JPS5933284A - 新規な化合物、その製法及びそれらを含む医薬組成物 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 拮抗活性を有する新規な化合物、それらを含む製薬組成
物及びその製法に関する。

ヨーロッパ特Ｗ［出ｍｘ第７９３０２９７８．６１は式
（Ｎ 叫 〔式中Ｉ（ｆはＣｌｉ−ａアルコキシ基であり；ｒｔ≦
及びｎ≦は同一又は異なシ水素、ハロゲン、ＣＦｍ　ｓ
　０２　７アシルアミノであるか又は１蘭又は２個の０
１−６アルキル基により置換されていてもよいアミノ．
アミノヵルボニル又ハアミノスルホンであるか又はａｌ
−Ｓアルキルスルホン又ハ二トロであり； 呵トよ水素又はＣ１−６アルキルであｐ；ａ、Ｈｌま０
１−７アルキル又は基−（ＯＲ２）　ｓ　ＬＬｌ（式中
Ｓは０乃うミ２であジＦＬｌは０３４シクロアルキル基
である）又は基−（ＯＨｚ）　ｔ　’　Ｒｊ　（式中ｔ
′はｌ又は２であり旧は０，４アルケニルであるか又は
ｃμ６アルキルｓ　Ｃ１−４アルコキシ、トリフルオロ
メチル及びハロゲンから選ばれる１個又は２個の置換基
によりＩ？！換さねでいてもよいフェニル基である）で
あり：そして １、ｐｌ及びｑ′は独立して０乃至２である）の化合物
及びその製薬上許容し５る塩がイｆ用な薬理学上の活性
會有することを開示している。特に式（Ａ）の化合物は
欠陥のある胃腸の運動性に関する障害の治療及び／又は
中（（イ神経系の障害の治療に有用であると述べられて
いる。すべての化合物は抗嘔１１［活性を有すると述べ
られている。

英国特許出願第２０７８７１５Ａ号は式（Ｂ１〔式中Ｒ
１まアルキルであり； Ｒ１は水素、ハロゲン、アルキル又ｔまアルコキシであ
り；そしてＲ２はアミノ、アルカノイル又は１４４−Ｎ
　−５ｏ２１４！　（式中Ｒ１はアルキル又）Ｊジアル
キルアミノでありＲ４は水素又はアルキルである：ただ
しＲ本がアミノ又はアルカノイルであってＴ：Ｌｌがア
ルキルのとき）〕の化合物又はその獣医学上許容しうる
酸付加塩を開示している。これらは胃の障害の治療薬又
は抗嘔［１４剤として有用である。

構造的に異る群の化合物が見い出され、その化合物はド
ーパミツ拮抗活性を有する。

従って、本発明は式（Ｉ） 〔式中Ｘ及びＹの一つは００であって他はＮＲ９（式中
ル、は水素であるか又はＸが００であっでＹがＮＩＬ、
のとき下ξ１ｔ１のＲＩと一緒である）であり−Ａは基 又は （式中ｐ及びｑは一グい独立して０乃至２であり：Ｚ　
）ｔ、　（Ｊ又１ｉＳであり； １１は０又はｌで必り；そして ｎ　＝　（ｌのときＩｔ　、及びａ　、の−っは○Ｈ４
フルコ＊シ、ＯＨ４フルコキン力ル７ｊ？ニル、ヒドロ
キンであるか又は０１−４アルキル（ヒドロキシｂ（Ｅ
１４アルコキシ又は０１．アシルオキシによりＩＩ′に
換されていてもよい〕であっ−Ｃ他は水素又は０１４ア
ルキルであるか又はｎ−１のときＩｔ６．Ｉｔ、及びＲ
８の一つは０鳳−４アルキルであって他の二つは同−又
は異なシ水素又はａｌ−４アル４・ルであり；１′Ｌ５
はｃｍ−７アルキル、　−（０１１２）　５ｌｌ１６　
（式中Ｓは０乃至２であり１４ｏはＯｒ♂シクロアルキ
ルである）　、　　（０１１２）　ｔＲｌｔ　［式中ｔ
　）Ｊ：　ｌ又は２であり）１１１はチェニルであるか
父は０、−、アルコキシ、トリフルオロメチル、ハロゲ
ン、ニトロ、カルボキシ、ニスデルｒにカルボキシ及び
０□−４アルキル（ヒｌゝロキンｍ　Ｃ１４了ルコギン
、カルｚｌ？ギシ、エステル化カルボキン父は生体内で
加水分解されうるアシルオイ７により置換されていても
よい）力・ら選ばれる１１固又は２１固の置換基により
ｈ′１央さ牙じＣいてもよいフェニルである）であり；
そして（１） ｌＬｌｋｉＯＩ−ａアルコキシ、０１−６アルキルチオ
又はＹがＮ’ａ、のときＲ９と一緒になって０１−２ア
ルキレンであり。

Ｉｔ２．ＴＬ３　　及びル４の一つはｔｔｌ、ｓｏ怠Ｎ
Ｒ２゜（式中Ｃ１モは０１−６アルキルでらるか又は０
１−６アルキル、Ｄ３ａ　シクロアルキル、０１８シク
ロアルキル０１４アルキル、フェニル又はフェニルＯＬ
、、４アルキル基（任意のフェニル基はハロゲン、トリ
フルオロメチル５０１６γルギル＃　０１６　フルコキ
シ及びニトロから選ばれた１個又は２個の基により置換
されていてもよい）から選ばれた１個又は２個の基によ
り置換されていてもよく又は０４−５ポリメチレンによ
り１べ換されていてもよいアミノであり、そして’Ｒｚ
ｏは水素又はｃ、−４アルキルである）であって他の二
つ−」−緒になってｃ、−２アルキレンジオキシであり
、又は他の二つは同−又は異なり水素、ハロゲン、トリ
フルオロメチル、０１−、アルキルｂ　Ｃ１６了ルコギ
ン、０ｔ−ａアルキルチオ、Ｏｌ、アシル、カルボキシ
リックＣ１−７アシルアミノｓ　Ｃ１ａアルキルスルホ
ニルｓ　Ｃ１＆アルキルスルフイニル、ヒ、ドロキン、
ニトロカラ選ばれるか又はアミノ、アミノカルボニル又
ハアミノスルホニル（０，、フルキルｂ（３３６シクロ
アルキル、０）−８シクロアルキル０）−４フルキル、
ンエニル又ハフェニル０１−４アルキル基から選ばれた
１個又は２個の基によりＮ−置換さ第１−（もよく又は
Ｃ４−１＋　ポリメチレンによりＮ−ジ置換されていて
膚、よい）から選ばれるか。

又は（１１） Ｉｔ　１及びＲ８は一緒になって０．、アルギレンジオ
キシでらり； Ｒ１及びＲ４の一つ＆Ｊ前述の”１５８０２　Ｎ）Ｒ２
゜′Ｃあって仙はＲ３及びＲ４について前述した基から
選ばれる〕の化合物、その製薬上許容しうる塩又はＮ−
酸化物又はこれらの任意の溶媒和付加物を提供する。

好ましくはｘｉ、ｔｃｏでありＹはＮＩＬ、であル、比
９は好ましくは水素又はＲ１とともに定義されてａｔ−
Ｚアルキレンである。

人の好ましい基は式（社）のものである。

Ａが規定された式叩の基であるとぎ、ｐは適当には０又
はｌであって好ましくはｌであり、ｑは適当に１コ０又
はｌである。

し１．了しば基Ｙは窒素原子か２又は３偶好ましくは３
個の炭素原子によりへたてられたへテロニ壌である。

Ｘ、Ｙ部分は好ましく目へテロニ現に対してエフアトリ
アル配向にある。

Ａが定義され／と弐〇１００基のとき２はＣ）又はＳ好
ましくはＯである。

Ａが定義された弐■）の基のとき好ましくはｎ＝０のと
ぎのＲ６及びＲ７のそれぞれ及びｎ　＝　ｌのときの”
　６　　ｓ　Ｒ７及びＲ１のそれぞれはエキソ位にちる
。

ｎ　＝　０のとぎのＲ６及びＲ７の一つの好ましい例は
メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、メチル、エチル
、　　ｎ−７’ロビル、メトキシカルｉノ？ニル及びエ
トキシカルボニル、ヒドロキシ、ヒドロキシメチル又は
ヒドロキシエチル、メトキシメチル、メトキシエチル、
エトキシメチル、エトキシエチル、アセチルメチル及び
アセチルエチルである。

最も好ましいのはメチルである。

ｎ　”＝　１のとぎの”６ｍ”？及びＥモ、の一つの好
ましく／１例はメチル、エチル及びｎ−プロピルである
。

ｎ　＝　０のときのＲ１６及びＲ７の他の基及びｎ−１
のときのｒｔ、、、ｔｔ、及びＲ８の他の二つの好まし
い伊ｌｉｄ水素１．メチル、エチル及び０−及びイン−
ゾロピルである。

Ｉ′Ｌ５が０１−７アルキルのときの例はメチル、エチ
ル及びロー及びイソ−ゾロピル金倉む。０１−。

アルキル内で、Ｃ４−４アルキルに興味があり、特に式
（Ｃ３１ｆｚ）　ｕ　”１４　（式中Ｕはｌ又は２であ
り”１４は二、尚又は三級Ｃ３−６アルキル基である〕
のものに１夷味があるａ　０４７γルギルの例は□−２
二級−及び三級−ブチル、ｎ−ペンチル、ｎ−ヘキシル
及びＩｔ−ヘソ′ナルであり、そしＣ將にイソーブナル
、３−メチルゾナル、２．２−ジメチルゾロピル及び３
，３−ジメナルブチル’ｔｆｔｒ。

Ｊが−（０１１，）ｓｒＬｌｏのとざの好まし７いガは
、Ｓかｌ又（ま２Ｃあり、慣°に１も１０が０５−８シ
ク「１アルギル向えばシクロ−＼キシル及び／クロゾロ
ビルのものである。

ル、が−（０１１２）ｔＲ１１のときの！Ｉｆましい利
は、ｔが１のものであ＠。ＩＬｌｌは２−又は３−チェ
ニルでｌりるか又は好ましくはＣ１−４アルコキ／、ト
リンルオロメテル、ハログア、カルボキシ、エステル化
カルボキシ又は０＋−ａ　アルギル（ヒドロキシ、０１
−４アルコキ／、カルボキン、エステル化カルボギア及
び生体内でカ１１水分ＩＷさ１ｔ５るアシルオキ７によ
り置換されていてもよいンの一つにより置換されていて
もよいフェニル−Ｃｈ　ル。

フェニルが１ｉｉＢ’ｌさ）１てぃてもよい０１−４ア
ルギル１′こより置換されているときｓ　ｃｌ−４アル
ギルのし１１はメチル、エチル、　　Ｉｔ−及びイソプ
ロピル、及Ｃ〕・ｎ−、イソ−２二級−及び三級−ブナ
ルであり、特にメチルが好ましい。このアルキル基の６
に（換基のＶ！ｌは、ヒドロキ／、メトキン、エトキン
、ｎ−及びイソ−プロポキシ、カルボキシ、ニスデル化
カルボキシ及び化体内で加水分解され５　Ｚ）アシルオ
キンをも′む。１ハ゛ｌｊＪ　）Ｊ：　！Ｆｒましくは
アルキルノドｊ　Ｌ／１−４、ψ１ム１炭素原子で生ｒ
′６゜ エステル化カルボキシ基の９１　ハｔ：　１−、．４γ
ルコキシカルンＪ２ニルｔ；＋　エバメトキシ−、エト
ル／−１Ｉ＋−及ヒイソーゾロホ゛キシ−カル・」ｚニ
ール、フェノキシカルボニル又はペンジルオキシカル）
１；ニルであり、ぞ」１．らｐＪフェニル項ＦＣおいて
ｒｌｘ＜’フルキル、０１．４アルコキシ、［リフルオ
ロメチル、ハロゲン又はニトロから選ばれた１個父は２
１固のｉｉ＜ｆ　ＩＮ茫によりＩｌｌ換されていてもよ
い。

