NL8802059A

NL8802059A - ESTERS AND AMIDS OF CYCLIC CARBONIC ACIDS AND CYCLIC ALCOHOLS AND AMINES.

Info

Publication number: NL8802059A
Application number: NL8802059A
Authority: NL
Original assignee: Sandoz Ag
Priority date: 1987-08-20
Filing date: 1988-08-19
Publication date: 1989-03-16
Also published as: DK465188A; GB8819438D0; JPS6471874A; FR2619565A1; SE8802926D0; IL87489A0; GR880100538A; PT88296B; KR950000509B1; DK465188D0; KR890003679A; IT1226742B; IT8821719A0; SE8802926L; ZA886180B; LU87314A1; AU2110588A; GB2208862A; PL274318A1; PT88296A

Description

- I - j- I - j

Esters en amiden van cyclische carbonzuren en cyclische alcoholen en aminen.Esters and amides of cyclic carboxylic acids and cyclic alcohols and amines.

Deze uitvinding heeft betrekking op zuurderivaten, in het bijzonder esters en amiden, van cyclische carbonzuren en 5 cyclische alcoholen en aminen en heeft eveneens betrekking op analoge ketonen, sulfonzuuresters, sulfonamiden en sulfonen.This invention relates to acid derivatives, in particular esters and amides, of cyclic carboxylic acids and cyclic alcohols and amines and also relates to analogous ketones, sulfonic esters, sulfonamides and sulfones.

Een aspekt van de onderhavige uitvinding heeft betrekking op verbindingen met formule Ir, waarin A' een mono- of bi-cyclische groep die het maximale 10 aantal dubbele bindingen in de ring bevat en, indien het een hetero cyclische groep is, een of twee heteroatomen gekozen uit stikstof, zuurstof en zwavel bevat, onder de voorwaarde dat indien de mono-cyclische groep een fenylring is, de ring door tenminste één substituent is gesubstitueerd en dat dit geen hydroxylgroep is, vöor-15 stelt, BT is -CO- of -SO^-j C' is -0-, -NH- of een binding, D’ een alkyleen gebrugde piperidylgroep weergeeft, waarin de alkyleenbrug zich tussen twee koolstofatomen in de ring 20 bevindt en bovendien een epoxysubstituent gehecht aan aangrenzende koolstofafomen van de brug of een dubbele binding tussen aangrenzende koolstofatomen in de brug bevat, in vrije basevorm, zuuradditiezoutvorm of in een kwaternaire zontvorm.An aspect of the present invention relates to compounds of formula Ir, wherein A 'is a mono- or bi-cyclic group containing the maximum number of double bonds in the ring and, if it is a heterocyclic group, one or two heteroatoms selected from nitrogen, oxygen and sulfur, provided that if the monocyclic group is a phenyl ring, the ring is substituted by at least one substituent and is not a hydroxyl group, represents -15, BT is -CO- or - SO 2 -j C 'is -O-, -NH- or a bond, D' represents an alkylene bridged piperidyl group, in which the alkylene bridge is between two carbon atoms in the ring 20 and additionally an epoxy substituent attached to adjacent carbon atoms of the bridge or contains a double bond between adjacent carbon atoms in the bridge, in free base form, acid addition salt form or in a quaternary sun form.

25 Deze verbindingen worden hierna aangeduid als ver bindingen volgens de uitvinding.These compounds are hereinafter referred to as compounds of the invention.

Bij voorkeur zijn de verbindingen volgens de uitvinding esters en amiden.Preferably, the compounds of the invention are esters and amides.

In de verbindingen volgens de uitvinding is het ge-30 deelte met de carbonyl- of sulfonylgroep direkt aan het mono- cyclische of bicyclische ringsysteem gehecht en substituent C' is direkt aan de piperidylring bevestigd. De verbindingen kunnen op de gewenste plaatsen zijn gesubstitueerd. Twee substituenten vormen geen ring.In the compounds of the invention, the portion with the carbonyl or sulfonyl group is directly attached to the monocyclic or bicyclic ring system and substituent C 'is directly attached to the piperidyl ring. The compounds may be substituted at the desired locations. Two substituents do not form a ring.

35 De monocyclische ring is geschikt een 5- of 6-ring.The monocyclic ring is suitably a 5- or 6-ring.

De bicyclische groep is een gecondenseerd systeem dat geschikt be- •8802059 ΐ m - 2 - staat uit 5- of 6-ringen.The bicyclic group is a condensed system suitably consisting of • 8802059 ΐ m - 2 - consisting of 5- or 6-rings.

De ringen zijn zoveel mogelijk onverzadigd door het maximale aantal dubbele bindingen, door weglating van waterstofatomen, te bevatten. Ze kunnen bijvoorbeeld 1 of 2 dubbele bindingen in het 5 geval van een 5-ringsysteem en 1, 2 of 3 dubbele bindingen in het ge val van een 6-ringsysteem, afhankelijk van welke heteroatomen of groepen aanwezig zijn, bevatten.The rings are unsaturated as much as possible by containing the maximum number of double bonds, by omitting hydrogen atoms. For example, they can contain 1 or 2 double bonds in the case of a 5-ring system and 1, 2 or 3 double bonds in the case of a 6-ring system, depending on which hetero atoms or groups are present.

In een groep is groep A’ een fenylgroep die op de 2-plaats is gesubstitueerd door een oxygroep, op de 4-plaats door een 10 aminogroep en op de 5-plaats is gesubstitueerd door halogeen. De oxygroep kan bijvoorbeeld een ethergroep zijn, bijvoorbeeld een desgewenst gesubstitueerde alkylgroep. Desgewenst kan de aminogroep zijn gesubstitueerd, bijvoorbeeld door alkyl.In a group, group A 'is a phenyl group substituted in the 2-position by an oxy group, in the 4-position by an amino group, and in the 5-position substituted by halogen. The oxy group can be, for example, an ether group, for example an optionally substituted alkyl group. If desired, the amino group can be substituted, for example, by alkyl.

In een andere groep is groep A' een heterocyclische 15 bicyclische groep, bijvoorbeeld een analogon van indenyl, waarin een of twee van de leden van de ring in de 5-ring zijn vervangen door heteroatoom(en).In another group, group A 'is a heterocyclic bicyclic group, eg an analog of indenyl, in which one or two of the members of the ring in the 5-ring are replaced by heteroatom (s).

Bij voorkeur is in elke heterocyclische ring het B’-gedeelte verbonden met de 3-plaats van de ring.Preferably, in each heterocyclic ring, the B 'portion is connected to the 3-position of the ring.

20 Geschikt is slechts ëën heteroatoom, bijvoorbeeld stikstof, zuurstof en zwavel of zijn twee identieke heteroatomen, bijvoorbeeld stikstof, aanwezig.Suitably only one heteroatom, for example nitrogen, oxygen and sulfur, or two identical heteroatoms, for example nitrogen, are present.

De piperidylring Bevat ëën alkyleenbrug.The piperidyl ring contains an alkylene bridge.

Het zuurstofatoom vormt .tezamen met de twee koolstof-25 atomen van de alkyleenbrug van de piperidylring een digesubstitueerde oxyrangroep. Geschikt bevat de alkyleenbrug twee koolstofatomen.The oxygen atom, together with the two carbon atoms of the alkylene bridge of the piperidyl ring, forms a disubstituted oxy group. Suitably, the alkylene bridge contains two carbon atoms.

In een groep zijn de verbindingen volgens de uitvinding 6,7-epoxy-3-tropanylesters of amiden, bijvoorbeeld scopineesters en amiden. In een andere groep zijn de verbindingen 3-trop-6-een esters of amiden.In a group, the compounds of the invention are 6,7-epoxy-3-tropanyl esters or amides, for example scopine esters and amides. In another group, the compounds are 3-trop-6-an esters or amides.

30 De onderhavige uitvinding verschaft in het bijzonder verbindingen met formule I, waarin A een groep met formule II, Ha, lib, lie, lid, He, III, IV of V voorstelt, waarin de vrije valentie in de groepen met formules II, Ila, IIB, IIc, He en IV aan ëën van de gecondenseerde 35 ringen is bevestigd, X—Y is -CH-CH-,-0-CH2- of -N=CH—, Z is -CH2”, -NR^-, -Ö- of -S-,The present invention particularly provides compounds of formula I, wherein A represents a group of formula II, Ha, lib, lie, lid, He, III, IV or V, wherein the free valence in the groups of formulas II, Ila , IIB, IIc, He and IV is attached to one of the condensed rings, X-Y is -CH-CH-, -O-CH2- or -N = CH—, Z is -CH2 ”, -NR ^ - , -Ö- or -S-,

Rj en R2, Onafhankelijk van elkaar, een waterstof- of » 8802059 - 3 - halogeenatoom, een alkylgroep met 1-4 koolstofatomen, een alkoxy-groep met 1-4 koolstofatomen, een hydroxylgroep, een aminogroep, een alkylaminogroep met 1-4 koolstofatomen, een di(Cj _^)alkylaminogroep, een mercaptogroep of een alkylthiogroep met 1-4 koolstofatomen weer-5 geven, dezelfde betekenis heeft als R2 of door de vrije valentie is vervangen,Rj and R2, Independently of each other, a hydrogen or »8802059-3-halogen atom, an alkyl group with 1-4 carbon atoms, an alkoxy group with 1-4 carbon atoms, a hydroxyl group, an amino group, an alkylamino group with 1-4 carbon atoms , a di (C 1-4) alkylamino group, a mercapto group or an alkylthio group having 1-4 carbon atoms, has the same meaning as R2 or is replaced by free valence,

Rg een waterstofatoom, een alkylgroep met 1-4 koolstofatomen, een acylgroep, een alkenylgroep met 3-5 koolstofatomen, een 10 arylgroep of een aralkylgroep voorstelt, R^-Ry onafhankelijk van elkaar, een waterstofatoom, aminogroep, nitrogroep, alkylaminogroep met 1-4 koolstofatomen, di(Cj_^)-alkylaminogroep, halogeenatoom, alkoxygroep met 1-4 koolstofatomen, oxo-(Cj)alkoxygroep, alkylgroep met 1-4 koolstofatomen, alkanoyl-15 aminogroep met 1-4 koolstofatomen; pyrrolylgroep, sulfamoylgroep of carbamoylgroep weergeve*1, onder de voorwaarde dat ëën van de substituenten R^-R^ een andere betekenis heeft dan waterstof,Rg represents a hydrogen atom, an alkyl group of 1 to 4 carbon atoms, an acyl group, an alkenyl group of 3-5 carbon atoms, an aryl group or an aralkyl group, R 1 -Ry independently, a hydrogen atom, amino group, nitro group, 1-alkyl amino group 4 carbon atoms, di (C 1-4) alkylamino group, halogen atom, alkoxy group of 1-4 carbon atoms, oxo (Cj) alkoxy group, alkyl group of 1-4 carbon atoms, alkanoyl-15 amino group of 1-4 carbon atoms; pyrrolyl group, sulfamoyl group or carbamoyl group represent * 1, provided that one of the substituents R ^ -R ^ has a meaning other than hydrogen,

Alk een alkylgroep met 1-4 koolstofatomen is, B is -CO- of -SC>2~> 20 C is -0-, -NH- of een binding en D een groep met formule VI of VII voorstelt, waarin Rg een waterstofatoom, een alkylgroep met 1-7 koolstofatomen, een alkenylgroep met 3-5 koolstofatomen of een aralkylgroep is, in vrije basevorm, zuuradditiezoutvorm of kwaternaire ammoniumzoutvorm.Al is an alkyl group of 1-4 carbon atoms, B is -CO- or -SC> 2 ~> 20 C is -O-, -NH- or a bond and D represents a group of formula VI or VII, wherein Rg is a hydrogen atom an alkyl group with 1-7 carbon atoms, an alkenyl group with 3-5 carbon atoms or an aralkyl group is, in free base form, acid addition salt form or quaternary ammonium salt form.

25 De verbindingen volgens de uitvinding kunnen in ver schillende configuraties voorkomen. Dit is bij wijze van voorbeeld beschreven aan de hand van de formules VI en VII.The compounds of the invention can exist in different configurations. This has been described by way of example using formulas VI and VII.

De oriëntatie van de groepen VI en VII kan worden afgeheeld door een referentievlak te maken dat door de koolstofatomen 30 van de piperidylring gaat, waarbij het stikstofatoom boven het vlak en de zuurstof bevattende alkyleenbrug of de onverzadigde alkyleen-brug onder het vlak liggen. De groepen VI en VII hebben de a-con-figuratie indien substituent C onder het vlak aan dezelfde kant als de alkyleenbrug is geplaatst. Dit komt overeen met de endo-oriëntatie 35 van tropine enzovoorts. Substituent C is ^-georiënteerd, indien ze boven het vlak aan dezelfde kant als het stikstofatoom is geplaatst.Groups VI and VII can be oriented by making a reference plane passing through the carbon atoms of the piperidyl ring, with the nitrogen atom above the plane and the oxygen-containing alkylene bridge or the unsaturated alkylene bridge below the plane. Groups VI and VII have the alpha configuration when substituent C is placed below the plane on the same side as the alkylene bridge. This corresponds to the endo-orientation of tropin and so on. Substituent C is ^ oriented if it is positioned above the plane on the same side as the nitrogen atom.

Dit komt overeen met de exo-oriëntatie en de configuratie van pseudo-tropine enzovoorts.This is consistent with the exo-orientation and configuration of pseudo-tropin and so on.

> 88 02059 % - 4 -> 88 02 059% - 4 -

In formule VI kan een ander referentievlak worden aangebracht door de twee koolstofatomen van de ring die grenzen aan het tropanyl stikstofatoom en twee koolstofatomen verbonden met het epoxy zuurstofatoom. Het epoxy zuurstofatoom bevindt zich aan dezelfde 5 kant van het vlak als het stikstofatoom.In Formula VI, another reference plane can be applied through the two carbon atoms of the ring adjacent to the tropanyl nitrogen atom and two carbon atoms connected to the epoxy oxygen atom. The epoxy oxygen atom is on the same side of the plane as the nitrogen atom.

