mmol，36％)。HPLC/MS(ESI)m/z 430.1(M++H+)。方法1保留时间＝2.66min。
实例5.(R,S)-2-{4-[6-氨基-5-(对-氯苯基)-4-嘧啶基]-1H-吡唑-1-基}-2-苯基乙醇(5)
步骤1：(R,S)-2-(4-溴-1H-吡唑-1-基)-2-苯基乙醇
将氧化苯乙烯(12.9g，10.7mmol)、4-溴-1H-吡唑(15.7g，10.7mmol)和Y(NO3)3·6H2O(0.102g，0.268mmol)的混合物在23℃搅拌20小时。将粗产物通过硅胶柱色谱法(用己烷/EtOAc混合物洗脱，从5％至30％的EtOAc)进行纯化以提供呈无色油状物的标题化合物(2.46g，9.21mmol，86％)。HPLC/MS(ESI)m/z 269.1(M++H+)。方法1保留时间＝2.71min。
步骤2：(R,S)-2-苯基-2-[4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-1H-吡唑-1-基]乙醇
根据实例3步骤2报道的方法，使用以下试剂制备该化合物：(R,S)-2-(4-溴-1H-吡唑-1-基)-2-苯基乙醇(实例5，步骤1，0.534g，2.00mmol)、双(频哪醇酯)二硼(1.52g，6.00mmol)、KOAc(0.589g，6.00mmol)、1,4-二噁烷(10mL)和Pd(dppf)Cl2·CH2Cl2(0.163g，0.200mmol)。通过硅胶色谱法(用己烷/EtOAc梯度洗脱)进行纯化给出呈淡黄色油状物的纯产物。产率＝0.441g(1.40mmol，70％)。HPLC/MS(ESI)m/z 315.5(M++H+)。方法1保留时间＝2.56min。
步骤3：(R,S)-2-{4-[6-氨基-5-(对-氯苯基)-4-嘧啶基]-1H-吡唑-1-基}-2-苯基乙醇(5)
根据实例1步骤5报道的方法，使用以下试剂制备该化合物：6-氯-5-(对-氯苯基)-4-嘧啶基胺(实例1，步骤4，0.288g，1.20mmol)、(R,S)-2-苯基-2-[4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-1H-吡唑-1-基]乙醇(实例5，步骤2，0.441g，1.40mmol)、1,4-二噁烷(3.5mL)、2M Na2CO3水溶液(3.60mmol，1.80mL)和Pd[Ph3P]4(0.138g，0.120mmol)。通过反相柱色谱法(C-18，CH3CN:H2O，25％至90％的CH3CN，用TFA改性)梯度进行纯化给出呈无色油状物的纯产物。产率＝0.397g(1.01mmol，72％)。HPLC/MS(ESI)m/z 392.3(M++H+)。方法1保留时间＝2.45min。
实例6.(R,S)-6-[1-(2-氨基-1-苯基乙基)-1H-吡唑-4-基]-5-(对-氯苯基)-4-嘧啶胺(6)
步骤1：(R,S)-5-(对-氯苯基)-6-{1-[2-(甲基磺酰基氧基)-1-苯基乙基]-1H-吡唑-4-基}-4-嘧啶基胺
在N2下，将(R,S)-2-{4-[6-氨基-5-(对-氯苯基)-4-嘧啶基]-1H-吡唑-1-基}-2-苯基乙醇(实例5，100mg，0.25mmol)在CH2Cl2(2.5mL)中的溶液用Et3N(38mg，0.37mmol)处理，并将此混合物用冰/水浴冷却至0℃。滴加甲磺酰氯(39mg，0.34mmol)在CH2Cl2(1mL)中的溶液，并将所得混合物搅拌2小时然后加温至室温并再搅拌2小时。将反应用H2O淬灭并将产物用CH2Cl2萃取。将有机物经无水MgSO4干燥，过滤并蒸发。获得呈白色半固体的粗产物并不经进一步纯化用于下一步骤。产率＝123mg(0.26mmol，约定量)。
步骤2：(R,S)-6-[1-(2-叠氮基-1-苯基乙基)-1H-吡唑-4-基]-5-(对-氯苯基)-4-嘧啶基胺
将含有(R,S)-5-(对-氯苯基)-6-{1-[2-(甲基磺酰基氧基)-1-苯基乙基]-1H-吡唑-4-基}-4-嘧啶基胺(实例6，步骤1，77mg，0.163mmol)、NaN3(32mg，0.489mmol)和DMF(3mL)的混合物在室温下搅拌1小时然后加热至80℃持续5小时。冷却至室温后，将反应用H2O淬灭并将产物用CH2Cl2萃取。将有机物经无水MgSO4干燥，过滤并蒸发。获得呈黄色半固体的粗产物，并不经进一步纯化用于下一步骤。产率＝64mg(0.154mmol，94％)。
步骤3：(R,S)-6-[1-(2-氨基-1-苯基乙基)-1H-吡唑-4-基]-5-(对-氯苯基)-4-嘧啶胺(6)
将(R,S)-6-[1-(2-叠氮基-1-苯基乙基)-1H-吡唑-4-基]-5-(对-氯苯基)-4-嘧啶基胺(实例6，步骤2，64mg，0.154mmol)在THF(2mL)中的溶液用Ph3P(81mg，0.307mmol)处理，并在N2下将所得混合物在室温下搅拌3小时。添加H2O(0.4mL)并将混合物再搅拌24小时。将反应混合物通过反相柱色谱法(C-18，CH3CN:H2O，15％至75％的CH3CN，用TFA改性)梯度直接进行纯化给出呈无色油状物的纯产物。产率＝12mg(0.03mmol，19％)。HPLC/MS(ESI)m/z391.1(M++H+)。方法1保留时间＝2.30min。
实例7. 5-(对-氯苯基)-6-[1-(1-苯基乙烯基)-1H-吡唑-4-基]-4-嘧啶基胺(7)
在N2气氛下，将在DMF(2.5mL)中的含有(R,S)-5-(对-氯苯基)-6-{1-[2-(甲基磺酰基氧基)-1-苯基乙基]-1H-吡唑-4-基}-4-嘧啶基胺(实例6，步骤1，46mg，0.1mmol)、盐酸二甲胺(10mg，0.125mmol)和K2CO3(35mg，0.250mml)的混合物在80℃搅拌2小时。将反应混合物然后冷却至室温并搅拌16小时。将反应混合物通过反相柱色谱法(C-18，CH3CN:H2O，15％至75％的CH3CN，用TFA改性)梯度直接进行纯化给出呈白色固体的纯产物。产率＝15mg(0.04mmol，40％)。HPLC/MS(ESI)m/z 374.1(M++H+)。方法1保留时间＝2.69min。
实例8.(R,S)-{4-[6-氨基-5-(对-氯苯基)-4-嘧啶基]-1H-吡唑-1-基}苯基乙酰胺(8)
步骤1：(R,S)-(4-溴-1H-吡唑-1-基)苯基乙酸乙基酯
在DMF(20mL)中的含有4-溴-1H-吡唑(1.62g，11.0mmol)、(R,S)-氯苯基乙酸乙基酯(1,72mL，10.0mmol)的溶液用Cs2CO3(3.58g，11.0mmol)处理，并将所得混合物在室温下搅拌2小时。将反应用H2O(100mL)稀释并将产物用EtOAc(100mL)萃取。将有机层用1N HCl水溶液和盐水洗涤，经无水MgSO4干燥，过滤并蒸发。将粗产物通过硅胶柱色谱法(用己烷/EtOAc混合物洗脱)进行纯化以提供呈白色固体的标题化合物(2.46g，7.96mmol，80％)。
步骤2：(R,S)-(4-溴-1H-吡唑-1-基)苯基乙酸
将(R,S)-(4-溴-1H-吡唑-1-基)苯基乙酸乙基酯(实例8，步骤1，400mg，1.29mmol)溶解于THF(6.5mL)中并用1M LiOH水溶液(6.5mL)处理。将所得混合物在室温下搅拌3小时。将反应用1N HCl水溶液淬灭并将产物用EtOAc萃取。将有机物经无水MgSO4干燥，过滤并蒸发。获得呈白色固体的产物。产率＝362mg(1.29mmol，定量)。
步骤3：(R,S)-(4-溴-1H-吡唑-1-基)苯基乙酰胺
将在DMF(3mL)中的含有(R,S)-(4-溴-1H-吡唑-1-基)苯基乙酸(实例8，步骤2，169mg，0.6mmol)和二异丙基乙胺(430mL，2.4mmol)的溶液用NH4Cl(64mg，1.2mmol)和HATU(297mg，0.78mmol)处理。将所得混合物在室温下搅拌过夜。第二天早上，将反应用EtOAc稀释，用H2O、饱和NaHCO3水溶液和盐水洗涤。将有机物经无水MgSO4干燥，过滤并蒸发。将粗材料用CH2Cl2研磨。获得呈白色固体的产物。产率＝146mg(0.52mmol，87％)。
步骤4：(R,S)-苯基[4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-1H-吡唑-1-基]乙酰胺
根据实例3步骤2报道的方法，使用以下试剂制备该化合物：(R,S)-(4-溴-1H-吡唑-1-基)苯基乙酰胺(实例8，步骤3，146mg，0.52mmol)、双(频哪醇酯)二硼(330mg，1.30mmol)、KOAc(115mg，1.17mmol)、1,4-二噁烷(5.2mL)和Pd(dppf)Cl2(20mg，0.026mmol)。通过硅胶色谱法(用己烷/EtOAc梯度洗脱)进行纯化给出呈棕褐色油状物的纯产物。产率＝200mg(0.52mmol，约定量)。
步骤5：(R,S)-{4-[6-氨基-5-(对-氯苯基)-4-嘧啶基]-1H-吡唑-1-基}苯基乙酰胺(8)
根据实例1步骤5报道的方法，使用以下试剂制备该化合物：6-氯-5-(对-氯苯基)-4-嘧啶基胺(实例1，步骤4，120mg，0.5mmol)、(R,S)-苯基[4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-1H-吡唑-1-基]乙酰胺(实例8，步骤4，170mg，0.52mmol)、2:1v/v甲苯/EtOH混合物(5mL)、2M Na2CO3水溶液(1.6mL)、Pd[Ph3P]4(30mg，0.025mmol)。通过硅胶上的制备型TLC板(20X20cm)(用EtOAc/MeOH(95:5v/v)洗脱)进行纯化。产物是白色固体。产率＝20mg(0.05mmol，10％)。HPLC/MS(ESI)m/z 405.4(M++H+)。方法1保留时间＝2.21min。
实例9.(R,S)-N,N-二甲基{4-[6-氨基-5-(对-氯苯基)-4-嘧啶基]-1H-吡唑-1-基}苯基乙酰胺(9)
步骤1：(R,S)-N,N-二甲基(4-溴-1H-吡唑-1-基)苯基乙酰胺
根据实例8步骤3报道的方法，使用以下试剂制备该化合物：(R,S)-(4-溴-1H-吡唑-1-基)苯基乙酸(实例8，步骤2，169mg，0.6mmol)、盐酸二甲胺(98mg，1.2mmol)、DMF(3mL)、二异丙基乙胺(430mL，2.4mmol)和HATU(297mg，0.78mmol)。获得呈黄色固体的产物。产率＝185mg(0.6mmol，定量)。HPLC/MS(ESI)m/z 310.5(M++H+)。方法1保留时间＝2.81min。
步骤2：(R,S)-N,N-二甲基苯基[4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-1H-吡唑-1-基]乙酰胺
根据实例3步骤2报道的方法，使用以下试剂制备该化合物：(R,S)-N,N-二甲基(4-溴-1H-吡唑-1-基)苯基乙酰胺(实例9，步骤1，232mg，0.75mmol)、双(频哪醇酯)二硼(478mg，1.88mmol)、KOAc(166mg，1.69mmol)、1,4-二噁烷(7mL)和Pd(dppf)Cl2·CH2Cl2(31mg，0.038mmol)。通过硅胶色谱法(用己烷/EtOAc梯度洗脱)进行纯化给出呈黄色油状物的纯产物。产率＝138mg(0.39mmol，52％)。HPLC/MS(ESI)m/z 356.6(M++H+)。方法1保留时间＝2.80min。
步骤3：(R,S)-N,N-二甲基{4-[6-氨基-5-(对-氯苯基)-4-嘧啶基]-1H-吡唑-1-基}苯基乙酰胺(9)
根据实例1步骤5报道的方法，使用以下试剂制备该化合物：6-氯-5-(对-氯苯基)-4-嘧啶基胺(实例1，步骤4，93mg，0.389mmol)、(R,S)-N,N-二甲基苯基[4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-1H-吡唑-1-基]乙酰胺(实例9，步骤2，138mg，0.389mmol)、2:1v/v甲苯/EtOH混合物(4mL)、2M Na2CO3水溶液(1.3mL)、Pd[Ph3P]4(22mg，0.0195mmol)。通过硅胶上的制备型TLC板(20X20cm)(用EtOAc洗脱)进行纯化。产物是白色固体。产率＝9mg(0.02mmol，5％)。HPLC/MS(ESI)m/z 433.1(M++H+)。方法1保留时间＝2.38min。
实例10. 5-(对-氯苯基)-6-(1-苯基-1H-吡唑-4-基)-4-嘧啶基胺(10)
步骤1：4,4,5,5-四甲基-2-(1-苯基-1H-吡唑-4-基)-1,3,2-二氧杂环戊硼烷
根据实例3步骤2报道的方法，使用以下试剂制备该化合物：4-溴-1-苯基-1H-吡唑(1.0g，4.48mmol)、双(频哪醇酯)二硼(2.85g，11.20mmol)、KOAc(1.1g，11.20mmol)、1,4-二噁烷(8.8mL)和Pd(dppf)Cl2·CH2Cl2(36mg，0.045mmol)。通过硅胶色谱法(用己烷/EtOAc梯度洗脱)进行纯化给出呈油状物的纯产物。产率＝550mg(2.04mmol，45％)。
步骤2：5-(对-氯苯基)-6-(1-苯基-1H-吡唑-4-基)-4-嘧啶基胺(10)
根据实例1步骤5报道的方法，使用以下试剂制备该化合物：6-氯-5-(对-氯苯基)-4-嘧啶基胺(实例1，步骤4，100mg，0.416mmol)、4,4,5,5-四甲基-2-(1-苯基-1H-吡唑-4-基)-1,3,2-二氧杂环戊硼烷(实例10，步骤1，146mg，0.541mmol)、1,4-二噁烷(4mL)、Na2CO3(132mg，1.25mmol)、H2O(4mL)、Pd(dppf)Cl2·CH2Cl2(34mg，0.041mmol)。通过硅胶上的制备型TLC板(20X20cm)(用CH2Cl2/MeOH(94:6v/v)混合物洗脱)进行纯化。产物是白色固体。产率＝25mg(0.072mmol，17％)。HPLC/MS(ESI)m/z 348.2(M++H+)。方法1保留时间＝2.53min。
