KR20240016315A - 피리미딘 및 피리딘 아민 화합물 및 질병의 치료에서 이의 용도 - Google Patents

피리미딘 및 피리딘 아민 화합물 및 질병의 치료에서 이의 용도 Download PDF

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새티쉬 비. 라뷸라
파비오 투치
석중 이
챈드라바단 알. 샤
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에피젠 바이오싸이언시즈, 아이엔씨.
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Abstract

피리미딘 및 피리딘 아민 함유 화합물이 본원에 기재되며, 이는 암, 섬유증 대사 및 특정 신경 장애를 포함하나 이에 제한되지는 않는 S6K-의존성 또는 S6K-매개 질병 및 질환의 치료에 유용한 효소 p70S6K 억제제이다.

Description

피리미딘 및 피리딘 아민 화합물 및 질병의 치료에서 이의 용도
관련 출원에 대한 상호참조
본원은 그 전문이 참고로 본원에 포함된 미국 특허출원 제17/334,921호(출원일: 2021년 5월 31일)에 대한 우선권의 이익을 주장한다.
정부 지분의 선언문
본 발명은 미국 국립보건원(National Institutes of Health)에 의해 수여된 보조금 CA183195 및 MH115529 하에 미국 정부 지원으로 이루어졌다. 미국 정부는 본 발명에 대한 특정 권리를 갖는다.
기술분야
본 발명은 포유류에서 질병, 예컨대 암, 섬유증, 대사 및 특정 신경 장애의 치료에서 유용한 일련의 헤테로환형 피리미딘 및 피리딘 아민 화합물에 관한 것이다. 또한, 포유류, 특히 인간에서 질병의 치료에 있어서 이러한 화합물의 용도, 및 이러한 화합물을 함유하는 약학 조성물이 본 발명에 포괄된다.
단백질 키나제는 세포 내에서 다양한 신호 전달 프로세스의 제어를 담당하는 구조적으로 관련된 효소의 큰 계열을 구성한다[Hardie(1995)]. 키나제는 증식, 분화, 아폽토시스, 운동성, 전사, 번역 및 기타 신호 전달 프로세스를 포함하지만 이에 제한되지 않는 많은 다양한 세포 프로세스를 조절한다. 단백질 인산화의 결함이 있는 제어로 인한 기능장애성 신호 전달은 예를 들어, 염증, 암, 알레르기/천식, 면역계의 질병 및 질환, 중추신경계의 질병 및 질환, 및 혈관신생을 포함하는 많은 질병과 관련되어 있다. 효소 p70S6K는 S6 리보솜 단백질의 인산화에 의해 단백질 합성을 조절한다. p70S6K(S6K) 활성화는 세포 주기 제어, 신경 세포 분화, 세포 운동성 조절, 및 종양 전이, 면역 반응 및 조직 복구에 중요한 세포 반응과 관련되어 있다.
종양 세포 증식 및 아폽토시스로부터 세포의 보호에서 S6K의 역할은 종양 조직에서 성장 인자 수용체 신호 전달, 과발현 및 활성화에서의 이의 참여에 기초하여 뒷받침된다. [Magnuson(2012)]. S6K 활성화는 유방암 및 난소암 세포의 유도된 전이와 추가로 관련이 있다[Khotskaya(2014), Akar(2010), Ip(2011)]. 따라서, S6K의 억제제는 암의 치료에서 유용성을 갖는다.
섬유증에 의해 야기된 조직 흉터는 건강상의 합병증을 초래하는 증식성 질환이다. 특발성 폐 섬유증(IPF)은 폐 조직에 상처가 생겨 숨가쁨을 초래하는 질병이며, 이에 대한 치료법이 거의 없다. S6K는 폐 섬유증의 양태와 관련되어 있으며[Madala(2016)], 이는 S6K 억제제가 IPF에 유용하다는 것을 나타낸다.
S6K의 부재는 나이- 및 식이요법-유발 비만을 방지하는 동시에 인슐린 민감성을 향상시킨다. S6K 억제는 대사 질병 및 장애, 예컨대 비만, 당뇨병, 대사 증후군, 인슐린 저항성, 고혈당증, 고아미노산혈증 및 고지혈증에서 유용성을 가지며 이러한 발견을 기반으로 뒷받침된다. 이러한 발견과 관련하여 S6K 억제는 간에서 이 경로의 기능 장애를 치료하여 간 섬유증, 간암 및 비알코올성 지방간염(NASH)을 포함하는 질환을 치료하는 치료 전략으로서 확인되었다[Hwahng(2009), (2005), Bae(2012)].
S6K에 연결된 비정상적인 뉴런 번역은 취약 X 증후군[Bhattacharya(2012), Bhattacharya(2015)]을 포함하는 자폐 스펙트럼 장애[Ehninger(2011)]로서 공지된 많은 신경정신병적 질환에서 명백하다. S6K 활성화는 이러한 질환에서 중요한 인자로서 보고되었고, 이는 S6K 억제제가 이러한 질병의 치료에 유용성을 가질 것을 시사한다.
S6K를 조절하여 이의 신호 전달 경로를 통해(즉, 경쟁적 또는 비경쟁적 억제에 의해 또는 역 작용제 또는 활성화제, 또는 알로스테릭 강화제(potentiator) 또는 억제제로서 작용함) 신호 전달을 변경하는 제제는 본원에 기재된 질병의 징후를 감소시킨다. S6K 억제에 적합한 것으로 기재된 화합물은 WO 03/064397, WO 04/092154, WO 05/054237, WO 05/056014, WO 05/033086, WO 05/1 17909, WO 05/039506, WO 06/120573, WO 06/136821, WO 06/071819, WO 06/131835, WO 08/140947, WO 10/093419, WO 10/056563, WO 12/013282, WO 12/016001 및 WO 12/069146에 개시되어 있다.
헤테로환형 화합물, 이의 제조 방법, 및 질병, 예컨대 암, 섬유증, 대사 및 특정 신경 장애를 치료함에 있어서의 이의 용도가 본원에 개시되어 있다.
본 발명의 헤테로환형 화합물은 하기 구조를 갖는 화학식 I의 화합물, 또는 약학적으로 허용 가능한 염을 포함하는 이의 염, 또는 전구약물을 포함한다:
[화학식 I]
(상기 식에서,
X는 =N- 또는 치환되거나 비치환된 방향족 탄소 원자이고;
RA는 -H, -CN, C1-C4 알킬, C1-C4 플루오로알킬, -C(O)RD 또는 -SO2RD이고;
RA'은 -H, C1-C4알킬, C1-C4 플루오로알킬 또는 -C(O)RD이고;
RB는 치환된 페닐 또는 C5-C6 헤테로아릴(Ar 또는 HetAr)이며, 이들 중 어느 하나는 비치환되거나 서로 독립적으로 최대 3개의 RE에 의해 치환되고;
L1은 결합, 또는 C1-C4 비분지형 알킬렌, C3-C6 사이클로알킬렌 또는 3-원 내지 6-원 헤테로사이클로알킬렌(이들 중 어느 하나는 비치환되거나 서로 독립적으로 1 또는 2개의 RF에 의해 치환되고/되거나 이의 -CH2- 기 중 1, 2 또는 3개가 독립적으로 -O-, -NH- 또는 -CO-에 의해 대체됨)이거나, L1은 C3-C7 분지형 알킬렌이며, 이는 비치환되거나 서로 독립적으로 1 또는 2개의 RF에 의해 치환되고/되거나 이의 -CH2- 기 중 1, 2 또는 3개가 독립적으로 -O-, -NH- 또는 -CO-에 의해 대체되고/되거나 이의 -CH- 기 중 1개가 -N-에 의해 대체되고;
RC는 C6 또는 C10 아릴 또는 C5-C10 헤테로아릴이며, 이들 중 어느 하나는 비치환되거나 서로 독립적으로 최대 3개의 RG에 의해 치환되고,
고리 A는 의 구조를 갖는 피라졸 모이어티이며,
여기서 하나의 파선은 L1(존재하는 경우), 또는 L1이 부재하는 경우 RC에 대한 공유 부착을 나타내고, 나머지 하나의 파선은 6-원 질소-함유 헤테로사이클에 대한 공유 부착을 나타내고,
피라졸 모이어티는 비치환되거나 이의 방향족 탄소 원자(들)에서 1 또는 2개의 RH 치환체로 치환되고, 여기서 각각의 RH는, 존재하는 경우, 1가의 C-연결된 모이어티, -OH, -CN, C1-C4 알콕시, -OC1-C4 플루오로알킬, C1-C20 알킬, C3-C6 사이클로알킬, C1-C4 플루오로알킬 및 할로겐으로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고;
RD는 -H, 또는 비치환되거나 치환된 C1-C4 알킬 또는 아미노산 모이어티이고;
각각의 RE는, 존재하는 경우, 할로겐, C1-C4 알킬, C3-C6 사이클로알킬, C1-C4 플루오로알킬, -OH, -SH, C1-C4 알콕시, C3-C6 사이클로알킬옥시, -SC1-C4 알킬, -S(O)C1-C4 알킬, -SO2C1-C4 알킬, -NH2, -NHC1-C4 알킬, -N(C1-C4 알킬)2, -NO2, -CN, -OCN, -COOH, -COO(C1-C4 알킬), -CONH2, -CONH(C1-C4 알킬), -CON(C1-C4 알킬)2, -NHCO(C1-C4 알킬), -NHCONH(C1-C4 알킬), -NHCONH2, -CHO 및 -CO(C1-C4 알킬)로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되거나, 할로겐, C1-C4 알킬, C3-C6 사이클로알킬, C1-C4 플루오로알킬, C1-C4 알콕시, C3-C6 사이클로알킬옥시, -SC1-C4 알킬, -SO2C1-C4 알킬, -N(C1-C4 알킬)2 , -CN으로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된다. 특정 구현예에서, 적어도 2개의 인접 RE는 함께 치환되거나 비치환된 C5-C6 카보사이클 또는 헤테로사이클을 정의하도록 존재하고, 나머지 RE는, 존재하는 경우, 이전에 정의된 바와 같고;
각각의 RF는, 존재하는 경우, 할로겐, -OH, -CN, -NH2, -NMe2, -CONH2, -CONHMe, -CONMe2, -COOH, -CH3 및 -CF3으로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고;
각각의 RG는, 존재하는 경우, 할로겐, C1-C4 알킬, C3-C6 사이클로알킬, C1-C4 플루오로알킬, -OH, -SH, C1-C4 알콕시, C3-C6 사이클로알킬옥시, -SC1-C4알킬, -S(O)C1-C4알킬, -SO2C1-C4알킬, -NH2, -NHC1-C4 알킬, -N(C1-C4 알킬)2, -NO2, -CN, -OCN, -COOH, -COO(C1-C4 알킬), -CONH2, -CONH(C1-C4 알킬), -CON(C1-C4 알킬)2, -NHCO(C1-C4 알킬), -NHCONH(C1-C4 알킬), -NHCONH2, -CHO 및 -CO(C1-C4 알킬)로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되거나, 할로겐, C1-C4 알킬, C3-C6 사이클로알킬, C1-C4 플루오로알킬, C1-C4 알콕시, C3-C6 사이클로알킬옥시, -SC1-C4알킬, -SO2C1-C4알킬, -N(C1-C4 알킬)2 및 -CN으로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된다. 특정 구현예에서, 적어도 2개의 인접 RG는 함께 치환되거나 비치환된 C5-C6 카보사이클 또는 헤테로사이클을 정의하도록 존재하고, 나머지 RG는, 존재하는 경우, 이전에 정의된 바와 같고;
화학식 I의 피리미딘 또는 피리딘 고리의 나머지 방향족 탄소 원자(들)는 비치환되거나 RJ에 의해 독립적으로 치환되고;
각각의 RJ는, 존재하는 경우, C1-C4 알킬, C3-C6 사이클로알킬, C1-C4 플루오로알킬, -OH, -SH, C1-C4 알콕시, C3-C6 사이클로알킬옥시, -SC1-C4알킬, -S(O)C1-C4알킬, -SO2C1-C4알킬, -NH2, -NHC1-C4 알킬, -N(C1-C4 알킬)2 및 -CN으로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되거나, C1-C4 알킬, C1-C4 플루오로알킬, C1-C4 알콕시, 할로겐, -CN, -NH2 및 -OH로 이루어진 군으로부터 선택된다).
본 발명의 다른 화합물은 번호 매겨진 구현예 및 청구범위에서 언급된 구조를 갖는다.
추가로, S6K-의존성 질병 또는 질환이 있는 대상체를 치료하기 위한 약제, 즉, 화학식 1의 화합물을 포함하는 약제가, 상기 S6K-의존성 또는 S6K-매개 질병 또는 질환을 치료하는 방법과 함께 개시된다.
정의
본원에 사용된 바와 같이 문맥상 달리 언급되거나 암시되지 않는 한, 본원에 사용된 용어는 하기에 정의되는 의미를 갖는다. 이러한 정의에서 및 본 명세서 전반에 걸쳐 예를 들어, 상호 배타적인 요소 또는 옵션을 포함함으로써 달리 금기되거나 암시되지 않는 한, 용어 "a" 및 "an"은 하나 이상을 의미하고, 용어 "또는"은 문맥상 허용되는 경우 "및/또는"을 의미한다. 따라서, 본 명세서 및 첨부된 청구범위에 사용된 바와 같이, 단수형 "a" "an" 및 "the"는 문맥상 명백하게 달리 지시하지 않는 한 복수 지시대상을 포함한다.
본 개시내용 내의 다양한 위치에서, 예를 들어, 임의의 개시된 구현예에서 또는 청구범위에서, 하나 이상의 명시된 구성요소, 요소 또는 단계를 "포함하는" 화합물, 조성물 또는 방법이 언급된다. 본 발명의 구현예는 또한 명시된 구성요소, 요소 또는 단계이거나 이들로 이루어지거나 본질적으로 이루어지는 화합물, 조성물 또는 방법을 구체적으로 포함한다. 용어 "포함하는", "이루어지다" 및 "본질적으로 이루어지다"는 달리 구체적으로 언급되지 않는 한 미국 특허법 하에 이들의 일반적으로 허용되는 의미를 갖는다. 용어 "이루어지는(comprised of)"은 용어 "포함하는"과 상호교환적으로 사용되며 동등한 용어로서 언급된다. 예를 들어, 구성요소 또는 단계를 "포함하는" 개시된 조성물, 장치, 제조 물품 또는 방법은 확정된 것이 아니고, 이들은 본원에 개시된 조성물 또는 방법의 사용에 불리하게 영향을 미치거나 무효화시키지 않는 추가적인 구성요소(들) 또는 단계(들)가 더해진 해당 조성물 또는 방법을 포함하거나 이와 같이 읽혀진다. 유사하게, 구성요소 또는 단계로 "이루어진" 개시된 조성물, 장치, 제조 물품 또는 방법은 확정된 것이고, 이들은 인식 가능한 양의 추가 구성요소(들) 또는 추가 단계(들)를 갖는 해당 조성물 또는 방법을 포함하지 않거나 이와 같이 읽히지 않을 것이다. 또한, 용어 "포함하는" 및 다른 형태, 예컨대 "포함하다" 및 "포함된"의 사용은 제한하는 것이 아니다. 본원에 사용된 섹션 표제는 단지 조직적 목적을 위한 것이며, 대상 요지를 제한하는 것으로 해석되어서는 안 된다. 달리 나타내지 않는 한, 질량 분석법, NMR, HPLC, 단백질 화학, 세포 생물학, 생화학, 약리학, 재조합 DNA 기법 및 세포 배양의 통상적인 방법이 사용된다.
본원에 사용된 "결합" 또는 "단일 결합"은 2개의 원자 또는 2개의 모이어티(결합에 의해 연결(join)된 원자가 더 큰 하위 구조의 부분으로 간주되는 경우) 사이의 화학적 결합을 의미한다. 명시적으로 언급되거나 문맥에 의해 암시되는 바와 같이, 본원에 기재된 기가 결합인 경우, 언급된 기는 부재하여 나머지 확인된 기들 사이에 결합이 형성될 수 있게 한다.
본원에 사용된 "원 고리(membered ring)"는 임의의 환형 구조를 의미한다. 용어 "원"은 고리를 구성하는 골격 원자의 수를 나타낸다. 따라서, 예로서 제한 없이, 이들 원 고리는 6-원 고리인 사이클로헥실, 피리디닐, 피라닐 및 티오피라닐, 및 5-원 고리인 사이클로펜틸, 피롤릴, 푸라닐 및 티에닐을 포함한다.
본원에 사용된 "모이어티"는 분자 또는 화합물의 특정 분절, 단편 또는 작용기를 의미한다. 화학적 모이어티는 때때로 분자 또는 화합물에 내장되거나 첨부된(즉, 치환체 또는 가변성 기)의 화학적 독립체로서 표시된다.
본원에 사용된 "알킬"은 메틸이거나, 라디칼 sp3 탄소 중심을 갖는, 노말(normal), 2차, 3차 또는 환형 배열, 즉, 선형, 분지형 또는 환형 배열(즉, 사이클로알킬) 또는 이의 일부 조합으로 함께 공유적으로 연결된(즉, 연속적(contiguous)) 탄소 원자의 집합이다. 더 큰 구조 또는 모이어티에 대한 알킬 치환체는 메틸이거나, 알킬 치환체의 라디칼 sp3 탄소를 통해 결합(associate)된 구조 또는 모이어티에 공유적으로 부착된 연속적 탄소 원자의 기이다. 따라서, 본원에 사용된 알킬 치환체는 적어도 하나의 포화 모이어티 또는 기를 함유하고, 명시적으로 다르게 언급되거나 문맥상 필요하지 않는 한, 연속적 포화 알킬 모이어티 또는 기의 기 내에 또는 메틸 상에 수소 원자 중 하나 이상이 독립적으로 선택된 불포화 알킬 모이어티 또는 기에 의해 대체된, 즉, 알킬 치환체가 탄소 원자의 단일 또는 연속적인 기이고 1, 2 또는 3개 이상의 독립적으로 선택된 불포화 알킬 모이어티 또는 기인, 추가 불포화 알킬 모이어티 또는 기를 갖는 것을, 알킬 치환체 내에 이러한 알킬 모이어티 또는 기가 존재하는 경우 포함하고, 달리 명시적으로 언급되지 않거나 문맥상 필요하지 않는 한, 1, 2 또는 3개 이상의 독립적으로 선택된 이중 결합 또는 삼중 결합, 또는 이들의 조합, 전형적으로 하나의 이중 또는 하나의 삼중 결합을 함유하거나 추가로 함유하는 것을, 알킬 치환체 내에 이러한 불포화가 존재하는 경우 포함한다.
포화 알킬 또는 사이클로알킬 치환체는 sp3 탄소 원자를 함유하고 방향족, sp2 또는 sp 탄소 원자는 함유하지 않는다. 불포화 알킬 치환체, 모이어티 또는 기는 알케닐, 사이클로알케닐 및 알키닐 모이어티에 대해 하기에 기재된 바와 같고 적어도 하나의 sp3 탄소 원자를 추가로 함유한다. 전형적으로, 포화 알킬 또는 사이클로알킬은 알칸 또는 사이클로알칸의 sp3 탄소 원자 중 하나로부터의 수소 원자가 제거되어 라디칼 중심을 제공하는 모 알칸 또는 사이클로알칸과 관련된다.
포화 또는 불포화 알킬 치환체, 모이어티 또는 기의 탄소 원자의 수는 다양할 수 있고 전형적으로 1 내지 약 50, 예를 들어, 1 내지 30, 1 내지 20 또는 1 내지 10, 보다 전형적으로 1 내지 8 또는 1 내지 6이고, 달리 명시되지 않는 한, 예를 들어, C1-8 알킬 또는 C1-C8 알킬은 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 또는 8개의 탄소 원자를 함유하는 알킬 치환체, 모이어티 또는 기를 의미하고, 여기서 탄소 원자 중 하나 이상이 sp3 탄소이고, C1-6 알킬 또는 C1-C6은 1, 2, 3, 4, 5 또는 6개의 탄소 원자를 함유하는 알킬 치환체, 모이어티 또는 기를 의미하고, 여기서 탄소 원자 중 하나 이상이 sp3 탄소 원자이다. 알킬 치환체, 모이어티 또는 기가 명시되는 경우, 종은 포화 알킬 모이어티, 예컨대 메틸, 에틸, 1-프로필(n-프로필), 2-프로필(이소-프로필, -CH(CH3)2), 1-부틸(n-부틸), 2-메틸-1-프로필(이소-부틸, -CH2CH(CH3)2), 2-부틸(sec-부틸, -CH(CH3)CH2CH3), 2-메틸-2-프로필(t-부틸, -C(CH3)3), 아밀, 이소아밀, sec-아밀, 및 다른 선형, 환형 및 분지형 쇄 포화 알킬 모이어티를 포함한다. 달리 명시되지 않는 한, 알킬 기는 비치환되거나, 다르게는 사이클로알킬, 알케닐, 알키닐, (헤테로)아릴, 알킬(헤테로)아릴 기 등에 대해 하기에 기재되는 환형 포화 종 및/또는 불포화 종 및 기로 치환된다.
본원에 사용된 "사이클로알킬"은 라디칼 중심을 갖는 일환형, 이환형, 삼환형 또는 다환형 고리 시스템이고, 적어도 하나의 탄소 원자가 포화된, 탄소 원자로만 구성된다. 용어 "사이클로알킬"은 고리(들)를 형성하는 원자(즉, 골격 원자) 각각이 탄소 원자인 일환형, 이환형, 삼환형 또는 다환형 지방족 모이어티를 포괄한다. 더 큰 구조 또는 모이어티에 대한 사이클로알킬 치환체는 환형 고리 시스템의 라디칼 탄소를 통해 결합된 구조 또는 모이어티에 공유적으로 부착된 환형 탄소 원자의 기이다. 전형적으로, 사이클로알킬은 이의 고리 탄소 원자 중 하나로부터 수소 원자가 제거되어 라디칼 중심을 제공하는 모 사이클로알칸 또는 사이클로알켄과 관련된다.
사이클로알킬 치환체, 모이어티 또는 기 내의 탄소 원자의 수는 다양할 수 있고, 전형적으로 3 내지 약 50, 예를 들어, 3 내지 30, 3 내지 20 또는 3 내지 10, 보다 전형적으로 3 내지 8 또는 3 내지 6이고, 달리 명시되지 않는 한, 예를 들어, C3-8 사이클로알킬 또는 C3-C8 사이클로알킬은 환형 배열로 3, 4, 5, 6, 7 또는 8개의 탄소 원자를 함유하는 사이클로알킬 치환체, 모이어티 또는 기를 의미하고, C3-6 사이클로알킬 또는 C3-C6 사이클로알킬은 환형 배열로 3, 4, 5 또는 6개의 탄소 원자를 함유하는 사이클로알킬 치환체, 모이어티 또는 기를 의미한다. 사이클로알킬 치환체, 모이어티 또는 기는 전형적으로 환형 배열로 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19 또는 20개의 탄소 원자를 가질 것이고, 즉, 일부 양태에서, 엑소 또는 엔도-환형 이중 결합 또는 엔도-환형 삼중 결합, 또는 이 둘 모두의 조합을 함유하고, 여기서 엔도-환형 이중 또는 삼중 결합, 또는 이 둘의 조합은 4n + 2개의 전자의 환형 컨쥬게이션 시스템을 형성하지는 않는다(즉, 방향족이 아님). 이환형 고리 시스템은 1개(즉, 스피로 고리 시스템) 또는 2개의 탄소 원자를 공유하는 것을 포함하고, 삼환형 고리 시스템은 총 2, 3 또는 4개의 탄소 원자, 전형적으로 2 또는 3개를 공유하는 것을 포함한다. 달리 명시되지 않는 한, 사이클로알킬 치환체, 모이어티 또는 기는 비치환되거나, 다르게는 알킬, 알케닐, 알키닐, 아릴, 아릴알킬, 알킬아릴 등에 대해 기재된 포화 및/또는 불포화 모이어티 및 기로 치환되고, 하나 이상의 다른 사이클로알킬 모이어티를 함유할 수 있다. 따라서, 사이클로알킬은 포화 또는 부분적 불포화를 포함한다. 사이클로알킬은 방향족 고리와 융합된 것들을 포함하거나 추가로 포함하며, 여기서 방향족 고리에 대한 부착은 사이클로알킬 치환체, 모이어티 또는 기의 2개의 탄소 원자를 통해 방향족 고리의 2개의 인접 탄소 원자에 대해 이루어진다(즉, 2개의 방향족 탄소 원자가 사이클로알킬 고리를 포함함). 3 내지 10개의 탄소 원자를 갖는 사이클로알킬 치환체, 모이어티 또는 기는 사이클로프로필, 사이클로펜틸, 사이클로헥실, 아다만틸을 포함하고 추가로 사이클로부틸, 사이클로펜테닐, 사이클로헥세닐, 사이클로헵틸 및 사이클로옥틸을 포함한다. 사이클로알킬 기는 치환되거나 비치환된다. 치환체 구조에 따라, 사이클로알킬 치환체는 모노라디칼 또는 디라디칼(즉, 카보사이클로로도 지칭되는 사이클로알킬렌), 예컨대 제한 없이 사이클로프로판-1,1-디일, 사이클로부탄-1,1-디일, 사이클로펜탄-1,1-디일, 사이클로헥산-1,1-디일, 사이클로헥산-1,4-디일, 사이클로헵탄-1,1-디일 등)이다.
본원에 사용된 "알킬아민"은 라디칼 질소 중심을 갖는 -N(C1-C20 알킬)xHy 기, 모이어티 또는 치환체를 의미하며, 여기서 x 및 y는 다음과 같다: x=1; y=1 또는 x=2; y=0. 알킬아민은 x가 2이고 y가 0인 -N(알킬)xHy 기, 및 부착된 질소 원자와 함께 환형 고리 시스템을 형성하는 알킬 기를 포함한다(즉, 환형 고리 시스템은 질소-함유 헤테로사이클임). 전형적으로, 알킬아민은 탄소 라디칼 중심이 질소 라디칼 중심으로 대체된 모 알킬 또는 사이클로알킬과 관련된다.
본원에 사용된 "헤테로알킬"은 알킬 모이어티의 라디칼 중심 이외의 골격 탄소 원자가 헤테로원자 또는 원자단으로 대체된 알킬 기, 모이어티 또는 치환체를 의미하며, 여기서 기 내의 원자 중 적어도 하나는 골격 탄소 원자를 대체하는 헤테로원자(예를 들어, 본원에 정의된 바와 같은 Ls)이다. 이들 원자 또는 원자단은, 예로서 제한 없이, 산소, 질소, 황, 인 또는 이들의 조합을 포함한다. 헤테로알킬은 아미노알킬 모이어티, 예컨대 R1R2N-(C1-C20 알킬)-을 포함하고, 이는 예시적인 C1-C20 헤테로알킬이며, 여기서 R1 및 R2는 독립적으로 선택된 수소 또는 C1-C20 알킬, 전형적으로 C1-C8 알킬, C1-C6 알킬 또는 C1-C4 알킬이거나, 이들이 부착된 질소 헤테로원자와 함께 헤테로사이클로알킬을 정의하고, 전형적으로 R1R2N-(C1-C8 알킬)-, R1R2N-(C1-C6 알킬)- 또는 R1R2N-(C1-C4 알킬)-이다.
본원에 사용된 "헤테로알킬렌"은 알킬렌 모이어티의 하나 이상의 골격 탄소 원자가 탄소 또는 수소 이외의 원자(또는 원자들)로 대체되거나 원자단에 의해 대체된 알킬렌(즉, 알칸디일) 기, 모이어티 또는 치환체를 의미하며, 여기서 기 내의 원자 중 적어도 하나는 탄소 또는 수소가 아니다(예를 들어, 본원에 정의된 바와 같은 Ls). 그러한 원자 또는 원자단은, 예로서 제한 없이, 산소, 질소, 황, 인 또는 이들의 조합을 포함한다. 헤테로알킬렌은 C1-C20헤테로알킬렌을 포함하고, 전형적으로 C1-C8 헤테로알킬렌, C1-C6 헤테로알킬렌 또는 C1-C4 헤테로알킬렌이다. 예시적인 헤테로알킬렌은 -OCH2-, -OCH(CH3)-, -OC(CH3)2-, -OCH2CH2-, -CH2O-, -CH(CH3)O-, -C(CH3)2O-, -CH2CH2O-, -CH2OCH2-, -CH2OCH2CH2-, -CH2CH2OCH2-, -SCH2-, -SCH(CH3)-, -SC(CH3)2-, -SCH2CH2-, -CH2S-, -CH(CH3)S-, -C(CH3)2S-, -CH2CH2S-, -CH2SCH2-,-CH2SCH2CH2-, -CH2CH2SCH2-, -SO2CH2-, -SO2CH(CH3)-, -SO2C(CH3)2-, -SO2CH2CH2-, -CH2SO2-, -CH(CH3)SO2-, -C(CH3)2SO2-, -CH2CH2SO2-, -CH2SO2CH2-, -CH2SO2CH2CH2-, -CH2CH2SO2CH2-, -NHCH2-, -NHCH(CH3)-, -NHC(CH3)2-, -NHCH2CH2-, -CH2NH-, CH(CH3)NH-, -C(CH3)2NH-, -CH2CH2NH-, -CH2NHCH2-, -CH2NHCH2CH2-, -CH2CH2NHCH2- 등을 포함하지만 이에 제한되지는 않는다.
본원에 사용된 "카복실산 생물학적 동등체(bioisostere)"는 카복실산 모이어티와 유사한 물리적, 생물학적 및/또는 화학적 특성을 나타내는 작용기, 모이어티 또는 치환체를 의미한다. 예로서 제한 없이, 카복실산 생물학적 동등체는 하기를 포함한다:
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본원에 사용된 "전구약물"은 생물학적 활성 물질을 제공하기 위해 생물학적 절단이 가능한 모이어티, 치환체 또는 기를 지칭한다. 다수의 이러한 기는 문헌["Design of Prodrugs", Hans Bundgaard(Elsevier, N.Y., 1985, ISBN 0-444-80675-X)(Bundgaard)]에 기재되어 있고, 본원에서는 자세히 설명하지 않는다. 특히, Bundgaard는 1 내지 92 페이지에서 다수의 작용기 유형에 대한 전구약물 및 이의 생물학적 절단 반응을 기재하고 있으며, 그 내용은 참고로 본원에 포함된다. 카복실 및 하이드록실 기에 대한 전구약물은 Bundgaard에서 3 내지 10페이지에, 아미드, 이미드 및 기타 NH-산성 화합물에 대한 전구약물은 10 내지 27페이지에, 아민에 대한 전구약물은 27 내지 43페이지에, 환형 전구약물은 62 내지 70페이지에 자세히 설명되어 있고, 이들의 개시내용이 또한 참고로 본원에 포함된다. 전구약물은 특정 경우에 본원에 기재된 보호기에 의해 추가로 예시된다.
본원에 사용된 "알케닐"은 라디칼 중심을 갖는 치환체, 모이어티 또는 기를 의미하고 하나 이상의 이중 결합 작용기(예를 들어, -CH=CH- 또는 =CH-에서와 같이), 예를 들어, 1, 2, 3, 4, 5 또는 6개 이상, 전형적으로 1, 2 또는 3개의 이중 결합 작용기로 구성되고, 알케닐 모이어티가 비닐(-CH=CH2)인 경우는 제외하고, 연결된 노말, 2차, 3차 또는 환형 sp3 탄소 원자, 즉, 선형, 분지형, 환형 또는 이들의 임의의 조합을 추가로 포함한다. 다중 이중 결합이 있는 알케닐 모이어티, 기 또는 치환체는 연속적으로(즉, 1,3-부타디에닐 모이어티) 또는 하나 이상의 개재 포화 탄소 원자가 있어 비연속적으로 배열된 이중 결합 작용기, 또는 이들의 조합을 가질 것이며, 이중 결합의 환형의 연속적 배열은 4n + 2개의 전자의 환형으로 컨쥬게이션된 시스템을 형성하지는 않는 것을 전제로 갖는다(즉, 방향족이 아님).
알케닐 치환체, 기 또는 모이어티 내의 탄소 원자의 수는 다양할 수 있고, 전형적으로 1 내지 50, 예를 들어, 2 내지 30, 2 내지 20 또는 2 내지 10, 보다 전형적으로 2 내지 8, 2 내지 6 또는 2 내지 4이고, 달리 명시되지 않는 한, 예를 들어, C2-8 알케닐 또는 C2-8 알케닐은, 2, 3, 4, 5, 6, 7 또는 8개의 탄소 원자를 함유하며, 여기서 적어도 하나가 sp2 탄소인, 알케닐 치환체, 모이어티 또는 기를 의미하고, C2-6 알케닐 또는 C2-6 알케닐은, 2, 3, 4, 5 또는 6개의 탄소 원자를 함유하며, 여기서 적어도 하나가 sp2 탄소인, 알케닐 치환체, 모이어티 또는 기를 의미한다. 알케닐 치환체, 모이어티 또는 기는 전형적으로 하나의 sp2 탄소 원자 또는 두 개의 인접 sp2 탄소 원자를 가지면서 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 18 또는 20개의 탄소 원자를 가질 것이다.
알케닐 모이어티, 기 또는 치환체가 명시되는 경우, 종은, 예로서 제한 없이, 하나 이상의 이중 결합을 갖고 메틸렌(=CH2)을 추가로 포함하는 본원에 기재된 임의의 알킬 또는 사이클로알킬, 기, 모이어티 또는 치환체를 포함하고, 이는 C1-알킬렌, 메틸메틸렌(=CH-CH3), 에틸메틸렌(=CH-CH2-CH3), =CH-CH2-CH2-CH3, 비닐(-CH=CH2), 알릴, 1-메틸비닐, 부테닐, 이소-부테닐, 3-메틸-2-부테닐, 1-펜테닐, 사이클로펜테닐, 1-메틸-사이클로펜테닐, 1-헥세닐, 3-헥세닐, 사이클로헥세닐, 및 적어도 하나의 이중 결합 작용기를 함유하는 기타 선형, 고리형 및 분지형의 사슬화된 모든 탄소 함유 모이어티를 추가로 포함한다.
알케닐이 더 큰 구조 또는 모이어티에 대한 치환체로서 사용되는 경우, 알케닐은 달리 명시되지 않는 한 알케닐 작용기의 sp2 탄소를 통해 결합되는 구조 또는 모이어티에 단일 결합되거나 이중 결합된다. 일부 양태에서, 알케닐 치환체는 이의 sp2 탄소 중 하나로부터의 수소 원자의 제거에 의해 모 알켄과 관련된다. 다른 양태에서, 알케닐은 이의 sp3 탄소 원자 중 하나를 sp2 탄소로 대체하거나 2개의 인접 sp3 탄소 원자를 하나가 라디칼 중심을 제공하는 2개의 인접 sp2 탄소 원자로 대체함으로써 모 알칸과 관련된다.
본원에 사용된 "알키닐"은, 하나 이상의 삼중 결합(-C≡C-), 예를 들어, 1, 2, 3, 4, 5 또는 6개 이상, 전형적으로 1 또는 2개의 삼중 결합을 포함하고, 선택적으로 1, 2, 3, 4, 5 또는 6개 이상의 이중 결합을 포함하고, 알키닐 모이어티가 에티닐인 경우를 제외하고, 나머지 결합(존재하는 경우)은 단일 결합이며 연결된 노말, 2차, 3차 또는 환형 탄소 원자, 즉, 선형, 분지형, 환형 또는 임의의 이들의 조합을 포함하는 치환체, 모이어티 또는 기를 의미한다. 알키닐 모이어티 또는 기의 탄소 원자의 수는 다양할 수 있고, 전형적으로 2 내지 50, 예를 들어, 2 내지 30, 2 내지 20 또는 2 내지 10, 보다 전형적으로 2 내지 8, 2 내지 6 또는 2 내지 4이고, 달리 명시되지 않는 한, 예를 들어, C2-8 알키닐 또는 C2-8 알키닐은 적어도 2개의 인접 탄소 원자가 sp 탄소 원자인 2, 3, 4, 5, 6, 7 또는 8개의 탄소 원자를 함유하는 알키닐 치환체, 모이어티 또는 기를 의미한다. 알키닐 치환체, 모이어티 또는 기는 전형적으로 2개의 인접 탄소 원자가 sp 탄소 원자인 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19 또는 20개의 탄소 원자를 가질 것이다. 알키닐 치환체, 모이어티 또는 기가 명시되는 경우, 종은, 예로서 제한 없이, 하나 이상의 삼중 결합을 함유하는 본원에 기재된 임의의 알킬 모이어티, 기 또는 치환체를 포함하고, 에티닐, 프로피닐, 부티닐, 이소-부티닐, 3-메틸-2-부티닐, 1-펜티닐, 사이클로펜티닐, 1-메틸-사이클로펜티닐, 1-헥시닐, 3-헥시닐, 사이클로헥시닐, 및 적어도 하나의 삼중 결합을 함유하는 기타 선형, 환형 및 분지형의 사슬화된 모든 탄소 함유 모이어티를 추가로 포함한다. 알키닐이 더 큰 구조 또는 모이어티에 대한 치환체로서 사용되는 경우, 알키닐은 알키닐 작용기의 불포화 탄소 원자(즉, sp 탄소 원자) 중 하나를 통해 결합되는 구조 또는 모이어티에 단일 결합된다. 일부 양태에서, 알키닐 치환체는 이의 말단 sp 탄소로부터 수소 원자가 제거되어 라디칼 중심을 제공하는 모 말단 알킨과 관련이 있다.
본원에 사용된 "방향족"은 4n+2개의 파이 전자를 함유하는 비편재화된 파이-전자 시스템(delocalized pi-electron system)을 갖는 평면 고리를 지칭하며, 여기서 n은 정수이다. 방향족 고리는 전형적으로 5개, 6개, 7개, 8개, 9개, 10개 또는 10개 초과의 원자로부터 형성된다. 방향족은 선택적으로 치환된다. 용어 "방향족"은 탄소환형 아릴("아릴", 예를 들어, 페닐) 및 헤테로환형 아릴(또는 "헤테로아릴" 또는 "헤테로방향족") 기(예를 들어, 피리딘) 둘 모두를 포함한다. 당해 용어는 일환형 또는 융합된 고리의 다환형(즉, 방향족 탄소 원자의 인접 쌍을 공유하는 고리) 기를 포함한다.
본원에 사용된 "아릴"은 1, 2, 3 또는 4 내지 6개의 고리, 전형적으로 1 내지 3개의 고리를 포함하는, 고리 헤테로원자가 없는 방향족 고리 시스템 또는 융합된 고리 시스템을 의미하며, 여기서 방향족 탄소 원자 중 하나는 라디칼 중심을 제공하고; 여기서 고리는 탄소 원자로만 구성되며; 4n + 2개의 전자(휘켈 규칙), 전형적으로 6, 10 또는 14개의 전자(이의 일부는 엑소환형 컨쥬게이션에 추가로 참여함(교차-컨쥬게이션됨(예를 들어, 퀴논)))의 환형으로 컨쥬게이션된 시스템을 지칭한다. 아릴 치환체, 모이어티 또는 기는 전형적으로 6, 10 또는 10개 초과의 탄소 원자에 의해 형성되고, 예를 들어, C6-C24 아릴, C6-C14 아릴 및 C6-C10 아릴이다. 아릴 치환체, 모이어티 또는 기는 선택적으로 치환된다. 선택적으로 치환된 아릴은 하나 이상의 할로겐, 일반적으로 -F 또는 Cl, O-연결 치환체, 전형적으로 -OH 또는 -OCH3, 또는 이의 일부 조합으로 치환된 아릴을 포함한다. 예시적인 아릴은 C6, C10 및 C14 아릴, 예컨대 페닐, 나프탈레닐 및 페난트릴을 포함한다. 구조에 따라 아릴 모이어티 또는 기는 모노라디칼 또는 디라디칼(즉, 아렌디일로도 지칭되는 아릴렌 기)이다. 예시적인 아릴렌은 페닐-1,2-엔, 페닐-1,3-엔 및 페닐-1,4-엔을 포함하지만 이에 제한되지는 않는다. 아릴이 더 큰 구조 또는 모이어티에 대한 치환체로서 사용되는 경우, 아릴은 아릴 기의 라디칼 방향족 탄소 중심을 통해 결합되는 구조 또는 모이어티에 단일 결합된다. 전형적으로, 아릴은 이의 방향족 고리 시스템의 방향족 탄소 원자 중 하나로부터 수소 원자가 제거된 모 아렌과 관련되며, 아릴렌은 전형적으로 상이한 방향족 탄소로부터의 또 다른 수소 원자의 제거를 통해 아릴 모이어티와 관련된다.
본원에 사용된 "아릴알킬렌"은 아릴 모이어티가 알킬렌 모이어티에 결합된 치환체, 모이어티 또는 기, 즉, -알킬렌-아릴(여기서 알킬렌 및 아릴 기는 상기 기재된 바와 같음)을 의미한다. 아릴렌알킬은 -C1-C20 알킬렌-(C6-C24 아릴), -C1-C8 알킬렌-(C6-C14 아릴), -C1-C6 알킬렌-(C6-C10 아릴) 또는 -C1-C4 알킬렌-(C6-C10 아릴), 예를 들어, -CH2-C6H5 또는 -CH2CH(CH3)-C6H5를 포함한다. 아릴알킬렌이 더 큰 구조 또는 모이어티에 대한 치환체로서 사용되는 경우, 아릴알킬의 알킬렌 모이어티는 알킬렌 모이어티의 라디칼 sp3 탄소를 통해 결합되는 구조 또는 모이어티에 단일 결합된다. 헤테로아릴알킬렌, 아릴헤테로알킬렌 및 헤테로아릴헤테로알킬렌은 마찬가지로 다른 곳에서 정의된 바와 같은 헤테로아릴 및 헤테로알킬렌의 정의에 의해 제시되며, 문맥에 의해 달리 나타내거나 암시되지 않는 한 아릴알킬렌의 정의 내에 포함된다.
본원에 사용된 "알킬아릴렌"은 알킬 모이어티가 아릴렌 모이어티에 결합된 치환체, 모이어티 또는 기, 즉, -아릴렌-알킬(여기서 아릴렌 및 알킬 기는 상기 기재된 바와 같음)을 의미한다. 알킬아릴렌은 -C6-C24 아릴렌-(C1-C20 알킬), -C6-C14 아릴렌-(C1-C8 알킬), -C6-C10 아릴렌-(C1-C6 알킬) 또는 -C6-C10 아릴렌-(C1-C4 알킬), 예를 들어, -C6H4-CH3 또는 -C6H4-CH2CH(CH3)2를 포함한다. 알킬아릴렌이 더 큰 구조 또는 모이어티에 대한 치환체로서 사용되는 경우, 알킬아릴의 아릴렌 모이어티는 아릴렌 모이어티의 방향족 라디칼 탄소를 통해 결합되는 구조 또는 모이어티에 부착된다. 헤테로알킬아릴렌 알킬헤테로아릴렌 및 헤테로알킬헤테로아릴렌은 다른 곳에서 정의된 바와 같은 헤테로아릴렌 및 헤테로알킬의 정의에 의해 제시되며, 문맥에 의해 달리 나타내거나 암시되지 않는 한 알킬아릴렌의 정의 내에 포함된다.
