HU192914B - Process for producing new 3-/substituted amino/-5-phenyl-2/3h/-furanone derivatives and pharmaceutically acceptable salts - Google Patents
Process for producing new 3-/substituted amino/-5-phenyl-2/3h/-furanone derivatives and pharmaceutically acceptable salts Download PDFInfo
- Publication number
- HU192914B HU192914B HU85504A HU50485A HU192914B HU 192914 B HU192914 B HU 192914B HU 85504 A HU85504 A HU 85504A HU 50485 A HU50485 A HU 50485A HU 192914 B HU192914 B HU 192914B
- Authority
- HU
- Hungary
- Prior art keywords
- formula
- hydrogen
- salt
- diastereomers
- pharmaceutically acceptable
- Prior art date
Links
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 title claims abstract description 31
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 14
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 title 1
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 37
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims abstract description 18
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims abstract description 18
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 claims abstract description 13
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims abstract description 9
- 150000007529 inorganic bases Chemical class 0.000 claims abstract description 6
- 150000007530 organic bases Chemical class 0.000 claims abstract description 6
- 150000001768 cations Chemical class 0.000 claims abstract description 5
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims abstract description 5
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 claims description 63
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 34
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 24
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 19
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 13
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 10
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- -1 nitro, methyl Chemical group 0.000 claims description 8
- LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N teixobactin Chemical group C([C@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H]1C(N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](C[C@@H]2NC(=N)NC2)C(=O)N[C@H](C(=O)O[C@H]1C)[C@@H](C)CC)=O)NC)C1=CC=CC=C1 LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N 0.000 claims description 7
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 238000007363 ring formation reaction Methods 0.000 claims description 6
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 claims description 5
- 239000007858 starting material Substances 0.000 claims description 5
- 125000004178 (C1-C4) alkyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 claims description 3
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 claims description 2
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims 2
- 238000010306 acid treatment Methods 0.000 claims 1
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 claims 1
- 239000002671 adjuvant Substances 0.000 claims 1
- 239000000969 carrier Substances 0.000 claims 1
- 238000009903 catalytic hydrogenation reaction Methods 0.000 claims 1
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims 1
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 claims 1
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 claims 1
- 108010005636 polypeptide C Proteins 0.000 claims 1
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 claims 1
- 230000000694 effects Effects 0.000 abstract description 3
- 208000010412 Glaucoma Diseases 0.000 abstract description 2
- UUUHXMGGBIUAPW-UHFFFAOYSA-N 1-[1-[2-[[5-amino-2-[[1-[5-(diaminomethylideneamino)-2-[[1-[3-(1h-indol-3-yl)-2-[(5-oxopyrrolidine-2-carbonyl)amino]propanoyl]pyrrolidine-2-carbonyl]amino]pentanoyl]pyrrolidine-2-carbonyl]amino]-5-oxopentanoyl]amino]-3-methylpentanoyl]pyrrolidine-2-carbon Chemical compound C1CCC(C(=O)N2C(CCC2)C(O)=O)N1C(=O)C(C(C)CC)NC(=O)C(CCC(N)=O)NC(=O)C1CCCN1C(=O)C(CCCN=C(N)N)NC(=O)C1CCCN1C(=O)C(CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)NC(=O)C1CCC(=O)N1 UUUHXMGGBIUAPW-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract 1
- 206010019280 Heart failures Diseases 0.000 abstract 1
- 102000004270 Peptidyl-Dipeptidase A Human genes 0.000 abstract 1
- 108090000882 Peptidyl-Dipeptidase A Proteins 0.000 abstract 1
- 230000036772 blood pressure Effects 0.000 abstract 1
- 239000003638 chemical reducing agent Substances 0.000 abstract 1
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 abstract 1
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 abstract 1
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 54
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 42
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N ether Substances CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 32
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- 229960000583 acetic acid Drugs 0.000 description 16
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- 239000012362 glacial acetic acid Substances 0.000 description 15
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 12
- 239000000047 product Substances 0.000 description 10
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 8
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 8
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 6
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 6
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 6
- WORJRXHJTUTINR-UHFFFAOYSA-N 1,4-dioxane;hydron;chloride Chemical compound Cl.C1COCCO1 WORJRXHJTUTINR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 239000002178 crystalline material Substances 0.000 description 5
- 150000002431 hydrogen Chemical group 0.000 description 5
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 5
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 5
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 4
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 4
- 239000012452 mother liquor Substances 0.000 description 4
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 4
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 4
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 4
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 4
- ZWEHNKRNPOVVGH-UHFFFAOYSA-N 2-Butanone Chemical compound CCC(C)=O ZWEHNKRNPOVVGH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229930182821 L-proline Natural products 0.000 description 3
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Propanedioic acid Natural products OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 3
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 3
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 3
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 3
- GBXSMTUPTTWBMN-XIRDDKMYSA-N enalapril Chemical compound C([C@@H](C(=O)OCC)N[C@@H](C)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(O)=O)CC1=CC=CC=C1 GBXSMTUPTTWBMN-XIRDDKMYSA-N 0.000 description 3
- 230000014759 maintenance of location Effects 0.000 description 3
- 239000011976 maleic acid Substances 0.000 description 3
- 239000003208 petroleum Substances 0.000 description 3
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XBPCUCUWBYBCDP-UHFFFAOYSA-N Dicyclohexylamine Chemical class C1CCCCC1NC1CCCCC1 XBPCUCUWBYBCDP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N Diisopropyl ether Chemical compound CC(C)OC(C)C ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 108010061435 Enalapril Proteins 0.000 description 2
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N Furan Chemical group C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N N-Butanol Chemical compound CCCCO LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000004453 alkoxycarbonyl group Chemical group 0.000 description 2
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 2
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 2
- YWEUIGNSBFLMFL-UHFFFAOYSA-N diphosphonate Chemical compound O=P(=O)OP(=O)=O YWEUIGNSBFLMFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960000873 enalapril Drugs 0.000 description 2
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 2
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 2
- DLYUQMMRRRQYAE-UHFFFAOYSA-N phosphorus pentoxide Inorganic materials O1P(O2)(=O)OP3(=O)OP1(=O)OP2(=O)O3 DLYUQMMRRRQYAE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 2