实例11. 5-(对-氯苯基)-6-[1-(邻-甲苯基)-1H-吡唑-4-基]-4-嘧啶基胺(11)
步骤1：4,4,5,5-四甲基-2-[1-(邻-甲苯基)-1H-吡唑-4-基]-1,3,2-二氧杂环戊硼烷
根据实例3步骤2报道的方法，使用以下试剂制备该化合物：4-溴-1-(邻-甲苯基)-1H-吡唑(1.0g，4.22mmol)、双(频哪醇酯)二硼(2.67g，10.54mmol)、KOAc(1.03g，10.33mmol)、1,4-二噁烷(8.4mL)和Pd(dppf)Cl2·CH2Cl2(34mg，0.042mmol)。通过硅胶色谱法(用己烷/EtOAc梯度洗脱)进行纯化给出呈油状物的纯产物。产率＝579mg(2.04mmol，48％)。
步骤2：5-(对-氯苯基)-6-[1-(邻-甲苯基)-1H-吡唑-4-基]-4-嘧啶基胺(11)
根据实例1步骤5报道的方法，使用以下试剂制备该化合物：6-氯-5-(对-氯苯基)-4-嘧啶基胺(实例1，步骤4，100mg，0.416mmol)、4,4,5,5-四甲基-2-[1-(邻-甲苯基)-1H-吡唑-4-基]-1,3,2-二氧杂环戊硼烷(实例11，步骤1，153mg，0.541mmol)、1,4-二噁烷(4mL)、Na2CO3(132mg，1.25mmol)、H2O(4mL)、Pd(dppf)Cl2·CH2Cl2(34mg，0.041mmol)。通过硅胶上的制备型TLC板(20X20cm)(用CH2Cl2/MeOH(94:6v/v)混合物洗脱)进行纯化。产物是白色固体。产率＝30mg(0.083mmol，20％)。HPLC/MS(ESI)m/z 362.2(M++H+)。方法1保留时间＝2.53min。
实例12. 5-(对-氯苯基)-6-[1-(间-氯苯基)-1H-吡唑-4-基]-4-嘧啶基胺(12)
步骤1：2-[1-(间-氯苯基)-1H-吡唑-4-基]-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷
根据实例3步骤2报道的方法，使用以下试剂制备该化合物：4-溴-1-(间-氯苯基)-1H-吡唑(1.0g，3.88mmol)、双(频哪醇酯)二硼(2.46g，9.71mmol)、KOAc(951mg，9.71mmol)、1,4-二噁烷(8mL)和Pd(dppf)Cl2·CH2Cl2(32mg，0.038mmol)。通过硅胶色谱法(用己烷/EtOAc梯度洗脱)进行纯化给出呈油状物的纯产物。产率＝620mg(2.04mmol，53％)。
步骤2：5-(对-氯苯基)-6-[1-(间-氯苯基)-1H-吡唑-4-基]-4-嘧啶基胺(12)
根据实例1步骤5报道的方法，使用以下试剂制备该化合物：6-氯-5-(对-氯苯基)-4-嘧啶基胺(实例1，步骤4，100mg，0.416mmol)、2-[1-(间-氯苯基)-1H-吡唑-4-基]-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷(实例12，步骤1，164mg，0.541mmol)、1,4-二噁烷(4mL)、Na2CO3(132mg，1.25mmol)、H2O(4mL)、Pd(dppf)Cl2·CH2Cl2(34mg，0.041mmol)。通过硅胶上的制备型TLC板(20X20cm)(用CH2Cl2/MeOH(94:6v/v)混合物洗脱)进行纯化。产物是白色固体。产率＝79mg(0.21mmol，50％)。HPLC/MS(ESI)m/z 382.4(M++H+)。方法1保留时间＝2.82min。
实例13. 5-(对-氯苯基)-6-{1-[间-(三氟甲基)苯基]-1H-吡唑-4-基}-4-嘧啶基胺(13)
步骤1：4,4,5,5-四甲基-2-{1-[间-(三氟甲基)苯基]-1H-吡唑-4-基}-1,3,2-二氧杂环戊硼烷
根据实例3步骤2报道的方法，使用以下试剂制备该化合物：4-溴-1-[间-(三氟甲基)苯基]-1H-吡唑(1.0g，3.44mmol)、双(频哪醇酯)二硼(2.18g，8.59mmol)、KOAc(841mg，8.59mmol)、1,4-二噁烷(8mL)和Pd(dppf)Cl2·CH2Cl2(28mg，0.034mmol)。通过硅胶色谱法(用己烷/EtOAc梯度洗脱)进行纯化给出呈油状物的纯产物。产率＝889mg(2.63mmol，76％)。
步骤2：5-(对-氯苯基)-6-{1-[间-(三氟甲基)苯基]-1H-吡唑-4-基}-4-嘧啶基胺(13)
根据实例1步骤5报道的方法，使用以下试剂制备该化合物：6-氯-5-(对-氯苯基)-4-嘧啶基胺(实例1，步骤4，100mg，0.416mmol)、4,4,5,5-四甲基-2-{1-[间-(三氟甲基)苯基]-1H-吡唑-4-基}-1,3,2-二氧杂环戊硼烷(实例13，步骤1，182mg，0.541mmol)、1,4-二噁烷(4mL)、Na2CO3(132mg，1.25mmol)、H2O(4mL)、Pd(dppf)Cl2·CH2Cl2(34mg，0.041mmol)。通过硅胶上的制备型TLC板(20X20cm)(用CH2Cl2/MeOH(94:6v/v)混合物洗脱)进行纯化。产物是白色固体。产率＝43mg(0.104mmol，25％)。HPLC/MS(ESI)m/z 416.6(M++H+)。方法1保留时间＝2.82min。
实例14. 5-(对-氯苯基)-6-[1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吡唑-4-基]-4-嘧啶基胺(14)
根据实例1步骤5报道的方法，使用以下试剂制备该化合物：6-氯-5-(对-氯苯基)-4-嘧啶基胺(实例1，步骤4，821mg，3.42mmol)、1-(2-四氢吡喃基)-1H-吡唑-4-硼酸,频哪醇酯(1.11g，4.00mmol)、1,4-二噁烷(11mL)、2M Na2CO3水溶液(5.2mL)、Pd[Ph3P]4(395mg，0.342mmol)。通过硅胶色谱法(用己烷/EtOAc梯度洗脱)进行纯化。产物是淡黄色固体。产率＝800mg(2.25mmol，65％)。HPLC/MS(ESI)m/z 356.6(M++H+)。方法1保留时间＝2.08min。
实例15. 5-(对-氯苯基)-6-{1-[(间-氟苯基)甲基]-1H-吡唑-4-基}-4-嘧啶基胺(15)
步骤1：5-(对-氯苯基)-6-(1H-吡唑-4-基)-4-嘧啶基胺
在室温下，将5-(对-氯苯基)-6-[1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吡唑-4-基]-4-嘧啶基胺(实例14，771mg，2.16mmol)在CH2Cl2(11mL)中的溶液用三氟乙酸(11mL)处理。搅拌过夜后，将挥发物真空除去并将粗品溶解于EtOAC(50mL)中，用饱和NaHCO3水溶液和盐水洗涤。将有机物经无水MgSO4干燥，过滤并蒸发。获得呈黄色泡沫的粗产物并不经进一步纯化用于下一步骤。产率＝828mg(>100％)。HPLC/MS(ESI)m/z272.4(M++H+)。方法1保留时间＝1.32min。
步骤2：5-(对-氯苯基)-6-{1-[(间-氟苯基)甲基]-1H-吡唑-4-基}-4-嘧啶基胺(15)
将在DMF(2.5mL)中的含有5-(对-氯苯基)-6-(1H-吡唑-4-基)-4-嘧啶基胺(实例15，步骤1，68mg，0.25mg)和K2CO3(104mg，0.75mmol)的搅拌悬浮液用3-氟苄基溴化物(57mg，0.30mmol)处理。将所得混合物在室温下保持1小时然后加热至70℃持续2小时。将反应冷却至室温，用EtOAc(50mL)稀释，用H2O处理并转移至分液漏斗中。将有机层分离，用1N HCl水溶液和盐水洗涤。将有机物经无水MgSO4干燥，过滤并蒸发。通过硅胶上的制备型TLC板(20X20cm)(用EtOAc洗脱)进行纯化。产率＝8mg(0.02mmol，8％)。HPLC/MS(ESI)m/z 380.4(M++H+)。方法1保留时间＝2.23min。
实例16. 5-(对-氯苯基)-6-{1-[(对-氯苯基)甲基]-1H-吡唑-4-基}-4-嘧啶基胺(16)
根据实例15步骤2报道的方法，使用以下试剂制备该化合物：5-(对-氯苯基)-6-(1H-吡唑-4-基)-4-嘧啶基胺(实例15，步骤1，101mg，0.37mg)、K2CO3(153mg，1.11mmol)、DMF(3.7mL)、4-氯苄基溴化物(115mg，0.56mmol)。产率＝11mg(0.028mmol，8％)。HPLC/MS(ESI)m/z 396.4(M++H+)。方法1保留时间＝2.41min。
实例17. 5-(对-氯苯基)-6-(1-{[邻-(三氟甲基)苯基]甲基}-1H-吡唑-4-基)-4-嘧啶基胺(17)
根据实例15步骤2报道的方法，使用以下试剂制备该化合物：5-(对-氯苯基)-6-(1H-吡唑-4-基)-4-嘧啶基胺(实例15，步骤1，101mg，0.37mg)、K2CO3(153mg，1.11mmol)、DMF(3.7mL)、2-三氟甲基苄基溴化物(134mg，0.56mmol)。产率＝35mg(0.081mmol，22％)。HPLC/MS(ESI)m/z430.4(M++H+)。方法1保留时间＝2.44min。
实例18. 5-(对-氯苯基)-6-{1-[(对-氟苯基)甲基]-1H-吡唑-4-基}-4-嘧啶基胺(18)
根据实例15步骤2报道的方法，使用以下试剂制备该化合物：5-(对-氯苯基)-6-(1H-吡唑-4-基)-4-嘧啶基胺(实例15，步骤1，101mg，0.37mg)、K2CO3(153mg，1.11mmol)、DMF(3.7mL)、4-氟苄基溴化物(70mL，0.56mmol)。产率＝22mg(0.058mmol，16％)。HPLC/MS(ESI)m/z 380.5(M++H+)。方法1保留时间＝2.56min。
实例19. 5-(对-氯苯基)-6-{1-[(2,4-二氟苯基)甲基]-1H-吡唑-4-基}-4-嘧啶基胺(19)
根据实例15步骤2报道的方法，使用以下试剂制备该化合物：5-(对-氯苯基)-6-(1H-吡唑-4-基)-4-嘧啶基胺(实例15，步骤1，101mg，0.37mg)、K2CO3(153mg，1.11mmol)、DMF(3.7mL)、2,4-二氟苄基溴化物(77mL，0.56mmol)。产率＝22mg(0.055mmol，15％)。HPLC/MS(ESI)m/z 398.5(M++H+)。方法1保留时间＝2.34min。
实例20. 5-(对-氯苯基)-6-{1-[(对-三氟甲氧基苯基)甲基]-1H-吡唑-4-基}-4-嘧啶基胺(20)
根据实例15步骤2报道的方法，使用以下试剂制备该化合物：5-(对-氯苯基)-6-(1H-吡唑-4-基)-4-嘧啶基胺(实例15，步骤1，101mg，0.37mg)、K2CO3(153mg，1.11mmol)、DMF(3.7mL)、4-甲氧基苄基溴化物(90mL，0.56mmol)。产率＝23mg(0.052mmol，14％)。HPLC/MS(ESI)m/z 446.6(M++H+)。方法1保留时间＝2.52min。
实例21. 5-(对-氯苯基)-6-{1-[(邻-氟苯基)甲基]-1H-吡唑-4-基}-4-嘧啶基胺(21)
根据实例15步骤2报道的方法，使用以下试剂制备该化合物：5-(对-氯苯基)-6-(1H-吡唑-4-基)-4-嘧啶基胺(实例15，步骤1，101mg，0.37mg)、K2CO3(153mg，1.11mmol)、DMF(3.7mL)、2-氟苄基溴化物(67mL，0.56mmol)。产率＝17mg(0.045mmol，12％)。HPLC/MS(ESI)m/z 380.5(M++H+)。方法1保留时间＝2.49min。
实例22.{1-[6-氨基-5-(对-氯苯基)-4-嘧啶基]-1H-吡唑-4-基}苯基甲酮(22)
步骤1：苯基(1H-吡唑-4-基)甲酮
在N2下，将4-溴-1H-吡唑(1.91g，13.0mmol)在无水THF(52mL)中的溶液伴随搅拌冷却至-78℃。经由注射器滴加正丁基锂(14.6mL在己烷中的2.0M溶液，29.3mmol)。将所得混合物在-78℃下搅拌1小时，然后加温至室温并搅拌2小时。将反应混合物冷却至-78℃并用苯甲酸乙基酯(2.44g，16.2mmol)逐滴处理。将此混合物搅拌过夜并使其到达室温。将反应用添加饱和NH4Cl水溶液小心地淬灭。将产物用EtOAc萃取，将有机层分离，用1N HCl水溶液和盐水洗涤。将有机物经无水MgSO4干燥，过滤并蒸发。获得呈浅黄色半固体的粗产物。产率＝3.4g。将此材料不经进一步纯化用于下一步骤。
步骤2：{1-[6-氨基-5-(对-氯苯基)-4-嘧啶基]-1H-吡唑-4-基}苯基甲酮(22)
将6-氯-5-(对-氯苯基)-4-嘧啶基胺(实例1，步骤4，690mg，2.90mmol)和苯基(1H-吡唑-4-基)甲酮(实例22，步骤1，500mg，2.90mmol)溶解于NMP(7mL)中，并用二异丙基乙胺(750mg，5.8mmol)处理。将所得溶液伴随搅拌加热至130℃持续16小时。将反应冷却并通过反相柱色谱法(C-18，CH3CN:H2O，15％至75％的CH3CN，用TFA改性)梯度直接进行纯化给出呈淡黄色固体的纯产物。产率＝13mg(0.035mmol，1％)。HPLC/MS(ESI)m/z 376.1(M++H+)。方法1保留时间＝2.65min。
实例23. 6-(4-苄基-1H-吡唑-1-基)-5-(对-氯苯基)-4-嘧啶基胺(23)
步骤1：6-(4-溴-1H-吡唑-1-基)-5-(对-氯苯基)-4-嘧啶基胺