生体内で加水分解されつるアシルメキン基の例ＱｉＣｔ
−ａアルカノイルオキシ例えばアーヒトキシ、プロピオ
ンオギン、ロー及びイソ−ブチロキシ及び２，３−ジメ
チルプロパニルオキシ、ベンジルオキシ又はベンゼンス
ルホニルオキシを含み、そわらはフェニル卦（において
ｏｌ−４アルキル、ｏｌ、フルコキシ％）！７フルオロ
メチル、ハロゲン又はニトロ又は他のスルホニルオキシ
基例えば０１、アルカンスルホニルオキシ基例えばメタ
ンスルボニルオキシから選ばれた１個又は２個の置換基
により置換されていてもよい。

ｉｔ　ｓが−（Ｏｆ（２）ｔＲ＋ｔのときの最も好まし
い例は、ｔが１でありＩ’ｌｌが未置換フェニル又はモ
ノ置換フェニル１時にモノーｐ−ＩＰ！換フェニルであ
るものである。好ましいｐ−置換基の例はメチル、トリ
フルオロメチル、弗素、塩素及び臭素！時に弗素全色む
。未置換のベンジル、ｐ−フルオロベンジル。

ｐ−クロロベンジル及びｐ−メチルベンジルは特に好ま
しいＲｓの例である。

ルｓが０１−ｓアルコキシ、０１−６アルキルテオ又は
ＹかＮＩＬ、のときａ　９　と−精になって０１−！ア
ルキレンであるとき、ｌｊｌの好ましい例はメトキシ、
エトキシ、ｎ−及びイソ−プロポキシ、メチルチオ、エ
チルチオ、ｎ−及びイソ−ゾロビルチオそしてＲ９とと
もにエチレン及びメチレンそ１７てＦＬｚとともにエチ
レンジオキシ及びメチレンジオキシ會含む、最も好まし
くはＲ，はメトキシである。

ＦＬｚ　、　Ｒ’　Ｊ及びＩＬ’ノーッ／ｊ、ｒ”ｒ：
ＩＦａ２’Ｄ’ｕ、、５ｏ２Ｎｕ−、。テある。

好ましく１まル２ｏは水素である。

Ｒ１５０１−６アルキル塾の例１：ｔメナル、エチル及
びｎ−及びイソ−ゾロビルを含む。Ｉｔ、５は好ましく
はメチル又はエチル特ＶＣメチルである。

Ｒ１５基の他の列はアミノであるか又）；ｔ　１個又は
２　ｆｌ？畷］のメチル、エチル、ｎ−又はインーソ′
ロビル、ｎ−、二級−又は三級−ブチル、シクロプロピ
ル、シクロフチル、シクロベンチル、シクロヘキシル、
シクロへフナル；７クロプロビルメチル、フェニル、シ
クロブチルメチル、シクロペンチルメチル、シクロヘキ
シルメチル又はベンジル基ｐｒよジ置換された又は０４
文１○５ポリメチレンＶＣより置換されｌこアミノ４含
む。

このｒｔ　、　５清の好ましいものはメチルアミノ及び
ジメチルアミノ全台む。

ｒ′ＬＺ　＋　”３及びＩｔ　、のｆｉｌ！の二つは一
緒になってメチレンジオキ７又はエチレンジオキシであ
るか又は３１＆当ＶＣｆＪｌｐｌ−又は異なりそして水
素、塩素、臭素。

メトキシ、メトキシ、ＩＩ−又はイソ−プロポキシ、メ
チルチオ、エチルチオ、メチル、エチル、メチルヌルボ
ニル、エチルスルホニル又ハ二トロテある。ｒ）も好ま
しくは、１１．　、１３及びＲ４の１山の二つＶ、ｊ、
　７ト’　Ｒｓ　１７４　”Ａ＜　ｈ　良’ｒｋ　ｓ　
メチル又はメチルスルホニルで、ｒりる。

ｒｔ　１及びＩｔ　２が一窟に／ＣつてＯｔｚアルギレ
ンジオギ７のとき、ル３及びＲ４の一つは前記のＲＩｔ
ｌ、　８０２ＮＩＬ２ｏでちる。

１１当１１好土し７いＩｔ　ｓ　Ｘ＃ｉ　ｌ’Ｌ　４１
１　＋５８０２　ＮＩＬ２ｏは前述の・＋／！りである
。

＋１，３及びＪの能は・適当にｔ才水素、１凱臭素。

メトキシ、メトキシ、ｎ−又はイソーゾロボギシ、メチ
ルチオ、エチルチオ、メチル、エチル、メチルスルホニ
ル、エチルスルホニル又ハ二トロである。最も好ましく
はＩＬ　、及びル４はそれぞれ独立して水素、塩素、臭
＊１メナル又トまメチルスルホニルである。

）Ｌｘ）−ｉ好ましくは１位の如くＸに対して４位にお
シ、ル４は好ましくは同様に定義して５位ｅこある。

式ｆＴ）の化合物の塩は酸付加塩及び四級−をぽむ。

二Ｊ８窒素原子のみの」厘形成蚤ま本発明にはいて興味
がある。

式（Ｉ）の化合物の適当な酸付加塩は、製薬上杵゛ｔｊ
しうる無機塩例えばａ酸塩、　７ｉｉ’ｌ酸塩、りん酸
ｍ１はう１Ｌ塩酸塩及び臭化水素（俊ｊμ及び製桑上許
芥し５る有機酸付加塩例えば酢【讃塩、酒石ｉ束石、マ
レイン酸塩、くえん酸塩、こはく１ν石、安息香酸塩、
アスコルビン酸塩、メタンスルホンｒ管塩、α−ケトゲ
ルメール＋＊　ｌｘ　、α−グリセロりん酸塩を含む。

塩の例は又化合′吻例えばＩｔ、、−ｊＥ　（式中＋１
．、、は０１−ａフルキル、フェニル−０１−６フルキ
ル又ハｃｓ−７シクロアルキルでありＥは酸の陰イオン
に相当する基である）により四級化された化合物を含む
。ｉｔ　、、の適当な例はメチル、エチル及びｎ−及び
イソ−プロピル；及びベンジル及びフェネチルを含む。

適当なＥ）Ｊハロゲ７レー１えば塩素臭系及び沃〃倉含
む。

式（Ｉ）の化合物は又製梨上許在しうるＮ酸化物全形成
する。

式（ＩＩの比島物及びその装檗上、ｈ谷し５る塩及びＮ
−Ｃｊ＆化物は又溶奴和物を形成する。

勿論１式（Ｔ）の化合ｊ吻はキラル又）ｆノロキラル中
心を崩し、従って多数の立体異性体の形（緯隊異１夕部
１含ｒ、ｒ　）で存在しうることトＪ理ｔ＋〆されよう
。

本発明はこれら立体）し生トドのそれぞれそしでそれら
の混合物（ラセミ体を邑む）を包ゴする。異なる立体異
性体の形は通常のやり方により互に分離又ｔＪ分割さ」
するか父はＦト意の異、′Ｉ！Ｊ：体は立体物ム′６的
又（、ｆ無対称的合成により得られる。

式（ｉｌの好ましい化名物【プ、式■ （式中ｘ、ｙ及びＩｔ、、は１ｊｉｊ記回様であり、Ｉ
ＬＩは０　ｔ　ｓ−ｉ”ル：Ｊ、−？シであり；１も１
は水素、塩素又はＣ１−、アルキルスルホニルである〕
の部分ヲ剖むものを包ぎする。

適当且好ましいＲは式（Ｉｌの下で＋３応する１ｔ。

について述べられたものである。

式（Ｉ）の化合物内の化合物の好ましいり）・は、式（
９）（式中針換基は式（Ｉｌ　、　（ｉｌｌ及び（■で
規定１７た通りでｉＤ）乙）のものである。

適当１］好ましい１ｔ　　は式■についで）ｊＢべたも
の−Ｃ冷る。１「、ｊ当１ｉ好ましい残りの１１”／を
換ノ、′、：は式ｍについて述べｋものである。

適当にはｐは０又）ｊ、　１であって好ましくは０とシ
ニえられる。好ましくはｑ（ゴーであり０ＯＮＨ部分は
３　（ｓ’ｔ：　（通′帛の数え方）Ｖこ伺危し、β配
向にある。

式１）の化合物内の化合物の下位群は式（■］〔式中Ｈ
，５１ま”−ニー１−７　アルギル又Ｐま−（０目２　
）　ｓ　Ｉｆ−ｔ。

（式中ｓ　ｉｔ　Ｕ　〜２でｉ’）す”　Ｉｏ　）−１
：　（’３　ｓ　、−８８／クロアルキル）であり、１
曳りの１白°］１局２１ルシＪ戊（Ｖ）　−Ｃｉ見定し
に、山りである〕のものであ谷。

適当且Ｕ、ｆ、）：　ｌ、いＪｓ）ま式（■）について
１偵ホ＋ｋ　Ｌ　ＩＣＪ３１りである。

適当月好ましい１ｔ　　は対応するＩｔ　５につい−Ｃ
民（Ｉｌで述べた通りである・ 適当且好ましいＬＬ　＋　　＃’Ｊ式（■で述べた；＋
４１９で、ちる。

式（■］の１に合物内の化合物の肝は１（・　が前ｏ己
の（Ｃ１１２）　ｕ　’Ｌｉ４又ｔＪ（０１１２）　ｕ
　Ｉｎｔｏ　（式中ｓ　、　ｕ　、　ＩＬＩｏ及び【ｉ
ｔ６は前記同様である］であるもの′Ｃある。

これら化合物中のＴＬ　’の例はイン−ブチル、３一メ
チルプチル、２，２−ジメチルプロピル。

３．３−ジ、メチルブチル及びシクロブロビルエチルを
Ｄむ。

００　Ｎ　８部分がノルトロパン部分 あるのが好ましい。

式＜ｖｒ）ｃｚ化化合円内化合物のＦ位群は式（シカ〔
式中１（，５はブエニルメチルであるか又１よ−（０１
１２３１１もＩｆ　　ｉ式中ｔはｌ又は２であり、Ｉ’
Ｌ１１＆ｉ　０　ｓ−ａ　フルコキシ、トリフルオロメ
チル、］＼ロケン、カル、１ぐキン、エステル化カルボ
キン及び０１−４アルキル（ヒドロキン、　Ｃ４１−４
フルコキシ、カルボキシ、エステル化カルボキシ、又は
生体内で加水分解されつるアシルオキシＶＣよ！ｌｌ置
換されていてもよい）から選ばれた１個又は２個の置換
基により置換されていてもよいフェニルである）であり
残りの置換基は弐Ｍで規定した通りである〕のものであ
る。