Aralkyl'is geschikt een aryl(C. ,)alkylgroep. Elke arylgroep op zichzelf of in aralkyl is bij voorkeur ongesubstitueerde fenyl of fenyl dat mono- of polygesubstitueerd is door alkyl met 1-4 koolstofatomen, bijvoorbeeld methyl, halogeen, bijvoorbeeld fluor, 10 hydroxyl of alkoxy met 1-4 koolstofatomen, bijvoorbeeld methoxy. Het heeft de voorkeur dat een gesubstitueerde arylgroep mono-gesubstitueerd is. Een aralkylgroep is geschikt de benzylgroep. Halogeen is fluor, chloor, broom of jodium.Aralkyl is suitably an aryl (C 1) alkyl group. Each aryl group on its own or in aralkyl is preferably unsubstituted phenyl or phenyl mono- or poly-substituted by alkyl of 1-4 carbon atoms, for example methyl, halogen, for example fluorine, hydroxyl or alkoxy with 1-4 carbon atoms, for example methoxy. It is preferred that a substituted aryl group be mono-substituted. An aralkyl group is suitably the benzyl group. Halogen is fluorine, chlorine, bromine or iodine.

Elke koolstof bevattende groep (tenzij anders gedefi-15 nieerd), bijvoorbeeld een acylgroep, bevat geschikt maximaal 4 koolstofatomen.Each carbon containing group (unless otherwise defined), for example an acyl group, suitably contains up to 4 carbon atoms.

In een oxo-(Cj_y)alkoxygroep, kan de oxogroep aan een koolstof atoom (onder vorming van een carbonylgroep) grenzend aan het zuurstofatoom dat aan de fenylrlng is gehecht, zijn bevestigd.In an oxo (C 1-6) alkoxy group, the oxo group can be attached to a carbon atom (to form a carbonyl group) adjacent to the oxygen atom attached to the phenyl ring.

20 De vrije valentie (aan rest B gebonden) vervangt elk van de waterstofatomen van de ring in het deel A, waaronder elk waterstofatoom dat aanwezig is in het X-Y én Z gedeelte. Ze is bij voorkeur op de 3-plaats aanwezig (onder vervanging van R'^ in de formules Ilb en IIc).The free valence (bound to residue B) replaces each of the hydrogen atoms of the ring in the part A, including any hydrogen atom present in the X-Y and Z part. It is preferably in the 3-position (replacing R '^ in formulas Ilb and IIc).

25 Een ander aspekt van de uitvinding heeft betrekking op een werkwijze voor het bereiden van een verbinding volgens de uitvinding, welke omvat de reactie van een geschikte verbinding met formule A'-Br-0H, waarin A' en B' de hiervoor gedefinieerde betekenissen hebben, of een reactief derivaat daarvan, of een voor-30 loper van het zuur of het reactieve derivaat, met een overeenkomstige verbinding met formule HC'-D', waarin C' en D' de hiervoor gedefinieerde betekenissen hebben, of een reactief derivaat daarvan, of met een voorloper van de verbinding of reactief derivaat, en winning van de aldus verkregen verbinding volgens de uitvinding in 35 vrije basevorm of in een zuuradditiezoutvorm of in een kwaternaire ammoniumzoutvorm.Another aspect of the invention relates to a method of preparing a compound of the invention, which comprises the reaction of a suitable compound of formula A'-Br-0H, wherein A 'and B' have the previously defined meanings or a reactive derivative thereof, or a precursor of the acid or reactive derivative, with a corresponding compound of formula HC'-D ', wherein C' and D 'have the previously defined meanings, or a reactive derivative thereof , or with a precursor of the compound or reactive derivative, and recovery of the compound of the invention thus obtained in free base form or in an acid addition salt form or in a quaternary ammonium salt form.

De reactie volgens: de uitvinding kan op een gebruikelijke wijze worden uitgevoerd, bijvoorbeeld voor de bereiding van esters en amiden.The reaction according to the invention can be carried out in a usual manner, for example for the preparation of esters and amides.

.8802059 * - 5 -.8802059 * - 5 -

Het verdient aanbeveling gebruik te maken van reactieve derivaten. Onder reactieve derivaten vallen chloriden en bromiden of andere nucleofiele afsplitsbare groepen.It is recommended to use reactive derivatives. Reactive derivatives include chlorides and bromides or other nucleophilic cleavable groups.

Voor de bereiding van verbindingen waarin C’ een enkel-5 voudige binding is verdient een Grignard derivaat of organolithium-derivaat als reactief derivaat de voorkeur.For the preparation of compounds in which C 'is a single-5 bond, a Grignard derivative or organolithium derivative is preferred as the reactive derivative.

Zo kan bijvoorbeeld de carboxyl- of sulfongroep worden geactiveerd door deze om te zetten in een reactief zuurderivaat, in het bijzonder ter bereiding van amiden. Geschikte reactieve zuur-10 derivaten, zoals de carbonzuurimidazoliden of N-hydroxysuccinimiden, kunnen worden verkregen door reactie van de overeenkomstige zuren met Ν,Ν’-carbonyldiimidazool of N-hydroxysuccinimide. Bovendien kunnen eveneens zuurchloriden worden toegepast en deze worden bijvoorbeeld verkregen door reactie van de overeenkomstige zuren met oxalylchloride.For example, the carboxyl or sulfone group can be activated by converting it into a reactive acid derivative, particularly for the preparation of amides. Suitable reactive acid-10 derivatives, such as the carboxylic acid imidazolides or N-hydroxysuccinimides, can be obtained by reacting the corresponding acids with Ν, Ν'-carbonyldiimidazole or N-hydroxysuccinimide. In addition, acid chlorides can also be used, and these are obtained, for example, by reaction of the corresponding acids with oxalyl chloride.

15 Bij de werkwijzen volgens de uitvinding kunnen des gewenst eveneens voorlopers van de uitgangsmaterialen worden gebruikt.In the processes of the invention, precursors of the starting materials can also be used if desired.

Dergelijke voorlopers kunnen op een gebruikelijke wijze in het uitgangsmateriaal worden omgezet. De reactie kan eveneens verlopen onder toepassing van voorlopers en andere uitgangsmaterialen of de voorlopers 20 ervan. De aldus verkregen verbindingen worden op een gebruikelijke wijze omgezet in de verbindingen volgens de uitvinding, bijvoorbeeld onder toepassing van dezelfde reactieomstandigheden waaronder de voorlopers in de uitgangsverbindingen kunnen worden omgezet. Onder typerende voorlopers vallen beschermde vormen van een uitgangsmateriaal, 25 bijvoorbeeld waarin aminogroepen tijdelijk zijn beschermd.Such precursors can be converted into the starting material in a conventional manner. The reaction may also proceed using precursors and other starting materials or their precursors. The compounds thus obtained are converted into the compounds of the invention in a conventional manner, for example, under the same reaction conditions under which the precursors can be converted into the starting compounds. Typical precursors include protected forms of a starting material, for example, in which amino groups are temporarily protected.

Geschikte reactietemperaturen liggen ongeveer tussen -10 en +IQ°C. In het geval van verbindingen waarin CT of C = NH, kan de reactietempcratuur tot maximaal 100°C zijn en de reactie kan plaatsvinden in kokende methanol, ethanol of dioxan. Andere geschikte inerte, 30 organische oplosmiddelen zijn bijvoorbeeld tetrahydrofuran of dime thoxyethaan.Suitable reaction temperatures are approximately between -10 and + IQ ° C. In the case of compounds in which CT or C = NH, the reaction temperature can be up to 100 ° C and the reaction can take place in boiling methanol, ethanol or dioxane. Other suitable inert organic solvents are, for example, tetrahydrofuran or dimethoxyethane.

De verbindingen volgens de uitvinding kunnen in andere verbindingen volgens de uitvinding worden omgezet, bijvoorbeeld op een gebruikelijke wijze.The compounds of the invention can be converted into other compounds of the invention, for example in a conventional manner.

35 De verbindingen volgens de uitvinding kunnen op een bekende wijze worden afgescheiden en gezuiverd.The compounds of the invention can be separated and purified in a known manner.

De isomeermengsels kunnen op een gebruikelijke wijze worden gescheiden, bijvoorbeeld chromatografisch of door kristallisatie.The isomer mixtures can be separated in a usual manner, for example, chromatographically or by crystallization.

.8802059 - 6 -.8802059 - 6 -

De vrije basevormen van de verbindingen volgens de uitvinding kunnen in de zoutvormen worden omgezet. Zo kunnen bijvoorbeeld zuuradditiezoutvormen op een gebruikelijke wijze uit de vrije basevormen worden verkregen, bijvoorbeeld door reactie met een geschikt 5 zuur en omgekeerd. Het bereiden van zuuradditiezouten kan worden toegepast om de verbindingen te zuiveren. Geschikte zuren voor de vorming van zouten zijn waterstofchloriden, malonzuur, waterstofbromide, maleïnezuur, appelzuur, fumaarzuur, methaansulfonzuur, oxaalzuur en wijnsteenzuur. Kwaternaire ammoniumzoutvormen van de verbindingen 10 volgens de uitvinding kunnen op een bekende wijze worden verkregen uit de vrije base, bijvoorbeeld door reactie met methyljodide.The free base forms of the compounds of the invention can be converted into the salt forms. For example, acid addition salt forms can be obtained from the free base forms in a usual manner, for example by reaction with a suitable acid and vice versa. The preparation of acid addition salts can be used to purify the compounds. Suitable acids for the formation of salts are hydrogen chlorides, malonic acid, hydrogen bromide, maleic acid, malic acid, fumaric acid, methanesulfonic acid, oxalic acid and tartaric acid. Quaternary ammonium salt forms of the compounds of the invention can be obtained from the free base in a known manner, for example by reaction with methyl iodide.

Voorzover het bereiden van de uitgangsverbindingen niet in het bijzonder is beschreven, zijn deze verbindingen bekend of kunnen analoog aan bekende verbindingen worden bereid, bijvoorbeeld 15 onder toepassing van bekende werkwijzen voor het bereiden van analoge verbindingen of hierin beschreven werkwijzen.Insofar as the preparation of the starting compounds is not particularly described, these compounds are known or can be prepared analogously to known compounds, for example, using known methods of preparing analogous compounds or methods described herein.

De in de volgende voorbeelden in graden Celsius opgegeven temperaturen zijn ongecorrigeerd.The temperatures given in degrees Celsius in the following examples are uncorrected.

Voorbeeld 1: Indool-3-carbonzuur scopine-ester, 20 eveneens: bekend als indool-3-carbonzuur 9-methyl-3-oxa- 9-azatricyclo / 3,3,1,0 , _/non-7-yl ester.Example 1: Indole-3-carboxylic acid scopine ester, also: known as indole-3-carboxylic acid 9-methyl-3-oxa-9-azatricyclo / 3,3,1,0,0 / non-7-yl ester .

(Verbinding met formule I, waarin A = II, binding op de 3-plaats, Rj = = H, Z = NH, B - CO, C = -0-, D = VI (endo-conf.,(Compound of formula I, wherein A = II, bond in the 3-position, Rj = = H, Z = NH, B - CO, C = -0-, D = VI (endo-conf.,

Rg = CH3).Rg = CH3).

25 Men loste 0,4 g (2,48 m.mol) indool-3-carbonzuur op in 20 ml ethylacetaat, mengde bij kamertemperatuur met 0,21 ml (2,44 m.molj oxalylchloride en roerde 30 minuten bij 45°C. Daarna loste men 0,76 g (4,9 m.mol) scopine op i'n 20.ml ethylacetaat en druppelde dit langzaam toe. Na 2,3 uren bij 55°C, maakte men het reactiemengsel alkalisch 30 met een mengsel van ijs en een 1 N oplossing van natriumhydroxyde en extraheerde drie malen met ethylacetaat. De gecombineerde organische fasen werden gedroogd boven natriumsulfaat, geconcentreerd en na een snel uitgevoerde chromatografiewerkwijze (een mengsel van methyleen-chloride en methanol 95:5) verkreeg men het hydrochloride van de in 35 de titel genoemde verbinding, die na herkristalliseren uit ethanol bij 249-251°C smolt.0.4 g (2.48 mole) indole-3-carboxylic acid was dissolved in 20 ml ethyl acetate, mixed at room temperature with 0.21 ml (2.44 mole oxalyl chloride) and stirred at 45 ° C for 30 minutes Then 0.76 g (4.9 moles) of scopine was dissolved in 20 ml of ethyl acetate and added slowly, after 2.3 hours at 55 ° C, the reaction mixture was made alkaline with a mixture of ice and a 1N solution of sodium hydroxide and extracted three times with ethyl acetate The combined organic phases were dried over sodium sulfate, concentrated and after a rapid chromatography procedure (a mixture of methylene chloride and methanol 95: 5) the hydrochloride of the title compound, which melted at 249-251 ° C after recrystallization from ethanol.

.8802.059 ft - 7 -.8802.059 ft - 7 -

Voorbeeld 2♦: Indool-3-carbonzuur 3a-trop-6-een-ester.Example 2 ♦: Indole-3-carboxylic acid 3a-trop-6-one-ester.

(Verbinding met formule I, waarin A = III, binding op de 3-plaats, R} = R2 = Η, Z = NH, B = CO, C = -0-, D =VII in endo-conf., Rg = CHg).(Compound of formula I, wherein A = III, bond in the 3-position, R} = R2 = Η, Z = NH, B = CO, C = -0-, D = VII in endo-conf., Rg = CHg).