将6-氯-5-(对-氯苯基)-4-嘧啶基胺(实例1，步骤4，1.2g，5.0mmol)和4-溴-1H-吡唑(735mg，5.0mmol)溶解于DMF(15mL)中并用Cs2CO3(3.25mg，10.0mmol)处理。将所得溶液伴随搅拌加热至80℃持续16小时。将反应用添加饱和NH4Cl水溶液淬灭。将产物用EtOAc萃取，将有机层分离，用1N HCl水溶液和盐水洗涤。将有机物经无水MgSO4干燥，过滤并蒸发。获得呈橙色固体的粗产物。产率＝4.0g。将此材料不经进一步纯化用于下一步骤。HPLC/MS(ESI)m/z 352.3(M++H+)。方法1保留时间＝2.57min。
步骤2：6-(4-苄基-1H-吡唑-1-基)-5-(对-氯苯基)-4-嘧啶基胺(23)
根据实例1步骤5报道的方法，使用以下试剂制备该化合物：6-(4-溴-1H-吡唑-1-基)-5-(对-氯苯基)-4-嘧啶基胺(实例23，步骤1，350mg，1.0mmol)、2-苄基-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷(327mg，1.5mmol)、1,4-二噁烷(5mL)、2M Na2CO3水溶液(1.8mL)、Pd(dppf)Cl2·CH2Cl2(41mg，0.05mmol)。通过反相柱色谱法(C-18，CH3CN:H2O，15％至75％的CH3CN，用TFA改性)梯度进行纯化给出呈白色固体的纯产物。产率＝24mg(0.066mmol，7％)。HPLC/MS(ESI)m/z 362.1(M++H+)。方法1保留时间＝2.80min。
实例24. 5-(对-甲氧基苯基)-6-(1-{[对-(三氟甲基)苯基]甲基}-1H-吡唑-4-基)-4-嘧啶基胺(24)
步骤1：4-(5-溴-6-氯-4-嘧啶基)-1-{[对-(三氟甲基)苯基]甲基}-1H-吡唑
根据实例1步骤5报道的方法，使用以下试剂制备该化合物：5-溴-4,6-二氯嘧啶(273mg，1.2mmol)、4,4,5,5-四甲基-2-(1-{[对-(三氟甲基)苯基]甲基}-1H-吡唑-4-基)-1,3,2-二氧杂环戊硼烷(实例4，步骤2，352mg，1.0mmol)、1,4-二噁烷(3.3mL)、2M Na2CO3水溶液(1.5mL)和Pd[Ph3P]4(116mg，0.1mmol)。通过硅胶色谱法(用己烷/EtOAc梯度洗脱)进行纯化给出呈黄色油状物的纯产物。产率＝142mg(0.34mmol，34％)。HPLC/MS(ESI)m/z417.2,419.4(M++H+)。方法1保留时间＝3.27min。
步骤2：5-溴-6-(1-{[对-(三氟甲基)苯基]甲基}-1H-吡唑-4-基)-4-嘧啶基胺
将4-(5-溴-6-氯-4-嘧啶基)-1-{[对-(三氟甲基)苯基]甲基}-1H-吡唑(实例24，步骤1，142mg，0.34mmol)在iPrOH(1.7mL)中的溶液用NH4OH水溶液(1.7mL)处理并将所得混合物加热至100℃持续2小时。将反应混合物冷却，用H2O稀释并将产物用EtOAc萃取。将有机层分离，用1N HCl水溶液和盐水洗涤，经无水MgSO4干燥，过滤并蒸发。获得呈白色固体的产物，并不经进一步纯化用于下一步骤。产率＝123mg(0.31mmol，91％)。HPLC/MS(ESI)m/z400.2(M++H+)。方法1保留时间＝2.44min。
步骤3：5-(对-甲氧基苯基)-6-(1-{[对-(三氟甲基)苯基]甲基}-1H-吡唑-4-基)-4-嘧啶基胺(24)
根据实例1步骤5报道的方法，使用以下试剂制备该化合物：5-溴-6-(1-{[对-(三氟甲基)苯基]甲基}-1H-吡唑-4-基)-4-嘧啶基胺(实例24，步骤2，60mg，0.152mmol)、4-甲氧基苯基硼酸(35mg，0.228mmol)、1,4-二噁烷(1.5mL)、2M Na2CO3水溶液(0.3mL)和Pd[Ph3P]4(18mg，0.0152mmol)。通过硅胶上的制备型TLC板(20X20cm)(用EtOAc洗脱)进行纯化。产率＝13mg(0.03mmol，20％)。HPLC/MS(ESI)m/z 426.5(M++H+)。方法1保留时间＝2.41min。
实例25. 5-(对-氟苯基)-6-(1-{[对-(三氟甲基)苯基]甲基}-1H-吡唑-4-基)-4-嘧啶基胺(25)
根据实例1步骤5报道的方法，使用以下试剂制备该化合物：5-溴-6-(1-{[对-(三氟甲基)苯基]甲基}-1H-吡唑-4-基)-4-嘧啶基胺(实例24，步骤2，60mg，0.152mmol)、4-氟苯基硼酸(32mg，0.228mmol)、1,4-二噁烷(1.5mL)、2M Na2CO3水溶液(0.3mL)和Pd[Ph3P]4(18mg，0.0152mmol)。通过硅胶上的制备型TLC板(20X20cm)(用EtOAc洗脱)进行纯化。产率＝18mg(0.044mmol，29％)。HPLC/MS(ESI)m/z 414.6(M++H+)。方法1保留时间＝2.41min。
实例26. 5-[对-(甲基磺酰基)苯基]-6-(1-{[对-(三氟甲基)苯基]甲基}-1H-吡唑-4-基)-4-嘧啶基胺(26)
根据实例1步骤5报道的方法，使用以下试剂制备该化合物：5-溴-6-(1-{[对-(三氟甲基)苯基]甲基}-1H-吡唑-4-基)-4-嘧啶基胺(实例24，步骤2，100mg，0.253mmol)、4-甲基磺酰基苯基硼酸(76mg，0.38mmol)、1,4-二噁烷(1.3mL)、2M Na2CO3水溶液(0.44mL)和Pd[Ph3P]4(15mg，0.0127mmol)。通过硅胶色谱法(用己烷/EtOAc梯度洗脱)进行纯化给出呈白色固体的产物。产率＝25mg(0.053mmol，21％)。HPLC/MS(ESI)m/z474.4(M++H+)。方法1保留时间＝2.26min。
实例27. 5-(4-氯-3-氟苯基)-6-(1-{[对-(三氟甲基)苯基]甲基}-1H-吡唑-4-基)-4-嘧啶基胺(27)
根据实例1步骤5报道的方法，使用以下试剂制备该化合物：5-溴-6-(1-{[对-(三氟甲基)苯基]甲基}-1H-吡唑-4-基)-4-嘧啶基胺(实例24，步骤2，100mg，0.253mmol)、3-氟-4-氯苯基硼酸(66mg，0.38mmol)、1,4-二噁烷(1.3mL)、2M Na2CO3水溶液(0.44mL)和Pd[Ph3P]4(15mg，0.0127mmol)。通过硅胶色谱法(用己烷/EtOAc梯度洗脱)进行纯化给出呈白色固体的产物。产率＝33mg(0.074mmol，29％)。HPLC/MS(ESI)m/z448.3(M++H+)。方法1保留时间＝2.38min。
实例28. 5-(3,4-二氯苯基)-6-(1-{[对-(三氟甲基)苯基]甲基}-1H-吡唑-4-基)-4-嘧啶基胺(28)
根据实例1步骤5报道的方法，使用以下试剂制备该化合物：5-溴-6-(1-{[对-(三氟甲基)苯基]甲基}-1H-吡唑-4-基)-4-嘧啶基胺(实例24，步骤2，100mg，0.253mmol)、3,4-二氯苯基硼酸(73mg，0.38mmol)、1,4-二噁烷(1.3mL)、2M Na2CO3水溶液(0.44mL)和Pd[Ph3P]4(15mg，0.0127mmol)。通过硅胶色谱法(用己烷/EtOAc梯度洗脱)进行纯化给出呈白色固体的产物。产率＝38mg(0.082mmol，32％)。HPLC/MS(ESI)m/z464.3(M++H+)。方法1保留时间＝2.43min。
实例29. 5-(4-氯-3-甲氧基苯基)-6-(1-{[对-(三氟甲基)苯基]甲基}-1H-吡唑-4-基)-4-嘧啶基胺(29)
根据实例1步骤5报道的方法，使用以下试剂制备该化合物：5-溴-6-(1-{[对-(三氟甲基)苯基]甲基}-1H-吡唑-4-基)-4-嘧啶基胺(实例24，步骤2，100mg，0.253mmol)、3-甲氧基-4-氯苯基硼酸(71mg，0.38mmol)、1,4-二噁烷(1.3mL)、2M Na2CO3水溶液(0.44mL)和Pd[Ph3P]4(15mg，0.0127mmol)。通过硅胶色谱法(用己烷/EtOAc梯度洗脱)进行纯化给出呈白色固体的产物。产率＝72mg(0.157mmol，62％)。HPLC/MS(ESI)m/z460.5(M++H+)。方法1保留时间＝2.37min。
实例30. 5-(3-氯-4-甲氧基苯基)-6-(1-{[对-(三氟甲基)苯基]甲基}-1H-吡唑-4-基)-4-嘧啶基胺(30)
根据实例1步骤5报道的方法，使用以下试剂制备该化合物：5-溴-6-(1-{[对-(三氟甲基)苯基]甲基}-1H-吡唑-4-基)-4-嘧啶基胺(实例24，步骤2，100mg，0.253mmol)、4-甲氧基-3-氯苯基硼酸(71mg，0.38mmol)、1,4-二噁烷(1.3mL)、2M Na2CO3水溶液(0.44mL)和Pd[Ph3P]4(15mg，0.0127mmol)。通过硅胶色谱法(用己烷/EtOAc梯度洗脱)进行纯化给出呈白色固体的产物。产率＝42mg(0.092mmol，36％)。HPLC/MS(ESI)m/z460.4(M++H+)。方法1保留时间＝2.31min。
实例31. 5-(3,4-二氟苯基)-6-(1-{[对-(三氟甲基)苯基]甲基}-1H-吡唑-4-基)-4-嘧啶基胺(31)
根据实例1步骤5报道的方法，使用以下试剂制备该化合物：5-溴-6-(1-{[对-(三氟甲基)苯基]甲基}-1H-吡唑-4-基)-4-嘧啶基胺(实例24，步骤2，100mg，0.253mmol)、3,4-二氟苯基硼酸(60mg，0.38mmol)、1,4-二噁烷(1.3mL)、2M Na2CO3水溶液(0.44mL)和Pd[Ph3P]4(15mg，0.0127mmol)。通过硅胶色谱法(用己烷/EtOAc梯度洗脱)进行纯化给出呈白色固体的产物。产率＝65mg(0.151mmol，60％)。HPLC/MS(ESI)m/z432.4(M++H+)。方法1保留时间＝2.28min。
实例32. 5-(3-氟-4-甲氧基苯基)-6-(1-{[对-(三氟甲基)苯基]甲基}-1H-吡唑-4-基)-4-嘧啶基胺(32)
根据实例1步骤5报道的方法，使用以下试剂制备该化合物：5-溴-6-(1-{[对-(三氟甲基)苯基]甲基}-1H-吡唑-4-基)-4-嘧啶基胺(实例24，步骤2，100mg，0.253mmol)、4-甲氧基-3-氟苯基硼酸(65mg，0.38mmol)、1,4-二噁烷(1.3mL)、2M Na2CO3水溶液(0.44mL)和Pd[Ph3P]4(15mg，0.0127mmol)。通过硅胶色谱法(用己烷/EtOAc梯度洗脱)进行纯化给出呈白色固体的产物。产率＝39mg(0.088mmol，35％)。HPLC/MS(ESI)m/z444.7(M++H+)。方法1保留时间＝2.23min。
实例33. 5-(4-氟-3-甲氧基苯基)-6-(1-{[对-(三氟甲基)苯基]甲基}-1H-吡唑-4-基)-4-嘧啶基胺(33)
根据实例1步骤5报道的方法，使用以下试剂制备该化合物：5-溴-6-(1-{[对-(三氟甲基)苯基]甲基}-1H-吡唑-4-基)-4-嘧啶基胺(实例24，步骤2，100mg，0.253mmol)、4-氟-3-甲氧基苯基硼酸(65mg，0.38mmol)、1,4-二噁烷(1.3mL)、2M Na2CO3水溶液(0.44mL)和Pd[Ph3P]4(15mg，0.0127mmol)。通过硅胶色谱法(用己烷/EtOAc梯度洗脱)进行纯化给出呈白色固体的产物。产率＝38mg(0.086mmol，34％)。HPLC/MS(ESI)m/z444.5(M++H+)。方法1保留时间＝2.28min。
实例34. 5-(对-三氟甲氧基苯基)-6-(1-{[对-(三氟甲基)苯基]甲基}-1H-吡唑-4-基)-4-嘧啶基胺(34)
根据实例1步骤5报道的方法，使用以下试剂制备该化合物：5-溴-6-(1-{[对-(三氟甲基)苯基]甲基}-1H-吡唑-4-基)-4-嘧啶基胺(实例24，步骤2，100mg，0.253mmol)、4-三氟甲氧基苯基硼酸(78mg，0.38mmol)、1,4-二噁烷(1.3mL)、2M Na2CO3水溶液(0.44mL)和Pd[Ph3P]4(15mg，0.0127mmol)。通过硅胶色谱法(用己烷/EtOAc梯度洗脱)进行纯化给出呈白色固体的产物。产率＝59mg(0.123mmol，49％)。HPLC/MS(ESI)m/z480.2(M++H+)。方法1保留时间＝2.46min。
实例35. 5-(2,2-二氟-2H-1,3-苯并二氧戊环-5-基)-6-(1-{[对-(三氟甲基)苯基]甲基}-1H-吡唑-4-基)-4-嘧啶基胺(35)
步骤1：2-(2,2-二氟-2H-1,3-苯并二氧戊环-5-基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷
根据实例3步骤2报道的方法，使用以下试剂制备该化合物：5-溴-2,2-二氟-2H-1,3-苯并二氧戊环(236mg，1.0mmol)、双(频哪醇酯)二硼(762mg，3.0mmol)、KOAc(294mg，3.0mmol)、1,4-二噁烷(5mL)、Pd(dppf)Cl2·CH2Cl2(82mg，0.1mmol)。通过硅胶色谱法(用己烷/EtOAc梯度洗脱)进行纯化给出呈黄色油状物的产物。产率＝260mg(0.92mmol，92％)。HPLC/MS(ESI)m/z 285.5(M++H+)。方法1保留时间＝3.32min。
步骤2：根据实例1步骤5报道的方法，使用以下试剂制备该化合物：5-溴-6-(1-{[对-(三氟甲基)苯基]甲基}-1H-吡唑-4-基)-4-嘧啶基胺(实例24，步骤2，100mg，0.253mmol)、2-(2,2-二氟-2H-1,3-苯并二氧戊环-5-基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷(实例35，步骤1，108mg，0.38mmol)、1,4-二噁烷(1.3mL)、2M Na2CO3水溶液(0.44mL)和Pd[Ph3P]4(15mg，0.0127mmol)。通过硅胶色谱法(用己烷/EtOAc梯度洗脱)进行纯化给出呈白色固体的产物。产率＝66mg(0.139mmol，55％)。HPLC/MS(ESI)m/z 476.3(M++H+)。方法1保留时间＝2.41min。