본원에 사용된 "치환된 알킬", "치환된 사이클로알킬", "치환된 알케닐", "치환된 알키닐", 치환된 알킬아릴렌", "치환된 아릴알킬렌", "치환된 헤테로사이클", "치환된 아릴", 치환된 헤테로아릴 등은 전형적으로 C1-C20 알킬, C1 또는 C2-C20 알케닐, C2-C20 알키닐, (C1-C20 알킬)-C6-C24 아릴렌-, (C6-C24 아릴)-C1-C20 알킬렌-, C3-C24 헤테로사이클, C6-C24 아릴, C5-C24 헤테로아릴, 또는 수소 원자(들)를 대체하는 모이어티 또는 기를 갖거나 본원에 정의되거나 개시된 알킬 또는 알킬-함유 기 또는 모이어티의 탄소 원자 쇄를 가로막는 헤테로원자 또는 비-탄소 원자의 기(예를 들어, 본원에 정의된 Ls)를 갖는, 본원에 정의되거나 개시된 바와 같은 기타 치환체, 기 또는 모이어티를 의미한다. 더 큰 구조 또는 모이어티에 대한 치환체인 알케닐 및 알키닐 모이어티는 이중 또는 삼중 결합 작용기로부터 제거된 하나 이상의 탄소 원자인 탄소 원자의 대체에 의해, 또는 이의 알켄 또는 알킨 작용기의 sp2 탄소 또는 sp 탄소 원자가 존재하는 경우 수소 원자의 대체에 의해, 또는 알케닐 또는 알키닐 모이어티의 탄소 쇄 내의 다른 곳에서의 수소 원자의 대체에 의해 선택적으로 치환된다.
본원에 사용된 "선택적으로 치환된 알킬", "선택적으로 치환된 알케닐", "선택적으로 치환된 알키닐", "선택적으로 치환된 알킬아릴렌", "선택적으로 치환된 아릴알킬렌", "선택적으로 치환된 헤테로사이클", "선택적으로 치환된 아릴", "선택적으로 치환된 헤테로아릴", "선택적으로 치환된 알킬헤테로아릴렌", "선택적으로 치환된 헤테로아릴알킬렌" 등은 전형적으로 C1-C20 알킬, C1 또는 C2-C20 알케닐, C2-C20 알키닐, (C1-C20 알킬)-C6-C24 아릴렌-, (C6-C24 아릴)-C1-C20 알킬렌-, C3-C24 헤테로사이클, C6-C24 아릴, C5-C24 헤테로아릴, (C1-C20 알킬)-C5-C24 헤테로아릴렌, (C5-C24 헤테로아릴)-C1-C20 알킬렌-, 또는 수소 원자(들)를 선택적으로 대체하는 모이어티(들) 또는 기(들)를 갖거나 알킬 또는 알킬-함유 모이어티 또는 기의 경우 본원에 정의되거나 개시된 바와 같은 알킬 또는 알킬-함유 모이어티 또는 기의 탄소 원자 쇄를 가로막는(즉, 선택적 비-탄소 원자 또는 비-탄소 원자단이 알킬 또는 알킬-함유 모이어티 또는 기의 sp3 탄소 원자 중 하나 또는 일부를 대체함) 선택적 비-탄소 원자 또는 비-탄소 원자단(예를 들어, 본원에 정의된 Ls)을 갖는 본원에 정의되거나 개시된 바와 같은 기타 치환체, 모이어티 또는 기를 의미한다. 페닐 또는 페닐렌 모이어티의 경우, 방향족 고리 상에 존재하는 임의의 2개의 치환체의 배열은 서로에 대해 오르토(o), 메타(m) 또는 파라(p)이다. 선택적으로 치환된 플루오로알킬은 하나 이상의 수소 원자가 불소에 의해 대체되고, 일부 양태에서, 탄소 및 불소 이외의 다른 원자로 추가로 치환되고/되거나 이를 함유하는 알킬 또는 사이클로알킬 모이어티, 전형적으로 선형 알킬이다.
치환되거나 선택적으로 치환된 기, 모이어티 또는 치환체는 알킬, 사이클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로지환족, 하이드록시, 알콕시, 아릴옥시, 알킬티오, 아릴티오, 알킬설폭사이드, 아릴설폭사이드, 알킬설폰, 아릴설폰, 시아노, 할로, 니트로, 할로알킬, 플루오로알킬, 플루오로알콕시 및 아미노(일치환된 아미노 기 및 이치환된 아미노 기를 포함함), 및 이들의 보호된 유도체로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된, 이의 수소 원자(들)를 대체하는 하나 이상의 추가 기(들)를 갖는 것을 포함한다. 예로서 제한 없이, 선택적 치환체(들)는 보호기, 할라이드, -CN, -NO2, 또는 LsRs로 이루어진 군으로부터 선택되며, 여기서 각각의 Ls는 결합, -O-, -C(=O)-, -C(=O)O-, -S-, -S(=O)-, -S(=O)2-, -NH-, -NHC(=O)-, -C(=O)NH-, -S(=O)2NH-, -NHS(=O)2-, -OC(=O)NH-, -NHC(=O)O- 또는 -(C1-C20 알킬렌)-으로부터 독립적으로 선택되고; 각각의 Rs는 -H, C1-C20 알킬, C1-C20 플루오로알킬, C1-C20 헤테로알킬, C3-C20 사이클로알킬, C6-C24 아릴, C5-C24 헤테로아릴 및 C3-C20 헤테로사이클로알킬로부터 선택된다.
상기 치환체의 보호 유도체를 형성하는 보호기는 예를 들어, 상기 Greene 및 Wuts와 같은 개요서에서 찾아볼 수 있는 것이다. 다른 선택적 치환체는 할로겐, -CN, -NH2, -OH, -N(CH3)2, C1-C20 알킬, C1-C20 플루오로알킬, C1-C20 헤테로알킬, C3-C20 사이클로알킬, C3-C20 헤테로사이클로알킬, C6-C24 아릴, C5-C24 헤테로아릴, C1-C20 알콕시, C6-C24 아릴옥시, C1-C20 알킬티오, C6-C24 아릴티오, C1-C20 알킬설폭사이드, C6-C24 아릴설폭사이드, C1-C20 알킬설폰 및 C6-C24 아릴설폰으로 이루어진 군으로부터 선택된 것, 할로겐, -CN, -NH2, -OH, -NH(CH3), -N(CH3)2, -CO2H, -CO2(C1-C8 알킬), -C(=O)NH2, -C(=O)NH(C1-C8 알킬), -C(=O)N(C1-C8 알킬)2, -S(=O)2NH2, -S(=O)2NH(C1-C8 알킬), -S(=O)2N(C1-C8 알킬)2, C1-C8 알킬, C3-C10 사이클로알킬, C1-C8 플루오로알킬, C3-C10 헤테로알킬, C1-C8 알콕시, C1-C8 플루오로알콕시, -S-(C1-C8 알킬) 및 -S(=O)2(C1-C8 알킬)로 이루어진 군으로부터 선택된 것(여기서 C1-C20 알킬 또는 C1-C8 알킬은 독립적으로 선택됨), 또는 할로겐, -CN, -NH2, -OH, -NH(CH3), -N(CH3)2, -CH3, -CH2CH3, -CF3, -OCH3 및 -OCF3으로 이루어진 군으로부터 선택된 것을 포함한다.
전형적으로, 선택적으로 치환된 치환체, 모이어티 또는 기는 전술된 기 중 1 또는 2개, 또는 보다 전형적으로 전술된 기 중 하나로 치환된다. 지방족 탄소 원자(방향족 탄소 원자를 제외한 비환형 또는 환형, 또는 포화 또는 불포화 탄소 원자) 상의 선택적 치환체는 옥소(=O), 및 이의 케탈 및 티오케탈 보호기를 추가로 포함한다.
본원에 사용된 "헤테로사이클" 또는 "헤테로환형"은 N, O, S, Se, B, Si, P를 포함하는 헤테로원자, 전형적으로 N, O 또는 S에 의해 고리 시스템을 이루는 탄소 원자 중 전부는 아니지만 1개 이상, 전형적으로 1, 2 또는 3개가 대체된 사이클로알킬 또는 아릴 고리 시스템을 갖는 치환체, 모이어티 또는 기를 의미하며, 여기서 2개 이상의 헤테로원자는, 존재하는 경우, 서로 인접하거나 하나 이상의 탄소 원자, 전형적으로 1 내지 17개의 탄소 원자, 1 내지 7개 또는 1 내지 3개의 탄소 원자에 의해 분리된다. 헤테로사이클은 고리(들) 내에 1 내지 4개의 헤테로원자를 함유하는 헤테로방향족 고리(헤테로아릴로도 공지됨) 및 헤테로사이클로알킬 고리(헤테로지환족으로도 공지됨)를 포함하며, 여기서 고리(들) 내의 각각의 헤테로원자는 전형적으로 O, S 및 N으로부터 선택되고, 각각의 헤테로환형 기는 전형적으로 헤테로사이클로알킬 고리 시스템에 대한 헤테로환형 고리 시스템(들) 내에 총 3 내지 10개의 원자를 갖고, 헤테로방향족 고리 시스템에 대해 총 5 내지 10개의 원자를 갖는다. 전형적으로, 헤테로사이클의 헤테로환형 고리 시스템은 2개의 인접 O 또는 S 원자를 함유하지 않는다. 헤테로사이클은 비방향족 헤테로사이클의 경우 C3-C20, C3-C14, C3-C10, C3-C8, C3-C6 또는 C3-C5 헤테로사이클을 포함하고(여기서 수치 표시는 탄소 원자 및 헤테로원자를 포함하는 비방향족 헤테로환형 고리 시스템 내의 원자의 총 수임), 방향족 헤테로사이클(즉, 헤테로아릴)의 경우 C5-C24, C5-C14, C5-C12, C5-C10, C5-C8 또는 C5-C6 헤테로사이클을 추가로 포함한다(여기서 수치 표시는 탄소 원자 및 헤테로원자를 포함하는 방향족 헤테로환형 고리 시스템 내의 원자의 총 수임).
비방향족 헤테로환형 치환체, 모이어티 또는 기(헤테로사이클로알킬로도 공지됨)는 이의 고리 시스템 내에 적어도 3개의 원자를 가지며, 여기서 적어도 하나의 원자가 헤테로원자이고 적어도 하나의 원자가 탄소 원자이며, 여기서 탄소 원자(들) 및 헤테로원자(들)는 방향족 고리 시스템을 형성하지 않고, 방향족 헤테로환형 기는 이의 고리 시스템 내에 적어도 5개의 원자를 가지며, 여기서 적어도 하나의 원자가 헤테로원자이고 적어도 하나의 원자가 탄소 원자이며, 여기서 탄소 원자(들) 및 헤테로원자(들)는 방향족 고리 시스템을 형성하고, 벤조-융합된 헤테로방향족 고리 시스템을 포함한다. 3, 4, 5, 6 및 10개의 원자를 갖는 헤테로환형 치환체, 모이어티 또는 기는, 예로서 제한 없이, 각각 아지리디닐, 아제티디닐, 티아졸릴, 피리딜 및 퀴놀리닐을 포함한다.
비방향족 헤테로환형 치환체, 모이어티 또는 기는, 예로서 제한 없이, 피롤리디닐, 테트라하이드로푸라닐, 디하이드로푸라닐, 테트라하이드로티에닐, 옥사졸리디노닐, 테트라하이드로피라닐, 디하이드로피라닐, 테트라하이드로티오피라닐, 피페리디닐, 모폴리닐, 티오모폴리닐, 티옥사닐, 피페라지닐, 아지리디닐, 아제티디닐, 옥세타닐, 티에타닐, 호모피페리디닐, 옥세파닐, 티에파닐, 옥사제피닐, 디아제피닐, 티아제피닐, 1,2,3,6-테트라하이드로피리디닐, 피롤린-2-일, 피롤린-3-일, 인돌리닐, 2H-피라닐, 4H-피라닐, 디옥사닐, 1,3-디옥솔라닐, 피라졸리닐, 디티아닐, 디티올라닐, 디하이드로피라닐, 디하이드로티에닐, 디하이드로푸라닐, 피라졸리디닐, 이미다졸리닐, 이미다졸리디닐, 3-아자바이사이클로[3.1.0]헥사닐, 3-아자바이사이클로[4.1.0]헵타닐, 3H-인돌릴 및 퀴놀리지닐을 포함한다. 비방향족 헤테로사이클은 치환되지 않거나 1 또는 2개의 옥소(=O) 모이어티로 치환되고, 예를 들어, 피롤리딘-2-온을 포함한다.
방향족 헤테로사이클(즉, 헤테로아릴)은, 예로서 제한 없이, 피리디닐, 이미다졸릴, 피리미디닐, 피라졸릴, 트리아졸릴, 피라지닐, 테트라졸릴, 푸릴, 티에닐, 이속사졸릴, 티아졸릴, 옥사졸릴, 이소티아졸릴, 피롤릴, 퀴놀리닐, 이소퀴놀리닐, 인돌릴, 벤즈이미다졸릴, 벤조푸라닐, 신놀리닐, 인다졸릴, 인돌리지닐, 프탈아지닐, 피리다지닐, 트리아지닐, 이소인돌릴, 프테리디닐, 푸리닐, 옥사디아졸릴, 티아디아졸릴, 푸라자닐, 벤조푸라자닐, 벤조-티오페닐, 벤조티아졸릴, 벤족사졸릴, 퀴나졸리닐, 퀴녹살리닐, 나프티리디닐 및 푸로피리디닐을 포함한다.
헤테로사이클이 더 큰 구조 또는 모이어티에 대한 치환체로서 사용되는 경우, 헤테로사이클은 헤테로사이클의 탄소 원자 또는 헤테로원자를 통해 결합되는 구조 또는 모이어티에 부착되며, 여기서 이러한 부착은 그 탄소 또는 헤테로원자의 불안정하거나 허용되지 않는 형식적 산화 상태를 야기하지 않는다. C-연결된 헤테로사이클은 헤테로사이클의 탄소 원자를 통해 구조 또는 또 다른 모이어티 또는 기에 결합되고 -C<헤테로사이클로 나타내는 모이어티를 포함하며, 여기서 C<는 헤테로사이클 고리 내의 탄소 원자를 나타낸다. N-연결된 헤테로사이클은 그것이 존재하는 헤테로사이클 고리의 질소에 결합된 질소 함유 헤테로사이클이며, 때때로 -N<헤테로사이클로 기재되며, 여기서 N<은 헤테로사이클의 질소를 나타낸다. 따라서, 질소-함유 헤테로환형 치환체는 그것이 결합된 구조 또는 모이어티에 C-연결되거나 N-연결되고, 예로서 제한 없이, 피롤 치환체, 예컨대 피롤-1-일(N-연결됨) 또는 피롤-3-일(C-연결됨), 이미다졸 치환체, 예컨대 이미다졸-1-일 또는 이미다졸-3-일(둘 모두 N-연결됨) 또는 이미다졸-2-일, 이미다졸-4-일 또는 이미다졸-5-일(모두 C-연결됨)을 포함한다. 전형적으로, 헤테로사이클은 C3-20 비방향족 헤테로사이클 또는 C5-C24 방향족 헤테로사이클(즉, 헤테로아릴)이고, 여기서 수치 표시는 원자가 탄소 원자이든 헤테로원자이든 관계없이 헤테로사이클의 모든 원자를 포함한다.
본원에 사용된 "헤테로아릴"은 아릴 고리 시스템을 포함하는 탄소 원자 중 전부는 아니지만 1개 이상, 전형적으로 1, 2 또는 3개가 탄소 이외의 원자인 헤테로원자(N, O, S, Se, B, Si, P, 전형적으로, 황(-S-), 산소(-O-) 또는 질소 또는 질소-함유 모이어티(예를 들어, -NX-, 여기서 X는 -H, 보호기 또는 C1-6 선택적으로 치환된 알킬, 아릴 또는 C-연결된 헤테로사이클임)를 포함함)에 의해 대체된 아릴 고리 시스템을 의미하며, 여기서 헤테로원자는 고리 시스템 내의 인접한 원자와의 파이-결합을 통해 또는 헤테로원자 상의 고립 전자쌍을 통해 컨쥬게이션된 시스템에 참여하고, 환형으로 컨쥬게이션된 시스템을 유지하는 방식으로 비치환되거나 하나 이상의 탄소 원자 또는 헤테로원자, 또는 이 둘의 조합 상에서 치환된다.
헤테로사이클 및 헤테로아릴은, 예로서 제한 없이, 문헌[Paquette, Leo A.; "Principles of Modern Heterocyclic Chemistry"(W. A. Benjamin, New York, 1968)]의 특히 1, 3, 4, 6, 7 및 9장; 문헌["The Chemistry of Heterocyclic Compounds, A series of Monographs"(John Wiley & Sons, New York, 1950 to present)]의 특히 13, 14, 16, 19 및 28권; 및 문헌[J. Am. Chem. Soc. 1960, 82:5545-5473]의 특히 5566 내지 5573쪽)(참고로 분원에 포함됨)에 기재된 헤테로사이클 및 헤테로아릴을 포함한다. 구조에 따라, 헤테로사이클 또는 헤테로아릴 모이어티 또는 기는 모노라디칼 또는 디라디칼(즉, 헤테로사이클로 또는 헤테로아릴렌)이다. 전형적으로, C-연결된 헤테로사이클은 헤테로사이클로알칸 또는 헤테로아렌을 포함하는 환형 고리 시스템의 탄소 원자로부터의 수소 원자의 제거에 의해 모 헤테로사이클로알칸 또는 헤테로아렌과 관련되고, N-연결된 헤테로사이클은 전형적으로 이것이 포함되는 이의 질소 함유 고리 시스템의 질소 헤테로원자로부터 수소 원자 또는 전자의 제거에 의해 모 질소-함유 헤테로사이클로알칸 또는 헤테로아렌과 관련된다. 헤테로사이클로 또는 헤테로아릴렌은 전형적으로 헤테로사이클 또는 헤테로아릴을 포함하는 동일하거나 상이한 고리 시스템의 또 다른 원자, 전형적으로 탄소 원자로부터의 수소 원자의 제거에 의해 모 C-연결되거나 N-연결된 헤테로사이클 또는 헤테로아릴과 관련된다. 헤테로아릴의 예는, 예로서 제한 없이, 피리딜, 티아졸릴, 피리미디닐, 푸라닐, 티에닐, 피롤릴, 피라졸릴, 푸리닐, 이미다졸릴, 벤조푸라닐, 인돌릴, 이소인돌릴, 퀴놀리닐, 이소퀴놀리닐, 벤즈이미다졸릴, 피리다지닐, 피라지닐, 벤조티오피란, 벤조트리아진, 이속사졸릴, 피라졸로피리미디닐, 퀴녹살리닐, 티아디아졸릴, 트리아졸릴 등을 포함한다. 헤테로아릴이 아닌 헤테로사이클은, 예로서 제한 없이, 테트라하이드로티오페닐, 테트라하이드로푸라닐, 인돌리닐, 피페리디닐, 피롤리디닐, 2-피롤리도닐, 테트라하이드로퀴놀리닐, 테트라하이드로이소퀴놀리닐, 데카하이드로퀴놀리닐, 옥타하이드로이소퀴놀리닐, 2H-피롤릴, 3H-인돌릴, 4H-퀴놀리지닐, 이미다졸리디닐, 이미다졸리닐, 피라졸리디닐, 피페라지닐, 퀴누클리디닐, 모폴리닐, 옥사졸리디닐 등을 포함한다.
다른 헤테로아릴은, 예로서 제한 없이, 하기 모이어티를 포함한다:
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일환형 헤테로아릴은, 예로서 제한 없이, 피리디닐, 이미다졸릴, 피리미디닐, 피라졸릴, 트리아졸릴, 피라지닐, 테트라졸릴, 푸릴, 티에닐, 이속사졸릴, 티아졸릴, 옥사졸릴, 이소티아졸릴, 피롤릴, 피리다지닐, 트리아지닐, 옥사디아졸릴, 티아디아졸릴 및 푸라자닐을 포함한다. 헤테로아릴은 0 내지 3개의 N 원자, 1 내지 3개의 N 원자 또는 0 내지 3개의 N 원자, 0 내지 1개의 O 원자 및 0 내지 1개의 S 원자를 함유하는 치환체, 모이어티 또는 기를 포함한다. 일부 양태에서, 헤테로아릴은 일환형 또는 이환형이다. 헤테로아릴 고리의 고리 시스템은 전형적으로 1 내지 9개의 탄소를 함유한다. 일환형 헤테로아릴은 전형적으로 적어도 하나가 탄소 원자인 이의 방향족 고리 시스템 내의 총 원자의 수가 5 내지 6인 헤테로아릴, 즉, C5 또는 C6 헤테로아릴이지만 이에 제한되지는 않고, 때때로 5-원 또는 6-원 헤테로아릴로 지칭된다. 이환형 헤테로아릴은 전형적으로 C8-C10 헤테로아릴이지만 이에 제한되지는 않는다. 구조에 따라, 일부 양태에서, 헤테로아릴 기 또는 모이어티는 모노라디칼 또는 디라디칼(즉, 헤테로아렌디일로도 지칭되는 헤테로아릴렌 기)이다.
본원에 사용된 "헤테로사이클로알킬" 또는 "헤테로지환족"은 사이클로알킬 쇄의 적어도 하나의 탄소가 질소, 산소 및 황으로 이루어진 군으로부터 선택된 헤테로원자로 대체된 사이클로알킬 기, 모이어티 또는 치환체를 의미한다. 일부 양태에서, 헤테로사이클로알킬은 아릴 또는 헤테로아릴과 융합된다. 비방향족 헤테로사이클로도 지칭되는 헤테로사이클로알킬은, 예로서, 라디칼 중심이 환형 고리 시스템의 탄소 원자 또는 질소 헤테로원자 상에 존재하는 하기 구조를 갖는 것을 포함하며 이에 제한되지는 않는다.
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헤테로사이클로알킬은, 예로서 제한 없이, 옥사졸리디노닐, 피롤리디닐, 테트라하이드로푸라닐, 테트라하이드로티에닐, 테트라하이드로피라닐, 테트라하이드로티오피라닐, 피페리디닐, 모폴리닐, 티오모폴리닐, 피페라지닐 및 인돌리닐을 추가로 포함한다. 헤테로지환족은 모노사카라이드, 디사카라이드 및 올리고사카라이드를 포함하지만 이에 제한되지는 않는 탄수화물의 모든 고리 형태를 추가로 포함한다. 전형적으로, 헤테로사이클로알킬은 C3-C20 헤테로사이클로알킬이고 C5-C14 또는 C5-C10 헤테로사이클로알킬을 포함하며, 여기서 숫자는 탄소 원자인지 헤테로원자인지에 상관없이 이의 고리 시스템 내의 원자의 총 수를 나타낸다. 헤테로사이클로알킬은 적어도 하나의 헤테로원자 및 적어도 하나의 탄소 원자를 함유하고 전형적으로 0 내지 2개의 N 원자, 0 내지 2개의 O 원자 또는 0 내지 1개의 S 원자, 또는 이의 조합을 함유한다.
본원에 사용된 "헤테로아릴알킬렌"은 헤테로아릴 모이어티가 알킬렌 모이어티에 결합된 치환체, 모이어티 또는 기, 즉, -알킬렌-헤테로아릴(여기서 알킬렌 및 헤테로아릴 기는 상기 기재된 바와 같음)을 의미한다. 헤테로아릴알킬렌이 구조에 대한 치환체로서 사용되는 경우, 헤테로아릴알킬의 알킬렌 모이어티는 알킬렌 모이어티의 sp3 라디칼 탄소를 통해 결합되는 구조에 부착되고 -C1-C20 알킬렌-(C5-C24 헤테로아릴), -C1-C8 알킬렌-(C5-C14 헤테로아릴), -C1-C6 알킬렌-(C5-C10 헤테로아릴) 또는 -C1-C4 알킬렌-(C5-C10 헤테로아릴) 치환체, 모이어티 또는 기, 예컨대 -(CH2)n-C5-C10 헤테로아릴(여기서 n은 1, 2, 3, 4, 5 또는 6임)을 포함한다.
본원에서 사용된 "알킬헤테로아릴렌"은 헤테로아릴렌 모이어티가 알킬 모이어티에 결합된 치환체, 모이어티 또는 기, 즉, -헤테로아릴렌-알킬을 의미하며, 여기서 헤테로아릴렌 및 알킬 기는 상기에 기재된 바와 같다. 알킬-헤테로아릴렌이 구조에 대한 치환체로서 사용되는 경우, 알킬헤테로아릴렌의 헤테로아릴 모이어티는 헤테로아릴렌 모이어티의 라디칼 방향족 탄소 또는 헤테로원자를 통해 결합되는 구조에 부착되고, -C5-C24 헤테로아릴렌-(C1-C20 알킬), -C5-C14 헤테로아릴렌-(C1-C8 알킬), -C5-C10 헤테로아릴렌-(C1-C6 알킬) 또는 -C5-C10 헤테로아릴렌-(C1-C4 알킬)을 포함한다.
본원에 사용된 "할로겐" 또는 "할로"는 불소, 염소, 브롬 또는 요오드를 의미하고, 전형적으로 불소, 염소 또는 브롬, 보다 전형적으로 불소 또는 염소를 포함한다.
본원에 사용된 "할로알킬"은 이의 수소 원자 중 하나 이상이 하나 이상의 독립적으로 선택된 할라이드 원자에 의해 대체된 알킬 치환체 모이어티 또는 기를 의미한다. 할로알킬은 C1-C20 할로알킬, C1-C8 할로알킬, C1-C6 할로알킬 또는 C1-C4 할로알킬을 포함하며, 여기서 숫자는 알킬 모이어티 내의 탄소 원자의 수를 나타낸다. 예시적이지만 비제한적인 C1-C4 할로알킬은 -CH2Cl, CH2Br, -CH2I, -CHBrCl, -CHCl-CH2Cl 및 -CHCl-CH2I이다.
본원에 사용된 "할로알킬렌"은 이의 수소 원자 중 하나 이상이 하나 이상의 할라이드 원자에 의해 대체된 알킬렌 치환체, 모이어티 또는 기를 의미한다. 할로알킬렌은 C1-C20 할로알킬렌, C1-C8 할로알킬렌, C1-C6 할로알킬렌 또는 C1-C4 할로알킬렌을 포함한다.
본원에 사용된 "플루오로알킬"은 이의 수소 원자 중 하나 이상이 불소 원자에 의해 대체된 알킬을 의미한다. 플루오로알킬은 C1-C20 플루오로알킬, C1-C8 플루오로알킬, C1-C6 플루오로알킬 또는 C1-C4 플루오로알킬을 포함한다. 예시적이지만 비제한적인 플루오로알킬은 -CH3F, -CH2F2 및 -CF3, 및 퍼플루로알킬을 포함한다.
본원에 사용된 "플루오로알킬렌"은 알킬렌의 하나 이상의 수소 원자가 불소 원자에 의해 대체된 알킬렌 치환체, 모이어티 또는 기를 의미한다. 예시적이지만 비제한적인 플루오로알킬렌은 C1-C20 플루오로알킬렌, C1-C8 플루오로알킬렌, C1-C6 플루오로알킬렌 또는 C1-C4 플루오로알킬렌을 포함한다.
본원에 사용된 "O-연결된 모이어티", "O-연결된 기" 및 유사한 용어는 직접 산소-기반 기, 모이어티 또는 치환체의 산소 원자를 통해 또 다른 유기 모이어티 또는 구조에 부착된 산소-기반 기, 모이어티 또는 치환체를 지칭한다. 일부 양태에서, O-연결된 기는 모이어티, 예컨대 -OH, 에스테르, 예컨대 아세톡시, 즉, -O-C(=O)-CH3, 또는 아실옥시, 즉, -O-C(=O)-R(여기서 R은, 본원에 정의된 바와 같은, -H, 선택적으로 치환된 C1-C20 알킬, 선택적으로 치환된 C3-C20 사이클로알킬, 선택적으로 치환된 C2-C20 알케닐, 선택적으로 치환된 C2-C20 알키닐, 선택적으로 치환된 C6-C24 아릴, 선택적으로 치환된 C5-C20 헤테로아릴 또는 선택적으로 치환된 C-연결된 C3-C20 헤테로사이클임)를 포함하나 이에 제한되지는 않는 1가의 O-연결된 모이어티이다. O-연결된 모이어티가 더 큰 구조 또는 모이어티에 대한 치환체로서 사용되는 경우, O-연결된 모이어티의 산소 원자는 그것이 결합된 구조 또는 모이어티에 직접 부착된다.
1가의 O-연결된 모이어티는 에테르 및 실릴 에테르 모이어티, 예컨대 C1-C20 알킬옥시, C6-C24 아릴옥시(아릴-O-), 페녹시(Ph-O-), 벤질옥시(Bn-O-), C5-C24 헤테로아릴옥시(Het-O-) 및 실릴옥시를 추가로 포함하거나, R'O-에 의해 표시되며, 여기서 R'은 선택적으로 치환된 C1-C20 알킬, C6-C24 아릴, 페닐, 벤질(- CH2Ph), C5-C24 헤테로아릴 또는 실릴, 즉, (R)3,Si-(여기서 각각의 R은 독립적으로 선택적으로 치환된 C1-C20 알킬 또는 C6-C24 아릴임)이다. 다른 1가의 O-연결된 모이어티는 구조 -O-C(=O)N(R)2를 갖는 카바메이트(여기서 각각의 R은 독립적으로, 본원에 정의된 바와 같은, -H, 선택적으로 치환된 C1-C20 알킬, 선택적으로 치환된 C3-C20 사이클로알킬, 선택적으로 치환된 C2-C20 알케닐, 선택적으로 치환된 C2-C20 알키닐 또는 또 다른 1가의 C-연결된 모이어티임), 또는 구조 -O-C(=O)OR을 갖는 카보네이트(여기서 R은 선택적으로 치환된 C1-C20 알킬 또는 또 다른 1가의 C-연결된 모이어티임), 및 -ORRP(여기서 RRP는 보호기임)이거나, O-연결된 모이어티는, 일부 양태에서, 본원에 정의된 바와 같이, 이가이고, 즉, =O 또는 -OCH2CH2O-이다.
2가의 O-연결된 모이어티는 =O를 포함하거나, 환형 케탈을 포함하는 모이어티이다. 전형적으로, 환형 케탈 및 환형 티오케탈은 케탈의 2개의 헤테로원자를 연결하는 약 2 내지 20개, 전형적으로 2 내지 3개의 탄소 원자, 및 헤테로원자가 부착되어 스피로 고리 시스템이 정의되는 또 다른 유기 모이어티의 탄소를 함유하는 선택적으로 치환된 알킬렌 모이어티를 포함한다. 전형적으로, 알킬 모이어티는 선택적으로 치환된 직쇄 C2-C6 알킬렌(즉, -(CH2)2-6-), 또는 구조, 예컨대 -CH2C(CH3),-, -CH2CH(CH3)-, -CH2-CH2-, -[CH2]2,3-, -CH2-[C-(C1-C4 알키)2]1, 2, 3-, -CH(C1-C4 알킬)-[CH(C1-C4 알킬)]1, 2, 3- 및 -C(C1-C4 알킬)2-[CH(C1-C4 알킬)]1, 2, 3-(여기서 C1-C4 알킬은 독립적으로 선택됨)를 포함하는 분지형 C3-C6 알킬렌이다.
환형 케탈을 포함하는 2가의 O-연결된 모이어티는 전형적으로 구조 -O-C(R)2-C(R)2-O-를 가지며, 여기서 -C(R)2-C(R)2-는 이전에 정의된 선택적으로 치환된 C2-6 알킬렌이고, 각각의 R은 독립적으로 -H 또는 C1-C4 알킬이거나, R 중 2개 및 이들이 부착된 탄소(들)는 C3-C6 사이클로알킬 모이어티를 구성하고 나머지 R은 독립적으로 -H 또는 C1-C4 알킬이거나, 인접 탄소 원자 상에서 R 중 두 개가 함께 o-카테콜을 형성하며, 여기서 나머지 R은 선택적으로 치환된 아릴렌의 이중 결합에 의해 대체된다.
본원에 사용된 "C-연결된 모이어티", "C-연결된 기" 및 유사한 용어는 직접 C-연결된 모이어티, 기 또는 치환체의 탄소 원자를 통해 또 다른 유기 모이어티에 부착된 치환체, 모이어티 또는 기를 지칭한다. C-연결된 모이어티는 때때로 기, 예컨대 아실, 즉, -C(=O)-R(여기서 R은 -H, 선택적으로 치환된 C1-C20 알킬, 선택적으로 치환된 C3-C20 사이클로알킬, 선택적으로 치환된 C2-C20 알케닐, 선택적으로 치환된 C2-C20 알키닐, 선택적으로 치환된 C6-C24 아릴, 선택적으로 치환된 C5-C24 헤테로아릴 또는 선택적으로 치환된 C3-C20 또는 C5-C24 C-연결된 헤테로사이클임) 또는 카복실레이트, 즉, -C(=O)-OR(여기서 R은 -H이거나 -C(=O)-O-에 의해 표시되는 이의 상응하는 염이거나, 에스테르에 대해 이전에 정의된 바와 같으며, 여기서 R은 C1-C20 알킬, C6-C24 아릴, C-연결된 C5-C24 헤테로아릴 또는 C-연결된 C3-C20 헤테로사이클을 포함함)을 포함하지만 이에 제한되지는 않는 1가이거나, 때때로 2가, 즉, =C(R1)2(여기서 각각의 R1은 독립적으로 -H, C6-C24 아릴, C3-C20 헤테로사이클, C5-C24 헤테로아릴, 선택적으로 치환된 C1-C20 알킬, 선택적으로 치환된 C3-C20 사이클로알킬, 선택적으로 치환된 C2-C20 알케닐, 선택적으로 치환된 C2-C20 알키닐, 또는 -OH, -ORPR, O-연결된 에스테르, 에테르, 카보네이트 및 O-연결된 카바메이트를 포함하는 1가의 O-연결된 모이어티임)이다. C-연결된 모이어티가 구조에 대한 치환체로서 사용되는 경우, C-연결된 모이어티의 탄소 원자는 C-연결된 모이어티의 sp3, sp2, sp 또는 방향족 탄소를 통해 결합되는 구조에 직접 부착된다. 때때로 아실은 "1가의 C-연결된 치환체"로서 특별히 제외된다. 이러한 경우에 용어 "1가의 C-연결된 모이어티"는 아실 이외의 본원에 정의된 1가의 C-연결된 모이어티로 이해되어야 한다.
본원에 사용된 "N-연결된 모이어티", "N-연결된 기" 및 유사한 용어는 직접 질소-기반 기, 모이어티 또는 치환체의 질소 원자를 통해 또 다른 유기 모이어티에 부착된 질소-기반 기, 모이어티 또는 치환체를 지칭한다. N-연결된 모이어티는 -NO3 -, -NO2, -NR1R2, -N(R1)C(=O)R3 및 -N(R1)C(=O)-NHR3(여기서 독립적으로 선택되는 R1, R2 및 R3은 -H 또는 선택적으로 치환된 C1-C20 알킬임), -N(R1)C(=O)-O-R3, -N(R1)S(=O)2-R3 및 -N(R1)S(=O)-R3(여기서 R1은 -H 또는 선택적으로 치환된 C1-C20 알킬이고, R3은 선택적으로 치환된 C1-C20 알킬임)과 같은 기를 포함하지만 이에 제한되지는 않는다.
본원에 사용된 "S-연결된 모이어티", "S-연결된 기" 및 유사한 용어는 직접 황-기반 기, 모이어티 또는 치환체의 황 원자를 통해 또 다른 유기 모이어티에 부착된 황-기반 기, 모이어티 또는 치환체를 지칭한다. S-연결된 모이어티 또는 기는 -SH, -SO3 2-, -S(O)qR1, -S(=O)2N(R2)2 및 -S(=O)N(R2)2(여기서 q는 0, 1 또는 2이고, 각각의 R1은 OH 또는 선택적으로 치환된 C1-C20 알킬이고, 각각의 R2는 독립적으로 -H 또는 C1-C20 알킬임)를 포함하지만 이에 제한되지는 않는다.
본원에 사용된 "보호기"는 이것이 부착된 원자 또는 작용기가 원치 않는 반응에 참여하는 능력을 예방하거나 감소시키는 모이어티 또는 기를 의미한다. 보호기의 비제한적인 예는 -ORPR을 포함하며, 여기서 RPR은 히드록실에서 발견되는 산소 원자에 대한 보호기인 한편, -C(=O)-ORPR의 경우, RPR은 카복실산 보호기이고; -SRPR의 경우, RPR은 티올에서 황에 대한 보호기이고; -NHRPR 또는 -N(RPR)2-의 경우, RPR 중 적어도 하나는 1차 또는 2차 아민에 대한 질소 원자 보호기이다. 하이드록실, 아민, 케톤 및 기타 반응성 기는 때때로 분자 내의 다른 곳에서 일어나는 반응에 대한 보호를 필요로 한다. 산소, 황 또는 질소 원자에 대한 보호기는 일반적으로 아실화제와 같은 친전자성 화합물과의 원치 않는 반응을 완화하거나 예방하는 데 사용된다. 본원에 기재된 케탈 모이어티는, 일부 양태에서, 케톤에 대한 보호기로서 작용하고, 이는 전형적으로 화학적 합성 방법에 의해 제거된다. 전형적으로, 케탈 보호기는 2가의 O-연결 모이어티인 환형 케탈이며, 전형적으로 이 2가 모이어티의 헤테로원자가 부착된 탄소와 함께 스피로 고리(즉, 환형 케탈)를 형성하는 -O-CH2-CH2-CH2-O- 또는 -O-CH2-CH2-O-의 구조를 갖는다. =0에 대한 보호기는 일반적으로 친핵성 화합물과의 원치 않는 반응을 경감하거나 예방하는 데 사용된다. 원자 또는 작용기에 대한 전형적인 보호기는 문헌[Greene(1999), "Protective groups in organic synthesis, 3rd ed.", Wiley Interscience]에 제공되어 있다.
본원에 사용된 "에스테르"는 -C(=O)-O- 구조(즉, 에스테르 작용기)를 함유하는 치환체, 모이어티 또는 기를 의미하며, 여기서 이 구조의 탄소 원자는 또 다른 헤테로원자에 직접 연결되지 않고 -H 또는 또 다른 탄소 원자에 직접 연결된다. 전형적으로, 에스테르는 1 내지 50개의 탄소 원자, 1 내지 20개의 탄소 원자, 1 내지 8개의 탄소 원자 또는 1 내지 6개의 탄소 원자, 및 0 내지 10개, 전형적으로 0 내지 2개의 독립적으로 선택된 헤테로원자(예를 들어, O, S, N, P, Si)를 함유하는 유기 모이어티를 포함하거나 이로 이루어지며, 여기서 유기 모이어티는 -C(=O)-O- 구조를 통해 결합된 탄소이고 에스테르 모이어티, 예컨대 유기 모이어티-C(=O)-O- 및 -C(=O)-O-유기 모이어티를 포함한다. 유기 모이어티는 일반적으로 본원에 기재된 임의의 유기 기, 예를 들어, C1-C20 알킬 모이어티, C2-C20 알케닐 모이어티, C2-C20 알키닐 모이어티, C6-C24 아릴 모이어티, C3-C20 헤테로사이클 또는 이들 중 임의의 것의 치환된 유도체(예를 들어, 1, 2, 3 또는 4개 이상의 치환체를 포함하며, 여기서 각각의 치환체는 독립적으로 선택되거나 수소임) 중 하나 이상을 포함한다. 이들 유기 기 내의 수소 원자 또는 탄소 원자에 대한 예시적이고 비제한적인 치환은 치환된 C1-C20 알킬 및 다른 치환된 모이어티에 대해 상기에 기재된 바와 같고 독립적으로 선택된다. 치환은 전형적으로 본원에 기재된 바와 같은 알킬 또는 알킬-함유 모이어티의 하나 이상의 탄소 원자를 대체하는 데 사용되는 것이고/이거나(즉, sp3 탄소가 비-탄소 원자 또는 비-탄소 원자단, 예컨대 본원에 정의된 Ls로 대체됨), 전형적으로 비-탄소 원자, 예컨대 할로겐, -NH2, -OH 또는 =O에 의해 대체된 하나 이상의 수소 원자를 갖는다.
예시적인 에스테르는, 예로서 제한 없이, 포르메이트 아세테이트, 프로피오네이트, 이소프로피오네이트, 이소부티레이트, 부티레이트, 발레레이트, 이소발레레이트, 카프로에이트, 이소카프로에이트, 헥사노에이트, 헵타노에이트, 옥타노에이트, 페닐아세테이트 에스테르 또는 벤조에이트 에스테르를 포함한다. 에스테르가 더 큰 구조 또는 모이어티의 치환체로서 사용되는 경우, 에스테르 작용기의 단일 결합된 산소는 그것이 결합된 구조 또는 모이어티에 단일 결합된다(즉, 에스테르 치환체는 유기 모이어티-C(=O)O- 또는 -OC(=O)R(여기서 R은 O-연결된 모이어티에 대한 치환체로 정의된 바와 같거나 수소임)의 구조를 가짐). R이 수소 또는 C1-C19 알킬인 경우 카보닐 탄소는 이의 숫자 식별에서 계산된다. 따라서 C1 에스테르는 -OC(=O)-H이고, C2 에스테르는 -OC(=O)CH3이고, C2-C20 알킬 에스테르는 -OC(=O)-(C1-C19 알킬)이다. 에스테르는, 일부 양태에서, 화학적 합성 방법에 의해 제거 가능하고, 이들의 일부 양태에서, 세포 또는 생물학적 체액에서의 대사가 자발적인 가수분해 또는 효소 작용을 통해 에스테르 작용기를 제거할 수 있는 화합물의 전구약물을 형성하는 역할을 한다.