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 2
- AAKYHINFLJVBLL-YMYGFNRBSA-N (2S)-1-[(2S)-2-[[(3S)-2-oxo-5-phenyloxolan-3-yl]amino]propanoyl]pyrrolidine-2-carboxylic acid Chemical compound C1(=CC=CC=C1)C1C[C@@H](C(O1)=O)N[C@@H](C)C(=O)N1[C@H](C(=O)O)CCC1 AAKYHINFLJVBLL-YMYGFNRBSA-N 0.000 description 1
- AAKYHINFLJVBLL-MXAVVETBSA-N (2S)-1-[(2S)-2-[[(3S,5S)-2-oxo-5-phenyloxolan-3-yl]amino]propanoyl]pyrrolidine-2-carboxylic acid Chemical compound C1([C@@H]2C[C@@H](C(O2)=O)N[C@@H](C)C(=O)N2[C@@H](CCC2)C(O)=O)=CC=CC=C1 AAKYHINFLJVBLL-MXAVVETBSA-N 0.000 description 1
- AAKYHINFLJVBLL-CYUUQNCZSA-N (2s)-1-[(2s)-2-[[(3s,5r)-2-oxo-5-phenyloxolan-3-yl]amino]propanoyl]pyrrolidine-2-carboxylic acid Chemical compound C1([C@H]2C[C@@H](C(O2)=O)N[C@@H](C)C(=O)N2[C@@H](CCC2)C(O)=O)=CC=CC=C1 AAKYHINFLJVBLL-CYUUQNCZSA-N 0.000 description 1
- QCQCHGYLTSGIGX-GHXANHINSA-N 4-[[(3ar,5ar,5br,7ar,9s,11ar,11br,13as)-5a,5b,8,8,11a-pentamethyl-3a-[(5-methylpyridine-3-carbonyl)amino]-2-oxo-1-propan-2-yl-4,5,6,7,7a,9,10,11,11b,12,13,13a-dodecahydro-3h-cyclopenta[a]chrysen-9-yl]oxy]-2,2-dimethyl-4-oxobutanoic acid Chemical compound N([C@@]12CC[C@@]3(C)[C@]4(C)CC[C@H]5C(C)(C)[C@@H](OC(=O)CC(C)(C)C(O)=O)CC[C@]5(C)[C@H]4CC[C@@H]3C1=C(C(C2)=O)C(C)C)C(=O)C1=CN=CC(C)=C1 QCQCHGYLTSGIGX-GHXANHINSA-N 0.000 description 1
- 108010016626 Dipeptides Proteins 0.000 description 1
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 1
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- ONIBWKKTOPOVIA-BYPYZUCNSA-N L-Proline Chemical compound OC(=O)[C@@H]1CCCN1 ONIBWKKTOPOVIA-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 1
- ZRVUJXDFFKFLMG-UHFFFAOYSA-N Meloxicam Chemical group OC=1C2=CC=CC=C2S(=O)(=O)N(C)C=1C(=O)NC1=NC=C(C)S1 ZRVUJXDFFKFLMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MTCFGRXMJLQNBG-UHFFFAOYSA-N Serine Natural products OCC(N)C(O)=O MTCFGRXMJLQNBG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- ANJXCDGVELYPJR-UHFFFAOYSA-N acetic acid;ethyl acetate;hydrate Chemical compound O.CC(O)=O.CCOC(C)=O ANJXCDGVELYPJR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003463 adsorbent Substances 0.000 description 1
- 150000001370 alpha-amino acid derivatives Chemical group 0.000 description 1
- 235000001014 amino acid Nutrition 0.000 description 1
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 description 1
- 229940030600 antihypertensive agent Drugs 0.000 description 1
- 239000002220 antihypertensive agent Substances 0.000 description 1
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 description 1
- GPOGKMPXBDGPJH-UHFFFAOYSA-N butan-2-yl acetate hydrochloride Chemical compound Cl.CCC(C)OC(C)=O GPOGKMPXBDGPJH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 210000004899 c-terminal region Anatomy 0.000 description 1
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 1
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 description 1
- 230000003197 catalytic effect Effects 0.000 description 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 1
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 1
- 239000012230 colorless oil Substances 0.000 description 1
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 1
- 239000002274 desiccant Substances 0.000 description 1
- AQEFLFZSWDEAIP-UHFFFAOYSA-N di-tert-butyl ether Chemical compound CC(C)(C)OC(C)(C)C AQEFLFZSWDEAIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 1
- DZGCGKFAPXFTNM-UHFFFAOYSA-N ethanol;hydron;chloride Chemical compound Cl.CCO DZGCGKFAPXFTNM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ACXLBHHUHSJENU-CMDGGOBGSA-N ethyl (e)-4-oxo-4-phenylbut-2-enoate Chemical compound CCOC(=O)\C=C\C(=O)C1=CC=CC=C1 ACXLBHHUHSJENU-CMDGGOBGSA-N 0.000 description 1
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 1
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 1
- 229940093915 gynecological organic acid Drugs 0.000 description 1
- 229910052736 halogen Chemical group 0.000 description 1
- 150000002367 halogens Chemical group 0.000 description 1
- 238000005984 hydrogenation reaction Methods 0.000 description 1
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 description 1
- 239000005457 ice water Substances 0.000 description 1
- 239000012442 inert solvent Substances 0.000 description 1
- JMMWKPVZQRWMSS-UHFFFAOYSA-N isopropyl acetate Chemical group CC(C)OC(C)=O JMMWKPVZQRWMSS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000002688 maleic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 239000000463 material Substances 0.000 description 1
- 229960001929 meloxicam Drugs 0.000 description 1
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 1
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 1
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 1
- 238000006213 oxygenation reaction Methods 0.000 description 1
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 1
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 description 1
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000013558 reference substance Substances 0.000 description 1
- 238000005201 scrubbing Methods 0.000 description 1
- DCKVNWZUADLDEH-UHFFFAOYSA-N sec-butyl acetate Chemical compound CCC(C)OC(C)=O DCKVNWZUADLDEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 1
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 1
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- BEOOHQFXGBMRKU-UHFFFAOYSA-N sodium cyanoborohydride Chemical compound [Na+].[B-]C#N BEOOHQFXGBMRKU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000011699 spontaneously hypertensive rat Methods 0.000 description 1
- QKHWRHHYLMDAFM-WDSOQIARSA-N tert-butyl (2s)-1-[(2s)-2-[[(2s)-1-ethoxy-1,4-dioxo-4-phenylbutan-2-yl]amino]propanoyl]pyrrolidine-2-carboxylate Chemical compound C([C@@H](C(=O)OCC)N[C@@H](C)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)OC(C)(C)C)C(=O)C1=CC=CC=C1 QKHWRHHYLMDAFM-WDSOQIARSA-N 0.000 description 1
- QYYILNUZRSXHKL-NCKJAZCBSA-N tert-butyl (2s)-1-[(2s)-2-[[(3s,5r)-2-oxo-5-phenyloxolan-3-yl]amino]propanoyl]pyrrolidine-2-carboxylate;hydrochloride Chemical compound Cl.C1([C@H]2C[C@@H](C(O2)=O)N[C@@H](C)C(=O)N2[C@@H](CCC2)C(=O)OC(C)(C)C)=CC=CC=C1 QYYILNUZRSXHKL-NCKJAZCBSA-N 0.000 description 1
- GEMSXPOJLIUVKT-IUCAKERBSA-N tert-butyl (2s)-1-[(2s)-2-aminopropanoyl]pyrrolidine-2-carboxylate Chemical compound C[C@H](N)C(=O)N1CCC[C@H]1C(=O)OC(C)(C)C GEMSXPOJLIUVKT-IUCAKERBSA-N 0.000 description 1
- XJJBXZIKXFOMLP-ZETCQYMHSA-N tert-butyl (2s)-pyrrolidine-2-carboxylate Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)[C@@H]1CCCN1 XJJBXZIKXFOMLP-ZETCQYMHSA-N 0.000 description 1
- 239000002023 wood Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K5/00—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
- C07K5/02—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing at least one abnormal peptide link
- C07K5/022—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing at least one abnormal peptide link containing the structure -X-C(=O)-(C)n-N-C-C(=O)-Y-; X and Y being heteroatoms; n being 1 or 2
- C07K5/0222—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing at least one abnormal peptide link containing the structure -X-C(=O)-(C)n-N-C-C(=O)-Y-; X and Y being heteroatoms; n being 1 or 2 with the first amino acid being heterocyclic, e.g. Pro, Trp
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
- A61P27/02—Ophthalmic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
- A61P27/02—Ophthalmic agents
- A61P27/06—Antiglaucoma agents or miotics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/12—Antihypertensives
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
-
- Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
- Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
- Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
- Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
- Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
- Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Public Health (AREA)
- Ophthalmology & Optometry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Biophysics (AREA)
- Genetics & Genomics (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Peptides Or Proteins (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Description
A találmány tárgya eljárás az I általános képletű új vegyületek, gyógyászatilag elfogadható sók és diaBztereomerjeik előállítására.