特に好ましい化合物はＩＬ　　がフェニル環において０
１−４アルコギシ、トリフルオロメチル、ノ１０ゲン及
び０１４アルキルから選ばれた１個又は２個の置換基に
より置換されていてもよいベンジルであるものである。

フェニル環が未置換であることが最も好ましい。

適尚且好ましいｉｔ、、は式（Ｉ）で述べた通りである
。

適当且好ましいｉｔ４　　は式（２）で述べた通りであ
る。

００　Ｎ　８部分がノルトロパン部分に対してβ配向に
あるのが好ましい。

式（Ｍ）の化合物内の化合物の第三の下位群は式（Ｋ） （式中ＦＬｌ　は式（■ｒ）で規定した通りであり残り
の５ 置換基は式（Ｖｌ、　）で規定した通りである）のもの
である。

適当且好ましい置換基は式（■〕で述べた通りである。

興味のある式（Ｖｌ）の化合物内の化合物の他の下位群
ＦＪ、弐■ （式中置換基は式（Ｎτ［）で規定し／こ’ｙｌｊ’ｌ
りである）のものである。

好ましい化合物はＩ’ｔ　５が式（Ｖｌｌ’　）におい
てｌｉｔ定され′ｆｃ置換されていてもよいベンジルで
あるものである。

凡　のフェニル環がモノｂノ！’換されているごと及び
／又は置換がパラ缶にあること及び／又は１１′Ｗ換基
が塩素、弗素又はメチルであることが％Ｖこ好ましい。

適当且好ましいｉｔ４　　及びａ、５は式（Ｖｌｌ＋　
）で述べた通りである。

式（Ｉ＋の化合物内の化合物の第二の群は式（Ｘ［）（
式中置換基は式（■）、ωＤ及び（至）で規定された通
りである）のものである。

適当且好よしい置換基は式（ｌで述べた通シである。

好：ｔしくにＺはＯであり、ａｏＮｔ（部分はβ配向に
ある。

α 式（Ｘ［）の化合物内の化合物の下位群は式ＣＸＨ）（
式中ｉｉ；ｔ４！！’！基は式（Ｎ）で述べた通りであ
る）のものである。

適当且好まＬ７い＋？ｔ　１虞基は式ＯＪ）でｖ１ゾ＜
ｉｃ通りでおる。

０ＯＮＨｐＪＪ分はオキサグラナタンｆｆ１Ｆこ対して
β配向にあるのが好ましい。

興味のある式（ＸＩ）の化合物１内の化合物の他の下（
式中１４換基は式（Ｘ［）で規定さ？また通りでおる）
のものである。

適当且好ましい置換基は式（ｌで述べられた通りである
。

００　Ｎ　Ｆ１部分がチアグラナタン環に対してβ配向
にあるのが好ましい。

式ｆＴｌ内には式（ＸＩＶ） （式中１ａ侯基は式（Ｉ）、（財）及び凹で（ｔ！、定
した通りである）の化合物の第三のｔ゛トがある。

適当且好−よしいＲ４６式（■で述べた通りである。

適当且好ましい残りのｌ１ｊｎ基は式（Ｉｌで述べた通
りである。

００　Ｎ　ｆ（部分が二環部分に対してβ配向にあるの
が好ましい。

式（ＸＶ）内には式（ＸＶン （式中置換基は式（ＸＩＶ）で規定し′ｆｃ、ｉｍりで
ある）の化合物の下位群がある。

Ｒ−及びｌＬ７の一つはしばしばメトキン、エトキン、
メチル、エチル、メトキシカルホ゛ニル、エトキシカル
シン」ｚニル、ヒドロキシ、ヒドロキシエチル、ヒドロ
キシエチル、メトキシメチル、メ）キシエチル、エトキ
シメチル、エトキシメチル、アセチルメチル又はアセチ
ルエチルであり曲は水素、メチル又はエチルである。

好ましいＲ５は式（■］）で述べた如き好ましいＢｉ　
　である。

適当且好ましい残りの置換基は式（ｆｆ）で述べた通り
である。

式（ＸＩＶ）内の化合物の第二の下位群は式（ＸＶ）（
式中１．’？ｒ榊ｊ、５は式（ＸＷ）でノ（ｌ定された
通υである）のものである。

１し。、　＋１．、ψびｌＬｇ　（勺−・っＩＪ、Ｌば
しはエチル又はエチルであり他の二つは同−又は異なり
メチル、エチル又は水素である。

好ましいＩｔ　５は式■で述べた如き好ましいＲ＝でＩ
りる。

９計当［を好ましい残りのｌＬｔ換基は式（ＸＶ）で述
べた・ａｉりである。

式（Ｉｌの化合物の曲の群は式（ＸＷ）（式中比りはボ
ッ（り父はハロゲンであり残りのｂ’ｉ隈基は式（Ｉｌ
及び（１１〕で月定し、だ、＋ｌｉｌりである）のもの
−Ｃある。

適当且好ましいｉｉ′４：　’＋斗屓Ｌｉ　）（−、（
１）中Ｖ、＞　＋４　Ｌｊ−１ｊるｉ＋：ｉ’　ｌ・、
さ基について式（１１で述べた曲りで、ち乙。

本発明は文武（ＸＷｉｌ） Ｒ・＋７ の化合物と式（Ｘ’１ｌＸ） Ｌ−Ａ、　　　　　　　　　　（Ｘ■）の化合物とｔ反
応させ、式中 Ｊ及びＬの−っは００Ｑ１（式中Ｑｌは脱離基である）
でありｆｌｏは−ＮＨ２であり；そし−Ｃ（１目Ｌ１２
はＱ、、アルコキン又はｏｌ−６アルキルテメ又ｔＪ（
０１１２）　ｖ　ＯＩＬｌａ　ＩＬｔ４Ｑｚ　（式中Ｖ
は０又）；ｉ　１でありｓ　　”１３及び１も１４はと
もにＨ又は−粘になってオキソ基を形成し、Ｑｚは脱離
基であり又はＱｌ及びＣ２は一緒Ｑてなって橋かけ酸素
原子であシ； ”ｌｏ　Ｉ　ＩＬＩ７　Ｍび口、１ｓＶＳ　　””））
よＭｉ＋記ノ１も、５Ｏ２１”第１２（１ａアミノ、Ｃ
１−ａアルキルアミノ又はＱ　３−５（Ｊ２ＮＩＬ、。

（式中（之３を１脱１九°Ｊ基である）であり；油の二
つ【１式（ＩｌのＲ，、Ｉｔ、及びＩｔ、について規定
され／こｊｌ’１りか又はそれにゑ−換しつる基で、ち
り； 又は（ＩＩ） ＩＬ１２及び比１６１丁−柑グこなって０１２アルキレ
ンジオギンであシ；　Ｒ１７及びＩ・ｌδの一つは前記
の１＋、１５ｓ’０２Ｎ　１１・２０．アミノ＃０１−
６　アルキルアミノ又は前ＮＩ２のＣ３−８ｏ□Ｎｉｌ
、２゜であり；そして他は式（Ｉ）においてル２ｊＩＬ
３又はＲ４について規定された通りか又はそれに変換し
つる基であり； そして 人は式（Ｉ）で規定した通りであり；ただしＪがアミノ
のときＲ，、Ｒｓ又はＲ４）まアミノ以外であり、Ｒｏ
が（Ｏｔｈ）　ｖｃＪＲ−ｓｓｎ＊４ＱｘのときＪは０
０Ｑ１であり； そして次に、”１４１　ｍ　”１７及びＲ１，の一つが
アミノ％　０１−６フルキルアミノ又はＱ、　５ｏｚｒ
ｉ＋ｔ２゜であって前記のＲ□ｓｏ、Ｎａ２ｏでないと
き、該基ｋ　Ｒｔｓ　Ｓ　（ｈ　Ｎ　ＬＬｘｏに変換し
；　Ｉｔ、、が（０１：Ｉｚ）　ｖＯＲｌｘＲｕＱｚで
ありｌＬｉ５及びｉｔｌ、がオキソ基全形成するとぎ得
られた化合物を環元し＋ｔ２．　ｉｔ。

又はＲ４をそれぞれ他のＪ、Ｒ３又はＪへ変換してもよ
（；必要に応じａ５會他のＴＬ。

に変換し；そして式（Ｉ）の得られた化合物の装・葉上
許容しうる塩又はＮ−酸化物を形成してもよいことより
なる式（Ｉｌの化合物を製造する方法全提供する。

脱ｔａ基Ｑ１及びＣ２は求核基Ｖこより容易に置換さね
５る基である。この基の例はヒドロキシ、）１０ゲン例
１えば塩素及び臭素であシ、Ｑ□及びＣ２Ｉｃ−Ｊいて
Ｒ１３及び１Ｌ１４が一緒になってオキシのときアシル
オキシ例えばＣ凰−４鑞アルカノイルオキシＣ１−４ア
ルコキンカルボ′ニルオキシ及び活性化ヒドロカルビル
オキシ例えばペンメクロロフエノキシでありｓＱ２につ
いてＲ１３及び”１４がそれぞれ水素のとき変化し易い
アシルオキシ例えばトフルオキシ、メシルオキシ又はト
リフレートである。

もし脱離基がヒドロキシならば、反応は好ましくは脱水
触媒例えばカルｌジイミド例えばジシクロへキフルカル
ンｊンジイミドの存在下不活性非ヒドロギンル性溶媒例
工ばベンゼン、トルエン又はジエチルエーテル中で行わ
れる。反応は極端でない７！Ｉｌ！ｊ．！！−例えばー
ｌＯ〜１００℃例えば０〜８０℃で行われる。

もし脱離基がハロゲン又はＣ２不安定アシルオギンなら
ば、反応は好ましくは不活性の非ヒドロキノル性的媒例
えばベンゼン、トルエン又はジエチルエーテル中で極端
でない温度で行われる。それは又酸受容体例えば有溝塩
基特に三級アミ７例えばトリエチルアミン，トリメナル
アミン、ピリジン又はピコリン（それらのあるものは又
溶媒として働くンの存在下で好ましく行われる．一方、
酸受容体は勲４′Ａ物例えば炭酸カルシウム、炭ｒ波ナ
トリウム又は炭酸カリウムである。

もし脱離基がアシルオキシならば反応は好ましくは脱離
基がヒドロキシのときと′Ｘ質的に同一のやり方で行わ
れる。アシルオキシ脱犀ｆ　Ｊ／！．の適当７．１例は
ａｔ−４フルカノイルオギシを含む。

モＬ脱１１ｔｆＩａ；が０１−４アルコギンカル＋１ン
ニルオキシのとぎ反応は好ましくは酸受容体例えばトリ
エチルアミンの存在下極端でない温度で不活性′に４媒
例えば塩化メチレン中で行わ第１る。

もし脱離基が活性化ヒドロカルビルλキシのとき反応１
Ｊ好ましく　１＝１不后註極注的媒例えばツメナルホル
ムアミド中で行われる。それは又活性化ヒドロカルビル
オキ７基カヘンタクロロフェニルエステルでありそして
反応が常温で行われるのが好ましい。