实例36. 4-(1-{[对-(三氟甲基)苯基]甲基}-1H-吡唑-4-基)-2-吡啶基胺(36)
根据实例1步骤5报道的方法，使用以下试剂制备该化合物：4-氯-2-吡啶基胺(129mg，1.0mmol)、4,4,5,5-四甲基-2-(1-{[对-(三氟甲基)苯基]甲基}-1H-吡唑-4-基)-1,3,2-二氧杂环戊硼烷(实例4，步骤2，528mg，1.5mmol)、1,4-二噁烷(5mL)、2M Na2CO3水溶液(1.75mL)和Pd[Ph3P]4(58mg，0.05mmol)。通过硅胶色谱法(用己烷/EtOAc梯度洗脱)进行纯化给出呈白色固体的产物。产率＝43mg(0.137mmol，14％)。HPLC/MS(ESI)m/z 319.3(M++H+)。方法1保留时间＝2.12min。
实例37. 5-氯-4-(1-{[对-(三氟甲基)苯基]甲基}-1H-吡唑-4-基)-2-吡啶基胺(37)
根据实例1步骤5报道的方法，使用以下试剂制备该化合物：4,5-二氯-2-吡啶基胺(815mg，5.0mmol)、4,4,5,5-四甲基-2-(1-{[对-(三氟甲基)苯基]甲基}-1H-吡唑-4-基)-1,3,2-二氧杂环戊硼烷(实例4，步骤2，2.64g，7.5mmol)、1,4-二噁烷(25mL)、2M Na2CO3水溶液(8.8mL)和Pd[Ph3P]4(289mg，0.25mmol)。通过硅胶色谱法(用己烷/EtOAc梯度洗脱)进行纯化给出呈米黄色固体产物。产率＝1.13g(3.21mmol，64％)。HPLC/MS(ESI)m/z 353.3(M++H+)。方法1保留时间＝2.21min。
实例38. 3-(对-甲氧基苯基)-4-(1-{[对-(三氟甲基)苯基]甲基}-1H-吡唑-4-基)-2-吡啶基胺(38)
步骤1：4-氯-3-(对-甲氧基苯基)-2-吡啶基胺
根据实例1步骤5报道的方法，使用以下试剂制备该化合物：3-溴-4-氯-2-吡啶基胺(208mg，1.0mmol)、4-甲氧基苯基硼酸(167mg，1.1mmol)、1,4-二噁烷(5mL)、2M Na2CO3水溶液(1.75mL)和Pd[Ph3P]4(58mg，0.05mmol)。通过硅胶色谱法(用己烷/EtOAc梯度洗脱)进行纯化给出呈白色固体的产物。产率＝176mg(0.75mmol，75％)。HPLC/MS(ESI)m/z235.3(M++H+)。方法1保留时间＝1.74min。
步骤2：-(对-甲氧基苯基)-4-(1-{[对-(三氟甲基)苯基]甲基}-1H-吡唑-4-基)-2-吡啶基胺(38)
根据实例1步骤5报道的方法，使用以下试剂制备该化合物：4-氯-3-(对-甲氧基苯基)-2-吡啶基胺(实例38，步骤1，70mg，0.3mmol)、4,4,5,5-四甲基-2-(1-{[对-(三氟甲基)苯基]甲基}-1H-吡唑-4-基)-1,3,2-二氧杂环戊硼烷(实例4，步骤2，158mg，0.45mmol)、1,4-二噁烷(1.5mL)、2M Na2CO3水溶液(0.53mL)和Pd[Ph3P]4(17mg，0.015mmol)。通过硅胶色谱法(用己烷/EtOAc梯度洗脱)进行纯化给出呈膜状的产物。产率＝11mg(0.026mmol，9％)。HPLC/MS(ESI)m/z 425.3(M++H+)。方法1保留时间＝2.30min。
实例39. 3-(对-氯苯基)-4-(1-{[对-(三氟甲基)苯基]甲基}-1H-吡唑-4-基)-2-吡啶基胺(39)
步骤1：4-氯-3-(对-氯苯基)-2-吡啶基胺
根据实例1步骤5报道的方法，使用以下试剂制备该化合物：3-溴-4-氯-2-吡啶基胺(208mg，1.0mmol)、4-氯苯基硼酸(172mg，1.1mmol)、1,4-二噁烷(5mL)、2M Na2CO3水溶液(1.75mL)和Pd[Ph3P]4(58mg，0.05mmol)。通过硅胶色谱法(用己烷/EtOAc梯度洗脱)进行纯化给出呈白色固体的产物。产率＝167mg(0.70mmol，70％)。HPLC/MS(ESI)m/z239.2(M++H+)。方法1保留时间＝1.93min。
步骤2：3-(对-氯苯基)-4-(1-{[对-(三氟甲基)苯基]甲基}-1H-吡唑-4-基)-2-吡啶基胺(39)
根据实例1步骤5报道的方法，使用以下试剂制备该化合物：4-氯-3-(对-氯苯基)-2-吡啶基胺(实例39，步骤1，167mg，0.7mmol)、4,4,5,5-四甲基-2-(1-{[对-(三氟甲基)苯基]甲基}-1H-吡唑-4-基)-1,3,2-二氧杂环戊硼烷(实例4，步骤2，370mg，1.05mmol)、1,4-二噁烷(3.5mL)、2M Na2CO3水溶液(1.23mL)和Pd[Ph3P]4(40mg，0.035mmol)。通过硅胶色谱法(用己烷/EtOAc梯度洗脱)进行纯化给出呈白色固体的产物。产率＝21mg(0.049mmol，7％)。HPLC/MS(ESI)m/z 429.2(M++H+)。方法1保留时间＝2.37min。
实例40. 5-(1H-吡唑-4-基)-6-(1-{[对-(三氟甲基)苯基]甲基}-1H-吡唑-4-基)-4-嘧啶基胺(40)
步骤1：6-氯-5-碘-4-嘧啶基胺
将4,6-二氯-5-碘嘧啶1(1.28g，4.67mmol)和氨溶液(1.92mL在MeOH中的7N溶液，13.4mmol)在EtOH(15mL)中的混合物在60℃下搅拌24小时。将粗混合物冷却至室温并在减压下蒸发。将所得黄色固体用MeOH(6.0mL)处理并将沉淀物过滤以给出对应的呈浅黄色固体的产物(1.09g，4.27mmol，91％)。HPLC/MS(ESI)m/z 256.4(M++H+)。方法1保留时间＝1.84min。
步骤2：6-氯-5-(2H-吡唑-4-基)-4-嘧啶基胺
将6-氯-5-碘-4-嘧啶基胺(实例40，步骤1，510mg，2.00mmol)、4,4,5,5-四甲基-2-(2H-吡唑-4-基)-1,3,2-二氧杂环戊硼烷(495mg，2.55mmol)、PdCl2(PPh3)2(70mg，0.10mmol，5.0mol％)和2M Na2CO3水溶液(3.5mL，7.00mmol)在1,4-二噁烷(6.00mL)中的混合物在80℃在氮气氛下搅拌22hr。将混合物冷却至室温然后用EtOAc萃取。将有机层用盐水洗涤，经MgSO4干燥并浓缩以给出粗产物。将产物通过C-18反相柱色谱法(CH3CN:H2O；3％的CH3CN持续1min.，3％至10％持续20min.，10％持续5min.)进行纯化以提供对应的呈白色固体的产物(163mg，0.83mmol，42％)。HPLC/MS(ESI)m/z 196.6(M++H+)。方法1保留时间＝0.31min。
步骤3：4,4,5,5-四甲基-2-(1-{[对-(三氟甲基)苯基]甲基}-1H-吡唑-4-基)-1,3,2-二氧杂环戊硼烷
将4,4,5,5-四甲基-2-(1H-吡唑-4-基)-1,3,2-二氧杂环戊硼烷(2.6g，13.4mmol)、对-(溴甲基)(三氟甲基)苯(3.2g，13.4mmol)和K2CO3(4.63g，33.5mmol)在DMF(25mL)中的混合物在23℃搅拌20小时。将粗混合物过滤以除去无机物。将滤液用H2O处理然后用EtOAc萃取。将有机层用盐水洗涤，经MgSO4干燥并浓缩以给出对应的呈浅黄色油状物的产物(4.70g，13.3mmol，99％)。将此材料不经进一步纯化用于下一反应。HPLC/MS(ESI)m/z 353.4(M++H+)。方法1保留时间＝2.78min。
步骤4：5-(1H-吡唑-4-基)-6-(1-{[对-(三氟甲基)苯基]甲基}-1H-吡唑-4-基)-4-嘧啶基胺(40)
根据实例1步骤5报道的方法，使用以下试剂制备该化合物：6-氯-5-(2H-吡唑-4-基)-4-嘧啶基胺(实例42，步骤2，163mg，0.83mmol)、4,4,5,5-四甲基-2-(1-{[对-(三氟甲基)苯基]甲基}-1H-吡唑-4-基)-1,3,2-二氧杂环戊硼烷(实例42，步骤3，352mg，1.00mmol)、1,4-二噁烷(4.0mL)、2M Na2CO3水溶液(2.25mL)和Pd[Ph3P]4(48mg，0.04mmol)。将产物通过C-18反相柱色谱法(CH3CN:H2O；10％的CH3CN持续1min.，10％至50％持续30min.)进行纯化以提供对应的呈白色固体的产物(140mg，0.36mmol，43％)。HPLC/MS(ESI)m/z 386.3(M++H+)。方法2保留时间＝2.06min。
实例41和42.N-[5-(对-氯苯基)-6-(1-{[对-(三氟甲基)苯基]甲基}-1H-吡唑-4-基)-4-嘧啶基]乙酰胺(41)和N-乙酰基-N-[5-(对-氯苯基)-6-(1-{[对-(三氟甲基)苯基]甲基}-1H-吡唑-4-基)-4-嘧啶基]乙酰胺(42)
在N2的惰性气氛下，将5-(对-氯苯基)-6-(1-{[对-(三氟甲基)苯基]甲基}-1H-吡唑-4-基)-4-嘧啶基胺(实例4，150mg，0.35mmol)在CH2Cl2(2mL)中的搅拌悬浮液用二异丙基乙胺(188μL，1.05mmol)和(4-二甲基氨基)吡啶(4mg，0.035mmol)处理。添加乙酸酐(72μL，0.77mol)并将所得混合物在室温下搅拌48小时。将反应混合物真空浓缩并通过硅胶上的制备型TLC板(20X20cm)(用乙酸乙酯洗脱)直接进行纯化。跑得快的点对应于实例42(113mg，0.22mmol，63％)，跑得慢的点对应于实例41(18mg，0.04mmol，11％)。实例41：HPLC/MS(ESI)m/z 472.5(M++H+)。方法1保留时间＝2.73min。实例42：HPLC/MS(ESI)m/z514.6(M++H+)。方法1保留时间＝2.85min。
实例43.(甲基磺酰基)[5-(对-氯苯基)-6-(1-{[对-(三氟甲基)苯基]甲基}-1H-吡唑-4-基)-4-嘧啶基]胺(43)
在N2的惰性气氛下，将5-(对-氯苯基)-6-(1-{[对-(三氟甲基)苯基]甲基}-1H-吡唑-4-基)-4-嘧啶基胺(实例4，150mg，0.35mmol)在THF(1.8mL)中的搅拌溶液用氢化钠(56mg的60％油分散体，1.40mmol)处理，并将所得混合物在室温下搅拌30分钟。经由注射器添加甲磺酰氯(41μL，0.53mmol)，并将所得混合物在室温下搅拌2小时。将反应小心地倾倒进冰/水中并将产物用乙酸乙酯萃取。将有机层用1N HCl水溶液和盐水洗涤，经无水MgSO4干燥，过滤并蒸发。将粗产物通过硅胶柱色谱法(用己烷/EtOAc混合物洗脱)进行纯化以提供呈白色固体的标题化合物(63mg，0.124mmol，35％)。HPLC/MS(ESI)m/z 508.3(M++H+)。方法1保留时间＝2.70min。
实例44和45.N,N-二甲基[5-(对-氯苯基)-6-(1-{[对-(三氟甲基)苯基]甲基}-1H-吡唑-4-基)-4-嘧啶基]胺(44)和N-甲基[5-(对-氯苯基)-6-(1-{[对-(三氟甲基)苯基]甲基}-1H-吡唑-4-基)-4-嘧啶基]胺(45)
在N2的惰性气氛下，将5-(对-氯苯基)-6-(1-{[对-(三氟甲基)苯基]甲基}-1H-吡唑-4-基)-4-嘧啶基胺(实例4，150mg，0.35mmol)在THF(1.8mL)中的搅拌溶液用氢化钠(56mg的60％油分散体，1.40mmol)处理，并将所得混合物在室温下搅拌30分钟。经由注射器添加甲基碘(26μL，0.42mmol)，并将所得混合物在室温下搅拌2小时。将反应小心地倾倒进冰/水中并将产物用乙酸乙酯萃取。将有机层用1N HCl水溶液和盐水洗涤，经无水MgSO4干燥，过滤并蒸发。将粗产物通过硅胶柱色谱法(用己烷/EtOAc混合物洗脱)进行纯化。跑得快的点对应于实例44(115mg，0.25mmol，72％)，跑得慢的点对应于实例45(12mg，0.03mmol，8％)。实例44：HPLC/MS(ESI)m/z 458.3(M++H+)。方法1保留时间＝2.64min。实例45：HPLC/MS(ESI)m/z 444.6(M++H+)。方法1保留时间＝2.58min。
实例46. 5-(对-氯苯基)-6-[3-(三氟甲基)-1-{[对-(三氟甲基)苯基]甲基}-1H-吡唑-4-基]-4-嘧啶基胺(46)
步骤1：4-溴-3-(三氟甲基)-1-{[对-(三氟甲基)苯基]甲基}-1H-吡唑
根据实例3步骤1报道的方法，使用以下试剂制备该化合物：4-溴-3-(三氟甲基)-1H-吡唑(2.15g，10.0mmol)、对-(溴甲基)(三氟甲基)苯(2.39g，10.0mmol)、DMF(23mL)和Cs2CO3(3.58g，11.0mmol)。通过硅胶色谱法(用己烷/EtOAc梯度洗脱)进行纯化给出呈无色油状物的纯产物。产率＝2.99g(8.0mmol，80％)。HPLC/MS(ESI)m/z 372.9(M++H+)。方法1保留时间＝3.08min。
步骤2：4,4,5,5-四甲基-2-[3-(三氟甲基)-1-{[对-(三氟甲基)苯基]甲基}-1H-吡唑-4-基]-1,3,2-二氧杂环戊硼烷
根据实例3步骤2报道的方法，使用以下试剂制备该化合物：4-溴-3-(三氟甲基)-1-{[对-(三氟甲基)苯基]甲基}-1H-吡唑(实例46，步骤1，1.10g，2.95mmol)、双(频哪醇酯)二硼(1.50g，5.90mmol)、KOAc(867mg，8.85mmol)、1,4-二噁烷(10mL)和Pd(dppf)Cl2·CH2Cl2(241mg，0.30mmol)。通过硅胶色谱法(用己烷/EtOAc梯度洗脱)进行纯化给出呈棕色油状物的产物，被少量双(频哪醇酯)二硼污染。产率＝1.80g(2.95mmol，>100％)。HPLC/MS(ESI)m/z 421.5(M++H+)。方法1保留时间＝3.22min。