본원에 사용된 "아세탈", "티오아세탈", "케탈", "티오케탈" 등은 동일하거나 상이한 헤테로원자 2개가 결합된 탄소를 포함하거나 이로 구성된 모이어티, 기 또는 치환체를 의미하며, 여기서 헤테로원자는 독립적으로 선택된 S 및 O이고, 본원의 다른 곳에 기재된 바와 같이 2가의 O-연결된 모이어티의 정의 내에 포함된다. 아세탈의 경우, 아세탈 작용기의 탄소는 2개의 단일 결합된 산소 원자, 수소 원자 및 유기 모이어티의 단일 결합된 탄소를 갖는다. 케탈의 경우, 케탈 작용기의 탄소는 2개의 산소 원자에 대한 2개의 단일 결합 및 2개의 독립적으로 선택된 유기 모이어티에 대한 2개의 단일 결합을 가지며, 여기서 유기 모이어티는 알킬 또는 선택적으로 치환된 알킬 기에 대해 본원에 기재된 바와 같거나, 케탈 작용기의 탄소는 환형 고리 시스템의 탄소이다. 티오아세탈 및 티오케탈의 경우, 각각 아세탈 또는 케탈 내의 산소 원자 중 하나 또는 둘 모두가 황에 의해 대체된다. 케탈 및 티오케탈 내의 산소 또는 황 원자는 때때로 선택적으로 치환된 알킬 모이어티에 의해 연결된다. 전형적으로, 알킬 모이어티는 선택적으로 치환된 C1-C20 알킬 또는 분지형 알킬 구조, 예컨대 -C(CH3)2-, -CH(CH3)-, -CH2-, -CH2-CH2-, -C[(C1-C4 알킬)2]1, 2, 3- 또는 -[CH(C1-C4 알킬)]1, 2, 3-이다. 그러한 모이어티 중 일부는 알데하이드 또는 케톤에 대한 보호기 역할을 할 수 있고, 예로서 제한 없이, 카보닐 탄소 원자가 있는 환형 고리를 형성하도록 -O-CH2-CH2-CH2-O- 또는 -O-CH2-CH2-O- 모이어티를 함유하는, 알데하이드의 경우 아세탈 및 케톤의 경우 케탈을 포함한다. 아세탈, 티오아세탈, 케탈 또는 티오케탈은, 일부 양태에서, 화학적 합성 방법에 의해 제거 가능하고, 이들 양태 중 일부에서, 세포 또는 생물학적 체액에서의 대사가 아세탈, 티오아세탈, 케탈 또는 티오 케탈 작용기를 효소적 산화를 통해 분해하거나 제거할 수 있는 화합물의 전구약물을 형성하는 역할을 한다.
본원에 사용된 "에테르"는 1, 2, 3 또는 4개 이상, 일반적으로 1 또는 2개의 -O- 모이어티를 포함하거나 이로 이루어진 유기 모이어티, 기 또는 치환체를 의미하며, 여기서 2개의 -O- 모이어티는 서로 바로 인접하지 않는다(즉, 서로 직접 부착되어 과산화물을 형성하지 않음). 전형적으로, 에테르는 1 내지 50개의 탄소 원자, 1 내지 20개의 탄소 원자, 1 내지 8개의 탄소 원자 또는 1 내지 6개의 탄소 원자, 및 0 내지 10개, 전형적으로 0 내지 2개의 독립적으로 선택된 헤테로원자(예를 들어, O, S, N, P, Si)를 함유하는 유기 모이어티를 포함한다. 에테르 모이어티, 기 또는 치환체는 유기 모이어티-O-를 포함하며, 여기서 유기 모이어티는 선택적으로 치환된 C1-C20 알킬 기의 경우, 본원에 기재된 바와 같다. 에테르가 더 큰 구조 또는 모이어티의 치환체로서 사용되는 경우, 에테르 작용기의 산소는 이것이 결합된 구조 또는 모이어티에 단일 결합된다. 이러한 맥락에서, 치환체는 때때로 "알콕시"로 지정된다. 알콕시는 C1-C4 에테르 치환체, 예컨대, 예로서 제한 없이, 메톡시, 에톡시, 프로폭시, 이소-프로폭시 및 부톡시를 포함하며, 여기서 번호는 에테르의 알킬 모이어티 내의 탄소 원자의 수를 나타낸다. 에테르는 순서대로 하나(케탈 제외) 이상의 -OCH2CH2O- 모이어티(즉, 폴리에틸렌 또는 PEG 모이어티)를 함유하는 치환체, 모이어티 또는 기를 추가로 포함한다. 에테르 치환체는, 일부 양태에서, 화학적 합성 방법에 의해 제거 가능하며, 이들 일부 양태 중 일부에서, 세포 또는 생물학적 체액에서의 대사가 효소적 산화를 통해 또는 특정 경우에 소화계의 산성 조건 하에 가수분해에 의해 에테르 작용기를 분해하거나 제거할 수 있는 화합물의 전구약물을 형성하는 역할을 한다.
본원에 사용된 "카보네이트"는 -O-C(=O)-O- 구조(즉, 카보네이트 작용기)를 함유하는 치환체, 모이어티 또는 기를 의미한다. 전형적으로, 본원에 사용된 카보네이트 기는, -O-C(=O)-O- 구조, 예를 들어, 유기 모이어티-O-C(=O)-O-를 통해 결합된, 1 내지 50개의 탄소 원자, 1 내지 20개의 탄소 원자, 1 내지 8개의 탄소 원자 또는 1 내지 6개의 탄소 원자, 및 0 내지 10개, 전형적으로 0 내지 2개의 독립적으로 선택된 헤테로원자(예를 들어, O, S, N, P, Si)를 함유하는 유기 모이어티를 포함하거나 이로 이루어진다. 카보네이트가 구조의 치환체로서 사용되는 경우, 카보네이트 작용기의 단일 결합된 산소 원자 중 하나는 이것이 결합된 구조에 단일 결합되는 반면에, 나머지 하나의 산소 원자는 또 다른 유기 모이어티에 단일 결합된다. 카보네이트 치환체는, 일부 양태에서, 화학적 합성 방법에 의해 제거 가능하고, 그러한 양태 중 일부에서, 세포 또는 생물학적 체액에서의 대사가 자발적 또는 효소적 가수분해를 통해 카보네이트 작용기를 분해하거나 제거할 수 있는 화합물의 전구약물을 형성한다.
본원에 사용된 "카바메이트" 또는 "우레탄"은 -O-C(=O)N(RPR)-, -O-C(=O)N(RPR)2, -O-C(=O)NH(선택적으로 치환된 C1-C20 알킬) 또는 -C(=O)N(선택적으로 치환된 C1-C20 알킬)2 구조(즉, 카바메이트 작용기)를 함유하는 치환체, 모이어티 또는 기를 의미하며, 여기서 각각의 RPR 및 선택적으로 치환된 C1-C20 알킬은 독립적으로 선택되며, RPR은 독립적으로 -H, 보호기, 에스테르에 대해 본원에 기재된 유기 모이어티, 치환된 알킬 및 선택적으로 치환된 알킬로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된다. 전형적으로, 본원에 사용된 카바메이트 기는 1 내지 50개의 탄소 원자, 1 내지 20개의 탄소 원자, 1 내지 8개의 탄소 원자 또는 1 내지 6개의 탄소 원자, 및 0 내지 10개, 전형적으로 0 내지 2개의 독립적으로 선택된 헤테로원자(예를 들어, O, S, N, P, Si)를 함유하는, -O-C(=O)-NRPR- 구조, 예를 들어, 유기 모이어티-O-C(=O)-N(RPR)2 또는 -O-C(=O)-NRPR-유기 모이어티를 통해 단일 결합된 유기 모이어티를 포함하거나 이로 이루어진다. 카바메이트가 구조에 대한 치환체로서 사용되는 경우, 카바메이트 작용기의 단일 결합된 산소(O-연결된) 또는 질소(N-연결된)는 이것이 결합된 구조에 단일 결합된다. 카바메이트 치환체의 연결은 명시적으로 언급되거나(N- 또는 O-연결된) 이 치환체가 언급되는 문맥에서 암시된다. 카바메이트 치환체는, 일부 양태에서, 화학적 합성 방법에 의해 제거 가능하고, 이러한 양태 중 일부에서, 세포 또는 생물학적 체액에서의 대사가 효소적 가수분해를 통해 카바메이트 작용기를 분해하거나 제거할 수 있는 화합물의 전구약물을 형성하는 역할을 한다.
주어진 범위의 탄소 원자에 의해 기재되는 임의의 치환체 기 또는 모이어티의 경우, 지정된 범위는 임의의 개별 탄소 원자 수를 기재하는 것을 의미한다. 따라서, 예를 들어, "C1-C4 선택적으로 치환된 알킬", "C2-C6 선택적으로 치환된 알케닐" 또는 "C3-C8 선택적으로 치환된 헤테로사이클"에 대한 언급은 구체적으로 본원에 정의된 바와 같은 알킬 모이어티의 1, 2, 3 또는 4개의 선택적으로 치환된 탄소 원자가 존재하거나, 본원에 정의된 바와 같은 알킬 모이어티의 2, 3, 4, 5 또는 6개의 선택적으로 치환된 탄소 원자가 존재하거나, 본원에 정의된 바와 같은 헤테로사이클을 포함하는 총 3, 4, 5, 6, 7 또는 8개의 탄소 원자 및 헤테로원자를 함유하는 환형 고리 시스템이 존재함을 의미한다. 이러한 모든 명칭은 모든 개별 탄소 원자 기를 개시하는 것으로 명확하게 의도되고, 따라서 "C1-C4 선택적으로 치환된 알킬"은 예를 들어, 모든 위치 이성질체 등을 포함하는, 치환되거나 비치환된 2-탄소 알킬, 치환되거나 비치환된 3-탄소 알킬, 및 치환되거나 비치환된 4-탄소 알킬을 포함하고, 개시되고, 때때로 명시적으로 지칭되거나 명명된다. 주어진 범위의 탄소 원자에 의해 정의된 에스테르, 카보네이트 및 카바메이트의 경우, 지정된 범위는 각각의 작용기의 카보닐 탄소를 포함한다. 따라서, C1 에스테르는 포르메이트 에스테르를 지칭하고, C2 에스테르는 아세테이트 에스테르를 지칭한다. 본원에 기재된 유기 치환체, 모이어티 및 기, 및 본원에 기재된 임의의 다른 모이어티에 대해 이러한 불안정한 모이어티가 본원에 기재된 용도 중 하나 이상에 대해 충분한 화학적 안정성을 갖는 화합물을 제조하는 데 사용할 수 있는 일시적 종인 경우를 제외하고 일반적으로 불안정한 모이어티를 제외할 것이다. 5가 탄소를 갖는 것을 야기하는 본원의 정의의 작용에 의한 치환체, 모이어티 또는 기는 특별히 제외된다
본원에 사용된 "S6K-의존성", "S6K-매개" 또는 유사한 용어는 병인, 진행 또는 지속성이 하나 이상의 S6K 하위유형(예로서 제한 없이, S6K1을 포함함)을 통한 신호 전달에 의해 전체적으로 또는 부분적으로 영향을 받는 질병, 장애 또는 질환을 의미한다. S6K-의존성 또는 S6K-매개 질병 및 질환은 증식성 질병 또는 질환, 예컨대 암, 및 신경성 질병, 예컨대 취약 X 증후군을 포함하지만 이에 제한되지는 않는다. 추가의 S6K-의존성 및 S6K-매개 질병은 대사에 관련된 말초 질병, 예컨대 당뇨병, 및 비생산적 세포 재형성, 예컨대 폐 섬유증 및 비알코올성 지방간염(NASH)을 포함한다.
본원에 사용된 "S6K 선택적 제제", "S6K 선택적 화합물" 및 유사한 용어는 다른 키나제보다 우선적으로 S6K와 상호작용하는 제제 또는 화합물을 의미한다. 전형적으로, 이러한 선호도는 실험적으로 측정된 바와 같이 다른 키나제와 비교하여 S6K에 대한 제제의 결합 친화도가 10배 더 강한 것으로 나타난다.
본원에 사용된 "약학적으로 허용 가능한 제형"은 하나 이상의 약학적으로 허용 가능한 수용자(recipient) 외에 약학적 활성 성분, 예컨대 화학식 I 내지 IX의 화합물을 포함하는 조성물을 의미하거나, 약학적 활성 성분 및 약학적으로 허용 가능한 부형제로부터 제조된 조성물을 지칭하며, 여기서 조성물은 이를 필요로 하는 대상체, 예컨대 인간 또는 동물에게 투여하기에 적합하다. 인간에게 투여하기에 적합한 약학적으로 허용 가능한 제형의 경우, 제형은 본원에 개시된 질병 또는 질환을 치료하거나 예방하기 위한 생물학적 활성을 가져야 하거나 제형이 "치료 의향" 질병 또는 질환에 대해 요망되는 활성을 가질 것이라는 기대가 존재해야 한다. 전형적으로, "치료 의향" 질병 또는 질환은 S6K-매개 질환 또는 질병이다. 보다 전형적으로 치료되거나 예방될 질병 또는 질환은 S6K-매개 질병 또는 질환이다. 동물(즉, 인간이 아닌 포유류)에게 투여하기에 적합한 약학적으로 허용 가능한 제형은 질병 또는 질환을 치료하거나 예방하기 위해 생물학적 활성을 반드시 필요로 하는 것은 아니며, 전형적으로 화학식 I 내지 IX의 화합물의 잠재적인 약리학적 또는 생물학적 활성을 평가하기 위해 동물에 투여된다. 따라서, 이들 제형은 이를 필요로 하는 동물에서 본원에 개시된 질병 또는 질환을 치료하거나 예방하는 데 적합해야 하거나, 화학식 I 내지 IX의 화합물의 약리학적 또는 생물학적 활성을 평가하는 데 적합하다. 시험관 내 검정에만 적합하거나, 의약품에 허용되지 않는 양의 비히클, 구성요소 또는 수용자를 함유하는 조성물은 약학적으로 허용 가능한 제형의 정의로부터 특별히 제외된다.
약학적으로 허용 가능한 제형은 1 또는 2개 이상, 전형적으로 1 또는 2개의 화학식 I 내지 IX의 화합물, 및 하나 이상의 약학적으로 허용 가능한 수용자로 전형적으로 이루어지거나 이들로부터 제조된다. 보다 전형적으로, 제형은 단일 화학식 I 내지 IX의 화합물 및 하나 이상의 약학적으로 허용 가능한 부형제로 본질적으로 구성되거나, 이로 구성될 것이다.
본원에 사용된 "고체 제형"은 적어도 하나의 화학식 I 내지 IX의 화합물 및 하나 이상의 약학적으로 허용 가능한 부형제를 포함하는 고체 형태(들)의 약학적으로 허용 가능한 제형을 지칭하며, 제형은 고체의 투여에 적합한 단위 투여형이다. 투여량 단위는 정제, 캡슐, 캐플릿, 젤캡, 현탁액, 및 전형적으로 고체의 비경구 또는 장관(경구) 투여와 관련된 기타 투여량 단위를 포함한다.
본원에 사용된 "액체 제형"은 적어도 하나의 화학식 I 내지 IX의 화합물이 하나 이상의 약학적으로 허용 가능한 부형제와 혼합되거나 접촉된 약학적으로 허용 가능한 제형을 지칭하며, 여기서 부형제 중 적어도 하나는 비-고상 형태로 액체 제형에 필요한 비율로 존재하고, 즉, 화학식 I 내지 IX의 화합물(들)의 질량의 대부분은 비-고체 부형제에 용해되도록 한다. 액체 제형을 함유하는 투여량 단위는 시럽, 겔, 연고, 및 전형적으로 액체 형태로 약학 제형을 필요로 하는 대상체에 대한 약학 제형의 비경구 또는 장관 투여와 관련된 기타 투여량 단위를 포함한다.
본원에 사용된 "현탁액 제형"은 적어도 하나의 화학식 I 내지 IX의 화합물이 2개 이상의 약학적으로 허용 가능한 부형제와 혼합되거나 접촉된 약제학적으로 허용 가능한 제형을 지칭하며, 여기서 부형제 중 적어도 하나는 액체이고 또 다른 것은 현탁액 제형에 필요한 비율로, 즉 화학식 I 내지 IX의 화합물(들)의 질량의 대부분이 액체 부형제에 현탁되어 고체 상태로 존재하도록 하는 표면활성제이다. 액체 제형을 함유하는 투여량 단위는 시럽, 겔, 연고, 및 전형적으로 현탁액 형태로 약학 제형을 필요로 하는 대상체에 대한 비경구 또는 장관 투여와 관련된 기타 투여량 단위를 포함한다.
본원에 사용된 "예방하다", "예방하는" 및 유사한 용어는 의학 분야에서 일반적이고 관례적인 의미를 취하며, 따라서 당해 용어가 언급하는 각각의 상황을 확실하게 회피할 것을 필요로 하지 않는다.
번호 매겨진 구현예
하기 구현예는 본 발명을 예시하며 어떤 방식으로든 본 발명을 제한하려는 의도는 아니다. 특정 구현예에서, 본원에 제시된 화합물은 하나 이상의 입체중심을 보유하고, 각각의 중심은 독립적으로 R 또는 S 배열(configuration)로 존재한다. 본원에 기재된 방법 및 제형은 화학식 I 내지 IX 중 하나의 구조를 갖는 화합물의 염, 특히 약학적으로 허용 가능한 염의 용도, 뿐만 아니라 모 화합물에 비해 유사한 생리학적 활성을 갖는 이들 화합물의 활성 대사산물을 포함한다. 일부 구현예에서, 화합물은 호변 이성질체로서 존재한다. 따라서, 그러한 호변 이성질체 모두는 본원에 제시된 화합물의 범위 내에 포함된다. 특정 구현예에서, 본원에 기재된 화합물은 약학적으로 허용 가능한 염을 포함하는 염으로서 존재할 것이다. 염 형태는 무기 부가염, 예컨대 F-, Cl-, Br-, I- 및 설페이트 염, 및 유기 부가염, 예컨대 메실레이트, 베실레이트, 토실레이트, 시트레이트, 석시네이트, 푸마레이트 및 말로네이트를 포함한다.
1. 하기 구조를 갖는 화학식 I의 화합물, 또는 약학적으로 허용 가능한 염을 포함하는 이의 염, 또는 전구 약물:
[화학식 I]
(상기 식에서,
X는 =N- 또는 치환되거나 비치환된 탄소 원자이고;
RA는 -H, -CN, C1-C4알킬, -C(O)RD, -SO2RD이고;
RA'은 -H, C1-C4알킬 또는 -C(O)RD이고;
RB는 치환된 페닐 또는 C5-C6 헤테로아릴(Ar 또는 HetAr)이며, 이들 중 어느 하나는 비치환되거나 서로 독립적으로 최대 3개의 RE에 의해 치환되고;
L1은 결합, 또는 C1-C4 비분지형 알킬렌, C3-C6 사이클로알킬렌 또는 3-원 내지 6-원 헤테로사이클로알킬렌(이들 중 어느 하나는 비치환되거나 서로 독립적으로 1 또는 2개의 RF에 의해 치환되고/되거나 이의 -CH2- 기 중 1, 2 또는 3개가 독립적으로 -O-, -NH- 또는 -CO-에 의해 대체됨)이거나, L1은 C3-C7 분지형 알킬렌이며, 이는 비치환되거나 서로 독립적으로 1 또는 2개의 RF에 의해 치환되고/되거나 이의 -CH2- 기 중 1, 2 또는 3개가 독립적으로 -O-, -NH- 또는 -CO-에 의해 대체되고/되거나 이의 -CH- 기 중 1개가 -N-에 의해 대체되고;
RC는 C6 또는 C10 아릴 또는 C5-C10 헤테로아릴이며, 이들 중 어느 하나는 비치환되거나 서로 독립적으로 최대 3개의 RG에 의해 치환되고;
고리 A는 의 구조를 갖는 피라졸 모이어티이며,
여기서 하나의 파선은 L1(존재하는 경우), 또는 L1이 부재하는 경우 RC에 대한 공유 부착을 나타내고, 나머지 하나의 파선은 6-원 질소-함유 헤테로사이클에 대한 공유 부착을 나타내고,
피라졸 모이어티는 비치환되거나 이의 방향족 탄소 원자(들)에서 1 또는 2개의 RH 치환체로 치환되고, 여기서 각각의 RH는, 존재하는 경우, 1가의 C-연결된 모이어티, -OH, -CN, C1-C4 알콕시, -OC1-C4 플루오로알킬, C1-C20 알킬, C3-C6 사이클로알킬, C1-C4 플루오로알킬 및 할로겐으로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고;
RD는 -H, 또는 비치환되거나 치환된 C1-C4 알킬 또는 아미노산 모이어티이고;
각각의 RE는, 존재하는 경우, 할로겐, C1-C4 알킬, C3-C6 사이클로알킬, C1-C4 플루오로알킬, -OH, -SH, C1-C4 알콕시, C3-C6 사이클로알킬옥시, -SC1-C4 알킬, -S(O)C1-C4 알킬, -SO2C1-C4 알킬, -NH2, -NHC1-C4 알킬, -N(C1-C4 알킬)2, -NO2, -CN, -OCN, -COOH, -COO(C1-C4 알킬), -CONH2, -CONH(C1-C4 알킬), -CON(C1-C4 알킬)2, -NHCO(C1-C4 알킬), -NHCONH(C1-C4 알킬), -NHCONH2, -CHO 및 -CO(C1-C4 알킬)로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되거나, 할로겐, C1-C4 알킬, C3-C6 사이클로알킬, C1-C4 플루오로알킬, C1-C4 알콕시, C3-C6 사이클로알킬옥시, -SC1-C4 알킬, -SO2C1-C4 알킬, -N(C1-C4 알킬)2, -CN으로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된다. 특정 구현예에서, 적어도 2개의 인접 RE는 함께 치환되거나 비치환된 C5-C6 카보사이클 또는 헤테로사이클을 정의하도록 존재하고, 나머지 RE는, 존재하는 경우, 이전에 정의된 바와 같고;
각각의 RF는, 존재하는 경우, 할로겐, -OH, -CN, -NH2, -NMe2, -CONH2, -CONHMe, -CONMe2, -COOH, -CH3 및 -CF3으로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고;
각각의 RG는, 존재하는 경우, 할로겐, C1-C4 알킬, C3-C6 사이클로알킬, C1-C4 플루오로알킬, -OH, -SH, C1-C4 알콕시, C3-C6 사이클로알킬옥시, -SC1-C4알킬, -S(O)C1-C4알킬, -SO2C1-C4알킬, -NH2, -NHC1-C4 알킬, -N(C1-C4 알킬)2, -NO2, -CN, -OCN, -COOH, -COO(C1-C4 알킬), -CONH2, -CONH(C1-C4 알킬), -CON(C1-C4 알킬)2, -NHCO(C1-C4 알킬), -NHCONH(C1-C4 알킬), -NHCONH2, -CHO 및 -CO(C1-C4 알킬)로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되거나, 할로겐, C1-C4 알킬, C3-C6 사이클로알킬, C1-C4 플루오로알킬, C1-C4 알콕시, C3-C6 사이클로알킬옥시, -SC1-C4알킬, -SO2C1-C4알킬, -N(C1-C4 알킬)2, -CN으로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된다. 특정 구현예에서, 적어도 2개의 인접 RG는 함께 치환되거나 비치환된 C5-C6 카보사이클 또는 헤테로사이클을 정의하도록 존재하고, 나머지 RG는, 존재하는 경우, 이전에 정의된 바와 같고;
화학식 I의 피리미딘 또는 피리딘 고리의 나머지 방향족 탄소 원자(들)는 비치환되거나 RJ에 의해 독립적으로 치환되고;
각각의 RJ는, 존재하는 경우, C1-C4 알킬, C3-C6 사이클로알킬, C1-C4 플루오로알킬, -OH, -SH, C1-C4 알콕시, C3-C6 사이클로알킬옥시, -SC1-C4알킬, -S(O)C1-C4알킬, -SO2C1-C4알킬, -NH2, -NHC1-C4 알킬, -N(C1-C4 알킬)2 및 -CN으로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되거나, C1-C4 알킬, C1-C4 플루오로알킬, C1-C4 알콕시, 할로겐, -CN, -NH2 및 -OH로 이루어진 군으로부터 선택된다).
화학식 I의 특정 구현예에서, X는 =N-, 또는 치환되거나 비치환된 탄소이고, RA는 -H이고, RB는 치환된 아릴이다.
화학식 I의 바람직한 구현예에서, RA는 -H이고, RB는 치환된 페닐이고, RC는 비치환되거나 치환된 페닐이고, 고리 A는 비치환된 피라졸릴이고, L1은 -CH2- 또는 -CHCH2NH2-이다. RJ는 부재한다.
2. 구현예 1에 있어서, 고리 A가 비치환되는, 화합물.
3. 구현예 1 또는 2에 있어서, RA가 -H이고, X가 =N- 또는 =CH-인, 화합물.
4. 구현예 1 내지 3 중 어느 하나에 있어서, RB가 치환된 페닐인, 화합물.
5. 구현예 4에 있어서, RB 내의 RE가 부재하거나, 1 또는 2개의 RE가 존재하고 할로겐 또는 C1-C4 알콕시인, 화합물.
6. 구현예 5에 있어서, RB 내의 하나이면서 유일한 하나인 RE가 존재하고 -Cl인, 화합물.
7. 구현예 6에 있어서, RB 내에 2개의 RE가 존재하고 독립적으로 -F 또는 -OCH3인, 화합물.
8. 구현예 1 내지 7 중 어느 하나에 있어서, RC가 치환된 페닐인, 화합물.
9. 구현예 8에 있어서, RB 내의 RG가 -H 또는 C1-C4 플루오로알킬인, 화합물.
10. 구현예 9에 있어서, RG가 -CF3인, 화합물.
11. 구현예 1 내지 10 중 어느 하나에 있어서, L1이 -CH(RF)-인, 화합물.
12. 구현예 11에 있어서, RF가 -H에 의해 대체되거나 -CH2NH2인, 화합물.
13. 하기 구조를 갖는 화학식 II의 화합물, 또는 약학적으로 허용 가능한 염을 포함하는 이의 염, 또는 전구약물:
[화학식 II]
(상기 식에서,
X는 =N- 또는 치환되거나 비치환된 탄소 원자이고;
RB는 치환된 페닐 또는 C5-C6 헤테로아릴(Ar 또는 HetAr)이며, 이들 중 어느 하나는 비치환되거나 서로 독립적으로 최대 3개의 RE에 의해 치환되고;
L1은 결합, 또는 C1-C4 비분지형 알킬렌, C3-C6 사이클로알킬렌 또는 3-원 내지 6-원 헤테로사이클로알킬렌(이들 중 어느 하나는 비치환되거나 서로 독립적으로 1 또는 2개의 RF에 의해 치환되고/되거나 이의 -CH2- 기 중 1, 2 또는 3개가 독립적으로 -O-, -NH- 또는 -CO-에 의해 대체됨)이거나, L1은 C3-C7 분지형 알킬렌이며, 이는 비치환되거나 서로 독립적으로 1 또는 2개의 RF에 의해 치환되고/되거나 이의 -CH2- 기 중 1, 2 또는 3개가 독립적으로 -O-, -NH- 또는 -CO-에 의해 대체되고/되거나 이의 -CH- 기 중 1개가 -N-에 의해 대체되고;
RC는 C6 또는 C10 아릴 또는 C5-C10 헤테로아릴이며, 이들 중 어느 하나는 비치환되거나 서로 독립적으로 최대 3개의 RG에 의해 치환되고,
고리 A는 의 구조를 갖는 피라졸 모이어티이며,
여기서 하나의 파선은 L1(존재하는 경우), 또는 L1이 부재하는 경우 RC에 대한 공유 부착을 나타내고, 나머지 하나의 파선은 6-원 질소-함유 헤테로사이클에 대한 공유 부착을 나타내고,
피라졸 모이어티는 비치환되거나 이의 방향족 탄소 원자(들)에서 1 또는 2개의 RH 치환체로 치환되고, 여기서 각각의 RH는, 존재하는 경우, 1가의 C-연결된 모이어티, -OH, -CN, C1-C4 알콕시, -OC1-C4 플루오로알킬, C1-C20 알킬, C3-C6 사이클로알킬, C1-C4 플루오로알킬 및 할로겐으로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고;
각각의 RE는, 존재하는 경우, 할로겐, C1-C4 알킬, C3-C6 사이클로알킬, C1-C4 플루오로알킬, -OH, -SH, C1-C4 알콕시, C3-C6 사이클로알킬옥시, -SC1-C4 알킬, -S(O)C1-C4 알킬, -SO2C1-C4 알킬, -NH2, -NHC1-C4 알킬, -N(C1-C4 알킬)2, -NO2, -CN, -OCN, -COOH, -COO(C1-C4 알킬), -CONH2, -CONH(C1-C4 알킬), -CON(C1-C4 알킬)2, -NHCO(C1-C4 알킬), -NHCONH(C1-C4 알킬), -NHCONH2, -CHO 및 -CO(C1-C4 알킬)로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되거나, 할로겐, C1-C4 알킬, C3-C6 사이클로알킬, C1-C4 플루오로알킬, C1-C4 알콕시, C3-C6 사이클로알킬옥시, -SC1-C4 알킬, -SO2C1-C4 알킬, -N(C1-C4 알킬)2 및 -CN으로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된다. 특정 구현예에서, 적어도 2개의 인접 RE는 함께 치환되거나 비치환된 C5-C6 카보사이클 또는 헤테로사이클을 정의하도록 존재하고, 나머지 RE는, 존재하는 경우, 이전에 정의된 바와 같고;
각각의 RF는, 존재하는 경우, 할로겐, -OH, -CN, -NH2, -NMe2, -CONH2, -CONHMe, -CONMe2, -COOH, -CH3 및 -CF3으로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고;
각각의 RG는, 존재하는 경우, 할로겐, C1-C4 알킬, C3-C6 사이클로알킬, C1-C4 플루오로알킬, -OH, -SH, C1-C4 알콕시, C3-C6 사이클로알킬옥시, -SC1-C4알킬, -S(O)C1-C4알킬, -SO2C1-C4알킬, -NH2, -NHC1-C4 알킬, -N(C1-C4 알킬)2, -NO2, -CN, -OCN, -COOH, -COO(C1-C4 알킬), -CONH2, -CONH(C1-C4 알킬), -CON(C1-C4 알킬)2, -NHCO(C1-C4 알킬), -NHCONH(C1-C4 알킬), -NHCONH2, -CHO 및 -CO(C1-C4 알킬)로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되거나, 할로겐, C1-C4 알킬, C3-C6 사이클로알킬, C1-C4 플루오로알킬, C1-C4 알콕시, C3-C6 사이클로알킬옥시, -SC1-C4알킬, -SO2C1-C4알킬, -N(C1-C4 알킬)2 및 -CN으로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된다).
화학식 II의 특정 구현예에서, 적어도 2개의 인접 RG는 함께 치환되거나 비치환된 C5-C6 카보사이클 또는 헤테로사이클을 정의하도록 존재하고, 나머지 RG는, 존재하는 경우, 이전에 정의된 바와 같고;
여기서 화학식 II의 피리미딘 또는 피리딘 고리의 나머지 방향족 탄소 원자(들)는 비치환되거나 RJ에 의해 독립적으로 치환되고;
각각의 RJ는, 존재하는 경우, C1-C4 알킬, C3-C6 사이클로알킬, C1-C4 플루오로알킬, -OH, -SH, C1-C4 알콕시, C3-C6 사이클로알킬옥시, -SC1-C4알킬, -S(O)C1-C4알킬, -SO2C1-C4알킬, -NH2, -NHC1-C4 알킬, -N(C1-C4 알킬)2 및 -CN으로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되거나, C1-C4 알킬, C1-C4 플루오로알킬, C1-C4 알콕시, 할로겐, -CN, -NH2 및 -OH로 이루어진 군으로부터 선택되고;
화학식 II의 특정 구현예에서, RB는 치환된 아릴이다.
화학식 II의 바람직한 구현예에서, X는 =N- 또는 =CH-이고, RB는 치환된 페닐이고, RC는 비치환되거나 치환된 페닐이고, 고리 A는 비치환된 피라졸릴이고, L1은 -CH2 또는 -CHCH2NH2이다. RJ는 부재한다.
14. 하기 구조를 갖는 화학식 III의 화합물, 또는 약학적으로 허용 가능한 염을 포함하는 이의 염, 또는 이의 전구약물:
[화학식 III]
(상기 식에서,
RB는 치환된 페닐 또는 C5-C6 헤테로아릴(Ar 또는 HetAr)이며, 이들 중 어느 하나는 비치환되거나 서로 독립적으로 최대 3개의 RE에 의해 치환되고;
L1은 결합, 또는 C1-C4 비분지형 알킬렌, C3-C6 사이클로알킬렌 또는 3-원 내지 6-원 헤테로사이클로알킬렌(이들 중 어느 하나는 비치환되거나 서로 독립적으로 1 또는 2개의 RF에 의해 치환되고/되거나 이의 -CH2- 기 중 1, 2 또는 3개가 독립적으로 -O-, -NH- 또는 -CO-에 의해 대체됨)이거나, L1은 C3-C7 분지형 알킬렌이며, 이는 비치환되거나 서로 독립적으로 1 또는 2개의 RF에 의해 치환되고/되거나 이의 -CH2- 기 중 1, 2 또는 3개가 독립적으로 -O-, -NH- 또는 -CO-에 의해 대체되고/되거나 이의 -CH- 기 중 1개가 -N-에 의해 대체되고;
RC는 C6 또는 C10 아릴 또는 C5-C10 헤테로아릴이며, 이들 중 어느 하나는 비치환되거나 서로 독립적으로 최대 3개의 RG에 의해 치환되고,
고리 A는 의 구조를 갖는 피라졸 모이어티이며,
여기서 하나의 파선은 L1(존재하는 경우), 또는 L1이 부재하는 경우 RC에 대한 공유 부착을 나타내고, 나머지 하나의 파선은 6-원 질소-함유 헤테로사이클에 대한 공유 부착을 나타내고,
피라졸 모이어티는 비치환되거나 이의 방향족 탄소 원자(들)에서 1 또는 2개의 RH 치환체로 치환되고, 여기서 각각의 RH는, 존재하는 경우, 1가의 C-연결된 모이어티, -OH, -CN, C1-C4 알콕시, -OC1-C4 플루오로알킬, C1-C20 알킬, C3-C6 사이클로알킬, C1-C4 플루오로알킬 및 할로겐으로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고;
각각의 RE는, 존재하는 경우, 할로겐, C1-C4 알킬, C3-C6 사이클로알킬, C1-C4 플루오로알킬, -OH, -SH, C1-C4 알콕시, C3-C6 사이클로알킬옥시, -SC1-C4 알킬, -S(O)C1-C4 알킬, -SO2C1-C4 알킬, -NH2, -NHC1-C4 알킬, -N(C1-C4 알킬)2, -NO2, -CN, -OCN, -COOH, -COO(C1-C4 알킬), -CONH2, -CONH(C1-C4 알킬), -CON(C1-C4 알킬)2, -NHCO(C1-C4 알킬), -NHCONH(C1-C4 알킬), -NHCONH2, -CHO 및 -CO(C1-C4 알킬)로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되거나, 할로겐, C1-C4 알킬, C3-C6 사이클로알킬, C1-C4 플루오로알킬, C1-C4 알콕시, C3-C6 사이클로알킬옥시, -SC1-C4 알킬, -SO2C1-C4 알킬, -N(C1-C4 알킬)2 및 -CN으로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된다. 특정 구현예에서, 적어도 2개의 인접 RE는 함께 치환되거나 비치환된 C5-C6 카보사이클 또는 헤테로사이클을 정의하도록 존재하고, 나머지 RE는, 존재하는 경우, 이전에 정의된 바와 같고;
각각의 RF는, 존재하는 경우, 할로겐, -OH, -CN, -NH2, -NMe2, -CONH2, -CONHMe, -CONMe2, -COOH, -CH3 및 -CF3으로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고;
각각의 RG는, 존재하는 경우, 할로겐, C1-C4 알킬, C3-C6 사이클로알킬, C1-C4 플루오로알킬, -OH, -SH, C1-C4 알콕시, C3-C6 사이클로알킬옥시, -SC1-C4알킬, -S(O)C1-C4알킬, -SO2C1-C4알킬, -NH2, -NHC1-C4 알킬, -N(C1-C4 알킬)2, -NO2, -CN, -OCN, -COOH, -COO(C1-C4 알킬), -CONH2, -CONH(C1-C4 알킬), -CON(C1-C4 알킬)2, -NHCO(C1-C4 알킬), -NHCONH(C1-C4 알킬), -NHCONH2, -CHO 및 -CO(C1-C4 알킬)로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되거나, 할로겐, C1-C4 알킬, C3-C6 사이클로알킬, C1-C4 플루오로알킬, C1-C4 알콕시, C3-C6 사이클로알킬옥시, -SC1-C4알킬, -SO2C1-C4알킬, -N(C1-C4 알킬)2 및 -CN으로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된다. 특정 구현예에서, 적어도 2개의 인접 RG는 함께 치환되거나 비치환된 C5-C6 카보사이클 또는 헤테로사이클을 정의하도록 존재하고, 나머지 RG는, 존재하는 경우, 이전에 정의된 바와 같고;
화학식 III의 피리미딘 또는 피리딘 고리의 나머지 방향족 탄소 원자(들)는 비치환되거나 RJ에 의해 독립적으로 치환되고;
각각의 RJ는, 존재하는 경우, C1-C4 알킬, C3-C6 사이클로알킬, C1-C4 플루오로알킬, -OH, -SH, C1-C4 알콕시, C3-C6 사이클로알킬옥시, -SC1-C4알킬, -S(O)C1-C4알킬, -SO2C1-C4알킬, -NH2, -NHC1-C4 알킬, -N(C1-C4 알킬)2 및 -CN으로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되거나, C1-C4 알킬, C1-C4 플루오로알킬, C1-C4 알콕시, 할로겐, -CN, -NH2 및 -OH로 이루어진 군으로부터 선택되고;
화학식 III의 특정 구현예에서, RB는 치환된 아릴이다).
화학식 III의 바람직한 구현예에서, RB는 치환된 페닐이고, RC는 비치환되거나 치환된 페닐이고, 고리 A는 비치환된 피라졸릴이고, L1은 -CH2 또는 -CHCH2NH2이고, RJ는 부재한다.
15. 하기 구조를 갖는 화학식 IV의 화합물, 또는 약학적으로 허용 가능한 염을 포함하는 이의 염, 또는 이의 전구약물:
[화학식 IV]
(상기 식에서,
RB는 치환된 페닐 또는 C5-C6 헤테로아릴(Ar 또는 HetAr)이며, 이들 중 어느 하나는 비치환되거나 서로 독립적으로 최대 3개의 RE에 의해 치환되고;
L1은 결합, 또는 C1-C4 비분지형 알킬렌, C3-C6 사이클로알킬렌 또는 3-원 내지 6-원 헤테로사이클로알킬렌(이들 중 어느 하나는 비치환되거나 서로 독립적으로 1 또는 2개의 RF에 의해 치환되고/되거나 이의 -CH2- 기 중 1, 2 또는 3개가 독립적으로 -O-, -NH- 또는 -CO-에 의해 대체됨)이거나, L1은 C3-C7 분지형 알킬렌이며, 이는 비치환되거나 서로 독립적으로 1 또는 2개의 RF에 의해 치환되고/되거나 이의 -CH2- 기 중 1, 2 또는 3개가 독립적으로 -O-, -NH- 또는 -CO-에 의해 대체되고/되거나 이의 -CH- 기 중 1개가 -N-에 의해 대체되고;
RC는 C6 또는 C10 아릴 또는 C5-C10 헤테로아릴이며, 이들 중 어느 하나는 비치환되거나 서로 독립적으로 최대 3개의 RG에 의해 치환되고;
고리 A는 의 구조를 갖는 피라졸 모이어티이며,
여기서 하나의 파선은 L1(존재하는 경우), 또는 L1이 부재하는 경우 RC에 대한 공유 부착을 나타내고, 나머지 하나의 파선은 6-원 질소-함유 헤테로사이클에 대한 공유 부착을 나타내고,
피라졸 모이어티는 비치환되거나 이의 방향족 탄소 원자(들)에서 1 또는 2개의 RH 치환체로 치환되고, 여기서 각각의 RH는, 존재하는 경우, 1가의 C-연결된 모이어티, -OH, -CN, C1-C4 알콕시, -OC1-C4 플루오로알킬, C1-C20 알킬, C3-C6 사이클로알킬, C1-C4 플루오로알킬 및 할로겐으로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고;
각각의 RE는, 존재하는 경우, 할로겐, C1-C4 알킬, C3-C6 사이클로알킬, C1-C4 플루오로알킬, -OH, -SH, C1-C4 알콕시, C3-C6 사이클로알킬옥시, -SC1-C4 알킬, -S(O)C1-C4 알킬, -SO2C1-C4 알킬, -NH2, -NHC1-C4 알킬, -N(C1-C4 알킬)2, -NO2, -CN, -OCN, -COOH, -COO(C1-C4 알킬), -CONH2, -CONH(C1-C4 알킬), -CON(C1-C4 알킬)2, -NHCO(C1-C4 알킬), -NHCONH(C1-C4 알킬), -NHCONH2, -CHO 및 -CO(C1-C4 알킬)로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되거나, 할로겐, C1-C4 알킬, C3-C6 사이클로알킬, C1-C4 플루오로알킬, C1-C4 알콕시, C3-C6 사이클로알킬옥시, -SC1-C4 알킬, -SO2C1-C4 알킬, -N(C1-C4 알킬)2 및 -CN으로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된다.
특정 구현예에서, 적어도 2개의 인접 RE는 함께 치환되거나 비치환된 C5-C6 카보사이클 또는 헤테로사이클을 정의하도록 존재하고, 나머지 RE는, 존재하는 경우, 이전에 정의된 바와 같고;
각각의 RF는, 존재하는 경우, 할로겐, -OH, -CN, -NH2, -NMe2, -CONH2, -CONHMe, -CONMe2, -COOH, -CH3 및 -CF3으로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고;
각각의 RG는, 존재하는 경우, 할로겐, C1-C4 알킬, C3-C6 사이클로알킬, C1-C4 플루오로알킬, -OH, -SH, C1-C4 알콕시, C3-C6 사이클로알킬옥시, -SC1-C4알킬, -S(O)C1-C4알킬, -SO2C1-C4알킬, -NH2, -NHC1-C4 알킬, -N(C1-C4 알킬)2, -NO2, -CN, -OCN, -COOH, -COO(C1-C4 알킬), -CONH2, -CONH(C1-C4 알킬), -CON(C1-C4 알킬)2, -NHCO(C1-C4 알킬), -NHCONH(C1-C4 알킬), -NHCONH2, -CHO 및 -CO(C1-C4 알킬)로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되거나, 할로겐, C1-C4 알킬, C3-C6 사이클로알킬, C1-C4 플루오로알킬, C1-C4 알콕시, C3-C6 사이클로알킬옥시, -SC1-C4알킬, -SO2C1-C4알킬, -N(C1-C4 알킬)2 및 -CN으로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된다. 특정 구현예에서, 적어도 2개의 인접 RG는 함께 치환되거나 비치환된 C5-C6 카보사이클 또는 헤테로사이클을 정의하도록 존재하고, 나머지 RG는, 존재하는 경우, 이전에 정의된 바와 같고;
화학식 IV의 피리미딘 또는 피리딘 고리의 나머지 방향족 탄소 원자(들)는 비치환되거나 RJ에 의해 독립적으로 치환되고;
각각의 RJ는, 존재하는 경우, C1-C4 알킬, C3-C6 사이클로알킬, C1-C4 플루오로알킬, -OH, -SH, C1-C4 알콕시, C3-C6 사이클로알킬옥시, -SC1-C4알킬, -S(O)C1-C4알킬, -SO2C1-C4알킬, -NH2, -NHC1-C4 알킬, -N(C1-C4 알킬)2 및 -CN으로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되거나, C1-C4 알킬, C1-C4 플루오로알킬, C1-C4 알콕시, 할로겐, -CN, -NH2 및 -OH로 이루어진 군으로부터 선택된다).