好ましくは”１２がｃヒ、アルコキシ又は賄−６フルキ
ルチオのときＱｌｋｉハロゲン例えば塩素である。

１（、，３及Ｏ・）第１４がともぐこＨＢＡ子のとき。

！及び。２は同−又は異りそし−Ｃ好ましくはハ。ゲ７
．８ドロキンであり父はＱａ）Ｊ：メシルオキシ、ト／
ルオキン、又はトリフレートである。Ｑｌは又ｃｌ−４
アルカノイルオキシ又は活性化ヒドロヵルビルオキシで
ある。６１Ｓ合良＜、Ｑｔ及びＱｌは同一で必すｌ＋ｈ
に同一のハロゲンである。

１ｉ、、、及びル、４が一緒になってオキン基全形成す
るときＱｚ）；Ｊ好ましくは活・ｒＬ化ヒドロカルビル
オキ／基である。一方、Ｑｌ及びＱｌは一緒になって０
０とき、無水フタール酸＜ｎ＝０）の訪専体又目無水ホ
モ７メル酸（ｏ　＝　１　）の訪導体を形成する。

ル１６＋ｌも１７又は［Ｌ１８アミノの前記Ｉ（、ｔｓ
　Ｓ　Ｏ，Ｉ”Ｊ　ＩＬ２゜への変ｈｕま都合良（相当
する化合物Ｉ（，５５ｓｏ２Ｑ４（式中Ｑ４は脱離基し
Ｕえばハロゲ／しｌえば塩素及び臭素又はヒドロキシで
ある）金片いて行われる。

ハロゲンが置火１１基のとぎ反Ｙｌよ一般゛に塩基のび
注下で行われる。ヒドロギンが脱に１４）んのとき反よ
りは一般Ｃ′こ極端でプｊい温度例えば常τ１゛１ミ又
１・Ｊそれよりやや腐いか又は蹟ｆ）Ｉｃ　ｉｉ晶川用
で不活性溶婢中でＩ’＋ｉｒ、水ｆｉ’ｌ　ｔｆｌｌえ
ばジ７クロヘキシルカルンＪ？ジイミ１−′の存（を二
Ｆで行わ第１る。

立体因子及び／又は′直子因子及び／又１ま反１１・１
、条件に応じて七ノー又はジ−アシル化が生ｒる。も１
７ジアンル化が生ずるならば、ｆｆＪ　”れｋ・ｆｌｌ
、ｊ＞物の次の選択的モノ脱アシル化は所１ニア４のｌ
Ｌ＋ｓ　Ｓ　（１２Ｎ　Ｈ，２゜基金形成するのに必要
である。

常温又はやや高い温度でのｊｎ話例えばメタノール性水
毅化ナトリウムに、【る処ｊ、ｌ＋ｊがよい。

式（ＸＭ旧（式中ｌ′Ｌ１６　ｊ１１４７及びル１８・
７コ〕−・りが１ミノであり前１１己のＩｔ、５ＳＯ２
Ｎ目でｆｆい）の比島物をＪｆ４い化合物（ＸＶＪｉｌ
　）及び（ＸＩＸ　）のカンプリングを行い、そしてカ
ンプリング生成物中の関連のあるアミン基をｎ、、、　
Ｓ　Ｏ，Ｎ　ｔｔ２ｏ１７（、づぐ置換するのがしばし
ば１−１）も都合が良い。

本発明はそれ数式（ＸＸ） ／ｌ ル１７ ＋１□８であるがいずれも前記のＩＪ　６８０２１Ｌ　
Ｎ２０又はＱｌｌ　８０２　Ｎ　Ｒｈｏではない〕の化
合物と前記の式（ＸＸＩ）ｌｔ１５Ｓ　ｏ２Ｑ４（ＸＸ
Ｉ） の化合物とを反応さぜ；そして必要に応じ次Ｖｃ得ら′
Ｊ１だ化合物全選択的にモノ脱アシル化することよりな
る式（Ｉ）の化合物を製造する第二の方法を提供する。

反応条件は前述の第一の方法の対応する段［Ｓｈについ
て述べた通りである。

ＩＬ１６．　Ｒ，、又ｋＡ　Ｒｔｓ　Ｑａ　Ｓ　０２　
Ｎ　ｌこ２゜ｃＤｌ（，５Ｓ　Ｏ，Ｎ　ＦＬ、。

（式中Ｉｔｌは前記の（ζＣ換さね、ていてもよいアミ
ノ基を含む）への変換は都合良く対応するアミ／又はア
ンモニアを用いて行われる。

Ｑａ）；！求核基により置換されうる脱１ｉｍｆ基であ
る。

適轟なＱａはヒドロキシ、ハロゲン例えば塩素又は臭素
及び不安定なアシルオキシ例えばトシルオギ／、メシル
オキシ又ｔまトリフレート金言む。

反応条件は前述の対応するＱｌのと同じである。

Ｔ’ｌｌ及びル、４は一緒になってオキソ基を形成する
とき形成された化合物のカルボニル基の還元は好ましく
は棒端でない副１度ですず／１２に酸による還元により
化合物の単向［Ｉ又は単九イｆなしで行われる。

Ｒ，、ＩＬ、及び【Ｌ、１含む基ｒＬｘａ　ｓ　Ｒｓｔ
及ヒｔｔ、６　）（他の）基Ｒ，，Ｒ，及び／又はＩＬ
４　　への変換の選択又は必要性は置換基Ｒ＋　、１１
４　、　ＩＬ３及びｌｉｔ、の性質及び位ｆｆｆにより
きまることは当業者が理館ｒしよう。

他のＲ，、ｘｔ３．　ＩＬ４及びＩｔ、基へ変換し５る
１ｉ。

’Ｆ’３ｓＲ４又はＲ５基をＪむ式ｆＩ）の化合物が有
用１１新規な中間体であることは明らかである。多数の
この変］美は式（Ｉ）の最終化合物につい−Ｃではなく
下記の如くその中間体についても可能である。

ｆａ）　　水素置換基はニトロ化によジニトロ置換基に
象゛捗１されうる； （ｂｌ　　ニトロ１道侯基は還元によりアミノ置換基に
変換され５る： （ｃ）０１−４アシルアミノ置！災基は脱アシル化によ
りアミノ置換基に変換されうる： （ｄｉ　　アミノ：１を挾基はアシル化によりｏｌ−４
アシルアミノ１〆を換基に変］裟され５る；ｔｅｌ　　
水素ｉｉ￥換基トま・・ロダン化によりノ・ロダン置換
基に変（るされ５る； （ｆ）０１−ａアルキルチオ又はＣ１−６フルキルスル
フイニル置換基は酸化によりそれぞれ０１−６１ルキル
スルフイニル又ｋＪ’、　０１　ｓ　アルキルスルホニ
ル置換基に変捩されうる； （ｇ）　　’■２Ｎ　８０２　Ｎ　Ｒ４０置換基はＮア
ルキル化によりハロゲン、ｉｌＪフルオロメナル、０１
６アルＱ　ル、０１−６アルコキン及びニトロから選ハ
」したｌ　Ｉｌ？ｊ又はそれ以上の基により置換されて
もよく又シまＣ，、ポリメチレンにより置換されてもよ
いフェニル基を有するフェニルｃｌ−４アルギルＪＡ、
　又＃１０１　ｓ　フルキル、Ｃμ畠ンシクアルキルｓ
　〔〕３ＢシクロアルキルＣｌ−４アルキルの１個又は
２個により置換された対しｒニする置換基に変拍されう
る。

変換（ａ）〜（ｇｌはし１」示Ｖこ過ぎず可能性のすべ
てを・つくしていない。

（ａｌｌ’こついて、ニトロ化は公知のべ・り方で行わ
ねる。

（ｂ）について、還元はニトロアニソールをアミノアニ
ソールに還元するのに適当な試剤により行われる。

（Ｃ）について、脱アシル化はｊ−基例えばアルカリ金
属水酸化物による処理により行わ第１る。

（ｄｌについてアシル化はアシル化パリ例えば対応する
酸又は酸塩化物により行われる。ホルミル化は遊１ｉｉ
ｆ）の酢によシ行わねる。

（ｅ）についてハロゲン化は通常のハロゲン化ｉ’ｉｌ
ｌにより行われる。

（ｆｌについて酸化は有機過酸例えば３−クロロ遇安息
香酸の存在下非水性−媒例えば塩気化炭化水系中で又は
可溶性強熱様ハ比剤飼えばアルカリ金属過マンガン酸基
の脊圧［水中で又は水性過酸化水素中で常温で行われる
。この方法は又Ｎ−）Ｌ５部部分間酸化し過当な予防策
がいつも当業者にとられていることを理解すべざである
。

（ｇｌについてアルキル化は通常の条件下で対応するア
ルギル化剤例えば燻化・′）りＪ又は臭化物により行わ
第１る。− 前述のＲ５研埃されてもよいベアジルはｆ＋ｆ＋のＲ。

により置換され５る。この［ｔ５ベンジル基は例えばＩ
ｌ２．Ｉｌ３又はＩｔ　、がハロゲンでないどぎ疋１常
の迎移金属ｆｒ触媒とする水素化分解により除去されて
式（ＸＸｌｆ） （式中Ｏは式 又は であハ置換基は式（Ｉｌにおいて規’ｔｉ−：　Ｌだ直
りである）の化合物を得る。

本発明は又前述の式ＣＸＸＨ）の対応する化合管と化合
物Ｑｓｌｔｓ（式「１川ｔ６ｔよ式（ｉｌで〕」務ｉ５
シ／こ通りでありＱ５は脱離塾である）と？反応させ、
そして式σ）の得られ、に化合衿Ｉの爬朶上許谷し５る
地又はＮ−Ｍ化物金形＋ｉＱ　ｌ、てもよいことよりな
る式（Ｉ）の化合物を製造する第三の方法全提供する。

Ｑ５につｈでの適当な基は氷核基ＶＣより容易に置換さ
れるＭ■ｌえばＯ１！、　Ｒｒ　、　Ｉ　、　０８０２
０）１３　又＆１０ＳＯＢ０６１１４　ｐ　ＯＨ３’ｃ
！”　含ム。

ＱａＫつし１ての好ましい基ＬＪ、　Ｏｌ！、　Ｈｒｌ
ｋ、ｒ）　Ｉ　ｆきむ。

反応は酸受抗体例えば炭酸カリウムの存在下例えば不活
性溶媒例えばジメチルホルムアミド中で通′〆のアルｄ
・ル化条件下で冥施される。一般に反応は極端でない温
度例えば常温又はそれよりやや高い温度で笑施される。

式（Ｘ［）の化合物とのカップリング前に式（ｘＸｔｌ
ｌ　）の化合物のｎｓ　ｆ分子内変換することが好まし
い。この分子内亥換目、都合」、く上述の条件下で行わ
れる。Ｊ分子内変換前にアミノ基音酸分解により容易に
除去されつる基例えばｏドアアルカノイル基ｔ（より保
護するのが望ましい。

式ｆｉｌの化合物で［Ｌ５がベンジルのときフェニル環
中Ｏｖａ換基特に置換された０１−４　アルキルｒｊｌ
ｔ洪基は分子内変換されうる。多数のこの分子内変換は
弐ｍの化合物のみならず下記の如くそれらの中間体につ
いて可能である。