步骤3：5-(对-氯苯基)-6-[3-(三氟甲基)-1-{[对-(三氟甲基)苯基]甲基}-1H-吡唑-4-基]-4-嘧啶基胺(46)
根据实例1步骤5报道的方法，使用以下试剂制备该化合物：6-氯-5-(对-氯苯基)-4-嘧啶基胺(实例1，步骤4，240mg，1.0mmol)、4,4,5,5-四甲基-2-[3-(三氟甲基)-1-{[对-(三氟甲基)苯基]甲基}-1H-吡唑-4-基]-1,3,2-二氧杂环戊硼烷(实例46，步骤2，630mg，1.5mmol)、1,4-二噁烷(5mL)、2M Na2CO3水溶液(3mL)和Pd[Ph3P]4(58mg，0.05mmol)。将产物首先通过C-18反相柱色谱法(CH3CN:H2O；10％的CH3CN持续1min.，10％至50％持续30min.)进行纯化，随后通过硅胶上的制备型TLC板(20X20cm)(用乙酸乙酯洗脱)进行纯化给出呈白色固体的纯产物。产率＝45mg(0.09mmol，9％)。HPLC/MS(ESI)m/z 498.6(M++H+)。方法1保留时间＝2.64min。
实例47. 5-(对-氯苯基)-6-(3-氟-1-{[对-(三氟甲基)苯基]甲基}-1H-吡唑-4-基)-4-嘧啶基胺(47)
步骤1：4-溴-3-氟-1-{[对-(三氟甲基)苯基]甲基}-1H-吡唑
根据实例3步骤1报道的方法，使用以下试剂制备该化合物：4-溴-3-氟-1H-吡唑(250mg，1.52mmol)、对-(溴甲基)(三氟甲基)苯(363mg，1.52mmol)、DMF(3.4mL)和Cs2CO3(545mg，1.67mmol)。通过硅胶色谱法(用己烷/EtOAc梯度洗脱)进行纯化给出呈无色油状物的纯产物。产率＝430mg(1.33mmol，88％)。HPLC/MS(ESI)m/z 323.2(M++H+)。方法1保留时间＝2.85min。
步骤2：2-(3-氟-1-{[对-(三氟甲基)苯基]甲基}-1H-吡唑-4-基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷
根据实例3步骤2报道的方法，使用以下试剂制备该化合物：4-溴-3-氟-1-{[对-(三氟甲基)苯基]甲基}-1H-吡唑(实例47，步骤1，430mg，1.33mmol)、双(频哪醇酯)二硼(676mg，2.66mmol)、KOAc(391mg，3.99mmol)、1,4-二噁烷(4.4mL)和Pd(dppf)Cl2·CH2Cl2(109mg，0.133mmol)。通过硅胶色谱法(用己烷/EtOAc梯度洗脱)进行纯化给出呈无色油状物的产物。产率＝333mg(0.9mmol，68％)。HPLC/MS(ESI)m/z 371.2(M++H+)。方法1保留时间＝3.06min。
步骤3：5-(对-氯苯基)-6-(3-氟-1-{[对-(三氟甲基)苯基]甲基}-1H-吡唑-4-基)-4-嘧啶基胺(47)
根据实例1步骤5报道的方法，使用以下试剂制备该化合物：6-氯-5-(对-氯苯基)-4-嘧啶基胺(实例1，步骤4，144mg，0.6mmol)、2-(3-氟-1-{[对-(三氟甲基)苯基]甲基}-1H-吡唑-4-基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷(实例47，步骤2，333mg，0.9mmol)、1,4-二噁烷(3mL)、2M Na2CO3水溶液(1.8mL)和Pd[Ph3P]4(35mg，0.03mmol)。将产物首先通过C-18反相柱色谱法(CH3CN:H2O；10％的CH3CN持续1min.，10％至50％持续30min.)进行纯化，随后通过硅胶上的制备型TLC板(20X20cm)(用乙酸乙酯洗脱)进行纯化给出呈白色固体的纯产物。产率＝20mg(0.04mmol，7％)。HPLC/MS(ESI)m/z 448.2(M++H+)。方法1保留时间＝2.56min。
实例48. 5-(对-氯苯基)-6-(3,5-二甲基-1-{[对-(三氟甲基)苯基]甲基}-1H-吡唑-4-基)-4-嘧啶基胺(48)
步骤1：4-溴-3,5-二甲基-1-{[对-(三氟甲基)苯基]甲基}-1H-吡唑
根据实例3步骤1报道的方法，使用以下试剂制备该化合物：4-溴-3,5-二甲基-1H-吡唑(1.0g，5.71mmol)、对-(溴甲基)(三氟甲基)苯(1.64g，6.85mmol)、DMF(10mL)和K2CO3(2.37g，17.1mmol)。通过硅胶色谱法(用己烷/EtOAc梯度洗脱)进行纯化给出呈无色油状物的纯产物。产率＝1.86g(5.59mmol，98％)。HPLC/MS(ESI)m/z 335.5(M++H+)。方法1保留时间＝2.91min。
步骤2：2-(3,5-二甲基-1-{[对-(三氟甲基)苯基]甲基}-1H-吡唑-4-基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷
根据实例3步骤2报道的方法，使用以下试剂制备该化合物：4-溴-3,5-二甲基-1-{[对-(三氟甲基)苯基]甲基}-1H-吡唑(实例48，步骤1，1.86g，5.59mmol)、双(频哪醇酯)二硼(2.13g，8.37mmol)、KOAc(1.64g，16.7mmol)、1,4-二噁烷(20mL)和Pd(dppf)Cl2·CH2Cl2(204mg，0.28mmol)。通过硅胶色谱法(用己烷/EtOAc梯度洗脱)进行纯化给出呈黄色油状物的产物，被脱溴副产物轻微污染。产率＝660mg(1.74mmol，31％)。HPLC/MS(ESI)m/z 381.5(M++H+)。方法1保留时间＝3.04min。
步骤3：5-(对-氯苯基)-6-(3,5-二甲基-1-{[对-(三氟甲基)苯基]甲基}-1H-吡唑-4-基)-4-嘧啶基胺(48)
根据实例1步骤5报道的方法，使用以下试剂制备该化合物：6-氯-5-(对-氯苯基)-4-嘧啶基胺(实例1，步骤4，415mg，1.73mmol)、2-(3,5-二甲基-1-{[对-(三氟甲基)苯基]甲基}-1H-吡唑-4-基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷(实例48，步骤2，660mg，1.73mmol)、1,4-二噁烷(5mL)、2M Na2CO3水溶液(1.8mL)和Pd[Ph3P]4(100mg，0.09mmol)。将产物通过C-18反相柱色谱法(CH3CN:H2O；10％的CH3CN持续1min.，10％至50％持续30min.)进行纯化给出呈无色固体的纯产物。产率＝182mg(0.32mmol，18％)。HPLC/MS(ESI)m/z458.2(M++H+)。方法1保留时间＝2.52min。
实例49. 5-(对-氯苯基)-6-(3-甲基-1-{[对-(三氟甲基)苯基]甲基}-1H-吡唑-4-基)-4-嘧啶基胺(49)
步骤1：4-溴-3-甲基-1-{[对-(三氟甲基)苯基]甲基}-1H-吡唑
根据实例3步骤1报道的方法，使用以下试剂制备该化合物：4-溴-3-甲基-1H-吡唑(920mg，5.71mmol)、对-(溴甲基)(三氟甲基)苯(1.64g，6.85mmol)、DMF(10mL)和K2CO3(2.37g，17.1mmol)。通过硅胶色谱法(用己烷/EtOAc梯度洗脱)进行纯化给出呈无色油状物的纯产物。产率＝1.80g(4.92mmol，86％)。HPLC/MS(ESI)m/z 321.1(M++H+)。方法1保留时间＝2.82min。
步骤2：4,4,5,5-四甲基-2-(3-甲基-1-{[对-(三氟甲基)苯基]甲基}-1H-吡唑-4-基)-1,3,2-二氧杂环戊硼烷
根据实例3步骤2报道的方法，使用以下试剂制备该化合物：4-溴-3-甲基-1-{[对-(三氟甲基)苯基]甲基}-1H-吡唑(实例49，步骤1，1.80g，5.64mmol)、双(频哪醇酯)二硼(2.15g，8.46mmol)、KOAc(1.66g，16.9mmol)、1,4-二噁烷(22mL)和Pd(dppf)Cl2·CH2Cl2(206mg，0.282mmol)。通过硅胶色谱法(用己烷/EtOAc梯度洗脱)进行纯化给出呈黄色油状物的产物，被脱溴副产物轻微污染。产率＝1.56g(4.26mmol，76％)。HPLC/MS(ESI)m/z367.5(M++H+)。方法1保留时间＝2.92min。
步骤3：5-(对-氯苯基)-6-(3-甲基-1-{[对-(三氟甲基)苯基]甲基}-1H-吡唑-4-基)-4-嘧啶基胺(49)
根据实例1步骤5报道的方法，使用以下试剂制备该化合物：6-氯-5-(对-氯苯基)-4-嘧啶基胺(实例1，步骤4，240mg，1.0mmol)、4,4,5,5-四甲基-2-(3-甲基-1-{[对-(三氟甲基)苯基]甲基}-1H-吡唑-4-基)-1,3,2-二氧杂环戊硼烷(实例49，步骤2，915mg，2.5mmol)、1,4-二噁烷(5mL)、2M Na2CO3水溶液(1.8mL)和Pd[Ph3P]4(58mg，0.05mmol)。将产物通过C-18反相柱色谱法(CH3CN:H2O；10％的CH3CN持续1min.，10％至50％持续30min.)进行纯化给出呈无色固体的纯产物。产率＝389mg(0.70mmol，70％)。HPLC/MS(ESI)m/z 444.2(M++H+)。方法1保留时间＝2.46min。
实例50. 6-{1-[(1H-1,3-苯并咪唑-2-基)甲基]-1H-吡唑-4-基}-5-(对-氯苯基)-4-嘧啶基胺(50)
根据实例15步骤2报道的方法，使用以下试剂制备该化合物：5-(对-氯苯基)-6-(1H-吡唑-4-基)-4-嘧啶基胺(实例15，步骤1，54mg，0.2mmol)、K2CO3(55mg，0.4mmol)、DMF(2mL)、2-(氯甲基)-1H-1,3-苯并咪唑(33mg，0.2mmol)。产率＝24mg(0.06mmol，30％)。HPLC/MS(ESI)m/z 402.3(M++H+)。方法1保留时间＝2.15min。
实例51.对-({4-[6-氨基-5-(对-氯苯基)-4-嘧啶基]-1H-吡唑-1-基}甲基)苯并腈(51)
根据实例15步骤2报道的方法，使用以下试剂制备该化合物：5-(对-氯苯基)-6-(1H-吡唑-4-基)-4-嘧啶基胺(实例15，步骤1，136mg，0.5mmol)、K2CO3(207mg，1.5mmol)、DMF(2.5mL)、对-(溴甲基)苯并腈(147mg，0.75mmol)。产率＝205mg(0.53mmol，100％)。HPLC/MS(ESI)m/z 387.2(M++H+)。方法1保留时间＝2.34min。
实例52. 5-(对-氯苯基)-6-[1-(1H-1,2,7-亚三嗪-3-基)-1H-吡唑-4-基]-4-嘧啶基胺(52)
在N2气氛下，将5-(对-氯苯基)-6-(1H-吡唑-4-基)-4-嘧啶基胺(实例15，步骤1，378mg，1.39mmol)、3-碘-1H-1,2,7-亚三嗪-1-甲酸叔丁基酯(554mg，1.61mmol)、碘化铜(13mg，0.07mmol)、K2CO3(403mg，2.92mmol)和N,N'-二甲基-1,2-环己烷二胺(20mg，0.14mmol)在DMF(1.4mL)中的搅拌混合物加热至100℃持续20小时。将反应冷却至室温并通过硅藻土垫过滤。将产物通过C-18反相柱色谱法(CH3CN:H2O；10％的CH3CN持续1min.，10％至50％持续30min.)进行纯化给出呈淡黄色固体的纯产物。产率＝20mg(0.04mmol，3％)。HPLC/MS(ESI)m/z 389.2(M++H+)。方法1保留时间＝2.60min。
实例53. 5-(对-氯苯基)-6-(1-{[6-(三氟甲基)-1H-1,3-苯并咪唑-2-基]甲基}-1H-吡唑-4-基)-4-嘧啶基胺(53)
根据实例15步骤2报道的方法，使用以下试剂制备该化合物：5-(对-氯苯基)-6-(1H-吡唑-4-基)-4-嘧啶基胺(实例15，步骤1，81mg，0.3mmol)、K2CO3(83mg，0.6mmol)、DMF(3mL)、2-(氯甲基)-5-(三氟甲基)-1H-1,3-苯并咪唑(70mg，0.3mmol)。产率＝25mg(0.053mmol，18％)。HPLC/MS(ESI)m/z 470.5(M++H+)。方法1保留时间＝2.47min。
实例54. 5-(对-氯苯基)-6-(1-{[6-(三氟甲基)-3-吡啶基]甲基}-1H-吡唑-4-基)-4-嘧啶基胺(54)
步骤1：4,4,5,5-四甲基-2-(1-{[6-(三氟甲基)-3-吡啶基]甲基}-1H-吡唑-4-基)-1,3,2-二氧杂环戊硼烷
根据实例42步骤3报道的方法，使用以下试剂制备该化合物：4,4,5,5-四甲基-2-(1H-吡唑-4-基)-1,3,2-二氧杂环戊硼烷(232mg，1.2mmol)、K2CO3(415mg，3.0mmol)、CH3CN(3.5mL)、5-(溴甲基)-2-(三氟甲基)吡啶(320mg，1.33mmol)。产率＝325mg(0.92mmol，77％)。HPLC/MS(ESI)m/z354.6(M++H+)。方法1保留时间＝2.68min。
步骤2：5-(对-氯苯基)-6-(1-{[6-(三氟甲基)-3-吡啶基]甲基}-1H-吡唑-4-基)-4-嘧啶基胺(54)