5 Men bracht 0,5 g (3,6 m.mol) trop-6-en-3a-ol in 8 ml tetrahydrofuran van 0°C en voegde 2,3 ml butyllithium (een 1,6 molaire oplossing in hexaan) toe. Na 10 minuten voegde men bij 0°C het imidazolide van indool-3-carbonzuur (bereid uit 0,87 g indool-3-carbonzuur en 1,0 g Ν,Ν'-carbonyldiimidazool) als een 10 suspensie aan 40 ml tetrahydrofuran toe. Vervolgens roerde men het reactiemengsel 2 uren bij kamertemperatuur, verhitte daarna 15 minuten op 45°C, mengde met ijswater en extraheerde drie malen met ether. De gecombineerde etherfasen werden gedroogd boven natrium-sulfaat en na snel uitgevoerde chromatografie (een mengsel van 15 methyleenchloride, methanol en geconcentreerde ammonia 95:5:0,25) verkreeg men de in de titel genoemde verbinding, waarvan het hydrochloride, na herkristalliseren uit ethanol, smelt bij 275°C.0.5 g (3.6 mmol) of trop-6-en-3a-ol in 8 ml of 0 ° C tetrahydrofuran were added and 2.3 ml of butyl lithium (a 1.6 molar solution in hexane) were added. . After 10 minutes, the imidazolide of indole-3-carboxylic acid (prepared from 0.87 g of indole-3-carboxylic acid and 1.0 g of Ν, Ν'-carbonyldiimidazole) was added as a suspension to 40 ml of tetrahydrofuran at 0 ° C. . The reaction mixture was then stirred at room temperature for 2 hours, then heated at 45 ° C for 15 minutes, mixed with ice water and extracted three times with ether. The combined ether phases were dried over sodium sulfate and after rapid chromatography (a mixture of methylene chloride, methanol and concentrated ammonia 95: 5: 0.25) the title compound, whose hydrochloride, after recrystallization from ethanol, was obtained , melt at 275 ° C.

De verbindingen volgens de uitvinding vertonen een farmacologische werking en zijn daardoor geïndiceerd voor toepassing 20 als farmaceutica, bijvoorbeeld voor therapeutische doeleinden.The compounds of the invention exhibit a pharmacological action and are therefore indicated for use as pharmaceuticals, for example for therapeutic purposes.

De verbindingen volgens de uitvinding hebben in het bijzonder een antagonistische werking op de 5—(serotonine) receptor, die met standaardproeven kan worden vastgesteld. De in de titel van voorbeeld 1 genoemde verbinding is de aanbevolen 25 verbinding en wordt hierna als verbinding A aangeduid.In particular, the compounds of the invention have an antagonistic action on the 5- (serotonin) receptor, which can be determined by standard tests. The compound mentioned in the title of Example 1 is the recommended compound and is hereinafter referred to as compound A.

Proef 1.Trial 1.

Zo werd bijvoorbeeld, bij een proef beschreven door Riccioppo Neto in de European Journal of Pharmacology (1978) 49, 351-356 gevonden^dat de verbindingen volgens de uitvinding de in-30 vloed van serotonine op het peil van de actiepotentiaal van C-vezels op de geïsoleerde bijvoorbeeld vagus nervus van het konijn remt, onder omstandigheden die een differentiatie mogelijk maken tussen de actiepotentialen in de gemyelineerde zenuwvezels (A-vezels) en in de kleine, niet-gemyelineerde vezels (C-vezels), 35 zoals beschreven door B. Oakley en R. Schater in ExperimentalFor example, in a trial described by Riccioppo Neto in the European Journal of Pharmacology (1978) 49, 351-356, it was found that the compounds of the invention affect the action of serotonin at the level of the action potential of C fibers. on the isolated rabbit vagus nerve, for example, under conditions that allow a differentiation between the action potentials in the myelinated nerve fibers (A fibers) and in the small, non-myelinated fibers (C fibers), as described by B Oakley and R. Schater in Experimental

Neurobiology, A Laboratory Manual, University of Michigan Press, 1978, bladzijde 85-96. Serotonine zelf heeft een selectief effekt op de C-vezels en vermindert de amplitude van de actiepotentiaal .8802(159Neurobiology, A Laboratory Manual, University of Michigan Press, 1978, pages 85-96. Serotonin itself has a selective effect on the C fibers and reduces the amplitude of the action potential. 8802 (159

JJ

-βία deze vezels in relatie met de dosering. De werking van serotonine wordt niet geremd door bekende ΰ-ΗΤ^ antagonisten, zoals methitepine, methysergide, BOL-148, enz., waarvan wordt aangenomen, dat ze D-recep-toren voor serotonine, doch niet SHT-^-receptoren remmen (zie Daddam 5 and Picarelli, Brit. J. Pharmacol. (1957), 12^, 323-328). Het lijkt daardoor dat serotonine het niveau van de actiepotentiaal van C-vezels onder de invloed van 5-HTg receptoren die aan deze vezèls aanwezig zijn, verlaagt.-βία these fibers in relation to the dosage. Serotonin activity is not inhibited by known ΰ-ΗΤ ^ antagonists, such as methitepine, methysergide, BOL-148, etc., which are believed to inhibit D-receptors for serotonin, but not SHT-receptors ( see Daddam 5 and Picarelli, Brit. J. Pharmacol. (1957), 12, 323-328). It therefore appears that serotonin lowers the action potential level of C fibers under the influence of 5-HTg receptors present on these fibers.

Deze werking kan worden bepaald door een dosering-10 werking kromme voor serotonine (-10 ^-5 x 10 ^ M) te maken. Zodra de werkingspotentiaal van de zenuw is gestabiliseerd, wordt het serotonine uitgewassen en zodra de C-vezel werkingspotentiaal de oorspronkelijke amplitude heeft bereikt, wordt de te onderzoeken verbinding in een “18 concentratie van ongeveer 10 H tot ongeveer 10 M gedurende 15 30-60 minuten tezamen met de zenuw geïncubeerd. Verschillende concen- -7 -4 traties van serotonine (normaliter 10 mol tot ongeveer 10 mol) worden daarna toegepast tezamen met de te onderzoeken verbinding volgens de uitvinding, gevonden in concentraties die gedurende de periode voor het incuberen aanwezig zijn.This action can be determined by making a dose-10 action curve for serotonin (-10 ^ -5 x 10 ^ M). Once the nerve action potential has stabilized, the serotonin is washed out and once the C fiber action potential has reached its original amplitude, the compound to be tested is at a “18 concentration of about 10 H to about 10 M for 30-60 minutes incubated together with the nerve. Different concentrations of serotonin (usually 10 moles to about 10 moles) are then used together with the test compound of the invention, found in concentrations that are present during the incubation period.

20 De verbindingen volgens de uitvinding Blokkeren volledig de werking van het serotonine (niet-competitieve antagonist), of veroorzaken een parallelle verschuiving naar rechts van de serotonine werkingskromme (dat wil zeggen hogere concentraties van het serotonine zijn nodig)(competitieve antagonist).The compounds of the invention completely block the action of the serotonin (non-competitive antagonist), or cause a parallel shift to the right of the serotonin activity curve (ie, higher concentrations of the serotonin are needed) (competitive antagonist).

25 De ph*2 P^2 waar<^e ^an °P een bekende wijze worden verkregen.The ph * 2 P ^ 2 where <^ e ^ an ° P in a known manner are obtained.

Proef '2.Taste '2.

5-ΗΤ^ receptorantagonisme wordt eveneens aangetoond met een proef waarbij de remming van de werking van serotonine op h.et 30 geïsoleerde hart van een konijn wordt gemeten volgens de methode van J.R. Fozard and A.T. Moharok Ali, European Journal of Pharmacology (1978), 49, 109-112* in concentraties van 10 tot 10 ^ M.5-β receptor antagonism is also demonstrated in an experiment in which the inhibition of serotonin activity on the isolated rabbit heart is measured according to the method of J.R. Fozard and A.T. Moharok Ali, European Journal of Pharmacology (1978), 49, 109-112 * in concentrations of 10 to 10 µM.

. 8802059 - 9 -. 8802059 - 9 -

Proef 3.Trial 3.

Een ander onderzoek ter bepaling van het 5-HT^ antagonisme van de verbindingen kan worden uitgevoerd op mensen in con-—JO -8 centraties van 10 tot 10 . Bij deze proef wordt een blaar op 5 de onderarm van de te onderzoeken persoon opgewekt door toepassing van cantbaridine. Zodra serotonine in contact komt met de basis van de blaar, treedt er pijn op, die beoordeeld kan worden. De intensiteit van de pijn is evenredig met de hoeveelheid toegediend serotonine. Deze methode is uitvoerig beschreven door C.A. Keele and D. Armstrong 10 in "Substances producing Pain and Itch", Edward Arnold, London, 1964, bladzijden 30-57. Deze pijn opwekkende werking van serotonine kan niet worden geremd door serotonine D receptorantagonisten, zoals het diethylamide van lysergzuur of de broomderivaten ervan en daarom wordt aangenomen dat ze wordt verlicht door 5-HTg receptoren.Another study to determine the 5-HT1 antagonism of the compounds can be conducted on humans in concentrations of 10 to 10. In this test, a blister is raised on the subject's forearm by using cantbaridine. As soon as serotonin comes in contact with the base of the blister, pain develops which can be assessed. The intensity of the pain is proportional to the amount of serotonin administered. This method has been described in detail by C.A. Keele and D. Armstrong 10 in "Substances producing Pain and Itch", Edward Arnold, London, 1964, pages 30-57. This pain-inducing action of serotonin cannot be inhibited by serotonin D receptor antagonists, such as the diethylamide of lysergic acid or its bromine derivatives and is therefore believed to be alleviated by 5-HTg receptors.

15 In de beschreven proef wordt het oppervlak onder de kromme en niet de piekamplitude van de werking gemeten. Het oppervlak onder de kromme wordt geregistreerd met behulp van een lineaire integrator, die is gekoppeld met een pijnindicator en die door de proefpersoon wordt geaktiveerd. Indien de concentratie van het sero-20 tonine toeneemt, wordt voor serotonine een cumulatieve dosis-werking kromme verkregen. Indien er na een verdere toevoeging van serotonine geen effekt meer optreedt, wordt het serotonine uitgewassen en de blaar gedurende tenminste 40 minuten voor het toedienen.van de verbinding volgens de uitvinding, bijvoorbeeld de aanbevolen verbinding 25 van voorbeeld 1, geïncubeerd met een fysiologische bufferoplossing.In the test described, the area under the curve and not the peak amplitude of action is measured. The area under the curve is recorded using a linear integrator coupled with a pain indicator and activated by the subject. If the concentration of the sero-20 tonine increases, a cumulative dose-action curve is obtained for serotonin. If no effect occurs after a further addition of serotonin, the serotonin is washed and the blister is incubated with a physiological buffer solution for at least 40 minutes before administering the compound of the invention, for example the recommended compound of Example 1.

De te onderzoeken verbinding is gedurende 30 minuten voor-gexncubeerd “10 "~8 met de onderhuid van de blaar in concentraties van 10 tot 10 M, alvorens verschillende concentraties van serotonine worden toegediend. De pA£ waarden kunnen hieruit op een Bekende wijze worden verkregen.The compound to be tested is pre-incubated “10” ~ 8 with the subcutaneous tissue of the blister in concentrations of 10 to 10 M for 30 minutes before different concentrations of serotonin are administered. The pA values can be obtained from this in a known manner .

30 De verbindingen volgens de uitvinding zijn daardoor geïndiceerd voor toepassing als antagonisten. Ze zijn derhalve geïndiceerd voor toepassing bij de Behandeling of voorkoming van pijn, bijvoorbeeld migraine, Cluster hoofdpijn, trigeminale neuralgie en voor de behandeling van cardiovasculaire aandoeningen, bijvoor-35 beeld ter vermindering van het syndroom dat bekend staat als "sudden death" en als antipsychotica, bijvoorbeeld tegen schizofrenie.The compounds of the invention are therefore indicated for use as antagonists. They are therefore indicated for use in the treatment or prevention of pain, for example migraine, cluster headache, trigeminal neuralgia and for the treatment of cardiovascular disorders, for example to reduce the syndrome known as "sudden death" and as antipsychotics , for example against schizophrenia.

• S8 02053 - ΙΟ -• S8 02 053 - ΙΟ -

Geïndiceerde dagelijkse doses zijn 0,4 tot 400 mg bijvoorbeeld 0,4-30 mg van de verbindingen volgens de uitvinding en deze worden geschikt 2 tot 4 malen daags in gescheiden doses van 0,1 tot 200 mg, bijvoorbeeld 0,1 tot 15 mg, of in een langzaam 5 vrijkomende vorm, toegediend.Indicated daily doses are 0.4 to 400 mg, for example 0.4-30 mg of the compounds of the invention and these are suitably administered 2 to 4 times daily in divided doses of 0.1 to 200 mg, for example 0.1 to 15 mg , or in a slowly released form.

De verbindingen zijn geïndiceerd voor toepassing bij alle indicaties die behandeld kunnen worden met S-HT^ antagonisten, waaronder maag-darmstoornissen, waaronder emese geïnduceerd door anti-kankermiddelen, angst, met stress verbonden psychiatrische 10 aandoeningen, longembolie, rhinitis of door serotonine geïnduceerde neusaandoeningen, ter verhoging van de waakzaamheid, verzachting van ontwenningssymptomen en ter verhindering en vermindering van de ontwikkeling van verslaving aan verslaving inducerende middelen, zoals psychostimulantia, opiaten, alcohol of nicotine.The compounds are indicated for use in all indications that can be treated with S-HT antagonists, including gastrointestinal disorders, including emesis induced by anti-cancer agents, anxiety, stress-related psychiatric disorders, pulmonary embolism, rhinitis or serotonin-induced nasal disorders , to increase vigilance, alleviate withdrawal symptoms, and to prevent and reduce the development of addiction to addiction inducers, such as psychostimulants, opiates, alcohol or nicotine.

15 De werking van de verbindingen volgens de uitvinding bij enkele van deze indicaties is hierna beschreven. De aanbevolen indicaties zijn emese en maag-darmstoornissen, in het bijzonder aandoeningen die optreden bij een vertraagde maaglediging.The action of the compounds of the invention in some of these indications is described below. The recommended indications are emesis and gastrointestinal disorders, in particular conditions that occur with delayed gastric emptying.

De verbindingen volgens de uitvinding vertonen een 20 anti-aritmische werking, zoals uit hun 5-HT^ antagonistische werking bij standaardproeven blijkt.The compounds of the invention exhibit antiarrhythmic activity, as evidenced by their 5-HT 1 antagonistic activity in standard tests.

Proef 4.Trial 4.