＋１１カル＋１？キシ０１−４アルキル置換基はエステ
ル化によりエステル化カル２キシ０里−４アルキル置換
基に変換されうる； （１１）エステル化カルボキシ０！−４アルキル置換基
は脱エステル化ＣＩこより力ルーキシ０１−４アルキル
置換基に変換され５る； （１）Ｏｆ−４アルコキシ０１−４アルキル置換基又は
生体内で加水分解されうるＯ？−４アシルオキシ０ト４
アル中ル置換基は脱エーテル化又は脱エステル化により
ヒドロキシ０１−４γルキル置換基に変換されうる； （ｉｖｌエステル化されていてもよいカルン１？キシ又
ｔｔカル〆キシ０！−３アルキル置換基は還元によジヒ
ドロキシメチル又はヒドロキシ０２−４アルキル置排基
に変換されうる；そして （ｖ）ヒドロキシ０１−４アルキルは０−アルキル化に
よ’）Ｏｘ＜アルコキシ０１−、アルキルに変換すれ又
は０−アシル化により生体内で加水分解され５る０２−
４アシルオキシ０１−４アルキルに変換されうる。

変換（１）〜（１■）は例示にすぎず可能性のすべて金
つくしていない。

（り及び（１１）についてエステル化及び脱エステル化
は通常のやり方で行われる。

（ｉｌｌ）について０１−４アルコキシ０１−４アルキ
ル置換基は通常のやり方例えば水性臭化水素酸による加
温により又はピリクン塩酸１甚、はう素トリゾロミド、
はう素トリヨーダイト又はヨードトリメチルシランによ
る処理によジヒドロキシＣ１−４アルキル置換基に変換
されつる。

生体内で加水分解されうる０２−４アシルオキシ０１−
４アルキル置換基＆：（配又は塩基の加水分解によりヒ
ドロキシ０□−４アルキル置換基に変換されうる。

（１ν）について還元は通常の条件下で選択的金属コン
プレックスヒトリッド例えばリチウムアルミニウムヒト
リッドにより行われる。

（ｖ）について０−アルキル化は極端でない温度例えば
常温又はややそれよシ高い温度又は還流温度で不活性溶
媒中で通常の条件下で行われるｍ０１−４アルキル化剤
は求核基により容易に置換されつる脱離基を有する。脱
離基の例はハロゲン例えば塩素、臭累又ｔま沃累、又は
不安定なアシルオキシ基例えばメシル及びトシルを含む
。

０−アシル化は生体内で加水分解されうるアシルオキシ
基を形成しうるアシル基及び脱離基例えばハロゲン例え
ば塩素及び臭素及び水素を有するアシル化剤により通常
の条件下で行われる。ハロゲンが脱離基のとき反応は一
般に塩基の庁注下で行われる。ヒドロキシが脱離基のと
ぎ反応は一般に極端でない温度例えば常温又はそれによ
りやや高く又は還流温度で不活性溶媒中で脱水剤例えば
ジシクロへキシルカル７１？ジイミドの存在下で行われ
る。

任意のこれらの変換を行５　Ａｉｌ　Ｖこ、もしあるな
らば他の置換基に対する効果ヲ考えねばならず、そして
適切な剤は必要な予防措置の採用とともに選択されるべ
きである。例えばＯ−アルキル化及びＯ−アシル化は又
窒素原子が予め保役されない限りそれぞれＮ−アルキル
化生成物及びＮ−アシル化生成物を生成する。これｔま
都合よく強酸ｆ／１１えばトリフルオロ酸（ゾロトン化
しそれによジ窒素原子會保ｉ洩する）中でアルキル化又
はアシル化を行うことにより遠戚される。

式（ＸＸ）及び（ＸＸＩ目の化合物は新規な中間体であ
り従って本発明の一面を形］戊する。

式（Ｘ■）の化合物は公知であるか又ＩＪ公知の化合物
から類似のやり方で作られる。例えば、■が０であり、
Ｉｔ、３及びＩｔ１４がそｆｌ、ぞれ水素で冷ンυＱ２
が芙素である化合物は式（ＸＸＶＩ） （式中１’Ｌ！　、　１４３　、１ｔ４及びＱｌは前記
同様である）の化合物と臭素化剤例えばＮ−プロ七すク
ンンイミドと全反応させることにより作られる。

相当するクロロメチル化合物は同様にして得られそして
これは塩基により加水分解（ｔＫにアシル比ンされて式
（Ｘ■］〔式中Ｒ１ｊ及びＩｔ１４　ｊ」ともンこ水素
でありｓＱｘはそれぞれヒドロギン（又はアシルオキシ
）である〕の対応する化合物（ｒ（ｕる。

一方、ＶがＯ又はｌであ、！７Ｑｉ及びＱ８が一緒にな
ってＯである式（Ｘ■）の化合物は例えば酢酸無水物に
よる還ｂＩＬによりそれぞれフタール浦又はボモフター
ル酸から公知の方法により作られる。

Ｉｔ２．ｆＬ、又はＦＬ　、がアミノスルホニルである
式（１１３の化合物は適当なアミン又はアンモニアによ
り対応するクロロスルボニルｔｒｆ５　’−り体からｊ
し成される。

式（Ｉ）の化合物において−Ｘ−Ｙ−結合はそれが結合
している二張部分の４Ｉに対して配向を有することは理
解されよう。式（Ｉｌの化合物のα及びβ異性体の混合
物は非立体特異的に合成さねそして所望の異・圧体はそ
れから都合よく例えばクローｒ）グジフィによシ分煎さ
れるか又は一方α及びβ異性体はもし所望ならば式（Ｘ
ＩＸ）の化合物の対応するα又はβ形から合成される。

式（Ｘ■］の化合物の対応するα又はβ異性体からの合
成が一般に好ましい。

式（Ｉ）又は（ＸＸ）の化合物においてＸがＮＨであり
Ｙが００でありｎ　”　Ｑであるとぎ、ｏａ−４Ｈ結合
のエネルギー的Ｖこ−Ｊ帝好ましい配向へのエビメル化
はしばしば酸又は塩基の存在下容易に生ずることは理８
’（されよう。この場合もしより好ましくない異性体が
沼よれるとき、工ｅ゛メル比全避ける条件下で式ＣＩ＋
の化合物の異性体全立体特異的′ＶＣ合成することが好
ましい。

式（ＸＸ）の化合物のα又は／Ｊ　７４がもし所ソＪな
らば公知の立体特異的方法例えば下記の図及び蕗考列に
Ｈｊ２栽された式（ＸＸ）の１に合物のα又はβ異性体
に第フびく方法により作られる。

式（ＸＩＫ）の化合物は公知が又Ｆよ通常のやり方で作
られる。

〜８ 本発明の化合物の・製薬上許容しうる塩及びＮ−酸化物
は通常の如く形成される。塩は例えば式（Ｉ）の福塙化
合物とＪＪＮｌｆＪ＝−上許容しうる無機又は有機の酸
との反応により形成される。

ニー系の窒出原子のＮ−酸化物は式（Ｉ）の化合物と有
機過酸例えばｌ１１−クロロ週安息香酵との反応（例え
ば塩メ・：化炭化水素溶妨、中常温より低い３１度で）
により止成さノする。

四級アンモニウム塩は本発明の化合物と適切なアルギル
、アリール、アルアルキルのｊＪ化衿＋、臭化物又は沃
化物との縦比、により作られる。この反応は加圧又は加
圧なしで常温又は高温度で溶媒例えばアセトン、メタノ
ール、エタノールツメチルホルムアミド中で行わｎる。

本発明の化合物はドーパミン拮抗剤であり一般ｐＨ−嘔
吐の治療に用いられる。神ｆよ系の周辺作用及び中心作
用の間のバランスに［しじてぞれらは、又欠陥のある冑
ＩＮＪｃｏ涼動性に関する障害例えば；ゾ延性胃内容排
出、消化不良、鼓張１食道逆流及び消化器潰瘍の治療及
び／又は中枢神経系の障害例えば精神病の治療に用いら
れる。

胃の運動性に対するそれらの有用な効果のため興味のあ
る本発明の化合物は式（Ｉｌの化合物の四級アンモニウ
ム塩及びＮ酸化物を含む。

本発明は又本発明の化合物又はその製薬上許容し５る塩
又はＮ−酸化物又はこれらの任意の溶媒和物及び製薬上
許容しつる担体よりなる製薬組成物を提供する。

この組成物は混合により作られそして適当には経口又は
非ｑ口の投与用にされる。

投与の一定性企得るために本発明の組成物は単位投与物
の形にされるのが好ましい。適当な単位投与物の形は錠
剤、カプセル、経口液剤、粉末。

顆類、トローチ、再生用粉末、注射用及び注入用を 溶液又は懸濁液又は吐剤の形である。経口用投与組成物
が好ましい。

経口投与用の錠剤及びカプセルは普通通常の助剤例えば
結合剤、充填ハ（１、錠剤用剤、滑沢剤、崩壊剤、湿潤
剤を含む。錠剤は公知のやり方に従って被覆される。経
口用液剤は普通水性又は油性の懸濁液、溶液、エマルジ
ョン、シロップ又はエリキンルの形であるか又は使用前
に水又は他の適当な媒体により再生される乾燥物として
提供される。

この液剤は通常の添加物例えば懸濁剤、乳化剤、非水性
媒体（食用油全台む）、保存剤、香料又は着色剤及び粘
着剤全台んでもよい。

非経口用役４のため本発明の化合物及び滅菌媒体を含む
液状単位投与物が作られる。媒体及び濃度に応じて本化
合物は懸濁又は溶解される。非経口用溶液は通例本化合
物全媒体に溶解し滅菌濾過し適当なノ々イアル又はアン
プルに注入しシールすることにより作られる。有利には
助剤例えば局所麻酔剤、保存剤及び緩衝剤が媒体に溶解
される。

非経口用懸濁液は実質的に同じやり方で作られるが本化
合物は溶解される代りに媒体に懸濁されそして滅菌媒体
中に懸濁される前に酸化エチレンにさらされることによ
り滅１盾される。有利には界面活性剤又は湿潤剤が組成
物に含まねて本発明の化合物の均一な分散を助−ける。

本発明はさらに有効量の本発明の化合物又はその製薬上
許容し５る酸付加塩又はこれらの何れかの溶媒和物の投
与による哺乳７ｊ物例えば人１１４１の中枢神経系の障
害又は嘔吐の治療又は予防の方法を提供する。

本発明は又有効、計の本発明の化合物又はその製薬上許
容しうる塩又はＮ−酸化物又はこれらの任意の溶媒和物
の投与よりなる哺乳動物例えば人間の欠陥のある胃腸の
運動性に関する障害の治療又は予防の方法全提供する。

前述の障害全治療するのに有効な鼠は本発明の化合物の
相対的有効性、治療される障どの性質及び程１１〔及び
咄羽“動物の重置に依イＩ−する。しかし、単位投与物
は通常本発明の化合物’ｔ　０．１〜２０　Ｗ／例えば
０．５〜１０ｍ９含む。単位投与物は普通１日１回以上
例えば１日２，３．４ｊ５又は６回投与さ−れて全体の
１０当りの投与駄は普通１日０．Ｕｌ〜１０　ｒ：ｒｑ
／　に）の範囲である。

本発明は嘔吐、欠陥のある胃腸の運動付に関する障害又
は中枢神経系の障′どの治療又は予防のための本発明の
化合物又はその製薬上許容しつる酸付加塩又はこれらの
何れかの溶媒和物を提供する。