화학식 IV의 특정 구현예에서, RB는 치환된 아릴이다.
화학식 IV의 바람직한 구현예에서, RB는 치환된 페닐이고, RC는 치환된 페닐이고, 고리 A는 비치환된 피라졸릴이고, L1은 -CH2 또는 -CHCH2NH2이고, RJ는 부재한다.
16. 하기 구조를 갖는 화학식 V의 화합물, 또는 약학적으로 허용 가능한 염을 포함하는 이의 염, 또는 이의 전구약물:
[화학식 V]
(상기 식에서,
X는 =N- 또는 치환되거나 비치환된 탄소 원자이고;
RB는 치환된 페닐 또는 C5-C6 헤테로아릴(Ar 또는 HetAr)이며, 이들 중 어느 하나는 비치환되거나 서로 독립적으로 최대 3개의 RE에 의해 치환되고;
고리 A는 의 구조를 갖는 피라졸 모이어티이며,
여기서 하나의 파선은 가변성 기 RF가 부착되는 탄소 원자에 대한 공유 부착을 나타내고, 나머지 하나의 파선은 6-원 질소-함유 헤테로사이클에 대한 공유 부착을 나타내고,
피라졸 모이어티는 비치환되거나 이의 방향족 탄소 원자(들)에서 1 또는 2개의 RH 치환체로 치환되고, 여기서 각각의 RH는, 존재하는 경우, 1가의 C-연결된 모이어티, -OH, -CN, C1-C4 알콕시, -OC1-C4 플루오로알킬, C1-C20 알킬, C3-C6 사이클로알킬, C1-C4 플루오로알킬 및 할로겐으로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고;
각각의 RE는, 존재하는 경우, 할로겐, C1-C4 알킬, C3-C6 사이클로알킬, C1-C4 플루오로알킬, -OH, -SH, C1-C4 알콕시, C3-C6 사이클로알킬옥시, -SC1-C4 알킬, -S(O)C1-C4 알킬, -SO2C1-C4 알킬, -NH2, -NHC1-C4 알킬, -N(C1-C4 알킬)2, -NO2, -CN, -OCN, -COOH, -COO(C1-C4 알킬), -CONH2, -CONH(C1-C4 알킬), -CON(C1-C4 알킬)2, -NHCO(C1-C4 알킬), -NHCONH(C1-C4 알킬), -NHCONH2, -CHO 및 -CO(C1-C4 알킬)로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되거나, 할로겐, C1-C4 알킬, C3-C6 사이클로알킬, C1-C4 플루오로알킬, C1-C4 알콕시, C3-C6 사이클로알킬옥시, -SC1-C4 알킬, -SO2C1-C4 알킬, -N(C1-C4 알킬)2 및 -CN으로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된다. 특정 구현예에서, 적어도 2개의 인접 RE는 함께 치환되거나 비치환된 C5-C6 카보사이클 또는 헤테로사이클을 정의하도록 존재하고, 나머지 RE는, 존재하는 경우, 이전에 정의된 바와 같고;
각각의 RF는, 존재하는 경우, 할로겐, -OH, -CN, -NH2, -NMe2, -CONH2, -CONHMe, -CONMe2, -COOH, -CH3 및 -CF3으로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고;
각각의 RG는, 존재하는 경우, 할로겐, C1-C4 알킬, C3-C6 사이클로알킬, C1-C4 플루오로알킬, -OH, -SH, C1-C4 알콕시, C3-C6 사이클로알킬옥시, -SC1-C4알킬, -S(O)C1-C4알킬, -SO2C1-C4알킬, -NH2, -NHC1-C4 알킬, -N(C1-C4 알킬)2, -NO2, -CN, -OCN, -COOH, -COO(C1-C4 알킬), -CONH2, -CONH(C1-C4 알킬), -CON(C1-C4 알킬)2, -NHCO(C1-C4 알킬), -NHCONH(C1-C4 알킬), -NHCONH2, -CHO 및 -CO(C1-C4 알킬)로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되거나, 할로겐, C1-C4 알킬, C3-C6 사이클로알킬, C1-C4 플루오로알킬, C1-C4 알콕시, C3-C6 사이클로알킬옥시, -SC1-C4알킬, -SO2C1-C4알킬, -N(C1-C4 알킬)2 및 -CN으로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된다. 특정 구현예에서, 적어도 2개의 인접 RG는 함께 치환되거나 비치환된 C5-C6 카보사이클 또는 헤테로사이클을 정의하도록 존재하고, 나머지 RG는, 존재하는 경우, 이전에 정의된 바와 같고;
아래첨자 m은 1, 2 또는 3이고;
화학식 V의 피리미딘 또는 피리딘 고리의 나머지 방향족 탄소 원자(들)는 비치환되거나 RJ에 의해 독립적으로 치환되고;
각각의 RJ는, 존재하는 경우, C1-C4 알킬, C3-C6 사이클로알킬, C1-C4 플루오로알킬, -OH, -SH, C1-C4 알콕시, C3-C6 사이클로알킬옥시, -SC1-C4알킬, -S(O)C1-C4알킬, -SO2C1-C4알킬, -NH2, -NHC1-C4 알킬, -N(C1-C4 알킬)2 및 -CN으로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되거나, C1-C4 알킬, C1-C4 플루오로알킬, C1-C4 알콕시, 할로겐, -CN, -NH2 및 -OH로 이루어진 군으로부터 선택된다).
화학식 V의 특정 구현예에서, RB는 치환된 아릴이다.
화학식 V의 바람직한 구현예에서, X는 =N- 또는 =CH-이고, RB는 치환된 페닐이고, 고리 A는 비치환된 피라졸릴이고, RF는 -H에 의해 대체되거나 -CH2NH2이고, RG는 부재하거나 할로겐 또는 C1-C4 플루오로알킬이고; RJ는 부재한다.
17. 하기 구조를 갖는 화학식 VI의 화합물, 또는 약학적으로 허용 가능한 염을 포함하는 이의 염, 또는 이의 전구약물:
[화학식 VI]
(상기 식에서,
X는 =N- 또는 치환되거나 비치환된 탄소 원자이고;
RB는 치환된 페닐 또는 C5-C6 헤테로아릴(Ar 또는 HetAr)이며, 이들 중 어느 하나는 비치환되거나 서로 독립적으로 최대 3개의 RE에 의해 치환되고;
고리 A는 의 구조를 갖는 피라졸 모이어티이며,
여기서 하나의 파선은 화학식 VI 구조의 벤질계 탄소 원자에 대한 공유 부착을 나타내고, 나머지 하나의 파선은 6-원 질소-함유 헤테로사이클에 대한 공유 부착을 나타내고,
피라졸 모이어티는 비치환되거나 이의 방향족 탄소 원자(들)에서 1 또는 2개의 RH 치환체로 치환되고, 여기서 각각의 RH는, 존재하는 경우, 1가의 C-연결된 모이어티, -OH, -CN, C1-C4 알콕시, -OC1-C4 플루오로알킬, C1-C20 알킬, C3-C6 사이클로알킬, C1-C4 플루오로알킬 및 할로겐으로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고;
각각의 RE는, 존재하는 경우, 할로겐, C1-C4 알킬, C3-C6 사이클로알킬, C1-C4 플루오로알킬, -OH, -SH, C1-C4 알콕시, C3-C6 사이클로알킬옥시, -SC1-C4 알킬, -S(O)C1-C4 알킬, -SO2C1-C4 알킬, -NH2, -NHC1-C4 알킬, -N(C1-C4 알킬)2, -NO2, -CN, -OCN, -COOH, -COO(C1-C4 알킬), -CONH2, -CONH(C1-C4 알킬), -CON(C1-C4 알킬)2, -NHCO(C1-C4 알킬), -NHCONH(C1-C4 알킬), -NHCONH2, -CHO 및 -CO(C1-C4 알킬)로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되거나, 할로겐, C1-C4 알킬, C3-C6 사이클로알킬, C1-C4 플루오로알킬, C1-C4 알콕시, C3-C6 사이클로알킬옥시, -SC1-C4 알킬, -SO2C1-C4 알킬, -N(C1-C4 알킬)2 및 -CN으로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된다. 특정 구현예에서, 적어도 2개의 인접 RE는 함께 치환되거나 비치환된 C5-C6 카보사이클 또는 헤테로사이클을 정의하도록 존재하고, 나머지 RE는, 존재하는 경우, 이전에 정의된 바와 같고;
각각의 RG는, 존재하는 경우, 할로겐, C1-C4 알킬, C3-C6 사이클로알킬, C1-C4 플루오로알킬, -OH, -SH, C1-C4 알콕시, C3-C6 사이클로알킬옥시, -SC1-C4알킬, -S(O)C1-C4알킬, -SO2C1-C4알킬, -NH2, -NHC1-C4 알킬, -N(C1-C4 알킬)2, -NO2, -CN, -OCN, -COOH, -COO(C1-C4 알킬), -CONH2, -CONH(C1-C4 알킬), -CON(C1-C4 알킬)2, -NHCO(C1-C4 알킬), -NHCONH(C1-C4 알킬), -NHCONH2, -CHO 및 -CO(C1-C4 알킬)로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되거나, 할로겐, C1-C4 알킬, C3-C6 사이클로알킬, C1-C4 플루오로알킬, C1-C4 알콕시, C3-C6 사이클로알킬옥시, -SC1-C4알킬, -SO2C1-C4알킬, -N(C1-C4 알킬)2 및 -CN으로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된다. 특정 구현예에서, 적어도 2개의 인접 RG는 함께 치환되거나 비치환된 C5-C6 카보사이클 또는 헤테로사이클을 정의하도록 존재하고, 나머지 RG는, 존재하는 경우, 이전에 정의된 바와 같고;
아래첨자 m은 1, 2 또는 3이고;
화학식 VI의 피리미딘 또는 피리딘 고리의 나머지 방향족 탄소 원자(들)는 비치환되거나 RJ에 의해 독립적으로 치환되고;
각각의 RJ는, 존재하는 경우, C1-C4 알킬, C3-C6 사이클로알킬, C1-C4 플루오로알킬, -OH, -SH, C1-C4 알콕시, C3-C6 사이클로알킬옥시, -SC1-C4알킬, -S(O)C1-C4알킬, -SO2C1-C4알킬, -NH2, -NHC1-C4 알킬, -N(C1-C4 알킬)2 및 -CN으로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되거나, C1-C4 알킬, C1-C4 플루오로알킬, C1-C4 알콕시, 할로겐, -CN, -NH2 및 -OH로 이루어진 군으로부터 선택된다).
화학식 VI의 특정 구현예에서, RB는 치환된 아릴이다.
화학식 VI의 바람직한 구현예에서, X는 =N- 또는 =CH-이고, RB는 치환된 페닐이고, 고리 A는 비치환된 피라졸릴이고, RG는 부재하거나 할로겐 또는 C1-C4 플루오로알킬이고, RJ는 부재한다.
18. 하기 구조를 갖는 화학식 VII의 화합물, 또는 약학적으로 허용 가능한 염을 포함하는 이의 염, 또는 이의 전구약물:
[화학식 VII]
(상기 식에서,
X는 =N- 또는 치환되거나 비치환된 탄소 원자이고;
RB는 치환된 페닐 또는 C5-C6 헤테로아릴(Ar 또는 HetAr)이며, 이들 중 어느 하나는 비치환되거나 서로 독립적으로 최대 3개의 RE에 의해 치환되고;
각각의 RE는, 존재하는 경우, 할로겐, C1-C4 알킬, C3-C6 사이클로알킬, C1-C4 플루오로알킬, -OH, -SH, C1-C4 알콕시, C3-C6 사이클로알킬옥시, -SC1-C4 알킬, -S(O)C1-C4 알킬, -SO2C1-C4 알킬, -NH2, -NHC1-C4 알킬, -N(C1-C4 알킬)2, -NO2, -CN, -OCN, -COOH, -COO(C1-C4 알킬), -CONH2, -CONH(C1-C4 알킬), -CON(C1-C4 알킬)2, -NHCO(C1-C4 알킬), -NHCONH(C1-C4 알킬), -NHCONH2, -CHO 및 -CO(C1-C4 알킬)로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되거나, 할로겐, C1-C4 알킬, C3-C6 사이클로알킬, C1-C4 플루오로알킬, C1-C4 알콕시, C3-C6 사이클로알킬옥시, -SC1-C4 알킬, -SO2C1-C4 알킬, -N(C1-C4 알킬)2 및 -CN으로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된다. 특정 구현예에서, 적어도 2개의 인접 RE는 함께 치환되거나 비치환된 C5-C6 카보사이클 또는 헤테로사이클을 정의하도록 존재하고, 나머지 RE는, 존재하는 경우, 이전에 정의된 바와 같고;
각각의 RF는, 존재하는 경우, 할로겐, -OH, -CN, -NH2, -NMe2, -CONH2, -CONHMe, -CONMe2, -COOH, -CH3 및 -CF3으로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고;
각각의 RG는, 존재하는 경우, 할로겐, C1-C4 알킬, C3-C6 사이클로알킬, C1-C4 플루오로알킬, -OH, -SH, C1-C4 알콕시, C3-C6 사이클로알킬옥시, -SC1-C4알킬, -S(O)C1-C4알킬, -SO2C1-C4알킬, -NH2, -NHC1-C4 알킬, -N(C1-C4 알킬)2, -NO2, -CN, -OCN, -COOH, -COO(C1-C4 알킬), -CONH2, -CONH(C1-C4 알킬), -CON(C1-C4 알킬)2, -NHCO(C1-C4 알킬), -NHCONH(C1-C4 알킬), -NHCONH2, -CHO 및 -CO(C1-C4 알킬)로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되거나, 할로겐, C1-C4 알킬, C3-C6 사이클로알킬, C1-C4 플루오로알킬, C1-C4 알콕시, C3-C6 사이클로알킬옥시, -SC1-C4알킬, -SO2C1-C4알킬, -N(C1-C4 알킬)2 및 -CN으로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된다. 특정 구현예에서, 적어도 2개의 인접 RG는 함께 치환되거나 비치환된 C5-C6 카보사이클 또는 헤테로사이클을 정의하도록 존재하고, 나머지 RG는, 존재하는 경우, 이전에 정의된 바와 같고;
아래첨자 m은 1, 2 또는 3이고;
피라졸 모이어티는 비치환되거나 이의 방향족 탄소 원자(들)에서 1 또는 2개의 RH 치환체로 치환되고, 여기서 각각의 RH는, 존재하는 경우, 1가의 C-연결된 모이어티, -OH, -CN, C1-C4 알콕시, -OC1-C4 플루오로알킬, C1-C20 알킬, C3-C6 사이클로알킬, C1-C4 플루오로알킬 및 할로겐으로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고;
화학식 VII의 피리미딘 또는 피리딘 고리의 나머지 방향족 탄소 원자(들)는 비치환되거나 RJ에 의해 독립적으로 치환되고;
각각의 RJ는, 존재하는 경우, C1-C4 알킬, C3-C6 사이클로알킬, C1-C4 플루오로알킬, -OH, -SH, C1-C4 알콕시, C3-C6 사이클로알킬옥시, -SC1-C4알킬, -S(O)C1-C4알킬, -SO2C1-C4알킬, -NH2, -NHC1-C4 알킬, -N(C1-C4 알킬)2 및 -CN으로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되거나, C1-C4 알킬, C1-C4 플루오로알킬, C1-C4 알콕시, 할로겐, -CN, -NH2 및 -OH로 이루어진 군으로부터 선택된다).
화학식 VII의 특정 구현예에서, RB는 치환된 아릴이다.
화학식 VII의 바람직한 구현예에서, X는 =N- 또는 =CH-이고, RB는 치환된 페닐이고, RF는 -H에 의해 대체되거나 -CH2NH2이고, 아래첨자 m은 1이고, RG는 부재하거나 -Cl 또는 -CF3이고, RH 및 RJ는 부재한다.
19. 하기 구조를 갖는 화학식 VIII의 화합물, 또는 약학적으로 허용 가능한 염을 포함하는 이의 염, 또는 이의 전구약물:
[화학식 VIII]
(상기 식에서,
각각의 RE는, 존재하는 경우, 할로겐, C1-C4 알킬, C3-C6 사이클로알킬, C1-C4 플루오로알킬, -OH, -SH, C1-C4 알콕시, C3-C6 사이클로알킬옥시, -SC1-C4 알킬, -S(O)C1-C4 알킬, -SO2C1-C4 알킬, -NH2, -NHC1-C4 알킬, -N(C1-C4 알킬)2, -NO2, -CN, -OCN, -COOH, -COO(C1-C4 알킬), -CONH2, -CONH(C1-C4 알킬), -CON(C1-C4 알킬)2, -NHCO(C1-C4 알킬), -NHCONH(C1-C4 알킬), -NHCONH2, -CHO 및 -CO(C1-C4 알킬)로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되거나, 할로겐, C1-C4 알킬, C3-C6 사이클로알킬, C1-C4 플루오로알킬, C1-C4 알콕시, C3-C6 사이클로알킬옥시, -SC1-C4 알킬, -SO2C1-C4 알킬, -N(C1-C4 알킬)2 및 -CN으로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된다. 특정 구현예에서, 적어도 2개의 인접 RE는 함께 치환되거나 비치환된 C5-C6 카보사이클 또는 헤테로사이클을 정의하도록 존재하고, 나머지 RE는, 존재하는 경우, 이전에 정의된 바와 같고;
아래첨자 n은 1, 2 또는 3이고;
각각의 RF는, 존재하는 경우, 할로겐, -OH, -CN, -NH2, -NMe2, -CONH2, -CONHMe, -CONMe2, -COOH, -CH3 및 -CF3으로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고;
각각의 RG는, 존재하는 경우, 할로겐, C1-C4 알킬, C3-C6 사이클로알킬, C1-C4 플루오로알킬, -OH, -SH, C1-C4 알콕시, C3-C6 사이클로알킬옥시, -SC1-C4알킬, -S(O)C1-C4알킬, -SO2C1-C4알킬, -NH2, -NHC1-C4 알킬, -N(C1-C4 알킬)2, -NO2, -CN, -OCN, -COOH, -COO(C1-C4 알킬), -CONH2, -CONH(C1-C4 알킬), -CON(C1-C4 알킬)2, -NHCO(C1-C4 알킬), -NHCONH(C1-C4 알킬), -NHCONH2, -CHO 및 -CO(C1-C4 알킬)로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되거나, 할로겐, C1-C4 알킬, C3-C6 사이클로알킬, C1-C4 플루오로알킬, C1-C4 알콕시, C3-C6 사이클로알킬옥시, -SC1-C4알킬, -SO2C1-C4알킬, -N(C1-C4 알킬)2 및 -CN으로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된다. 특정 구현예에서, 적어도 2개의 인접 RG는 함께 치환되거나 비치환된 C5-C6 카보사이클 또는 헤테로사이클을 정의하도록 존재하고, 나머지 RG는, 존재하는 경우, 이전에 정의된 바와 같고;
아래첨자 m은 1, 2 또는 3이고;
피라졸 모이어티는 비치환되거나 이의 방향족 탄소 원자(들)에서 1 또는 2개의 RH 치환체로 치환되고, 여기서 각각의 RH는, 존재하는 경우, 1가의 C-연결된 모이어티, -OH, -CN, C1-C4 알콕시, -OC1-C4 플루오로알킬, C1-C20 알킬, C3-C6 사이클로알킬, C1-C4 플루오로알킬 및 할로겐으로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고;
화학식 VIII의 피리미딘 고리의 나머지 방향족 탄소 원자(들)는 비치환되거나 RJ에 의해 독립적으로 치환되고;
각각의 RJ는, 존재하는 경우, C1-C4 알킬, C3-C6 사이클로알킬, C1-C4 플루오로알킬, -OH, -SH, C1-C4 알콕시, C3-C6 사이클로알킬옥시, -SC1-C4알킬, -S(O)C1-C4알킬, -SO2C1-C4알킬, -NH2, -NHC1-C4 알킬, -N(C1-C4 알킬)2 및 -CN으로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되거나, C1-C4 알킬, C1-C4 플루오로알킬, C1-C4 알콕시, 할로겐, -CN, -NH2 및 -OH로 이루어진 군으로부터 선택된다).
화학식 VIII의 바람직한 구현예에서, 아래첨자 n은 1 또는 2이고, RE는 독립적으로 할로겐 또는 -OCH3이고, RF는 -H에 의해 대체되거나 -CH2NH2이고, 아래첨자 m은 1이고, RG는 부재하거나 -Cl 또는 -CF3이고; RH 및 RJ는 부재한다.
20. 하기 구조를 갖는 화학식 IX의 화합물, 또는 약학적으로 허용 가능한 염을 포함하는 이의 염, 또는 이의 전구약물:
[화학식 IX]
(상기 식에서,
각각의 RE는, 존재하는 경우, 할로겐, C1-C4 알킬, C3-C6 사이클로알킬, C1-C4 플루오로알킬, -OH, -SH, C1-C4 알콕시, C3-C6 사이클로알킬옥시, -SC1-C4 알킬, -S(O)C1-C4 알킬, -SO2C1-C4 알킬, -NH2, -NHC1-C4 알킬, -N(C1-C4 알킬)2, -NO2, -CN, -OCN, -COOH, -COO(C1-C4 알킬), -CONH2, -CONH(C1-C4 알킬), -CON(C1-C4 알킬)2, -NHCO(C1-C4 알킬), -NHCONH(C1-C4 알킬), -NHCONH2, -CHO 및 -CO(C1-C4 알킬)로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되거나, 할로겐, C1-C4 알킬, C3-C6 사이클로알킬, C1-C4 플루오로알킬, C1-C4 알콕시, C3-C6 사이클로알킬옥시, -SC1-C4 알킬, -SO2C1-C4 알킬, -N(C1-C4 알킬)2 및 -CN으로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된다. 특정 구현예에서, 적어도 2개의 인접 RE는 함께 치환되거나 비치환된 C5-C6 카보사이클 또는 헤테로사이클을 정의하도록 존재하고, 나머지 RE는, 존재하는 경우, 이전에 정의된 바와 같고;
아래첨자 n은 1, 2 또는 3이고;
각각의 RF는, 존재하는 경우, 할로겐, -OH, -CN, -NH2, -NMe2, -CONH2, -CONHMe, -CONMe2, -COOH, -CH3 및 -CF3으로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고;
각각의 RG는, 존재하는 경우, 할로겐, C1-C4 알킬, C3-C6 사이클로알킬, C1-C4 플루오로알킬, -OH, -SH, C1-C4 알콕시, C3-C6 사이클로알킬옥시, -SC1-C4알킬, -S(O)C1-C4알킬, -SO2C1-C4알킬, -NH2, -NHC1-C4 알킬, -N(C1-C4 알킬)2, -NO2, -CN, -OCN, -COOH, -COO(C1-C4 알킬), -CONH2, -CONH(C1-C4 알킬), -CON(C1-C4 알킬)2, -NHCO(C1-C4 알킬), -NHCONH(C1-C4 알킬), -NHCONH2, -CHO 및 -CO(C1-C4 알킬)로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되거나, 할로겐, C1-C4 알킬, C3-C6 사이클로알킬, C1-C4 플루오로알킬, C1-C4 알콕시, C3-C6 사이클로알킬옥시, -SC1-C4알킬, -SO2C1-C4알킬, -N(C1-C4 알킬)2 및 -CN으로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된다. 특정 구현예에서, 적어도 2개의 인접 RG는 함께 치환되거나 비치환된 C5-C6 카보사이클 또는 헤테로사이클을 정의하도록 존재하고, 나머지 RG는, 존재하는 경우, 이전에 정의된 바와 같고;
아래첨자 m은 1, 2 또는 3이고;
피라졸 모이어티는 비치환되거나 이의 방향족 탄소 원자(들)에서 1 또는 2개의 RH 치환체로 치환되고, 여기서 각각의 RH는, 존재하는 경우, 1가의 C-연결된 모이어티, -OH, -CN, C1-C4 알콕시, -OC1-C4 플루오로알킬, C1-C20 알킬, C3-C6 사이클로알킬, C1-C4 플루오로알킬 및 할로겐으로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고;
화학식 IX의 피리딘 고리의 나머지 방향족 탄소 원자(들)는 비치환되거나 RJ에 의해 독립적으로 치환되고;
각각의 RJ는, 존재하는 경우, C1-C4 알킬, C3-C6 사이클로알킬, C1-C4 플루오로알킬, -OH, -SH, C1-C4 알콕시, C3-C6 사이클로알킬옥시, -SC1-C4알킬, -S(O)C1-C4알킬, -SO2C1-C4알킬, -NH2, -NHC1-C4 알킬, -N(C1-C4 알킬)2 및 -CN으로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되거나, C1-C4 알킬, C1-C4 플루오로알킬, C1-C4 알콕시, 할로겐, -CN, -NH2 및 -OH로 이루어진 군으로부터 선택되고;
각각의 RH는, 존재하는 경우, 1가의 C-연결된 모이어티, -OH, -CN, C1-C4 알콕시, -OC1-C4 플루오로알킬, C1-C20 알킬, C3-C6 사이클로알킬, C1-C4 플루오로알킬 및 할로겐으로 이루어진 군으로부터 선택된다).
화학식 X의 바람직한 구현예에서, 아래첨자 n은 1이고, RE는 -Cl이고, RF는 -H에 의해 대체되고, 아래첨자 m은 1이고, RG는 -CF3이고, RH 및 RJ는 부재한다.
21. 하나 이상, 바람직하게는 1, 2 또는 3개의 화학식 I 내지 IX의 화합물 또는 이의 염(들), 및 적어도 하나의 부형제를 포함하거나 이들로 본질적으로 이루어지거나 이들로 이루어지는 조성물.
바람직한 구현예에서, 조성물은 화학식 I 내지 IX의 화합물 및 적어도 하나의 부형제를 포함하거나 이들로 본질적으로 이루어지거나 이들로 이루어진다.
더 바람직한 구현예에서, 조성물은 하나이면서 유일한 하나인 화학식 I 내지 IX의 화합물 및 적어도 하나의 약학적으로 허용 가능한 부형제를 포함하거나 이들로 본질적으로 이루어지거나 이들로 이루어지는 약학적으로 허용 가능한 제형이다.
일부 바람직한 구현예에서, 조성물은 하나의 화학식 I의 화합물 및 적어도 하나의 약학적으로 허용 가능한 부형제를 포함하거나 이들로 본질적으로 이루어지거나 이들로 이루어지는 약학적으로 허용 가능한 제형이다.
22. S6K에 대한 화합물의 활성이 약 100 μM 내지 약 1 pM 이하(그러나 0 초과)인, 화학식 I 내지 IX의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 전구약물.
23. 구현예 22에 있어서, 화합물이 선택적 S6K 억제제인, 화합물.
24. 화합물이 선택적 S6K 억제제인, 화학식 I 내지 IX의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 전구약물.
25. 구현예 22 내지 24 중 어느 하나에 있어서, 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염이 선택적 S6K 억제제이고, 여기서 S6K 억제제 화합물의 활성(즉, IC50)이 약 10 μM 내지 1 pM 이하(그러나 0 초과)인, 화합물.
26. 구현예 21 내지 25 중 어느 하나에 있어서, 화합물이 6-(1-벤질-1H-피라졸-4-일)-5-(p-클로로페닐)-4-피리미디닐아민, 5-(p-클로로페닐)-6-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-4-피리미디닐아민, (R,S)-5-(p-클로로페닐)-6-(1-{1-[m-(트리플루오로메틸)페닐]에틸}-1H-피라졸-4-일)-4-피리미디닐아민, 5-(p-클로로페닐)-6-(1-{[p-(트리플루오로메틸)페닐]메틸}-1H-피라졸-4-일)-4-피리미디닐아민, (R,S)-2-{4-[6-아미노-5-(p-클로로페닐)-4-피리미디닐]-1H-피라졸-1-일}-2-페닐에탄올, (R,S)-6-[1-(2-아미노-1-페닐에틸)-1H-피라졸-4-일]-5-(p-클로로페닐)-4-피리미딘아민, 5-(p-클로로페닐)-6-[1-(1-페닐에테닐)-1H-피라졸-4-일]-4-피리미디닐아민, (R,S)-{4-[6-아미노-5-(p-클로로페닐)-4-피리미디닐]-1H-피라졸-1-일}페닐아세트아미드, (R,S)-N,N-디메틸{4-[6-아미노-5-(p-클로로페닐)-4-피리미디닐]-1H-피라졸-1-일}페닐아세트아미드, 5-(p-클로로페닐)-6-(1-페닐-1H-피라졸-4-일)-4-피리미디닐아민, 5-(p-클로로페닐)-6-[1-(o-톨릴)-1H-피라졸-4-일]-4-피리미디닐아민, 5-(p-클로로페닐)-6-[1-(m-클로로페닐)-1H-피라졸-4-일]-4-피리미디닐아민, 5-(p-클로로페닐)-6-{1-[m-(트리플루오로메틸)페닐]-1H-피라졸-4-일}-4-피리미디닐아민, 5-(p-클로로페닐)-6-[1-(테트라하이드로-2H-피란-2-일)-1H-피라졸-4-일]-4-피리미디닐아민, 5-(p-클로로페닐)-6-{1-[(m-플루오로페닐)메틸]-1H-피라졸-4-일}-4-피리미디닐아민, 5-(p-클로로페닐)-6-{1-[(p-클로로페닐)메틸]-1H-피라졸-4-일}-4-피리미디닐아민, 5-(p-클로로페닐)-6-(1-{[o-(트리플루오로메틸)페닐]메틸}-1H-피라졸-4-일)-4-피리미디닐아민, 5-(p-클로로페닐)-6-{1-[(p-플루오로페닐)메틸]-1H-피라졸-4-일}-4-피리미디닐아민, 5-(p-클로로페닐)-6-{1-[(2,4-디플루오로페닐)메틸]-1H-피라졸-4-일}-4-피리미디닐아민, 5-(p-클로로페닐)-6-{1-[(p-트리플루오로메톡시페닐)메틸]-1H-피라졸-4-일}-4-피리미디닐아민, 5-(p-클로로페닐)-6-{1-[(o-플루오로페닐)메틸]-1H-피라졸-4-일}-4-피리미디닐아민, {1-[6-아미노-5-(p-클로로페닐)-4-피리미디닐]-1H-피라졸-4-일}페닐메타논, 6-(4-벤질-1H-피라졸-1-일)-5-(p-클로로페닐)-4-피리미디닐아민, 5-(p-메톡시페닐)-6-(1-{[p-(트리플루오로메틸)페닐]메틸}-1H-피라졸-4-일)-4-피리미디닐아민, 5-(p-플루오로페닐)-6-(1-{[p-(트리플루오로메틸)페닐]메틸}-1H-피라졸-4-일)-4-피리미디닐아민, 5-[p-(메틸설포닐)페닐]-6-(1-{[p-(트리플루오로메틸)페닐]메틸}-1H-피라졸-4-일)-4-피리미디닐아민, 5-(4-클로로-3-플루오로페닐)-6-(1-{[p-(트리플루오로메틸)페닐]메틸}-1H-피라졸-4-일)-4-피리미디닐아민, 5-(3,4-디클로로페닐)-6-(1-{[p-(트리플루오로메틸)페닐]메틸}-1H-피라졸-4-일)-4-피리미디닐아민, 5-(4-클로로-3-메톡시페닐)-6-(1-{[p-(트리플루오로메틸)페닐]메틸}-1H-피라졸-4-일)-4-피리미디닐아민, 5-(3-클로로-4-메톡시페닐)-6-(1-{[p-(트리플루오로메틸)페닐]메틸}-1H-피라졸-4-일)-4-피리미디닐아민, 5-(3,4-디플루오로페닐)-6-(1-{[p-(트리플루오로메틸)페닐]메틸}-1H-피라졸-4-일)-4-피리미디닐아민, 5-(3-플루오로-4-메톡시페닐)-6-(1-{[p-(트리플루오로메틸)페닐]메틸}-1H-피라졸-4-일)-4-피리미디닐아민, 5-(4-플루오로-3-메톡시페닐)-6-(1-{[p-(트리플루오로메틸)페닐]메틸}-1H-피라졸-4-일)-4-피리미디닐아민, 5-(p-트리플루오로메톡시페닐)-6-(1-{[p-(트리플루오로메틸)페닐]메틸}-1H-피라졸-4-일)-4-피리미디닐아민, 5-(2,2-디플루오로-2H-1,3-벤조디옥솔-5-일)-6-(1-{[p-(트리플루오로메틸)페닐]메틸}-1H-피라졸-4-일)-4-피리미디닐아민, 4-(1-{[p-(트리플루오로메틸)페닐]메틸}-1H-피라졸-4-일)-2-피리딜아민, 5-클로로-4-(1-{[p-(트리플루오로메틸)페닐]메틸}-1H-피라졸-4-일)-2-피리딜아민, 3-(p-메톡시페닐)-4-(1-{[p-(트리플루오로메틸)페닐]메틸}-1H-피라졸-4-일)-2-피리딜아민, 3-(p-클로로페닐)-4-(1-{[p-(트리플루오로메틸)페닐]메틸}-1H-피라졸-4-일)-2-피리딜아민, 5-(1H-피라졸-4-일)-6-(1-{[p-(트리플루오로메틸)페닐]메틸}-1H-피라졸-4-일)-4-피리미디닐아민, N-[5-(p-클로로페닐)-6-(1-{[p-(트리플루오로메틸)페닐]메틸}-1H-피라졸-4-일)-4-피리미디닐]아세트아미드, N-아세틸-N-[5-(p-클로로페닐)-6-(1-{[p-(트리플루오로메틸)페닐]메틸}-1H-피라졸-4-일)-4-피리미디닐]아세트아미드, (메틸설포닐)[5-(p-클로로페닐)-6-(1-{[p-(트리플루오로메틸)페닐]메틸}-1H-피라졸-4-일)-4-피리미디닐]아민, N,N-디메틸[5-(p-클로로페닐)-6-(1-{[p-(트리플루오로메틸)페닐]메틸}-1H-피라졸-4-일)-4-피리미디닐]아민, N-메틸[5-(p-클로로페닐)-6-(1-{[p-(트리플루오로메틸)페닐]메틸}-1H-피라졸-4-일)-4-피리미디닐]아민, 5-(p-클로로페닐)-6-[3-(트리플루오로메틸)-1-{[p-(트리플루오로메틸)페닐]메틸}-1H-피라졸-4-일]-4-피리미디닐아민, 5-(p-클로로페닐)-6-(3-플루오로-1-{[p-(트리플루오로메틸)페닐]메틸}-1H-피라졸-4-일)-4-피리미디닐아민, 5-(p-클로로페닐)-6-(3,5-디메틸-1-{[p-(트리플루오로메틸)페닐]메틸}-1H-피라졸-4-일)-4-피리미디닐아민, 5-(p-클로로페닐)-6-(3-메틸-1-{[p-(트리플루오로메틸)페닐]메틸}-1H-피라졸-4-일)-4-피리미디닐아민, 6-{1-[(1H-1,3-벤즈이미다졸-2-일)메틸]-1H-피라졸-4-일}-5-(p-클로로페닐)-4-피리미디닐아민, p-({4-[6-아미노-5-(p-클로로페닐)-4-피리미디닐]-1H-피라졸-1-일}메틸)벤조니트릴, 5-(p-클로로페닐)-6-[1-(1H-1,2,7-트리아자인덴-3-일)-1H-피라졸-4-일]-4-피리미디닐아민, 5-(p-클로로페닐)-6-(1-{[6-(트리플루오로메틸)-1H-1,3-벤즈이미다졸-2-일]메틸}-1H-피라졸-4-일)-4-피리미디닐아민, 5-(p-클로로페닐)-6-(1-{[6-(트리플루오로메틸)-3-피리딜]메틸}-1H-피라졸-4-일)-4-피리미디닐아민, 5-(1H-피라졸-4-일)-6-(1-{[6-(트리플루오로메틸)-3-피리딜]메틸}-1H-피라졸-4-일)-4-피리미디닐아민, 5-(p-메톡시페닐)-6-(1-{[6-(트리플루오로메틸)-3-피리딜]메틸}-1H-피라졸-4-일)-4-피리미디닐아민, 5-(p-클로로페닐)-6-(1-{[5-(트리플루오로메틸)-2-피리딜]메틸}-1H-피라졸-4-일)-4-피리미디닐아민, 5-(p-클로로페닐)-6-(1-{[m-(트리플루오로메틸)페닐]메틸}-1H-피라졸-4-일)-4-피리미디닐아민, 5-(p-클로로페닐)-6-{1-[(p-쿠메닐)메틸]-1H-피라졸-4-일}-4-피리미디닐아민, 5-(p-클로로페닐)-6-(1-{[3-플루오로-4-(트리플루오로메틸)페닐]메틸}-1H-피라졸-4-일)-4-피리미디닐아민, 5-(p-클로로페닐)-6-{1-[(3-플루오로-4-메톡시페닐)메틸]-1H-피라졸-4-일}-4-피리미디닐아민, 5-(p-클로로페닐)-6-{1-[(2-나프틸)메틸]-1H-피라졸-4-일}-4-피리미디닐아민, 5-(p-클로로페닐)-6-{1-[(m-메톡시페닐)메틸]-1H-피라졸-4-일}-4-피리미디닐아민, 또는 이의 염인, 화합물.
27. 구현예 21 내지 25 중 어느 하나에 있어서, 화합물이 6-(1-벤질-3-메틸-1H-피라졸-4-일)-5-(p-클로로페닐)-4-피리미디닐아민, 6-[1-(2-아미노-1-페닐에틸)-3-메틸-1H-피라졸-4-일]-5-(p-클로로페닐)-4-피리미딘아민, 6-(1-{2-아미노-1-[p-(트리플루오로메틸)페닐]에틸}-3-메틸-1H-피라졸-4-일)-5-(p-클로로페닐)-4-피리미딘아민, 4-(1-벤질-3-메틸-1H-피라졸-4-일)-3-(p-클로로페닐)-2-피리딜아민, 3-(p-클로로페닐)-4-(3-메틸-1-{[p-(트리플루오로메틸)페닐]메틸}-1H-피라졸-4-일)-2-피리딜아민, 4-[1-(2-아미노-1-페닐에틸)-3-메틸-1H-피라졸-4-일]-3-(p-클로로페닐)-2-피리딘아민, 4-(1-{2-아미노-1-[p-(트리플루오로메틸)페닐]에틸}-3-메틸-1H-피라졸-4-일)-3-(p-클로로페닐)-2-피리딘아민, 6-(1-벤질-3,5-디메틸-1H-피라졸-4-일)-5-(p-클로로페닐)-4-피리미디닐아민 , 6-[1-(2-아미노-1-페닐에틸)-3,5-디메틸-1H-피라졸-4-일]-5-(p-클로로페닐)-4-피리미딘아민, 6-(1-{2-아미노-1-[p-(트리플루오로메틸)페닐]에틸}-3,5-디메틸-1H-피라졸-4-일)-5-(p-클로로페닐)-4-피리미딘아민, 4-(1-벤질-3,5-디메틸-1H-피라졸-4-일)-3-(p-클로로페닐)-2-피리딜아민, 3-(p-클로로페닐)-4-(3,5-디메틸-1-{[p-(트리플루오로메틸)페닐]메틸}-1H-피라졸-4-일)-2-피리딜아민, 4-[1-(2-아미노-1-페닐에틸)-3,5-디메틸-1H-피라졸-4-일]-3-(p-클로로페닐)-2-피리딘아민, 4-(1-{2-아미노-1-[p-(트리플루오로메틸)페닐]에틸}-3,5-디메틸-1H-피라졸-4-일)-3-(p-클로로페닐)-2-피리딘아민, {4-[6-아미노-5-(p-클로로페닐)-4-피리미디닐]-1-벤질-1H-피라졸-3-일}메탄올, {4-[6-아미노-5-(p-클로로페닐)-4-피리미디닐]-1-{[p-(트리플루오로메틸)페닐]메틸}-1H-피라졸-3-일}메탄올, {4-[6-아미노-5-(p-클로로페닐)-4-피리미디닐]-1-(2-아미노-1-페닐에틸)-1H-피라졸-3-일}메탄올, {4-[6-아미노-5-(p-클로로페닐)-4-피리미디닐]-1-{2-아미노-1-[p-(트리플루오로메틸)페닐]에틸}-1H-피라졸-3-일}메탄올, {4-[2-아미노-3-(p-클로로페닐)-4-피리딜]-1-벤질-1H-피라졸-3-일}메탄올, {4-[2-아미노-3-(p-클로로페닐)-4-피리딜]-1-{[p-(트리플루오로메틸)페닐]메틸}-1H-피라졸-3-일}메탄올, {4-[2-아미노-3-(p-클로로페닐)-4-피리딜]-1-(2-아미노-1-페닐에틸)-1H-피라졸-3-일}메탄올, {4-[2-아미노-3-(p-클로로페닐)-4-피리딜]-1-{2-아미노-1-[p-(트리플루오로메틸)페닐]에틸}-1H-피라졸-3-일}메탄올, 6-(1-벤질-3-플루오로-1H-피라졸-4-일)-5-(p-클로로페닐)-4-피리미디닐아민, 6-[1-(2-아미노-1-페닐에틸)-3-플루오로-1H-피라졸-4-일]-5-(p-클로로페닐)-4-피리미딘아민, 6-(1-{2-아미노-1-[p-(트리플루오로메틸)페닐]에틸}-3-플루오로-1H-피라졸-4-일)-5-(p-클로로페닐)-4-피리미딘아민, 4-(1-벤질-3-플루오로-1H-피라졸-4-일)-3-(p-클로로페닐)-2-피리딜아민, 3-(p-클로로페닐)-4-(3-플루오로-1-{[p-(트리플루오로메틸)페닐]메틸}-1H-피라졸-4-일)-2-피리딜아민, 4-[1-(2-아미노-1-페닐에틸)-3-플루오로-1H-피라졸-4-일]-3-(p-클로로페닐)-2-피리딘아민, 4-(1-{2-아미노-1-[p-(트리플루오로메틸)페닐]에틸}-3-플루오로-1H-피라졸-4-일)-3-(p-클로로페닐)-2-피리딘아민, 6-[1-벤질-3-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-4-일]-5-(p-클로로페닐)-4-피리미디닐아민, 6-[1-(2-아미노-1-페닐에틸)-3-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-4-일]-5-(p-클로로페닐)-4-피리미딘아민, 6-(1-{2-아미노-1-[p-(트리플루오로메틸)페닐]에틸}-3-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-4-일)-5-(p-클로로페닐)-4-피리미딘아민, 4-[1-벤질-3-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-4-일]-3-(p-클로로페닐)-2-피리딜아민, 3-(p-클로로페닐)-4-[3-(트리플루오로메틸)-1-{[p-(트리플루오로메틸)페닐]메틸}-1H-피라졸-4-일]-2-피리딜아민, 4-[1-(2-아미노-1-페닐에틸)-3-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-4-일]-3-(p-클로로페닐)-2-피리딘아민, 4-(1-{2-아미노-1-[p-(트리플루오로메틸)페닐]에틸}-3-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-4-일)-3-(p-클로로페닐)-2-피리딘아민, 또는 이의 염인, 화합물.