Ebben a képletben
Rl metilcsoportot vagy egy R3-NH-(CHj)»általános képletű csoportot jelent, ahol R* hidrogénatom vagy peptidkötóseel kompatibilis védócsoporlkánt 1-4 szánatomos alkoxi-karbonilcsoportot és
R2 hidrogénatomot, peptid-kötéssel kompatibilis védócsoportkénl 1-4 szénatomos alkil- vagy adott esetben egy vagy több nitro-, metil-, meloxi-csoporltal vagy halogánatommal szubsztituált ben'/ zilcsoportot, vagy szervetlen vagy szer“í vés bázisból származó kationt jelent.
Az I általános képletű vegyületek szabad N-termlnálisukon szervetlen vagy szerves savakkal sókat alkothatnak. Ha R2 hidrogénatomot jelent, akkor a szabad C-terminális karboxilcsoport szervetlen vagy szerves bázisokkal sót alkothat, vagy lehet ikerion jellegű 80 is.
Az I áltálénoe képletű vegyületek dipeptid komponensében lévó aminosavak, valamint a furángyűrű 3. helyzete (S)-konfigurációjúak; a furángyűrű 5-ös pozíciója is kiráIíb, mely (S) és (R)-konfigurációjú is lehet, Így az I általános képletű vegyületek konfigurációja R,S,S,S vagy S,S,S,S lehet. Ha a diasztereomereket nem választjuk azét, akkor I általános képletű vegyületek a két diasztereoraér keverékeit képezik (5(RS)].
Kísérleteink során azt találtuk, hogy az I általános képletű vegyületeket a II általános képletű -j-hidroxi-karboneav-észLerek vagy sóik ciklizálásával egyszerűen lehet előállítani. A II általános képletben R1 és R2 jelentése a fent megadott, ée R jelentése hidrogénatom, vagy 1-4 szénatomos alkilcsoport.
A vegyületek hatását vizsgálva azt találtuk, hogy azok elsősorban az angiolenzin konvertáló enzimet gátolják, és terápiásán főként vérnyomáscsökkentőként, valamint ezívelégtelenság ás glaukóma kezelésére használhatók.
A vegyületek hatását spontán hipertóniás patkányokon vizsgáltuk. Különösen kiemelkedő hatást mutatott az N-[5(R,S)-fenil-dihldro-2(3H)-furanon-3(S)-il]-(S)-alanil-(S)-prolin és díasztereomsrjei. A vegyület
J 2 mg/kg p.o. dózisban az enalaprillal nagy' jából azonos mértékű hatást mutat, azonban a hatás hamarabb jelentkezik, és a hatástartam lényegesen hosszabb mint enalapril esetében. A referencia-anyagként használt enalapril kémiailag N-[í(S)-etoxikarbonil-3-fenil-propil]-(S)-alanil-(S)-prolin, éa azt a 12 401 ez. európai szabadalmi leírás ismerteti eledként.
A találmány tárgya tehát eljárás az I általános képletű űj vegyületek, gyógyászatilag elfogadható sók ée diasztereomerjeik előállítására,
- ebben a képletben
R1 metilcsoportot vagy egy R3-NH-(CHs)«általános képletű csoportot jelent, ahol R' hidrogénatom vagy peptidkötássel kompatibilis védőcsoportként 1-4 szénatomos alkoxi-karbonilcsoport és
R2 hidrogénatomot, peptid-kötéssel kompatibilis védőcsoportként 1-4 szénatomos elkil- vagy adott esetben egy vagy több nitro-, metil-, metoxi-csoporttal vagy halogénatommal szubsztituált bencilceoportot, vagy szervetlen vagy szerves bázisból származó kationt jelent oly módon, hogy egy II általános képletű ve15 gyületet vagy sóját, - ebben a képletben R hidrogénatomot vagy 1-4 szénatomos alkilcsopprtot jelent és Rl, valamint R* jelentése az I általános képletnél megadottal egyező - R2 és R3 helyén védőcsoportot tartalmazó formá20 bán sav jelenlétében ciklizálunk, és
a) adott esetben só formájában keletkezett I általános képletű terméket kívánt esetben diasztereomer jeire választjuk szét, majd az R2 és/vagy R3 helyén álló védőcso25 portot eltávolítjuk, és a kapott, R2 és R3 helyén hidrogénatomot tartalmazó diasztereomereket kívánt esetben sóikból történő felszabadításuk után kívánt esetben (más) gyógyászatilag elfogadható sóvá alakítjuk, vagy
b) az adott esetben só formájában keletkezett I általános képletű termékből az R! és/vagy R3 helyén álló védőcsoportot eltávolítjuk és a kapott, R2 és R3 helyén hidrogénatomot tartalmazó I általános képletű ter35 méket kívánt esetben diasztereomer jeire választjuk szét, majd az egyes diasztereomereket bázis, vagy gyógyászatilag elfogadható se formájában izoláljuk.
A találmány szerinti eljárás értelmében egy II általános képletű új vegyületből, 'vagy sójából indulunk ki, A II általános képletű üj vjgyületek pl. úgy állíthatók elő, hogy egy (V) és (IV) általános képletű vegyülettel Michael-tlpusú reakciót végzünk, majd a kapott
IÍI általános kápletű vegyületet redukáljuk. A III, IV és V általános képletben a szubaztituensek jelentése az I illetve II általános képletnél már megadottal egyező. A III általános képletű vegyületet pl. katalitikus hid50 Ogénezéssel, ill. a III általános képletű vegyület savaddiciós sóját pl. valamely bórhidriddel redukálhatjuk. A kiindulási II általános képletű vegyület előállitásmód ját részletesebben a példákban ismertetjük.
A kiindulási II általános képletű vegyületben mindhárom oc-aminosav-rászben a kirélis G-atomok S-konfiguréciójűak, a hidroxilcsoport térállása pedig S vagy R konfigurációjú lehet. Tehát a Π általános képletű ve60 gyűlelek R,S,S,S és S,S,S,S konfigurációjú diasztereomérek keverékei, melyeket kivánt esetben szétválaszthatunk, ilyenkor az R,S,S,S konfigurációjú II általános képletű vegyületekből R,S,S,S konfigurációjú I általános képletű termékek, illetve az S,S,S,S konfigu-25 rációjú II általános kápletű vegyületekből
S,S,S,S konfigurációjú I általános képletü termékek képződnek. Amennyiben II általános képletü diasztereoméreket nem választjuk szét, akkor a ciklizációs reakcióban I általános képletü diasztereomer-keverékhez jutunk, melyből a klvént diasztereomért utólag elválaszthatjuk.