本発明は又欠陥のある胃腸の運動性に関する障害の治療
又は予防のための本発明の化合物の四級地又はＮ酸化物
又はその溶媒和物を提供する。

本発明の化合物は又、＆２、薄削と一緒に投与されたと
き偏頭痛の治Ｌχの通常の鎮蒲剤の効果を高める能力を
有する。

従って、本発明は又本発明の化合物又はその製梨上ｔ’
Ｆ容し５る塩又はＮ−酸化物又はこれらの任首の溶媒和
物及び旬Ｊ！ｎ剤よりなる製梁組成物音提供する。

本発明の化合物及び〃ロ１６剤しＵえばアスピリン又は
バラセメモールはぞ才１らの普通の有効量に一般に同じ
蚕の組成物中に存在する。

組成物は組合せ製品例えば本発明の化合物及び紅［コ投
与用の！Ａ　ｌ１１ｊハリの両者を含む錠剤又ｔｊカプ
セル又は別々の投与用の２１Ｍの活件成分よりなるツイ
ン・ノゼソクになしつる。

本発明は従ってイｊ効幇の本発明の化合′ｊ２１）又は
その」“！築上許谷しうる塩又はＮ−順化吻又ｔまこ１
ｔらの任意の溶媒和物及び鎮油剤の投与よりなる人ｊ用
全几゛むｌ’＋ｉｌ　、ｆＬ動物の１７．ｄす１１プ、
ｉｉの１″１′７ブ、″（法伊提供する。

下記の実殉例は本発明の化合物の製造を説明し、下記の
参考例に中間体の製よ’ａ　′？ｉ：思）男Ｔる。

参考例１ ４−ビス（メタンスルボニルリアミノ−５−クロロ−２
−ノトキ７−　Ｎ−（３β−（８−ベンジル−８−アザ
ビアクロ（３２，１）オクチル）〕ベンズアミド 化合物り、　　］ ／Ｎ＼、 ０）ｆ３Ｓ（Ｊ２０．８０１１゜ 乾燥増化メチレン（５ｍｉ；　）中の塩化メタンスルホ
ニル（０，９７１ｔＪ　；　２　ｅＱ、）全室温で乾燥
塩化メチレン（３０１１１ｇ　）中の４−アミノ−５−
クロロ−２−メトキシ−Ｎ−（３β−（８−ベンジル−
８−アザビシクロ（３２１）オクチル）〕ベンズアミド
（２，，５ｇ）及びトリエチルアミン（１，８２ｎｔｌ
＊２１ｅｑ）の６を件したに９液に徐々に加えた。混合
物を３時間量ＷＩ、下加熱した。冷却した溶液を飽石１
沖“炭絃ナトリウム俗液によ、９洗い次に水流し、乾快
し減圧蒸発させてクリーム色の固体（３，１，９）とし
て表題化合物金得た。

ＮＭＩＬ（ＯＥＯＩｇ）、τ１．７（ＩＨ，ｓ、芳香族
０１１）２．７（５１１，ｉｎ、芳香族ＣＩ） ３１（１１１１８１芳香族ＯＨ） ５．７（ＩＨ，ｒｎ、：３α１１） ６１（３目、　ｓ　、　００Ｉ（１） ６５（２目、　ｓ　、　Ｎ　ＯＨ２Ｐｉ＋　）６．６　
（５Ｈ，ｓ　、　２ｘＯＨ３８０２−３６，８（２１１
，ｂｓ、ツリツノヘン１−′ｔ＋’　、　） ８、２５　（＋３　Ｈ、＋ｎ　、残りのＩｔ’ｓ）質量
スペクトル：実に’、ｌ　ｌ直　５５５．１２３３Ｍ１
鎧−値　５５５．　ｌ　２６２ 同援なやυ方で４−アミノ−２−メトキシ−Ｎ−（３β
−８〜ペンジット−８−アザビシクロ（３２１）オクチ
ル）〕ベンズフ′ミＦ全用い４−ビス〔メタンスルホニ
ルコアミノ−２−メトキシ−Ｎ−（３β−（８−−＝フ
シルー８−アザビシクロ（３２１）オクチル）〕ベンゾ
アミド、化合物（Ｄ２）を作った。

ＮＭＩＬ　（ＯＤＯ１３）　ｊ　　τ１．７５（ＩＩＩ
、ｄ、芳香族ｔｉ　）２　’：ｄ−３１　（７Ｈ、ｍ　
、芳香族１．１　）５．７（１）１．ｍ、３α１ノン ６．０　（３Ｈ、ｓ　、　００Ｈ３） ６．４　（２Ｈ，ｓ　、Ｎ０ＩＩ２Ｐｈ　）　　（６，
６＜６１１．　ｓ　、２ｘ０１１ａＳＯｚ　−）６．７
　（２１１，ｌ＞ｓ　、ブリッジへッドト■′Ｓ） ８、２　（８ｔｌ　、　ｂ　ｍ　、残りのＨ’ｓ）同（
φなやυ方で４−アミノ−５−クロロ−２−メトキシ−
Ｎ−〔３β−（８〜（３−メチルブチ、　ル）−８−ア
ザビシクロ（３２−１）オクチル１〕ベンズアミドを用
い４−ビス（メタンスノー・ホーノリアミノ−５−クロ
ロ−２−メトキシ−Ｎ−〔３β−（８−（３−メテルゾ
ナル）−８−アザビシクロ（３，２，ｌ）オクチル）〕
ベンズアミド、化合物１）、３ｆ：作った。

同様なやシ方で下記の化合物を作った。

４−ビス（メタンスルホニル）アミノ−５−１’ロロー
２−メトキン−Ｎ−（３β−（８−７クロヘキンルー８
−アザビシクロ（３２，１）オクチル）〕ペベンズばド
ー（Ｄ・４）ａ ４−ビス（メタンスルホニルノアξ／　−５−クロロ−
２−メトキシ−Ｎ−（３β−（８−＋２−チェニル）−
８−アザビシクロ［３，２，ｌ）オクチル）〕ベンズア
ばド（Ｄ、５）。

参考例２ ４−ビス（メタンスルホニル）アミノ−２−メトキシ−
５−メチルスルホニル−Ｎ−（３β−（８−ベアジル−
８、−アゾピンクＬ’（３２，１）オクチル）〕ベンズ
アミド 乾燥塩化メチレン（５１Ｌｅ）中の塩化メタンスルホニ
ル（７５８＃’＆；３ｅｑ）ｋは累丁で乾燥塩下メチレ
ン（５Ｑｉ＃）中の４−１ミノ−２−メトキシ−５−メ
チルスルホニル−Ｎ−〔３β−（８−ベンジル−８−ア
ザビシクロ（３，Ｚｌ）オ）ｆル）〕ベンズアミド（１
，９）及びトリエチルアミン（７３５ｍｙ　；　３　ｊ
　ｅｑ　）の攪拌した氷冷した混合物に徐々に加えた。

得られた混合物を１晩室床下で還流上加熱したφ 冷却した播取と飽和崖炭虚ナトリウム俗液及び水で洗い
次に乾燥し減圧蒸発させて表題化合物（ｈｒｕ％〕及び
原料アミン＜”：１３ｕ％ンの混合ζ勿倉得た。メタノ
ールによる処理により表題化合物　（７５３ｍｇ　　）
　’ｔ　イ８ｔｃ。

Ｎ１１１１Ｒ（ＯＤＯＩ３）、ｒ　１．１３（ＬＨ，ｓ
ｊ芳査族１．ｆ　）２ら５　（５１４、口１．芳番族）
１’５）３０２（ｌｆｌ、ａ、芳香族ｔｉ） ５、７　　（ｌ　Ｌｌ　、　ｂ　ｍ　、　３α−（１］
５．９　　（３１１、ｓ　、　（ＪＯ）１３　）６．４
５　（８Ｈ，ｂｓ　、Ｎ０ＨｊＰム；２ｘＯ１１３８ｏ
ｚ　Ｎ−） ６．７（２０，ｂｓ、ブリッジヘッド トＬ’ｓ） ６．７５　　（３Ｈ，ｓ　　、０Ｎ２ＳＯ２−）＆　ｌ
　５　（８ｋｌ　ｓ　ｍ　＃　’ＩＮ−’）のＨ’ｓＪ
同様なやり方で４−アミノ−３−ヒドロキシ−２−メト
キン−Ｎ−（３β−（８−ベンジル−８〜アテビシクロ
（３，２，ｌ）オクチル）ベンズアミＦを用い４−ビス
（メタンスルホンル）アミノ−３−メタンスルホニルオ
キシ−２−メトキ／−Ｎ−１３β−（ｓ−ベンジル−８
−アザビシクロ（３２，ｌＪオクチル）ベンズアミドン
（１）、７）’ｉ作り、セして３−アミノ−６−二ト０
−２−メトキシ−Ｎ−（３β−（８−ベンジル−８−ア
ザビシクロ（３，２，１）オクチル）ベンズアミドを用
い３−ビス（メタンスルボニルノアミノ−６−二トロー
２−メトキシ−Ｎ−（３β−（８−ベンジル−８−アザ
ビンクロ（３２，１３オクチル）ベンズアミド（Ｄ、８
）を作った。

実施例１ ４−メタンスルホンアミド−５−１０ロー２−／トキシ
ーＮ−（３β−（８−ベンジル−８−７ザビシクロ（３
４１）オクテルフ〕ベンズアミド、０ｉ１３Ｓｏ、ＮＨ ４−ビス（メメンスルホニルンアミノー５−クロロ−２
−メトキシ−Ｎ−〔３β−（８−ベンジル−８−アザビ
シクロ（３，２，１３オクチル］〕ベンズアミド（３＃
）ｔ”１０％水酸化ナトリウム溶液（４０ｉｅ）及びメ
タノール（５酩］とともに／時間５０℃で加温した。得
られた酸液を冷却し濃塩酸により酸性にした。水性相を
重炭酸ナトリウム溶液によシ中和し、固体塩化ナトリウ
ムにより処理し、ジクロロメタンにより抽出した。ジク
ロロメタン溶液を乾燥（Ｎａ２８０４　）　Ｌ減圧蒸発
させて淡褐色の泡（２，２＃）を得た。これを溶離液と
してジクロロメタン中２％メタノール金用いるシリカゲ
ル（５：１）のクロマトグラフィにかけて白色固体（１
，８６，９）として表題化合物’を得た。

ＮＭＬＬ（ＯＤｍ　ｈｓｏ）　、τ２．０５（ＩＨ，ｄ
、０ＯＮＩＩ）２．３　　（ＩＦ（、ｓ、芳香族ＨＪ ２．５　　（５１（、ｂｍ、芳香族： １：（’ｓ） ２．８　　（１’（−’＊芳香族Ｈ） ５．８　　（ＩＨ，ｂｍ、３αＨ〕 ６４　　（２Ｈ、ｓ　、　Ｎ０Ｉ（ＩＰ　ｈ　）６４５
　（３Ｈ、ｓ　、ｏａｕ、） ６．５５（２）（、ｂｓ、ブリッジヘ ッド　Ｈ’ｓ） ６．９　　（３Ｆ（、ａ　＃　ＯＨ３５Ｏ４−３８，２
（８Ｈ、ｂｍ　、’Ａりｆ）Ｅｌ’ｓ　）質鼠スペクト
ル：実側値　４７７１４８４計算値　４７７１４８６ 同様なやり方で４−ビス（メタンスルホニルンアミノー
２−メトキシ−Ｎ−〔３β−（８−ベンジル−８−アザ
ビシクロ（３２，１）オクチル）〕ベンズアミド（化合
物り、　２　Ｊ　を用い４−メタンスルホンアミド−２
−メトキシ−Ｎ−〔３β−（８−ベンジル−８−アザビ
シクロ（３２，１）オクチル）〕ベンズアミド（化合物
２）を作った。