De verbindingen gaan bijvoorbeeld aritmie, bij een geanesthetiseerde rat onder toepassing van norepinefrine geïnduceerd, 25 tegen. Bij deze proef worden norepinefrine-infusies van 3-10 micro-gram/kg lichaamsgewicht van het dier toegediend totdat een aritmische fase die langer duurt dan 10 seconden onder toepassing van ECG-metingen wordt waargenomen. Na de begeleiding van drie achtereenvolgende toedieningen van norepinefrine, wordt de verbinding volgens 30 de uitvinding in doses van 0,1 tot ongeveer 10 mg per kg lichaamsgewicht van de dieren toegediend, gevolgd door een verdere toediening van norepinefrine. Aldus wordt aangetoond dat de aritmische fase wordt verminderd of onderdrukt, afhankelijk van de te onderzoeken verbinding.For example, the compounds counteract arrhythmia induced in an anesthetized rat using norepinephrine. In this test, norepinephrine infusions of 3-10 micrograms / kg body weight of the animal are administered until an arrhythmic phase lasting longer than 10 seconds is observed using ECG measurements. After accompanying three consecutive administrations of norepinephrine, the compound of the invention is administered in doses of 0.1 to about 10 mg per kg of body weight of the animals, followed by further administration of norepinephrine. It is thus shown that the arrhythmic phase is reduced or suppressed, depending on the compound to be tested.

35 De verbindingen volgens de uitvinding zijn daarom ge ïndiceerd voor toepassing als anti-aritmica. Een geïndiceerde, •8&02055 -11- dagelijks toe te dienen, dosis zal tassen ongeveer 0,8 tot ongeveer 500 mg, bijvoorbeeld 0,8 tot 100 mg, liggen, welke dosis geschikt in gescheiden doses 2 tot 4 malen daags of in eenheidsdosis, die 0,2 tot ongeveer 250 mg, bijvoorbeeld 0,2 tot 50 mg bevatten, of ineen langzaam 5 vrijkomende vorm, wordt toegediend.The compounds of the invention are therefore indicated for use as antiarrhythmics. An indicated, 8 & 02055 -11- daily dose to be administered will be bags from about 0.8 to about 500 mg, eg 0.8 to 100 mg, which dose is suitably in divided doses 2 to 4 times daily or in unit dose, containing 0.2 to about 250 mg, for example 0.2 to 50 mg, or in a slowly released form.

De verbindingen volgens de uitvinding zijn in het bijzonder geschikt voor het behandelen van maag-darmstoornissen, zoals aandoeningen bij de maagsecretie, gastritis, maagzweren, dyskinesie van de galwegen, krampen van de dikke darm, geïrriteerde dikke darm, 10 de ziekte van Crohn, zwerende ontstekingen van de dikke darm, carcinoid syndroom, alsmede diarree van verschillende oorsprong (bijvoorbeeld door bacteriën teweeggebrachte diarree, cholagene diarree, psychogene diarree) en ter verbetering van de maaglediging bij de behandeling van maag-darm-en maag-slokdarmrefluxcn, motiliteitsver-15 storingen van de slokdarm, achalasie, hiatus hernias, cardiale sphincter insufficientie, hypotonie van de maag, pyolorische hyperplasie, verlamming van de darmmusculatuur en de ziekte van Hirschsprung.The compounds of the invention are particularly suitable for the treatment of gastrointestinal disorders, such as disorders of gastric secretion, gastritis, gastric ulcers, dyskinesia of the bile ducts, colon cramps, irritated colon, Crohn's disease, ulcers inflammation of the colon, carcinoid syndrome, as well as diarrhea of various origins (eg bacteria-induced diarrhea, cholagenic diarrhea, psychogenic diarrhea) and to improve gastric emptying in the treatment of gastrointestinal and gastrointestinal reflux, motility disturbances esophagus, achalasia, hiatus hernias, cardiac sphincter insufficiency, hypotonia of the stomach, pyoloric hyperplasia, paralysis of the intestinal musculature and Hirschsprung's disease.

De werking van de verbindingen volgens de uitvinding 20 ter behandeling van maag-darmstoornissen, van aandoeningen bij de maagsecretie, gastritis^ maagzweren, dyskinesie van de galwegen, spastische dikke darm, gevoelige dikke darm, de ziekte van Crohn, zwerende ontstekingen van de dikke darm, carcinoide syndroom, evenals diarree van verschillende aard (bijvoorbeeld door bacteriën 25 opgewekte diarree, cholagene diarree, psychogene diarree) wordt geïndiceerd door farmacologische proeven, die de remmende invloed van ΰ-ΗΤ^ antagonisten op de door serotonine geïnduceerde maag-darm-motiliteit en secretie aantonen.The action of the compounds according to the invention to treat gastrointestinal disorders, disorders of gastric secretion, gastritis, gastric ulcers, dyskinesia of the bile ducts, spastic colon, sensitive colon, Crohn's disease, ulcerative inflammation of the colon , carcinoid syndrome, as well as diarrhea of various kinds (eg bacterial-induced diarrhea, cholagenic diarrhea, psychogenic diarrhea) is indicated by pharmacological trials, which show the inhibitory influence of ant-ΗΤ ^ antagonists on serotonin-induced gastrointestinal motility and demonstrate secretion.

Proef 5.Trial 5.

30 De remming van de secretorische diarree veroorzaakt door een toegenomen peristaltische motilrtert geïnduceerd door choleratoxine werd als volgt gemeten: NMRI mannetjesmuizen, met een gewicht van 20-30 g, liet men 24 uren vasten, waarbij echter water ad libitum beschikbaar 35 was. 1 Uur voer het toedienen van het choleratoxine, werden de dieren door middel van i.p. toediening van tevoren behandeld met 300 micro- .8802059 - 12 - gram per kg van de verbinding volgens de uitvinding.The inhibition of secretory diarrhea caused by an increased peristaltic motor induced by cholera toxin was measured as follows: NMRI male mice, weighing 20-30 g, were fasted for 24 hours, however, water was available ad libitum. For 1 hour before administering the cholera toxin, the animals were administered by i.p. administration previously treated with 300 micro-8802059-12 grams per kg of the compound of the invention.

Via een maagbuis werd aan elk dier 200 microgram choleratoxine per os toegediend. Daarna werd 2 ml Tyrode's oplossing door.geleid. 2 Uren na de eerste toediening werd de verbinding weer 5 toegediend,. 4 Uren na het begin van de proef werden de dieren gedood en werd de inhoud van hun ingewanden gewogen.200 micrograms of cholera toxin per os was administered to each animal via a gastric tube. Then 2 ml of Tyrode's solution was passed through. The compound was administered again 5 hours after the first administration. The animals were sacrificed 4 hours after the start of the experiment and the contents of their intestines were weighed.

De inhoud van de ingewanden neemt gewoonlijk onder de invloed van cholera toxine toe. Deze .toename wordt door de verbindingen volgens de uitvinding geremd.The gut contents usually increase under the influence of cholera toxin. This increase is inhibited by the compounds of the invention.

10 De verbindingen volgens de uitvinding remmen bij de hiervoor beschreven proef de door serotonine geïnduceerde maag-darm-motiliteit en secretie bij doses van 0,03 tot 1,0 mg/kg lichaamsgewicht bij i..p. toediening en in doses van 0,1 tot 3,0 mg/kg lichaamsgewicht bij orale toediening.The compounds of the invention inhibit serotonin-induced gastrointestinal motility and secretion in doses of 0.03 to 1.0 mg / kg body weight at 1p in the test described above. administration and in doses of 0.1 to 3.0 mg / kg body weight when administered orally.

15 Bij een andere proef werd de remming van de toename van de motiliteit van de ingewanden geïnduceerd door een biochemische voorloper van 5-hydroxytryptofaam, HTP, gemeten.In another experiment, the inhibition of the increase in gut motility induced by a biochemical precursor of 5-hydroxytryptofame, HTP, was measured.

Proef 6.Trial 6.

Men gebruikte bij deze proef NMRI mannetjesmuizen 20 (gewicht 18-32 g) en verwijderde 20 uren voor de aanvang van de proef hun voedsel. Drinkwater werd niet beperkt. De dieren waren door een rooster gescheiden van het stro en hun excrementen. Bij het begin van de proef werden de dieren in afzonderlijke kooien geplaatst, op welk tijdstip eveneens het drinkwater werd verwijderd. Bij het begin van 25 de proef werden alle dieren voorbehandeld met een verbinding volgens de uitvinding of met een natriumchlorideoplossing (controle). Het toedienen geschiedde intraperitoneaal en het volume van de injectie bedroeg 0,1 mg per 10 g. 30 Minuten na de voorbehandeling werd 5-HTP of een natriumchlorideoplossing (controle) intraperitoneaal (40 mg/kg 30 i.p.) toegediend. Direkt daarna werd per oraal een geaktiveerde houts- koolbrij toegediend (een 10%-ige suspensie in water; 0,1 ml/10 g).NMRI male mice (weight 18-32 g) were used in this test and their food was removed 20 hours before the start of the test. Drinking water was not limited. The animals were separated from the straw and their excrements by a grid. At the start of the experiment, the animals were placed in separate cages, at which time the drinking water was also removed. At the start of the experiment, all animals were pretreated with a compound of the invention or with a sodium chloride solution (control). Administration was intraperitoneal and the volume of the injection was 0.1 mg per 10 g. 30 minutes after the pretreatment, 5-HTP or a sodium chloride solution (control) was administered intraperitoneally (40 mg / kg 30 i.p.). Immediately afterwards, an activated charcoal slurry was administered orally (a 10% suspension in water; 0.1 ml / 10 g).

30 of 45 Minuten na het begin van de proef werden de dieren gedood.The animals were sacrificed 30 or 45 minutes after the start of the experiment.

De dunne en dikke darm vanaf de maag tot het rectum werden verwijderd. Voor elk dier werd de getransporteerde afstand bepaald, dat wil zeggen 35 de afstand van het front van de aktievé houtskoolbrij in de ingewanden. Deze afstand wordt uitgedrukt in procenten, berekend op de .8802059 - 13 - totale lengte van de maag naar het rectum en wordt uitgedrukt in procenten transport. Elke andere behandelmethode werd op tenminste 3 dieren herhaald. De afzonderlijke transportwaarden werden gemiddeld.The small and large intestines from the stomach to the rectum were removed. The transported distance was determined for each animal, ie the distance from the front of the active charcoal slurry in the intestines. This distance is expressed in percent, calculated on the .8802059 - 13 - total length from the stomach to the rectum and is expressed in percent transport. Any other treatment method was repeated on at least 3 animals. The individual transport values were averaged.

Bij de hiervoor beschreven proef remmen de ver-5 bindingen volgens de uitvinding de toename van de motiliteit in het maag-darmstelsel geïnduceerd door serotonine, afkomstig van 5-hydroxytryptofaan, na i.p. toediening van doses van 0,05-1,0 mg/kg lichaamsgewicht van het dier en na orale toediening van doses van 0,1-3,0 mg/kg lichaamsgewicht van de dieren.In the test described above, the compounds of the invention inhibit the increase in gastrointestinal motility induced by serotonin from 5-hydroxytryptophan after i.p. administration of doses of 0.05-1.0 mg / kg body weight of the animal and after oral administration of doses of 0.1-3.0 mg / kg body weight of the animals.

10 De verbindingen volgens de onderhavige uitvinding stimuleren het vertraagd ledigen van de maag en zijn daardoor eveneens geïndiceerd voor toepassing bij de behandeling van maag-darm en maag-slokdarmrefluxen, stoornissen van de motiliteit van de slokdarm, achalasie, hiatus hernias, cardiale sphincter insufficientie, 15 hypotonie van de maag, pyolorische hyperplasie, paralytische ileus en de ziekte van Hirschsprung.The compounds of the present invention stimulate delayed gastric emptying and are therefore also indicated for use in the treatment of gastrointestinal and gastro-esophageal reflux, esophageal motility disorders, achalasia, hiatus hernias, cardiac sphincter insufficiency, 15 hypotonia of the stomach, pyoloric hyperplasia, paralytic ileus and Hirschsprung's disease.

Proef 7.Trial 7.

Dieren (guinese biggetjes of ratten) werden atonisch gemaakt door voor het meten van de maaglediging.ze 34 of 18 uren 20 te laten vasten. De proef werd uitgevoerd onder geringe belichting en een minimaal lawaai of verstoringen en door alleen onderzoekers die een dagelijks contact met de dieren hadden, zodat de dieren vertrouwd met de handelingen werden. Bij deze proef werden de dieren dus slechts aan een minimale stress blootgesteld.Animals (guinea pigs or rats) were made atonic by fasting for 34 or 18 hours to measure gastric emptying. The test was performed under low illumination and minimal noise or disturbances and by only researchers who had daily contact with the animals, so that the animals became familiar with the operations. Thus, in this test, the animals were exposed to only minimal stress.

25 Meting van de lediging van de maag werd uitgevoerd door lokalisatie met röntgenstralen van loodglasbolletjes of met polystyreen beklede bariumsulfaatbolletjes (ongeveer 25-30 met een middellijn van 1 mm). De bolletjes werden door de dieren ingeslikt, nadat ze in het achterste gedeelte van de mond in 0,2 ml 1%-ige carboxymethyl-30 cellulose en 0,05 ml glycerol waren gebracht, teneinde een snel :en spontaan doorslikken te bevorderen. Het ledigen van de maag werd bepaald als het aantal bolletjes dat de maag verliet. Bij elke eenheids-dosis van de verbinding werden 5-10 dieren gebruikt.Measurement of gastric emptying was performed by X-ray localization of lead glass spheres or polystyrene coated barium sulfate spheres (approximately 25-30 with a diameter of 1 mm). The spheres were swallowed by the animals after being placed in the rear of the mouth in 0.2 ml 1% carboxymethyl-30 cellulose and 0.05 ml glycerol to promote rapid and spontaneous swallowing. Stomach emptying was determined as the number of globules that left the stomach. 5-10 animals were used at each unit dose of the compound.

Een hoeveelheid van 0,001-0,1 mg/kg, i.p. toegediend, 35 van de verbindingen volgens de uitvinding stimuleert een verbetering van de maaglediging.0.001-0.1 mg / kg, i.p. administered, 35 of the compounds of the invention stimulate an improvement in gastric emptying.

.8802059 - 14 -.8802059 - 14 -

Een geïndiceerde dagelijkse dosis ligt tussen ongeveer 0. 5 -500 mg, bijvoorbeeld 0,5-30 mg.An indicated daily dose is between about 0.5-500 mg, for example 0.5-30 mg.