A találmány szerinti eljárásban a II általános képletü vegyületet, vagy sóját alkalmasan megválasztott eav jelenlétében ciklizáljuk. A reakciót 20 és 100 ’C közötti hőmérsékleten hajtjuk végre.
Ha R3 és R3 helyén peptidkötéssel kompatibilis védőcsoportot tartalmazó 11 általános képletü vegyületből indulunk ki és az alkalmazott eav egy gyenge sav pl. jégecet), akkor a ciklizáció során a védőcsoportok változatlanul megmaradnak, azaz a kapott 1 általános képletü vegyületből a védőcsoportot külön lépésben lehet eltávolítani. Ha a ciklizációt erős sav (pl. trifluor-ecetsav) jelenlétében végezzük, akkor a ciklizációval egyidejűleg a sav-érzékeny védőcsoportok (pl. terc-butilcsoport) is lehasadnak, azaz a kapott I általános képletü vegyület R3 és R3 helyén hidrogénatomot tartalmaz.
Ha II általános képletü vegyületként di• asztereomer-keverékból indulunk ki, akkor az alkalmazott közegtől függ, hogy a kapott I általános kápletű vegyület díasztereomer-keverék-e, vagy csak az egyik diasztereomer képződik.
Ha a II általános képletü diasztereomer-keveréket gyenge savban (pl. jégecetben) vagy erős savban (pl. trifuol-ecetaavban) ciklizáljuk, akkor a termék íb diasztereomer-keverék, melyet pl. a komponensek oldhatósági különbözősége alapján, vagy kromatográfiás módszerrel választhatunk szét.
Ha a II általános képletü diasztereomer-keveróket gyenge sav (pl. szilikagél vagy jégecet) és a reakció szempontjából iners oldószer (pl aceton) elegyében ciklizáljuk, akkor csak az R,S,S,S-konfigurációju II általános képletü diasztereomer ciklizálódik a megfelelő, Bzintén R,S,S,S-konfigurációjú I általános kápletű vegyületté, az S,S,S,S-konfigurációjú II általános kápletű diasztereomer pedig változatlan marad. Más szóval gyenge sav és ínere oldószer elegyében a reakció diasztereomer-szelektív.
Ha a II általános képletü vegyület erős savval alkotott sóját ciklizáljuk, akkor az I általános képletü termékeket ugyanennek a sónak formájában izolálhatjuk. Amennyiben más sót kívánunk előállítani, akkor a kapott I általános kápletű vegyületeket sójukból szervetlen vagy szerves bázisokkal felszabadítjuk, vagy ha R3 jelentése hidrogénatom, akkor iners oldatban szervetlen- vagy szerves bázis segítségével a pH-értéket az izoelektromos pontra állítjuk, majd az izolált I képletü vegyületből - önmagában ismert modor, - a kivánt .sót leválasztjuk.
A találmány szerinti eljárást, valamint az új kiindulási anyagok elöállltásmód ját közelebbről a következő példákkal szemléltetjük, anélkül, hogy igényünket a példákra ko’lótoznánk.
1. példa
N~[5~fenil-dihidro-2(3H)-furanon-3-(S)-il]-(3) -alanil- (S)-prolin-terc-b u tilész ter~h idroklorid 5(R) és 5{S) diasztereomerek előállításé
13,4 g (30 mmól) N-(l-(S)-etoxikarbonil-3-fenil-3-oxo-propil]-(S)-alanil-(S)-prolin-terc-butilésztert 120 ml etanolban oldunk és
1,5 g 10%-os csontszenee palládium katalizátor jelenlétében szobahőmérsékleten hidrogénezzük. Az elméletileg szükséges hidrogén felvétele (720 ml) után a katalizátort szürj ik. A reakcióban N-[l-(S)-etoxikarbonil-3-fenil-3(S)-hidroxi-propil]-(S)-alanil-(S)-pro1 n-terc-butilészter és N-[l-(S)-etoxikarbonil-3-fenil-3(R)-hidroxi-propil]-(S)-alanil-(S)-prolin-terc-butiléezter keveréke keletkezik.
A diasztereomer-keveréket tartalmazó ozűrlethez 10 ml 3 n sósavas etanolt adunk, majd az oldószert lepároljuk. A hidroklorid-sóvá alakított diasztereomer-keverák komponenseit vékonyrétegkromatográfiás módszerel azonosíthatjuk (Adszorbens: Kieselgel '50 Fás*; futtalóelegy: etilacetát-jégecet-dizopropiléter 70:10:30 arányi) elegye; az S,S,3,S-konfigurációjú komponens retenciós faktora 0,09, az R,S,S,S komponens retenciós faktora 0,15),
Az oldószer lepárlása után kapott anyagot 100 ml jégecetben oldjuk és 24 órán át 50-60 ’C-on keverjük. A jégecetet csökkentett nyomáson lepéroljuk, a maradékhoz 150 ml etilacetátot adunk, a kivált kristályos anyagot szűrjük, etilacetáttal mossuk, acetonitrilból átkristályositjuk. A kapott N-[5-(R)~ -fenil-dihidro-2(3H)-furanon-3-(S)-il]-(S)-alanil-(S)-prolin-terc-butilészter-hidroklorid súlya 4,65 g (35,2%).
Op: 210-211 ’C (bomlás közben)
Rf. 0,36 («c]3Sd = -72,3° (c = 1, metanol),
A kristályosítási anyalúgot betőményitjük és a kivált kristályos anyagot szűrjük, acetonnal mossuk. A szilárd N-(5(S)-fenil-dihidro-2(3H)-furanon-3(S)-íl]-(S)-alanil-(S)-prolin-terc.butilészter-hidroklorid súlya
4,2 g; metil-etil-ketonból átkristályosltva: 3,55 g (25,5%).
Op: 183-185 ’C (bomlik); Rf: 0,54;
[ocP'd = -106,43’ (c = 1, metanol).
Összkiterraelés: 60,7%.
2. példa
N-f5-(S)-fenil-djhidro-2(3{í)-furanon-3(S)-il}-(S) -ala nil-(S) - prolin -maleá t
0,44 g (1 mmól) az 1. póldu szerinl előállított N-[5(S)-fenil-dihidro-2(3H)-furanon-3(S)-il]-(S)-alanil-(S)-prolin-terc.butilészter-hidrokloridot 2 ml 6 n sósavas dioxánban oldunk és szobahőmérsékleten 2 órát keverjük. A sósavas dioxánt csökkentett nyomáson lepároljuk, a maradékot 10 ml diklór-metánban oldjuk és 8%-os vizes nátrium-karbonát oldattal a pH-t 4,2-re állítjuk. A fázisokat elválasztjuk, a vizes-fázist még kétszer 5 ml diklór-metánnal moseuk. Az egyesített diklór-meténos oldatot 10 ml telített vizes nátrium-klorid oldattal mossuk, izzított magnézium-ezulfáton szárítjuk. A szárítószer kiszűrése után a diklór-metánt lepároljuk. A maradékot 3 ml acetonitrilben oldjuk és 0,11 g maleinsavval sót készítünk. A kivált terméket 0 ’C-ra hűtjük, 3 órás kristályosítás után szűrjük, éterrel moesuk.