28. 구현예 21 내지 25 중 어느 하나에 있어서, 화합물이 (2S)-2-{4-[6-아미노-5-(p-클로로페닐)-4-피리미디닐]-1H-피라졸-1-일}-2-페닐에탄올, (2R)-2-{4-[6-아미노-5-(p-클로로페닐)-4-피리미디닐]-1H-피라졸-1-일}-2-페닐에탄올, (2S)-2-{4-[6-아미노-5-(p-클로로페닐)-4-피리미디닐]-1H-피라졸-1-일}-2-[p-(트리플루오로메틸)페닐]에탄올, (2R)-2-{4-[6-아미노-5-(p-클로로페닐)-4-피리미디닐]-1H-피라졸-1-일}-2-[p-(트리플루오로메틸)페닐]에탄올, (2S)-2-{4-[6-아미노-5-(p-클로로페닐)-4-피리미디닐]-1H-피라졸-1-일}-2-페닐에탄아민, (2R)-2-{4-[6-아미노-5-(p-클로로페닐)-4-피리미디닐]-1H-피라졸-1-일}-2-페닐에탄아민, (2S)-2-{4-[6-아미노-5-(p-클로로페닐)-4-피리미디닐]-1H-피라졸-1-일}-2-[p-(트리플루오로메틸)페닐]에탄아민, (2R)-2-{4-[6-아미노-5-(p-클로로페닐)-4-피리미디닐]-1H-피라졸-1-일}-2-[p-(트리플루오로메틸)페닐]에탄아민, (2S)-2-{4-[6-아미노-5-(p-클로로페닐)-4-피리미디닐]-1H-피라졸-1-일}-1-(디메틸아미노)-2-페닐에탄, (2R)-2-{4-[6-아미노-5-(p-클로로페닐)-4-피리미디닐]-1H-피라졸-1-일}-1-(디메틸아미노)-2-페닐에탄, (2S)-2-{4-[6-아미노-5-(p-클로로페닐)-4-피리미디닐]-1H-피라졸-1-일}-1-(디메틸아미노)-2-[p-(트리플루오로메틸)페닐]에탄, (2R)-2-{4-[6-아미노-5-(p-클로로페닐)-4-피리미디닐]-1H-피라졸-1-일}-1-(디메틸아미노)-2-[p-(트리플루오로메틸)페닐]에탄, (2S)-2-{4-[6-아미노-5-(1H-피라졸-4-일)-4-피리미디닐]-1H-피라졸-1-일}-1-(디메틸아미노)-2-[p-(트리플루오로메틸)페닐]에탄, (R)-2-{4-[6-아미노-5-(1H-피라졸-4-일)-4-피리미디닐]-1H-피라졸-1-일}-1-(디메틸아미노)-2-[p-(트리플루오로메틸)페닐]에탄, (2S)-{4-[6-아미노-5-(p-클로로페닐)-4-피리미디닐]-1H-피라졸-1-일}[p-(트리플루오로메틸)페닐]아세트산, (2R)-{4-[6-아미노-5-(p-클로로페닐)-4-피리미디닐]-1H-피라졸-1-일}[p-(트리플루오로메틸)페닐]아세트산, (2S)-{4-[6-아미노-5-(p-클로로페닐)-4-피리미디닐]-1H-피라졸-1-일}[p-(트리플루오로메틸)페닐]아세트아미드, (2R)-{4-[6-아미노-5-(p-클로로페닐)-4-피리미디닐]-1H-피라졸-1-일}[p-(트리플루오로메틸)페닐]아세트아미드, 3-(1H-피라졸-4-일)-4-(1-{[p-(트리플루오로메틸)페닐]메틸}-1H-피라졸-4-일)-2-피리딜아민, (S)-2-{4-[2-아미노-3-(p-클로로페닐)-4-피리딜]-1H-피라졸-1-일}-2-[p-(트리플루오로메틸)페닐]에탄올, (R)-2-{4-[2-아미노-3-(p-클로로페닐)-4-피리딜]-1H-피라졸-1-일}-2-[p-(트리플루오로메틸)페닐]에탄올, 4-(1-{(S)-2-아미노-1-[p-(트리플루오로메틸)페닐]에틸}-1H-피라졸-4-일)-3-(p-클로로페닐)-2-피리딘아민, 4-(1-{(R)-2-아미노-1-[p-(트리플루오로메틸)페닐]에틸}-1H-피라졸-4-일)-3-(p-클로로페닐)-2-피리딘아민, 4-(1-{(S)-2-(디메틸아미노)-1-[p-(트리플루오로메틸)페닐]에틸}-1H-피라졸-4-일)-3-(p-클로로페닐)-2-피리딘아민, 4-(1-{(R)-2-(디메틸아미노)-1-[p-(트리플루오로메틸)페닐]에틸}-1H-피라졸-4-일)-3-(p-클로로페닐)-2-피리딘아민, (S)-{4-[2-아미노-3-(p-클로로페닐)-4-피리딜]-1H-피라졸-1-일}[p-(트리플루오로메틸)페닐]아세트산, (R)-{4-[2-아미노-3-(p-클로로페닐)-4-피리딜]-1H-피라졸-1-일}[p-(트리플루오로메틸)페닐]아세트산, (S)-{4-[2-아미노-3-(p-클로로페닐)-4-피리딜]-1H-피라졸-1-일}[p-(트리플루오로메틸)페닐]아세트아미드, (R)-{4-[2-아미노-3-(p-클로로페닐)-4-피리딜]-1H-피라졸-1-일}[p-(트리플루오로메틸)페닐]아세트아미드, 또는 이의 염인, 화합물.
29. 표 1의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 및 적어도 하나의 약학적으로 허용 가능한 부형제를 포함하거나 이들로 본질적으로 이루어지거나 이들로 이루어진 약학적으로 허용 가능한 제형.
30. 화학식 I 내지 IX의 화합물의 유효량을 S6K-의존성 또는 S6K-매개 질병 또는 질환이 있는 투여하는 단계를 포함하는 방법.
31. 구현예 30에 있어서, 화합물이 표 1 또는 이의 염으로부터 선택되는, 방법.
32. 화학식 I 내지 IX의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염의 유효량을 S6K-매개 질병 또는 질환이 있는 대상체에게 투여하는 단계를 포함하며, 여기서 화합물이 구현예 31의 화합물인, 방법.
33. 구현예 30 내지 32 중 어느 하나에 있어서, S6K-의존성 또는 S6K-매개 질병 또는 질환이 암인, 방법.
34. 구현예 33에 있어서, 암이 난소암, 유방암 또는 삼중 음성 유방암인, 방법.
35. 구현예 30 내지 32 중 어느 하나에 있어서, S6K-의존성 또는 S6K-매개 질병 또는 질환이 특발성 섬유증(IPF) 또는 비알코올성 지방간염(NASH)을 포함하는 섬유증 질병인, 방법.
36. 구현예 30 내지 32 중 어느 하나에 있어서, S6K-의존성 또는 S6K-매개 질병 또는 질환이 당뇨병 및 당뇨병 합병증으로 이루어진 군으로부터 선택되는, 방법.
37. 구현예 30 내지 32 중 어느 하나에 있어서, S6K-의존성 또는 S6K-매개 질병 또는 질환이 자폐 스펙트럼 장애인, 방법.
38. 구현예 30 내지 32 중 어느 하나에 있어서, S6K-의존성 또는 S6K-매개 질병 또는 질환이 취약 X 증후군인, 방법.
39. 구현예 30 내지 38 중 어느 하나에 있어서, 대상체가 인간인, 방법.
40. S6K-의존성 질병 또는 질환을 치료하기 위한 약제의 제조에서 구현예 1 내지 28 중 어느 하나의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염의 용도.
41. S6K-의존성 질병 또는 질환의 치료가 필요한 S6K-의존성 질병 또는 질환이 있는 대상체의 치료를 위한 약제로서, 약제가 구현예 1 내지 39 중 어느 하나의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 포함하는, 약제.
표 1의 화합물은 본 발명의 예시이지만 이에 제한되지는 않으며, 여기서 화합물 64 내지 129는 화합물 1 내지 63의 제조를 위해 실시예의 적절하게 변형된 절차에 따라 제조된다.
[표 1]
Figure pct00022
Figure pct00023
Figure pct00024
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화합물 64 내지 129는 S6K 억제 활성 및 대사 고려 사항에 대해 시험한 화합물 1 내지 63에 대한 구조 활성 관계에 기반하여 그 활성을 갖는 것으로 예측된다. 즉, 본 발명의 하나 이상의 양태에 대해 S6K 억제 활성을 갖지 않거나 불충분하게 갖는 화합물은 생체 내 대사 프로세스에 의해 작용할 때 그 활성을 획득한다. 이들 프로세스는 하나 이상의 플라빈 모노-옥시다제, 즉, 시토크롬 P40 효소에 의한 산화, 하나 이상의 산화환원효소에 의한 환원 또는 산화, 또는 하나 이상의 에스테라제, 프로테아제 또는 리파제 효소에 의해 매개되는 비특이적 가수분해 또는 가수분해 프로세스와 같은 하나 이상의 I상 대사 프로세스의 조합, 또는 글루쿠로니드화 또는 황산화와 같은 II상 대사 프로세스, 또는 I상 및 II상 프로세스의 조합을 포함한다.
실시예
HPLC 방법
합성된 실시예에 대한 HPLC 추적을 Agilent 1100 시리즈 자동-샘플러를 갖춘, Shimadzu 또는 Agilent HPLC 펌프, 탈기 장치 및 UV 검출기로 이루어진 HPLC를 사용하여 기록하였다. MS 검출기(APCI) PE Sciex API 150 EX가 질량 스펙트럼 데이터를 기록하기 위해 포함되었다. HPLC/질량 추적을 두 가지 크로마토그래피 방법 중 하나를 사용하여 수득하였다.
방법 1: 컬럼 SunFireTM(Waters) C18, 크기 2.1 mm X 50 mm;
용매 A: 물 중 0.05% TFA, 용매 B: 아세토니트릴 중 0.05% TFA;
유속 - 0.8 mL/분; 구배: 2.4 분 내에 10% B에서 90% B로, 90% B에서 1.25 분 동안 유지, 및 0.25 분 내에 90% B에서 10% B로, 10% B에서 1.5 분 동안 유지; UV 검출기 - 채널 1 = 220 nm, 채널 2 = 254 nm.
방법 2: 컬럼 AquasilTM(Thermo) C18, 크기 2.1 mm X 50 mm; 입자 크기 5 μ. 용매 A: 물 중 0.05% TFA, 용매 B: 아세토니트릴 중 0.05% TFA;
유속 - 0.3 mL/분; 구배: 2.4 분 내에 10% B에서 95% B로, 95% B에서 6.25 분 동안 유지, 및 0.2 분 내에 95% B에서 10% B로, 10% B에서 1.5 분 동안 유지; UV 검출기 - 채널 1 = 220 nm, 채널 2 = 254 nm.
실시예 1. 6-(1-벤질-1H-피라졸-4-일)-5-(p-클로로페닐)-4-피리미디닐아민(1)
단계 1: 디메틸(p-클로로페닐)말로네이트
디메틸 카보네이트(45.00 g, 500 mmol)를 교반 및 N2의 불활성 분위기 하에 THF(100 mL)에 용해시키고, NaH(60% 유중 분산액 8.00 g, 200 mmol)로 분획으로 나누어 처리하였다. 생성된 현탁액을 실온에서 1 시간 동안 교반하였다. THF(80 mL)에 용해된 메틸(p-클로로페닐)아세테이트(18.46 g, 100 mmol)를 혼합물에 적하 깔때기를 통해 30 분에 걸쳐 첨가하였다. 다음에, 생성된 혼합물을 가열하여 2.5 시간 동안 환류시켰다. 반응을 실온까지 냉각하고 포화 NH4Cl 수용액(50 mL)의 적가에 의해 주의하여 켄칭한 후에, 물(200 mL)을 첨가하였다. 생성물을 EtOAc(2 X 300 mL)로 추출하였다. 합한 유기층을 염수로 세척하고 무수 MgSO4 상에서 건조시키고 여과하고 진공 하에 농축하였다. 미정제 생성물을 황색 오일로서 수득하고, 이를 추가 정제 없이 다음 단계에 사용하였다. 수율 = 24.26 g(100 mmol, 정량적).
단계 2: 5-(p-클로로페닐)-4,6-피리미딘디올
자석 교반기, 적하 깔때기 및 불활성 분위기 입구를 갖춘 둥근바닥 플라스크를 NaOMe(MeOH 중의 30% w/v 용액 65 mL, 350 mmol)로 충전하고 0℃까지 냉각하였다. MeOH(500 mL) 중의 디메틸(p-클로로페닐)말로네이트(실시예 1, 단계 1, 24.26 g, 100 mmol)의 용액을 천천히 30 분에 걸쳐 첨가하였다. 다음에, 반응 혼합물을 2 시간에 걸쳐 실온까지 도달되게 하고, 그 후에, 포름아미딘 아세테이트(13.60 g, 130 mmol)를 분획으로 나누어 첨가하였다. 반응 혼합물을 밤새 rt에서 교반하고, 모든 용매를 진공 하에 제거하였다. 잔여 고체를 H2O(100 mL)에 현탁시키고 0℃까지 냉각하였다. 혼합물을 2 M HCl 수용액(300 mL)으로 처리하였다. 생성된 현탁액을 충분한 2 N NaOH 수용액으로 처리하여 용액의 pH를 약 4까지 만들었다. 침전물을 여과하고 H2O로 헹구고 기건시켰다. 생성물을 회백색 고체로서 수득하였다. 수율 = 16.90 g(76 mmol, 76%). HPLC/MS(ESI) m/z 222.9-225.4(M+ + H+). 방법 1 체류시간 = 0.4 분.
단계 3: 4,6-디클로로-5-(p-클로로페닐)피리미딘
5-(p-클로로페닐)-4,6-피리미딘디올(실시예 1, 단계 2, 16.80 g, 75.7 mmol)을 POCl3(84.7 mL, 908.4 mmol)으로 처리한 후에, N,N-디메틸아닐린(21.1 mL, 171.1 mmol)을 주의하여 첨가하였다. 생성된 혼합물을 130℃까지 3 시간 동안 가열하고 rt까지 냉각한 다음에, 교반하면서 천천히 얼음/물에 부었다. 모든 얼음이 용융된 후에, 고체를 여과에 의해 제거하고 H2O로 헹구고 기건시켰다. 생성물을 황갈색 고체로서 수득하였다. 수율 = 17.34 g(67 mmol, 89%). HPLC/MS(ESI) m/z 258.8, 261.0, 263.2(M+ + H+). 방법 1 체류시간 = 3.20 분.
단계 4: 6-클로로-5-(p-클로로페닐)-4-피리미디닐아민
1,4-디옥산(140 mL) 및 수성 NH4OH(70 mL) 중의 4,6-디클로로-5-(p-클로로페닐)피리미딘(실시예 1, 단계 3, 17.20 g, 66.7 mmol)을 함유하는 혼합물을 80℃까지 4 시간 동안 압력 용기에서 가열하였다. LCMS는 반응이 완료되었음을 나타냈다. 반응을 rt까지 냉각한 다음에, 분별 깔때기에 옮겼다. 생성물을 EtOAc(3 X 150 mL)로 추출하고, 합한 유기층을 H2O 및 염수로 세척하고 무수 MgSO4 상에서 건조시키고 여과하고 증발시켰다. 미정제 생성물을 끓는 EtOH(155 mL)에서 결정화시키고, 이를 냉각 시 순수한 생성물을 백색 결정으로서 제공하였다. 수율 = 12.69 g(53.4 mmol, 79%). HPLC/MS(ESI) m/z 240.0, 242.0, 243.9(M+ + H+). 방법 1 체류시간 = 2.62 분.
단계 5: 6-(1-벤질-1H-피라졸-4-일)-5-(p-클로로페닐)-4-피리미디닐아민(1)
6-클로로-5-(p-클로로페닐)-4-피리미디닐아민(실시예 1, 단계 4, 50 mg, 0.21 mmol) 및 (1-벤질-1H-피라졸-4-일)보론산(64 mg, 0.32 mmol)을 톨루엔/EtOH의 2:1 v/v 혼합물(2.1 mL)에 용해시키고 2 M Na2CO3 수용액(0.7 mL)으로 처리하였다. 생성된 혼합물을 N2 하에 10 분 동안 탈기시켰다. Pd[Ph3P]4(12 mg, 0.011 mmol)를 첨가하고, 생성된 혼합물을 90℃에서 16 시간 동안 교반하였다. 냉각 후에, 반응을 분별 깔때기에 옮기고 EtOAc(50 mL)로 추출하고 H2O 및 염수로 세척하였다. 유기층을 분리하고 무수 MgSO4 상에서 건조시키고 여과하고 증발시켰다. 미정제 잔기를 헥산/EtOAc 구배로 용리시켜 실리카 겔 크로마토그래피에 의해 정제하였다. 생성물을 백색 고체로서 수득하였다. 수율 = 17 mg(0.047 mmol, 22%). HPLC/MS(ESI) m/z 362.4(M+ + H+). 방법 1 체류시간 = 2.55 분.
실시예 2. 5-(p-클로로페닐)-6-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-4-피리미디닐아민(2).
이 화합물을 실시예 1, 단계 5에 대해 보고된 방법에 따라 하기 시약을 사용하여 제조하였다: 6-클로로-5-(p-클로로페닐)-4-피리미디닐아민(실시예 1, 단계 4, 24 mg, 0.1 mmol), 1-메틸-1H-피라졸-4-보론산 피나콜 에스테르(20 mg, 0.15 mmol), 1,4-디옥산(0.5 mL), 물(0.03 mL), K3PO4(64 mg, 0.3 mmol), Pd[Ph3P]4(5 mg, 0.004 mmol). 아세톤/CH2Cl2(3:7 v/v)로 용리되는, 실리카-겔(20 X 20 cm) 상에서 분취 TLC 플레이트에 의해 정제. 생성물은 백색 고체이다. 수율 = 10 mg(0.035 mmol, 35%). HPLC/MS(ESI) m/z 286.3(M+ + H+). 방법 1 체류시간 = 1.88 분.
실시예 3. (R,S)-5-(p-클로로페닐)-6-(1-{1-[m-(트리플루오로메틸)페닐]에틸}-1H-피라졸-4-일)-4-피리미디닐아민(3)
단계 1: (R,S)-4-브로모-1-{1-[m-(트리플루오로메틸)페닐]에틸}-1H-피라졸
4-브로모-1H-피라졸(639 mg, 4.35 mmol), DMF(10 mL) 및 Cs2CO3(1.42 g, 4.35 mmol)의 교반 혼합물을 m-(1-브로모에틸)-(트리플루오로메틸)-벤젠(1.00 g, 3.95 mmol)으로 처리하였다. 반응을 실온에서 48 시간 동안 교반하였다. 반응을 H2O(100 mL)로 처리하고, 생성물을 EtOAc(100 mL)로 추출하였다. 유기층을 H2O, 1 M 수성 HCl 및 염수로 세척하고 무수 MgSO4 상에서 건조시키고 여과하고 증발시켰다. 생성물을 무색 오일로서 수득하였다. 수율 = 1.31 g(4.11 mmol, 정량적). HPLC/MS(ESI) m/z 319.1(M+ + H+). 방법 1 체류시간 = 3.29 분.
단계 2: (R,S)-4,4,5,5-테트라메틸-2-(1-{1-[m-(트리플루오로메틸)페닐]에틸}-1H-피라졸-4-일)-1,3,2-디옥사보롤란
(R,S)-4-브로모-1-{1-[m-(트리플루오로메틸)페닐]에틸}-1H-피라졸(1.31 g, 4.11 mmol), 비스(피나콜레이토)디보론(1.58 g, 6.18 mmol), KOAc(1.22 g, 12.4 mmol) 및 1,4-디옥산(11 mL)의 혼합물을 N2 하에 10 분 동안 실온에서 탈기시켰다. Pd(dppf)Cl2 · CH2Cl2(337 mg, 0.41 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 90℃까지 16 시간 동안 가열하였다. 반응을 실온까지 냉각하고 CELITE의 패드를 통해 여과하고 EtOAc로 헹궜다. 여과액을 H2O, 0.1 M 수성 HCl 및 염수로 세척하고 무수 MgSO4 상에서 건조시키고 여과하고 증발시켰다. 잔기를 헥산/EtOAc 구배로 용리시켜 실리카-겔 크로마토그래피에 의해 정제하였다. 순수한 생성물을 무색 오일로서 수득하였다. 수율 = 450 mg(1.23 mmol, 30%). HPLC/MS(ESI) m/z 367.2(M+ + H+). 방법 1 체류시간 = 3.17 분.
단계 3: (R,S)-5-(p-클로로페닐)-6-(1-{1-[m-(트리플루오로메틸)페닐]에틸}-1H-피라졸-4-일)-4-피리미디닐아민(3)
이 화합물을 실시예 1, 단계 5에 대해 보고된 방법에 따라 하기 시약을 사용하여 제조하였다: 6-클로로-5-(p-클로로페닐)-4-피리미디닐아민(실시예 1, 단계 4, 91 mg, 0.38 mmol), (R,S)-4,4,5,5-테트라메틸-2-(1-{1-[m-(트리플루오로메틸)페닐]에틸}-1H-피라졸-4-일)-1,3,2-디옥사보롤란(실시예 3, 단계 2, 210 mg, 0.57 mmol), 톨루엔/EtOH의 2:1 v/v 혼합물(15 mL), 2 M Na2CO3 수용액(5 mL) 및 Pd[Ph3P]4(22 mg, 0.019 mmol). 헥산/EtOAc 구배로 용리시켜 실리카-겔 크로마토그래피에 의한 정제로 순수한 생성물을 백색 고체로서 제공하였다. 수율 = 83 mg(0.19 mmol, 49%). HPLC/MS(ESI) m/z 444.5(M+ + H+). 방법 1 체류시간 = 2.70 분.
실시예 4. 5-(p-클로로페닐)-6-(1-{[p-(트리플루오로메틸)페닐]메틸}-1H-피라졸-4-일)-4-피리미디닐아민(4)
단계 1: 4-브로모-1-{[p-(트리플루오로메틸)페닐]메틸}-1H-피라졸
이 화합물을 실시예 3, 단계 1에 대해 보고된 방법에 따라 하기 시약을 사용하여 제조하였다: 4-브로모-1H-피라졸(1.47 g, 10.0 mmol), DMF(20 mL), Cs2CO3(3.26 g, 10.0 mmol) 및 4-(트리플루오로메틸)-벤질 브로마이드(2.18 g, 9.1 mmol). 헥산/EtOAc 구배로 용리시켜 실리카-겔 크로마토그래피에 의한 정제로 순수한 생성물을 백색 고체로서 제공하였다. 수율 = 1.89 g(6.2 mmol, 68%). HPLC/MS(ESI) m/z 305.2(M+ + H+). 방법 1 체류시간 = 3.11 분.
단계 2: 4,4,5,5-테트라메틸-2-(1-{[p-(트리플루오로메틸)페닐]메틸}-1H-피라졸-4-일)-1,3,2-디옥사보롤란
이 화합물을 실시예 3, 단계 2에 대해 보고된 방법에 따라 하기 시약을 사용하여 제조하였다: 4-브로모-1-{[p-(트리플루오로메틸)페닐]메틸}-1H-피라졸(1.73 g, 5.70 mmol), 비스(피나콜레이토)디보론(2.20 g, 8.55 mmol), KOAc(1.68 g, 17.10 mmol), 1,4-디옥산(15 mL) 및 Pd(dppf)Cl2 · CH2Cl2(466 mg, 0.57 mmol). 헥산/EtOAc 구배로 용리시켜 실리카-겔 크로마토그래피에 의한 정제로 순수한 생성물을 백색 고체로서 제공하였다. 수율 = 497 mg(1.41 mmol, 25%). HPLC/MS(ESI) m/z 353.4(M+ + H+). 방법 1 체류시간 = 3.07 분.
단계 3: 5-(p-클로로페닐)-6-(1-{[p-(트리플루오로메틸)페닐]메틸}-1H-피라졸-4-일)-4-피리미디닐아민(4)
이 화합물을 실시예 1, 단계 5에 대해 보고된 방법에 따라 하기 시약을 사용하여 제조하였다: 6-클로로-5-(p-클로로페닐)-4-피리미디닐아민(실시예 1, 단계 4, 91 mg, 0.38 mmol), 4,4,5,5-테트라메틸-2-(1-{[p-(트리플루오로메틸)페닐]메틸}-1H-피라졸-4-일)-1,3,2-디옥사보롤란(실시예 4, 단계 2, 203 mg, 0.57 mmol), 톨루엔/EtOH의 2:1 v/v 혼합물(15 mL), 2 M Na2CO3 수용액(5 mL) 및 Pd[Ph3P]4(22 mg, 0.019 mmol). CH2Cl2/EtOAc 구배로 용리시켜 실리카-겔 크로마토그래피에 의한 정제로 순수한 생성물을 백색 고체로서 제공하였다. 수율 = 58 mg(0.14 mmol, 36%). HPLC/MS(ESI) m/z 430.1(M+ + H+). 방법 1 체류시간 = 2.66 분.
실시예 5. (R,S)-2-{4-[6-아미노-5-(p-클로로페닐)-4-피리미디닐]-1H-피라졸-1-일}-2-페닐에탄올(5)
단계 1: (R,S)-2-(4-브로모-1H-피라졸-1-일)-2-페닐에탄올
스티렌 옥사이드(12.9 g, 10.7 mmol), 4-브로모-1H-피라졸(15.7 g, 10.7 mmol) 및 Y(NO3)3 · 6H2O(0.102 g, 0.268 mmol)의 혼합물을 20 시간 동안 23℃에서 교반하였다. 미정제 생성물을 5% EtOAc에서 30%의 EtOAc로, 헥산/EtOAc 혼합물로 용리시켜 실리카-겔 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 표제 화합물을 무색 오일(2.46 g, 9.21 mmol, 86%)로서 제공하였다. HPLC/MS(ESI) m/z 269.1(M+ + H+). 방법 1 체류시간 = 2.71 분.
단계 2: (R,S)-2-페닐-2-[4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1H-피라졸-1-일]에탄올
이 화합물을 실시예 3, 단계 2에 대해 보고된 방법에 따라 하기 시약을 사용하여 제조하였다: (R,S)-2-(4-브로모-1H-피라졸-1-일)-2-페닐에탄올(실시예 5, 단계 1, 0.534 g, 2.00 mmol), 비스(피나콜레이토)디보론(1.52 g, 6.00 mmol), KOAc(0.589 g, 6.00 mmol), 1,4-디옥산(10 mL) 및 Pd(dppf)Cl2 · CH2Cl2(0.163 g, 0.200 mmol). 헥산/EtOAc 구배로 용리시켜 실리카-겔 크로마토그래피에 의한 정제로 순수한 생성물을 연황색 오일로서 제공하였다. 수율 = 0.441 g(1.40 mmol, 70%). HPLC/MS(ESI) m/z 315.5(M+ + H+). 방법 1 체류시간 = 2.56 분.
단계 3: (R,S)-2-{4-[6-아미노-5-(p-클로로페닐)-4-피리미디닐]-1H-피라졸-1-일}-2-페닐에탄올(5)
이 화합물을 실시예 1, 단계 5에 대해 보고된 방법에 따라 하기 시약을 사용하여 제조하였다: 6-클로로-5-(p-클로로페닐)-4-피리미디닐아민(실시예 1, 단계 4, 0.288 g, 1.20 mmol), (R,S)-2-페닐-2-[4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1H-피라졸-1-일]에탄올(실시예 5, 단계 2, 0.441 g, 1.40 mmol), 1,4-디옥산(3.5 mL), 2 M Na2CO3 수용액(3.60 mmol, 1.80 mL) 및 Pd[Ph3P]4(0.138 g, 0.120 mmol). 역상 컬럼 크로마토그래피(C-18, CH3CN:H2O, 25% CH3CN에서 90% CH3CN로, TFA를 사용하여 조절됨) 구배에 의해 정제하여 순수한 생성물을 무색 오일로서 제공하였다. 수율 = 0.397 g(1.01 mmol, 72%). HPLC/MS(ESI) m/z 392.3(M+ + H+). 방법 1 체류시간 = 2.45 분.
실시예 6. (R,S)-6-[1-(2-아미노-1-페닐에틸)-1H-피라졸-4-일]-5-(p-클로로페닐)-4-피리미딘아민(6)
단계 1: (R,S)-5-(p-클로로페닐)-6-{1-[2-(메틸설포닐옥시)-1-페닐에틸]-1H-피라졸-4-일}-4-피리미디닐아민
CH2Cl2(2.5 mL) 중의 (R,S)-2-{4-[6-아미노-5-(p-클로로페닐)-4-피리미디닐]-1H-피라졸-1-일}-2-페닐에탄올(실시예 5, 100 mg, 0.25 mmol)의 용액을 N2 하에 Et3N(38 mg, 0.37 mmol)으로 처리하고, 이 혼합물을 얼음/물 욕을 사용하여 0℃까지 냉각하였다. CH2Cl2(1 mL) 중의 메탄설포닐 클로라이드(39 mg, 0.34 mmol)의 용액을 적가하고, 생성된 혼합물을 2 시간 동안 교반한 다음에, 실온까지 가온하고 추가로 2 시간 동안 교반하였다. 반응을 H2O로 켄칭하고, 생성물을 CH2Cl2로 추출하였다. 유기물을 무수 MgSO4 상에서 건조시키고 여과하고 증발시켰다. 미정제 생성물을 백색 반고체로서 수득하고 추가 정제 없이 다음 단계에서 사용하였다. 수율 = 123 mg(0.26 mmol, 대략 정량적).
단계 2: (R,S)-6-[1-(2-아지도-1-페닐에틸)-1H-피라졸-4-일]-5-(p-클로로페닐)-4-피리미디닐아민
(R,S)-5-(p-클로로페닐)-6-{1-[2-(메틸설포닐옥시)-1-페닐에틸]-1H-피라졸-4-일}-4-피리미디닐아민(실시예 6, 단계 1, 77 mg, 0.163 mmol), NaN3(32 mg, 0.489 mmol) 및 DMF(3 mL)를 함유하는 혼합물을 실온에서 1 시간 동안 교반한 다음에, 80℃까지 5 시간 동안 가열하였다. 실온까지 냉각한 후에, 반응을 H2O로 켄칭하고, 생성물을 CH2Cl2로 추출하였다. 유기물을 무수 MgSO4 상에서 건조시키고 여과하고 증발시켰다. 미정제 생성물을 황색 반고체로서 수득하고 추가 정제 없이 다음 단계에서 사용하였다. 수율 = 64 mg(0.154 mmol, 94%).
단계 3: (R,S)-6-[1-(2-아미노-1-페닐에틸)-1H-피라졸-4-일]-5-(p-클로로페닐)-4-피리미딘아민(6)
THF(2 mL) 중의 (R,S)-6-[1-(2-아지도-1-페닐에틸)-1H-피라졸-4-일]-5-(p-클로로페닐)-4-피리미디닐아민(실시예 6, 단계 2, 64 mg, 0.154 mmol)의 용액을 Ph3P(81 mg, 0.307 mmol)로 처리하고, 생성된 혼합물을 실온에서 3 시간 동안 N2 하에 교반하였다. H2O(0.4 mL)를 첨가하고, 혼합물을 추가로 24 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 역상 컬럼 크로마토그래피(C-18, CH3CN:H2O, 15% CH3CN에서 75% CH3CN로, TFA를 사용하여 조절됨) 구배에 의해 직접 정제하여 순수한 생성물을 무색 오일로서 제공하였다. 수율 = 12 mg(0.03 mmol, 19%). HPLC/MS(ESI) m/z 391.1(M+ + H+). 방법 1 체류시간 = 2.30 분.
실시예 7. 5-(p-클로로페닐)-6-[1-(1-페닐에테닐)-1H-피라졸-4-일]-4-피리미디닐아민(7)
DMF(2.5 mL) 중의 (R,S)-5-(p-클로로페닐)-6-{1-[2-(메틸설포닐옥시)-1-페닐에틸]-1H-피라졸-4-일}-4-피리미디닐아민(실시예 6, 단계 1, 46 mg, 0.1 mmol), 디메틸아민 하이드로클로라이드(10 mg, 0.125 mmol) 및 K2CO3(35 mg, 0.250 mml)을 함유하는 혼합물을 80℃에서 2 시간 동안 N2 분위기 하에 교반하였다. 다음에, 반응 혼합물을 실온까지 냉각하고 16 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 역상 컬럼 크로마토그래피(C-18, CH3CN:H2O, 15% CH3CN에서 75% CH3CN로, TFA를 사용하여 조절됨) 구배에 의해 직접 정제하여 순수한 생성물을 백색 고체로서 제공하였다. 수율 = 15 mg(0.04 mmol, 40%). HPLC/MS(ESI) m/z 374.1(M+ + H+). 방법 1 체류시간 = 2.69 분.
실시예 8. (R,S)-{4-[6-아미노-5-(p-클로로페닐)-4-피리미디닐]-1H-피라졸-1-일}페닐아세트아미드(8)
단계 1: (R,S)-에틸(4-브로모-1H-피라졸-1-일)페닐아세테이트
DMF(20 mL) 중의 4-브로모-1H-피라졸(1.62 g, 11.0 mmol), (R,S)-에틸 클로로페닐아세테이트(1,72 mL, 10.0 mmol)를 함유하는 용액을 Cs2CO3(3.58 g, 11.0 mmol)으로 처리하고, 생성된 혼합물을 실온에서 2 시간 동안 교반하였다. 반응을 H2O(100 mL)로 희석하고, 생성물을 EtOAc(100 mL)로 추출하였다. 유기층을 1 N 수성 HCl 용액 및 염수로 세척하고 무수 MgSO4 상에서 건조시키고 여과하고 증발시켰다. 미정제 생성물을 헥산/EtOAc 혼합물로 용리시켜, 실리카-겔 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 표제 화합물을 백색 고체(2.46 g, 7.96 mmol, 80%)로 제공하였다.
단계 2: (R,S)-(4-브로모-1H-피라졸-1-일)페닐아세트산
(R,S)-에틸(4-브로모-1H-피라졸-1-일)페닐아세테이트(실시예 8, 단계 1, 400 mg, 1.29 mmol)를 THF(6.5 mL)에 용해시키고 1 M 수성 LiOH 용액(6.5 mL)으로 처리하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 3 시간 동안 교반하였다. 반응을 1 N 수성 HCl 용액으로 켄칭하고, 생성물을 EtOAc로 추출하였다. 유기물을 무수 MgSO4 상에서 건조시키고 여과하고 증발시켰다. 생성물을 백색 고체로서 수득하였다. 수율 = 362 mg(1.29 mmol, 정량적).
단계 3: (R,S)-(4-브로모-1H-피라졸-1-일)페닐아세트아미드
DMF(3 mL) 중의 (R,S)-(4-브로모-1H-피라졸-1-일)페닐아세트산(실시예 8, 단계 2, 169 mg, 0.6 mmol) 및 디이소프로필에틸아민(430 mL, 2.4 mmol)을 함유하는 용액을 NH4Cl(64 mg, 1.2 mmol) 및 HATU(297 mg, 0.78 mmol)로 처리하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 다음날 아침, 반응을 EtOAc로 희석하고 H2O, 포화 수성 NaHCO3 및 염수로 세척하였다. 유기물을 무수 MgSO4 상에서 건조시키고 여과하고 증발시켰다. 미정제 물질을 CH2Cl2로 마쇄하였다. 생성물을 백색 고체로서 수득하였다. 수율 = 146 mg(0.52 mmol, 87%).
단계 4: (R,S)-페닐[4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1H-피라졸-1-일]아세트아미드
이 화합물을 실시예 3, 단계 2에 대해 보고된 방법에 따라 하기 시약을 사용하여 제조하였다: (R,S)-(4-브로모-1H-피라졸-1-일)페닐아세트아미드(실시예 8, 단계 3, 146 mg, 0.52 mmol), 비스(피나콜레이토)디보론(330 mg, 1.30 mmol), KOAc(115 mg, 1.17 mmol), 1,4-디옥산(5.2 mL) 및 Pd(dppf)Cl2(20 mg, 0.026 mmol). 헥산/EtOAc 구배로 용리시켜 실리카-겔 크로마토그래피에 의한 정제로 순수한 생성물을 황갈색 오일로서 제공하였다. 수율 = 200 mg(0.52 mmol, 대략 정량적).
단계 5: (R,S)-{4-[6-아미노-5-(p-클로로페닐)-4-피리미디닐]-1H-피라졸-1-일}페닐아세트아미드(8)
이 화합물을 실시예 1, 단계 5에 대해 보고된 방법에 따라 하기 시약을 사용하여 제조하였다: 6-클로로-5-(p-클로로페닐)-4-피리미디닐아민(실시예 1, 단계 4, 120 mg, 0.5 mmol), (R,S)-페닐[4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1H-피라졸-1-일]아세트아미드(실시예 8, 단계 4, 170 mg, 0.52 mmol), 2:1 v/v 톨루엔/EtOH 혼합물(5 mL), 2 M 수성 Na2CO3(1.6 mL), Pd[Ph3P]4(30 mg, 0.025 mmol). EtOAc/MeOH(95:5 v/v)로 용리되는, 실리카-겔(20 X 20 cm) 상에서 분취 TLC 플레이트에 의해 정제. 생성물은 백색 고체이다. 수율 = 20 mg(0.05 mmol, 10%). HPLC/MS(ESI) m/z 405.4(M+ + H+). 방법 1 체류시간 = 2.21 분.
실시예 9. (R,S)-N,N-디메틸{4-[6-아미노-5-(p-클로로페닐)-4-피리미디닐]-1H-피라졸-1-일}페닐아세트아미드(9)
단계 1: (R,S)-N,N-디메틸(4-브로모-1H-피라졸-1-일)페닐아세트아미드
이 화합물을 실시예 8, 단계 3에 대해 보고된 방법에 따라 하기 시약을 사용하여 제조하였다: (R,S)-(4-브로모-1H-피라졸-1-일)페닐아세트산(실시예 8, 단계 2, 169 mg, 0.6 mmol), 디메틸아민 하이드로클로라이드(98 mg, 1.2 mmol), DMF(3 mL), 디이소프로필에틸아민(430 mL, 2.4 mmol) 및 HATU(297 mg, 0.78 mmol). 생성물을 황색 고체로서 수득하였다. 수율 = 185 mg(0.6 mmol, 정량적). HPLC/MS(ESI) m/z 310.5(M+ + H+). 방법 1 체류시간 = 2.81 분.
단계 2: (R,S)-N,N-디메틸페닐[4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1H-피라졸-1-일]아세트아미드
이 화합물을 실시예 3, 단계 2에 대해 보고된 방법에 따라 하기 시약을 사용하여 제조하였다: (R,S)-N,N-디메틸(4-브로모-1H-피라졸-1-일)페닐아세트아미드(실시예 9, 단계 1, 232 mg, 0.75 mmol), 비스(피나콜레이토)디보론(478 mg, 1.88 mmol), KOAc(166 mg, 1.69 mmol), 1,4-디옥산(7 mL) 및 Pd(dppf)Cl2 · CH2Cl2(31 mg, 0.038 mmol). 헥산/EtOAc 구배로 용리시켜 실리카-겔 크로마토그래피에 의한 정제로 순수한 생성물을 황색 오일로서 제공하였다. 수율 = 138 mg(0.39 mmol, 52%). HPLC/MS(ESI) m/z 356.6(M+ + H+). 방법 1 체류시간 = 2.80 분.
단계 3: (R,S)-N,N-디메틸{4-[6-아미노-5-(p-클로로페닐)-4-피리미디닐]-1H-피라졸-1-일}페닐아세트아미드(9)
이 화합물을 실시예 1, 단계 5에 대해 보고된 방법에 따라 하기 시약을 사용하여 제조하였다: 6-클로로-5-(p-클로로페닐)-4-피리미디닐아민(실시예 1, 단계 4, 93 mg, 0.389 mmol), (R,S)-N,N-디메틸페닐[4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1H-피라졸-1-일]아세트아미드(실시예 9, 단계 2, 138 mg, 0.389 mmol), 2:1 v/v 톨루엔/EtOH 혼합물(4 mL), 2 M 수성 Na2CO3(1.3 mL), Pd[Ph3P]4(22 mg, 0.0195 mmol). EtOAc로 용리되는, 실리카-겔(20 X 20 cm) 상에서 분취 TLC 플레이트에 의해 정제. 생성물은 백색 고체이다. 수율 = 9 mg(0.02 mmol, 5%). HPLC/MS(ESI) m/z 433.1(M+ + H+). 방법 1 체류시간 = 2.38 분.
실시예 10. 5-(p-클로로페닐)-6-(1-페닐-1H-피라졸-4-일)-4-피리미디닐아민(10)
단계 1: 4,4,5,5-테트라메틸-2-(1-페닐-1H-피라졸-4-일)-1,3,2-디옥사보롤란
이 화합물을 실시예 3, 단계 2에 대해 보고된 방법에 따라 하기 시약을 사용하여 제조하였다: 4-브로모-1-페닐-1H-피라졸(1.0 g, 4.48 mmol), 비스(피나콜레이토)디보론(2.85 g, 11.20 mmol), KOAc(1.1 g, 11.20 mmol), 1,4-디옥산(8.8 mL) 및 Pd(dppf)Cl2 · CH2Cl2(36 mg, 0.045 mmol). 헥산/EtOAc 구배로 용리시켜 실리카-겔 크로마토그래피에 의한 정제로 순수한 생성물을 오일로서 제공하였다. 수율 = 550 mg(2.04 mmol, 45%).