Toedieningsvormen die geschikt zijn voor orale toediening kunnen bijvoorbeeld 0,1-15 mg van de verbindingen volgens de 5 uitvinding, tezamen met vaste of vloeibare, farmaceutische dragers of verdunningsmiddelen, bevatten en worden 2-4 malen daags toegediend.Administration forms suitable for oral administration may contain, for example, 0.1-15 mg of the compounds of the invention, together with solid or liquid, pharmaceutical carriers or diluents, and are administered 2-4 times a day.

De verbindingen volgens de uitvinding normaliseren een benaderingsgericht sociaal gedrag onder omstandigheden van stress, zoals uit de volgende proeven blijkt.The compounds of the invention normalize an approach-oriented social behavior under stress conditions, as the following experiments show.

10 Proef 8.10 Trial 8.

Onderzoek A.Research A.

Een mannetjesmuis, die als een indringer in een kooi met een volwassen mannelijke huismuis· werd geplaatst, vertoonde slechts een geringe indicatie van sociale aktiviteïten doch een sterk 15 defensief gedrag. De verbindingen volgens de uitvinding verhogen de op toenadering gerichte sociale aktivi'teit in doses van 0,1-1 mg/kg 1. p..A male mouse, which was placed as an intruder in a cage with an adult male house mouse, showed only a slight indication of social activities but a strong defensive behavior. The compounds of the invention increase the approximate social activity in doses of 0.1-1 mg / kg 1 p.

Proef 9.Trial 9.

Onderzoek B.Research B.

20 Onder toepassing van een licht gemodificeerde methode van die van onderzoek A, met een grotere kooi waardoor de muis meer bewegingsvrijheid genoot, werd gevonden dat de verbinding volgens de uitvinding het sociale gedrag van de indringermuis 45 minuten na i.p. toediening in doses van 0,01-J0Q micron/kg verbeterde.Using a slightly modified method from that of Study A, with a larger cage allowing the mouse more freedom of movement, it was found that the compound of the invention improved the social behavior of the intruder mouse 45 minutes after i.p. administration in doses of 0.01-J0Q micron / kg improved.

25 Próé-f IQ.25 Próé-f IQ.

Onderzoek C.Research C.

De situatie weergegeven in onderzoek A werd gewijzigd^ waarbij een ontmoeting werd geregeld tussen de mannetjesmuis die 6 uren zonder voedsèl was gehouden (K. Hausamann, A.K. Dixon, Physiol. Behav.The situation presented in Study A was modified to arrange a meeting between the male mouse kept without food for 6 hours (K. Hausamann, A.K. Dixon, Physiol. Behav.

*8802059 * - 15 - 1982, 28, 743-745), Aangetoond werd dat de verbindingen in doses van 0,01-1 mg/kg het op toenadering gerichte, sociale gedrag bevorderden.* 8802059 * - 15 - 1982, 28, 743-745), The compounds in doses of 0.01-1 mg / kg were shown to promote approximate social behavior.

Proef 11.Trial 11.

Onderzoek D, 5 Muizen geplaatst op een onbekend verhoogd platvorm in een nieuwe omgeving nemen karakteristieke gestrekte lichaamshoudingen aan, SAP’s genoemd, die op tweeslachtigheid wijzen. Geneesmiddelen die vermeende anxiolytische reacties vertonen, bijvoorbeeld benzo-diazepinen, barbituraten en buspiron^ verlagen het voorkomen van 10 SAP's (H.P. Kasermann, Psychopharmacology 1986, 89, 31-37).Study D, 5 Mice placed on an unknown elevated platform in a new environment adopt characteristic stretched body positions, called SAPs, which indicate ambiguity. Drugs that exhibit putative anxiolytic reactions, for example, benzo-diazepines, barbiturates and buspirone, decrease the occurrence of SAPs (H.P. Kasermann, Psychopharmacology 1986, 89, 31-37).

De verbindingen volgens de uitvinding die p.o. in een dosis van ongeveer 0,1 tot ongeveer 10 mg/kg 2 uren voor de proef waren toegediend^bekorten de duur van SAP indien ze 2 minuten onder omstandigheden daarbij geen andere muizen aanwezig waren op het 15 platvorm waren geplaatst.The compounds of the invention which were administered po at a dose of about 0.1 to about 10 mg / kg 2 hours before the test shorten the duration of SAP if they were not present on the platform for 2 minutes under conditions thereby were posted.

Proef 12.Trial 12.

Onderzoek E.Research E.

Muizen die in een nieuwe .omgeving waren geplaatst, bijvoorbeeld van de ene kamer naar een andere onder toepassing van 20 een karretje, vertonen een verhoging van de plasma corticosteron- spiegel, die door benzodiazepinen en barbituraten kan worden verlaagd (Lahit R.A., Borsulm C., Res.Comm.Chem.Path.Pharm. 11ï 595-603, G. Le Fur enmed., J.Pharm.exp.Ther.211: 305-308). De verbindingen volgens de uitvinding verlagen in doses van 0,1-10 mg/kg p.o. de 25 door stress geïnduceerde corticosteronspiegel.Mice placed in a new environment, for example from one room to another using a cart, show an increase in plasma corticosterone levels, which can be lowered by benzodiazepines and barbiturates (Lahit RA, Borsulm C. , Res.Comm.Chem.Path.Pharm. 11i 595-603, G. Le Fur enmed., J.Pharm.exp. Ther. 211: 305-308). The compounds of the invention reduce the stress-induced corticosterone level in doses of 0.1-10 mg / kg p.o.

De verbindingen volgens de uitvinding bevorderen dus het op toenadering gerichte sociale gedrag onder stress-situaties en zijn daardoor geïndiceerd voor behandeling van angsttoestanden, evenals van psychiatrische aandoeningen, waarbij de behandeling van 30 sociale afzonderingssymptomen, manisch-depressieve psychosen en andere ► met stress verbonden ziekten is geïndiceerd. Eveneens suggereert 3 - 16 - de verhoging van de corticosteronspiegel dat deze verbindingen het bewustzijn verbeteren en dus een potentiële gebruiksmogelijkheid bieden bij de behandeling van aandoeningen van deze bewustzijns-omstandigheden, zoals bijvoorbeeld optreedt(bij geriatrische syndromen. 5 Een geïndiceerde dagelijkse dosis ligt tussen ongeveer 0,5 tot 400 mg, bijvoorbeeld 0,4-30 mg, in een enkelvoudige doses of in een aantal gescheiden doses toegediend.Thus, the compounds of the invention promote approach-oriented social behavior under stress situations and are therefore indicated for the treatment of anxiety states, as well as of psychiatric disorders, in which the treatment of social isolation symptoms, manic-depressive psychoses and other stress-related diseases is indicated. Also, 3 - 16 - the increase in corticosterone level suggests that these compounds improve consciousness and thus offer a potential use in the treatment of disorders of these conditions of consciousness, such as, for example, (in geriatric syndromes. 5 An indicated daily dose is between approximately 0.5 to 400 mg, for example 0.4-30 mg, are administered in single doses or in several divided doses.

Proef 13.Trial 13.

Nasaal toegediend, oefenen de verbindingen volgens 10 de uitvinding een gunstige werking tegen rhinitis uit.When administered nasally, the compounds of the invention exert a beneficial action against rhinitis.

Geïndiceerde doses liggen tussen 0,01 mg tot 1 mg/-toediening per pomp; één of een aantal malen per daags toegediend.Indicated doses range from 0.01 mg to 1 mg / administration per pump; administered once or several times a day.

Proef 14.Trial 14.

De aktiviteit van de verbindingen bij het antagoniseren 15 van de pulmonale depressiereflex kan als volgt worden aangetoond;The activity of the compounds in antagonizing the pulmonary depression reflex can be demonstrated as follows;

De proeven werden uitgevoerd op spontaan ademende konijnen die geanaestetiseerd waren door een continue infusie van natriumpentobarbital. Beide nervus vagus bleven intact en de systemische arteriële bloeddruk, de hartslagsnelheid, ademvolume, 20 ademhalingssnelheid en plaatjesgetal werden geregistreerd.The tests were performed on spontaneously breathing rabbits anesthetized by a continuous infusion of pentobarbital sodium. Both vagus nerves remained intact and systemic arterial blood pressure, heart rate, respiratory volume, respiratory rate and platelet number were recorded.

Emholie-effelcten werden opgewekt door injecteren van 1 mg Sephadex G 25 bolletjes, gesuspendeerd in 0,2 ml dextran (6%)^met tussenposen van 1 minuut in 6 controlekonijnen. De verbeteringen, verkregen bij voorbehandeling van de verbinding bij 25 a) de mortaliteit en b) de cardiovasculaire- en ademhalingsreflex- reacties bij miliaire pulmonaire embolie^werd geanalyseerd.Emholie effects were induced by injecting 1 mg Sephadex G 25 spheres suspended in 0.2 ml dextran (6%) at 1 minute intervals in 6 control rabbits. The improvements obtained by pretreatment of the compound in a) mortality and b) cardiovascular and respiratory reflex responses in miliary pulmonary embolism were analyzed.

Proef 15.Trial 15.

De verbindingen verhogen de resorptie van andere aktieve materialen, in het bijzonder met een peptide structuur, 30 zoals bijvoorbeeld zalmcalcitonine, indien ze tezamen via de neus werden toegediend.The compounds increase the absorption of other active materials, in particular with a peptide structure, such as, for example, salmon calcitonin, when administered together through the nose.

Zo stijgt bijvoorbeeld indien een combinatie van de .8801053 - 17 - verbinding (15 mg) en zalmcalcitonine (100 IU), waarvan de helft in elk neusgat wordt toegediend, wordt toegepast, de biologische beschikbaarheid van zalmcalcitonine (AUC tot 2 uren) bij apen van het rhesus-type.For example, if a combination of the .8801053-17 compound (15 mg) and salmon calcitonin (100 IU), half of which is administered into each nostril, increases the bioavailability of salmon calcitonin (AUC up to 2 hours) in monkeys of the rhesus type.

5 Proef 16.5 Trial 16.

De verbindingen volgens de uitvinding gaan het overgeven van dieren tegen, hetgeen bijvoorbeeld is veroorzaakt bij de kankertherapie met cytostatika, zoals uit standaardproeven blijkt, bijvoorbeeld het tegengaan van het overgeven van fretten veroorzaakt 10 door cisplatina (10 mg/kg i.v.), onmiddellijk na doses van ongeveer 0,005 - ongeveer 0,5 mg/kg i.v. van de verbindingen toegediend.The compounds of the invention counteract animal vomiting, which has been caused, for example, in cytostatic cancer therapy, as shown by standard tests, for example, anti-ferret induced vomiting caused by cisplatin (10 mg / kg iv) immediately after doses from about 0.005 - about 0.5 mg / kg iv of the compounds.

Dientengevolge zijn de verbindingen volgens de uitvinding geïndiceerd voor toepassing bij de behandeling van emesis, bijvoorbeeld veroorzaakt door cytostatika of andere middelen.Consequently, the compounds of the invention are indicated for use in the treatment of emesis, for example, caused by cytostatics or other agents.

15 Indien niet op een andere wijze dit hiervoor is aange geven, ligt een geïndiceerde dagelijkse dosis tussen 0,1 mg tot ongeveer 300 mg, bijvoorbeeld 0,3-30 mg, bijvoorbeeld in gescheiden doses tot 4 malen daags, bijvoorbeeld van 0,1 tot 15 mg of in een langzaam vrijkomende vorm, toegediend.If not otherwise indicated above, an indicated daily dose is between 0.1 mg to about 300 mg, eg 0.3-30 mg, eg in divided doses up to 4 times a day, eg from 0.1 up to 15 mg or in a slow-release form.

20 Voor toediening via de neus is een geïndiceerde dosis ongeveer 1 tot 20 microgram per toediening van de neusspray per patient.For nasal administration, an indicated dose is approximately 1 to 20 micrograms per nasal spray administration per patient.

Voor toediening tezamen met andere aktieve materialen, zal de toe te dienen hoeveelheid verbinding volgens de uitvinding 25 afhangen van het andere aktieve materiaal en het type behandeling.For administration along with other active materials, the amount of the compound to be administered according to the invention will depend on the other active material and the type of treatment.

Normaliter wordt de helft tot 1/10 van de dosis van het andere aktieve materiaal toegepast.Typically, half to 1/10 of the dose of the other active material is used.

De verbindingen volgens dé uitvinding kunnen in vrije basevorm en/of in de vorm van een farmaceutisch aanvaardbaar zuur-30 additiezout en/of in de vorm van een farmaceutisch aanvaardbaar kwaternair ammoniumzout worden toegediend. Dergelijke zoutvormen hebben een overeenkomstige mate van werking als de vrije base. De uitvinding heeft dientengevolge eveneens betrekking op farmaceutische preparaten die één of een aantal verbindingen volgens de uitvinding 35 in vrije basevorm, in een farmaceutisch aanvaardbare zuuradditie- zoutvorm en/of in de vorm van een farmaceutisch aanvaardbaar kwaternair ammoniumzout, desgewenst tezamen met een farmaceutische drager Γ8802053 - 18 - of verdünningsmiddel, bevatten. Dergelijke preparaten kunnen op een gebruikelijke wijze worden bereid of vervaardigd.The compounds of the invention can be administered in free base form and / or in the form of a pharmaceutically acceptable acid addition salt and / or in the form of a pharmaceutically acceptable quaternary ammonium salt. Such salt forms have a similar degree of action as the free base. The invention therefore also relates to pharmaceutical preparations comprising one or a number of compounds of the invention in free base form, in a pharmaceutically acceptable acid addition salt form and / or in the form of a pharmaceutically acceptable quaternary ammonium salt, optionally together with a pharmaceutical carrier. - 18 or diluent. Such preparations can be prepared or manufactured in a conventional manner.

Een ander aspekt van de onderhavige uitviriding heeft betrekking op een werkwijze voor het bereiden of vervaardigen van een 5 farmaceutisch preparaat, hetgeen omvat het verwerken van een ver binding volgens de uitvinding met desgewenst tenminste één farmaceutische drager of verdünningsmiddel.Another aspect of the present invention relates to a method of preparing or manufacturing a pharmaceutical composition, which comprises processing a compound of the invention with, if desired, at least one pharmaceutical carrier or diluent.