Kitermelés: 0,43 g (93%) cím szerinti vegyület.
Op.: 121-123 ’C
Rf: 0,33 (piridin-jégecet-viz-etilacetát = 20-11-6-86);
(oc]s5d = -82,8° (c = 1, metanol).
3. példa
N-[5(R)-/enil-dihidro-2(3H)-furanon-3(S)-il]-(S)-aIanil-(S)-proIin
0,44 g (1 mmól) az 1. példa szerint előállított N-[5(R)-fenil-dihidro-2(3H)-furanon-3(S)-il]-(S)-alanil-(S)-prolin-terc-butiléezter-hidrokloridot 2 ml 6 n sósavas dioxánban oldunk és szobahőmérsékleten 2 órát keverjük. A sósavas dioxánt csökkentett nyomáson lepároljuk, a maradékot 10 ml diklór-metánban oldjuk és 8%-os vizes nátrium-karbonát oldattal a pH-t 4,2-re állítjuk. A fázisokat elválasztjuk, a vizes-fázist kétszer 5 ml diklór-metánnal mossuk. Az egyesített diklór-metános oldatot 10 ml telített vizes nátrium-klorid oldattal mossuk, izzított magnézium-szulfáton szárítjuk. A diklór-metán lepárlása után kapott szilárd anyagot metanolból átkristályosítjuk.
Kitermelés: 0,31 g (91%) cim szerinti vegyület.
Op.: 152-154 ’C.
Rf: 0,26 (piridin- jégecet-víz-elilacelát = 20-11-6-86).
Maleát-só készítése: 0,17 g (0,5 mmól) cím szerinti vegyületet 1,5 ml acetonitrilben oldunk ób az oldathoz 0,058 g (0,5 mmól) maleinsavat adunk. Két óra keverés után a kristályos sót leszűrjük.
Kitermelés: 0,22 g (95%).
Op.: 151-153 °C.
= -46,6° (c = 1, metanol).
Nátrium-βό készítése: 0,17 g (0,5 mmól) cím szerinti vegyületet 1,5 ml acetonitrilben oldunk és az oldathoz 0,5 ml 0,1 n vizes nátriun-hidroxid-oldatol adunk. 30 perc keverés utái. az oldószert ledesztiUáljuk, a maradékot 1 in’ etanolban oldjuk és a terméket dietil— -éterrel kicsapjuk.
Kitermelés: 0,17 g (94%).
Op.: 228 ’C (bomlik).
Diciklohexilamin-só készítése: 0,17 g (0,5 mmól) cím szerinti vegyületet 3 ml etil-acutótban oldunk és az oldathoz 0,09 g (0,5 mmól) diciklohexilamint adunk. Az elegyet 30 percig keverjük, majd 0 ’C-on kristályosítjuk, szűrjük és hideg etil-acetáttal moseuk.
Kit srinelésl 0,24 g (92%).
Op.: 170-174 ’C.
4. példa
N-:5(R,S)fenil-dihidro-2(3i])-furanon-3(S)-jl]-(:l)-alanil- (S)-prolin
4,46 g (10 romól) N-[l(S)-etoxikarbonil-3 -fenil-3-oxo-propil]-(S )-alanil- (S )-ρι·ο1ίη-terc-butilészlert 40 ml etanolban oldunk és 0,5 g 10%-os csontszenes palládium katalizátor jelenlétében szobahőmérsékleten hidrogénezzük. Az elméletileg szükséges hidrogén felvétele (240 ml) után a katalizátort szűrjük, az etanolt csökkentett nyomáson lepároljuk. A maradékot 20 ml trifluor-ecetsavban oldjuk és 2 órán keresztül szobahőmérsékleten keverjük. A trifluor-ecetsavat lepároljuk, a maradék fehér szilárd anyagot 20 ml diklór-metánban oldjuk és 8%-os vizes nátrium-karbonát oldattal a pH-t 4,2-re állítjuk. A vizes-fázist 2x10 ml diklór-metánnal mossuk. A szerves fázist mossuk 10 ml teli— tett vizes nátrium-klorid oldattal, izzított magnézium-szulfáton szárítjuk, szűrjük és a szűrletből a diklór-metánt leporoljuk.
Kitermelés: 3,05 g (89%) cím szerinti diε sztereomer—keverék
Op.: 70-90 ’C.
A keverék komponenseinek Rf értékei: 0,26 és 0,33.
5. példa
N-[5(S)-fenil-dihidro-2(3H)-furanon-3(S)-i]]- ( S)-alanil- (8 )-prolin~maleá t
4,83 g (10 minői) N-ri(S)-etoxikarbonil-3-fenil-3-oxo-propil]-(S)-alanil-(S)-prolin-terc-butilészter-hidiokloridot 25 ml etanolban oldunk és az oldathoz szobahőmérsékleten kis részletekben 0,8 g nátrium-ciano-bórhidridel adunk. A reakcióelegyet 24 órán keresztül szobahőmérsékleten keverjük, majd 0,7 ml jégecet becsepegtetése után celiten szűrjük, és a szűrletből az oldószert csökkentett nyomáson lepároljuk. A maradékhoz 20 ml 6 n sósavas-dioxánt adunk és 2 órán át szobahőmérsékleten keverjük. A sósavas-dioxán lepárlása után kapott szilárd anyagot 30 ml diklór-metánban oldjuk és 8%-os vizes nátrium-karbonát oldattal a pH-t 4,2-re állítjuk. A fázisokat elválasztjuk, a vizee-fázist nátrium-kloriddal telítjük és kétszer 10 ml diklór-metánnal extraháljuk. Az egyesített diklór-metános oldatot izzított magnézium-szulfáton szárítjuk, szűrjük és a szűrletből az oldószert lepároljuk. A maradékot 15 ml acetonitrilben oldjuk és 1,16 g maleineavval sót készítünk. A kivált kristályos anyagot 0 *C-ra hűtjűk, szűrjük, acetonitrillel mosBuk.
Kitermelés: 1,98 g (43%) cím szerinti vegyület, melynek fizikai állandói megegyeznek a 2. példában leirt adatokkal.
Az anyalúgból 0,62 g (18%) N-[5(R)-fenil-dihidro-2 (3H)-f uranon-3( S) -ill- (S )-alanil-(S)-prolint izoláltunk, melynek fizikai állandói megegyeznek a 3. példában leírt adatokkal.
6. példa tf-[5(R)-fenil-dihidro-2(3H)-furanon-3(S)-il]- (Sj-a Janii- (S) -prolin - tere. b u tilész ler hidroklorid (a) éa N-[5(S)-fenil-dihidro-{3H)~furanon-3(S)-il]-(S)-alanil-(S)-prolin-terc. butilészter hidroklorid (b) előállítása g (20 mmól) N-l(S)-etoxikarbonil-3-fe nil-3 (R, S) -hid r oxi-propil ]-(S) -alanil- (S) -prolin-terc-butilészter-hidrokloridot 60 ml acetonban oldunk. Az oldathoz 15 ml jégecetet adunk és 8 órán keresztül forraljuk, az oldószert csökkentett nyomáson lepároljuk, és a maradékhoz 20 ml etilacetátot adunk. A kivált kristályos anyagot szűrjük.