根据实例1步骤5报道的方法，使用以下试剂制备该化合物：6-氯-5-(对-氯苯基)-4-嘧啶基胺(实例1，步骤4，146mg，0.61mmol)、4,4,5,5-四甲基-2-(1-{[6-(三氟甲基)-3-吡啶基]甲基}-1H-吡唑-4-基)-1,3,2-二氧杂环戊硼烷(实例55，步骤1，325mg，0.92mmol)、1,4-二噁烷(3.0mL)、2M Na2CO3水溶液(1.5mL)和Pd[Ph3P]4(35mg，0.03mmol)。将产物通过C-18反相柱色谱法(CH3CN:H2O；10％的CH3CN持续1min，10％至50％持续30min)进行纯化以提供对应的呈白色固体的产物(148mg，0.27mmol，45％)。HPLC/MS(ESI)m/z 431.1(M++H+)。方法1保留时间＝2.41min。
实例55. 5-(1H-吡唑-4-基)-6-(1-{[6-(三氟甲基)-3-吡啶基]甲基}-1H-吡唑-4-基)-4-嘧啶基胺(55)
根据实例1步骤5报道的方法，使用以下试剂制备该化合物：6-氯-5-(2H-吡唑-4-基)-4-嘧啶基胺(实例40，步骤2，97mg，0.5mmol)、4,4,5,5-四甲基-2-(1-{[6-(三氟甲基)-3-吡啶基]甲基}-1H-吡唑-4-基)-1,3,2-二氧杂环戊硼烷(实例55，步骤1，265mg，0.75mmol)、1,4-二噁烷(2.5mL)、2M Na2CO3水溶液(1.5mL)和Pd[Ph3P]4(29mg，0.025mmol)。将产物首先通过C-18反相柱色谱法(CH3CN:H2O；10％的CH3CN持续1min.，10％至50％持续30min.)进行纯化随后通过硅胶上的制备型TLC板(20X20cm)(用400:50:2v/v的CH2Cl2/MeOH/NH4OH的混合物洗脱)再次纯化以提供对应的呈白色固体的产物(29mg，0.075mmol，15％)。HPLC/MS(ESI)m/z 387.4(M++H+)。方法1保留时间＝2.47min。
实例56. 5-(对-甲氧基苯基)-6-(1-{[6-(三氟甲基)-3-吡啶基]甲基}-1H-吡唑-4-基)-4-嘧啶基胺(56)
步骤1：6-氯-5-(对-甲氧基苯基)-4-嘧啶基胺
根据实例40步骤2报道的方法，使用以下试剂制备该化合物：6-氯-5-碘-4-嘧啶基胺(实例40，步骤1，767mg，3.0mmol)、4-甲氧基苯基硼酸(684mg，4.5mmol)、1,4-二噁烷(15mL)、2M Na2CO3水溶液(9mL)和Pd[Ph3P]4(173mg，0.15mmol)。将产物通过硅胶色谱法(用己烷/EtOAc梯度洗脱)进行纯化以提供对应的呈白色固体的产物(469mg，1.99mmol，66％)。HPLC/MS(ESI)m/z 236.4(M++H+)。方法1保留时间＝3.08min。
步骤2：5-(对-甲氧基苯基)-6-(1-{[6-(三氟甲基)-3-吡啶基]甲基}-1H-吡唑-4-基)-4-嘧啶基胺(56)
根据实例1步骤5报道的方法，使用以下试剂制备该化合物：6-氯-5-(对-甲氧基苯基)-4-嘧啶基胺(实例57，步骤1，236mg，1.0mmol)、4,4,5,5-四甲基-2-(1-{[6-(三氟甲基)-3-吡啶基]甲基}-1H-吡唑-4-基)-1,3,2-二氧杂环戊硼烷(实例55，步骤1，424mg，1.2mmol)、1,4-二噁烷(5mL)、2M Na2CO3水溶液(3mL)和Pd[Ph3P]4(58mg，0.05mmol)。通过C-18反相柱色谱法(CH3CN:H2O；10％的CH3CN持续1min.，10％至50％持续30min.)进行纯化，随后通过用饱和NaHCO3水溶液洗涤来中和TFA盐，用二噁烷中的4N HCl形成盐酸盐，提供对应的呈白色固体的HCl盐(182mg，0.43mmol，43％)。HPLC/MS(ESI)m/z 427.4(M++H+)。方法1保留时间＝3.10min。
实例57. 5-(对-氯苯基)-6-(1-{[5-(三氟甲基)-2-吡啶基]甲基}-1H-吡唑-4-基)-4-嘧啶基胺(57)
根据实例15步骤2报道的方法，使用以下试剂制备该化合物：5-(对-氯苯基)-6-(1H-吡唑-4-基)-4-嘧啶基胺(实例15，步骤1，159mg，0.58mmol)、K2CO3(280mg，2.03mmol)、CH3CN(3mL)、2-(溴甲基)-5-(三氟甲基)吡啶(100mg，0.42mmol)。产率＝5mg(0.012mmol，3％)。HPLC/MS(ESI)m/z 431.1(M++H+)。方法1保留时间＝3.39min。
实例58. 5-(对-氯苯基)-6-(1-{[间-(三氟甲基)苯基]甲基}-1H-吡唑-4-基)-4-嘧啶基胺(58)
根据实例15步骤2报道的方法，使用以下试剂制备该化合物：5-(对-氯苯基)-6-(1H-吡唑-4-基)-4-嘧啶基胺(实例15，步骤1，82mg，0.30mmol)、K2CO3(104mg，0.75mmol)、CH3CN(1.5mL)、间-(溴甲基)(三氟甲基)苯(86mg，0.36mmol)。产率＝86mg(0.20mmol，67％)。HPLC/MS(ESI)m/z 430.3(M++H+)。方法1保留时间＝3.72min。
实例59. 5-(对-氯苯基)-6-{1-[(对-异丙苯基)甲基]-1H-吡唑-4-基}-4-嘧啶基胺(59)
根据实例15步骤2报道的方法，使用以下试剂制备该化合物：5-(对-氯苯基)-6-(1H-吡唑-4-基)-4-嘧啶基胺(实例15，步骤1，82mg，0.30mmol)、K2CO3(104mg，0.75mmol)、CH3CN(1.5mL)、对-(溴甲基)异丙苯基(77mg，0.36mmol)。产率＝32mg(0.078mmol，26％)。HPLC/MS(ESI)m/z404.4(M++H+)。方法1保留时间＝3.77min。
实例60. 5-(对-氯苯基)-6-(1-{[3-氟-4-(三氟甲基)苯基]甲基}-1H-吡唑-4-基)-4-嘧啶基胺(60)
根据实例15步骤2报道的方法，使用以下试剂制备该化合物：5-(对-氯苯基)-6-(1H-吡唑-4-基)-4-嘧啶基胺(实例15，步骤1，82mg，0.30mmol)、K2CO3(104mg，0.75mmol)、CH3CN(1.5mL)、4-(溴甲基)-2-氟-1-(三氟甲基)苯(93mg，0.36mmol)。产率＝80mg(0.18mmol，60％)。HPLC/MS(ESI)m/z 448.3(M++H+)。方法1保留时间＝3.69min。
实例61. 5-(对-氯苯基)-6-{1-[(3-氟-4-甲氧基苯基)甲基]-1H-吡唑-4-基}-4-嘧啶基胺(61)
根据实例15步骤2报道的方法，使用以下试剂制备该化合物：5-(对-氯苯基)-6-(1H-吡唑-4-基)-4-嘧啶基胺(实例15，步骤1，82mg，0.30mmol)、K2CO3(104mg，0.75mmol)、CH3CN(1.5mL)、4-(氯甲基)-2-氟-1-甲氧基苯(63mg，0.36mmol)。产率＝20mg(0.05mmol，16％)。HPLC/MS(ESI)m/z 410.4(M++H+)。方法1保留时间＝3.86min。
实例62. 5-(对-氯苯基)-6-{1-[(2-萘基)甲基]-1H-吡唑-4-基}-4-嘧啶基胺(62)
根据实例15步骤2报道的方法，使用以下试剂制备该化合物：5-(对-氯苯基)-6-(1H-吡唑-4-基)-4-嘧啶基胺(实例15，步骤1，82mg，0.30mmol)、K2CO3(104mg，0.75mmol)、CH3CN(1.5mL)、2-(溴甲基)萘(80mg，0.36mmol)。产率＝50mg(0.12mmol，41％)。HPLC/MS(ESI)m/z 412.1(M++H+)。方法1保留时间＝3.90min。
实例63. 5-(对-氯苯基)-6-{1-[(间-甲氧基苯基)甲基]-1H-吡唑-4-基}-4-嘧啶基胺(63)
根据实例15步骤2报道的方法，使用以下试剂制备该化合物：5-(对-氯苯基)-6-(1H-吡唑-4-基)-4-嘧啶基胺(实例15，步骤1，82mg，0.30mmol)、K2CO3(104mg，0.75mmol)、CH3CN(1.5mL)、间-(氯甲基)甲氧基苯(49mg，0.36mmol)。产率＝55mg(0.14mmol，47％)。HPLC/MS(ESI)m/z392.3(M++H+)。方法1保留时间＝3.96min。
实例64.S6K酶抑制测定：
使用商业HotSpot激酶测定确定酶活性。重组人p70S6K激酶购自赛默飞世尔科技公司(ThermoFisher Scientific)(目录号PV3815)。底物S6K/RSK2肽2在金斯瑞公司(Genscript)[皮斯卡塔韦(Piscataway)，新泽西州]中合成。简而言之，底物在反应缓冲液[20mM Hepes(pH 7.5)、10mM MgCl2、1mM EGTA、0.02％ Brij35、0.02mg/mL BSA、0.1mMNa3VO4、2mM DTT、1％ DMSO]中制备。将测试化合物溶解于100％ DMSO中，并在DMSO中进行系列稀释。将最终浓度为3nM的激酶添加到底物溶液中并轻轻混合。通过Echo550将测试化合物以适当的浓度递送至激酶反应混合物中，并在室温下孵育20分钟。将33P-ATP(比活度10μCi/μL)添加到反应混合物中以引发反应。将测定板在室温下孵育2小时。通过滤膜结合法检测放射性。激酶活性数据表示为测试样品中剩余激酶活性与运载体(DMSO)反应相比的百分比。绘制IC50曲线并使用GraphPad Prism 4程序基于S形剂量反应方程计算IC50值。
实例65.基于细胞的S6K抑制测定：
在p70S6K被组成型激活的细胞系中测定化合物的功能活性。将测试品溶解于DMSO中以制备10μM储备液。Phospho-S6核糖体蛋白(Ser235/236)夹心ELISA试剂盒购自细胞信号技术公司(Cell Signaling Technology)。A549肺癌细胞系购自美国典型培养物保藏中心(American Type Culture Collection)。A549细胞在补充有10％ FBS的F-12K培养基中生长。将100μg/mL青霉素和100μg/mL链霉素添加到培养基中。培养物维持在37℃、5％ CO2和95％空气的潮湿气氛中。将2.0x105个细胞接种到12孔组织培养板的每个孔中过夜。用DMSO或测试品(从100μM开始，10剂量，3倍稀释)处理细胞3小时。将细胞用冰冷的PBS洗涤一次，并用1X细胞裂解缓冲液裂解。收集细胞裂解物并将样品添加至ELISA板的适当孔中。将板在4℃下孵育过夜。将100μL重构的Phospho-S6核糖体蛋白(Ser235/236)检测抗体添加到每个孔中，并将板在37℃下孵育1小时。清洗孔并向每个孔中添加100μl重构的HRP连接二抗。将板在37℃下孵育30分钟。重复洗涤程序，并向每个孔中添加100μL TMB底物。将板在37℃下孵育10分钟。将100μL STOP溶液添加到每个孔中，并使用Envision 2104Multilabel Reader(珀金埃尔默公司(PerkinElmer)，圣克拉拉(Santa Clara)，加利福尼亚州)在460nm处读取吸光度。绘制IC50曲线并使用GraphPad Prism 4程序基于S形剂量反应方程计算IC50值。
表2.针对式I-IX的代表性化合物的体外生物学数据，除非另有说明，否则所测试的化合物在S6K结合测定中具有小于50μM的IC50。
除非另外指出，在S6K结合测定中所测试的化合物具有小于50μM的IC50。A＝小于0.05μM；B＝大于0.05μM且小于0.5μM；C＝大于0.5μM且小于10μM；
引文
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Claims (24)

1.一种具有式I的化合物，其具有以下结构：
或其盐，其中X是＝N-或被取代的或未被取代的碳原子；
RA是-H、-CN、C1-C4烷基、C1-C4氟烷基、-C(O)RD或-SO2RD；
RA’是-H、C1-C4烷基、C1-C4氟烷基、或-C(O)RD；
RB是被取代的苯基或C5-C6杂芳基(Ar或HetAr)，其中任一者是未被取代的或被最多三个RE彼此独立地取代；
L1是键、或C1-C4无支链的亚烷基、C3-C6环亚烷基或3-6元杂环亚烷基，其中任一者是未被取代的或被一个或两个RF彼此独立地取代和/或具有其-CH2-基团的一个、二个或三个被-O-、-NH-、或-CO-独立地替换，或者L1是C3-C7支链的亚烷基，其是未被取代的或被一个或两个RF彼此独立地取代，和/或具有其-CH2-基团的一个、二个或三个被-O-、-NH-、或-CO-独立地替换和/或具有其–CH-基团的一个被–N-替换；
RC是C6或C10芳基或C5-C10杂芳基，其中任一者是未被取代的或被最多三个RG彼此独立地取代，
环A是具有以下结构的吡唑部分：
其中一条虚线表示与L1(如果存在)或RC(如果L1不存在)共价附接，而另一条虚线表示与6元含氮杂环共价附接；并且
其中吡唑部分是未被取代的或在其一个或多个芳香族碳原子上被一个或两个RH取代基取代，其中每个RH(如果存在)独立地选自由以下组成的组：单价C-连接部分、-OH、-CN、C1-C4烷氧基、-OC1-C4氟烷基、C1-C20烷基、C3-C6环烷基、C1-C4氟烷基、和卤素；
RD是-H或者未被取代的或被取代的C1-C4烷基或者氨基酸部分；
每个RE(如果存在)独立地选自由以下组成的组：卤素、C1-C4烷基、C3-C6环烷基、C1-C4氟烷基、-OH、-SH、C1-C4烷氧基、C3-C6环烷基氧基、-SC1-C4烷基、-S(O)C1-C4烷基、-SO2C1-C4烷基、-NH2、-NHC1-C4烷基、-N(C1-C4烷基)2、-NO2、-CN、-OCN、-COOH、-COO(C1-C4烷基)、-CONH2、-CONH(C1-C4烷基)、-CON(C1-C4烷基)2、-NHCO(C1-C4烷基)、-NHCONH(C1-C4烷基)、-NHCONH2、-CHO和-CO(C1-C4烷基)，或者独立地选自由以下组成的组：卤素、C1-C4烷基、C3-C6环烷基、C1-C4氟烷基、C1-C4烷氧基、C3-C6环烷基氧基、-SC1-C4烷基、-SO2C1-C4烷基、-N(C1-C4烷基)2、-CN，或存在至少两个相邻的RE，它们一起定义被取代的或未被取代的C5-C6碳环或杂环，并且剩余的RE(如果存在)如先前所定义；