De verbindingen volgens de uitvinding kunnen in het bijzonder enteraal, bij voorkeur oraa.1, bijvoorbeeld in de vorm van 10 tabletten en kapsules, of parenteraal in de vorm van injecteerbare oplossingen of suspensies, worden toegediend. Onder geschikte farmaceutische dragers en verdunningsmiddelen voor orale toediening vallen polyethyleenglycol, polyvinylpyrrolidon, mannitol, lactose, enz., verkorrelingsmiddelen en middelen die het uiteenvallen bevorderen, 15 zoals zetmeel en alginezuur, bindmiddelen, zoals stearinezuur en gelatines, smeermiddelen zoals magnesiumstearaat, stearinezuur en talk. Suspendeermiddelen kunnen verduurzamingsmiddelen, zoals ethyl-p-hydroxybenzoaat, suspendeermiddelen^zoals methylcellulose, oppervlakte aktieve middelen enzovoorts, Bevatten, De parenterale vormen 20 zijn geschikt gebufferd, bijvoorbeeld waterige oplossingen met een pH tussen 4 en 5.The compounds according to the invention can in particular be administered enterally, preferably orally, for example in the form of tablets and capsules, or parenterally in the form of injectable solutions or suspensions. Suitable pharmaceutical carriers and diluents for oral administration include polyethylene glycol, polyvinylpyrrolidone, mannitol, lactose, etc., granules and disintegrants, such as starch and alginic acid, binders, such as stearic acid and gelatins, lubricants such as magnesium stearate, stearic acid and talc. Suspending agents may contain preservatives such as ethyl p-hydroxybenzoate, suspending agents such as methyl cellulose, surfactants, etc. The parenteral forms are suitably buffered, for example, aqueous solutions having a pH between 4 and 5.

Ter behandeling van rhinitis en ter verbetering van de resorptie van andere aktieve bestanddelen, bijvoorbeeld peptiden, in de neus, is het geschikt de verbindingen via het neusslijmvlies 25 toe te dienen.To treat rhinitis and to improve the resorption of other active ingredients, for example peptides, in the nose, it is suitable to administer the compounds through the nasal mucosa.

Het toedienen via de neus is een eenvoudige wijze van toediening, die gemakkelijk tot zijn doel leidt en op eenvoudige wijze door de patiënt zelf kan worden uitgevoerd, bijvoorbeeld door toediening van een vloeibare vorm voor toediening via de neus, bijvoor- i 1 30 beeld een neussprayoplos-sing of druppeloplossine, onder toepassing van een toedieningsorgaan voor de neus, of door een gelatineachtige spons die doordrenkt is met het aktieve materiaal aan te brengen en eveneens door de galenische vorm,als' poeder in de neusgaten te blazen.Administration via the nose is a simple mode of administration which easily achieves its purpose and can be easily performed by the patient himself, for example, by administering a liquid form for administration via the nose, for example a nasal spray solution or drip solution, using a nasal applicator, or by applying a gelatinous sponge soaked with the active material and also blowing the galenic form into the nostrils as powder.

In de vloeibare vormen voor toediening via de neus 35 kunnen de verbindingen aanwezig zijn in een hoeveelheid van 1-30%, bij voorkeur 5-20%, in het bijzonder 10-15% (gew./vol.).In the liquid forms for nasal administration, the compounds may be present in an amount of 1-30%, preferably 5-20%, especially 10-15% (w / v).

Geschikte vloeibare toedieningsvormen die geschikt zijn voor toediening via de neus Bevatten benzalkoniumchloride als .8801059 « - 19 - verduurzamingsmiddel.Suitable liquid dosage forms suitable for nasal administration. Contains benzalkonium chloride as a .8801059-19 preservative.

De hoeveelheid benzalkoniumchloride in de preparaten volgens de uitvinding is bij voorkeur ongeveer 0,002 tot ongeveer 0,02%, in het bijzonder ongeveer 0,01% (gew./vol.) van het totale 5 preparaat.The amount of benzalkonium chloride in the compositions of the invention is preferably about 0.002 to about 0.02%, especially about 0.01% (w / v) of the total composition.

Het vloeibare verdunningsmiddel of de drager die wordt toegepast is geschikt water (farmaceutische kwaliteit). In het bijzonder wordt een waterige zoutoplossing aanbevolen. De vloeibare vormen voor toediening via de neus volgens de uitvinding worden zo-10 danig geformuleerd, dat zij via de neus kunnen worden toegediend.The liquid diluent or carrier used is suitably water (pharmaceutical grade). In particular, an aqueous salt solution is recommended. The liquid forms for nasal administration according to the invention are formulated in such a way that they can be administered via the nose.

Houdt men hiermede rekening, dan kunnen ze bijvoorbeeld eveneens minimale hoeveelheden van andere gewenste bestanddelen of excipienten bevatten, bijvoorbeeld extra verduurzamingsmiddelen, bijvoorbeeld stimulantia van de trilharen, zoals caffeine, De vloeibare vormen 15 voor toediening via de neus volgens de uitvinding hebben bij voorkeur een pH van 5,5 tot 6.If this is taken into account, they can also contain, for example, minimal amounts of other desired constituents or excipients, for example extra preservatives, for example stimulants of the cilia, such as caffeine. The liquid forms for administration via the nose according to the invention preferably have a pH from 5.5 to 6.

De vloeibare vormen voor toediening via de neus zullen eveneens een geschikte isotoniciteit en viscositeit bezitten. Ze hebben bij voorkeur een osmotische druk van ongeveer 260 tot onge- 20 veer 380 mOsm/liter. De gewenste viscositeit van de preparaten volgens de uitvinding hangt van de relatieve toedieningsvorm af, bijvoorbeeld of neusdruppels of een neusspray moet worden toegediend. Voor neus- -3 druppels is een viscositeit van ongeveer 2 tot ongeveer 40 x 10 Pa's -3 geschikt. Voor neussprays is een viscositeit lager dan 2 x 10 Pa's 25 geschikt.The liquid forms for nasal administration will also have suitable isotonicity and viscosity. They preferably have an osmotic pressure of about 260 to about 380 mOsm / liter. The desired viscosity of the compositions of the invention depends on the relative form of administration, for example whether to administer nasal drops or a nasal spray. For nose -3 drops, a viscosity of about 2 to about 40 x 10 Pa -3 is suitable. A viscosity of less than 2 x 10 Pa 25 is suitable for nasal sprays.

De vloeistofvormen voor toediening via de neus kunnen eveneens andere bestanddelen bevatten, in het bijzonder gebruikelijke, farmaceutisch verkrijgbare oppervlakte aktieve middelen. In dit verband en als een verder aspekt van de onderhavig uitvinding werd ge-30 vonden dat het gebruik van oppervlakte aktieve verbindingen bij het via de neus toedienen van de verbindingen hun resorptie via de neus- slijmvliezen doet toenemen en de aanvankelijke biologische beschikbaarheid verbetert. In dit geval wordt de voorkeur gegeven aan niet-ionogene oppervlakte aktieve middelen, bijvoorbeeld polyoxy-35 alkyleenethers van hoge alcoholen, bijvoorbeeld met de algemene formule AA, waarin RO de rest van een hoge alcohol, in het bijzonder een hoge alkanol, zoals lauryl- of cetylalcohol, of van een alkyl-fenol of een sterol, in het bijzonder lanosterol, dihydrocholesterol .8802059 - 20 - of cholesterol, alsmede mengsels van 2 of een aantal van dergelijke ethers, voorstelt. Aanbevolen polyoxyalkyleenethers die bij de onderhavige uitvinding kunnen worden toegepast zijn polyoxyalkyleen- en polyoxypropyleenethers (dat wil zeggen waarin n' in de hiervoor ge-5 noemde formule AA = 2 of 3), in het bijzonder lauryl-, cetyl- en cholesterylpolyoxyethyleen- en -polyoxypropyleenethers, alsmede mengsels van twee of een aantal van dergelijke ethers.The liquid forms for nasal administration may also contain other ingredients, especially conventional pharmaceutically available surfactants. In this regard, and as a further aspect of the present invention, it has been found that the use of surfactants in the nasal administration of the compounds increases their resorption through the nasal mucosa and improves the initial bioavailability. In this case, preference is given to nonionic surfactants, for example polyoxyalkylene alkylene ethers of high alcohols, for example of the general formula AA, in which RO is the remainder of a high alcohol, in particular a high alkanol, such as lauryl or cetyl alcohol, or of an alkyl phenol or a sterol, especially lanosterol, dihydrocholesterol, or cholesterol, as well as mixtures of 2 or a number of such ethers. Recommended polyoxyalkylene ethers that can be used in the present invention are polyoxyalkylene and polyoxypropylene ethers (ie, where n 'in the above-mentioned formula AA = 2 or 3), especially lauryl, cetyl and cholesteryl polyoxyethylene and - polyoxypropylene ethers, as well as mixtures of two or a number of such ethers.

Bij zonder geschikte polyethers om bij de uitvinding te worden toegepast zijn die waarin de gemiddelde waarde van de zich 10 herhalende eenheden in het polyoxyalkyleengedeelte (x in de^hiervoor genoemde formule) tussen 4 en 75, in het bijzonder tussen 8 en 30, vooral tussen 16 en 26, ligt. De polyethers kunnen voigens bekende methoden worden bereid. Een grote keuze van dergelijke produkten is in de handel verkrijgbaar en wordt bijvoorbeeld in de handel gebracht 15 door Amerchol onder de handelsnaam Solulan (R), door KAO Soap, ICI en Atlas onder de handelsnaam Emalex (R), Brij (R) en Laureth (R) en door Croda onder de handelsnaam Cetomacrogol (R) .Particularly suitable polyethers for use in the invention are those wherein the average value of the 10 repeating units in the polyoxyalkylene portion (x in the above formula) is between 4 and 75, especially between 8 and 30, especially between 16 and 26. The polyethers can be prepared according to known methods. A wide selection of such products are commercially available and are for example marketed by Amerchol under the tradename Solulan (R), by KAO Soap, ICI and Atlas under the tradename Emalex (R), Brij (R) and Laureth (R) and by Croda under the tradename Cetomacrogol (R).

Voorbeelden van polyoxyalkyleenethers die geschikt zijn om bij de uitvinding te worden toegepast, bijvoorbeeld(pOE = 20 polyoxyethyleenether; POP = polyoxypropyleenetherj x = gemiddelde waarde van de zich herhalende eenheden in het POE/POP gedeelte) zijn in de volgende lijst opgenomen: 1. Cholesterylethérs: 1.1 Solulan(R) C-24 - POE, x = 24 25 2 Ethers van lanolinealcöholen: 2. J Solulan(R) 36 - POE, x. - 3 6 2.2 Solulan(R). 25 - POE, x - 25 2.3 Solulan(R) 75 - POE, x = 75 2.4 Solulan(R) PB-3Q - POP, x = 30 30 2.5 Solulan(Rl 98 - POE, x = 30 - gedeeltelijk geacetyleerd 2.6 Solulan(R) 97 - POE, x - 9' - gedeeltelijk geacetyleerd.Examples of polyoxyalkylene ethers suitable for use in the invention, for example (pOE = 20 polyoxyethylene ether; POP = polyoxypropylene ether x = mean value of the repeating units in the POE / POP portion) are included in the following list: 1. Cholesteryl ethers : 1.1 Solulan (R) C-24 - POE, x = 24 25 2 Ethers of lanolin alcohols: 2. J Solulan (R) 36 - POE, x. - 3 6 2.2 Solulan (R). 25 - POE, x - 25 2.3 Solulan (R) 75 - POE, x = 75 2.4 Solulan (R) PB-3Q - POP, x = 30 30 2.5 Solulan (Rl 98 - POE, x = 30 - partially acetylated 2.6 Solulan (R) 97 - POE, x - 9 '- partially acetylated.

3. Laurylethers: .8802059 - 21 - 3. ] Emalex(R) 709/ Laureth(R) 9 - POE* x = 9 3.2 Laureth(R) 4/ Brij(R) 30 - POE, x = 4 3.3 Laureth(R) 23/ Brij(R) 35 - POE, x = 23 4. Cetylethers: 5 4.1 Cetomacrogol(B) - POE, x « 20 tot 243. Lauryl ethers: .8802059 - 21 - 3.] Emalex (R) 709 / Laureth (R) 9 - POE * x = 9 3.2 Laureth (R) 4 / Brij (R) 30 - POE, x = 4 3.3 Laureth ( R) 23 / Brij (R) 35 - POE, x = 23 4. Cetyl ethers: 5 4.1 Cetomacrogol (B) - POE, x «20 to 24

Lanolinealcoholen staan eveneens bekend als wolvet-alcoholen en zijn een mengsel van cholesterol, dihydrocholesterol en lanosterol.Lanolin alcohols are also known as wool fat alcohols and are a mixture of cholesterol, dihydrocholesterol and lanosterol.

Aanbevolen polyethers om bij de uitvinding te worden 10 toegepast zijn cholesterylpolyoxyethyleenethers, dat wil zeggen polyethers met formule AA, waarin n’ * 2 en RO een cholesterylgroep voorstelt, in het bijzonder polyethers waarin het aantal zich herhalende eenheden in het polyoxyethyleenbestanddeel 16-26, in het bijzonder ongeveer 24, is.Recommended polyethers for use in the invention are cholesteryl polyoxyethylene ethers, ie polyethers of formula AA, wherein n '* 2 and RO represents a cholesteryl group, especially polyethers in which the number of repeating units in the polyoxyethylene component 16-26, in especially about 24.

15 De polyethers Bevatten bij voorkeur geen veront reinigingen, in het bijzonder geen andere polyoxyalkyleenethers. Ze bevatten bij voorkeur tenminste 75%, in het bijzonder tenminste 85% en vooral tenminste 90% (gew.) zuivere cholesterylpolyoxyethylethers.The polyethers preferably do not contain impurities, especially no other polyoxyalkylene ethers. They preferably contain at least 75%, in particular at least 85%, and especially at least 90% (wt.) Pure cholesteryl polyoxyethyl ethers.