ＮＭＲ（（０１）、）、８０）、Ｔ ２２（１８，ｄ、０ＯＮＨ） ２．２〜３−２　（８Ｈ、ｂ　ｍ　、芳香族Ｈ’ｓン ５、ｓ（ｌＨｍｂｍｓ３（１口） ６．１　（３１１、ｓ　、　０ＯＨ３）６．２　　（２
１１，ｓ　、Ｎ０Ｈ２Ｐｈ）６．６（２１（、ｂｓ、ブ
リッジヘットＩｔ’ｓ） ６．９（３１１，ｓ、０ＬＩ３ＳＯ２−）８．２（８１
，１，ｂｍ、残りのＩ−１’５）１１　ｔＬｉスペク）
ル：実測ｆｔｆｆ１　４４３１９　ｏ　６計９，１直　
　　４　４　３．　１　８　７　６同仔なやりノＪで１
１−ビス（メメ／スルボニル〕アミノー５−クロロ−２
−メトキシ−Ｎ−〔３β−＋　８−（：３−メチルブチ
ル）−８−アゲビシクロ（３２−１）オクチル）〕ベン
ズアミドを月４い５−クロロ−４−Ｊｌンスルホン７ミ
）’−２−／）ギシーＮ−〔３β−（８−＜３−メチル
ブチルクー８−アサ２フ２口（３２１）オクチル）〕ベ
ンズアミド（化合物３ン金作った。

ＮＭ）Ｌ〔［ＣＤす２ＳＯ］τ ２２５（Ｉｌｌ、ｄ　、０ＯＮＩＩ） ２．３３（１Ｂ、ｓ、匁香か）ミ　ＩＩ）２９　　（Ｉ
　Ｆ」＊　５１％”４ｉＷ　　’　）５．１５（ｉｌｌ
、ｂ、５ＯＩＮ目） ５．８５　（Ｉ　ＩＩ　、　ｍ　、　３（Ｉｌｌ　）６
１７　（３１１＋　ｂ　＊　Ｏ’３１１３　　）６：４
５　（２１１，ｂｓ　、ブリッジヘット１１’５１ ７１！１（ａｌｌ、ｂ、５Ｏ２０＋１３　）７３　（２
日、ｍ、０ＩＩＩＮ） ７７５〜８７５（ｌｌＩＩ、■ｌ。

Ｊｌｉｉ肪房’：Ｉｌ’ｓ） ９．１　　　（６１１，（１，（月１（（月１３）。

同（菌なやり力で（１’）　＝ｔ　ｌ及γ）’　（１）
　５　）を月１いそ）ｌぞれ４−アミノ−５−りｒ＋ロ
ー２−メトキシ−Ｎ−〔３β−（８−ンクロー・、ギン
ルー８−アザビアクロ（３，２１）オクチル）〕紋ベン
ズアミド（４）及び４−アミノ−５−クロロ−２−メト
キン−Ｎ−（３β−（Ｓ−（Ｚ−ヅエニル）−８−アザ
ビンクロ（３２１）オクチル）〕ベンズアミ１−″（５
）會作った。

実施例２ ４−メタンスルホンアミ）”−２−メ）＊シー５−メチ
ルーＮ−〔３β−（８−ベンジル−８−アザｅ／りＯ（
３２，１）オクチル）〕Ｒンズアミド、化合物６ ４−ビス（メタ／スルホニル）アミノ−２−メトキシ−
５−メチルスルホニルーＮ＝〔３β−（８−ベンジル−
８−アザビンクロ（３２，、ｌ）オクチル１〕ベンズア
ばド（７５（ｌ　ｍ？　）　（ｒ　ｌ　Ｏ％水酸化ナト
リウムｉ’６故（ｈ　２　ｍｅ　）及びメタノール（１
５ｍｌ　）ととも曽′こ１時間５００で加温した。得ら
れた溶液全冷却１．　Ｊ　ＪｊＦ酸を混合物が中性にな
るまで滴下し、で、褐色のガム及び白色の結晶が沈着し
た。

褐色のガムｒエタノールから再結晶して＋Ｂ酸塩として
表題化合物（１９７ｍ？　）を得た。

ＮＭＲＣ（０Ｄｓｈ　Ｓ　Ｏ）　−温度　６６℃０．４
　（ＩＩＩ、ｂ　、（ｊｆｌ、Ｓｏ、ＮＨ３１，８（Ｉ
Ｈ，ｓ、芳香族　ｔｌ） ２２３（ＩＨ，ｄ、００ｒＬｌ（） ２３５　（２’　４　ｓ　ｎＩａ芳査族　Ｈ’ｓ）２．
５７　（３ｉ１　、＋＋＋、％査＆＋１’　ｓ　）２、
ｂ３　（ｉｌｌ　、　ｓ　、力査族　１１］５．７　　
　（ｌ）］、ｍ、３αＨ） ５．８５（２Ｈ，ｓ、０Ｉ１４Ｐｔｌ）６０８　（３１
１，ｓ　、ｏｏｕ、） ６２７（２１１，ｂｓ、ブリンジヘツ ）’ＩＩ’５） ｂ７５（３１１、ｓ　、Ｓｏｌ　ＯＨ３）６９５（３目
、　ｓ　、　８０２０　Ｈｌ）７５〜８ム（ｆ３　ｊｌ
　、　ｎ＋　、残９のゾロト／） １・ｊｌ　様すやりカーＣ’（ＩＪ、７Ｊ倭用い４−メ
タンスルホノ了ミドー３−ヒドロキシ−２−メトギシー
Ｎ−（３β−（６−ベ／ツルー８−アブビンクロ（３２
，１）オクチル）ベンズアミド（７）全作り、そして（
Ｄ、８）（ｒ用い３−メタ／スルホニルアミド−６−二
トロー２−メトキン−Ｎ−（３β−（８−ベンジル−８
−アザビシクロ’（３，２，１）オクチル）ベンズアミ
ド（８）ヲ作った。

（８）金ラネー・ニッケルを用いて還元して３−メタン
スルホニルアミノ−６−アミノ−２−メトキシ−Ｎ−（
３β−（８−ベンジル−８−アザビシクロ（３２１）、
オクチル）ベンズアミド（９）？作った。

実ｈ（１］し１１３ ５−メタンスルホニルアミド−２−メトキシ−３−メチ
ルーＮ−〔３α−（８−ベンジル−８−アザビシクロ（
３２１）メクチル）〕堅ンズアミド吐 ０Ｈ３Ｓｏ２ＮＨ 乾燥塩化メチレン（５ｍｌ）中の塩化メタンスルホニル
（３，０５’ｌ１９　；　２．４４　ｅｑ）　ｋ乾燥ジ
クロロメタン（１０Ｌｌｉ　）中の５−アミノ−２−メ
トキシ−３−メチルーヘー（３β−（８−ベンジル−８
−アザビシクロ（３２，ｌ　）オクチル）〕ベンズアミ
ド（５００１１１ｆ７）及びトリエテルアミン（２９３
１）１９；２．６４ｅｑ）の氷？ＷＬ７こ混合１クツｔ
こ徐々に加えた。

得られた混合物？１１−３０力間窒素ドで室温で攪拌し
た。塩化メチレン溶液を飽第１１垂炭醒す）　ＩＪウム
水溶液次に水で洗い、乾燥し減圧−［Ａ、発させた。残
渣ｔｌＯ％水酸化ナトリウム水１６　畝（９ｍｌ；　）
及びメタノール（ｌ　１ｆｆＪ　）とともに３０分間５
０６で加温した。冷却し１こ混合物γ中４１１　Ｌ生Ｉ
戊物ヲ聰化メチレンにより抽出した。塩化メチレン溶液
全乾燥し蒸発させて白色の固体（５００ｍｙ　）會漫、
それを浴離歇として塩化メチレン次ＶＣ塩化メチレン中
２％メタノールを用いるシリカゲル（１０：ｌ）のクロ
マトグラフィにかけた。表題化合物全白色の固体（２１
５・１９）としてイＵだ。

ＮＭｌｔ（、（ＣＤ３Ｊ２ＳＯ，１ τ　　０．４５（ｌ）ｉ、ｂ、ＳＯ□Ｎｌｌノ１．９７
（ＩＨ，ｃｌ、Ｃ０Ｎ）１） ２５〜２９（７０，ｌｎａ　ｉｙ’４ｔｉ３：Ｈ’ｓ） ５．８５（ｉｌｌｊｍ、３α１（〕 ６．３５（３Ｈ，ｓ、００）１３） ６４５（２目、　ｓ　、　０ｉ１２１’　ｂ　）６．８
　　（２１４，ｍ、ブリッジヘッド１、（’５Ｊ ７０５（３目、　Ｓ　、　Ｓ　Ｏ！０１１ｊ）７８　　
（３Ｈ，ｓ、０１１２　　） ７．８〜８　（８１１，ｒｎ、ｉりのＩＩ’　ｓ　１賀
ＭＫスペクトル：実６１ｉ１１直　４５７２０２７訂ｐ
値　４５７２０３２ 薬理学上のデータ 胃内部の圧力の）曽大−周縁ドーノξミン閉塞胃内部の
圧力の変化は恒常的な両フイステルを経て胃の内腔にそ
う人された食塩水を満したカテーテルを用いて予め絶食
させたが意識のあるしかも緊張しているラットから記録
されに０カテーテルは生理学的圧力のトランスデュサー
に伝えられた圧力の変化は通電したワイヤーペンレコー
ダーに記録された。各動物において４０分の投与前の期
間をおいて自発的な活性の目安を得た。活性の指標は１
α分間の間の圧力の波の平均の高さを測ることにより得
られた。この期間４回の蝕を自発的な活性の評価中に得
、そして化合物の投与後４０分間の値を得た。ステニー
プントのｒ　’ｌ’　Ｊテストヲ自発的な活性と化合物
投与後の活性とンこついて得た平均値の差に適用した。

犬における抗嘔吐活性 化合物ｔアポモルヒネＬＩ　Ｏｌ　（Ｑ、　１　ｍｙ／
　Ｋ９皮下］の標準的な投与量−の投与３０分前に皮下
に投与しそして同じ動物がアポモルヒネ１１０１及び媒
体のみ全投与されたとき得られるのと嘔吐反応を比較し
た。

中枢神経系におけるドーパミン受容体開基活性化合物を
マウスにおけるアポモルヒネ−発登はんの抑制について
テストしに０テストはＰｒｏｔａｉｓ、Ｐ、　、０ｏｎ
ｓｔａｎ口ｎ　ｊＪ、及びＳｃｈｗａｒｔｚ　Ｊ、　Ｑ
（１９７６）　＊Ｐｓｙｃｈｏｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇ
ｙ、　５０　、１．６により記数されたのに基いている
。