每个RF(如果存在)独立地选自由以下组成的组：卤素、-OH、-CN、-NH2、-NMe2、-CONH2、-CONHMe、-CONMe2、-COOH、-CH3和-CF3；
每个RG(如果存在)独立地选自由以下组成的组：卤素、C1-C4烷基、C3-C6环烷基、C1-C4氟烷基、-OH、-SH、C1-C4烷氧基、C3-C6环烷基氧基、-SC1-C4烷基、-S(O)C1-C4烷基、-SO2C1-C4烷基、-NH2、-NHC1-C4烷基、-N(C1-C4烷基)2、-NO2、-CN、-OCN、-COOH、-COO(C1-C4烷基)、-CONH2、-CONH(C1-C4烷基)、-CON(C1-C4烷基)2、-NHCO(C1-C4烷基)、-NHCONH(C1-C4烷基)、-NHCONH2、-CHO和-CO(C1-C4烷基)，或者独立地选自由以下组成的组：卤素、C1-C4烷基、C3-C6环烷基、C1-C4氟烷基、C1-C4烷氧基、C3-C6环烷基氧基、-SC1-C4烷基、-SO2C1-C4烷基、-N(C1-C4烷基)2、-CN，或存在至少两个相邻的RG，它们一起定义被取代的或未被取代的C5-C6碳环或杂环，并且剩余的RG(如果存在)如先前所定义；
其中具有式I的嘧啶或吡啶环的剩余的一个或多个芳香族碳原子是未被取代的或独立地被RJ取代；并且
其中每个RJ(如果存在)独立地选自由以下组成的组：C1-C4烷基、C3-C6环烷基、C1-C4氟烷基、-OH、-SH、C1-C4烷氧基、C3-C6环烷基氧基、-SC1-C4烷基、-S(O)C1-C4烷基、-SO2C1-C4烷基、-NH2、-NHC1-C4烷基、-N(C1-C4烷基)2、和-CN，或者选自由以下组成的组：C1-C4烷基、C1-C4氟烷基、C1-C4烷氧基、卤素、-CN、-NH2、和-OH。
2.如权利要求1所述的化合物，其中所述吡唑部分是未被取代的。
3.如权利要求1所述的化合物，其中RA是-H，X是＝N-或＝CH-。
4.如权利要求1所述的化合物，其中RB是被取代的苯基。
5.如权利要求4所述的化合物，其中RB中的RE不存在或存在一个或两个RE并且独立地选自由以下组成的组：卤素和C1-C4烷氧基。
6.如权利要求5所述的化合物，其中RB中存在一个且仅存一个RE并且是-Cl。
7.如权利要求6所述的化合物，其中RB中存在两个RE并且独立地选自由以下组成的组：-F和-OCH3。
8.如权利要求1所述的化合物，其中RC是被取代的或未被取代的苯基。
9.如权利要求8所述的化合物，其中RB中RG存在并且是-卤素或C1-C4氟烷基。
10.如权利要求9所述的化合物，其中RG是-CF3。
11.如权利要求1所述的化合物，其中L1是–CH(RF)-。
12.如权利要求11所述的化合物，其中RF被-H替换或是-CH2NH2。
13.如权利要求1所述的化合物，其具有式VIII的结构：
或其盐，其中
每个RE(如果存在)独立地选自由以下组成的组：卤素和C1-C4烷氧基；
下标n是0、1或2；
RF被-H替换或是-CH2NH2；
每个RG(如果存在)独立地选自由以下组成的组：卤素和C1-C4氟烷基；并且
下标m是0、1或2。
14.如权利要求1所述的化合物，其具有式IX的结构：
RE(如果存在)独立地选自由以下组成的组：卤素和C1-C4烷氧基；
下标n是0、1或2；
RF被氢替换或是-CH2NH2，
每个RG(如果存在)独立地选自由以下组成的组：卤素和C1-C4氟烷基；并且
下标m是0、1或2。
15.如权利要求1所述的化合物，其中所述化合物选自表1或其盐。
16.如权利要求1所述的化合物，其中所述化合物是6-(1-苄基-1H-吡唑-4-基)-5-(对-氯苯基)-4-嘧啶基胺、5-(对-氯苯基)-6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-4-嘧啶基胺、(R,S)-5-(对-氯苯基)-6-(1-{1-[间-(三氟甲基)苯基]乙基}-1H-吡唑-4-基)-4-嘧啶基胺、5-(对-氯苯基)-6-(1-{[对-(三氟甲基)苯基]甲基}-1H-吡唑-4-基)-4-嘧啶基胺、(R,S)-2-{4-[6-氨基-5-(对-氯苯基)-4-嘧啶基]-1H-吡唑-1-基}-2-苯基乙醇、(R,S)-6-[1-(2-氨基-1-苯基乙基)-1H-吡唑-4-基]-5-(对-氯苯基)-4-嘧啶胺、5-(对-氯苯基)-6-[1-(1-苯基乙烯基)-1H-吡唑-4-基]-4-嘧啶基胺、(R,S)-{4-[6-氨基-5-(对-氯苯基)-4-嘧啶基]-1H-吡唑-1-基}苯乙酰胺、(R,S)-N,N-二甲基{4-[6-氨基-5-(对-氯苯基)-4-嘧啶基]-1H-吡唑-1-基}苯乙酰胺、5-(对-氯苯基)-6-(1-苯基-1H-吡唑-4-基)-4-嘧啶基胺、5-(对-氯苯基)-6-[1-(邻-甲苯基)-1H-吡唑-4-基]-4-嘧啶基胺、5-(对-氯苯基)-6-[1-(间-氯苯基)-1H-吡唑-4-基]-4-嘧啶基胺、5-(对-氯苯基)-6-{1-[间-(三氟甲基)苯基]-1H-吡唑-4-基}-4-嘧啶基胺、5-(对-氯苯基)-6-[1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吡唑-4-基]-4-嘧啶基胺、5-(对-氯苯基)-6-{1-[(间-氟苯基)甲基]-1H-吡唑-4-基}-4-嘧啶基胺、5-(对-氯苯基)-6-{1-[(对-氯苯基)甲基]-1H-吡唑-4-基}-4-嘧啶基胺、5-(对-氯苯基)-6-(1-{[邻-(三氟甲基)苯基]甲基}-1H-吡唑-4-基)-4-嘧啶基胺、5-(对-氯苯基)-6-{1-[(对-氟苯基)甲基]-1H-吡唑-4-基}-4-嘧啶基胺、5-(对-氯苯基)-6-{1-[(2,4-二氟苯基)甲基]-1H-吡唑-4-基}-4-嘧啶基胺、5-(对-氯苯基)-6-{1-[(对-三氟甲氧基苯基)甲基]-1H-吡唑-4-基}-4-嘧啶基胺、5-(对-氯苯基)-6-{1-[(邻-氟苯基)甲基]-1H-吡唑-4-基}-4-嘧啶基胺、{1-[6-氨基-5-(对-氯苯基)-4-嘧啶基]-1H-吡唑-4-基}苯基甲酮、6-(4-苄基-1H-吡唑-1-基)-5-(对-氯苯基)-4-嘧啶基胺、5-(对-甲氧基苯基)-6-(1-{[对-(三氟甲基)苯基]甲基}-1H-吡唑-4-基)-4-嘧啶基胺、5-(对-氟苯基)-6-(1-{[对-(三氟甲基)苯基]甲基}-1H-吡唑-4-基)-4-嘧啶基胺、5-[对-(甲基磺酰基)苯基]-6-(1-{[对-(三氟甲基)苯基]甲基}-1H-吡唑-4-基)-4-嘧啶基胺、5-(4-氯-3-氟苯基)-6-(1-{[对-(三氟甲基)苯基]甲基}-1H-吡唑-4-基)-4-嘧啶基胺、5-(3,4-二氯苯基)-6-(1-{[对-(三氟甲基)苯基]甲基}-1H-吡唑-4-基)-4-嘧啶基胺、5-(4-氯-3-甲氧基苯基)-6-(1-{[对-(三氟甲基)苯基]甲基}-1H-吡唑-4-基)-4-嘧啶基胺、5-(3-氯-4-甲氧基苯基)-6-(1-{[对-(三氟甲基)苯基]甲基}-1H-吡唑-4-基)-4-嘧啶基胺、5-(3,4-二氟苯基)-6-(1-{[对-(三氟甲基)苯基]甲基}-1H-吡唑-4-基)-4-嘧啶基胺、5-(3-氟-4-甲氧基苯基)-6-(1-{[对-(三氟甲基)苯基]甲基}-1H-吡唑-4-基)-4-嘧啶基胺、5-(4-氟-3-甲氧基苯基)-6-(1-{[对-(三氟甲基)苯基]甲基}-1H-吡唑-4-基)-4-嘧啶基胺、5-(对-三氟甲氧基苯基)-6-(1-{[对-(三氟甲基)苯基]甲基}-1H-吡唑-4-基)-4-嘧啶基胺、5-(2,2-二氟-2H-1,3-苯并二氧戊环-5-基)-6-(1-{[对-(三氟甲基)苯基]甲基}-1H-吡唑-4-基)-4-嘧啶基胺、4-(1-{[对-(三氟甲基)苯基]甲基}-1H-吡唑-4-基)-2-吡啶基胺、5-氯-4-(1-{[对-(三氟甲基)苯基]甲基}-1H-吡唑-4-基)-2-吡啶基胺、3-(对-甲氧基苯基)-4-(1-{[对-(三氟甲基)苯基]甲基}-1H-吡唑-4-基)-2-吡啶基胺、3-(对-氯苯基)-4-(1-{[对-(三氟甲基)苯基]甲基}-1H-吡唑-4-基)-2-吡啶基胺、5-(1H-吡唑-4-基)-6-(1-{[对-(三氟甲基)苯基]甲基}-1H-吡唑-4-基)-4-嘧啶基胺、N-[5-(对-氯苯基)-6-(1-{[对-(三氟甲基)苯基]甲基}-1H-吡唑-4-基)-4-嘧啶基]乙酰胺、N-乙酰基-N-[5-(对-氯苯基)-6-(1-{[对-(三氟甲基)苯基]甲基}-1H-吡唑-4-基)-4-嘧啶基]乙酰胺、(甲基磺酰基)[5-(对-氯苯基)-6-(1-{[对-(三氟甲基)苯基]甲基}-1H-吡唑-4-基)-4-嘧啶基]胺、N,N-二甲基[5-(对-氯苯基)-6-(1-{[对-(三氟甲基)苯基]甲基}-1H-吡唑-4-基)-4-嘧啶基]胺、N-甲基[5-(对-氯苯基)-6-(1-{[对-(三氟甲基)苯基]甲基}-1H-吡唑-4-基)-4-嘧啶基]胺、5-(对-氯苯基)-6-[3-(三氟甲基)-1-{[对-(三氟甲基)苯基]甲基}-1H-吡唑-4-基]-4-嘧啶基胺、5-(对-氯苯基)-6-(3-氟-1-{[对-(三氟甲基)苯基]甲基}-1H-吡唑-4-基)-4-嘧啶基胺、5-(对-氯苯基)-6-(3,5-二甲基-1-{[对-(三氟甲基)苯基]甲基}-1H-吡唑-4-基)-4-嘧啶基胺、5-(对-氯苯基)-6-(3-甲基-1-{[对-(三氟甲基)苯基]甲基}-1H-吡唑-4-基)-4-嘧啶基胺、6-{1-[(1H-1,3-苯并咪唑-2-基)甲基]-1H-吡唑-4-基}-5-(对-氯苯基)-4-嘧啶基胺、对-({4-[6-氨基-5-(对-氯苯基)-4-嘧啶基]-1H-吡唑-1-基}甲基)苯并腈、5-(对-氯苯基)-6-[1-(1H-1,2,7-亚三嗪-3-基)-1H-吡唑-4-基]-4-嘧啶基胺、5-(对-氯苯基)-6-(1-{[6-(三氟甲基)-1H-1,3-苯并咪唑-2-基]甲基}-1H-吡唑-4-基)-4-嘧啶基胺、5-(对-氯苯基)-6-(1-{[6-(三氟甲基)-3-吡啶基]甲基}-1H-吡唑-4-基)-4-嘧啶基胺、5-(1H-吡唑-4-基)-6-(1-{[6-(三氟甲基)-3-吡啶基]甲基}-1H-吡唑-4-基)-4-嘧啶基胺、5-(对-甲氧基苯基)-6-(1-{[6-(三氟甲基)-3-吡啶基]甲基}-1H-吡唑-4-基)-4-嘧啶基胺、5-(对-氯苯基)-6-(1-{[5-(三氟甲基)-2-吡啶基]甲基}-1H-吡唑-4-基)-4-嘧啶基胺、5-(对-氯苯基)-6-(1-{[间-(三氟甲基)苯基]甲基}-1H-吡唑-4-基)-4-嘧啶基胺、5-(对-氯苯基)-6-{1-[(对-异丙苯基)甲基]-1H-吡唑-4-基}-4-嘧啶基胺、5-(对-氯苯基)-6-(1-{[3-氟-4-(三氟甲基)苯基]甲基}-1H-吡唑-4-基)-4-嘧啶基胺、5-(对-氯苯基)-6-{1-[(3-氟-4-甲氧基苯基)甲基]-1H-吡唑-4-基}-4-嘧啶基胺、5-(对-氯苯基)-6-{1-[(2-萘基)甲基]-1H-吡唑-4-基}-4-嘧啶基胺、5-(对-氯苯基)-6-{1-[(间-甲氧基苯基)甲基]-1H-吡唑-4-基}-4-嘧啶基胺、或其盐。
17.一种治疗受试者中S6K依赖性或S6K介导的疾病或病症的方法，所述方法包括向所述受试者施用有效量的如权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐。
18.如权利要求17所述的方法，其中所述化合物选自表1或其药学上可接受的盐。
19.如权利要求17所述的方法，其中所述化合物是6-(1-苄基-1H-吡唑-4-基)-5-(对-氯苯基)-4-嘧啶基胺、5-(对-氯苯基)-6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-4-嘧啶基胺、(R,S)-5-(对-氯苯基)-6-(1-{1-[间-(三氟甲基)苯基]乙基}-1H-吡唑-4-基)-4-嘧啶基胺、5-(对-氯苯基)-6-(1-{[对-(三氟甲基)苯基]甲基}-1H-吡唑-4-基)-4-嘧啶基胺、(R,S)-2-{4-[6-氨基-5-(对-氯苯基)-4-嘧啶基]-1H-吡唑-1-基}-2-苯基乙醇、(R,S)-6-[1-(2-氨基-1-苯基乙基)-1H-吡唑-4-基]-5-(对-氯苯基)-4-嘧啶胺、5-(对-氯苯基)-6-[1-(1-苯基乙烯基)-1H-吡唑-4-基]-4-嘧啶基胺、(R,S)-{4-[6-氨基-5-(对-氯苯基)-4-嘧啶基]-1H-吡唑-1-基}苯乙酰胺、(R,S)-N,N-二甲基{4-[6-氨基-5-(对-氯苯基)-4-嘧啶基]-1H-吡唑-1-基}苯乙酰胺、5-(对-氯苯基)-6-(1-苯基-1H-吡唑-4-基)-4-嘧啶基胺、5-(对-氯苯基)-6-[1-(邻-甲苯基)-1H-吡唑-4-基]-4-嘧啶基胺、5-(对-氯苯基)-6-[1-(间-氯苯基)-1H-吡唑-4-基]-4-嘧啶基胺、5-(对-氯苯基)-6-{1-[间-(三氟甲基)苯基]-1H-吡唑-4-基}-4-嘧啶基胺、5-(对-氯苯基)-6-[1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吡唑-4-基]-4-嘧啶基胺、5-(对-氯苯基)-6-{1-[(间-氟苯基)甲基]-1H-吡唑-4-基}-4-嘧啶基胺、5-(对-氯苯基)-6-{1-[(对-氯苯基)甲基]-1H-吡唑-4-基}-4-嘧啶基胺、5-(对-氯苯基)-6-(1-{[邻-(三氟甲基)苯基]甲基}-1H-吡唑-4-基)-4-嘧啶基胺、5-(对-氯苯基)-6-{1-[(对-氟苯基)甲基]-1H-吡唑-4-基}-4-嘧啶基胺、5-(