Wordt een oppervlakte aktief middel, bijvoorbeeld een 20 polyoxyalkyleenether, toegepast, dan zal de in de preparaten volgens de uitvinding aanwezige hoeveelheid afhangen van in het bijzonder het toegepaste oppervlakte aktieve middel, de toedieningsvorm (bijvoorbeeld druppels of spray) en het gewenste effekt.When a surfactant, for example a polyoxyalkylene ether, is used, the amount present in the compositions according to the invention will depend on, in particular, the surfactant used, the form of administration (for example drops or spray) and the desired effect.

In het algemeen ligt de hoeveelheid toegepast opper-25 vlakte aktief middel tussen ongeveer 2,0 en ongeveer 200 (bij voorkeur tot ongeveer 100, in het bijzonder tot ongeveer 200), vooral tussen ongeveer 5 en ongeveer 30 (vooral tot ongeveer 15) en in het bijzonder ongeveer 10 mg/ml.Generally, the amount of surfactant used is between about 2.0 and about 200 (preferably up to about 100, especially up to about 200), especially between about 5 and about 30 (especially up to about 15), and in particular about 10 mg / ml.

Voor toediening via de neus worden de vloeibare vormen 30 voor deze toedieningsvorm Bij voorkeur gebracht in de toedieningsin-richting, die is uitgerust met een orgaan dat het mogelijk maakt dat het preparaat wordt toegediend aan het neusslijmvlies, bijvoorbeeld een neussproeiinrichting.For nasal administration, the liquid forms for this administration form are preferably introduced into the administration device, which is equipped with an organ allowing the preparation to be administered to the nasal mucosa, for example, a nasal sprayer.

Dergelijke toedieningsinrichtingen zijn op zichzelf 35 . bekend en hieronder vallen die welke geschikt zijn voor toediening .8802059 - 22 - van vloeibare preparaten als druppels of als spray aan het neusslijm-vlies. Aangezien de dosering van de verbindingen zo nauwkeurig mogelijk moet zijn, zal het gebruik van sproeiinrichtingen, waarbij een nauwkeurige regeling van de toe te dienen hoeveelheid mogelijk is, 's 5 in het algemeen de voorkeur hebben. Geschikte inrichtingen voor een dergelijke toediening zijn bijvoorbeeld verstuivingsinrichtingen, zoals toedieningsinrichtingen voorzien van een pomp of aerosol-biissen. In het laatste geval zal de toedieningsinrichting een preparaat volgens de uitvinding en een uitdrijvingsmiddel, dat geschikt is om 10 in een dergelijke inrichting te worden toegepast, bevatten. De ver-stuivingsinrichting is voorzien van een geschikt sproeiorgaan, dat het mogelijk maakt dat het preparaat op het neusslijmvlies wordt aangebracht. Dergelijke organen zijn in het algemeen bekend.Such delivery devices are themselves 35. Known and include those suitable for administration of liquid preparations as drops or as spray to the nasal mucosa. Since the dosing of the compounds must be as accurate as possible, the use of sprayers which allow precise control of the amount to be administered will generally be preferred. Suitable devices for such an administration are, for example, atomizing devices, such as administration devices comprising a pump or aerosol tubes. In the latter case, the administration device will contain a composition according to the invention and an extrusion agent suitable for use in such a device. The spraying device is provided with a suitable spraying device which allows the preparation to be applied to the nasal mucosa. Such organs are generally known.

De houder, bijvoorbeéld een neussproeiinrichting, kan 15 een hoeveelheid preparaat bevatten die voldoende is voor één enkele dosis woor de neus of waaruit een aantal doses kunnen worden gevormd, die gedurende een periode van enkele dagen of weken kunnen worden toegediend. De hoeveelheid van de afzonderlijke doses zal bij voorkeur overeenkomen met de hiervoor genoemde doses.The container, for example a nasal sprayer, may contain an amount of composition sufficient for a single dose of the nose or from which a number of doses can be formed which can be administered over a period of several days or weeks. The amount of the individual doses will preferably correspond to the aforementioned doses.

20 Hiervoor gedefinieerde toedieningsinrichtingen zijn bij voorkeur sproeiinrichtingen voor toepassing bij de neus. Het verdient aanbeveling dat ze het mogelijk maken dat het daarin aanwezige preparaat wordt toegediend in enkelvoudige doses van ongeveer 0,05 tot ongeveer 0,15 ml, bijvoorbeeld ongeveer 0,1 ml.Administration devices defined for this purpose are preferably spray devices for use at the nose. It is recommended that they allow the composition contained therein to be administered in single doses of about 0.05 to about 0.15 ml, for example about 0.1 ml.

25 Verdere preparaten'zijn hierna toegelicht:25 Further preparations are explained below:

Voorbeeld 3: Tabletten voor orale toediening.Example 3: Tablets for oral administration.

Tabletten die de hieronder vermeldé bestanddelen bevatten werden op een bekende wijze vervaardigd en voor de vermelde indikaties toegepast.Tablets containing the ingredients listed below were prepared in a known manner and used for the indicated indications.

. 8802059 - 23 -. 8802059 - 23 -

Verbinding A in de vorm van het hydrochloride (komt overeen met 15 mg vrije base) 16,9 mg hydroxypropylcellulose 1,2 mg maiszetmeel 12,0 mg 5 lactose 93,0 mg silicagel 0,6 mg magnesiumstearaat 1,3 mg tabletgewicht 125,0 mgCompound A in the form of the hydrochloride (corresponding to 15 mg free base) 16.9 mg hydroxypropyl cellulose 1.2 mg corn starch 12.0 mg 5 lactose 93.0 mg silica gel 0.6 mg magnesium stearate 1.3 mg tablet weight 125, 0 mg

Voorbeeld 4: Capsules voor orale toediening.Example 4: Capsules for oral administration.

10 Capsules die de hieronder vermelde bestanddelen be vatten werden op een bekende-wij ze vervaardigd en voor de beschreven indikaties toegepast.Capsules containing the ingredients listed below were manufactured in a known manner and used for the indications described.

Verbinding A in de vorm van het hydrochloride (komt overeen met 15 mg base) 16,9 mg 15 lactose 29,0 mg silicagel 1»! mg magnesiumstearaat 3,0 mgCompound A in the form of the hydrochloride (corresponds to 15 mg of base) 16.9 mg of lactose 29.0 mg of silica gel 1%! mg of magnesium stearate 3.0 mg

Gewicht van de capsuleinhoud 50,0 mgCapsule weight weight 50.0 mg

Analoge tabletten en capsules die bijvoorbeeld 0,3 of 20 1 mg verbinding A bevatten kunnen worden vervaardigd.Analogous tablets and capsules containing, for example, 0.3 or 20 mg of compound A can be prepared.

Voorbeeld 5; Injecteerbare oplossingen voor intraveneuze toediening.Example 5; Injectable solutions for intravenous administration.

Een ‘'ndikatieop lossing werd op een bekende wijze bereid en bij de beschreven indikaties toegepast in een dosering van 10 mg 25 aktief materiaal per dag.An indication solution was prepared in a known manner and used in the indications described in a dose of 10 mg of active material per day.

A B CA B C

Verbinding volgens de uitvinding (hydrochloride) 1,13* 2,26^ II,30^Compound of the invention (hydrochloride) 1.13 * 2.26 ^ II, 30 ^

Azijnzuur (99 tot 100%)* 1,2 0,6 0,6 30 Natriumacetaat 3. HgO* 1,8 3,18 3,18Acetic acid (99 to 100%) * 1.2 0.6 0.6 30 Sodium acetate 3. HgO * 1.8 3.18 3.18

.880205S.880205S

- 24 -- 24 -

Natriumchloride 8,0 7,5 6,5 water voor injectiedoeleinden tot 1,0 ml 1) = 1 mg vrije base; 2) = 2 mg vrije base; 3) = 10 mg vrije base; pH waarde = 4,3;* = toegepaste buffer 1/30 5 molairSodium chloride 8.0 7.5 6.5 water for injection up to 1.0 ml 1) = 1 mg free base; 2) = 2 mg of free base; 3) = 10 mg of free base; pH value = 4.3; * = applied buffer 1/30 5 molar

Voor preparaat A kan de in de titel van voorbeeld 1 genoemde verbinding worden toegepast.For formulation A, the compound mentioned in the title of Example 1 can be used.

Voor de preparaten B en C kan de in de titel van voorbeeld 2 genoemde verbinding worden gebruikt.For the preparations B and C, the compound mentioned in the title of Example 2 can be used.

10 Voorbeeld 6: Capsules voor orale toediening.Example 6: Capsules for oral administration.

Op een bekende wijze worden Capsules van 5 mg en 15 mg (hierna A en B) die de hierna vermelde bestanddelen bevatten vervaardigd en 2 tot 4 malen daags in het geval van preparaat A en 1 maal daags in het geval van preparaat B bij de hiervoor vermelde indikaties 15 toegepast.In a known manner, Capsules of 5 mg and 15 mg (hereinafter A and B) containing the components listed below are manufactured and 2 to 4 times a day in the case of preparation A and 1 times a day in the case of preparation B at the above mentioned indications.

A mg B mgA mg B mg

De verbinding genoemd in de titel van voorbeeld 2 als hydrochloride 5,63 16,90 lactose (200 mesh zeef) 85,00 79,20 20 lactose (100 mesh zeef) 84,40 79,30 maïszetmeel 120,00 120,00 silicagel 2,00 1,60 magnesiumstearaat 3,00 3,00 300,03 mg 300,00 mg .8802059 - 25 -The compound mentioned in the title of Example 2 as hydrochloride 5.63 16.90 lactose (200 mesh screen) 85.00 79.20 lactose (100 mesh screen) 84.40 79.30 corn starch 120.00 120.00 silica gel 2.00 1.60 magnesium stearate 3.00 3.00 300.03 mg 300.00 mg. 8802 059 - 25 -

Voorbeeld 7; Nasaal preparaat voor de behandeling van rhinitis.Example 7; Nasal preparation for the treatment of rhinitis.

Bestanddelen Hoeveelheden van de bestanddelenIngredients Quantities of the components

Verbinding A in de vorm van het 5 hydrochloride 10 microgram benzalkoniumchloride 0,1 mgCompound A in the form of the hydrochloride 10 micrograms of benzalkonium chloride 0.1 mg

NaCl (0,9% waterige oplossing) 0,6 ml gedistilleerd water 0,4 mlNaCl (0.9% aqueous solution) 0.6 ml distilled water 0.4 ml

De verkregen oplossing werd gefiltreerd (bijvoorbeeld 10 door een filter van 0,2 pm^ en gebracht in een neussproeipomp of een gelatineuze spons (SPONGOSTAN) wordt hiermede doordrenkt.The resulting solution was filtered (for example, through a 0.2 µm filter) and placed in a nasal spray pump or a gelatinous sponge (SPONGOSTAN) is soaked in it.

Voorbeeld 8: Nasaal preparaat voor de behandeling van rhinitis.Example 8: Nasal preparation for the treatment of rhinitis.

Bestanddelen Hoeveelheden van de bestand- 15 delenIngredients Quantities of the ingredients

Indool-3-carbonzuur-3a-trop-6-een-ester 50 microgram benzalkoniumchloride 0,1 mgIndole-3-carboxylic acid-3a-trop-6-an-ester 50 micrograms benzalkonium chloride 0.1 mg

NaCl (0,9% waterige oplossing) 0,83 ml gedistilleerd water 0,17 ml 20 De verkregen oplossing werd gefiltreerd, bijvoorbeeld door een filter van 0,2 pm en daarna gebracht in de neussproeiinrichting of een gelatineuze spons (SPONGOSTAN) werd hiermede verzadigd.NaCl (0.9% aqueous solution) 0.83 ml distilled water 0.17 ml 20 The resulting solution was filtered, for example, through a 0.2 µm filter and then placed in the nasal sprayer or a gelatinous sponge (SPONGOSTAN) was mixed with this. saturated.

Volgens de onderhavige uitvinding bereidt men de verbindingen volgens de onderhavige uitvinding en deze kunnen worden 25 toegepast in een farmaceutisch aanvaardbare vorm, bijvoorbeeld in de vorm van een vrije base of in de vorm van farmaceutisch aanvaardbare zuuradditiezouten of kwaternaire ammoniumzouten, als farmaceutica, in het bijzonder door hun toepassing als 5-Hïg antagonisten, voor de behandeling van die ziekten waar het blokkeren van ΰ-ΗΤ^ 30 receptoren een gunstige reactie teweeg zal brengen, bijvoorbeeld als middelen tegen pijn, inliet bijzonder tegen migraine, als middelen tegenAccording to the present invention, the compounds of the present invention are prepared and can be used in a pharmaceutically acceptable form, for example in the form of a free base or in the form of pharmaceutically acceptable acid addition salts or quaternary ammonium salts, as pharmaceuticals, in particular by their use as 5-Hig antagonists, for the treatment of those diseases where blocking of recept-ΗΤ ^ 30 receptors will elicit a favorable response, for example as agents against pain, especially against migraine, as agents against

8aot05S8aot05S

- 26 - door serotonine geïnduceerde maag-darmmotiliteit en secretie en als middelen die het ledigen van de maag versnellen^doch eveneens bij de behandeling van angstaandoeningen, psychiatrische ziekten, zoals sociale afzonderingssymptomen, manisch depressieve psychosen, 5 psychosen en andere met stress verwante ziekten, bewustzijns-ziekten, zoals bij geriatrische aandoeningen, bij het behandelen van rhinitis, pulmonale embolie, de verbetering van de resorptie in de neus van andere aktieve bestanddelen, voor het tegengaan van overgeven veroorzaakt door Behandeling van kanker met cytostatica, 10 bijvoorbeeld cisplatina of voor het tegengaan van verslaving aan verslaving inducerende middelen.- 26 - Serotonin-induced gastrointestinal motility and secretion and as agents that accelerate gastric emptying, but also in the treatment of anxiety disorders, psychiatric diseases such as social isolation symptoms, manic depressive psychoses, psychoses and other stress related diseases, diseases of consciousness, such as in geriatric diseases, in the treatment of rhinitis, pulmonary embolism, the improvement of the resorption in the nose of other active ingredients, in order to counteract vomiting caused by Cancer treatment with cytostatics, for example cisplatin or for combating addiction to addiction inducers.