アポモルヒネｌ　ｍｙ／に９（皮下）はマウスをしてワ
イヤーケージ（逆さにされた給餌器、１１Ｘ７５Ｘ　ｌ
　８　（７１１筒さ）の壁を登はんさせる。５匹の群で
そのホームケージで順応させられたマウスはアポモルヒ
ネ１　ｎｖ）　／　Ｋｙ　（皮下〕の注射直後給餌器の
下におかれる。注射１０．２０及び３０分後登はん楯動
の採点金する。マウスは３０分間観察され、そして採点
０−ケージの床に四肢、採点ｌ−壁に前肢のみ、採点２
−ケージの壁に全肢というように彼等が主な時間費した
位置に従って採点される。

すべて３回及び各マウスについての採点を合計し、薬を
経口的に投与されたマウスをアポモルヒネのみ投与され
たマウスと比較する。食塩水のみで処理された群をも含
みそしてすべての採点、一般に最大の〉５％を考慮に入
れる。

結果全第１表に示す。

毒性 毒性は上述のテストにおいて観察されなかった。

第１表 ！　　　　　１．０でＡ”　Ｄｓ　ｏ　ｏ、ｏ　２　　
　　　Ｂ　Ｄ５　＠　Ｑ、２２　　　１．０でＩＡ　　
　　ＥＤ、ｏＯ，１１Ｏ−ＣＡ６　　　５．０でＩＡ　
　　　Ｏ，１でＡ　　　　　　５０でｌＡ１０　　　　
１、ＵでＡ　　　　　Ｏ，１でＡ　　　　　　ＥＤｓｏ
９．３Ａ−Ｊ６性　　　　ＩＡ＝不粘性 代理人　弁岬士　秋　沢　政　光 他１名 ）１を督１１．タ１′年２月、？　　Ｂ特許庁本官　殿 １、中１１′１の大小 牙キ　願昭り８　第１３≠コニど　＞３３、？市１１４
・するｈ゛ ・Ｉｉ　ｆ’ｌとの１１）、ｌｌ系　　出肩黄入居　所
　東工；一部中央１ズ１１イ＼僑兜町１２番１号ノ＼ピ
１′ヒル８

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 （１）式（Ｉ） ｌも。 〔式中Ｘ及びＹの一つはＣＯであって他はＮＲ，（式中
   Ｒ１９は水素であるか又はＸがＣＯであってＹがＮ　１
   １．、のとき１（４里　　と−緒になってｆ記の通りで
   ある）であり； Ａは基 又は （式中ｐ及びｑはそれぞれ独立して０乃至２であり　　
   ； Ｚは０又は８であり； ｎはＯ又は１であシ；そして ｎ　＝　ＯのとぎＲ６及びＲ７の一つは０１４アルコキ
   シｓ　Ｃ１−４アルコキシカルボニル、ヒドロキシであ
   るか又はヒドロキシ、０１４　アルコキシ又は０１−４
   アシルオキシによジ置換されていてもよい０１ｊ　アル
   キルであって他は水素又は〇五−４アルキルであるか又
   はｎ　＝　１のときＰＬ＠ｓＲ７及びＲ８の一つはｏｌ
   −４アルキルであって他の二つは同−又は異なって水素
   又は０１−４アルキルでアシ：Ｉｔ　５げ○１−７アル
   ギル、　（０１１２）　Ｓ　１（１ｏ　（式中、は（）
   乃至２であり１１（１は０３−８シクロア鵠′ある］。 （ＯＲ２）　ｔ　Ｒ１１（式中ｔはｌ又＃Ｊ、　２で必
   りＲ１１はチェニルであるか又は０１→アルコキシ、ト
   リフルオロメチル、ハロゲン、ニトロ、カル７１？キシ
   、エステル化カル、ぜキシ及び０１−４アルキル（ヒド
   ロキシ、０１−４アルコキシ、カルボキシ、エステル化
   カルンＪ？キシ又は生体内で加水分解されつるアシルオ
   キシにより置換されていてもよい）から選ばれｆｒ、　
   １　ｆ固又は２１固装置１健基によりｌｔ’Ｚ換されて
   いてもよいフェニルである）であり； そして（１） Ｒ１はｏｓ−６アルコキシｍ　０１６アルキルチオ又は
   ＹがＮＲ，のときＲ３と一緒になって０１−２アルキレ
   ンであり、 ！し８．ル、及びＩｔ４の一つはル、　、　５Ｏ２ＮＩ
   Ｌ２゜〔式中ＲＩｓ）ＪＯｔ−ａアルキルであるか又は
   アミノ（ＣＩ−６アルギル、０３４シクロアルキル、Ｏ
   ，−Ｓ　シクロアルキル０１．アルキル、フェニル又ハ
   フェニル０１４フルキル基（ｆＥ前のフェニル基−まハ
   ロケン。 トリフルオロメチルｓ　Ｃ１−６アルキル５ｏ１−６ア
   ルコキシ及びニトロから選ばれた１個又はそれ以上のり
   、（により１６′換されていてもよい）ＶＣより１ｄ侯
   されていてもよく又は０４−５ポリメチレンにより置換
   されていてもよい）であり、そしてＲ，２ｏは水素又は
   ０凰−４アルキルである〕であシ、そしてＩＬ２゜Ｒ３
   ａびＲ４の曲の二つ目−緒になって０１−２アルギレン
   ジオキシであるか、又は他の二つ＃Ｊ回−又は異なって
   水素、ハロゲン、トリフルオロメチル、ａ、−６フルキ
   ル、ｏｌ、フルコキシ、Ｏμ６アルキルチオｓ　Ｃ１−
   ？　アシル、カルボキシリックＣｌ−７アシルてミノ、
   ０１４アルキルスルホニル５Ｃ１−６アルキルスルフイ
   ニル、ヒドロギン、ニトロから選ばれるか又はアミノ、
   アミノカルボニル５（）−、ｌニアミノスルホニル（Ｏ
   ｆ−６アルキル、Ｃμｓシクロアルキル、Ｃμｓシクロ
   アルキル０１−４アルキル、フェニル又ハフェニル０１
   −４アルキル基よす選ハれた１個又は２個の基によシＮ
   −ｇ換されていてもよく父は０４−５ポリメチレンによ
   りＮ−ジ置換さ１れていてもよい）から透げ名るか 又は（１１） ａ　１　及ヒ１′Ｌｚ　ＩｉＪ、　　ＮＦｒになって０
   １−２アルキレンジオキシであり； ｔｔ　３及びＩＬ　４の一つは−に述のＲ１６ＳＯ２Ｎ
   Ｒ２゜であって他は１１３及び口、４を′こついて前述
   した基から選ばれる〕の化合物又は七の製凋、ヒ許答し
   うる塩、又）Ｊ　Ｎ　−順化物又はこれらの溶媒和物。 （２）　　式（ロ） （式中１１４は０１−６アルコキシであ”　’　”＜ｋ
   ：Ｌ　［１、（１’又ｃｊ○１−アルキルスルホニルで
   ろりｌＡ、０の置換基は付許請氷の範囲第ｌＪＪ！で規
   定しｌこ通りである］の特許請求の範囲第（１）項記載
   の化訃物。 （３）式■ Ｃ式中１’Ｌ２ハチエニルメチルであるか又は−（０１
   １，）　ｔＩｔ！□　（式中【はｌ又目２であり、Ｉｔ
   　１１１ｔ　（１、、アルコギン％ｌＪフルオロメチル
   、ハロゲン、カルボキン、エステル化カル・１ンキシ及
   びＣ１−４アルキル（ヒドロキシ、ｏｌ−４アルコキシ
   、カルボキシ、エステル化カル刀？キン又は生体内でυ
   １１水分解されつるアシルオギノにより置換さＪｌ、−
   Ｃいてもよい）から選ばれる１個又ｉｊ２個のｉ侯基Ｖ
   こよυ置換されてい々−もよいノエニルである）であり
   、残りの１１′イｉｖ基は特許１１゛Ｉ木の軛しＨ第（
   ２）項でルＬ定した通りである〕の竹ｄｆ訂ｊ求の軛η
   １（鈎↓（２）項記載の化合物。 （イ）　４−メタンスルホンアミＩ’−５−ｐロロー２
   −メトキシ−Ｎ　（３／ター（８〜ベンジル−８−γザ
   ビシク”（３２，１３オクナル］〕ペンズアイド。 ４−メタンスルホンアミド−２−メトギシーＮ−〔３β
   −（８−ベンジル−８−アザビシクロ（３２１）オクチ
   ル）〕ベンズアミ１７．４−メタンスルホンアミド−５
   −メタンスルホニル−２−メトギシーＮ−〔３β−（８
   −ベンジル−８−アザビシクロ（３２，１）オクチル】
   〕ベンズアミド。 ４−メタンスルホンｒミｒ−ｓ−クロ＊−２−）トキ７
   〜Ｎ　−（：（７−（ｓ　−（３−メチルゾチル〕−８
   −アｖ７ビシクロ（３２，１）オクチル〕）ベンズアミ
   ド。 ５−メタンスルホンアミドー２−メトギシ−３−メチル
   −Ｎ−（３β−〔８−ベンジル−８−アザビンクロ（３
   Ｚ　１．　）オクチル〕）ベンズアミド。 又は七り製薬上許容し５る塩又はＮ−酸化物又はこれら
   の溶奴第１１物である特許請求の範囲第（３）項記載の
   化合物。 （５）　　式（ＸＸ） １７ （式中Ｘ、Ｙ及びＡは特許請求）Ｉｌｌａ囲！、ｇ（１
   ）ａＡｒ規定した通りであシ、 ３１　　、ＩＬｌ　　及びＲｔａの−っはアミノ又はｏ
   ｐｓアル１６　　　　１７ キルアミノであって他の二つは特許請求の範囲第（１）
   項における”２８　Ｒ３及びＲ４について規定された通
   シか又はそれに変換されつる基であるがその何れも特許
   請求の範囲第（１７項で規定されたｌ（、、、Ｓ　０２
   ＮＲ２゜ではない］の化合物と式（ｎ月 Ｒ１５Ｓ　Ｏ，Ｑ４　　　　　　　　　　　　　　　　
   （ＸＸｉ）（式中（２４げル４．　ｙＨ１ｆ基でありｓ
   ■′Ｌ１１＋は特許請求の範囲第（１）項でＪｊｔ定し
   た通りである）の化合物とを反応させ、必要に応じ次に
   得られた化合物を選択的ＶＣモノＩＩＦ−アシル化する
   ことよりなる％杵請求の範囲２Ｊｌ：’　（１）項１１
   ［１載の化合ｑｊ／Ｊを製造する方法。 （６）　　４Ｖ許請求の範囲第（１）項記載の化合物又
   はその製薬上許容しうる塩又はＮ−酸化物又はこれらの
   浴〃ｊ＾和物及び装架上許容しうる担体よりなる製薬組
   ｂｉ、物。 （７）　　特許請求の範囲ｇ　（５１項記載の式（ＸＸ
   　）の化合１勿。 （８１１Ｖ、＋１１！ｌ又は欠１’ｌ？ｌのある冑１助
   の迎ｍ　ｉ生Ｋ　ｉ５ｇするｌ昧害、又は中枢神経系の
   治療及び予防に関する特許請求の範囲第（１１項記載の
   化合物又はその襄系上許容しうる酸付加塩又はこれらの
   何れかの醪媒和ｑ′ｌ／九 （９）　欠陥のある胃腸のυＦ両性に関する障害の治療
   又は予１１．うに関する・特許、、Ｉ４氷の範囲第＜１
   ）１Ｍ記載の化合物又はその装架上許容しうる塩又はＮ
   −酸化物又はこれらの任意の溶媒和物。