단계 2: 5-(p-클로로페닐)-6-(1-페닐-1H-피라졸-4-일)-4-피리미디닐아민(10)
이 화합물을 실시예 1, 단계 5에 대해 보고된 방법에 따라 하기 시약을 사용하여 제조하였다: 6-클로로-5-(p-클로로페닐)-4-피리미디닐아민(실시예 1, 단계 4, 100 mg, 0.416 mmol), 4,4,5,5-테트라메틸-2-(1-페닐-1H-피라졸-4-일)-1,3,2-디옥사보롤란(실시예 10, 단계 1, 146 mg, 0.541 mmol), 1,4-디옥산(4 mL), Na2CO3(132 mg, 1.25 mmol), H2O(4 mL), Pd(dppf)Cl2 · CH2Cl2(34 mg, 0.041 mmol). CH2Cl2/MeOH(94:6 v/v) 혼합물로 용리되는, 실리카-겔(20 X 20 cm) 상에서 분취 TLC 플레이트에 의해 정제. 생성물은 백색 고체이다. 수율 = 25 mg(0.072 mmol, 17%). HPLC/MS(ESI) m/z 348.2(M+ + H+). 방법 1 체류시간 = 2.53 분.
실시예 11. 5-(p-클로로페닐)-6-[1-(o-톨릴)-1H-피라졸-4-일]-4-피리미디닐아민(11)
단계 1: 4,4,5,5-테트라메틸-2-[1-(o-톨릴)-1H-피라졸-4-일]-1,3,2-디옥사보롤란
이 화합물을 실시예 3, 단계 2에 대해 보고된 방법에 따라 하기 시약을 사용하여 제조하였다: 4-브로모-1-(o-톨릴)-1H-피라졸(1.0 g, 4.22 mmol), 비스(피나콜레이토)디보론(2.67 g, 10.54 mmol), KOAc(1.03 g, 10.33 mmol), 1,4-디옥산(8.4 mL) 및 Pd(dppf)Cl2 · CH2Cl2(34 mg, 0.042 mmol). 헥산/EtOAc 구배로 용리시켜 실리카-겔 크로마토그래피에 의한 정제로 순수한 생성물을 오일로서 제공하였다. 수율 = 579 mg(2.04 mmol, 48%).
단계 2: 5-(p-클로로페닐)-6-[1-(o-톨릴)-1H-피라졸-4-일]-4-피리미디닐아민(11)
이 화합물을 실시예 1, 단계 5에 대해 보고된 방법에 따라 하기 시약을 사용하여 제조하였다: 6-클로로-5-(p-클로로페닐)-4-피리미디닐아민(실시예 1, 단계 4, 100 mg, 0.416 mmol), 4,4,5,5-테트라메틸-2-[1-(o-톨릴)-1H-피라졸-4-일]-1,3,2-디옥사보롤란(실시예 11, 단계 1, 153 mg, 0.541 mmol), 1,4-디옥산(4 mL), Na2CO3(132 mg, 1.25 mmol), H2O(4 mL), Pd(dppf)Cl2 · CH2Cl2(34 mg, 0.041 mmol). CH2Cl2/MeOH(94:6 v/v) 혼합물로 용리되는, 실리카-겔(20 X 20 cm) 상에서 분취 TLC 플레이트에 의해 정제. 생성물은 백색 고체이다. 수율 = 30 mg(0.083 mmol, 20%). HPLC/MS(ESI) m/z 362.2(M+ + H+). 방법 1 체류시간 = 2.53 분.
실시예 12. 5-(p-클로로페닐)-6-[1-(m-클로로페닐)-1H-피라졸-4-일]-4-피리미디닐아민(12)
단계 1: 2-[1-(m-클로로페닐)-1H-피라졸-4-일]-4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란
이 화합물을 실시예 3, 단계 2에 대해 보고된 방법에 따라 하기 시약을 사용하여 제조하였다: 4-브로모-1-(m-클로로페닐)-1H-피라졸(1.0 g, 3.88 mmol), 비스(피나콜레이토)디보론(2.46 g, 9.71 mmol), KOAc(951 mg, 9.71 mmol), 1,4-디옥산(8 mL) 및 Pd(dppf)Cl2 · CH2Cl2(32 mg, 0.038 mmol). 헥산/EtOAc 구배로 용리시켜 실리카-겔 크로마토그래피에 의한 정제로 순수한 생성물을 오일로서 제공하였다. 수율 = 620 mg(2.04 mmol, 53%).
단계 2: 5-(p-클로로페닐)-6-[1-(m-클로로페닐)-1H-피라졸-4-일]-4-피리미디닐아민(12)
이 화합물을 실시예 1, 단계 5에 대해 보고된 방법에 따라 하기 시약을 사용하여 제조하였다: 6-클로로-5-(p-클로로페닐)-4-피리미디닐아민(실시예 1, 단계 4, 100 mg, 0.416 mmol), 2-[1-(m-클로로페닐)-1H-피라졸-4-일]-4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란(실시예 12, 단계 1, 164 mg, 0.541 mmol), 1,4-디옥산(4 mL), Na2CO3(132 mg, 1.25 mmol), H2O(4 mL), Pd(dppf)Cl2 · CH2Cl2(34 mg, 0.041 mmol). CH2Cl2/MeOH(94:6 v/v) 혼합물로 용리되는, 실리카-겔(20 X 20 cm) 상에서 분취 TLC 플레이트에 의해 정제. 생성물은 백색 고체이다. 수율 = 79 mg(0.21 mmol, 50%). HPLC/MS(ESI) m/z 382.4(M+ + H+). 방법 1 체류시간 = 2.82 분.
실시예 13. 5-(p-클로로페닐)-6-{1-[m-(트리플루오로메틸)페닐]-1H-피라졸-4-일}-4-피리미디닐아민(13)
단계 1: 4,4,5,5-테트라메틸-2-{1-[m-(트리플루오로메틸)페닐]-1H-피라졸-4-일}-1,3,2-디옥사보롤란
이 화합물을 실시예 3, 단계 2에 대해 보고된 방법에 따라 하기 시약을 사용하여 제조하였다: 4-브로모-1-[m-(트리플루오로메틸)페닐]-1H-피라졸(1.0 g, 3.44 mmol), 비스(피나콜레이토)디보론(2.18 g, 8.59 mmol), KOAc(841 mg, 8.59 mmol), 1,4-디옥산(8 mL) 및 Pd(dppf)Cl2 · CH2Cl2(28 mg, 0.034 mmol). 헥산/EtOAc 구배로 용리시켜 실리카-겔 크로마토그래피에 의한 정제로 순수한 생성물을 오일로서 제공하였다. 수율 = 889 mg(2.63 mmol, 76%).
단계 2: 5-(p-클로로페닐)-6-{1-[m-(트리플루오로메틸)페닐]-1H-피라졸-4-일}-4-피리미디닐아민(13)
이 화합물을 실시예 1, 단계 5에 대해 보고된 방법에 따라 하기 시약을 사용하여 제조하였다: 6-클로로-5-(p-클로로페닐)-4-피리미디닐아민(실시예 1, 단계 4, 100 mg, 0.416 mmol), 4,4,5,5-테트라메틸-2-{1-[m-(트리플루오로메틸)페닐]-1H-피라졸-4-일}-1,3,2-디옥사보롤란(실시예 13, 단계 1, 182 mg, 0.541 mmol), 1,4-디옥산(4 mL), Na2CO3(132 mg, 1.25 mmol), H2O(4 mL), Pd(dppf)Cl2 · CH2Cl2(34 mg, 0.041 mmol). CH2Cl2/MeOH(94:6 v/v) 혼합물로 용리되는, 실리카-겔(20 X 20 cm) 상에서 분취 TLC 플레이트에 의해 정제. 생성물은 백색 고체이다. 수율 = 43 mg(0.104 mmol, 25%). HPLC/MS(ESI) m/z 416.6(M+ + H+). 방법 1 체류시간 = 2.82 분.
실시예 14. 5-(p-클로로페닐)-6-[1-(테트라하이드로-2H-피란-2-일)-1H-피라졸-4-일]-4-피리미디닐아민(14)
이 화합물을 실시예 1, 단계 5에 대해 보고된 방법에 따라 하기 시약을 사용하여 제조하였다: 6-클로로-5-(p-클로로페닐)-4-피리미디닐아민(실시예 1, 단계 4, 821 mg, 3.42 mmol), 1-(2-테트라하이드로피라닐)-1H-피라졸-4-보론산, 피나콜 에스테르(1.11 g, 4.00 mmol), 1,4-디옥산(11 mL), 2 M 수성 Na2CO3(5.2 mL), Pd[Ph3P]4(395 mg, 0.342 mmol). 헥산/EtOAc 구배로 용리되는, 실리카-겔 크로마토그래피에 의해 정제. 생성물은 연황색 고체이다. 수율 = 800 mg(2.25 mmol, 65%). HPLC/MS(ESI) m/z 356.6(M+ + H+). 방법 1 체류시간 = 2.08 분.
실시예 15. 5-(p-클로로페닐)-6-{1-[(m-플루오로페닐)메틸]-1H-피라졸-4-일}-4-피리미디닐아민(15)
단계 1: 5-(p-클로로페닐)-6-(1H-피라졸-4-일)-4-피리미디닐아민
CH2Cl2(11 mL) 중의 5-(p-클로로페닐)-6-[1-(테트라하이드로-2H-피란-2-일)-1H-피라졸-4-일]-4-피리미디닐아민(실시예 14, 771 mg, 2.16 mmol)의 용액을 실온에서 트리플루오로아세트산(11 mL)으로 처리하였다. 밤새 교반한 후에, 휘발물을 진공 하에 제거하고, 미정제물(crude)을 EtOAc(50 mL)에 용해시키고 포화 수성 NaHCO3 및 염수로 세척하였다. 유기물을 무수 MgSO4 상에서 건조시키고 여과하고 증발시켰다. 미정제 생성물을 황색 포말로서 수득하였고 추가 정제 없이 다음 단계에서 사용하였다. 수율 = 828 mg(100% 초과). HPLC/MS(ESI) m/z 272.4(M+ + H+). 방법 1 체류시간 = 1.32 분.
단계 2: 5-(p-클로로페닐)-6-{1-[(m-플루오로페닐)메틸]-1H-피라졸-4-일}-4-피리미디닐아민(15)
DMF(2.5 mL) 중의 5-(p-클로로페닐)-6-(1H-피라졸-4-일)-4-피리미디닐아민(실시예 15, 단계 1, 68 mg, 0.25 mg) 및 K2CO3(104 mg, 0.75 mmol)을 함유하는 교반 현탁액을 3-플루오로벤질 브로마이드(57 mg, 0.30 mmol)로 처리하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 1 시간 동안 유지하고, 이어서 70℃까지 2 시간 동안 가열하였다. 반응을 실온까지 냉각하고 EtOAc(50 mL)로 희석하고 H2O로 처리하고 분별 깔때기에 옮겼다. 유기층을 분리하고 1 N 수성 HCl 및 염수로 세척하였다. 유기물을 무수 MgSO4 상에서 건조시키고 여과하고 증발시켰다. EtOAc로 용리되는, 실리카-겔(20 X 20 cm) 상에서 분취 TLC 플레이트에 의해 정제. 수율 = 8 mg(0.02 mmol, 8%). HPLC/MS(ESI) m/z 380.4(M+ + H+). 방법 1 체류시간 = 2.23 분.
실시예 16. 5-(p-클로로페닐)-6-{1-[(p-클로로페닐)메틸]-1H-피라졸-4-일}-4-피리미디닐아민(16)
이 화합물을 실시예 15, 단계 2에 대해 보고된 방법에 따라 하기 시약을 사용하여 제조하였다: 5-(p-클로로페닐)-6-(1H-피라졸-4-일)-4-피리미디닐아민(실시예 15, 단계 1, 101 mg, 0.37 mg), K2CO3(153 mg, 1.11 mmol), DMF(3.7 mL), 4-클로로벤질 브로마이드(115 mg, 0.56 mmol). 수율 = 11 mg(0.028 mmol, 8%). HPLC/MS(ESI) m/z 396.4(M+ + H+). 방법 1 체류시간 = 2.41 분.
실시예 17. 5-(p-클로로페닐)-6-(1-{[o-(트리플루오로메틸)페닐]메틸}-1H-피라졸-4-일)-4-피리미디닐아민(17)
이 화합물을 실시예 15, 단계 2에 대해 보고된 방법에 따라 하기 시약을 사용하여 제조하였다: 5-(p-클로로페닐)-6-(1H-피라졸-4-일)-4-피리미디닐아민(실시예 15, 단계 1, 101 mg, 0.37 mg), K2CO3(153 mg, 1.11 mmol), DMF(3.7 mL), 2-트리플루오로메틸벤질 브로마이드(134 mg, 0.56 mmol). 수율 = 35 mg(0.081 mmol, 22%). HPLC/MS(ESI) m/z 430.4(M+ + H+). 방법 1 체류시간 = 2.44 분.
실시예 18. 5-(p-클로로페닐)-6-{1-[(p-플루오로페닐)메틸]-1H-피라졸-4-일}-4-피리미디닐아민(18)
이 화합물을 실시예 15, 단계 2에 대해 보고된 방법에 따라 하기 시약을 사용하여 제조하였다: 5-(p-클로로페닐)-6-(1H-피라졸-4-일)-4-피리미디닐아민(실시예 15, 단계 1, 101 mg, 0.37 mg), K2CO3(153 mg, 1.11 mmol), DMF(3.7 mL), 4-플루오로벤질 브로마이드(70 mL, 0.56 mmol). 수율 = 22 mg(0.058 mmol, 16%). HPLC/MS(ESI) m/z 380.5(M+ + H+). 방법 1 체류시간 = 2.56 분.
실시예 19. 5-(p-클로로페닐)-6-{1-[(2,4-디플루오로페닐)메틸]-1H-피라졸-4-일}-4-피리미디닐아민(19)
이 화합물을 실시예 15, 단계 2에 대해 보고된 방법에 따라 하기 시약을 사용하여 제조하였다: 5-(p-클로로페닐)-6-(1H-피라졸-4-일)-4-피리미디닐아민(실시예 15, 단계 1, 101 mg, 0.37 mg), K2CO3(153 mg, 1.11 mmol), DMF(3.7 mL), 2,4-디플루오로벤질 브로마이드(77 mL, 0.56 mmol). 수율 = 22 mg(0.055 mmol, 15%). HPLC/MS(ESI) m/z 398.5(M+ + H+). 방법 1 체류시간 = 2.34 분.
실시예 20. 5-(p-클로로페닐)-6-{1-[(p-트리플루오로메톡시페닐)메틸]-1H-피라졸-4-일}-4-피리미디닐아민(20)
이 화합물을 실시예 15, 단계 2에 대해 보고된 방법에 따라 하기 시약을 사용하여 제조하였다: 5-(p-클로로페닐)-6-(1H-피라졸-4-일)-4-피리미디닐아민(실시예 15, 단계 1, 101 mg, 0.37 mg), K2CO3(153 mg, 1.11 mmol), DMF(3.7 mL), 4-메톡시벤질 브로마이드(90 mL, 0.56 mmol). 수율 = 23 mg(0.052 mmol, 14%). HPLC/MS(ESI) m/z 446.6(M+ + H+). 방법 1 체류시간 = 2.52 분.
실시예 21. 5-(p-클로로페닐)-6-{1-[(o-플루오로페닐)메틸]-1H-피라졸-4-일}-4-피리미디닐아민(21)
이 화합물을 실시예 15, 단계 2에 대해 보고된 방법에 따라 하기 시약을 사용하여 제조하였다: 5-(p-클로로페닐)-6-(1H-피라졸-4-일)-4-피리미디닐아민(실시예 15, 단계 1, 101 mg, 0.37 mg), K2CO3(153 mg, 1.11 mmol), DMF(3.7 mL), 2-플루오로벤질 브로마이드(67 mL, 0.56 mmol). 수율 = 17 mg(0.045 mmol, 12%). HPLC/MS(ESI) m/z 380.5(M+ + H+). 방법 1 체류시간 = 2.49 분.
실시예 22. {1-[6-아미노-5-(p-클로로페닐)-4-피리미디닐]-1H-피라졸-4-일}페닐메타논(22)
단계1: 페닐(1H-피라졸-4-일)메타논
N2 하에 무수 THF(52 mL) 중의 4-브로모-1H-피라졸(1.91 g, 13.0 mmol)의 용액을 교반하면서 -78℃까지 냉각하였다. n-BuLi(헥산 중의 2.0 M 용액 14.6 mL, 29.3 mmol)를 시린지를 통해 적가하였다. 생성된 혼합물을 1 시간 동안 -78℃에서 교반한 다음에, 실온까지 가온하고 2 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 -78℃까지 냉각하고 에틸 벤조에이트(2.44 g, 16.2 mmol)로 점가시켜 처리하였다. 이 혼합물을 밤새 교반하고 실온에 도달되게 하였다. 반응을 포화 수성 NH4Cl 용액을 주의하여 첨가하여 켄칭하였다. 생성물을 EtOAc로 추출하고, 유기층을 분리하고 1 N 수성 HCl 및 염수로 세척하였다. 유기물을 무수 MgSO4 상에서 건조시키고 여과하고 증발시켰다. 미정제 생성물을 연황색 반고체로서 수득하였다. 수율 = 3.4 g. 이 물질을 추가 정제 없이 다음 단계에서 사용하였다.
단계 2: {1-[6-아미노-5-(p-클로로페닐)-4-피리미디닐]-1H-피라졸-4-일}페닐메타논(22)
6-클로로-5-(p-클로로페닐)-4-피리미디닐아민(실시예 1, 단계 4, 690 mg, 2.90 mmol) 및 페닐(1H-피라졸-4-일)메타논(실시예 22, 단계 1, 500 mg, 2.90 mmol)을 NMP(7 mL)에 용해시키고 디이소프로필에틸아민(750 mg, 5.8 mmol)으로 처리하였다. 생성된 용액을 교반하면서 130℃까지 16 시간 동안 가열하였다. 반응을 냉각시키고 역상 컬럼 크로마토그래피(C-18, CH3CN:H2O, 15% CH3CN에서 75% CH3CN로, TFA를 사용하여 조절됨) 구배에 의해 직접 정제하여 순수한 생성물을 연황색 고체로서 제공하였다. 수율 = 13 mg(0.035 mmol, 1%). HPLC/MS(ESI) m/z 376.1(M+ + H+). 방법 1 체류시간 = 2.65 분.
실시예 23. 6-(4-벤질-1H-피라졸-1-일)-5-(p-클로로페닐)-4-피리미디닐아민(23)
단계 1: 6-(4-브로모-1H-피라졸-1-일)-5-(p-클로로페닐)-4-피리미디닐아민
6-클로로-5-(p-클로로페닐)-4-피리미디닐아민(실시예 1, 단계 4, 1.2 g, 5.0 mmol) 및 4-브로모-1H-피라졸(735 mg, 5.0 mmol)을 DMF(15 mL)에 용해시키고 Cs2CO3(3.25 mg, 10.0 mmol)으로 처리하였다. 생성된 용액을 교반하면서 80℃까지 16 시간 동안 가열하였다. 반응을 포화 수성 NH4Cl 용액을 첨가하여 켄칭하였다. 생성물을 EtOAc로 추출하고, 유기층을 분리하고 1 N 수성 HCl 및 염수로 세척하였다. 유기물을 무수 MgSO4 상에서 건조시키고 여과하고 증발시켰다. 미정제 생성물을 주황색 고체로서 수득하였다. 수율 = 4.0 g. 이 물질을 추가 정제 없이 다음 단계에서 사용하였다. HPLC/MS(ESI) m/z 352.3(M+ + H+). 방법 1 체류시간 = 2.57 분.
단계 2: 6-(4-벤질-1H-피라졸-1-일)-5-(p-클로로페닐)-4-피리미디닐아민(23)
이 화합물을 실시예 1, 단계 5에 대해 보고된 방법에 따라 하기 시약을 사용하여 제조하였다: 6-(4-브로모-1H-피라졸-1-일)-5-(p-클로로페닐)-4-피리미디닐아민(실시예 23, 단계 1, 350 mg, 1.0 mmol), 2-벤질-4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란(327 mg, 1.5 mmol), 1,4-디옥산(5 mL), 2 M 수성 Na2CO3(1.8 mL), Pd(dppf)Cl2 · CH2Cl2(41 mg, 0.05 mmol). 역상 컬럼 크로마토그래피(C-18, CH3CN:H2O, 15% CH3CN에서 75% CH3CN로, TFA를 사용하여 조절됨) 구배에 의해 정제하여 순수한 생성물을 백색 고체로서 제공하였다. 수율 = 24 mg(0.066 mmol, 7%). HPLC/MS(ESI) m/z 362.1(M+ + H+). 방법 1 체류시간 = 2.80 분.
실시예 24. 5-(p-메톡시페닐)-6-(1-{[p-(트리플루오로메틸)페닐]메틸}-1H-피라졸-4-일)-4-피리미디닐아민(24)
단계 1: 4-(5-브로모-6-클로로-4-피리미디닐)-1-{[p-(트리플루오로메틸)페닐]메틸}-1H-피라졸
이 화합물을 실시예 1, 단계 5에 대해 보고된 방법에 따라 하기 시약을 사용하여 제조하였다: 5-브로모-4,6-디클로로피리미딘(273 mg, 1.2 mmol), 4,4,5,5-테트라메틸-2-(1-{[p-(트리플루오로메틸)페닐]메틸}-1H-피라졸-4-일)-1,3,2-디옥사보롤란(실시예 4, 단계 2, 352 mg, 1.0 mmol), 1,4-디옥산(3.3 mL), 2 M Na2CO3 수용액(1.5 mL) 및 Pd[Ph3P]4(116 mg, 0.1 mmol). 헥산/EtOAc 구배로 용리시켜 실리카-겔 크로마토그래피에 의한 정제로 순수한 생성물을 황색 오일로서 제공하였다. 수율 = 142 mg(0.34 mmol, 34%). HPLC/MS(ESI) m/z 417.2, 419.4(M+ + H+). 방법 1 체류시간 = 3.27 분.
단계 2: 5-브로모-6-(1-{[p-(트리플루오로메틸)페닐]메틸}-1H-피라졸-4-일)-4-피리미디닐아민
iPrOH(1.7 mL) 중의 4-(5-브로모-6-클로로-4-피리미디닐)-1-{[p-(트리플루오로메틸)페닐]메틸}-1H-피라졸(실시예 24, 단계 1, 142 mg, 0.34 mmol)의 용액을 수성 NH4OH 용액(1.7 mL)으로 처리하고, 생성된 혼합물을 100℃까지 2 시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 냉각하고 H2O로 희석하고, 생성물을 EtOAc로 추출하였다. 유기층을 분리하고 1 N 수성 HCl 및 염수로 세척하고 무수 MgSO4 상에서 건조시키고 여과하고 증발시켰다. 생성물을 백색 고체로서 수득하고 추가 정제 없이 다음 단계에서 사용하였다. 수율 = 123 mg(0.31 mmol, 91%). HPLC/MS(ESI) m/z 400.2(M+ + H+). 방법 1 체류시간 = 2.44 분.
단계 3: 5-(p-메톡시페닐)-6-(1-{[p-(트리플루오로메틸)페닐]메틸}-1H-피라졸-4-일)-4-피리미디닐아민(24)
이 화합물을 실시예 1, 단계 5에 대해 보고된 방법에 따라 하기 시약을 사용하여 제조하였다: 5-브로모-6-(1-{[p-(트리플루오로메틸)페닐]메틸}-1H-피라졸-4-일)-4-피리미디닐아민(실시예 24, 단계 2, 60 mg, 0.152 mmol), 4-메톡시페닐 보론산(35 mg, 0.228 mmol), 1,4-디옥산(1.5 mL), 2 M Na2CO3 수용액(0.3 mL) 및 Pd[Ph3P]4(18 mg, 0.0152 mmol). EtOAc로 용리되는, 실리카-겔(20 X 20 cm) 상에서 분취 TLC 플레이트에 의해 정제. 수율 = 13 mg(0.03 mmol, 20%). HPLC/MS(ESI) m/z 426.5(M+ + H+). 방법 1 체류시간 = 2.41 분.
실시예 25. 5-(p-플루오로페닐)-6-(1-{[p-(트리플루오로메틸)페닐]메틸}-1H-피라졸-4-일)-4-피리미디닐아민(25)
이 화합물을 실시예 1, 단계 5에 대해 보고된 방법에 따라 하기 시약을 사용하여 제조하였다: 5-브로모-6-(1-{[p-(트리플루오로메틸)페닐]메틸}-1H-피라졸-4-일)-4-피리미디닐아민(실시예 24, 단계 2, 60 mg, 0.152 mmol), 4-플루오로페닐 보론산(32 mg, 0.228 mmol), 1,4-디옥산(1.5 mL), 2 M Na2CO3 수용액(0.3 mL) 및 Pd[Ph3P]4(18 mg, 0.0152 mmol). EtOAc로 용리되는, 실리카-겔(20 X 20 cm) 상에서 분취 TLC 플레이트에 의해 정제. 수율 = 18 mg(0.044 mmol, 29%). HPLC/MS(ESI) m/z 414.6(M+ + H+). 방법 1 체류시간 = 2.41 분.
실시예 26. 5-[p-(메틸설포닐)페닐]-6-(1-{[p-(트리플루오로메틸)페닐]메틸}-1H-피라졸-4-일)-4-피리미디닐아민(26)
이 화합물을 실시예 1, 단계 5에 대해 보고된 방법에 따라 하기 시약을 사용하여 제조하였다: 5-브로모-6-(1-{[p-(트리플루오로메틸)페닐]메틸}-1H-피라졸-4-일)-4-피리미디닐아민(실시예 24, 단계 2, 100 mg, 0.253 mmol), 4-메틸설포닐페닐보론산(76 mg, 0.38 mmol), 1,4-디옥산(1.3 mL), 2 M Na2CO3 수용액(0.44 mL) 및 Pd[Ph3P]4(15 mg, 0.0127 mmol). 헥산/EtOAc 구배로 용리시켜 실리카 겔 크로마토그래피에 의해 정제하여 생성물을 백색 고체로서 제공하였다. 수율 = 25 mg(0.053 mmol, 21%). HPLC/MS(ESI) m/z 474.4(M+ + H+). 방법 1 체류시간 = 2.26 분.
실시예 27. 5-(4-클로로-3-플루오로페닐)-6-(1-{[p-(트리플루오로메틸)페닐]메틸}-1H-피라졸-4-일)-4-피리미디닐아민(27)
이 화합물을 실시예 1, 단계 5에 대해 보고된 방법에 따라 하기 시약을 사용하여 제조하였다: 5-브로모-6-(1-{[p-(트리플루오로메틸)페닐]메틸}-1H-피라졸-4-일)-4-피리미디닐아민(실시예 24, 단계 2, 100 mg, 0.253 mmol), 3-플루오로-4-클로로페닐보론산(66 mg, 0.38 mmol), 1,4-디옥산(1.3 mL), 2 M Na2CO3 수용액(0.44 mL) 및 Pd[Ph3P]4(15 mg, 0.0127 mmol). 헥산/EtOAc 구배로 용리시켜 실리카 겔 크로마토그래피에 의해 정제하여 생성물을 백색 고체로서 제공하였다. 수율 = 33 mg(0.074 mmol, 29%). HPLC/MS(ESI) m/z 448.3(M+ + H+). 방법 1 체류시간 = 2.38 분.
실시예 28. 5-(3,4-디클로로페닐)-6-(1-{[p-(트리플루오로메틸)페닐]메틸}-1H-피라졸-4-일)-4-피리미디닐아민(28)
이 화합물을 실시예 1, 단계 5에 대해 보고된 방법에 따라 하기 시약을 사용하여 제조하였다: 5-브로모-6-(1-{[p-(트리플루오로메틸)페닐]메틸}-1H-피라졸-4-일)-4-피리미디닐아민(실시예 24, 단계 2, 100 mg, 0.253 mmol), 3,4-디클로로페닐보론산(73 mg, 0.38 mmol), 1,4-디옥산(1.3 mL), 2 M Na2CO3 수용액(0.44 mL) 및 Pd[Ph3P]4(15 mg, 0.0127 mmol). 헥산/EtOAc 구배로 용리시켜 실리카 겔 크로마토그래피에 의해 정제하여 생성물을 백색 고체로서 제공하였다. 수율 = 38 mg(0.082 mmol, 32%). HPLC/MS(ESI) m/z 464.3(M+ + H+). 방법 1 체류시간 = 2.43 분.
실시예 29. 5-(4-클로로-3-메톡시페닐)-6-(1-{[p-(트리플루오로메틸)페닐]메틸}-1H-피라졸-4-일)-4-피리미디닐아민(29)
이 화합물을 실시예 1, 단계 5에 대해 보고된 방법에 따라 하기 시약을 사용하여 제조하였다: 5-브로모-6-(1-{[p-(트리플루오로메틸)페닐]메틸}-1H-피라졸-4-일)-4-피리미디닐아민(실시예 24, 단계 2, 100 mg, 0.253 mmol), 3-메톡시-4-클로로페닐보론산(71 mg, 0.38 mmol), 1,4-디옥산(1.3 mL), 2 M Na2CO3 수용액(0.44 mL) 및 Pd[Ph3P]4(15 mg, 0.0127 mmol). 헥산/EtOAc 구배로 용리시켜 실리카 겔 크로마토그래피에 의해 정제하여 생성물을 백색 고체로서 제공하였다. 수율 = 72 mg(0.157 mmol, 62%). HPLC/MS(ESI) m/z 460.5(M+ + H+). 방법 1 체류시간 = 2.37 분.
실시예 30. 5-(3-클로로-4-메톡시페닐)-6-(1-{[p-(트리플루오로메틸)페닐]메틸}-1H-피라졸-4-일)-4-피리미디닐아민(30)
이 화합물을 실시예 1, 단계 5에 대해 보고된 방법에 따라 하기 시약을 사용하여 제조하였다: 5-브로모-6-(1-{[p-(트리플루오로메틸)페닐]메틸}-1H-피라졸-4-일)-4-피리미디닐아민(실시예 24, 단계 2, 100 mg, 0.253 mmol), 4-메톡시-3-클로로페닐보론산(71 mg, 0.38 mmol), 1,4-디옥산(1.3 mL), 2 M Na2CO3 수용액(0.44 mL) 및 Pd[Ph3P]4(15 mg, 0.0127 mmol). 헥산/EtOAc 구배로 용리시켜 실리카 겔 크로마토그래피에 의해 정제하여 생성물을 백색 고체로서 제공하였다. 수율 = 42 mg(0.092 mmol, 36%). HPLC/MS(ESI) m/z 460.4(M+ + H+). 방법 1 체류시간 = 2.31 분.
실시예 31. 5-(3,4-디플루오로페닐)-6-(1-{[p-(트리플루오로메틸)페닐]메틸}-1H-피라졸-4-일)-4-피리미디닐아민(31)
이 화합물을 실시예 1, 단계 5에 대해 보고된 방법에 따라 하기 시약을 사용하여 제조하였다: 5-브로모-6-(1-{[p-(트리플루오로메틸)페닐]메틸}-1H-피라졸-4-일)-4-피리미디닐아민(실시예 24, 단계 2, 100 mg, 0.253 mmol), 3,4-디플루오로페닐보론산(60 mg, 0.38 mmol), 1,4-디옥산(1.3 mL), 2 M Na2CO3 수용액(0.44 mL) 및 Pd[Ph3P]4(15 mg, 0.0127 mmol). 헥산/EtOAc 구배로 용리시켜 실리카 겔 크로마토그래피에 의해 정제하여 생성물을 백색 고체로서 제공하였다. 수율 = 65 mg(0.151 mmol, 60%). HPLC/MS(ESI) m/z 432.4(M+ + H+). 방법 1 체류시간 = 2.28 분.
실시예 32. 5-(3-플루오로-4-메톡시페닐)-6-(1-{[p-(트리플루오로메틸)페닐]메틸}-1H-피라졸-4-일)-4-피리미디닐아민(32)
이 화합물을 실시예 1, 단계 5에 대해 보고된 방법에 따라 하기 시약을 사용하여 제조하였다: 5-브로모-6-(1-{[p-(트리플루오로메틸)페닐]메틸}-1H-피라졸-4-일)-4-피리미디닐아민(실시예 24, 단계 2, 100 mg, 0.253 mmol), 4-메톡시-3-플루오로페닐보론산(65 mg, 0.38 mmol), 1,4-디옥산(1.3 mL), 2 M Na2CO3 수용액(0.44 mL) 및 Pd[Ph3P]4(15 mg, 0.0127 mmol). 헥산/EtOAc 구배로 용리시켜 실리카 겔 크로마토그래피에 의해 정제하여 생성물을 백색 고체로서 제공하였다. 수율 = 39 mg(0.088 mmol, 35%). HPLC/MS(ESI) m/z 444.7(M+ + H+). 방법 1 체류시간 = 2.23 분.
실시예 33. 5-(4-플루오로-3-메톡시페닐)-6-(1-{[p-(트리플루오로메틸)페닐]메틸}-1H-피라졸-4-일)-4-피리미디닐아민(33)
이 화합물을 실시예 1, 단계 5에 대해 보고된 방법에 따라 하기 시약을 사용하여 제조하였다: 5-브로모-6-(1-{[p-(트리플루오로메틸)페닐]메틸}-1H-피라졸-4-일)-4-피리미디닐아민(실시예 24, 단계 2, 100 mg, 0.253 mmol), 4-플루오로-3-메톡시페닐보론산(65 mg, 0.38 mmol), 1,4-디옥산(1.3 mL), 2 M Na2CO3 수용액(0.44 mL) 및 Pd[Ph3P]4(15 mg, 0.0127 mmol). 헥산/EtOAc 구배로 용리시켜 실리카 겔 크로마토그래피에 의해 정제하여 생성물을 백색 고체로서 제공하였다. 수율 = 38 mg(0.086 mmol, 34%). HPLC/MS(ESI) m/z 444.5(M+ + H+). 방법 1 체류시간 = 2.28 분.
실시예 34. 5-(p-트리플루오로메톡시페닐)-6-(1-{[p-(트리플루오로메틸)페닐]메틸}-1H-피라졸-4-일)-4-피리미디닐아민(34)
이 화합물을 실시예 1, 단계 5에 대해 보고된 방법에 따라 하기 시약을 사용하여 제조하였다: 5-브로모-6-(1-{[p-(트리플루오로메틸)페닐]메틸}-1H-피라졸-4-일)-4-피리미디닐아민(실시예 24, 단계 2, 100 mg, 0.253 mmol), 4-트리플루오로메톡시페닐보론산(78 mg, 0.38 mmol), 1,4-디옥산(1.3 mL), 2 M Na2CO3 수용액(0.44 mL) 및 Pd[Ph3P]4(15 mg, 0.0127 mmol). 헥산/EtOAc 구배로 용리시켜 실리카 겔 크로마토그래피에 의해 정제하여 생성물을 백색 고체로서 제공하였다. 수율 = 59 mg(0.123 mmol, 49%). HPLC/MS(ESI) m/z 480.2(M+ + H+). 방법 1 체류시간 = 2.46 분.
실시예 35. 5-(2,2-디플루오로-2H-1,3-벤조디옥솔-5-일)-6-(1-{[p-(트리플루오로메틸)페닐]메틸}-1H-피라졸-4-일)-4-피리미디닐아민(35)
단계 1: 2-(2,2-디플루오로-2H-1,3-벤조디옥솔-5-일)-4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란
이 화합물을 실시예 3, 단계 2에 대해 보고된 방법에 따라 하기 시약을 사용하여 제조하였다: 5-브로모-2,2-디플루오로-2H-1,3-벤조디옥솔(236 mg, 1.0 mmol), 비스(피나콜레이토)디보론(762 mg, 3.0 mmol), KOAc(294 mg, 3.0 mmol), 1,4-디옥산(5 mL), Pd(dppf)Cl2 · CH2Cl2(82 mg, 0.1 mmol). 헥산/EtOAc 구배로 용리시켜 실리카 겔 크로마토그래피에 의해 정제하여 생성물을 황색 오일로서 제공하였다. 수율 = 260 mg(0.92 mmol, 92%). HPLC/MS(ESI) m/z 285.5(M+ + H+). 방법 1 체류시간 = 3.32 분.
단계 2: 이 화합물을 실시예 1, 단계 5에 대해 보고된 방법에 따라 하기 시약을 사용하여 제조하였다: 5-브로모-6-(1-{[p-(트리플루오로메틸)페닐]메틸}-1H-피라졸-4-일)-4-피리미디닐아민(실시예 24, 단계 2, 100 mg, 0.253 mmol), 2-(2,2-디플루오로-2H-1,3-벤조디옥솔-5-일)-4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란(실시예 35, 단계 1, 108 mg, 0.38 mmol), 1,4-디옥산(1.3 mL), 2 M Na2CO3 수용액(0.44 mL) 및 Pd[Ph3P]4(15 mg, 0.0127 mmol). 헥산/EtOAc 구배로 용리시켜 실리카 겔 크로마토그래피에 의해 정제하여 생성물을 백색 고체로서 제공하였다. 수율 = 66 mg(0.139 mmol, 55%). HPLC/MS(ESI) m/z 476.3(M+ + H+). 방법 1 체류시간 = 2.41 분.
실시예 36. 4-(1-{[p-(트리플루오로메틸)페닐]메틸}-1H-피라졸-4-일)-2-피리딜아민(36)
이 화합물을 실시예 1, 단계 5에 대해 보고된 방법에 따라 하기 시약을 사용하여 제조하였다: 4-클로로-2-피리딜아민(129 mg, 1.0 mmol), 4,4,5,5-테트라메틸-2-(1-{[p-(트리플루오로메틸)페닐]메틸}-1H-피라졸-4-일)-1,3,2-디옥사보롤란(실시예 4, 단계 2, 528 mg, 1.5 mmol), 1,4-디옥산(5 mL), 2 M Na2CO3 수용액(1.75 mL) 및 Pd[Ph3P]4(58 mg, 0.05 mmol). 헥산/EtOAc 구배로 용리시켜 실리카 겔 크로마토그래피에 의해 정제하여 생성물을 백색 고체로서 제공하였다. 수율 = 43 mg(0.137 mmol, 14%). HPLC/MS(ESI) m/z 319.3(M+ + H+). 방법 1 체류시간 = 2.12 분.
실시예 37. 5-클로로-4-(1-{[p-(트리플루오로메틸)페닐]메틸}-1H-피라졸-4-일)-2-피리딜아민(37)
이 화합물을 실시예 1, 단계 5에 대해 보고된 방법에 따라 하기 시약을 사용하여 제조하였다: 4,5-디클로로-2-피리딜아민(815 mg, 5.0 mmol), 4,4,5,5-테트라메틸-2-(1-{[p-(트리플루오로메틸)페닐]메틸}-1H-피라졸-4-일)-1,3,2-디옥사보롤란(실시예 4, 단계 2, 2.64 g, 7.5 mmol), 1,4-디옥산(25 mL), 2 M Na2CO3 수용액(8.8 mL) 및 Pd[Ph3P]4(289 mg, 0.25 mmol). 헥산/EtOAc 구배로 용리시켜 실리카 겔 크로마토그래피에 의해 정제하여 생성물을 베이지색 고체로 제공하였다. 수율 = 1.13 g(3.21 mmol, 64%). HPLC/MS(ESI) m/z 353.3(M+ + H+). 방법 1 체류시간 = 2.21 분.
실시예 38. 3-(p-메톡시페닐)-4-(1-{[p-(트리플루오로메틸)페닐]메틸}-1H-피라졸-4-일)-2-피리딜아민(38)
단계 1: 4-클로로-3-(p-메톡시페닐)-2-피리딜아민
이 화합물을 실시예 1, 단계 5에 대해 보고된 방법에 따라 하기 시약을 사용하여 제조하였다: 3-브로모-4-클로로-2-피리딜아민(208 mg, 1.0 mmol), 4-메톡시페닐 보론산(167 mg, 1.1 mmol), 1,4-디옥산(5 mL), 2 M Na2CO3 수용액(1.75 mL) 및 Pd[Ph3P]4(58 mg, 0.05 mmol). 헥산/EtOAc 구배로 용리시켜 실리카 겔 크로마토그래피에 의해 정제하여 생성물을 백색 고체로서 제공하였다. 수율 = 176 mg(0.75 mmol, 75%). HPLC/MS(ESI) m/z 235.3(M+ + H+). 방법 1 체류시간 = 1.74 분.
단계 2: -(p-메톡시페닐)-4-(1-{[p-(트리플루오로메틸)페닐]메틸}-1H-피라졸-4-일)-2-피리딜아민(38)
이 화합물을 실시예 1, 단계 5에 대해 보고된 방법에 따라 하기 시약을 사용하여 제조하였다: 4-클로로-3-(p-메톡시페닐)-2-피리딜아민(실시예 38, 단계 1, 70 mg, 0.3 mmol), 4,4,5,5-테트라메틸-2-(1-{[p-(트리플루오로메틸)페닐]메틸}-1H-피라졸-4-일)-1,3,2-디옥사보롤란(실시예 4, 단계 2, 158 mg, 0.45 mmol), 1,4-디옥산(1.5 mL), 2 M Na2CO3 수용액(0.53 mL) 및 Pd[Ph3P]4(17 mg, 0.015 mmol). 헥산/EtOAc 구배로 용리시켜 실리카 겔 크로마토그래피에 의해 정제하여 생성물을 필름으로서 제공하였다. 수율 = 11 mg(0.026 mmol, 9%). HPLC/MS(ESI) m/z 425.3(M+ + H+). 방법 1 체류시간 = 2.30 분.
실시예 39. 3-(p-클로로페닐)-4-(1-{[p-(트리플루오로메틸)페닐]메틸}-1H-피라졸-4-일)-2-피리딜아민(39)
단계 1: 4-클로로-3-(p-클로로페닐)-2-피리딜아민
이 화합물을 실시예 1, 단계 5에 대해 보고된 방법에 따라 하기 시약을 사용하여 제조하였다: 3-브로모-4-클로로-2-피리딜아민(208 mg, 1.0 mmol), 4-클로로페닐 보론산(172 mg, 1.1 mmol), 1,4-디옥산(5 mL), 2 M Na2CO3 수용액(1.75 mL) 및 Pd[Ph3P]4(58 mg, 0.05 mmol). 헥산/EtOAc 구배로 용리시켜 실리카 겔 크로마토그래피에 의해 정제하여 생성물을 백색 고체로서 제공하였다. 수율 = 167 mg(0.70 mmol, 70%). HPLC/MS(ESI) m/z 239.2(M+ + H+). 방법 1 체류시간 = 1.93 분.