De aanbevolen toepassing ligt op het gebied van de behandeling van maag-darmstoornissen, zoals aandoeningen bij de maagsecretie, zoals stimulering van de lediging van de maag en 15 motiliteit, bijvoorbeeld tegen dyspepsie en maag-slokdarmrefluxen en voor toepassing als een middel tegen braken, bijvoorbeeld voor het tegengaan van emesis veroorzaakt door cytostatica, in het bijzonder cis-platina.The recommended application is in the field of the treatment of gastrointestinal disorders, such as disorders of gastric secretion, such as stimulation of gastric emptying and motility, for example against dyspepsia and gastrointestinal reflux and for use as an agent against vomiting, for example to counteract emesis caused by cytostatics, in particular cis-platinum.

De onderhavige uitvinding heeft eveneens betrekking 20 op het toepassen van een verbinding volgens de uitvinding in vrije basevorm, farmaceutisch aanvaardbare zuuradditiezoutvorm of farmaceutisch aanvaardbare kwaternaire ammoniumzoutvorm ter bereiding van een geneesmiddel dat geschikt is voor de behandeling van aandoeningen die antagonisme van 5-131^ receptoren nodig maken, bij-25 voorbeeld die welke hiervoor zijn vermeld^waaronder stimulatie van de motiliteit van de maag en bij dyspepsie, maag-slokdarmreflux of emesis.The present invention also relates to the use of a compound of the invention in free base form, pharmaceutically acceptable acid addition salt form or pharmaceutically acceptable quaternary ammonium salt form for the manufacture of a medicament suitable for the treatment of conditions requiring antagonism of 5-131 receptors For example, those mentioned above, including stimulation of gastric motility and dyspepsia, gastrointestinal reflux or emesis.

Onder een groep verbindingen vallen verbindingen met formule I waarbij in formule Ilb Alk een methylgroep voorstelt, 30 in formule lie Z = N-CH^ en in formule III R^-R^ een andere be tekenis hebben dan de oxy(Cj_y) alkoxygroep.A group of compounds includes compounds of the formula I in which Alb in Alk represents a methyl group, Z in the formula lie Z = N-CH 2 and in the formula III R 1 -R 3 have a different meaning than the oxy (C 1 -y) alkoxy group.

In een andere groep verbindingen is A een groep met formule II en geschikt is Z een -NR^- groep, stelt 35 B de -CO-groep voor en is C = -0.In another group of compounds, A is a group of formula II and suitably Z is a -NR 2 group, B represents the -CO group and C = -0.

. 88 02059 - 27 -. 88 02 059 - 27 -

In een Ie groep verbindingen heeft A formule II, In een 2e groep verbindingen heeft A formule Ha In een 3e groep verbindingen heeft A formule Ilb In een 4e groep verbindingen heeft A formule IIc 5 In een 5e groep verbindingen heeft A formule lid In een 6e groep verbindingen heeft A formule He In een 7e groep verbindingen heeft A formule III In een 8e groep verbindingen heeft A formule IV In een 9e groep verbindingen heeft A formule V 10 In een 10e groep verbindingen is X-Y CH=CH.In a 1st group of compounds A has formula II, In a 2nd group of compounds A has formula Ha In a 3rd group of compounds A has formula Ilb In a 4th group of compounds A has formula IIc 5 In a 5th group of compounds A has formula In a 6th group of compounds A has formula He In a 7th group of compounds A has formula III In an 8th group of compounds A has formula IV In a 9th group of compounds A has formula V 10 In a 10th group of compounds XY is CH = CH.

In een I1e groep verbindingen is X-Y O-CI^In a 11th group of compounds, X-Y is O-CI ^

In een I2e groep verbindingen is X-Y -N=CH-In een 13e groep verbindingen is Z In een 14e groep verbindingen is Z NR^ 15 In een 15e groep verbindingen is Z 0 In een 16e groep verbindingen is Z S In een 17e groep verbindingen is B -C0-In een 18e groep verbindingen is B -S02~In a I2nd group of compounds XY is -N = CH-In a 13th group of compounds is Z In a 14th group of compounds is Z NR ^ 15 In a 15th group of compounds is Z 0 In a 16th group of compounds is ZS In a 17th group of compounds B -C0-In an 18th group of compounds, B is -SO2 ~

In een 19e groep verbindingen is C -0-20 In een 20e groep verbindingen Is C -NH-In a 19th group of compounds, C is -0-20. In a 20th group of compounds, C is -NH-

In een 21e groep verbindingen is C een binding In een 22e groep verbindingen is D formule VI In een 23e groep verbindingen is D formule VIIIn a 21st group of compounds C is a bond In a 22nd group of compounds D is formula VI In a 23rd group of compounds D is formula VII

.8802058.8802058

Claims

1. Process for the preparation of a compound of formula I1, wherein A 'represents a mono- or bi-cyclic group containing the maximum number of double bonds in the ring and, if this substituent is a heterocyclic group containing 1 or 2 heteroatoms selected from nitrogen, oxygen and sulfur, provided that if the monocyclic group is a phenyl group, the ring is substituted by at least one substituent and that it is not a hydroxy group, B 'is -CO- or -SO 2 ~ C' -O-, -NH- or a bond, D 'represents an alkylene-bridged piperidyl group in which the alkylene bridge is between 2 carbon atoms of the ring and additionally an epoxy substituent attached to adjacent carbon atoms of the bridge or a double bond between contains two adjacent carbon atoms in the bridge, in free base form, acid addition salt form or in a quaternary ammonium salt form, characterized in that a suitable compound of formula A'-B'-OH, wherein A 'and B' is the have previously defined meanings, or a reactive derivative thereof, or a precursor of the acid or of the derivative, react with a suitable compound of formula HC'-D ', wherein C' and D 'have the previously defined meanings, or reactive derivative thereof, or with a precursor of the compound or reactive derivative and the compound thus obtained in free base form or in the form of an acid addition salt or quaternary ammonium salt.

A method according to claim 1 for preparing a compound of formula I, wherein 30. a group of formula II. Ha, lib, lie, paragraph, He, III., IV, or V, in which free valence is attached to one of the condensed rings in the groups of formulas II, Ha, lib, lie He and IV, X-- Y is -CH = CH-, -O-CH2- or -N = CH-, 35. is -CELy-, -NR ^ -, -0- or -S-, .8802059-29 - Rj and R ^, independently of each other, a hydrogen or halogen atom, an alkyl group with 1-4 carbon atoms, an alkoxy group with 1-4 carbon atoms, a hydroxy group, an amino group, an alkylamino group with 1-4 carbon atoms, a di (C 1-4) alkylamino 5 group, mercapto group or alkylthio group with 1-4 carbon atoms, R2 'has the same meaning as R2 or is replaced by a free valence, Rg is a hydrogen atom, an alkyl group with 1-4 carbon-10 atoms, an acyl group, an alkenyl group with 3-5 carbon atoms, an aryl group or an aralkyl group, R ^ -R ^, independently, a hydrogen atom, an amino group, a nitro group, an alkylamino group with 1-4 carbon atoms, a di (Cj_ ^) alkylamino group , a halogen atom, an alkoxy-15 group of 1-4 carbon atoms, an oxo (C 1-4) alkoxy group, an alkyl group of 1-4 carbon atoms, an alkanoylamino group of 1-4 carbon atoms, a pyrrol group, sulfamoyl group or carbamoyl group on the condition that one of the substituents R ^ -R ^ has a meaning other than hydrogen,

3. A method of preparing a compound as defined in claim I, substantially as described above with reference to one of the examples.

A process for the preparation or manufacture of a pharmaceutical preparation, characterized in that one or a number of compounds as defined in claim 1 or the above formula as defined in claim 2 is in free base form, acid addition salt form and / or quaternary ammonium salt form, optionally with one or a number of pharmaceutical carriers and / or diluents, in an administration form suitable for therapeutic use. .8802059 - 30 -

Compounds obtained according to the method of claim 1, 2 or 3.

6. Compounds of formula I ', wherein A' represents a mono- or bicyclic group, which contains the maximum number of double bonds in the ring, and, if this substituent represents a heterocyclic group, only. one or two heteroatoms selected from nitrogen, oxygen and sulfur, provided that if the monocyclic group is a phenyl ring, the ring is substituted by at least one substituent which is not a hydroxyl group, B 'is -CO- or -SO 2 - »C 'is -O-, -NH- or a bond, D' represents an alkylene bridged piperidyl group, in which the alkylene bridge is between two carbon atoms of a ring 15 and additionally an epoxy substituent attached to adjacent carbon atoms of the bridge or a double bond between adjacent carbon atoms in the bridge, in free base form, acid addition salt form or in the form of a quaternary ammonium salt.

A compound according to claim 6 which is an ester.

A compound according to claim 6 which is an amide.

A compound according to claim 6 wherein A 'represents a heterocyclic bicyclic group.

A compound according to claim 7, 8 or 9, wherein the heterocyclic group is a 3-indenyl group, wherein one or two of the members of the five-ring are replaced by a hetero atom.

A compound according to any one of claims 6-9, wherein the B 'portion is connected to the tri-position of the ring.

A compound according to claim 6, wherein A '30 represents a phenyl group whose 2-position is substituted by an oxo group, the 4-position by an amino group and the 5-position by a halogen atom.

A compound according to claim 7 or 8, which compound is a 6,7-epoxy-3-tropanyl ester or amide.

A compound according to claim 7 or 8, which compound is a 3-trop-6-one ester or amide.

A compound according to claim 7 or 8, which compound is a scopine ester or amide. .8802059 - 31 -

A compound of formula I as defined in claim 1, in free base form, acid addition salt form or in a quaternary ammonium salt form.

17. The scopine ester of indole-3-carboxylic acid in free base form, acid addition salt form or in quaternary ammonium salt form.

18. The hydrochloride of the scopine ester of indole-3-carboxylic acid. .

19. Indole-3-carboxylic acid 3a-trop-6-one ester in free base form, in acid addition salt form or in a quaternary ammonium salt form.

A compound according to claim 16, wherein in formula Ilb Alk represents the methyl group, in formula lie Z = N-CH 2, and in formula III R 1 -R 2 have a meaning other than oxo (C 1 -y) -alkoxy, in free base form, in acid addition salt form or in quaternary ammonium salt form.

Alk represents an alkyl group with 1 to 4 carbon atoms, B is "CO- or -SO2 ~, C is -O-, -NH- or a bond and D represents a group of formula VI or VII, wherein Rg is a hydrogen atom, a alkyl group of 1-7 carbon atoms, an alkenyl group of 3-5 carbon atoms or an aralkyl group, in free base form, acid addition salt form or quaternary ammonium salt form.

A compound according to claim 7, wherein A represents a group of formula II, Z is -NR 1 -, B is -CO- and C is -O-, in free base form, in acid addition salt form or in quaternary ammonium salt form.

A compound according to any one of claims 5-21 in free base form, pharmaceutically acceptable acid addition salt form or in a pharmaceutically acceptable quaternary ammonium salt form for use as a pharmaceutical.

23. A compound according to any one of claims 5-21 in free base form, pharmaceutically acceptable acid addition salt form or in a pharmaceutically acceptable quaternary ammonium salt form for use as an S-HT 1 antagonist.

24. A compound according to any one of claims 5-21 in free base form, pharmaceutically acceptable acid addition salt form or in a pharmaceutically acceptable quaternary ammonium salt form for use as a gastric motility stimulator or for gastric emptying.

25. A compound according to any one of claims 5-21 in free base form, pharmaceutically acceptable acid addition salt form or pharmaceutically acceptable quaternary ammonium salt form for use against dyspepsia.

A compound according to any one of claims 5-21 in free base form, pharmaceutically acceptable acid addition salt form or .8802059 Λ i. - 32 - pharmaceutically acceptable quaternary ammonium salt form for use against gastrointestinal reflux.

27. A compound according to any one of claims 5-21 in free base form, pharmaceutically acceptable acid addition salt form or pharmaceutically acceptable quaternary ammonium salt form for use against vomiting.

28. A compound according to any one of claims 5-21 in free base form, pharmaceutically acceptable acid addition salt form or pharmaceutically acceptable quaternary ammonium salt form for use in inhibiting emesis caused by a cytostatic.

29. Pharmaceutical composition containing one or more compounds according to any one of claims 5-21 in free base form, pharmaceutically acceptable acid addition salt form or pharmaceutically acceptable quaternary ammonium salt form, optionally together with a pharmaceutical carrier and / or diluent.

30. A method of preparing or manufacturing a medicament suitable for the treatment of conditions requiring antagonism of recept-ΗΤ ^ receptors, characterized in that one or more compounds according to any one of claims 5-21 are used in free base form, pharmaceutically acceptable acid addition salt form or pharmaceutically acceptable quaternary ammonium salt form in a dosage form suitable for such use.

31. A method of preparing or manufacturing a medicament suitable as a stimulant of gastric motility or gastric emptying, characterized in that one or more compounds according to any one of claims 5-21 are obtained in free base form, pharmaceutically acceptable acid addition salt form or pharmaceutically acceptable quaternary ammonium salt form in a dosage form suitable for such use.

32. A method of preparing or manufacturing a medicament suitable for use against dyspepsia, characterized in that one or a number of compounds according to claims 5-21 are in free base form, pharmaceutically acceptable acid addition salt form or pharmaceutically acceptable ammonium salt form in a such an application brings appropriate dosage form.

33. A method of preparing or manufacturing a medicament suitable for use against gastric esophageal reflux, characterized in that one or a number of compounds according to any one of claims 5-21 are released in free form. base form, pharmaceutically acceptable acid addition salt form or pharmaceutically acceptable quaternary ammonium salt form in a suitable dosage form for such use.

34. A method of preparing or manufacturing a medicament suitable for use against emesis, characterized in that one or a number of compounds according to claims 5-2] are in free base form, pharmaceutically acceptable acid addition salt form or pharmaceutically acceptable quaternary ammonium salt form in a dosage form suitable for such application.

35. A method of preparing or manufacturing a medicament suitable for use against cytesis-induced emesis, characterized in that one or a number of compounds according to claims 5-21 are in free base form, pharmaceutically acceptable acid addition salt form or pharmaceutically acceptable quaternary ammonium salt form in a dosage form suitable for such application.

36. Compounds and methods as described in the description and / or examples. —O — o — o — o — o * · o-o-o-o- 4 ^ 880205 9