Kitermelés: 4,21 g (47%) cím szerinti a vegyület.
Op.: 210-211 °C (bomlás közben).
Az anyalúgot oldószermentesre pároljuk, a maradékhoz 20 ml jégecetet adunk és 12 órán keresztül 60 °C-on keverjük. A jégecetet csökkentett nyomáson lepároljuk, a maradékot etilacetát:dietilóter = 4:1 arányú elegygyel kristályosítjuk.
Kitermelés: 3,31 g (37%) cím ezerinti b vegyület.
Op.: 183-185 ®C (bomlik).
Az a és b vegyület együttes kitermelése
84%.
7. példa
N-[l-(S)-etoxikarbonil-3-fenil-3-oxo-propil]-(S)~alanil-(S)-prolin-terc-butiléezter-maleát
4,84 g (20 mmol) (S)-alanil-(S)-prolin-terc-butilésztert 40 ml vízmentes benzolban oldunk és keverés közben szobahőmérsékleten 4,08 g (20 mmól) E-etil-3-benzoil-akrilátot adunk az oldathoz. Egy órai szobahőmérsékleten való keverés után az oldószert csökkentett nyomáson lepároljuk, a maradékot 20 ml etil-acetátban oldjuk ée 2,32 g (20 mmol) maleinsavat adunk hozzá. A kivált kristályokat egy óra állás után szűrjük, háromnzor 20 ml etil-acetáttal mossuk. 6,7 g (60,1) termékhez jutunk, melynek olvadáspontja 109-110 C.
8. példa
Ro:-f5(R)-fenil-dihidro-2{31{)-furanon-3(S)-il]Nc- tercier-bu toxikarbonil-( S)-lizil-(S )-prolin-te 'c.butilészlei—hidroklorid és 5(S)-diasztereoroerje
6,03 g (10 mmól) Noc-fl(S)-etoxikarbonil-3-fenil-3-oxo-propil]-Ne-terc-butoxikar bonil-(S)-lizil-(S)-prolin-terc-butilésztert 80 ml etil-acetátban oldunk, és az oldathoz 3,34 ml (10 mmól) 3 n sósavas etil-acetátot és 0,6 g 10%-os csontszenes palládiumot adunk. A reakciókeveréket szobahőmérsékleten, légköri nyomáson hidrogénezzük, majd 10 mmól hidrogén felvétele után a katalizátort ezűrjük, és a szűrletből az etilacetátot lepároljuk. 6,23 g (98%) Noc-[l(S)-etoxikarbonil-3-fenil-3(S)-hidroxi-propil]-Ne-terc-butoxikarbonil-(£ )-3izil-(S)-prolin-terc-butilésztei—hidrokloric ból (Rf: 0,31: etilacetát:jógecet:diizopropiléter = 7:1:3) és Ncc-f HSJ-etoxikarbonil-S-fenil-SRJ-hidroxi-propill-Ne -terc-butoxikarbonil-(S)-lizil-(S)-prolin-terc-butilészter-hidrokloridból (Rf: 0,35 a fenti futtatóelegyben) állá diasztereomer-elegyet kapunk. Az elegyet 100 ml acetonban oldjuk, 1 ml jégecetet adunk hozzá és 10 órán át forraljuk. Az oldószer lepárlása után a maradékot 50 ml dietil-éterben oldjuk és az oldatot 0°-ra hűtjük. 5 órás hűtés után a kivált kristályos anyagot szűrjük, hideg éterrel mossuk. Kitermelés: 2,16 g (36,4%) R,S,S,S-diasztereomer
Op.: 114-115 °C [cr]2eí = -61,3° (c = 1, metanol)
Rf: 0,54 (etilacetát:jégecet:diizopropiléter = = 7:1:3).
Az anyalúg tartalmazza a másik diasztereomert, az Ncc-[5(S)-fenil-dihidro-2(3H)-furanc >n-3 (S) —il]—Ν ε -terc-butoxikar bonil- (S) -lizil-(S)-prolin-terc-butilészter-hidrokloridot.
R: 0,60
A 8. példa kiindulási anyagát a következőképpen állítjuk elő:
8,0 g (20 mmól) Νε-terc-butoxikarbonil-ÍS)-lízil-(S)-prolin-terc.butilésztert 100 ml dietil-éterben oldunk és 4,48 g (22 mmól) E- jtil-3-benziol-akrilátot adunk az oldathoz. A reakcióelegyet 5 órán át szobahőmérsékleten keverjük, az oldószert lepároljuk és Kieselgel oszlopon az Noc-f 1 (S)-etoxikarbonil-3-fe-511 nil-3-oxo-propil]-Nc -tercier-butoxikarbonil-(S)—lizil— (S)-prolin-terc-butilészter színtelen olajként elkülönítjük.
Rf: 0,49 {etil-acetát:éter = 7:3)
9. példa
Ncc-[5(R)-fenil-dihidro-2(3H)-furanon-3(S)-il]-(S) -lizil-(S) -prolin-dih idroklorid
0,6 g (1 mmól), a 8. példa szerint előállított Noc-[5(R)-fenil-dihidro-2(3H)-furanon-3 (S)-il]-Ν ε -terc-butoxikar boníl- (S) -lizil- (S) -prolin-terc-butilészter-hidrokloridot 5 ml 6 n sósavas dioxánnal szobahőmérsékleten 2 órán át keverük. A sósavas dioxán lepárlása után a maradékot dietil-éterben szuszpendáljuk, szűrjük, dietiléterrel, majd 40 °C-on forró petrolóterrel mossuk, exszikkátorban foszfor-pentoxid felett szárítjuk.
Kitermelés 0,45 g (94%) cím szerinti vegyület. ν/)ρ.: 176 eC (bomlik) focJ2SD - -39,40° (c - 1, metanol)
Rf: 0,59 (etilacetát:n-butanol:jégecet:víz = = 1:1:1:1), illetve 0,72 (piridin:jégecet:viz:etilacetát = 38:11:21:30)
10. példa
Na:-(5(R)-fenil-dihidro-2(3H)-furanon-3(S)-il]-(S)-lizil-(S)-prolin-dihidroklorid ás Mx-[5(S)-fenil-dihidro-2/3H)-furanon-3(S)-il]-(S)-lizil-(S) -prolin -dihi dr ok lóri d
6,03 g (10 mmól) N<c-[l(S)-etoxikarbonil-3-fenil-3-oxo-propil]-Ne-terc-butoxikarbonil-(S)-lizü-(S)-prolin-terc-butilészterból kiindulva a 8. példa szerint 6,28 g nyers diasztereomer-elegyet állítunk elő.
A kapott elegyet 20 ml 6 n sósavas dioxánban oldjuk és az oldatot szobahőmérsékleten 2 órán át keverjük. Ezután a sósavas díoxánt lepároljuk, a maradékot etil-acetátban szuszpendáljuk, szűrjük, dietil-éterrel, végül 40 °C-on forró petroléterrel mossuk, exszikkátorban foszfor-pentoxid felett szárítjuk.