对-氯苯基)-6-{1-[(2,4-二氟苯基)甲基]-1H-吡唑-4-基}-4-嘧啶基胺、5-(对-氯苯基)-6-{1-[(对-三氟甲氧基苯基)甲基]-1H-吡唑-4-基}-4-嘧啶基胺、5-(对-氯苯基)-6-{1-[(邻-氟苯基)甲基]-1H-吡唑-4-基}-4-嘧啶基胺、{1-[6-氨基-5-(对-氯苯基)-4-嘧啶基]-1H-吡唑-4-基}苯基甲酮、6-(4-苄基-1H-吡唑-1-基)-5-(对-氯苯基)-4-嘧啶基胺、5-(对-甲氧基苯基)-6-(1-{[对-(三氟甲基)苯基]甲基}-1H-吡唑-4-基)-4-嘧啶基胺、5-(对-氟苯基)-6-(1-{[对-(三氟甲基)苯基]甲基}-1H-吡唑-4-基)-4-嘧啶基胺、5-[对-(甲基磺酰基)苯基]-6-(1-{[对-(三氟甲基)苯基]甲基}-1H-吡唑-4-基)-4-嘧啶基胺、5-(4-氯-3-氟苯基)-6-(1-{[对-(三氟甲基)苯基]甲基}-1H-吡唑-4-基)-4-嘧啶基胺、5-(3,4-二氯苯基)-6-(1-{[对-(三氟甲基)苯基]甲基}-1H-吡唑-4-基)-4-嘧啶基胺、5-(4-氯-3-甲氧基苯基)-6-(1-{[对-(三氟甲基)苯基]甲基}-1H-吡唑-4-基)-4-嘧啶基胺、5-(3-氯-4-甲氧基苯基)-6-(1-{[对-(三氟甲基)苯基]甲基}-1H-吡唑-4-基)-4-嘧啶基胺、5-(3,4-二氟苯基)-6-(1-{[对-(三氟甲基)苯基]甲基}-1H-吡唑-4-基)-4-嘧啶基胺、5-(3-氟-4-甲氧基苯基)-6-(1-{[对-(三氟甲基)苯基]甲基}-1H-吡唑-4-基)-4-嘧啶基胺、5-(4-氟-3-甲氧基苯基)-6-(1-{[对-(三氟甲基)苯基]甲基}-1H-吡唑-4-基)-4-嘧啶基胺、5-(对-三氟甲氧基苯基)-6-(1-{[对-(三氟甲基)苯基]甲基}-1H-吡唑-4-基)-4-嘧啶基胺、5-(2,2-二氟-2H-1,3-苯并二氧戊环-5-基)-6-(1-{[对-(三氟甲基)苯基]甲基}-1H-吡唑-4-基)-4-嘧啶基胺、4-(1-{[对-(三氟甲基)苯基]甲基}-1H-吡唑-4-基)-2-吡啶基胺、5-氯-4-(1-{[对-(三氟甲基)苯基]甲基}-1H-吡唑-4-基)-2-吡啶基胺、3-(对-甲氧基苯基)-4-(1-{[对-(三氟甲基)苯基]甲基}-1H-吡唑-4-基)-2-吡啶基胺、3-(对-氯苯基)-4-(1-{[对-(三氟甲基)苯基]甲基}-1H-吡唑-4-基)-2-吡啶基胺、5-(1H-吡唑-4-基)-6-(1-{[对-(三氟甲基)苯基]甲基}-1H-吡唑-4-基)-4-嘧啶基胺、N-[5-(对-氯苯基)-6-(1-{[对-(三氟甲基)苯基]甲基}-1H-吡唑-4-基)-4-嘧啶基]乙酰胺、N-乙酰基-N-[5-(对-氯苯基)-6-(1-{[对-(三氟甲基)苯基]甲基}-1H-吡唑-4-基)-4-嘧啶基]乙酰胺、(甲基磺酰基)[5-(对-氯苯基)-6-(1-{[对-(三氟甲基)苯基]甲基}-1H-吡唑-4-基)-4-嘧啶基]胺、N,N-二甲基[5-(对-氯苯基)-6-(1-{[对-(三氟甲基)苯基]甲基}-1H-吡唑-4-基)-4-嘧啶基]胺、N-甲基[5-(对-氯苯基)-6-(1-{[对-(三氟甲基)苯基]甲基}-1H-吡唑-4-基)-4-嘧啶基]胺、5-(对-氯苯基)-6-[3-(三氟甲基)-1-{[对-(三氟甲基)苯基]甲基}-1H-吡唑-4-基]-4-嘧啶基胺、5-(对-氯苯基)-6-(3-氟-1-{[对-(三氟甲基)苯基]甲基}-1H-吡唑-4-基)-4-嘧啶基胺、5-(对-氯苯基)-6-(3,5-二甲基-1-{[对-(三氟甲基)苯基]甲基}-1H-吡唑-4-基)-4-嘧啶基胺、5-(对-氯苯基)-6-(3-甲基-1-{[对-(三氟甲基)苯基]甲基}-1H-吡唑-4-基)-4-嘧啶基胺、6-{1-[(1H-1,3-苯并咪唑-2-基)甲基]-1H-吡唑-4-基}-5-(对-氯苯基)-4-嘧啶基胺、对-({4-[6-氨基-5-(对-氯苯基)-4-嘧啶基]-1H-吡唑-1-基}甲基)苯并腈、5-(对-氯苯基)-6-[1-(1H-1,2,7-亚三嗪-3-基)-1H-吡唑-4-基]-4-嘧啶基胺、5-(对-氯苯基)-6-(1-{[6-(三氟甲基)-1H-1,3-苯并咪唑-2-基]甲基}-1H-吡唑-4-基)-4-嘧啶基胺、5-(对-氯苯基)-6-(1-{[6-(三氟甲基)-3-吡啶基]甲基}-1H-吡唑-4-基)-4-嘧啶基胺、5-(1H-吡唑-4-基)-6-(1-{[6-(三氟甲基)-3-吡啶基]甲基}-1H-吡唑-4-基)-4-嘧啶基胺、5-(对-甲氧基苯基)-6-(1-{[6-(三氟甲基)-3-吡啶基]甲基}-1H-吡唑-4-基)-4-嘧啶基胺、5-(对-氯苯基)-6-(1-{[5-(三氟甲基)-2-吡啶基]甲基}-1H-吡唑-4-基)-4-嘧啶基胺、5-(对-氯苯基)-6-(1-{[间-(三氟甲基)苯基]甲基}-1H-吡唑-4-基)-4-嘧啶基胺、5-(对-氯苯基)-6-{1-[(对-异丙苯基)甲基]-1H-吡唑-4-基}-4-嘧啶基胺、5-(对-氯苯基)-6-(1-{[3-氟-4-(三氟甲基)苯基]甲基}-1H-吡唑-4-基)-4-嘧啶基胺、5-(对-氯苯基)-6-{1-[(3-氟-4-甲氧基苯基)甲基]-1H-吡唑-4-基}-4-嘧啶基胺、5-(对-氯苯基)-6-{1-[(2-萘基)甲基]-1H-吡唑-4-基}-4-嘧啶基胺、5-(对-氯苯基)-6-{1-[(间-甲氧基苯基)甲基]-1H-吡唑-4-基}-4-嘧啶基胺、或其药学上可接受的盐。
20.如权利要求17所述的方法，其中所述S6K依赖性疾病或病症选自由以下组成的组：糖尿病和糖尿病并发症、器官纤维化、肝病和自闭症谱系障碍。
21.如权利要求17所述的方法，其中所述S6K介导的疾病或病症是非酒精性脂肪性肝炎(NASH)或脆性X综合征。
22.一种药学上可接受的配制品，其包含如权利要求1所述的化合物和至少一种药学上可接受的赋形剂。
23.如权利要求22所述的药学上可接受的配制品，其中所述化合物选自表1或其药学上可接受的盐。
24.如权利要求22所述的药学上可接受的配制品，其中所述化合物是6-(1-苄基-1H-吡唑-4-基)-5-(对-氯苯基)-4-嘧啶基胺、5-(对-氯苯基)-6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-4-嘧啶基胺、(R,S)-5-(对-氯苯基)-6-(1-{1-[间-(三氟甲基)苯基]乙基}-1H-吡唑-4-基)-4-嘧啶基胺、5-(对-氯苯基)-6-(1-{[对-(三氟甲基)苯基]甲基}-1H-吡唑-4-基)-4-嘧啶基胺、(R,S)-2-{4-[6-氨基-5-(对-氯苯基)-4-嘧啶基]-1H-吡唑-1-基}-2-苯基乙醇、(R,S)-6-[1-(2-氨基-1-苯基乙基)-1H-吡唑-4-基]-5-(对-氯苯基)-4-嘧啶胺、5-(对-氯苯基)-6-[1-(1-苯基乙烯基)-1H-吡唑-4-基]-4-嘧啶基胺、(R,S)-{4-[6-氨基-5-(对-氯苯基)-4-嘧啶基]-1H-吡唑-1-基}苯乙酰胺、(R,S)-N,N-二甲基{4-[6-氨基-5-(对-氯苯基)-4-嘧啶基]-1H-吡唑-1-基}苯乙酰胺、5-(对-氯苯基)-6-(1-苯基-1H-吡唑-4-基)-4-嘧啶基胺、5-(对-氯苯基)-6-[1-(邻-甲苯基)-1H-吡唑-4-基]-4-嘧啶基胺、5-(对-氯苯基)-6-[1-(间-氯苯基)-1H-吡唑-4-基]-4-嘧啶基胺、5-(对-氯苯基)-6-{1-[间-(三氟甲基)苯基]-1H-吡唑-4-基}-4-嘧啶基胺、5-(对-氯苯基)-6-[1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吡唑-4-基]-4-嘧啶基胺、5-(对-氯苯基)-6-{1-[(间-氟苯基)甲基]-1H-吡唑-4-基}-4-嘧啶基胺、5-(对-氯苯基)-6-{1-[(对-氯苯基)甲基]-1H-吡唑-4-基}-4-嘧啶基胺、5-(对-氯苯基)-6-(1-{[邻-(三氟甲基)苯基]甲基}-1H-吡唑-4-基)-4-嘧啶基胺、5-(对-氯苯基)-6-{1-[(对-氟苯基)甲基]-1H-吡唑-4-基}-4-嘧啶基胺、5-(对-氯苯基)-6-{1-[(2,4-二氟苯基)甲基]-1H-吡唑-4-基}-4-嘧啶基胺、5-(对-氯苯基)-6-{1-[(对-三氟甲氧基苯基)甲基]-1H-吡唑-4-基}-4-嘧啶基胺、5-(对-氯苯基)-6-{1-[(邻-氟苯基)甲基]-1H-吡唑-4-基}-4-嘧啶基胺、{1-[6-氨基-5-(对-氯苯基)-4-嘧啶基]-1H-吡唑-4-基}苯基甲酮、6-(4-苄基-1H-吡唑-1-基)-5-(对-氯苯基)-4-嘧啶基胺、5-(对-甲氧基苯基)-6-(1-{[对-(三氟甲基)苯基]甲基}-1H-吡唑-4-基)-4-嘧啶基胺、5-(对-氟苯基)-6-(1-{[对-(三氟甲基)苯基]甲基}-1H-吡唑-4-基)-4-嘧啶基胺、5-[对-(甲基磺酰基)苯基]-6-(1-{[对-(三氟甲基)苯基]甲基}-1H-吡唑-4-基)-4-嘧啶基胺、5-(4-氯-3-氟苯基)-6-(1-{[对-(三氟甲基)苯基]甲基}-1H-吡唑-4-基)-4-嘧啶基胺、5-(3,4-二氯苯基)-6-(1-{[对-(三氟甲基)苯基]甲基}-1H-吡唑-4-基)-4-嘧啶基胺、5-(4-氯-3-甲氧基苯基)-6-(1-{[对-(三氟甲基)苯基]甲基}-1H-吡唑-4-基)-4-嘧啶基胺、5-(3-氯-4-甲氧基苯基)-6-(1-{[对-(三氟甲基)苯基]甲基}-1H-吡唑-4-基)-4-嘧啶基胺、5-(3,4-二氟苯基)-6-(1-{[对-(三氟甲基)苯基]甲基}-1H-吡唑-4-基)-4-嘧啶基胺、5-(3-氟-4-甲氧基苯基)-6-(1-{[对-(三氟甲基)苯基]甲基}-1H-吡唑-4-基)-4-嘧啶基胺、5-(4-氟-3-甲氧基苯基)-6-(1-{[对-(三氟甲基)苯基]甲基}-1H-吡唑-4-基)-4-嘧啶基胺、5-(对-三氟甲氧基苯基)-6-(1-{[对-(三氟甲基)苯基]甲基}-1H-吡唑-4-基)-4-嘧啶基胺、5-(2,2-二氟-2H-1,3-苯并二氧戊环-5-基)-6-(1-{[对-(三氟甲基)苯基]甲基}-1H-吡唑-4-基)-4-嘧啶基胺、4-(1-{[对-(三氟甲基)苯基]甲基}-1H-吡唑-4-基)-2-吡啶基胺、5-氯-4-(1-{[对-(三氟甲基)苯基]甲基}-1H-吡唑-4-基)-2-吡啶基胺、3-(对-甲氧基苯基)-4-(1-{[对-(三氟甲基)苯基]甲基}-1H-吡唑-4-基)-2-吡啶基胺、3-(对-氯苯基)-4-(1-{[对-(三氟甲基)苯基]甲基}-1H-吡唑-4-基)-2-吡啶基胺、5-(1H-吡唑-4-基)-6-(1-{[对-(三氟甲基)苯基]甲基}-1H-吡唑-4-基)-4-嘧啶基胺、N-[5-(对-氯苯基)-6-(1-{[对-(三氟甲基)苯基]甲基}-1H-吡唑-4-基)-4-嘧啶基]乙酰胺、N-乙酰基-N-[5-(对-氯苯基)-6-(1-{[对-(三氟甲基)苯基]甲基}-1H-吡唑-4-基)-4-嘧啶基]乙酰胺、(甲基磺酰基)[5-(对-氯苯基)-6-(1-{[对-(三氟甲基)苯基]甲基}-1H-吡唑-4-基)-4-嘧啶基]胺、N,N-二甲基[5-(对-氯苯基)-6-(1-{[对-(三氟甲基)苯基]甲基}-1H-吡唑-4-基)-4-嘧啶基]胺、N-甲基[5-(对-氯苯基)-6-(1-{[对-(三氟甲基)苯基]甲基}-1H-吡唑-4-基)-4-嘧啶基]胺、5-(对-氯苯基)-6-[3-(三氟甲基)-1-{[对-(三氟甲基)苯基]甲基}-1H-吡唑-4-基]-4-嘧啶基胺、5-(对-氯苯基)-6-(3-氟-1-{[对-(三氟甲基)苯基]甲基}-1H-吡唑-4-基)-4-嘧啶基胺、5-(对-氯苯基)-6-(3,5-二甲基-1-{[对-(三氟甲基)苯基]甲基}-1H-吡唑-4-基)-4-嘧啶基胺、5-(对-氯苯基)-6-(3-甲基-1-{[对-(三氟甲基)苯基]甲基}-1H-吡唑-4-基)-4-嘧啶基胺、6-{1-[(1H-1,3-苯并咪唑-2-基)甲基]-1H-吡唑-4-基}-5-(对-氯苯基)-4-嘧啶基胺、对-({4-[6-氨基-5-(对-氯苯基)-4-嘧啶基]-1H-吡唑-1-基}甲基)苯并腈、5-(对-氯苯基)-6-[1-(1H-1,2,7-亚三嗪-3-基)-1H-吡唑-4-基]-4-嘧啶基胺、5-(对-氯苯基)-6-(1-{[6-(三氟甲基)-1H-1,3-苯并咪唑-2-基]甲基}-1H-吡唑-4-基)-4-嘧啶基胺、5-(对-氯苯基)-6-(1-{[6-(三氟甲基)-3-吡啶基]甲基}-1H-吡唑-4-基)-4-嘧啶基胺、5-(1H-吡唑-4-基)-6-(1-{[6-(三氟甲基)-3-吡啶基]甲基}-1H-吡唑-4-基)-4-嘧啶基胺、5-(对-甲氧基苯基)-6-(1-{[6-(三氟甲基)-3-吡啶基]甲基}-1H-吡唑-4-基)-4-嘧啶基胺、5-(对-氯苯基)-6-(1-{[5-(三氟甲基)-2-吡啶基]甲基}-1H-吡唑-4-基)-4-嘧啶基胺、5-(对-氯苯基)-6-(1-{[间-(三氟甲基)苯基]甲基}-1H-吡唑-4-基)-4-嘧啶基胺、5-(对-氯苯基)-6-{1-[(对-异丙苯基)甲基]-1H-吡唑-4-基}-4-嘧啶基胺、5-(对-氯苯基)-6-(1-{[3-氟-4-(三氟甲基)苯基]甲基}-1H-吡唑-4-基)-4-嘧啶基胺、5-(对-氯苯基)-6-{1-[(3-氟-4-甲氧基苯基)甲基]-1H-吡唑-4-基}-4-嘧啶基胺、5-(对-氯苯基)-6-{1-[(2-萘基)甲基]-1H-吡唑-4-基}-4-嘧啶基胺、5-(对-氯苯基)-6-{1-[(间-甲氧基苯基)甲基]-1H-吡唑-4-基}-4-嘧啶基胺、或其药学上可接受的盐。
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