단계 2: 3-(p-클로로페닐)-4-(1-{[p-(트리플루오로메틸)페닐]메틸}-1H-피라졸-4-일)-2-피리딜아민(39)
이 화합물을 실시예 1, 단계 5에 대해 보고된 방법에 따라 하기 시약을 사용하여 제조하였다: 4-클로로-3-(p-클로로페닐)-2-피리딜아민(실시예 39, 단계 1, 167 mg, 0.7 mmol), 4,4,5,5-테트라메틸-2-(1-{[p-(트리플루오로메틸)페닐]메틸}-1H-피라졸-4-일)-1,3,2-디옥사보롤란(실시예 4, 단계 2, 370 mg, 1.05 mmol), 1,4-디옥산(3.5 mL), 2 M Na2CO3 수용액(1.23 mL) 및 Pd[Ph3P]4(40 mg, 0.035 mmol). 헥산/EtOAc 구배로 용리시켜 실리카 겔 크로마토그래피에 의해 정제하여 생성물을 백색 고체로서 제공하였다. 수율 = 21 mg(0.049 mmol, 7%). HPLC/MS(ESI) m/z 429.2(M+ + H+). 방법 1 체류시간 = 2.37 분.
실시예 40. 5-(1H-피라졸-4-일)-6-(1-{[p-(트리플루오로메틸)페닐]메틸}-1H-피라졸-4-일)-4-피리미디닐아민(40)
단계 1: 6-클로로-5-요오도-4-피리미디닐아민
EtOH(15 mL) 중의 4,6-디클로로-5-요오도피리미딘 1(1.28 g, 4.67 mmol) 및 암모니아 용액(MeOH 중의 7 N 용액 1.92 mL, 13.4 mmol)의 혼합물을 24 시간 동안 60℃에서 교반하였다. 미정제 혼합물을 실온까지 냉각하고 감압 하에 증발시켰다. 생성된 황색 고체를 MeOH(6.0 mL)로 처리하고, 침전물을 여과하여 상응하는 생성물(1.09 g, 4.27 mmol, 91%)을 연황색 고체로서 제공하였다. HPLC/MS(ESI) m/z 256.4(M+ + H+). 방법 1 체류시간 = 1.84 분.
단계 2: 6-클로로-5-(2H-피라졸-4-일)-4-피리미디닐아민
1,4-디옥산(6.00 mL) 중의 6-클로로-5-요오도-4-피리미디닐아민(실시예 40, 단계 1, 510 mg, 2.00 mmol), 4,4,5,5-테트라메틸-2-(2H-피라졸-4-일)-1,3,2-디옥사보롤란(495 mg, 2.55 mmol), PdCl2(PPh3)2(70 mg, 0.10 mmol, 5.0 mol %) 및 2 M 수성 Na2CO3(3.5 mL, 7.00 mmol)의 혼합물을 22 시간 동안 80℃에서 질소 분위기 하에 교반하였다. 혼합물을 실온까지 냉각한 다음에, EtOAc로 추출하였다. 유기층을 염수로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고 농축시켜 미정제 생성물을 제공하였다. 생성물을 C-18, 역상 컬럼 크로마토그래피(CH3CN:H2O; 1 분 동안 3% CH3CN, 20 분 동안 3%에서 10%로, 5 분 동안 10%)에 의해 정제하여 상응하는 생성물(163 mg, 0.83 mmol, 42%)을 백색 고체로서 제공하였다. HPLC/MS(ESI) m/z 196.6(M+ + H+). 방법 1 체류시간 = 0.31 분.
단계 3: 4,4,5,5-테트라메틸-2-(1-{[p-(트리플루오로메틸)페닐]메틸}-1H-피라졸-4-일)-1,3,2-디옥사보롤란
DMF(25 mL) 중의 4,4,5,5-테트라메틸-2-(1H-피라졸-4-일)-1,3,2-디옥사보롤란(2.6 g, 13.4 mmol), p-(브로모메틸)(트리플루오로메틸)벤젠(3.2 g, 13.4 mmol) 및 K2CO3(4.63 g, 33.5 mmol)의 혼합물을 20 시간 동안 23℃에서 교반하였다. 미정제 혼합물을 여과하여 무기물을 제거하였다. 여과액을 H2O로 처리한 다음에, EtOAc로 추출하였다. 유기층을 염수로 세척하고 MgSO4 상에서 건조시키고 농축하여 상응하는 생성물(4.70 g, 13.3 mmol, 99%)을 연황색 오일로서 제공하였다. 이 물질을 추가 정제 없이 다음 반응에 사용하였다. HPLC/MS(ESI) m/z 353.4(M+ + H+). 방법 1 체류시간 = 2.78 분.
단계 4: 5-(1H-피라졸-4-일)-6-(1-{[p-(트리플루오로메틸)페닐]메틸}-1H-피라졸-4-일)-4-피리미디닐아민(40)
이 화합물을 실시예 1, 단계 5에 대해 보고된 방법에 따라 하기 시약을 사용하여 제조하였다: 6-클로로-5-(2H-피라졸-4-일)-4-피리미디닐아민(실시예 42, 단계 2, 163 mg, 0.83 mmol), 4,4,5,5-테트라메틸-2-(1-{[p-(트리플루오로메틸)페닐]메틸}-1H-피라졸-4-일)-1,3,2-디옥사보롤란(실시예 42, 단계 3, 352 mg, 1.00 mmol), 1,4-디옥산(4.0 mL), 2 M Na2CO3 수용액(2.25 mL) 및 Pd[Ph3P]4(48 mg, 0.04 mmol). 생성물에 의한 정제를 C-18 역상 컬럼 크로마토그래피(CH3CN:H2O; 1 분 동안 10% CH3CN, 30 분 동안 10%에서 50%로)에 의해 정제하여 상응하는 생성물(140 mg, 0.36 mmol, 43%)을 백색 고체로서 제공하였다. HPLC/MS(ESI) m/z 386.3(M+ + H+). 방법 2 체류시간 = 2.06 분.
실시예 41 및 42. N-[5-(p-클로로페닐)-6-(1-{[p-(트리플루오로메틸)페닐]메틸}-1H-피라졸-4-일)-4-피리미디닐]아세트아미드(41) 및 N-아세틸-N-[5-(p-클로로페닐)-6-(1-{[p-(트리플루오로메틸)페닐]메틸}-1H-피라졸-4-일)-4-피리미디닐]아세트아미드(42)
CH2Cl2(2 mL) 중의 5-(p-클로로페닐)-6-(1-{[p-(트리플루오로메틸)페닐]메틸}-1H-피라졸-4-일)-4-피리미디닐아민(실시예 4, 150 mg, 0.35 mmol)의 교반 현탁액을 N2의 불활성 분위기 하에 디이소프로필에틸아민(188 μL, 1.05 mmol) 및 (4-디메틸아미노)피리딘(4 mg, 0.035 mmol)으로 처리하였다. 아세트산 무수물(72 μL, 0.77 mol)을 첨가하고, 생성된 혼합물을 실온에서 48 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 진공 하에 농축하고 에틸 아세테이트로 용리시켜 실리카-겔(20 X 20 cm) 상에서 분취 TLC 플레이트에 의해 직접 정제하였다. 빠르게 이동하는 반점이 실시예 42(113 mg, 0.22 mmol, 63%)에 상응하고, 느리게 이동하는 반점이 실시예 41(18 mg, 0.04 mmol, 11%)에 상응한다. 실시예 41: HPLC/MS(ESI) m/z 472.5(M+ + H+). 방법 1 체류시간 = 2.73 분. 실시예 42: HPLC/MS(ESI) m/z 514.6(M+ + H+). 방법 1 체류시간 = 2.85 분.
실시예 43. (메틸설포닐)[5-(p-클로로페닐)-6-(1-{[p-(트리플루오로메틸)페닐]메틸}-1H-피라졸-4-일)-4-피리미디닐]아민(43)
N2의 불활성 분위기 하에 THF(1.8 mL) 중의 5-(p-클로로페닐)-6-(1-{[p-(트리플루오로메틸)페닐]메틸}-1H-피라졸-4-일)-4-피리미디닐아민(실시예 4, 150 mg, 0.35 mmol)의 교반 용액을 수소화 나트륨(60% 유중 분산액 56 mg, 1.40 mmol)으로 처리하고, 생성된 혼합물을 30 분 동안 실온에서 교반하였다. 메탄설포닐 클로라이드(41 μL, 0.53 mmol)를 시린지를 통해 첨가하고, 생성된 혼합물을 실온에서 2 시간 동안 교반하였다. 반응을 주의하여 얼음/물에 붓고, 생성물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 1 N 수성 HCl 용액 및 염수로 세척하고 무수 MgSO4 상에서 건조시키고 여과하고 증발시켰다. 미정제 생성물을 헥산/EtOAc 혼합물로 용리시켜 실리카-겔 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 표제 화합물을 백색 고체(63 mg, 0.124 mmol, 35%)로서 제공하였다. HPLC/MS(ESI) m/z 508.3(M+ + H+). 방법 1 체류시간 = 2.70 분.
실시예 44 및 45. N,N-디메틸[5-(p-클로로페닐)-6-(1-{[p-(트리플루오로메틸)페닐]메틸}-1H-피라졸-4-일)-4-피리미디닐]아민(44) 및 N-메틸[5-(p-클로로페닐)-6-(1-{[p-(트리플루오로메틸)페닐]메틸}-1H-피라졸-4-일)-4-피리미디닐]아민(45)
N2의 불활성 분위기 하에 THF(1.8 mL) 중의 5-(p-클로로페닐)-6-(1-{[p-(트리플루오로메틸)페닐]메틸}-1H-피라졸-4-일)-4-피리미디닐아민(실시예 4, 150 mg, 0.35 mmol)의 교반 용액을 수소화 나트륨(60% 유중 분산액 56 mg, 1.40 mmol)으로 처리하고, 생성된 혼합물을 30 분 동안 실온에서 교반하였다. 메틸 요오다이드(26 μL, 0.42 mmol)를 시린지를 통해 첨가하고, 생성된 혼합물을 실온에서 2 시간 동안 교반하였다. 반응을 주의하여 얼음/물에 붓고, 생성물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 1 N 수성 HCl 용액 및 염수로 세척하고 무수 MgSO4 상에서 건조시키고 여과하고 증발시켰다. 미정제 생성물을 헥산/EtOAc 혼합물로 용리시켜 실리카-겔 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하였다. 빠르게 이동하는 반점이 실시예 44(115 mg, 0.25 mmol, 72%)에 상응하고, 느리게 이동하는 반점이 실시예 45(12 mg, 0.03 mmol, 8%)에 상응한다. 실시예 44: HPLC/MS(ESI) m/z 458.3(M+ + H+). 방법 1 체류시간 = 2.64 분. 실시예 45: HPLC/MS(ESI) m/z 444.6(M+ + H+). 방법 1 체류시간 = 2.58 분.
실시예 46. 5-(p-클로로페닐)-6-[3-(트리플루오로메틸)-1-{[p-(트리플루오로메틸)페닐]메틸}-1H-피라졸-4-일]-4-피리미디닐아민(46)
단계 1: 4-브로모-3-(트리플루오로메틸)-1-{[p-(트리플루오로메틸)페닐]메틸}-1H-피라졸
이 화합물을 실시예 3, 단계 1에 대해 보고된 방법에 따라 하기 시약을 사용하여 제조하였다: 4-브로모-3-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸(2.15 g, 10.0 mmol), p-(브로모메틸)(트리플루오로메틸)벤젠(2.39 g, 10.0 mmol), DMF(23 mL) 및 Cs2CO3(3.58 g, 11.0 mmol). 헥산/EtOAc 구배로 용리시켜 실리카-겔 크로마토그래피에 의한 정제로 순수한 생성물을 무색 오일로서 제공하였다. 수율 = 2.99 g(8.0 mmol, 80%). HPLC/MS(ESI) m/z 372.9(M+ + H+). 방법 1 체류시간 = 3.08 분.
단계 2: 4,4,5,5-테트라메틸-2-[3-(트리플루오로메틸)-1-{[p-(트리플루오로메틸)페닐]메틸}-1H-피라졸-4-일]-1,3,2-디옥사보롤란
이 화합물을 실시예 3, 단계 2에 대해 보고된 방법에 따라 하기 시약을 사용하여 제조하였다: 4-브로모-3-(트리플루오로메틸)-1-{[p-(트리플루오로메틸)페닐]메틸}-1H-피라졸(실시예 46, 단계 1, 1.10 g, 2.95 mmol), 비스(피나콜레이토)디보론(1.50 g, 5.90 mmol), KOAc(867 mg, 8.85 mmol), 1,4-디옥산(10 mL) 및 Pd(dppf)Cl2 · CH2Cl2(241 mg, 0.30 mmol). 헥산/EtOAc 구배로 용리시켜 실리카-겔 크로마토그래피에 의한 정제로 생성물을 소량의 비스(피나콜레이토)디보론으로 오염된 갈색 오일로서 제공하였다. 수율 = 1.80 g(2.95 mmol, 100% 초과). HPLC/MS(ESI) m/z 421.5(M+ + H+). 방법 1 체류시간 = 3.22 분.
단계 3: 5-(p-클로로페닐)-6-[3-(트리플루오로메틸)-1-{[p-(트리플루오로메틸)페닐]메틸}-1H-피라졸-4-일]-4-피리미디닐아민(46)
이 화합물을 실시예 1, 단계 5에 대해 보고된 방법에 따라 하기 시약을 사용하여 제조하였다: 6-클로로-5-(p-클로로페닐)-4-피리미디닐아민(실시예 1, 단계 4, 240 mg, 1.0 mmol), 4,4,5,5-테트라메틸-2-[3-(트리플루오로메틸)-1-{[p-(트리플루오로메틸)페닐]메틸}-1H-피라졸-4-일]-1,3,2-디옥사보롤란(실시예 46, 단계 2, 630 mg, 1.5 mmol), 1,4-디옥산(5 mL), 2 M Na2CO3 수용액(3 mL) 및 Pd[Ph3P]4(58 mg, 0.05 mmol). 생성물을 초기에 C-18 역상 컬럼 크로마토그래피(CH3CN:H2O; 1 분 동안 10% CH3CN, 30 분 동안 10%에서 50%로)에 의해 정제한 후에, 에틸 아세테이트로 용리시켜 실리카-겔(20 X 20 cm) 상에서 분취 TLC 플레이트에 의해 정제하여 순수한 생성물을 백색 고체로서 제공하였다. 수율 = 45 mg(0.09 mmol, 9%). HPLC/MS(ESI) m/z 498.6(M+ + H+). 방법 1 체류시간 = 2.64 분.
실시예 47. 5-(p-클로로페닐)-6-(3-플루오로-1-{[p-(트리플루오로메틸)페닐]메틸}-1H-피라졸-4-일)-4-피리미디닐아민(47)
단계 1: 4-브로모-3-플루오로-1-{[p-(트리플루오로메틸)페닐]메틸}-1H-피라졸
이 화합물을 실시예 3, 단계 1에 대해 보고된 방법에 따라 하기 시약을 사용하여 제조하였다: 4-브로모-3-플루오로-1H-피라졸(250 mg, 1.52 mmol), p-(브로모메틸)(트리플루오로메틸)벤젠(363 mg, 1.52 mmol), DMF(3.4 mL) 및 Cs2CO3(545 mg, 1.67 mmol). 헥산/EtOAc 구배로 용리시켜 실리카-겔 크로마토그래피에 의한 정제로 순수한 생성물을 무색 오일로서 제공하였다. 수율 = 430 mg(1.33 mmol, 88%). HPLC/MS(ESI) m/z 323.2(M+ + H+). 방법 1 체류시간 = 2.85 분.
단계 2: 2-(3-플루오로-1-{[p-(트리플루오로메틸)페닐]메틸}-1H-피라졸-4-일)-4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란
이 화합물을 실시예 3, 단계 2에 대해 보고된 방법에 따라 하기 시약을 사용하여 제조하였다: 4-브로모-3-플루오로-1-{[p-(트리플루오로메틸)페닐]메틸}-1H-피라졸(실시예 47, 단계 1, 430 mg, 1.33 mmol), 비스(피나콜레이토)디보론(676 mg, 2.66 mmol), KOAc(391 mg, 3.99 mmol), 1,4-디옥산(4.4 mL) 및 Pd(dppf)Cl2 · CH2Cl2(109 mg, 0.133 mmol). 헥산/EtOAc 구배로 용리시켜 실리카-겔 크로마토그래피에 의한 정제로 생성물을 무색 오일로서 제공하였다. 수율 = 333 mg(0.9 mmol, 68%). HPLC/MS(ESI) m/z 371.2(M+ + H+). 방법 1 체류시간 = 3.06 분.
단계 3: 5-(p-클로로페닐)-6-(3-플루오로-1-{[p-(트리플루오로메틸)페닐]메틸}-1H-피라졸-4-일)-4-피리미디닐아민(47)
이 화합물을 실시예 1, 단계 5에 대해 보고된 방법에 따라 하기 시약을 사용하여 제조하였다: 6-클로로-5-(p-클로로페닐)-4-피리미디닐아민(실시예 1, 단계 4, 144 mg, 0.6 mmol), 2-(3-플루오로-1-{[p-(트리플루오로메틸)페닐]메틸}-1H-피라졸-4-일)-4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란(실시예 47, 단계 2, 333 mg, 0.9 mmol), 1,4-디옥산(3 mL), 2 M Na2CO3 수용액(1.8 mL) 및 Pd[Ph3P]4(35 mg, 0.03 mmol). 생성물을 초기에 C-18 역상 컬럼 크로마토그래피(CH3CN:H2O; 1 분 동안 10% CH3CN, 30 분 동안 10%에서 50%로)에 의해 정제한 후에, 에틸 아세테이트로 용리시켜 실리카-겔(20 X 20 cm) 상에서 분취 TLC 플레이트에 의해 정제하여 순수한 생성물을 백색 고체로서 제공하였다. 수율 = 20 mg(0.04 mmol, 7%). HPLC/MS(ESI) m/z 448.2(M+ + H+). 방법 1 체류시간 = 2.56 분.
실시예 48. 5-(p-클로로페닐)-6-(3,5-디메틸-1-{[p-(트리플루오로메틸)페닐]메틸}-1H-피라졸-4-일)-4-피리미디닐아민(48)
단계 1: 4-브로모-3,5-디메틸-1-{[p-(트리플루오로메틸)페닐]메틸}-1H-피라졸
이 화합물을 실시예 3, 단계 1에 대해 보고된 방법에 따라 하기 시약을 사용하여 제조하였다: 4-브로모-3,5-디메틸-1H-피라졸(1.0 g, 5.71 mmol), p-(브로모메틸)(트리플루오로메틸)벤젠(1.64 g, 6.85 mmol), DMF(10 mL) 및 K2CO3(2.37 g, 17.1 mmol). 헥산/EtOAc 구배로 용리시켜 실리카-겔 크로마토그래피에 의한 정제로 순수한 생성물을 무색 오일로서 제공하였다. 수율 = 1.86 g(5.59 mmol, 98%). HPLC/MS(ESI) m/z 335.5(M+ + H+). 방법 1 체류시간 = 2.91 분.
단계 2: 2-(3,5-디메틸-1-{[p-(트리플루오로메틸)페닐]메틸}-1H-피라졸-4-일)-4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란
이 화합물을 실시예 3, 단계 2에 대해 보고된 방법에 따라 하기 시약을 사용하여 제조하였다: 4-브로모-3,5-디메틸-1-{[p-(트리플루오로메틸)페닐]메틸}-1H-피라졸(실시예 48, 단계 1, 1.86 g, 5.59 mmol), 비스(피나콜레이토)디보론(2.13 g, 8.37 mmol), KOAc(1.64 g, 16.7 mmol), 1,4-디옥산(20 mL) 및 Pd(dppf)Cl2 · CH2Cl2(204 mg, 0.28 mmol). 헥산/EtOAc 구배로 용리시켜 실리카-겔 크로마토그래피에 의한 정제로 생성물을 탈브롬화 부산물에 의해 약간 오염된 황색 오일로서 제공하였다. 수율 = 660 mg(1.74 mmol, 31%). HPLC/MS(ESI) m/z 381.5(M+ + H+). 방법 1 체류시간 = 3.04 분.
단계 3: 5-(p-클로로페닐)-6-(3,5-디메틸-1-{[p-(트리플루오로메틸)페닐]메틸}-1H-피라졸-4-일)-4-피리미디닐아민(48)
이 화합물을 실시예 1, 단계 5에 대해 보고된 방법에 따라 하기 시약을 사용하여 제조하였다: 6-클로로-5-(p-클로로페닐)-4-피리미디닐아민(실시예 1, 단계 4, 415 mg, 1.73 mmol), 2-(3,5-디메틸-1-{[p-(트리플루오로메틸)페닐]메틸}-1H-피라졸-4-일)-4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란(실시예 48, 단계 2, 660 mg, 1.73 mmol), 1,4-디옥산(5 mL), 2 M Na2CO3 수용액(1.8 mL) 및 Pd[Ph3P]4(100 mg, 0.09 mmol). 생성물을 C-18 역상 컬럼 크로마토그래피(CH3CN:H2O; 1 분 동안 10% CH3CN, 30 분 동안 10%에서 50%로)에 의해 정제하여 순수한 생성물을 무색 고체로서 제공하였다. 수율 = 182 mg(0.32 mmol, 18%). HPLC/MS(ESI) m/z 458.2(M+ + H+). 방법 1 체류시간 = 2.52 분.
실시예 49. 5-(p-클로로페닐)-6-(3-메틸-1-{[p-(트리플루오로메틸)페닐]메틸}-1H-피라졸-4-일)-4-피리미디닐아민(49)
단계 1: 4-브로모-3-메틸-1-{[p-(트리플루오로메틸)페닐]메틸}-1H-피라졸
이 화합물을 실시예 3, 단계 1에 대해 보고된 방법에 따라 하기 시약을 사용하여 제조하였다: 4-브로모-3-메틸-1H-피라졸(920 mg, 5.71 mmol), p-(브로모메틸)(트리플루오로메틸)벤젠(1.64 g, 6.85 mmol), DMF(10 mL) 및 K2CO3(2.37 g, 17.1 mmol). 헥산/EtOAc 구배로 용리시켜 실리카-겔 크로마토그래피에 의한 정제로 순수한 생성물을 무색 오일로서 제공하였다. 수율 = 1.80 g(4.92 mmol, 86%). HPLC/MS(ESI) m/z 321.1(M+ + H+). 방법 1 체류시간 = 2.82 분.
단계 2: 4,4,5,5-테트라메틸-2-(3-메틸-1-{[p-(트리플루오로메틸)페닐]메틸}-1H-피라졸-4-일)-1,3,2-디옥사보롤란
이 화합물을 실시예 3, 단계 2에 대해 보고된 방법에 따라 하기 시약을 사용하여 제조하였다: 4-브로모-3-메틸-1-{[p-(트리플루오로메틸)페닐]메틸}-1H-피라졸(실시예 49, 단계 1, 1.80 g, 5.64 mmol), 비스(피나콜레이토)디보론(2.15 g, 8.46 mmol), KOAc(1.66 g, 16.9 mmol), 1,4-디옥산(22 mL) 및 Pd(dppf)Cl2 · CH2Cl2(206 mg, 0.282 mmol). 헥산/EtOAc 구배로 용리시켜 실리카-겔 크로마토그래피에 의한 정제로 생성물을 탈브롬화 부산물에 의해 약간 오염된 황색 오일로서 제공하였다. 수율 = 1.56 g(4.26 mmol, 76%). HPLC/MS(ESI) m/z 367.5(M+ + H+). 방법 1 체류시간 = 2.92 분.
단계 3: 5-(p-클로로페닐)-6-(3-메틸-1-{[p-(트리플루오로메틸)페닐]메틸}-1H-피라졸-4-일)-4-피리미디닐아민(49)
이 화합물을 실시예 1, 단계 5에 대해 보고된 방법에 따라 하기 시약을 사용하여 제조하였다: 6-클로로-5-(p-클로로페닐)-4-피리미디닐아민(실시예 1, 단계 4, 240 mg, 1.0 mmol), 4,4,5,5-테트라메틸-2-(3-메틸-1-{[p-(트리플루오로메틸)페닐]메틸}-1H-피라졸-4-일)-1,3,2-디옥사보롤란(실시예 49, 단계 2, 915 mg, 2.5 mmol), 1,4-디옥산(5 mL), 2 M Na2CO3 수용액(1.8 mL) 및 Pd[Ph3P]4(58 mg, 0.05 mmol). 생성물을 C-18 역상 컬럼 크로마토그래피(CH3CN:H2O; 1 분 동안 10% CH3CN, 30 분 동안 10%에서 50%로)에 의해 정제하여 순수한 생성물을 무색 고체로서 제공하였다. 수율 = 389 mg(0.70 mmol, 70%). HPLC/MS(ESI) m/z 444.2(M+ + H+). 방법 1 체류시간 = 2.46 분.
실시예 50. 6-{1-[(1H-1,3-벤즈이미다졸-2-일)메틸]-1H-피라졸-4-일}-5-(p-클로로페닐)-4-피리미디닐아민(50)
이 화합물을 실시예 15, 단계 2에 대해 보고된 방법에 따라 하기 시약을 사용하여 제조하였다: 5-(p-클로로페닐)-6-(1H-피라졸-4-일)-4-피리미디닐아민(실시예 15, 단계 1, 54 mg, 0.2 mmol), K2CO3(55 mg, 0.4 mmol), DMF(2 mL), 2-(클로로메틸)-1H-1,3-벤즈이미다졸(33 mg, 0.2 mmol). 수율 = 24 mg(0.06 mmol, 30%). HPLC/MS(ESI) m/z 402.3(M+ + H+). 방법 1 체류시간 = 2.15 분.
실시예 51. p-({4-[6-아미노-5-(p-클로로페닐)-4-피리미디닐]-1H-피라졸-1-일}메틸)벤조니트릴(51)
이 화합물을 실시예 15, 단계 2에 대해 보고된 방법에 따라 하기 시약을 사용하여 제조하였다: 5-(p-클로로페닐)-6-(1H-피라졸-4-일)-4-피리미디닐아민(실시예 15, 단계 1, 136 mg, 0.5 mmol), K2CO3(207 mg, 1.5 mmol), DMF(2.5 mL), p-(브로모메틸)벤조니트릴(147 mg, 0.75 mmol). 수율 = 205 mg(0.53 mmol, 100%). HPLC/MS(ESI) m/z 387.2(M+ + H+). 방법 1 체류시간 = 2.34 분.
실시예 52. 5-(p-클로로페닐)-6-[1-(1H-1,2,7-트리아자인덴-3-일)-1H-피라졸-4-일]-4-피리미디닐아민(52)
DMF(1.4 mL) 중의 5-(p-클로로페닐)-6-(1H-피라졸-4-일)-4-피리미디닐아민(실시예 15, 단계 1, 378 mg, 1.39 mmol), tert-부틸 3-요오도-1H-1,2,7-트리아자인덴-1-카복실레이트(554 mg, 1.61 mmol), 요오드화 구리(13 mg, 0.07 mmol), K2CO3(403 mg, 2.92 mmol) 및 N,N'-디메틸-1,2-사이클로헥산디아민(20 mg, 0.14 mmol)의 교반 혼합물을 100℃까지 20 시간 동안 N2 분위기 하에 가열하였다. 반응을 실온까지 냉각하고 CELITE의 패드를 통해 여과하였다. 생성물을 C-18 역상 컬럼 크로마토그래피(CH3CN:H2O; 1 분 동안 10% CH3CN, 30 분 동안 10%에서 50%로)에 의해 정제하여 순수한 생성물을 연황색 고체로서 제공하였다. 수율 = 20 mg(0.04 mmol, 3%). HPLC/MS(ESI) m/z 389.2(M+ + H+). 방법 1 체류시간 = 2.60 분.
실시예 53. 5-(p-클로로페닐)-6-(1-{[6-(트리플루오로메틸)-1H-1,3-벤즈이미다졸-2-일]메틸}-1H-피라졸-4-일)-4-피리미디닐아민(53)
이 화합물을 실시예 15, 단계 2에 대해 보고된 방법에 따라 하기 시약을 사용하여 제조하였다: 5-(p-클로로페닐)-6-(1H-피라졸-4-일)-4-피리미디닐아민(실시예 15, 단계 1, 81 mg, 0.3 mmol), K2CO3(83 mg, 0.6 mmol), DMF(3 mL), 2-(클로로메틸)-5-(트리플루오로메틸)-1H-1,3-벤즈이미다졸(70 mg, 0.3 mmol). 수율 = 25 mg(0.053 mmol, 18%). HPLC/MS(ESI) m/z 470.5(M+ + H+). 방법 1 체류시간 = 2.47 분.
실시예 54. 5-(p-클로로페닐)-6-(1-{[6-(트리플루오로메틸)-3-피리딜]메틸}-1H-피라졸-4-일)-4-피리미디닐아민(54)
단계 1: 4,4,5,5-테트라메틸-2-(1-{[6-(트리플루오로메틸)-3-피리딜]메틸}-1H-피라졸-4-일)-1,3,2-디옥사보롤란
이 화합물을 실시예 42, 단계 3에 대해 보고된 방법에 따라 하기 시약을 사용하여 제조하였다: 4,4,5,5-테트라메틸-2-(1H-피라졸-4-일)-1,3,2-디옥사보롤란(232 mg, 1.2 mmol), K2CO3(415 mg, 3.0 mmol), CH3CN(3.5 mL), 5-(브로모메틸)-2-(트리플루오로메틸)피리딘(320 mg, 1.33 mmol). 수율 = 325 mg(0.92 mmol, 77%). HPLC/MS(ESI) m/z 354.6(M+ + H+). 방법 1 체류시간 = 2.68 분.
단계 2: 5-(p-클로로페닐)-6-(1-{[6-(트리플루오로메틸)-3-피리딜]메틸}-1H-피라졸-4-일)-4-피리미디닐아민(54)
이 화합물을 실시예 1, 단계 5에 대해 보고된 방법에 따라 하기 시약을 사용하여 제조하였다: 6-클로로-5-(p-클로로페닐)-4-피리미디닐아민(실시예 1, 단계 4, 146 mg, 0.61 mmol), 4,4,5,5-테트라메틸-2-(1-{[6-(트리플루오로메틸)-3-피리딜]메틸}-1H-피라졸-4-일)-1,3,2-디옥사보롤란(실시예 55, 단계 1, 325 mg, 0.92 mmol), 1,4-디옥산(3.0 mL), 2 M Na2CO3 수용액(1.5 mL) 및 Pd[Ph3P]4(35 mg, 0.03 mmol). 생성물에 의한 정제를 C-18 역상 컬럼 크로마토그래피(CH3CN:H2O; 1 분 동안 10% CH3CN, 30 분 동안 10%에서 50%로)에 의해 정제하여 상응하는 생성물(148 mg, 0.27 mmol, 45%)을 백색 고체로서 제공하였다. HPLC/MS(ESI) m/z 431.1(M+ + H+). 방법 1 체류시간 = 2.41 분.
실시예 55. 5-(1H-피라졸-4-일)-6-(1-{[6-(트리플루오로메틸)-3-피리딜]메틸}-1H-피라졸-4-일)-4-피리미디닐아민(55)
이 화합물을 실시예 1, 단계 5에 대해 보고된 방법에 따라 하기 시약을 사용하여 제조하였다: 6-클로로-5-(2H-피라졸-4-일)-4-피리미디닐아민(실시예 40, 단계 2, 97 mg, 0.5 mmol), 4,4,5,5-테트라메틸-2-(1-{[6-(트리플루오로메틸)-3-피리딜]메틸}-1H-피라졸-4-일)-1,3,2-디옥사보롤란(실시예 55, 단계 1, 265 mg, 0.75 mmol), 1,4-디옥산(2.5 mL), 2 M Na2CO3 수용액(1.5 mL) 및 Pd[Ph3P]4(29 mg, 0.025 mmol). 생성물을 초기에 C-18 역상 컬럼 크로마토그래피(CH3CN:H2O; 1 분 동안 10% CH3CN, 30 분 동안 10%에서 50%로)에 의해 정제한 후에, CH2Cl2/MeOH/NH4OH의 400:50:2 v/v 혼합물로 용리시켜 실리카-겔(20 X 20 cm) 상에서 분취 TLC 플레이트에 의해 재정제하여 상응하는 생성물(29 mg, 0.075 mmol, 15%)을 백색 고체로서 제공하였다. HPLC/MS(ESI) m/z 387.4(M+ + H+). 방법 1 체류시간 = 2.47 분.
실시예 56. 5-(p-메톡시페닐)-6-(1-{[6-(트리플루오로메틸)-3-피리딜]메틸}-1H-피라졸-4-일)-4-피리미디닐아민(56)
단계 1: 6-클로로-5-(p-메톡시페닐)-4-피리미디닐아민
이 화합물을 실시예 40, 단계 2에 대해 보고된 방법에 따라 하기 시약을 사용하여 제조하였다: 6-클로로-5-요오도-4-피리미디닐아민(실시예 40, 단계 1, 767 mg, 3.0 mmol), 4-메톡시페닐 보론산(684 mg, 4.5 mmol), 1,4-디옥산(15 mL), 2 M Na2CO3 수용액(9 mL) 및 Pd[Ph3P]4(173 mg, 0.15 mmol). 헥산/EtOAc 구배로 용리시켜, 실리카-겔 크로마토그래피에 의해 정제하여 생성물에 의한 정제를 상응하는 생성물(469 mg, 1.99 mmol, 66%)을 백색 고체로서 제공하였다. HPLC/MS(ESI) m/z 236.4(M+ + H+). 방법 1 체류시간 = 3.08 분.
단계 2: 5-(p-메톡시페닐)-6-(1-{[6-(트리플루오로메틸)-3-피리딜]메틸}-1H-피라졸-4-일)-4-피리미디닐아민(56)
이 화합물을 실시예 1, 단계 5에 대해 보고된 방법에 따라 하기 시약을 사용하여 제조하였다: 6-클로로-5-(p-메톡시페닐)-4-피리미디닐아민(실시예 57, 단계 1, 236 mg, 1.0 mmol), 4,4,5,5-테트라메틸-2-(1-{[6-(트리플루오로메틸)-3-피리딜]메틸}-1H-피라졸-4-일)-1,3,2-디옥사보롤란(실시예 55, 단계 1, 424 mg, 1.2 mmol), 1,4-디옥산(5 mL), 2 M Na2CO3 수용액(3 mL) 및 Pd[Ph3P]4(58 mg, 0.05 mmol). C-18 역상 컬럼 크로마토그래피(CH3CN:H2O; 1 분 동안 10% CH3CN, 30 분 동안 10%에서 50%로)에 의해 정제한 후에, 포화 NaHCO3 수용액을 사용한 세척에 의해 TFA 염을 중화시키고 디옥산 중의 4 N HCl을 사용하여 하이드로클로라이드 염을 형성하여 상응하는 HCl 염을 백색 고체(182 mg, 0.43 mmol, 43%)로서 백색 고체로서 제공하였다. HPLC/MS(ESI) m/z 427.4(M+ + H+). 방법 1 체류시간 = 3.10 분.
실시예 57. 5-(p-클로로페닐)-6-(1-{[5-(트리플루오로메틸)-2-피리딜]메틸}-1H-피라졸-4-일)-4-피리미디닐아민(57)
이 화합물을 실시예 15, 단계 2에 대해 보고된 방법에 따라 하기 시약을 사용하여 제조하였다: 5-(p-클로로페닐)-6-(1H-피라졸-4-일)-4-피리미디닐아민(실시예 15, 단계 1, 159 mg, 0.58 mmol), K2CO3(280 mg, 2.03 mmol), CH3CN(3 mL), 2-(브로모메틸)-5-(트리플루오로메틸)피리딘(100 mg, 0.42 mmol). 수율 = 5 mg(0.012 mmol, 3%). HPLC/MS(ESI) m/z 431.1(M+ + H+). 방법 1 체류시간 = 3.39 분.
실시예 58. 5-(p-클로로페닐)-6-(1-{[m-(트리플루오로메틸)페닐]메틸}-1H-피라졸-4-일)-4-피리미디닐아민(58)
이 화합물을 실시예 15, 단계 2에 대해 보고된 방법에 따라 하기 시약을 사용하여 제조하였다: 5-(p-클로로페닐)-6-(1H-피라졸-4-일)-4-피리미디닐아민(실시예 15, 단계 1, 82 mg, 0.30 mmol), K2CO3(104 mg, 0.75 mmol), CH3CN(1.5 mL), m-(브로모메틸)(트리플루오로메틸)벤젠(86 mg, 0.36 mmol). 수율 = 86 mg(0.20 mmol, 67%). HPLC/MS(ESI) m/z 430.3(M+ + H+). 방법 1 체류시간 = 3.72 분.
실시예 59. 5-(p-클로로페닐)-6-{1-[(p-쿠메닐)메틸]-1H-피라졸-4-일}-4-피리미디닐아민(59)
이 화합물을 실시예 15, 단계 2에 대해 보고된 방법에 따라 하기 시약을 사용하여 제조하였다: 5-(p-클로로페닐)-6-(1H-피라졸-4-일)-4-피리미디닐아민(실시예 15, 단계 1, 82 mg, 0.30 mmol), K2CO3(104 mg, 0.75 mmol), CH3CN(1.5 mL), p-(브로모메틸)쿠멘(77 mg, 0.36 mmol). 수율 = 32 mg(0.078 mmol, 26%). HPLC/MS(ESI) m/z 404.4(M+ + H+). 방법 1 체류시간 = 3.77 분.
실시예 60. 5-(p-클로로페닐)-6-(1-{[3-플루오로-4-(트리플루오로메틸)페닐]메틸}-1H-피라졸-4-일)-4-피리미디닐아민(60)
이 화합물을 실시예 15, 단계 2에 대해 보고된 방법에 따라 하기 시약을 사용하여 제조하였다: 5-(p-클로로페닐)-6-(1H-피라졸-4-일)-4-피리미디닐아민(실시예 15, 단계 1, 82 mg, 0.30 mmol), K2CO3(104 mg, 0.75 mmol), CH3CN(1.5 mL), 4-(브로모메틸)-2-플루오로-1-(트리플루오로메틸)벤젠(93 mg, 0.36 mmol). 수율 = 80 mg(0.18 mmol, 60%). HPLC/MS(ESI) m/z 448.3(M+ + H+). 방법 1 체류시간 = 3.69 분.
실시예 61. 5-(p-클로로페닐)-6-{1-[(3-플루오로-4-메톡시페닐)메틸]-1H-피라졸-4-일}-4-피리미디닐아민(61)
이 화합물을 실시예 15, 단계 2에 대해 보고된 방법에 따라 하기 시약을 사용하여 제조하였다: 5-(p-클로로페닐)-6-(1H-피라졸-4-일)-4-피리미디닐아민(실시예 15, 단계 1, 82 mg, 0.30 mmol), K2CO3(104 mg, 0.75 mmol), CH3CN(1.5 mL), 4-(클로로메틸)-2-플루오로-1-메톡시벤젠(63 mg, 0.36 mmol). 수율 = 20 mg(0.05 mmol, 16%). HPLC/MS(ESI) m/z 410.4(M+ + H+). 방법 1 체류시간 = 3.86 분.
실시예 62. 5-(p-클로로페닐)-6-{1-[(2-나프틸)메틸]-1H-피라졸-4-일}-4-피리미디닐아민(62)
이 화합물을 실시예 15, 단계 2에 대해 보고된 방법에 따라 하기 시약을 사용하여 제조하였다: 5-(p-클로로페닐)-6-(1H-피라졸-4-일)-4-피리미디닐아민(실시예 15, 단계 1, 82 mg, 0.30 mmol), K2CO3(104 mg, 0.75 mmol), CH3CN(1.5 mL), 2-(브로모메틸)나프탈렌(80 mg, 0.36 mmol). 수율 = 50 mg(0.12 mmol, 41%). HPLC/MS(ESI) m/z 412.1(M+ + H+). 방법 1 체류시간 = 3.90 분.
실시예 63. 5-(p-클로로페닐)-6-{1-[(m-메톡시페닐)메틸]-1H-피라졸-4-일}-4-피리미디닐아민(63)
이 화합물을 실시예 15, 단계 2에 대해 보고된 방법에 따라 하기 시약을 사용하여 제조하였다: 5-(p-클로로페닐)-6-(1H-피라졸-4-일)-4-피리미디닐아민(실시예 15, 단계 1, 82 mg, 0.30 mmol), K2CO3(104 mg, 0.75 mmol), CH3CN(1.5 mL), m-(클로로메틸)메톡시벤젠(49 mg, 0.36 mmol). 수율 = 55 mg(0.14 mmol, 47%). HPLC/MS(ESI) m/z 392.3(M+ + H+). 방법 1 체류시간 = 3.96 분.
실시예 64. S6K 효소 억제 검정:
상업적인 HotSpot 키나제 검정을 사용하여 효소 활성을 결정하였다. 재조합 인간 p70S6K 키나제를 ThermoFisher Scientific으로부터 구입하였다(cat# PV3815). 기질 S6K/RSK2 펩티드 2는 Genscript[Piscataway, NJ]에서 합성되었다. 간단히 말하면, 반응 완충액[20 mM Hepes(pH 7.5), 10 mM MgCl2, 1 mM EGTA, 0.02% Brij35, 0.02 mg/mL BSA, 0.1 mM Na3VO4, 2 mM DTT, 1% DMSO]에서 기질을 제조하였다. 시험 화합물을 100% DMSO에 용해시키고, DMSO에서 연속 희석을 수행하였다. 3 nM의 최종 농도의 키나제를 기질 용액 내로 첨가하고 부드럽게 혼합하였다. 시험 화합물을 Echo550에 의해 키나제 반응 혼합물 내로 적절한 농도에서 전달하였고 실온에서 20 분 동안 인큐베이션하였다. 33P-ATP(비활성 10 μCi/μL)를 반응 혼합물 내로 첨가하여 반응을 개시하였다. 검정 플레이트를 2 시간 동안 실온에서 인큐베이션하였다. 방사능을 필터-결합 방법에 의해 검출하였다. 키나제 활성 데이터를 비히클(DMSO) 반응과 비교하여 시험 샘플에 잔여 키나제 활성 %로서 표현한다. IC50 곡선을 플롯팅하고 IC50 값을 S자형 용량-반응 식에 기초하여 GraphPad Prism 4 프로그램을 사용하여 계산하였다.