Kitermelés: 4,04 g (85%) cím szerinti diasztereomer-elegy, melyben az egyes komponensek retenciós faktorai ε következők:
R, S,S,S-diasztereomer 2HC1, Rf: 0,59 és
S, S,S,S-diaeztereomer · 2HC1, Rf::
: 0,65 (futta tóelegy.etilacetát-butanol-jégecet-viz = 1:1:1:1)
11. példa
N-[5(R)-fenil-dihidro-2(3H)-furanon-3(S)-il-(S)-alanil-(S)-prolin-benzilészter-hidroklorid
5,16 g (10 mmól) N-í l(S)-etoxikarbonil-3-fiinil-3-oxo-propill-(S)-alanil-(S)-prolínbenzilészter-hidrokloridot 30 ml metanolban oldunk és jeges-vizes hűtés közben kis részletekben 1,1 g (20 mmól) kálium-bórhidridet adunk hozzá. 8 órás keverés után 10 m' 1 n vizes sósav-oldatot csepegtetünk az elegyhez, majd háromszor 25 ml kloroformnál extrahéljuk. Az egyesített szerves fázis’, háromszor 10 ml vízzel mossuk, izzított nátrium-szulfáton szárítjuk. Az oldószer lepárlása után nyert olajat 50 ml acetonban oldjuk, az oldathoz 1 ml jégecetet és 3,33 ml 3 n tósavas etil-acetátot (10 mmól) adunk és nyolc órán ét forraljuk. A kivált kristályos anyagot szűrjük, acetonnal mossuk.
Kiter'nelés: 3,0 g (64%) cíin szerinti vegyület. Op.: 215-220 °C.
\ fenti eljárással analóg módon állítjuk elő a.,okai az (I) általános képletű vegyületeket, melyeknél R3 jelentése egy vagy több nitro-, metil-, metoxi-csoporttal vagy halogénalonimel szubsztituált benzilcsoport.
Claims (8)
1. Eljárás az 1 általános képletű új vegyületek, gyógyászatilag elfogadható sóik és
30 diasztereomer jeik előállítására - ebben a képletben
R* metilcsoportot vagy egy R3-NH-(CHi)«általános képletű csoportot jeleni, ahol F:3 hidrogénatom vagy peptidkőtóssel
35 kompatibilis védőcsoporlként 1-4 szénatomos alkoxi-karbonilcsoport,
RJ hidrogénatomot, peptid-kötéssel kompatibilis védőcsoportként 1-4 szénatomos alkil- vagy adott esetben egy vagy
40 több nitro-, metil-, metoxi-csoporttal vagy halogénatommal szubsztituált benzilcsoportot, vagy szervetlen vagy ezerV8s bázisból származó kationt jelent azzal jellemezve, bogy egy II általános kép45 letű vegyületet vagy sóját, - ebben a képletben R hidrogénatomot vagy 1-4 szénatomos alkilcsoportot jelent és R1, valamint R’ jelentése az I általános képletnél megadottal egyező - R3 ée R3 helyén a fenti védőcso50 portot tartalmazó formában sav jelenlétében ciklizálunk, és
a) az adott esetben só formájában keletkezett I általános képletű terméket kívánt esetben diasztereomer jeire választjuk szét,
55 majd a;’. R3 és/vagy R3 helyén álló vódőcsoportol eltávolítjuk, és a kapott, R3 és R3 helyén hidrogénatomot tartalmazó diasztereomereket kívánt esetben BÓikból történő felazabaditásuk után kívánt esetben gyögyászati60 lag elfogadható sóvá alakítjuk, vagy
b) az adott esetben só formájában keletkezeit I általános képletű termékből az RJ és/vagy R3 helyén álló védőcsoportol eltávolítjuk és a kapott, R3 ée R3 helyén hidro65
-613 génatomot tartalmazó I általános képletű terméket kívánt esetben diasztereomerjeire választjuk szét, majd az egyes diasztereomereket bázis, vagy gyógyászatílag elfogadható só formájában izoláljuk. 5
2. Az 1. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy kiindulási anyagként R,S,S,S vagy S,S,S,S-konfigurációjű II általános képletű diasztereomert alkalmazunk bázis, vagy só formájában. 10
3. Az 1. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy kiindulási anyagként R,S,S,S ós S,S,S,S-konfigurációjú II általános képletű diasztereomerek elegyét alkalmazzuk bázis vagy bó formájában. 15
4. Az 1. igénypont ezerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy a ciklizációt ecetsav, trifluorecetsav, vagy sósav jelenlétében végezzük.
5. Az 1. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy a savas kezelést iners szer- 20 vés oldószer jelenlétében végezzük.
6. Az 1. igénypont ezerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy a peptid-kötéssel kompatibilis védőcsoport(ok) eltávolítását erős savval, vagy katalitikus hidrogénezéssel végezzük.
7. Az 1. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy a diasztereomerek elválasztását különböző oldhatóságuk alapján végezzük.
8. Eljárás hatóanyagként I általános képletű vegyületet vagy gyógyászatílag elfogadható sóját - ebben a képletben
R1 metilcsoportot, vagy egy R3-NH- (Clblí-áltulános képletű csoportot jelent, ahol R3 hidrogénatom, vagy 1-4 szénatomos alkoxi-karbonilcsoportot, és
R2 hidrogénatomot, peptid-kötéssel kompatibilis védőcsoportként 1-4 szénatomos al- I kil- vagy adott esetben szubsztituált benzilcsoportot, vagy szervetlen vagy szerves bázisból származó kationt jelent - tartalmazó 1 gyógyászati készítmények előállítására, azzal jellemezve, hogy az 1. igénypont szerinti eljárással előállított hatóanyagot a gyógyászatban szokásosan alkalmazott vivő és/vagy segédanyagokkal összekeverve gyógyászati készítménnyé alakítjuk.