실시예 65. 세포-기반 S6K 억제 검정:
화합물의 기능적 활성을 p70S6K가 구성적으로 활성화되는 세포주에서 결정하였다. 시험 품목을 DMSO에 용해시켜 10 μM 스톡을 제조하였다. PathScan® 포스포-S6 리보솜 단백질(Ser235/236) 샌드위치 ELISA 키트를 Cell Signaling Technology로부터 구매하였다. A549 폐암 세포주를 American Type Culture Collection으로부터 구매하였다. A549 세포를 10% FBS가 보충된 F-12K 배지에서 성장시켰다. 100 μg/mL 페니실린 및 100 μg/mL 스트렙토마이신을 배양 배지에 첨가하였다. 배양을 5% CO2 및 95% 공기의 가습된 분위기에서 37℃에서 유지하였다. 2.0x105개의 세포를 12-웰 조직 배양 플레이트의 각각의 웰에 밤새 시딩하였다. 세포를 DMSO 또는 시험 품목(100 μM에서 시작, 3배 희석되는 10회 용량)으로 3 시간 동안 처리하였다. 세포를 1회 빙냉 PBS로 세척하고 1 X 세포 용해 완충액으로 용해시켰다. 세포 용해물을 수집하고, 샘플을 ELISA 플레이트의 적절한 웰에 첨가하였다. 플레이트를 밤새 4℃에서 인큐베이션하였다. 100 μL의 재구성된 포스포-S6 리보솜 단백질(Ser235/236) 검출 항체를 각각의 웰에 첨가하고, 플레이트를 37℃에서 1 시간 동안 인큐베이션하였다. 웰을 세척하고 100 μl의 재구성된 HRP-연결된 2차 항체를 각각의 웰에 첨가하였다. 플레이트를 30 분 동안 37℃에서 인큐베이션하였다. 세척 절차를 반복하고, 100 μL의 TMB 기질을 각각의 웰에 첨가하였다. 플레이트를 10 분 동안 37℃에서 인큐베이션하였다. 100 μL의 정지 용액을 각각의 웰에 첨가하고, Envision 2104 Multilabel Reader(PerkinElmer, Santa Clara, CA)를 사용하여 460 nm에서 흡광도를 판독하였다. IC50 곡선을 플롯팅하고, IC50 값을 S자형 용량-반응 식에 기초하여 GraphPad Prism 4 프로그램을 사용하여 계산하였다.
표 2
화학식 I 내지 IX의 대표적인 화합물에 대한 시험관내 생물학적 데이터. 달리 명시되지 않는 한, 시험한 화합물은 S6K 결합 검정에서 50 μM 미만의 IC50을 가졌다.
Figure pct00032
달리 명시하지 않는 한, 시험한 화합물은 S6K 결합 검정에서 50 μM 미만의 IC50을 가졌다. A = 0.05 μM 미만; B = 0.05 μM 초과 및 0.5 μM 미만; C = 0.5 μM 초과 및 10 μM 미만;
인용문헌
Figure pct00033
Figure pct00034

Claims (24)

  1. 하기 구조를 갖는 화학식 I의 화합물 또는 이의 염:
    [화학식 I]

    (상기 식에서,
    X는 =N- 또는 치환되거나 비치환된 탄소 원자이고;
    RA는 -H, -CN, C1-C4 알킬, C1-C4 플루오로알킬, -C(O)RD 또는 -SO2RD이고;
    RA'은 -H, C1-C4알킬, C1-C4 플루오로알킬 또는 -C(O)RD이고;
    RB는 치환된 페닐 또는 C5-C6 헤테로아릴(Ar 또는 HetAr)이며, 이들 중 어느 하나는 비치환되거나 서로 독립적으로 최대 3개의 RE에 의해 치환되고;
    L1은 결합, 또는 C1-C4 비분지형 알킬렌, C3-C6 사이클로알킬렌 또는 3-원 내지 6-원 헤테로사이클로알킬렌(이들 중 어느 하나는 비치환되거나 서로 독립적으로 1 또는 2개의 RF에 의해 치환되고/되거나 이의 -CH2- 기 중 1, 2 또는 3개가 독립적으로 -O-, -NH- 또는 -CO-에 의해 대체됨)이거나, L1은 C3-C7 분지형 알킬렌이며, 이는 비치환되거나 서로 독립적으로 1 또는 2개의 RF에 의해 치환되고/되거나 이의 -CH2- 기 중 1, 2 또는 3개가 독립적으로 -O-, -NH- 또는 -CO-에 의해 대체되고/되거나 이의 -CH- 기 중 1개가 -N-에 의해 대체되고;
    RC는 C6 또는 C10 아릴 또는 C5-C10 헤테로아릴이며, 이들 중 어느 하나는 비치환되거나 서로 독립적으로 최대 3개의 RG에 의해 치환되고,
    고리 A는 의 구조를 갖는 피라졸 모이어티이며,
    여기서 하나의 파선은 L1(존재하는 경우), 또는 L1이 부재하는 경우 RC에 대한 공유 부착을 나타내고, 나머지 하나의 파선은 6-원 질소-함유 헤테로사이클에 대한 공유 부착을 나타내고;
    피라졸 모이어티는 비치환되거나 이의 방향족 탄소 원자(들)에서 1 또는 2개의 RH 치환체로 치환되고, 여기서 각각의 RH는, 존재하는 경우, 1가의 C-연결된 모이어티, -OH, -CN, C1-C4 알콕시, -OC1-C4 플루오로알킬, C1-C20 알킬, C3-C6 사이클로알킬, C1-C4 플루오로알킬 및 할로겐으로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고;
    RD는 -H, 또는 비치환되거나 치환된 C1-C4 알킬 또는 아미노산 모이어티이고;
    각각의 RE는, 존재하는 경우, 할로겐, C1-C4 알킬, C3-C6 사이클로알킬, C1-C4 플루오로알킬, -OH, -SH, C1-C4 알콕시, C3-C6 사이클로알킬옥시, -SC1-C4알킬, -S(O)C1-C4알킬, -SO2C1-C4알킬, -NH2, -NHC1-C4 알킬, -N(C1-C4 알킬)2, -NO2, -CN, -OCN, -COOH, -COO(C1-C4 알킬), -CONH2, -CONH(C1-C4 알킬), -CON(C1-C4 알킬)2, -NHCO(C1-C4 알킬), -NHCONH(C1-C4 알킬), -NHCONH2, -CHO 및 -CO(C1-C4 알킬)로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되거나, 할로겐, C1-C4 알킬, C3-C6 사이클로알킬, C1-C4 플루오로알킬, C1-C4 알콕시, C3-C6 사이클로알킬옥시, -SC1-C4알킬, -SO2C1-C4알킬, -N(C1-C4 알킬)2, -CN으로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되거나, 적어도 2개의 인접 RE는 함께 치환되거나 비치환된 C5-C6 카보사이클 또는 헤테로사이클을 정의하도록 존재하고, 나머지 RE는, 존재하는 경우, 이전에 정의된 바와 같고;
    각각의 RF는, 존재하는 경우, 할로겐, -OH, -CN, -NH2, -NMe2, -CONH2, -CONHMe, -CONMe2, -COOH, -CH3 및 -CF3으로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고;
    각각의 RG는, 존재하는 경우, 할로겐, C1-C4 알킬, C3-C6 사이클로알킬, C1-C4 플루오로알킬, -OH, -SH, C1-C4 알콕시, C3-C6 사이클로알킬옥시, -SC1-C4알킬, -S(O)C1-C4알킬, -SO2C1-C4알킬, -NH2, -NHC1-C4 알킬, -N(C1-C4 알킬)2, -NO2, -CN, -OCN, -COOH, -COO(C1-C4 알킬), -CONH2, -CONH(C1-C4 알킬), -CON(C1-C4 알킬)2, -NHCO(C1-C4 알킬), -NHCONH(C1-C4 알킬), -NHCONH2, -CHO 및 -CO(C1-C4 알킬)로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되거나, 할로겐, C1-C4 알킬, C3-C6 사이클로알킬, C1-C4 플루오로알킬, C1-C4 알콕시, C3-C6 사이클로알킬옥시, -SC1-C4알킬, -SO2C1-C4알킬, -N(C1-C4 알킬)2, -CN으로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되거나, 적어도 2개의 인접 RG는 함께 치환되거나 비치환된 C5-C6 카보사이클 또는 헤테로사이클을 정의하도록 존재하고, 나머지 RG는, 존재하는 경우, 이전에 정의된 바와 같고;
    화학식 I의 피리미딘 또는 피리딘 고리의 나머지 방향족 탄소 원자(들)는 비치환되거나 RJ에 의해 독립적으로 치환되고;
    각각의 RJ는, 존재하는 경우, C1-C4 알킬, C3-C6 사이클로알킬, C1-C4 플루오로알킬, -OH, -SH, C1-C4 알콕시, C3-C6 사이클로알킬옥시, -SC1-C4알킬, -S(O)C1-C4알킬, -SO2C1-C4알킬, -NH2, -NHC1-C4 알킬, -N(C1-C4 알킬)2 및 -CN으로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되거나, C1-C4 알킬, C1-C4 플루오로알킬, C1-C4 알콕시, 할로겐, -CN, -NH2 및 -OH로 이루어진 군으로부터 선택됨).
  2. 제1항에 있어서, 피라졸 모이어티가 비치환되는, 화합물.
  3. 제1항에 있어서, RA가 -H이고, X가 =N- 또는 =CH-인, 화합물.
  4. 제1항에 있어서, RB가 치환된 페닐인, 화합물.
  5. 제4항에 있어서, RB 내의 RE가 부재하거나, 1 또는 2개의 RE가 존재하고 할로겐 및 C1-C4 알콕시로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는, 화합물.
  6. 제5항에 있어서, RB 내의 하나이면서 유일한 하나인 RE가 존재하고 -Cl인, 화합물.
  7. 제6항에 있어서, RB 내의 2개의 RE가 존재하고 -F 및 -OCH3으로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는, 화합물.
  8. 제1항에 있어서, RC가 치환되거나 비치환된 페닐인, 화합물.
  9. 제8항에 있어서, RB 내의 RG가 존재하고 -할로겐 또는 C1-C4 플루오로알킬인, 화합물.
  10. 제9항에 있어서, RG가 -CF3인, 화합물.
  11. 제1항에 있어서, L1이 -CH(RF)-인, 화합물.
  12. 제11항에 있어서, RF가 -H에 의해 대체되거나 -CH2NH2인, 화합물.
  13. 제1항에 있어서, 하기 화학식 VIII의 구조를 갖는 화합물 또는 이의 염:
    [화학식 VIII]

    (상기 식에서,
    각각의 RE는, 존재하는 경우, 할로겐 및 C1-C4 알콕시로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고;
    아래첨자 n은 0, 1 또는 2이고;
    RF는 -H에 의해 대체되거나 -CH2NH2이고;
    각각의 RG는, 존재하는 경우, 할로겐 및 C1-C4 플루오로알킬로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고;
    아래첨자 m은 0, 1 또는 2임).
  14. 제1항에 있어서, 하기 화학식 IX의 구조를 갖는 화합물:
    [화학식 IX]

    (상기 식에서,
    RE는, 존재하는 경우, 할로겐 및 C1-C4 알콕시로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고;
    아래첨자 n은 0, 1 또는 2이고;
    RF는 수소에 의해 대체되거나 -CH2NH2이고;
    각각의 RG는, 존재하는 경우, 할로겐 및 C1-C4 플루오로알킬로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고;
    아래첨자 m은 0, 1 또는 2임).
  15. 제1항에 있어서, 화합물이 표 1 또는 이의 염으로부터 선택되는, 화합물.
  16. 제1항에 있어서, 화합물이 6-(1-벤질-1H-피라졸-4-일)-5-(p-클로로페닐)-4-피리미디닐아민, 5-(p-클로로페닐)-6-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-4-피리미디닐아민, (R,S)-5-(p-클로로페닐)-6-(1-{1-[m-(트리플루오로메틸)페닐]에틸}-1H-피라졸-4-일)-4-피리미디닐아민, 5-(p-클로로페닐)-6-(1-{[p-(트리플루오로메틸)페닐]메틸}-1H-피라졸-4-일)-4-피리미디닐아민, (R,S)-2-{4-[6-아미노-5-(p-클로로페닐)-4-피리미디닐]-1H-피라졸-1-일}-2-페닐에탄올, (R,S)-6-[1-(2-아미노-1-페닐에틸)-1H-피라졸-4-일]-5-(p-클로로페닐)-4-피리미딘아민, 5-(p-클로로페닐)-6-[1-(1-페닐에테닐)-1H-피라졸-4-일]-4-피리미디닐아민, (R,S)-{4-[6-아미노-5-(p-클로로페닐)-4-피리미디닐]-1H-피라졸-1-일}페닐아세트아미드, (R,S)-N,N-디메틸{4-[6-아미노-5-(p-클로로페닐)-4-피리미디닐]-1H-피라졸-1-일}페닐아세트아미드, 5-(p-클로로페닐)-6-(1-페닐-1H-피라졸-4-일)-4-피리미디닐아민, 5-(p-클로로페닐)-6-[1-(o-톨릴)-1H-피라졸-4-일]-4-피리미디닐아민, 5-(p-클로로페닐)-6-[1-(m-클로로페닐)-1H-피라졸-4-일]-4-피리미디닐아민, 5-(p-클로로페닐)-6-{1-[m-(트리플루오로메틸)페닐]-1H-피라졸-4-일}-4-피리미디닐아민, 5-(p-클로로페닐)-6-[1-(테트라하이드로-2H-피란-2-일)-1H-피라졸-4-일]-4-피리미디닐아민, 5-(p-클로로페닐)-6-{1-[(m-플루오로페닐)메틸]-1H-피라졸-4-일}-4-피리미디닐아민, 5-(p-클로로페닐)-6-{1-[(p-클로로페닐)메틸]-1H-피라졸-4-일}-4-피리미디닐아민, 5-(p-클로로페닐)-6-(1-{[o-(트리플루오로메틸)페닐]메틸}-1H-피라졸-4-일)-4-피리미디닐아민, 5-(p-클로로페닐)-6-{1-[(p-플루오로페닐)메틸]-1H-피라졸-4-일}-4-피리미디닐아민, 5-(p-클로로페닐)-6-{1-[(2,4-디플루오로페닐)메틸]-1H-피라졸-4-일}-4-피리미디닐아민, 5-(p-클로로페닐)-6-{1-[(p-트리플루오로메톡시페닐)메틸]-1H-피라졸-4-일}-4-피리미디닐아민, 5-(p-클로로페닐)-6-{1-[(o-플루오로페닐)메틸]-1H-피라졸-4-일}-4-피리미디닐아민, {1-[6-아미노-5-(p-클로로페닐)-4-피리미디닐]-1H-피라졸-4-일}페닐메타논, 6-(4-벤질-1H-피라졸-1-일)-5-(p-클로로페닐)-4-피리미디닐아민, 5-(p-메톡시페닐)-6-(1-{[p-(트리플루오로메틸)페닐]메틸}-1H-피라졸-4-일)-4-피리미디닐아민, 5-(p-플루오로페닐)-6-(1-{[p-(트리플루오로메틸)페닐]메틸}-1H-피라졸-4-일)-4-피리미디닐아민, 5-[p-(메틸설포닐)페닐]-6-(1-{[p-(트리플루오로메틸)페닐]메틸}-1H-피라졸-4-일)-4-피리미디닐아민, 5-(4-클로로-3-플루오로페닐)-6-(1-{[p-(트리플루오로메틸)페닐]메틸}-1H-피라졸-4-일)-4-피리미디닐아민, 5-(3,4-디클로로페닐)-6-(1-{[p-(트리플루오로메틸)페닐]메틸}-1H-피라졸-4-일)-4-피리미디닐아민, 5-(4-클로로-3-메톡시페닐)-6-(1-{[p-(트리플루오로메틸)페닐]메틸}-1H-피라졸-4-일)-4-피리미디닐아민, 5-(3-클로로-4-메톡시페닐)-6-(1-{[p-(트리플루오로메틸)페닐]메틸}-1H-피라졸-4-일)-4-피리미디닐아민, 5-(3,4-디플루오로페닐)-6-(1-{[p-(트리플루오로메틸)페닐]메틸}-1H-피라졸-4-일)-4-피리미디닐아민, 5-(3-플루오로-4-메톡시페닐)-6-(1-{[p-(트리플루오로메틸)페닐]메틸}-1H-피라졸-4-일)-4-피리미디닐아민, 5-(4-플루오로-3-메톡시페닐)-6-(1-{[p-(트리플루오로메틸)페닐]메틸}-1H-피라졸-4-일)-4-피리미디닐아민, 5-(p-트리플루오로메톡시페닐)-6-(1-{[p-(트리플루오로메틸)페닐]메틸}-1H-피라졸-4-일)-4-피리미디닐아민, 5-(2,2-디플루오로-2H-1,3-벤조디옥솔-5-일)-6-(1-{[p-(트리플루오로메틸)페닐]메틸}-1H-피라졸-4-일)-4-피리미디닐아민, 4-(1-{[p-(트리플루오로메틸)페닐]메틸}-1H-피라졸-4-일)-2-피리딜아민, 5-클로로-4-(1-{[p-(트리플루오로메틸)페닐]메틸}-1H-피라졸-4-일)-2-피리딜아민, 3-(p-메톡시페닐)-4-(1-{[p-(트리플루오로메틸)페닐]메틸}-1H-피라졸-4-일)-2-피리딜아민, 3-(p-클로로페닐)-4-(1-{[p-(트리플루오로메틸)페닐]메틸}-1H-피라졸-4-일)-2-피리딜아민, 5-(1H-피라졸-4-일)-6-(1-{[p-(트리플루오로메틸)페닐]메틸}-1H-피라졸-4-일)-4-피리미디닐아민, N-[5-(p-클로로페닐)-6-(1-{[p-(트리플루오로메틸)페닐]메틸}-1H-피라졸-4-일)-4-피리미디닐]아세트아미드, N-아세틸-N-[5-(p-클로로페닐)-6-(1-{[p-(트리플루오로메틸)페닐]메틸}-1H-피라졸-4-일)-4-피리미디닐]아세트아미드, (메틸설포닐)[5-(p-클로로페닐)-6-(1-{[p-(트리플루오로메틸)페닐]메틸}-1H-피라졸-4-일)-4-피리미디닐]아민, N,N-디메틸[5-(p-클로로페닐)-6-(1-{[p-(트리플루오로메틸)페닐]메틸}-1H-피라졸-4-일)-4-피리미디닐]아민, N-메틸[5-(p-클로로페닐)-6-(1-{[p-(트리플루오로메틸)페닐]메틸}-1H-피라졸-4-일)-4-피리미디닐]아민, 5-(p-클로로페닐)-6-[3-(트리플루오로메틸)-1-{[p-(트리플루오로메틸)페닐]메틸}-1H-피라졸-4-일]-4-피리미디닐아민, 5-(p-클로로페닐)-6-(3-플루오로-1-{[p-(트리플루오로메틸)페닐]메틸}-1H-피라졸-4-일)-4-피리미디닐아민, 5-(p-클로로페닐)-6-(3,5-디메틸-1-{[p-(트리플루오로메틸)페닐]메틸}-1H-피라졸-4-일)-4-피리미디닐아민, 5-(p-클로로페닐)-6-(3-메틸-1-{[p-(트리플루오로메틸)페닐]메틸}-1H-피라졸-4-일)-4-피리미디닐아민, 6-{1-[(1H-1,3-벤즈이미다졸-2-일)메틸]-1H-피라졸-4-일}-5-(p-클로로페닐)-4-피리미디닐아민, p-({4-[6-아미노-5-(p-클로로페닐)-4-피리미디닐]-1H-피라졸-1-일}메틸)벤조니트릴, 5-(p-클로로페닐)-6-[1-(1H-1,2,7-트리아자인덴-3-일)-1H-피라졸-4-일]-4-피리미디닐아민, 5-(p-클로로페닐)-6-(1-{[6-(트리플루오로메틸)-1H-1,3-벤즈이미다졸-2-일]메틸}-1H-피라졸-4-일)-4-피리미디닐아민, 5-(p-클로로페닐)-6-(1-{[6-(트리플루오로메틸)-3-피리딜]메틸}-1H-피라졸-4-일)-4-피리미디닐아민, 5-(1H-피라졸-4-일)-6-(1-{[6-(트리플루오로메틸)-3-피리딜]메틸}-1H-피라졸-4-일)-4-피리미디닐아민, 5-(p-메톡시페닐)-6-(1-{[6-(트리플루오로메틸)-3-피리딜]메틸}-1H-피라졸-4-일)-4-피리미디닐아민, 5-(p-클로로페닐)-6-(1-{[5-(트리플루오로메틸)-2-피리딜]메틸}-1H-피라졸-4-일)-4-피리미디닐아민, 5-(p-클로로페닐)-6-(1-{[m-(트리플루오로메틸)페닐]메틸}-1H-피라졸-4-일)-4-피리미디닐아민, 5-(p-클로로페닐)-6-{1-[(p-쿠메닐)메틸]-1H-피라졸-4-일}-4-피리미디닐아민, 5-(p-클로로페닐)-6-(1-{[3-플루오로-4-(트리플루오로메틸)페닐]메틸}-1H-피라졸-4-일)-4-피리미디닐아민, 5-(p-클로로페닐)-6-{1-[(3-플루오로-4-메톡시페닐)메틸]-1H-피라졸-4-일}-4-피리미디닐아민, 5-(p-클로로페닐)-6-{1-[(2-나프틸)메틸]-1H-피라졸-4-일}-4-피리미디닐아민, 5-(p-클로로페닐)-6-{1-[(m-메톡시페닐)메틸]-1H-피라졸-4-일}-4-피리미디닐아민, 또는 이의 염인, 화합물.
  17. 제1항의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염의 유효량을 대상체에게 투여하는 단계를 포함하는, 대상체에서 S6K-의존성 또는 S6K-매개 질병 또는 질환을 치료하는 방법.
  18. 제17항에 있어서, 화합물이 표 1 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염으로부터 선택되는, 방법.
  19. 제17항에 있어서, 화합물이 6-(1-벤질-1H-피라졸-4-일)-5-(p-클로로페닐)-4-피리미디닐아민, 5-(p-클로로페닐)-6-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-4-피리미디닐아민, (R,S)-5-(p-클로로페닐)-6-(1-{1-[m-(트리플루오로메틸)페닐]에틸}-1H-피라졸-4-일)-4-피리미디닐아민, 5-(p-클로로페닐)-6-(1-{[p-(트리플루오로메틸)페닐]메틸}-1H-피라졸-4-일)-4-피리미디닐아민, (R,S)-2-{4-[6-아미노-5-(p-클로로페닐)-4-피리미디닐]-1H-피라졸-1-일}-2-페닐에탄올, (R,S)-6-[1-(2-아미노-1-페닐에틸)-1H-피라졸-4-일]-5-(p-클로로페닐)-4-피리미딘아민, 5-(p-클로로페닐)-6-[1-(1-페닐에테닐)-1H-피라졸-4-일]-4-피리미디닐아민, (R,S)-{4-[6-아미노-5-(p-클로로페닐)-4-피리미디닐]-1H-피라졸-1-일}페닐아세트아미드, (R,S)-N,N-디메틸{4-[6-아미노-5-(p-클로로페닐)-4-피리미디닐]-1H-피라졸-1-일}페닐아세트아미드, 5-(p-클로로페닐)-6-(1-페닐-1H-피라졸-4-일)-4-피리미디닐아민, 5-(p-클로로페닐)-6-[1-(o-톨릴)-1H-피라졸-4-일]-4-피리미디닐아민, 5-(p-클로로페닐)-6-[1-(m-클로로페닐)-1H-피라졸-4-일]-4-피리미디닐아민, 5-(p-클로로페닐)-6-{1-[m-(트리플루오로메틸)페닐]-1H-피라졸-4-일}-4-피리미디닐아민, 5-(p-클로로페닐)-6-[1-(테트라하이드로-2H-피란-2-일)-1H-피라졸-4-일]-4-피리미디닐아민, 5-(p-클로로페닐)-6-{1-[(m-플루오로페닐)메틸]-1H-피라졸-4-일}-4-피리미디닐아민, 5-(p-클로로페닐)-6-{1-[(p-클로로페닐)메틸]-1H-피라졸-4-일}-4-피리미디닐아민, 5-(p-클로로페닐)-6-(1-{[o-(트리플루오로메틸)페닐]메틸}-1H-피라졸-4-일)-4-피리미디닐아민, 5-(p-클로로페닐)-6-{1-[(p-플루오로페닐)메틸]-1H-피라졸-4-일}-4-피리미디닐아민, 5-(p-클로로페닐)-6-{1-[(2,4-디플루오로페닐)메틸]-1H-피라졸-4-일}-4-피리미디닐아민, 5-(p-클로로페닐)-6-{1-[(p-트리플루오로메톡시페닐)메틸]-1H-피라졸-4-일}-4-피리미디닐아민, 5-(p-클로로페닐)-6-{1-[(o-플루오로페닐)메틸]-1H-피라졸-4-일}-4-피리미디닐아민, {1-[6-아미노-5-(p-클로로페닐)-4-피리미디닐]-1H-피라졸-4-일}페닐메타논, 6-(4-벤질-1H-피라졸-1-일)-5-(p-클로로페닐)-4-피리미디닐아민, 5-(p-메톡시페닐)-6-(1-{[p-(트리플루오로메틸)페닐]메틸}-1H-피라졸-4-일)-4-피리미디닐아민, 5-(p-플루오로페닐)-6-(1-{[p-(트리플루오로메틸)페닐]메틸}-1H-피라졸-4-일)-4-피리미디닐아민, 5-[p-(메틸설포닐)페닐]-6-(1-{[p-(트리플루오로메틸)페닐]메틸}-1H-피라졸-4-일)-4-피리미디닐아민, 5-(4-클로로-3-플루오로페닐)-6-(1-{[p-(트리플루오로메틸)페닐]메틸}-1H-피라졸-4-일)-4-피리미디닐아민, 5-(3,4-디클로로페닐)-6-(1-{[p-(트리플루오로메틸)페닐]메틸}-1H-피라졸-4-일)-4-피리미디닐아민, 5-(4-클로로-3-메톡시페닐)-6-(1-{[p-(트리플루오로메틸)페닐]메틸}-1H-피라졸-4-일)-4-피리미디닐아민, 5-(3-클로로-4-메톡시페닐)-6-(1-{[p-(트리플루오로메틸)페닐]메틸}-1H-피라졸-4-일)-4-피리미디닐아민, 5-(3,4-디플루오로페닐)-6-(1-{[p-(트리플루오로메틸)페닐]메틸}-1H-피라졸-4-일)-4-피리미디닐아민, 5-(3-플루오로-4-메톡시페닐)-6-(1-{[p-(트리플루오로메틸)페닐]메틸}-1H-피라졸-4-일)-4-피리미디닐아민, 5-(4-플루오로-3-메톡시페닐)-6-(1-{[p-(트리플루오로메틸)페닐]메틸}-1H-피라졸-4-일)-4-피리미디닐아민, 5-(p-트리플루오로메톡시페닐)-6-(1-{[p-(트리플루오로메틸)페닐]메틸}-1H-피라졸-4-일)-4-피리미디닐아민, 5-(2,2-디플루오로-2H-1,3-벤조디옥솔-5-일)-6-(1-{[p-(트리플루오로메틸)페닐]메틸}-1H-피라졸-4-일)-4-피리미디닐아민, 4-(1-{[p-(트리플루오로메틸)페닐]메틸}-1H-피라졸-4-일)-2-피리딜아민, 5-클로로-4-(1-{[p-(트리플루오로메틸)페닐]메틸}-1H-피라졸-4-일)-2-피리딜아민, 3-(p-메톡시페닐)-4-(1-{[p-(트리플루오로메틸)페닐]메틸}-1H-피라졸-4-일)-2-피리딜아민, 3-(p-클로로페닐)-4-(1-{[p-(트리플루오로메틸)페닐]메틸}-1H-피라졸-4-일)-2-피리딜아민, 5-(1H-피라졸-4-일)-6-(1-{[p-(트리플루오로메틸)페닐]메틸}-1H-피라졸-4-일)-4-피리미디닐아민, N-[5-(p-클로로페닐)-6-(1-{[p-(트리플루오로메틸)페닐]메틸}-1H-피라졸-4-일)-4-피리미디닐]아세트아미드, N-아세틸-N-[5-(p-클로로페닐)-6-(1-{[p-(트리플루오로메틸)페닐]메틸}-1H-피라졸-4-일)-4-피리미디닐]아세트아미드, (메틸설포닐)[5-(p-클로로페닐)-6-(1-{[p-(트리플루오로메틸)페닐]메틸}-1H-피라졸-4-일)-4-피리미디닐]아민, N,N-디메틸[5-(p-클로로페닐)-6-(1-{[p-(트리플루오로메틸)페닐]메틸}-1H-피라졸-4-일)-4-피리미디닐]아민, N-메틸[5-(p-클로로페닐)-6-(1-{[p-(트리플루오로메틸)페닐]메틸}-1H-피라졸-4-일)-4-피리미디닐]아민, 5-(p-클로로페닐)-6-[3-(트리플루오로메틸)-1-{[p-(트리플루오로메틸)페닐]메틸}-1H-피라졸-4-일]-4-피리미디닐아민, 5-(p-클로로페닐)-6-(3-플루오로-1-{[p-(트리플루오로메틸)페닐]메틸}-1H-피라졸-4-일)-4-피리미디닐아민, 5-(p-클로로페닐)-6-(3,5-디메틸-1-{[p-(트리플루오로메틸)페닐]메틸}-1H-피라졸-4-일)-4-피리미디닐아민, 5-(p-클로로페닐)-6-(3-메틸-1-{[p-(트리플루오로메틸)페닐]메틸}-1H-피라졸-4-일)-4-피리미디닐아민, 6-{1-[(1H-1,3-벤즈이미다졸-2-일)메틸]-1H-피라졸-4-일}-5-(p-클로로페닐)-4-피리미디닐아민, p-({4-[6-아미노-5-(p-클로로페닐)-4-피리미디닐]-1H-피라졸-1-일}메틸)벤조니트릴, 5-(p-클로로페닐)-6-[1-(1H-1,2,7-트리아자인덴-3-일)-1H-피라졸-4-일]-4-피리미디닐아민, 5-(p-클로로페닐)-6-(1-{[6-(트리플루오로메틸)-1H-1,3-벤즈이미다졸-2-일]메틸}-1H-피라졸-4-일)-4-피리미디닐아민, 5-(p-클로로페닐)-6-(1-{[6-(트리플루오로메틸)-3-피리딜]메틸}-1H-피라졸-4-일)-4-피리미디닐아민, 5-(1H-피라졸-4-일)-6-(1-{[6-(트리플루오로메틸)-3-피리딜]메틸}-1H-피라졸-4-일)-4-피리미디닐아민, 5-(p-메톡시페닐)-6-(1-{[6-(트리플루오로메틸)-3-피리딜]메틸}-1H-피라졸-4-일)-4-피리미디닐아민, 5-(p-클로로페닐)-6-(1-{[5-(트리플루오로메틸)-2-피리딜]메틸}-1H-피라졸-4-일)-4-피리미디닐아민, 5-(p-클로로페닐)-6-(1-{[m-(트리플루오로메틸)페닐]메틸}-1H-피라졸-4-일)-4-피리미디닐아민, 5-(p-클로로페닐)-6-{1-[(p-쿠메닐)메틸]-1H-피라졸-4-일}-4-피리미디닐아민, 5-(p-클로로페닐)-6-(1-{[3-플루오로-4-(트리플루오로메틸)페닐]메틸}-1H-피라졸-4-일)-4-피리미디닐아민, 5-(p-클로로페닐)-6-{1-[(3-플루오로-4-메톡시페닐)메틸]-1H-피라졸-4-일}-4-피리미디닐아민, 5-(p-클로로페닐)-6-{1-[(2-나프틸)메틸]-1H-피라졸-4-일}-4-피리미디닐아민, 5-(p-클로로페닐)-6-{1-[(m-메톡시페닐)메틸]-1H-피라졸-4-일}-4-피리미디닐아민, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염인, 방법.
  20. 제17항에 있어서, S6K-의존성 질병 또는 질환이 당뇨병 및 당뇨병 합병증, 기관 섬유증, 간 질병 및 자폐 스펙트럼 장애로 이루어진 군으로부터 선택되는, 방법.
  21. 제17항에 있어서, S6K-매개 질병 또는 질환이 비알코올성 지방간염(NASH) 또는 취약 X 증후군인, 방법.
  22. 제1항의 화합물 및 적어도 하나의 약학적으로 허용 가능한 부형제를 포함하는 약학적으로 허용 가능한 제형.
  23. 제22항에 있어서, 화합물이 표 1 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염으로부터 선택되는, 약학적으로 허용 가능한 제형.
  24. 제22항에 있어서, 화합물이 6-(1-벤질-1H-피라졸-4-일)-5-(p-클로로페닐)-4-피리미디닐아민, 5-(p-클로로페닐)-6-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-4-피리미디닐아민, (R,S)-5-(p-클로로페닐)-6-(1-{1-[m-(트리플루오로메틸)페닐]에틸}-1H-피라졸-4-일)-4-피리미디닐아민, 5-(p-클로로페닐)-6-(1-{[p-(트리플루오로메틸)페닐]메틸}-1H-피라졸-4-일)-4-피리미디닐아민, (R,S)-2-{4-[6-아미노-5-(p-클로로페닐)-4-피리미디닐]-1H-피라졸-1-일}-2-페닐에탄올, (R,S)-6-[1-(2-아미노-1-페닐에틸)-1H-피라졸-4-일]-5-(p-클로로페닐)-4-피리미딘아민, 5-(p-클로로페닐)-6-[1-(1-페닐에테닐)-1H-피라졸-4-일]-4-피리미디닐아민, (R,S)-{4-[6-아미노-5-(p-클로로페닐)-4-피리미디닐]-1H-피라졸-1-일}페닐아세트아미드, (R,S)-N,N-디메틸{4-[6-아미노-5-(p-클로로페닐)-4-피리미디닐]-1H-피라졸-1-일}페닐아세트아미드, 5-(p-클로로페닐)-6-(1-페닐-1H-피라졸-4-일)-4-피리미디닐아민, 5-(p-클로로페닐)-6-[1-(o-톨릴)-1H-피라졸-4-일]-4-피리미디닐아민, 5-(p-클로로페닐)-6-[1-(m-클로로페닐)-1H-피라졸-4-일]-4-피리미디닐아민, 5-(p-클로로페닐)-6-{1-[m-(트리플루오로메틸)페닐]-1H-피라졸-4-일}-4-피리미디닐아민, 5-(p-클로로페닐)-6-[1-(테트라하이드로-2H-피란-2-일)-1H-피라졸-4-일]-4-피리미디닐아민, 5-(p-클로로페닐)-6-{1-[(m-플루오로페닐)메틸]-1H-피라졸-4-일}-4-피리미디닐아민, 5-(p-클로로페닐)-6-{1-[(p-클로로페닐)메틸]-1H-피라졸-4-일}-4-피리미디닐아민, 5-(p-클로로페닐)-6-(1-{[o-(트리플루오로메틸)페닐]메틸}-1H-피라졸-4-일)-4-피리미디닐아민, 5-(p-클로로페닐)-6-{1-[(p-플루오로페닐)메틸]-1H-피라졸-4-일}-4-피리미디닐아민, 5-(p-클로로페닐)-6-{1-[(2,4-디플루오로페닐)메틸]-1H-피라졸-4-일}-4-피리미디닐아민, 5-(p-클로로페닐)-6-{1-[(p-트리플루오로메톡시페닐)메틸]-1H-피라졸-4-일}-4-피리미디닐아민, 5-(p-클로로페닐)-6-{1-[(o-플루오로페닐)메틸]-1H-피라졸-4-일}-4-피리미디닐아민, {1-[6-아미노-5-(p-클로로페닐)-4-피리미디닐]-1H-피라졸-4-일}페닐메타논, 6-(4-벤질-1H-피라졸-1-일)-5-(p-클로로페닐)-4-피리미디닐아민, 5-(p-메톡시페닐)-6-(1-{[p-(트리플루오로메틸)페닐]메틸}-1H-피라졸-4-일)-4-피리미디닐아민, 5-(p-플루오로페닐)-6-(1-{[p-(트리플루오로메틸)페닐]메틸}-1H-피라졸-4-일)-4-피리미디닐아민, 5-[p-(메틸설포닐)페닐]-6-(1-{[p-(트리플루오로메틸)페닐]메틸}-1H-피라졸-4-일)-4-피리미디닐아민, 5-(4-클로로-3-플루오로페닐)-6-(1-{[p-(트리플루오로메틸)페닐]메틸}-1H-피라졸-4-일)-4-피리미디닐아민, 5-(3,4-디클로로페닐)-6-(1-{[p-(트리플루오로메틸)페닐]메틸}-1H-피라졸-4-일)-4-피리미디닐아민, 5-(4-클로로-3-메톡시페닐)-6-(1-{[p-(트리플루오로메틸)페닐]메틸}-1H-피라졸-4-일)-4-피리미디닐아민, 5-(3-클로로-4-메톡시페닐)-6-(1-{[p-(트리플루오로메틸)페닐]메틸}-1H-피라졸-4-일)-4-피리미디닐아민, 5-(3,4-디플루오로페닐)-6-(1-{[p-(트리플루오로메틸)페닐]메틸}-1H-피라졸-4-일)-4-피리미디닐아민, 5-(3-플루오로-4-메톡시페닐)-6-(1-{[p-(트리플루오로메틸)페닐]메틸}-1H-피라졸-4-일)-4-피리미디닐아민, 5-(4-플루오로-3-메톡시페닐)-6-(1-{[p-(트리플루오로메틸)페닐]메틸}-1H-피라졸-4-일)-4-피리미디닐아민, 5-(p-트리플루오로메톡시페닐)-6-(1-{[p-(트리플루오로메틸)페닐]메틸}-1H-피라졸-4-일)-4-피리미디닐아민, 5-(2,2-디플루오로-2H-1,3-벤조디옥솔-5-일)-6-(1-{[p-(트리플루오로메틸)페닐]메틸}-1H-피라졸-4-일)-4-피리미디닐아민, 4-(1-{[p-(트리플루오로메틸)페닐]메틸}-1H-피라졸-4-일)-2-피리딜아민, 5-클로로-4-(1-{[p-(트리플루오로메틸)페닐]메틸}-1H-피라졸-4-일)-2-피리딜아민, 3-(p-메톡시페닐)-4-(1-{[p-(트리플루오로메틸)페닐]메틸}-1H-피라졸-4-일)-2-피리딜아민, 3-(p-클로로페닐)-4-(1-{[p-(트리플루오로메틸)페닐]메틸}-1H-피라졸-4-일)-2-피리딜아민, 5-(1H-피라졸-4-일)-6-(1-{[p-(트리플루오로메틸)페닐]메틸}-1H-피라졸-4-일)-4-피리미디닐아민, N-[5-(p-클로로페닐)-6-(1-{[p-(트리플루오로메틸)페닐]메틸}-1H-피라졸-4-일)-4-피리미디닐]아세트아미드, N-아세틸-N-[5-(p-클로로페닐)-6-(1-{[p-(트리플루오로메틸)페닐]메틸}-1H-피라졸-4-일)-4-피리미디닐]아세트아미드, (메틸설포닐)[5-(p-클로로페닐)-6-(1-{[p-(트리플루오로메틸)페닐]메틸}-1H-피라졸-4-일)-4-피리미디닐]아민, N,N-디메틸[5-(p-클로로페닐)-6-(1-{[p-(트리플루오로메틸)페닐]메틸}-1H-피라졸-4-일)-4-피리미디닐]아민, N-메틸[5-(p-클로로페닐)-6-(1-{[p-(트리플루오로메틸)페닐]메틸}-1H-피라졸-4-일)-4-피리미디닐]아민, 5-(p-클로로페닐)-6-[3-(트리플루오로메틸)-1-{[p-(트리플루오로메틸)페닐]메틸}-1H-피라졸-4-일]-4-피리미디닐아민, 5-(p-클로로페닐)-6-(3-플루오로-1-{[p-(트리플루오로메틸)페닐]메틸}-1H-피라졸-4-일)-4-피리미디닐아민, 5-(p-클로로페닐)-6-(3,5-디메틸-1-{[p-(트리플루오로메틸)페닐]메틸}-1H-피라졸-4-일)-4-피리미디닐아민, 5-(p-클로로페닐)-6-(3-메틸-1-{[p-(트리플루오로메틸)페닐]메틸}-1H-피라졸-4-일)-4-피리미디닐아민, 6-{1-[(1H-1,3-벤즈이미다졸-2-일)메틸]-1H-피라졸-4-일}-5-(p-클로로페닐)-4-피리미디닐아민, p-({4-[6-아미노-5-(p-클로로페닐)-4-피리미디닐]-1H-피라졸-1-일}메틸)벤조니트릴, 5-(p-클로로페닐)-6-[1-(1H-1,2,7-트리아자인덴-3-일)-1H-피라졸-4-일]-4-피리미디닐아민, 5-(p-클로로페닐)-6-(1-{[6-(트리플루오로메틸)-1H-1,3-벤즈이미다졸-2-일]메틸}-1H-피라졸-4-일)-4-피리미디닐아민, 5-(p-클로로페닐)-6-(1-{[6-(트리플루오로메틸)-3-피리딜]메틸}-1H-피라졸-4-일)-4-피리미디닐아민, 5-(1H-피라졸-4-일)-6-(1-{[6-(트리플루오로메틸)-3-피리딜]메틸}-1H-피라졸-4-일)-4-피리미디닐아민, 5-(p-메톡시페닐)-6-(1-{[6-(트리플루오로메틸)-3-피리딜]메틸}-1H-피라졸-4-일)-4-피리미디닐아민, 5-(p-클로로페닐)-6-(1-{[5-(트리플루오로메틸)-2-피리딜]메틸}-1H-피라졸-4-일)-4-피리미디닐아민, 5-(p-클로로페닐)-6-(1-{[m-(트리플루오로메틸)페닐]메틸}-1H-피라졸-4-일)-4-피리미디닐아민, 5-(p-클로로페닐)-6-{1-[(p-쿠메닐)메틸]-1H-피라졸-4-일}-4-피리미디닐아민, 5-(p-클로로페닐)-6-(1-{[3-플루오로-4-(트리플루오로메틸)페닐]메틸}-1H-피라졸-4-일)-4-피리미디닐아민, 5-(p-클로로페닐)-6-{1-[(3-플루오로-4-메톡시페닐)메틸]-1H-피라졸-4-일}-4-피리미디닐아민, 5-(p-클로로페닐)-6-{1-[(2-나프틸)메틸]-1H-피라졸-4-일}-4-피리미디닐아민, 5-(p-클로로페닐)-6-{1-[(m-메톡시페닐)메틸]-1H-피라졸-4-일}-4-피리미디닐아민, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염인, 약학적으로 허용 가능한 제형.
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