Priority Applications (6)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| HU85504A HU192914B (en) | 1985-02-11 | 1985-02-11 | Process for producing new 3-/substituted amino/-5-phenyl-2/3h/-furanone derivatives and pharmaceutically acceptable salts |
| PT81988A PT81988B (pt) | 1985-02-11 | 1986-02-07 | Processo para a preparacao de novos derivados de alquilaminofuranona |
| EP86300895A EP0192393A3 (en) | 1985-02-11 | 1986-02-10 | Alkylaminofuranone derivatives |
| US06/828,011 US4725617A (en) | 1985-02-11 | 1986-02-10 | Alkylamino-furanon-derivatives |
| ES551866A ES8704940A1 (es) | 1985-02-11 | 1986-02-11 | Procedimiento de preparacion de nuevos derivados alquilamino-furanonas y de sales y diastereoisomeros farmaceuticamente aceptables de los mismos. |
| JP61026990A JPS61218596A (ja) | 1985-02-11 | 1986-02-12 | アルキルアミノ−フラノン誘導体 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| HU85504A HU192914B (en) | 1985-02-11 | 1985-02-11 | Process for producing new 3-/substituted amino/-5-phenyl-2/3h/-furanone derivatives and pharmaceutically acceptable salts |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| HUT39465A HUT39465A (en) | 1986-09-29 |
| HU192914B true HU192914B (en) | 1987-07-28 |
Family
ID=10949886
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| HU85504A HU192914B (en) | 1985-02-11 | 1985-02-11 | Process for producing new 3-/substituted amino/-5-phenyl-2/3h/-furanone derivatives and pharmaceutically acceptable salts |
Country Status (6)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4725617A (hu) |
| EP (1) | EP0192393A3 (hu) |
| JP (1) | JPS61218596A (hu) |
| ES (1) | ES8704940A1 (hu) |
| HU (1) | HU192914B (hu) |
| PT (1) | PT81988B (hu) |
Families Citing this family (6)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| HU194912B (en) * | 1986-04-01 | 1988-03-28 | Richter Gedeon Vegyeszet | Process for producing alkylamino-furanone-dipeptide derivatives and acid additional salts thereof |
| ES2051702T3 (es) * | 1986-04-01 | 1994-07-01 | Wako Pure Chem Ind Ltd | Derivados peptidicos y metodo para medir la actividad de sustancias fisiologicamente activas usandolos como sustratos. |
| US4918187A (en) * | 1986-05-28 | 1990-04-17 | Ciba-Geigy Corporation | [2,5-Dihydro 5-phenyl-2-oxo-3-furanyl]amines |
| US5028704A (en) * | 1986-05-28 | 1991-07-02 | Ciba-Geigy Corporation | (2,5-dihydro 5-phenyl-2-oxo-3-furanyl)amines, methods of manufacture, and use thereof in the production of angiotensin converting enzyme inhibitors |
| US4876359A (en) * | 1986-10-07 | 1989-10-24 | Ss Pharmaceutical Co., Ltd. | Novel gamma-butyrolactone derivatives |
| GR1002247B (en) * | 1988-08-24 | 1996-04-22 | Richter Gedeon Vegyeszet | Preparation of dipeptide derivatives and their acid addition salts |
Family Cites Families (6)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4296110A (en) * | 1980-10-28 | 1981-10-20 | E. I. Du Pont De Nemours And Company | Antihypertensive I-substituted cyclic lactam-2-carboxylic acids |
| EP0079522B1 (en) * | 1981-11-09 | 1986-05-07 | Merck & Co. Inc. | N-carboxymethyl(amidino)lysyl-proline antihypertensive agents |
| IE54551B1 (en) * | 1982-01-22 | 1989-11-22 | Ici Plc | Amide derivatives |
| US4431644A (en) * | 1982-03-08 | 1984-02-14 | Schering Corporation | Antihypertensive agents |
| HU191120B (en) * | 1983-01-31 | 1987-01-28 | Hoechts Ag,De | Process for raceme separation of optically active byciclic imino-alpha-carbonic acid esthers |
| EP0127090A3 (en) * | 1983-05-20 | 1985-08-28 | Usv Pharmaceutical Corporation | Angiotensin-converting enzyme inhibitors |
-
1985
- 1985-02-11 HU HU85504A patent/HU192914B/hu not_active IP Right Cessation
-
1986
- 1986-02-07 PT PT81988A patent/PT81988B/pt not_active IP Right Cessation
- 1986-02-10 US US06/828,011 patent/US4725617A/en not_active Expired - Fee Related
- 1986-02-10 EP EP86300895A patent/EP0192393A3/en not_active Ceased
- 1986-02-11 ES ES551866A patent/ES8704940A1/es not_active Expired
- 1986-02-12 JP JP61026990A patent/JPS61218596A/ja active Pending
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| EP0192393A2 (en) | 1986-08-27 |
| HUT39465A (en) | 1986-09-29 |
| PT81988B (pt) | 1987-12-30 |
| PT81988A (en) | 1986-03-01 |
| EP0192393A3 (en) | 1988-11-17 |
| ES551866A0 (es) | 1987-04-16 |
| ES8704940A1 (es) | 1987-04-16 |
| US4725617A (en) | 1988-02-16 |
| JPS61218596A (ja) | 1986-09-29 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| KR850000302B1 (ko) | 옥타히드로-1h-인돌-2-카복실산 치환 아실유도체의 제조방법 | |
| US4562202A (en) | N-Acyl hexahydroindole-2-carboxylic acids and anti-hypertensive use thereof | |
| HU199842B (en) | Process for producing pyridazodiazepines and pharmaceutical compositions comprising same | |
| SE445352B (sv) | Forfarande for framstellning av dipeptider, vilka inhiberar overforing av angiotensin i till angiotensin ii | |
| HU201329B (en) | Process for production of substituated on nitrogen atom of methil-amin group of staurosporen derivatives and medical compositions containing them | |
| EP0640617A1 (en) | Substituted azepino (2,1-a)isoquinoline compounds | |
| JPS6121226B2 (hu) | ||
| EP0657453A1 (en) | Angiotensin converting enzyme (ace) inhibitors containing a fused multiple ring lactam | |
| US4757069A (en) | Pyridazodiazepine derivatives | |
| JPS59172474A (ja) | ベンザゾシノン及びベンザゾニノン誘導体及びその製造方法並びに該誘導体を含有する医薬 | |
| EP0217519B1 (en) | 5-membered heterocyclic ring angiotensin converting enzyme inhibitors | |
| GB2086390A (en) | 1-Carboxy-azaalkanoylindoline- 2-carboxylic acids, process for their manufacture, pharmaceutical preparations containing these compounds and their therapeutic application | |
| HU199874B (en) | Process for producing amino acid-1,2-diketo derivatives | |
| US5587375A (en) | Azepinone compounds useful in the inhibition of ACE and NEP | |
| US4438031A (en) | N-(Alkylsulfonyl)-L-proline amide and N-(alkylsulfonyl)-2-carboxylic acid amide-indoline derivatives | |
| AU677654B2 (en) | New phosphonic acid compounds, process for preparing them and pharmaceutical compositions containing them | |
| HU192914B (en) | Process for producing new 3-/substituted amino/-5-phenyl-2/3h/-furanone derivatives and pharmaceutically acceptable salts | |
| EP0093805A1 (en) | Octahydro-2-(omega-mercaptoalkanoyl)3-oxo-1H-isoindole-1-carboxylic acids and esters | |
| US4400511A (en) | 2-Substituted octahydropyrrolo(1,2-A)-pyrazine-3-carboxylic acids | |
| HU203770B (en) | Process for producing histidine derivatives and pharmaceutical compositions containing them as active components | |
| US4380644A (en) | 2-Oxoimidazolidine derivatives | |
| AU2006281684A1 (en) | A process for the preparation of perindopril erbumine | |
| HU187808B (en) | Process for the preparation of n-bracket-carboxy-alkyl-bracket-prolina containing tripeptides | |
| EP0059966B1 (en) | Substituted thiazolidine carboxylic acid analogs and derivatives as antihypertensives | |
| JP4520744B2 (ja) | コラゲナーゼの選択的阻害のための環状Ｎ−置換α−イミノカルボン酸 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| HU90 | Patent valid on 900628 | ||
| HMM4 | Cancellation of final prot. due to non-payment of fee |